PT91574B - Processo para a preparacao de n-cicloalquil-benzilaminas a,a-di-substituidas uteis como medicamentos - Google Patents

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PT91574B
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Jean-Louis Junien
Xavier Bernard Louis Pascaud
Francois Joseph Roman
Gilbert Aubard
Claude-Jean Gouret
Agnes Grouhel
Henri Jacobelli
Jean-Pierre Defaux
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Description

MEMóRIA DESCRIΤIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de N—cic1oa1quia1qui1—benzi1aminas com a fórmula (I):
RI ZCK2 .CK
C»z xR$ »3Z (CHI)® era que RI é fenilo aventualmente mono, di ou tri-substituido por átomos de halogénio, por radicais haloalquilo .inferior ou alcoxi infsnor? R2 é alquilo inferior; R3 é o hidrogénio ou alquilo inferior; R4 é cicloalqu.il ~CH(CH2)n, em que n tem o valor de um número inteiro de 2 a 5, podendo um átomo de carbono de R4 transportar um radical Rx que é alquilo inferior ou. fenilo; R5 é fenilo eventua 1mente racno, di ou tri-substituido por átomos de halogénio ou por radicais alcox.i. inferior; m tem um valor de 1 ou 2:; dos seus sais de adição com ácidos e das suas formas opticamen te ac tivas ,
Estes compostos são úteis como medicamentos,
D processo para a sua preparação consiste, por s se acilar uma benzilamina (V) -eem-a- fórmula:
xemp1 o
BH2 »5 por meio de um agente de acilação adequado reduzir por meio de um hidreto metálico.
e em seguida presente inventa tem como objectivo novas qui1 a 1qui1 —henξi1aminas dissubstituida.s em posição u, seu processo de preparação e sua utilidade sob a. forma de medicamentos assim como os seus intermediários de síntese.
As benzilaminas correspondem à fórmula geral I:
Rl \
z
R2
CH2 c CH \
N
Z \
CH \
R5 R3 (CH2,m I
R4 em que:
- Rl é fenilo eventualmente mono, di ou trissubstituido por halogénios, radicais alquilo inferiores, ha.loalquilo ou alcoxi inferiores,
- R2 é alquilo inferior,
- R3 é hidrogénio ou alquilo inferior,
-- m tem um valor de 1 ou 2,
- R4 é cic 1 oa 1 qui 1 o -CH (CH2 ) η , em que um átomo de carbono pode transportar um radical Rx que é alquilo inferior ou fenilo; e em que n tem valores de 2 a 5.
- R5 é fenilo podendo ser mono, di ou trissubstituido por halogénios ou por radicais alcoxi inferiores.
N e s t a d esc r i c ã o:
- por radical alquilo inferior, entende-se radicais lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 5 átomos de carbono.
- por halogénio, entende-se de preferência bromo, fluoro e cloro,
- por haloalquilo e alcoxi inferior, entende-se respectivamente de preferência os radicais trifluorometilo e metoxi.
Ds compostos do invento (I) compreendem, adjacente Δ função amina, um átomo de carbono tetrassubstituido assimétrico que lhes dá a possibilidade da existência desses compostos sob formas racémica, levógira e dextrogira, fazendo o conjunto dos isómeros parte integrante do invento. Do mesmo modo, pela natureza particular dos radicais Rl a R5 ou pela sua associação, são possíveis outras estruturas isoméricas que fazem igualmente parte do invento.
A função amina dos compostos I é apropriada para a preparação de sais de adição de ácido, sais cuja hidrossolubi 1 ;i~ dade potencial é apreciada para a preparação de certas formas medicamentosas.
Ds sais do conjunto dos compostos com a fórmula I anteriormente recapitulados com os ácidos minerais ou orgânicos terapêuticamente aceitáveis são igualmente incluídos no invento, □o mesmo modo que os seus solvatos eventuais.
de sais ac ético f ónico, m á 1 i c o , salic ί1
Como ácidos frequentemente utilizados; para a de adição citam-se de modo não limitativo , benzenossulfónico, canfossulfónico, cítrico, fumárico, bromídrico, clorídrico, láctico, metanessu1 fónico, múcico, nítrico, pamoico,
ICC , succínico, sulfúrico, tartrico.
preparação os ácidos etanessu1ma1 ei co, fosfórico,
Estudados no animal, as benzi laminas (I) do invento e os seus sais mostram—se pouco tóxicos e revelam ao mesmo tempo:
- uma actividade psicotrópica revelada pela sua aptidão para inibir as crises convulsivas provocadas pela picrotoxina,
- uma actividade para inibir a amnésia provocada pela administração de escopolamina,
- uma actividade gastro—duodenal pela, sua capacidade para inibir a actividade ulceroqénica da cisteamina.
Também, os compostos do invento sob a forma de medicamentos justificam uma. utilidade inegável e neste aspecto os compostos preferidos são aqueles em que RI é fenilo, R2 é alquilo inferior compreendendo de 1 a 3 átomos de carbono e especialmente é etilo, R3 é metilo, R4 é cicloalquilo CH(CH2)n não substituído e? em que n tem um valor de 2 a 5 e R5 é fenilo,
Mais particularmente os compostos preferidos são:
α-cinami 1 -N-cic 1 ohexi 1 meti 1 -α-eti 1 -N-meti 1 - benzi 1 amina , α-c inami1-N-c ic1opropi1 etil-cret i1-N-meti1-ben z i1amina, cs-cinami 1-N-cic 1 opropi Imeti l-u-eti 1-N-meti 1-benz i 1 amina e especialmente para as actividades ligadas à afinidade para os receptores sigma o seu enantiómero cujo clorhidrato é dextroqiro, e 1 α-cinami 1-N—cic. lobu ti Imeti 1-cc-eti 1-N-meti 1-ben zi lamina .
invento inclui também um processo de preparação das benzi laminas (I) que consiste em:
-para preparar um composto (II) com a fórmula geral (I) e em que R3 é hidrogénio e RI, R2, m, R4 , R5 têm os significados indicados an teriormen te, (i) acilar uma benzilamina (V) com a fórmula:
Rl CH2 CH \ / \ // \
C CH R5 z \
R2 NH2 em que Rl, R2 e R5 são tal p-om um reaqente (VI) como foram anteriormente definidos.
'R4-E CH2)m-12-CO ϊ ρZ1
VI em que:
R4 e m tem os significados definidos anteriormente, p tem um valor de 1 ou 2
Z1 é hidroxilo (-0H) ou haloqénio como o cloro ou o bromo quando ρ = 1 e é um átomo de oxigénio quando p = 2, para obter um intermediário carboxamida (IV)
IV
Rl
\.
/
CH2 / \
C CH
CH
R5
R2 NH ι
CO ι
(CH2)m-l •
R4 que é reduzida por um hidreto metálico dando origem a uma berizil — amina (II) cdíti a fórmula geral (I) em que R3 é hidrogénio.
Rl CH2 \ /
C / \
NH I (CH2)m ι
R4
CH
R2
CH
R5
II ii) alquilar uma benzilamina (V) por meio de um halcgeneto de alquilo R4— (CH2) m—22 em que R4 e m têm és significados já citados e 22 é um halogénio tal como cloro, bromo ou iodo.
- e para preparar uma benzilamina (III) com a fórmula geral (I) em que R3 é alquilo inferior e Rl , R2, m, R4 , R5 têm os significados já indicados.
i) proceder a uma alquilarão redutora de um composto (II) do invento que consiste em fazer reagir um aldeido Ró-CHO em que Ró é o homólogo carbonado imediatamente inferior ao radical R3 s. introduzir (R3-CH2-R6), em seguida um agente redutor como um hidreto metálico ou organometálico, ii) ou. acilar uma benzilamina (VII)
Rl \
Z
R2
CH2 CH
C CH R5
NH
Z
VII
R3 em que Rl, R2, R3 e R5 têm os significados indicados para (I), por meio de um halogeneto R4-I(CH2)m—13COZ4 em que R4 e m têm os significados já definidos e Σ4 é um halogénio e mais especialmente □ cloro ou o bromo, para obter a carboxamida intermediária (VIII)
Rl \ /
C / \
R2 n / \
CH2 \
CH \
C« R5
R3
CO (ÇH2)m-i R4
VIII que é reduzida por um hidreto metálico dando origem a uma benzilamina (III) do invento.
i i i) ou nitrilo (IX) fazer reagir sobre um intermediário amino
Rl \
C /
CH2 / \
CH // \
CH R5
NC N
Z
R3 \
(CH2)m ι
R4
IX em que Rl , R3, m, R4 e R5 são tal como foram definidos para (I), um reagente organomagnésio R2MgZ3 em que R2 é alquilo inferior e Z3 halogénio como d clorD, bromo ou iodo, para obter uma benzilamina (III).
iiii) ou ainda alquilar uma benzilamina (911) anteriormente definida por um halogeneto de alquilo R4- (CH2) m--Z2 em que R4 e m tem ds significados definidos para (I) e Z2 é um halogénio tal como cloro, bromo ou iodo.
Tal como foram definidas as benzi laminas (I) do invento diferenciam-se das técnicas anteriores pela sua estrutura química e igualmente pela sua aplicação. Assim, L. Miginiac et B. Mauzé em Buli. Soc. Chim. Fr., 193ó, (9), p. 3832-44 e Buli. Soc. Chim. Fr., 1973, (5) (Pt. 2), p. 1832—B referem, hd decurso do estudo da reacção de derivados organometá1icos cí-eti I énicos substituídos nas aldiminas a preparação do N-metiIamino-1-dife~
n.il-1,4 buteno-3 com a fórmula CÓH5-CH- ( NH-CH3) -CH2-CH^CH-C6H5 sem indicar a sua aplicação.
Por outro lado, R.W. Jemison et coll» em J. Chem. Soc,., Perkin Trans,. I., 1980, ρ. 1450-7 e 1458-61, no decurso do estudo dos re-arranjos de estruturas implicando intermediários do tipo ilida s catalisadas por bases, obtêm e descrevem um produto f) na página 1451 e na página 1454, que é ο Ν, N-dimetilamino-1 ( p--ni~ trofenil)-! fenil-4 buteno-3 sem indicar a sua aplicação.
Estes produtos diferem invento pelo facto do seu átomo sequência benzilamina ser apenas das benzi 1aminas de acordo com d -úm radical alquilo. Além disso das benzi 1aminas de acordo com o de carbono em posição alfa na enquanto que o disso, produap1icação tri— substi tuido, invento transporta, além , não é referida para estes tos qualquer actividade farmacológica susceptível de terapêutica.
Como foi anteriormente exposto os compostos intermediários que permitem a preparação dos produtos ( I ) do invento são essencialmente ds derivados da estrutura (V) (VII) e (IX).
processo de preparação dos compostas (V) consiste em alquilar um composto (XVII) R1-CH2-W em que Rl é tal como foi definido para (I) e W é um radical nitrilo )-CN) ou carboxilo (-COOH) por meio de um halogeneto de alquilo com a fórmula R2Z6, estando R2 definido para (I) e sendo Zó um halogénio, para, obter, para W ~ -COOH um ácido com a fórmula (XV) Rl (R2>-CH-CDOH, e, para W ~ -CN, obter um nitrilo com a fórmula (XVI) R1(R2)-CH~CN que é hidrolisado em ácido (XV), alquilando em seguida o ácidD (XV) por meio de um halogeneto de alquenilo (XIII) com a fórmula Z5-CH2-CH-CH-R5, sendo Z5 um halogénio e R5 tal como foi definido para (I) para obter os ácidos (XIV) Rl(R2)C(C00H)CH2- CH=CH-R5 preparando em seguida pela reacção de Curtius a partir destes ácidos os isocianatos (X).
Rl \
/
R2
CH2 / \
NCO
CH // \
CH R5 em que RI, R2 e R5 têm os significados enumerados para (I), e finalmente em hidrolisar a sua função isocianato para obter 05 tompostcs (V).
Mais precisamente, a preparação de um intermediário (V) consiste:
i) quer em monoalqui1 ar por meio de um haloqeneto de alquilo R2--Z6 em que Th é halogénio, um ácido fenilacético R1-CH2-CD0H (XVII) para obter um ácido (XV): Rl-(R2)CH-COOH efectuando em seguida uma sequnda alquilaçâo com um halogeneto de alquenilo (XIII) para obter o ácido fenilacético dialquilado (XIV) com a fórmu.la:
R1 CH2 ΓΗ \ S \ CH
R2 COOH
R5
XIV
As reacçSes de? alquilaçâo são conhecidos tais como os apresentados realizadas por em Advanced métodos
Organic
Chemistry J. March, 3â ed. (Wiley) p. 421 que consiste em ei.lqu.ilar os aniões dos ácidos obtidos por reacção de bases fortes sobre os ácidos ou seus sais.
As bases fartes utilizadas para este efeito podem ser derivados metálicos ou orqanometá1icos de metais alcalinos.
Assim, para obter os ácidos (XV) e quando F:1 não comporta substituinte de natureza halopenada como átomos de cloro ou radicais trif1uorometí1icos, utilizar o método descrito em Journal of Organic Chemistry 32, 9, p. 2797-2303. 1967, que consiste em preparar em solução no tetrahidrofurano o dianião do ácido (XVII) por acção de nafta1enato de sódio fazendo em seguida reagir um halogeneto que é de preferência um derivado iodado, para obter o ácido (XV) e em seguida, realizando a segunda alquilação deste ácido com o derivado (XIII) de acordo com um método inspirada no descrito em Tetrahedron Lett. 1980, 21 (12) p. 1169—72 que consiste essencialmente para formar o dianião reactivo em utilizar a diisopropilamida de lítio (LDA).
De uma maneira mais precisa, a primeira alquilação consiste em preparar primeiro o naftaleno de sódio em meio etéreo anidro como no THF por adição para um mole de naftaleno em solução em 0,5 a 1 1 de THF, de 0,9 a 1,1 mol de sódio deixando em seguida a reacção desenvolvei'—se de 4 a 24 horas e mais favorávelmente de 12 a 18 horas, em acrescentar esta solução a uma outra solução de THF contendo de 0,3 a 0,5 mole de ácido (XVII) a fim de formar o dianião reactivo por contacto durante 1 a 24 horas a uma temperatura variando entre 10 e 50*C. Habitualmente a reacção fica completa entre 3 e 5 horas a 20':'C introduzindo-se entretanto de 0,3 a 1,2 mole de derivado halogenado R2—Z6 e mais precisamente, de 0,45 a 0,75 mole deste derivado em que? o halogénio Σ6 é o iodo» A reacção fica completa após agitação entre 1 e 43 horas a uma temperatura compreendida entre 10 e 50°C. Mais favoravelmente a mistura é mantida. 16 a. 20 horas a. 20-30°C antes de ser tratada para obter o composto purificada (XV) esperado.
Este composto é em seguida conduzido à segunda reacção de alquilação que consiste em preparar in situ o LDA a partir de quantidades equimoleculares de diisopropi1amina e de butillitio e em seguida, par um mole de LDA assim preparado para acrescentar no THF de 0,5 a 0,3 mole de ácido (XV) para obter o seu. dianião. 0 derivado halogenado (XIII) é em seguida introduzido a uma temperatura compreendida entre -10 e 50-'C sendo em seguida a mistura deixada reagir de 2 a 43 horas de acordo com a reactividade? dos compostos.
Assim, de um modo preferido, a um mole de diisopropil— amina em 500 ml de THF acrescenta-se a cerca de -20*C de 0,95 a 1 mole de butil litio e em seguida de 0,4 a 0,5 mole de ácido (XV) em solução em cerca de 250 ml de THF. Após reacção de 1 a 2 horas entre 20 e 100 °C para formar o dianião, a. mistura é arrefecida atê 0°C acrescentando—se—lhe de 0,4 a. 0,5 mole do derivada ha Iogenado (XIII).
A reacção é desenvolvida durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente sendo em seguida a mistura tratada para isolar e purificar □ derivado (XIV) obtido, ii) quer em monoalquilar por meio de um halogeneto de alquilo R2-26 anteriormente descrito um feni 1 acetonitri 1 o R1-CH2-CN (XVII) para obter um feni1acetonitri1 o alquilado (XVI) com a fórmula R1 (R2)-CH—CN em que RI e R2 t'ê'm as definições descritas para ( I ) , em seguida por reacção de hidrólise preparar o áciclo (XV) que é em seguida tratado como foi anteriormente descrito pare, obter α ácido (XIV). Este, preparação é preparada quando RI é substituído por átomos de halogénio em particular de cloro ou por radicais haloalquila inferiores como trifluorometi la.
Para este efeito, utiliza-se de preferência o método descrito em II Farmaco Ed. Sei XXV (ό) 1970, ρ. 409-421 que consiste em fazer reagir um halogeneto de alquilo R2-Z6 sobre um feni1acetonitrilo (XVII) por uma reacção utilizando um catalisador chamado de transferência de fase, introduzindo um mole de acetonitrilo numa solução aquosa de 2,5 a 3 moles desse catalisador como o cloreto de henzi1trieti1amónio que é preferido, em -seguida tí,75 a 1 mol de derivada R2~Zá em que Zó é o broma ou. o cloro.
Após reacção de 1 a 43 horas e, mais habitualmente de 3 a 5 horas, a mistura é tratada e o feni1acetonitri1o monoalquilado é purificado, geralmente por destilação sob pressão reduzida. Este nitrilo é hidrolisado, primeiro pelo ácido bromídrico em meio etanólico e em seguida por uma solução concentrada de hidróxido de sódio tal como é descrito no artigo citado, e em seguida realizando a segunda alquilação tal como é descrita em i) para obter o ácido (XIV).
iii) em seguida preparar os isocianatos (X) de acordo com a reacção de Cu.rtius a partir dos ácidos (XIV) preparados tal como acaba cie ser descrito em i) e ii).
Os diversos métodos de rearranjo (Hofnian, Curtius e Lossen) permitem preparar isocianatos a partir de compostos derivados de ácidos que são respectivamente para as reacçSes citadas, as amidas, os ácidos e os hidroxamatos.
De um modo preferido o processo de preparação dos intermediários (X) utiliza a reacção de Curtius que foi objecto· de publicações indicadas por exempla na secção Qrganic Mame Reactions p. 21 do Merck Index 10õ ed.. Ela consiste em partir de um ácido, em preparar suoessivanien te α seu cloreto e em seguida a azida correspondente e emfim por decomposição térmica desta última em obter o isocianato desejada.
método praticado vantajosamente permite realizar numa sá operação esta sucessão de reacçSes e consiste, num solvente haloqenado apoiar, em fazer reaqir o ácido (XIV) com a azida de sódio em presença de diclorofosfato de alquilo ou de arilo como os diclorofosfato de etilo ou de fenilo e de uma trialqui1amina como a trietilamina ou de uma amina aromática como a piridina que é preferida, em seguida em eliminar o solvente e em proceder directamente ao rearranjo da azida formada por acção do calor.
Práticamente, para 1 mole de ácido em solução em 3 a 20 litros de diclorometano acrescenta-se de 1 a 1,75 mol de diclorofosfato de fenilo e em seguida de 2 a 3,5 mol de azida de sódio e de piridina em quantidades equimoleculares„ A formação da azida é realizada a uma temperatura compreendida entre 1© e 40°C agitando de 4 a 24 horas de acordo com a reactividade dos produtos.
Após tratamentos com áqua e com ácido clorídrico o diclorometano é eliminada por destilação acrescentando—se—1he entretcAnto um solvente inerte com um ponto de ebulição superior a 100*0 apto a ser utilizada como solvente da reacção de decomposição térmica do ácido em isocianato.
Mais favorávelmente, utiliza—se um solvente aromática como o tolueno e a reacção de decomposição é efectuada â. temperatura de refluxo desse solvente até ao fim da libertação gasosa o que necessita de ura período de tempo que vai de 3© minutos a. D horas.
isocianato (X) έ obtido após evaporação do solvente sendo em seguida purificado eventualmente e, iii) em finalmente hidrolisar o isocianato (X) para obter os compostos interraediários do inventa com a fórmula (V‘).
De um modo geral, esta hidrólise ê catalisada. por ácidos ou bases de preferência inorgânicos tais como os ácidos bromídrico, sulfúrico, fosfórico e clorídrico que é o ácido preferido ou os hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, sendo preferidos os hidróxidos de sódio e de potássio. A hidrólise pode ser realizada em meio aquoso ou na presença de um solvente miscível com a água e não reactivo com os compostos da reacção. Ds éteres como os dioxanos e mais particularmente o tetrahidrofurano (THF) são preferidos em mistura com a água.
Assim para um mole de derivado (X) para hidrolisar a reacção é realizada dissolvendo o produto em ©,5 a 1© litros de THF acrescentando-se em seguida água em proporções variáveis de aoordo com o derivado a hidrolisar, podendo a composição relativa da mistura THF-água (v/v) variar em proporções compreendidas entre 5-95 e 95-5.
catalisador ácido, por exemplo o ácido clorídrico sob a forma de solução aquosa concentrada, é acrescentado à razão de ©,2 a 1©,© mol por mole de composto (X) e mais geralmente à razão de ©,5 a 5 mol.
compreendida entre 5©':’C e
D meio reaccional é em seguida levado a uma temperatura a temperatura de refluxo dos solventes, temperatura à qual ele é mantido de '2 a 72 horas para se obter uma quantidade satisfatória do produto.
Habitua 1mente é necessária uma duração de aquecimento de 5 a 24 horas após o que o solvente é eliminado por destilação, sendo o resíduo aquoso tratado para isolar a amina primária com a fórmula (V) formada e sendo o produto finalmente purificado por destilação, cristalização ou cromatografia tal como é indicado na parte experimental do texto.
) □ processo de preparação dos compostos (VII) consiste:
i) para obter mais especialmente um composto em que R3 é metilo, em reduzir o isocianato intermediário (X) anteriormente descrito. é utilizado como agente redutor um hidreto metálico ou organometálico em condições apropriadas à redução específica dai função isocianato sem actuar sobre a ligação etilénica dos compostos.
Para este fim, utiliza-se favorávelmente o hidreto de aluminio e litio ou o hidreto de alumínio que é preferido. As . reacçSes são efectuadas; nos solventes inertes aos reaqentes
J utilizados tal como em éteres como por exemplo éter dietilico, o 1,2-dimetoxi etano ou tetrahidrofurano (THF) que é preferido.
Vantajosamente, o agente redutor utilizado, o hidreto de alumínio pode ser preparado in situ a partir de halogenetos de alumínio e dej hidretos metálicos tal como é por exemplo descrito em Reduction with complex metal hydrides - IM.G. Gaylord., 1956, Ed. Interscience - p. 6 a 8, 51 a 53.
Assim, a reacção de redução no THF de um mole de isocianato (X) consiste num primeiro tempo em preparar in situ α hidreto de alumínio por reacção sobre 0,75 a 2 moles de cloreto de alumínio, de 2,25 a 6 moles de hidreto de alumínio e lítio, sendo estes reagentes utilizados numa relação molecular próxima de 1 para 3,e em seguida em introduzir o isocianato a uma temperatura compreendida entre -10 e +30'-'C, em deixar a reacção de redução desenvolver-se durante 1 a 24 horas à mesma temperatura, em seguida em decompor o complexo reduzido obtido e em isolar a N-metil amina. com a fórmula (VII ) pelos métodos habituais.
Correntemente, estas reduções são realizadas a uma temperatura compreendida entre 10) e 20°C durante 2' a 6 horas.
ii) para obter uma benzilamina (VII) na qual R3 é indiferentemente alquilo inferior tal como foi descrito para (I) em acilar um intermediário (V) por meio de um reagente (R7-CD) pZ4 em que R7 é hidrogénio ou um radical alquilo inferior homóloga inferior -a R3 e Z4 é halogénio como o cloro ou. o bromo ou é ainda hidroxilo quando p é iqual a 1 ou Z4 representa ainda o oxigénio quando p é igual a 2, para obter um intermediário (XI)
Rl \
Z
R2
CH2 \
> CH # \
CH R5
NH
I
CO
I
R7
XI cuja função N-carboxamida é reduzida por um hidreto metálico.
15' iii) ou, de um modo alternativa, em alquilar um intermediário (V) por meio de um halogeneto de alquilo R3-Z6 em que Zó representa, o cloro, bromo ou iodo.
processo de preparação dos amino nitrilos (IX) consiste em preparar um amino nitrilo (XII)Rl(NC)CH~N<R3>R4 a partir de um benzaldeido Rl-CHO, de uma amina. secundária HN(R3)R4 e de um cianeto de metal alcalina de acorda com a reacção de Strecker e por meio de uma técnica descrita por S.F. Dyke et coli., Tetrahedron 1975, 31, p. 1219, em seguida em alquilar o derivado (XII) por meio de um halogeneto de cinamilo Z5-CH2-CH=CH-R5 (XIII) em que F(5 tem valores definidos para (I) eZ5 é cloro, bromo ou iodo.
Esta alquilação é realizada preparando em primeiro lu.gar o anião amino nitrilo (XII) por acção num solvente inerte corno o THF de uma base organometá1ica muito apropriada. □ N,N diisopropil amideto de lítio é preferido, é preparado in situ a partir de quantidades equimo1eculares de diisopropi1amina e de but.i 11 i tio.
Após reacçSo do composto (XII) durante 1 a 2 horas entre 2ϋ e *C acrescenta-se ao anião o halogeneto de cinamilo (XIII) e deixa-se a reacção desenvolver-se de 1 a 2 horas à temperatura ambiente para se obter o intermediário (IX) que é purif içado„
De um modo mais explicito que o anteriormente apresentado a preparação de compostos do invento (II) e (III) pertencendo a fórmula geral (I) é desenvolvida como se seque:
a) quando o processo consiste em acilar um composto (V) por meio de um reagente (VI) para soe obter um intermediário
N-carboxamida (IV) que é em seguida reduzido.
Quando o reagente (VI) é um haloqeneto de ácido (ρ - 1, Z1 = halogeneto) a reacçâo preferida efectua—se num meio monofásico no tolueno ou mais favorávelmente o diclorometano, e consiste em acr ΕΞ ΞΞ· (Ξ Ç? Π ΊΞ θ. I* 3. uma solução contendo um mole do derivado a acilar de 1,0 a 1,5 mol de amina que ê qeralmente trietilamina, acrescentando em seguida o reagente (VI) em quantidade equimolecular à trietilarnina. A solução é em seguida mantida de 3 a 43 horas a uma temperatura compreendida entre 15 e 3O':,C de modo a obter-se a reacçâo tão completa quanto possível.
E quando o reagente de acilação (VI) é um anidrido de ácido (p =2; Z1 = oxigénio) a reacçâo, quando o ponto de ebulição do anidrido é inferior a 140,;,C pode efectuar-se sem solvente, fazendo reagir o composto (V) num grande excesso e è temperatura de refluxo do reagente (VI). □ método preferido consiste contudo em realizar a reacçâo utilizando como solvente a piridina e fazendo reagir para um mole de composto a. acilar, de 1 a. 5 moles de anidrido. Correntemente a utilização de 1, anidrido ao refluxo da piridina durante 1 a 3 resultados convenientes.
a 1,8 mo1e de horas conduz a □ método de acilação preferido de (V) quando o reagente (VI) é um ácido carboxílico (p = 1; m ·- 1 ou 2; Z1 = OH) consiste anidrido que possa ser mixto compreen;equida em acilar o intermediária em preparar, in situ, um dendo o ácido carboxílico e em (V) por este anidrido» r a v oravelmente, —< r ta a c t, a o reali zada em solvente?
a.oolares anidros da classe dos éteres óxidos. 0 tetrahidrofurano é preferido e forma—se em primeira lugar um anidrido mixto a uma temperatura compreendida entre -40 e 0‘:'C acrescentando-se para uin mole de ácido (VI) de 1,0 a 1,5 moles de amina terciária como a N-meti1morfo 1ina e em seguida de 0,9 a 1,2 moles de c1oroformiato de isobutilo.
Acrescenta-se em seguida um mole de intermediário (V) para acilar e deixa-se a reacção desenvolver-se de 1 a 48 horas; a uma temperatura compreendida entre O e ó>0°C.
Habitualmente, o resultado da reacção é satisfatório a uma temperatura compreendida entre 10 e 25 *C após uma duração de 10 a 20 horas.
Métodos alternativos podem utilizar outros agentes de deshidratação enumerados por exemplo em Advanced Organic Chemistry, J. March. Ed. Wiley 1985, p. 349. Assim a reacção foi realizada tendo como agente de? deshidratação em meio anidro a diciclohexi1carbcdiimida e mais particularmente com o ácido fórmico, e utilizando para esse fim d M-N -carboni1 diimidazole.
A redução dos intermediários hl—carboxamidas é realizada por hidretos metálicos ou organometálicos de um modo apropriado è redução específica da fu.nção carboxamida sem actu.ar sobre a ligação etilénica dos compostos.
Para este efeito, utiliza-se favorávelmente o hidreto de alumínio e lítio ou o hidreto de alumínio que é preferido. As reacçSes são efectuadas em solventes inertes em relação aos reagentes utilizados tal como em éteres como por exemplo o éter dietílico, cs 1,2-d imetox i etano ou. o tetrahidrofurano (THF) que é preferido.
Igu.almente de um modo preferida, o agente redutor utilizado, o hidreto de alumínio pode ser preparado in situ a partir de halogenetos de alumínio e de hidretos metálicos tal como é por exemplo descrito em Reduction with complex metal hydrides - N.G. Gaylord., 1956, Ed. Interscience - ρ. ó a 8, 51 a 53.
Vantajosamente, a reacção de redução em THF de um mole de .intermediário (IV) ou (VIII) consiste num primeiro tempo em preparar in situ o hidreto de alumínio para reacção sobre y,75 a. 2 moles de cloreto de alumínio, de 2,25 a é> moles de hidreto de alumínio te lítio, sendo estes reagentes; utilizados numa relação molecular vizinha de 1 para 3, introduzindo-se em seguida a uma temperatura compreendida entre -1© e + 30C'C o intermediário N-carboxamida deixando-se a reacção de redução desenvolver-se de 1 a 24 horas à mesma temperatura, decompondo-se em seguida o complexo reduzido obtido e isolando os compostos do invento (II) ou (III) pelos métodos habituais.
Mais correntemente, as reduçSes são efectuadas a uma temperatura compreendida entre lú e 2V-C durante 2 a b horas.
Tal como foi anteriormente descrito para a utilização do reagente (VI) quando ele é um halogeneto de ácido, a reacção aplica-se igualmente à acilação dos intermediários (VII) pelos reagentes R4-E(CH2)m-1J-C--Z4 em que Z4 é cloro ou bromo, a fim de preparar as carboxamidas intermediárias (VIII) as quais, reduzidas tal como foi indicado, permitem obter as benzilaminas do invento.
b) Guando o processo consiste em alquilar em N u.m intermediário (V) ou (VII) por meio de um halogeneto de alquilo R4~(CH2)m-Z2 já descrito e em que Z2 é cloro, bromo ou iodo a reacção é realizada em solventes inertes em relação aos reagentes como por exemplo tolueno e acetonitrilo, e fazendo reagir um mole de intermediário (V) ou (VII) com 0,5 a 1,5 mol de halogeneto.
De um modo preferido, utiliza-se de Õ,8õ a 1,20 mol de derivado em que o halogénio é bromo ou iodo e facultativamente acrescenta-se uma. base, orgânica ou mineral, para favorecer a. reacção que consiste em aquecer o meio reaccional a uma temperatura compreendida entre 20 e 11O':'C e isto durante 2 a 5 horas, / sendo em seguida os produtos isolados e purificados pelos métodos habituais, nomeadamente por cromatografia,
c) quando o processo consiste em efectuar uma alquilação em N redutora para se obter um composto do invento (III) a partir de um composto (II) e de um aldeido R6-CH0 podem—se praticar diferentes técnicas sendo os seus elementos essenciais apresentados em Advanced Organic Chemistry, J. March - 3ê Ed. Wiley 1985 - ρ. 798-Β0Θ.
Vantajosamente, para os diferentes reagentes carbonilados utilizados, exceptu.ando o formaldeido, a reacção pode ser efectuada num solvente prótico anidro tal como os álcoois inferiores como o metanol, etanol, fazendo reagir um mole de composto II com 1,5 a 1Θ moles do composto carbonilado em presença de mn catalisador ácido anidra como o ácida acético, ácido p. toluenessu1fónico.
A reacção é assim realizada entrte 30 minutos e 8 horas a uma temperatura compreendida entre a dos laboratórios e a de refluxo do solvente. Em seguida à temperatura ambiente acrescenta-se um hidreto redutor de boro tal como o borohidreto de sódio ou o cianoborohidreto de sódio à razão de 0,5 a 2,5 mole de composto (II) utilizado.
moles por
λ
Especialmente, quando α processo consiste na alquilação de um composto (II) pelo formaldeido para se obter um produto do invento (III) em que R3 é metilo, pratica-se com vantagem o método descrito em J. Med. Chem. 1982, 25, 4, p. 446-51, que consiste em fazer reagir em acetonitrilo, o formaldeido em solução aquosa na presença de cianoborohidreto de sódio.
d) Quando o processo para preparar um composta do invento (III) consiste em fazer reagir um amino-nitrilo (IX) com / um reagente organoniagnésio R2MgZ3, a substituição da função nitrilo pelo radicai R2 é realizada de acordo com um método inspirado num método descrito por N.J. Léonard et coli., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, P. 1986 e 1957, 79, P. 5279. Esse método é efectuado nos éteres tal como o éter dietílico, o éter metil-t.butílico, os éteres di-isopropí1ico ou dibutílico ou ainda o tetrahidrofurano que é preferido, e consiste para um mole de composto (IX) em fazer reagir 1,5 a 6 moles de derivado organo magnésia a uma temperatura compreendida entre 5 e 5C°C durante 30 minutos a 12 horas.
Vantajosamente, o método consiste em acrescentar a uma temperatura compreendida entre 10 e 20':'C , 1 mol de composto ”:'í (IX), eventua 1 men te em solução no THF a 4 a 5 moles do composto orqanomagnésio igualmente em solução no THF. A reacção é continuada durante 2a 5 horas à mesma temperatura seguindo-se a decomposição do complexo obtido por adição de solução aquosa de cloreto de amónio. Após tratamentos, o composto do invento (III) 'é .isolado e purificado.
Tal como foi definido, o invento compreende os tos com a fórmula geral (I) formas ópticamente activas.
compossob a. sua forma. racémica e
U. if*. 3
A preparação de estereoisómeros é realizada:
- quer por separação dos racémicos dos compostos (II) ou (III)
- quer a partir de precursores opticamente activos, nomeadamente as formas enantioméricas (V), elas mesmas preparadas por seperação dos seus racémicos.
Os métodos de separação são diversas e são indicados em obras da bibliografia, científica como Optical resolu.tion procedures for Chemical Compounds Vol. 1 - Amines and related compounds - Ed. F’aul Mewman 1981.
São propostos numerosas enantiómeros de ácidos gue podem permitir realizar estas separações a partir de produtos racémicos do invento de estrutura (II), (III) ou dos seus intermed iários (V).
Vantajosamente, o processo do invento consiste em formar na água diastereoisómeros do ácido tartrica levogiro ou do ácido tartrico dextrogiro com os produtos racémicos com a fórmula (V) e geralmente, nas condiçoes da separação, em precipitar um sal constituído por um dos enantiómeros de (V) que tem uma rotação oposta á do ácido tartrico utilizado.
A purificação dos produtos é realizada por cristalizações repetidas até à obtenção de um valor de poder rotatório CDnstante.
Os modos operatórios que se seguem ilustram de um modo não limitativo a preparação de derivadas intermediários e de compostos (I) do invento representados pelos produtos com as fórmulas (II) e (III).
□ s compostos são, consoante as reacções efectuadas, quer obtidos tal qual num estado de pureza satisfatório, quer purificados por técnicas apropriadas indicadas nos exemplos tais como a cristalização, a destilação sob vácuo ou ainda a cromatografia sobre coluna. Neste último caso utiliza-se favoráve1mente a técnica chamada chromatof1ash sobre um suporte de sílica (marca Merck, produto Kieselgel ή O, granulometria de crivo 23® a? 400 ) .
Por outro lado, a pureza, a identidade e as características fís.ico químicas dos produtos preparados são referidas e determinadas por:
- seu. ponto de ebulição sob um valor de vácuo na altura da sua destilação,
- seu ponto de fusão, determinado pelo método do tubo capilar e cujo valor indicado não é corrigido,
- a cromatografia de placa delgada de silica (placas prontas para utilização, Merck ref. 60 F 254) cuja técnica é lembrada, rápidamente:
os produtos a estudar são depositados sobre a placa à taxa, de cerca de 1O0 mcg sendo em seguida eluidos de modo ascendente por solventes ou suas misturas que são enumeradas aqui a seguir, sendo as proporções respectivas indicadas em volumes por να 1 umes:
S.A - bexanos 1 00 / ace tato de etilo 10
S.B - H ó® / 11 10
s.c - II 4® / u 10
S.D - 11 2® / 11 1®
S.E - 11 1® / II 10
S.F - d ic 1 orometa.no 2® / hexa.nos 80
3. G - d ic 1 orometan o
S.H - 11 9® / acetona 10
S. I - II 85 / II 15
S. J- u 8® / II 20
S.l< - li 93 / metanol 1
S.L - II 95 / II ET
S.M - II 90 / π 1 W
S.N - 11 85 / II 15
Após desenvolvimento, as cromatogramas são observadas sob luz ultra violeta com um comprimento de onda de 254 nm e/ou após revelação corada por pulverização do reagente de Dragendorff ou do reagente com tolidina. Os Rf observados assim como as referências dos solventes de eluição são indicados nos exemplos.
/
- a análise centesimal elementar cujos resultados, em conformidade com as normas admitidas não são referidos, são assinalados como tendo sido efectuados pela representação do elemento doseado, — a ressonância magnética nuclear do protão (RMN) é estudada a 60 ou 9® MHz, sendo os produtos solubi1izados em deuteroc lorof órmio.. D aspecto dos sinais, o seu deslocamento químico expressa em p.p.m. em relação ao tetrametilsilano utilizado como referência interna sã.c· indicados. Os protões ditos permutáveis após adição de óxido de deutério sã.o igualmente assina 1ados„
- A medição do poder rotatório é expressa pela rotação óptica específica de produtos (a.) em condiçSes· (concentração, solvente) indicadas de modo convencional.
Emfim, podem ser indicados diversos reagentes ou solventes sob a sua. forma abreviada corrente, entre outros exemplos, THF para o tetrahidrofurano.
PARTE ΕXPERI MENTAL
Preparação de intermediârio;
A. Intermediários com a fórmula (XV)
A.l /Acido 2-p . meto:·: i fen i 1-butanoico (Rl = p. CH30-CÓH4 ; R2 = C2H5)
Num reatar protegido da humidade e sob atmosfera de j azoto, introduzem-se 24,9' g (©,23 mol) de naftaleno em 200 ml de
THF. Acrescentam-se a esta solução 5,5 g (0,23 mol) de sódio em porções préviamente desengorduradas pelo tolueno. Obtem-se uma solução esverdeada que é mantida sob agitação durante uma noite.
Por outro lado num outro reactor, ló,ó q, (0,10 mol) de ácido p. meto;·: i feni lacético são dissolvidos em 200 ml de THF. A solução de naftalenato de sódio anteriormente preparada é introduzida sob agitação, sendo a. mistura mantida 4 horas à temperatura ambiente acrescentando-se em seguida, numa hora cerca de 23,4 q (0,15 mol) de iodoetano.
Após u.ma noite de agitação a suspensão é precipitada, em 15Õ ml de solução de carbonato de sódio a 107. p/v. A fase aquosa é extraída com éter, as fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução de HCl N e em seguida com uma solução saturada em NaCl .
O éter é evaporado, sendo o resíduo cristalizado em 150 ml de éter de petróleo.
Peso = 16,1 Rdt = 837. F = 64C‘C
Os intermediários ácidos A.2, 3 e 4 preparados de acordo com o modo operatório anterior oa partir dos ácidos fenilacéticos substituídos e dos halogenetos de alquilo apropriados.
A 2 / Acido 3 - meti1-2-feni 1 butanoico (Rl = CÓH5 ; R2 - (CH3)2-CH)
Rdt = 677. F = 7« *C
A,3 / Ácido 2 - ρ. clorofeni1-butanoico (Rl = p.Cl-C6H4 ; R2 = C2H5)
Introduzem-se num reactor a cerca de 5':’C e sob agitação violenta 81,4 q (¢),537 mol) de p. c1orofeni1acetonitri1 o numa solução de 59,2 g (1,48 mol5 de soda em pastilhas em 60 ml de água, acrescentando-se em seguida 1,2 q <52 mmol) de cloreto de benziltrietil - amónio. A mistura é mantida 10 minutas a 5‘:'C e em seguida após retorno à temperatura ambiente, são introduzidos
50,3 g (0,462 mol) de brometo de etilo em cerca, de 40 minutos e a
Α mistu.ra de côr vermelha é agitada 4 horas sendo depois deixada uma noite a 4*C.
Após adição de 560 ml de água, faz-se a extracção com benzeno. As fases orgânicas reunidas sâo lavadas com uma solução saturada, de cloreto de sódio. 0 benzeno é evaporado, o nitrilo (XVI) obtido é purificado por destilação:
Eb/0,05 = 85-95 '-'C
F‘eso - 84,0 q Rdt = 877.
Sob atmosfera anidra, 0,47 mol do nitrilo e 21,5 ml de etanol absoluto são saturados a -15-‘C per uma corrente de ácido bromidrico gasoso. Após uma noite à temperatura ambiente acresc:entam-se 880 ml de acetona e em seguida aquece-se e leva-se uma hora a refluxo. A solução é concentrada em banho maria ε sob vácuo acrescentando-se em seguida ao resíduo oleoso 800 ml de sol u ç'á o concentrada de hidróxido cie sodio a z>04 p/v e agitando se sob refluxo e sc>b agitação durante 30 horas.
A mistura ê arrefecida, extraída cam clorofórmio, a fase aquosa alcalina é acidificada a frio até pH 1 com uma solução concentrada de ácido sulfúrico diluido até metade.
Após extracção com clorofórmio e tratamentos habituais das fases orgânicas, os solventes são evaporados e o resíduo obtido é cristalizado para purificação em 300 ml de éter de petróleo.
Peso ~ 80,5 q Rdt = Ó57 F = 84*C
Α.4 / Ácido 2 - (m.trifluorometi 1) fenil—butanoico
(Rl = m.F3C-C6H4 ς R2 = C2H5) composto é preparado de acorda com o modo operatória do exemplo anterior a partir de m. trifluorometil-fenilacetonitrilo. Obtêm—se os produtos seguintes:
nitrilo XVI : Rdt = 587 Eb/Θ,Οό = 75 - B0°C ácido XV : Rdt = 777 F = 72*0
B - Intermediários com a fórmula (XIV)
B.l / Ácido u-cinami1~u~eti 1-feni1 acético (Rl = R5 = CÓH5 ; R2 = C2H5)
Uma solução de 339 g de diisopropilamina (3,35 mol) em
2,2 1 de THF anidro, num reator de 12 litros protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, é arrefecida a -16C'C. Acrescentam-se 33Θ ml de doluçã.o de butil-lítio 10M em hexano (3,30 mol), lentamente e a uma temperatura inferior a -10*0. A solução é mantida 30 minutos a esta temperatura acrescentando—se em seguida uma solução de 250 g (1,52 mol) de ácido 2 - fenil butanoico em 300 ml de THF deixando a temperatura subir progressivamente até 15*C. Aquece—se em seguida até 55 - 60OC durante 3 horas, arrefece-se até 5°C e introduz-se sem ultrapassar 15':'C 300 q (1,52 mol) de brometo de cinamilo em solução em 250 ml de THF.
Mantem-se a solução sob agitação è temperatura do laboratório durante 18 horas e em seguida sem se ultrapassar os
30'’C acrescentam-se 2 1 de solução de HCL 3N e depois 1 1 de água; faz-se a extracção por 2 vezes de 1,5 1 de acetato de etilo, acrescentam-se 4 1 de hexanos às fases de extracção
reunidas, lava-se a mistura com 2 vezes 1,2 1 de solução NaOH N. As fases aquosas alcalinas são acidificadas por uma solução de HCl concentrado sendo em seguida extraídas por 2 vezes 1,5 1 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas por uma. solução saturada, de cloreto de sódio sendo em seguida concentradas por destilação.
produto bruto residual obtido (426 g) é purificado por cristalização em 2 ml de mistura hexanos - acetato de etilo \ 3/1 v/v. 0 produto é obtido sob a forma de cristais brancos f inos.
Peso - 32© q Rdt = 757.
F = 134 - 13Ó*C CCM : 0,40; S..C.
A alquilação do ãcido. u-meti1-fenilacético e do ácido
3-meti1-2-feni1 butanoico (preparação A.2) pelo brometo de cinamilo é realizada de acordo com o modo operatório do exemplo anterior e conduz aos ácidos (XIV) B.2 e B.3
B.2 / Acido u-c ins.mi 1-umeti I fenilacético (Rl = R5 = CÓH5 ; R2 = CH3)
Rdt = 637. F - 135°C (hexanos) CCM: 0,30 ; S.H
B.3 / Acido a-cinamil-cí-isopropil-fenilacético (Rl = R5 = C6H5 ; R2 = CH3)
Rdt = 557. F = 97 *C (hexanos) CCM: 0,70 ; S.H
A.4
D processo do Exemplo B.l aplicado ao 1-(3-bromo~1-propeni1)-3,4-dic1orobenzeno (intermediário XIII descrito em C.I) com os ácidos intermediários (XV) descritos em A.l, A.3 e permite obter os compostos B4 a Bó.
Β.4 / Acido (3-(3 ,4 -dicloro)cinamil-u-eti1-p.metoxifenilacético
ÍR1 = P-CH30-CÓH4 ; R2 = C2H5 ; R5 = 3,4 C12-C6H3)
Rdt = 707. F -·= 135':'C (et. petr.) CCM: 0,60 5 S.J
B.5 / Acido ct-(3 ,4 -dic1oro)cinamiI-u-eti1 p.clorofenilacético (RI = p.Cl-C6H4 ; R2 = C2H5 ; R5 = 3,4 C12-C6H3)
Rdt = 707. F = 160°C (et. petr.) CCM 0,60 ; S.L
B. 6 / Acido u-(3 ,4 -dicloro)cinami1-g-eti1-(3-trifluorometi1)fenilacético (RI = m.F3C-C6H4 ; R2 = C2H5, ; R.5 = 3,4 C12-C6H3)
Rdt — 627. F - 96*:’C (hexanos) CCM: 0,40 ; S.L
C - Intermediàrics com a fórmula (XIII)
C. I 1 - (3-bromo-l-propeni1)-3,4-diclarobenzeno (R5 = 3,4 C12-C-6H3 ; Z5 = Br)
Num reator protegida da humidade e sob uma atmosfera de azoto 100,ó q (0,46 mol) de ácido 3,4-dic1orocinSmico são colocados em suspensão em 1.700 ml de metanol.
Após adição de 50,6 ml de complexo BF3 - éter (65,3 q, 0,46 mol) a mistura é levada a refluxo sob agitação durante 10 horas. A solução é evaporada, o resíduo é retomado por cerca de 1 1. de dic1orometano, a solução obtida é lavada com uma solução saturada, de bicarbonato de sódio e em sequioa com água. Após destilação o resíduo é purificado por cristalização em etanol.
Obtem-se 99,2 g de 3,4-diclorocinamato de metilo sob a forma de cristais brancos»
Rd t = 937. F = 115 *0
Sob uma atmosfera de azoto, acrescenta-se a uma solução de 5,õ g (0,24 mol) do éster anterior em 540 ml de tolueno, a -40‘:,C e em cerca de uma hora, 300 q de uma solução toluénica 1,5 ΙΊ de DIBAL-HíR). A mistura é mantida 2 horas a de 30 a 40‘:'C em seguida após retorno a uma temperatura de cerca de 10°C, introduz-se com precauçãos 1 litro de solução de ácido sulfúrico cerca, de 2M. A fase toluénica é separada, a fase ácida é extraída com éter. As fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução saturada de bicarbonato de sódio sendo em seguida secas sobre Na2SD4.
Ds solventes são eliminados por destilação e o resíduo é purificada por cromatografia sobre coluna.
A eluição pela mistura dic1orometano-acetona 80/20 seguida por uma cristalização no hexano permite obter 47,9 g (Rdt = 977.) de álcool 3,4-diclorocinSmico purificado F = 64':'C.
Num reator protegido da humidade e sob uma atmosfera de azoto, introduz—se uma solução de 25,1 g (0,29 mol) de brometo de litio em 225 ml de acetonitri1o.
Em seguida, a 40°C sob agitação, acrescenta-se sucessivamente, em 30 minutos, 39,3 q (0,36 mol) de clorotrimetilsilano e em seguida em 2Θ minutos, 29,45 q (0,145 mol) de álcool 3,4-diclorocinâmico em solução em 125 ml de acetonitrilo.
A mistura, sob agitação, é mantida sob refluxo durante ló horas sendo em seguida arrefecida e precipitada em 400 ml de éter e 25© ml de água gelada. A fase orgânica separada é lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida com uma solução saturada de NaCl. Os solventes são eliminados e α produto bruto residual é purificado por destilação.
Peso = 35,1 g Rdt = 917. Eb/©,1 = 115-12©’:'C.
C . 2 / 1 - ( 3-c loro 1-propeni1)-3,4,5 trimetoxibenzeno (R5 - 3,4,5(CH30)3—C6H2 ; Z5 = Cl)
A uma temperatura de -1©°C e sob atmosfera de azoto, introduz-se lentamente numa suspensão de 25,7 g (©,193 mol) de cloreto de alumínio em 30© ml de éter, uma suspensão de 22,© q (©,59 mol) de hidreto de a1umínio-1ítio em 3©© ml de THF. Λ mesma temperatura, em solução em 2'S© ml de THF, são introduzidos em 3© minutos 73,© g (©,29© mol) de 3-(3,4,5-trimetoxifeni1)-2-propenoato de metilo. A mistura é aqitada em seguida durante 15 minutos sendo em seguida precipitada numa solução gelada de ácido sulfúrico 2,5 Μ, extraido com éter. As fases orgânicas reunidas são lavadas, secas. A evaporação dos solventes conduz ao álcool 3,4,5-trimetoxicinSmico gue é usado tal e qual.
Uma solução de ó2,ó g (©,279 mol) do álcool anterior em 5©0 ml de dic lorometa.no é arrefecida num banho de água gelada. Acrescenta-se-lhe sucessivamente e sob agitação 2©, 4 g de 4-dimeti 1 aminopi r id ina., 63,9 g de sulfocloreto de p. tolueno e 38,9 ml de trietilamina. A solução é mantida 1 hora à temperatura ambiente sob agitação sendo em seguida diluida por adição de um litro de éter. A suspensão é filtrada, a fase orgânica é extraída com uma solução a 1©7, (ρ/v) de sulfato de cobre, em seguida com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e por fim com uma solução saturada, de cloreto de sódio. Após secagem e evaporação do éter obtem-se 47,9 g (717.) de produto oleosa amarelo alaranjado que é instável e que é imediatamente utilizada tal e qual para a sequencia das sínteses»
D - Intermediários com a fórmula (X)
X.l / benzilisocianatos com a fórmula (II.l)
Os benzilisocianatos <X) descritos nas preparações D.l a D. 6 que se seguem são preparados por reacçâo de Curtius num passo a partir de ácidos com a fórmula (XIV) anteriormente descritos. Instáveis, são purificados por cromatografia. Trata-se de óleos viscosos cuja pureza e identidade são verificadas pelais análises já. descritas. Além disso, e mais especialmente, estes compostos apresentam em espectrografia infra, vermelha uma. banda característica das funções ísocianatos a 2200~2300cm-1.
Modo operatório:
Num reactor protegido da humidade, a. 8 litros de diclorometano acrescenta-se 1,0 mol de ácido (XIV) a tratar,
162,5 q (2,5 mol) de azida de sódio e 197,75 q (202 ml, 2,5 mol) de piridina. Sob agitação e à temperatura ambiente 263,7 q (187 ml, 1,25 mol) de diclorofosfato de fenilo são introduzidos qota a gota em 15 minutas.
sulfato de filtrado 5 sódio, este é filtrada acrescentando-se em seguida
A mistura é aqitada ã temperatura do laboratório durante 19 a 20 horas sendo em seguida extraída sucessivamente com ãgua e em seguida com HC1 0,1 Ν. A fase orgânica é seca sobre ao litros; de tolueno; a solução é destilada sob pressão ordinária, para eliminar o diclorometano. □ resíduo toluénico é aquecido muito progressivamente e levado a refluxo durante 45 a 2 horas, até ao firo da libertação gasosa. Após minutos
arrefecimento acrescenta-se hexano, filtra-se a mistura eliminando—se em seguida os solventes por destilação· sob vácuo e em banho maria. 0 resíduo corado, oleosa é purificada por cromatografia.
U1_/ u-ç inami1-u-eti1-benzi 1isocianato.
Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5)
Rdt - 947. CCM : 0,45 - 0,55 ; S.C
RMN : =,80 (t, 3H) ; 2,00 (q,2H) ; 2,30 (d,2H); 6,00 (m,lH>; 6,50 Cm,lH); 7,25 (m,5H)·, 7,35 (m,5H)
Rl = R cr _ C6H5 5 R2 = CH3)
Rdt = 727. CCM : 0,50 ; S.F
RMN : 1,80 (s. 3H); 2,60-2,85 (m, 2H) ; 5,80-6,60 (m, 2H> 7,10
-7,50 (m, 1 OH)
D . 3. / α-c inami i-g-isopropi 1-benzi 1 isocianato.
Rl = R5 = C6H5 ; F<2 - CH(CH3)2)
Rdt = 957. CCM : 0,8'0 ; S. F
1 RMN : Θ , 80 (d. 3H) ; 1,20 (d,3H) ; 2,00—2,50 (m, 1H); 3,00 (d
2H) ; cr cr /-x -J , — ó ? 7 0 (m, 2H) ; 7,00-7,70 (m, 10H);
D. 4 / u- (3 -d ic1 oro)c inamiΙ-α-eti1-p.metox i benzi 1isocianato
,4 C12-C6H3)
Rl = P.CH30-C6H4 ; R2 = C2H5 ; R5 =
Rdt = 897. CCM : 0,30 ; S.F
RMN s 0,30 (,3H) ; 2,00 <q,2H> 5
5,70 -6,45 (m, 2H) ; £ 3,80-7,35 (m,7H)
2,75 (d,2H) ,80 ( s , 3H)
D„5 / ό(-(3 ,4 -dicloro) cinami 1-q.-et i 1-ρ. c 1 orobenzi 1 isoc ianato
RI = p. C1-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt = 8 73, CCM : 0 ,, 50 > 9 9 S ·_' n t
RMN : Θ ,80 (t, 3H) ; 1,95 (q,2H) ; 2,75 (d,2H) ; 5,70 - 6, 45
.,7 <m,2H) ; ó,90-7 , 6W (m ,7H)
D.fc / q-(5 ,4 -dicloro) cinami 1-ij-eti 1-m. trif luorometi 1 benzi 1 isocianato
') v EL. 1 _ „ tr Tf _ r- L Ll /! . C'·-. (Λ r ouc. . — Τ n c- 1 L LJ V \
RI = m.F3C-C6H4 ; R2 0 C2H5 ; R5 = 3,4 C12 -C6H3)
Rdt = 867. CCM : 0,40 ; S.F
RMN : 0,85 (t,3H) ; 2,05 (q,2H) ; 2,80 (d,2H) ; 5,70 - 6,45
(m,2H) ; 6,95 - 7,70 (m,7H)
E — Intermediários com et fórmula (V)
Ε . 1 . : q—c inami 1 —q—eti 1 —ben z i 1 amina (RI = R5 = C6H5; R2 = C2H5)
58,0 q (0,209 mol) do precursor α-cinami1 —α-eti 1-benzi1isocianato descrito em D.l são acrescentados a uma mistura de 1,5
J s 1 de tetrahidrofurano, 0,2 1 de áqua e 50 ml de á.cido clorídrico concentrado íd ~ 1,19). A solução sob agitação é aquecida sob refluxo durante 18 horas.
Após arrefecimento, o THF é eliminado por destilação sob vácuo e em banho maria. Acrescenta-se ao resíduo 200 ml de água, alcaiiniza-se a mistura a frio até pH 10 juntando solução concentrada de hidróxido de sódio seguindo—se extracção por três vezes com 150 ml de éter. As fases etereas são reunidas, lavadas com água sendo em seguida deshidratadas sobre sulfato de incolor viscoso.
Rdt = 72/í
1,80 (m,2H); 2,60 (m,2H); 10H) magnésio. 0 éter é eliminado por destilação, o resíduo oleoso de cSr alaranjada (54,8 g) é purificado por destilação sob vácuo. 0 produto é obtido sob a forma de um óleo
Eb/0,01 = 135-I50,:'C. Peso = 38,0 q
CCM : 0,15-0,20 ; S.C.
RMNs 0,70 (t,3H) ; 1,45 (s,2Ή eq. D20);
ó,00(m,lH) ; 6,45 (m,lH) ; 7,10-7,55 (m,
E „ 2a : (+ ) a-cinami 1 -a.-et i 1 - bensi 1 amina (RI = R5 = C-6H5 ; R2 - C2H5)
Num reactor de 6 litros, introduzem-se 4,0 litros de áqua desmineralizada que se aquece até refluxo sob agitação. Acrescenta-se então 213,0 g (0,487 mol) de ( + ) a—cinami 1 -ct-eti 1 -benzi1amina do exemplo anterior E.l e em seguida 139,8 g (0,932 mol) de ácido l-(-) tartrico. A mistura é mantida sob refluxo durante 30 minutos sendo em sequida filtrada a quente sobre Bucbner.
A solução ligeiramente turva é deixada repousar durante uma noite para cristalização.
precipitado formado é filtrado e seco sob vacuo a 60°C até se atingir um peso constante. Obtem-se 127,0 g de produto. □ filtrado é conservado para tratamentos.
□ produto é recristalizado em 1,3 1 de água desmineralizada sob refluxo., Após uma noite de repouso, o precipitado é filtrado e depois seco sob vácuo, Obtem-se 115,7 g de produto. □ segundo filtrado é igualmente conservado.
Recristaliza-se do mesmo modo qu.e anteriormente ;
obtêm-se 92,4 g de produto (0,230 mol!, 0 terceiro filtrado é também conservado.
- Pureza óptica dos produtos:
Colheitas do produto insolúvel purificado e dos segundos e terceiros filtrados de c:rista 1 ização são tratados por uma solução de hidróxido de sódio sendo em seguida extraídos pelo éter. Após evaporação do éter, o poder rotatório específico dos resíduos é determinado por polarimetria.
— Resultados.
Filtrado de segunda cristalização xl 5 = +12,3° (c = 6,33 ; MeOH)
Filtrado de terceira cristalização nc = +30,9- (c = 6,40 ; MeOH)
Precipitado de terceira cristalização
Cu3z-'5d = 40,0° (C = ó,26 ; MeOH) precipitado obtidD após a; terceira cristalização é considerado de pureza óptica satisfatória:
Peso - 92,4 g F - 158°C Tdt = 54,3/1
Anal. C18H21.N, C4HÓ04) C, Η, N, 0 □ produto é acrescentado a 1 litro de água.
A mistura é alcalinizada sem ultrapassar 25°C por adição de hidróxido de sódio sendo em seguida; extraida; pelo éter. As fases etéreas, lavadas e secas sobre Na2SQ4 são evaporadas. 0 produto intermediário (V> dextrogiro é obtido sob a forma de óleo <relo claro, λ
Rdt — 967, = 40, Θ* (c = 6,26 ; MeOH)
RMN (base) : =,70 (t, 3H); 1,45 (s, 2H eq. D20) ; 1,80 (m, 2H) ;
2,60 (m, 2H) ; 6,00 (m, 1H) ; 6,45 (m, 1H) ; 7,10-7,55 (m, ÍOH)
E,.2b : (-)u-cina,mi 1-a-eti1-benzi1amina.
(Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C6H5 ; R3 = R4 H)
D filtrado obtido na primeira cristalização do produto E.2a) anterior é alcalinizado com uma solução concentrada de hidróxido de sódio sendo em seguida extraído 3 vezes com 500 ml de éter. As fases etéreas reunidas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio sendo em seguida deshidratadas sobre Na2S04. 0 éter é eliminado por destilação.
Peso do resíduo : 135,0 g •-.cr = -20,6° <c = 5,7 ; MeOH) produto é introduzido sob refluxo em 2,3 1 de água e acrescentam—se 83,7 g (0,59 mol) de ácido d-(+) tartrico. Após dissolução e filtração para eliminar as impurezas mecânicas, a solução é abandonada uma noite.
Ç? S £·? C O precipitado formado è seco a 60*C sob vácuo. Peso: 149,0. 0 filtrada da primeira cristalização é conservado.
A porção insolúvel ê recristalizada em 1,5 1 de água sob refluxo? após uma noite de repouso, o precipitado é filtrado . Peso : 127,0) g. 0 filtrado é conservado.
- Pureza óptica dos produtos.
F‘rocede-se do mesmo modo que foi descrito anteriormente com uma amostra dos filtrados da primeira e segunda cristalização assim como com o produto obtido após a segunda cristalização.
- Resultados.
Filtrado de primeira cristalização
Cul θ = + 18,0'-' (c = 6,30 ; MeOH) Filtrado de segunda cristalização [íd^ = -23,0·-' (c = 8,10 ; MeOH) Precipitado de segunda cristalização r -,25D = -39,3° (c = 5,5 ; MeOH)
L <2 J ' '
Este último produto é considerado de pureza óptica satisfatória e comparável à do isómero dextrogiro obtido anteriormente .
Peso : 127,0 g F O 158':'C Rdt
Anal. (C18H21N, C4HÒ04) C, Η, N, 0
74,77.
tartrato é acrescentado a 1,5 litros de água e^. uma temperatura inferior a 25°C, alcalinizado com uma solução concentrada de hidróxido de sódio sendo em seguida extraido com éter. As fases etéreas reunidas são tratadas e após evaporação, α produto (V) levogiro é obtido sob a forma de um óleo amarelo c1aro.
Peso = 75,0 Rd t = 947.
nc·
Z.J
Ιο.Γ D (base) - -39, 3'- í c = 5,5 ; MeOH)
RMN ( ba SE1 ) ” 0,70 (t , 3H> ; 1,45 (s, 2H eq. D2U) ; 1,30 (m, 2H)
2,80 (m , 2H) ; 8,00 (m, IH) ; 8,45 (m, IH) ; 7,10-7,55 (m, 10H)
F- INTERMEDIÁRIOS COM A FÓRMULA (VII)
F . 1 / (- ) cí-c inami I -a-eti I -N-met i I benz i I amina .
(RI - R5 --C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3)
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduzem-se 182 ml de THF anidro, 7,7 g (0,167 mol) de ácido fórmico puro e 26,6 q (0,164 mol) de 1,1 -carbon i 1 d i imicíaz o 1 e .
A solução é agitada uma hora à temperatura ambiente acrescentando-se em seguida 40,0 g (0,159 mol) de ( + ) -a-cinamil-α-etil-benzi1amina obtida em E.2a em solução em 430 ml de THF an idro.
A introdução é realizada em 15 minutos à temperatura ambiente mantendo-se em seguida a agitação durante 4 horas.
THF é eliminado por destilação sob vácuo e em banho maria e o resíduo é retomada com 300 ml de solução de HC1 N. A mistura é extraída com éter sendo a fase ácida eliminada.
A fase etérea é extraída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, em seguida com água sendo por fim deshidratada sobre Na2S04. 0 éter é concentrado até se obter um volume residual de 200 ml. Esta solução residual eterifiçada é mantida 24 horas a 4,:'C.
O cristalino insolúvel que é precipitado é a (+) α-c inami 1 -α-eti 1 —N-formi 1 -bBen z i lamina. (intermediário XI;
RI - R5 — C6H5 ; R2 - C2H5 ; R7 = H) έ filtrado, seco sob vacuo a 60°C até se obter um pesei constante.
Peso : 41,0 g F ~ 101':'C Rdt = 92,37.
C<.(3 --'p = + 38,5* (c = 4,05 ; MeOH)
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduzem-se 25,5 g (0,192 mol) de cloreto de alumínio. 0 reactor é arrefecido com um banho de gelo carbónico/acetona acrescentando-se 3Θ9 ml de éter anidro em cerca, de 15 minutos e sem ultrapassar 0':'C. Obtem-se uma solução que é mantida 30 minutos a O':'C
Paralelamente, num reactor iqualmente protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduzem-se 22,3 g (0,587 mol) de hidreto de alumínio e lítio e após arrefecimento com um banho de gelo carbónico/acetona, 309 ml de THF anidro em cerca de 10 minutos,
A suspensão obtida é mantida sob agitação durante 15 minutos a 0*C sendo então transferida para o primeiro reactor contendo a solução etérea de cloreto de alumínio.
A transferência é efectuada em 1Θ minutos a uma temperatura inferior a 0°CApós 30 minutos de agitação, acrescentam-se 41,0 g (0,147 mol) do intermediário anterior em solução em 12Θ ml de THF anidro, em 30 minutos e a uma temperatura próxima de 0OC,
Após retorno a cerca de 20*C, a mistura reaccional é levada a refluxo, sob agitação durante 2 horas.
Arrefece-se até 0°C introduzindo-se em seguida gota a gota 47,8 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% (p/v) e depois 42 ml de água.
A mistura é abandonada uma noite, a porção insolúvel é filtrada sobre Buchner e lavada com THF. Os filtrados reunidas são evaporados sob vácuo e em banho maria. Obtem-se um residuo bruto oleoso.
Peso i 36,1 q produto é purificado por cromatografia sobre coluna efe sílica. A eluição com uma mistura de cloreto de metileno-metanol 98-2 (v/v) permite obter o produto purificado sob a forma de um óleo incolor Pesa : 32,6 g
Rdt
CCM /7, >7 cr /-¾ cr cr
V R dd
S.L.
[C|]XJ = -16,4° (c = 6,1 ; MeOH)
RMN (base) : 0,70 (t, 3H) ; 1,40 (s, 1H eq. D20) ; 1,80 (q, 2H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,70 (d, 2H) ; 5,75-6,50 (m, 2H); 7,10-7,60 (m, 1 OH)
F . 2 / ( + ) a-c inami 1-ó\-eti 1-N-meti 1 benzilamina.
(Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 R3 = CH3)
Procedendo de um modo idêntico ao descrito em F.l e a partir de 40,0 g de (-> u-c inamim-,a-eti 1 ben z i 1 amina preparada em E2b, obtem-se;
( —) a—c inam.i 1 -a—eti 1 - N-formi 1 benzi 1 amina.
(Intermediário XI - Rl - R5 = C6H5 ; R
Cl
H)
P £· S O
F 101 °C
Rdt icr
Ca] „ = -37,9* (c == 5,82 ; MeOH) u '
Em seguida após redução composto e tal como foi descrit bruto, 36,4 q de produto que são sobre coluna de sílica.
Peso : 31,3 g
Rdt = 84,27.
de 39,0 q (0,140 mol) deste em F.l, obtem-se no estado purificados por cromatografia
CEM
0,45-0,55
S.L.
U. -)
tal-, — + 3 16, T f*« / _ ·· ·, l_ = 5,53 ; MeOH)
RMN 0 , 70 ( t ? 3H) ; 1,40 ( s, 1H eq. D2€ ?); 1,80 (q, 2H); 2,20 (s,
3H) 1 2,70 (d, 2H) ; 5,75-6 ,50 (m, 2H): 7,10-7,í ó0 (m, 10H)
F3 : (+ /- ) a-cinami1-a.-et i1-N-meti I-ben z i1amina.
(Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 - CH3)
Num reíactor de 12 1 arrefecido num banho de gelo, .introduz-se sob atmosfera de azoto, 145,0 q (1,09 mol) de cloreto de alumínio.
Lentamente e com precauções, acrescentam-se 900 ml de THF anidro.
Λ solução vermelho escuro obtida, acrescentam—se 3,2 1 de solução de hidreto de alumínio e lítio 1 M (3,2 mol) em THF. A mistura é agitada 15 minutos acrescentando-se em seguida gota a gota e sem ultrapassar 5*C, 233,0 g (0,84 mol) de u-cinami1-~u~ -etil-benzi1isocianato em solução em 200 ml de THF.
Após introdução a mistura é mantida sob agitação 4 horas à temperatura do laboratório sendo em seguida arrefecida até cerca de 5°C com um banho de gelo.
Acrescentam-se 1,8 1 de éter metil-t.butilico e em sequ.ida qota a qota, com precauções, 195 ml de solução de NaOH a
107. (p/v) . Acrescentam-se em seguida 24« ml de água e deixa-se a mistura a agitar durante ló horas á temperatura ambiente.
A suspensão é filtrada sobre Buchner e sob vácuo. 0 produto insolúvel é eliminado e o filtrado é concentrado por destilação sob vácuo e em banho maria. 0 produto bruto residual é um óleo viscoso amarelo que é purificado por destilação. Produto purificado : Eb/0,02 = 135-150*0, que cristaliza no hexano.
Peso = 183,2 g F = 54-50*0: Rdt = 827.
CCM : 0,45-0,55; S.C.
RMN : 0,70 (t, 3H> ; 1,40 (s, 1H eq. D20) ; 1,80 (q,2H);
2,20 (s,3H) 4; 2,70 (d, 2H); 8,00-8,45 (m,2H); 7,10-7,00 (m,
10H)
De acordo com o modo operatório desta preparação F.3 e a partir dos benzi 1isocianatos substituidos de modo apropriada, as N-meti 1 benzi 1 aminas F 4 a F.8 são preparadas:
F.4 : (+/-) g-cinamiI-u-meti1-N-met i1-benz i 1amina
(RI = R5 = C8H5 ; R2 = R3 = CH3)
A partir de a-cinamil- u- meti 1 -ben z i 1 isocianato
Rdt = 737. (cromatografia) CCM - 0,40- 0,50 ; S. M.
RMN : 1,45 (s, 3H); 1,55 (s, ÍH eq . D2Ú) ; 2,20 (s,3H>; 2,00
(d,2H) ; 5,,75-8,50 (m,2H); 7,15-7 ,4 5 (m, 1 OH)
F .5 : (+/-) cx-c inami1-u-isopropi1-N-meti1-benzi 1amina.
(Rl - R5 = C6H5 ; R2 = CH(CH£)2 ; R3 = CH3)
A partir de a-cinami1-g-isopropi1-benzi1isocianato
Rdt = 65% F - 62-’C (et. petr.) CCM: 0,70 : 5.M.
RMN : 0,75 (d, 3H); 0,85 (d, 3H) ; 1,45 (s, iH eq . D20) ; 1,70-2,10 (m,lH); 2,30 (s,3H); 2,65-3,05 (m,2H); 6,05-6,70 (m,2H);
7,20-7,60 (m, 1OH)
F . 6 : <+/-) a-(3 ,4 —d ic 1 oro ) o inami 1-u—eti 1—N—meti 1—p . me to:·: i. benzi 1 amina (Rl - p. CH30-C6H4 ; R2 = C2H5 ; CH3 ; R5 = 3,4 C12-C6H3)
A partir de a-(3 ,4 -dic1 oro)cinami1-a-eti1-p.metoxi-benzi1isocianato
Rdt ~ 407. (cromatografia) CCM : 0,55 ; S.L.
RMN : o,70 (t, 3H); 1,4Õ (s, 1H eq. D2Õ); 1,60-1,90 (q,2H); 2,15 ( s , 3H ) ; 2,60 (d,2H); 3,80 (s, 3H); 5,70-6,40 (tn, 2H ) ; 6,70-7,40 (m, 7H)
Λ
fe r .. / » amina, (F: 1 +/ ,4 -dic 1 oro ? cinami l-.a-eti 1 -N-meti 1-p. c lorcbenzi 1 ·
p. C1-C6H4 ; A partir
F(2 = C2H5 ;
de cí-(3 ,4
R3 - CH3 ; R5 = 3,4 C12-C6H3) dic 1 oro ) cir,ami 1-u-eti 1-p. c loro-benzi1isocianato
Rdt = 86?. (bruto) CCM : 0,50; S.L.
RMN : =,70 (t, 3H>; 1,35 (s, ÍH eq. D20); 1,80 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,65 (d,2H); 5,70-6,50 (m,2H); 6,90-7,50 (m, 7H) fi.
+ /z-> cí- ( 3 ,4 -dicloro)cinami1-a-eti1-M-meti1-m. trifluorometi I benzi 1 amina (Rl = m.F3C-C6H4 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; R5 = 3,4 C12-C6H3)
A partir de cc-(3 ,4 -dic 1 oro) cinami 1 -,;<-eti 1 -m . tri f1 uorometi1ben z i1isocianato.
Rdt = 887. (bruto) CCM : 0,70 ; S.L.
RMN : 0,75 (t, 3H); 1,40 (s, 1H eq. D20>; 1,35 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,70 (d,2H); 5,70-6,45 (m,2H); 6,95-7,85 (m,7H)
- INTERMEDIÁRIO COM A FÓRMULA (IX)
0.1 : a-amino-N-ciclopropilmeti1-N-meti1-a-(3 ,4 ,5 -triroetoxi)cinamil-fenilacetonitrilo (Rl = C6H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH ; R5 = 3,4,5 (CH30)3-C6H2)
Num reactor protegido da humidade- e sob uma atmosfera de azoto, 1,025 mole de n.butillítio (solução 10M/ hexanos) á acrescentado qota. a qota a 20C'C numa solução de 1,025 mole de diisopropilamina em 1 litro de tetrahidrofurano anidro.
A mistura έ mantida a
1b minutos ‘-'l
-72°C, introduzem-se 200,3 g (1,0 mole) de u-amino-N-cic1opropiImeti1-N-meti1-feni1acetonitri1 o em solução em 200 ml de THF, sendo a agitação mantida durante 1 h 30 a essa temperatura e acrescentando-se em seguida 113,0 g (1,025 mole) de cloreto de 3 ,4 ,5 -trimetoxi-cinsmilo em solução em 500 ml de THF. Após 20 minutos a -72':'C a mistura é agitada 1 hora à temperatura ambiente.
Acrescentam-se em seguida 1,5 1 de solução de NH4C1 a 107. (p/v) e 750 ml de mistura de hexanos-acetato de etilo 1-1 ( v / v ) .
A fase orgânica é separada, a fase aquosa é reextraida pela mistura de solventes. As fases orgânicas reunidas são lavadas por extracção com uma solução saturada de cloreto de sódio, sendo em seguida secas sobre MgSO4. Os solventes são eliminados por destilação sob vácuo em banho maria. D produto bruto oleoso Peso : 222,7 RMN : 2,10-2 3,70 (s, 2H) (330,0 g) é purificada por cristalização, f F = ó7':‘C (hexanos) Rdt = 557.
(m, 4H); 2,45-2,60 (m, 5H ) ; 2,65-3,05 , Eiy (s, 9H) ; 5,15—5,65 ( m , 2H) ; 6,10—6,40 m ,, 1H ) (m,2H);
7,60 (m, 5H)
PRODUTOS DO INVENTO : EXEMPLOS
Exemplo 1 : a-cinami1-N-cic1opropiI meti 1-u-eti 1 benzilamina (II; ri = R5 - C6H5 ; R2 = C2H5 ; m = 1 ; R4 = CH (CH2)2)
a) Num reactor protegido da humidade introduç—se sucessivamente 160 ml de cloreto de metileno, 10,0 q (40 mmol) de u-cinami 1 -u-eti. 1-benzi 1 amina (intermediário V descrito na preparação E.l) e 5,6 ml (4 q, 40 mmol) de trietilamina.
Sob uma atmosfera ds azoto e a uma temperatura inferior a 2©°C, introduz-se em 2© minutos 3,6 ml (4.16 g, 4© mmol) do cloreto do ácido ciclopropano carboxílico.
A mistura é mantida sob agitação 2 h 3© a 2©*C extraindo-se em seguida sucessivamente com uma solução a l©/( de amoníaco, em seguida com água, em seguida com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e por fim com água secando-se depois com Ma2304.
□ solvente é evaporado e o intermediário N-cic1opropi1 darboxamida correspondente (IV) é purificada por cristalização na éter .
Pesa : 1©,2 g Rdt - B©Z.
F = 13©*C CCM : ©, 8© ; S.H.
RMN : ©,4©—1,0© (m, 7H); 1,©©—1,5© (m, IH); 1,9©-2,3© (m, 2H); 2,S©-3,2© (m, 2H) ; 5,8©-6,5© (m, 3H em que IH eg. D2©) ; 7,©©—8,©© (m, 1©H).
b) Num reactor (a) protegido da humidade introduz—se 4,42 g (33mmol) de cloreto de alumínio anidro e em seguida, arrefecendo com um banho de gelo carbónico/acetona, acrescenta-se, em 5 minutos cerca de 56 ml de éter desnidratado sobre crivo molecular. A solução é agitada durante 3© minutos a ©°C»
Por outro lado, num reactor (b) igualmente protegida da humidade e sob atmosfera de azoto, introduzem—se 3,8 g (1©Ã mmol) de LAH e em seguida, após arrefecimento com um banho de gela carbónico/acetona, acrescenta-se em cerca de 1© minutos e sem ultrapassar ©':'C, 5© ml de THF deshidratado sobre crivo. A mistura é agitada durante 15 minutos a ©*C.
A suspensão preparada em b é introduzida a 0':'C e durante cerca de 30 minutos na solução etérea de cloreto de alumínio do reactor a.
A temperatura ambiente, acrescenta-se entãD 10,1 g (32 mmol) do intermediário N-cic1opropi1carboxamida em solução em 56 ml de THF. A mistura é levada durante 1 hora a refluxo e após arrefecimento até 20*C acrescenta-se com precauções ó,0 ml de solução de NaOH & 107. e em seguida 7,5 ml de água.
Após uma noite de agitação a produto insolúvel é filtrado e o filtrado é evaporado sob vácuo. 0 produto bruto é obtido sob uma forma viscosa (3,8 g). έ purificado por cromatog r a f i a .
Peso : 5,0 g Rdt 0 517. CCM : 0,45 ; S.L.
RI-1N : 0,00-0.10 (m, 2.H) : 0,30-0,60 (m, 2H) : 0,60-1.00 (m. 4H )
1,60-2,00 (m, 3H) ; 2,20 (d, 2H f); 2 :
7,00-7,70 (m, 10H) ; dos quais ÍH ec
Clor.hidrato :
Rdt = 327. F = 200 C'C (éter
Anal. (C22H27W , HCI ) C, H, Cl, M
( d , 2H) ; 5, 3<P—6,60 (m , 2H) ; . D20) )
Exemplo 2; ct-c inami 1-«-e ti 1-N-( 1 sjTiina.
(II; RI = R5 = C6H5 ; m = 1 ; R4 = me t i1c ic1opro ρ i1)me t i1-ben z i1c(CH2)2CH3)
Num reator protegido da humidade, dissolvem-se; 40,0 ml de dimeti .1 formamida deshicíratada sobre crivo molecular, 5,0 g (20 mmol) de -a-c inami 1-«~et.i 1-ben ξ i lamina (preparação E.l).
Acrescenta—se à solução, de azoto:
sucessivamente sob atmosfera
JÁ'
2,1 q ¢21 mmol) de ácido 1-metil cicloprcpanecarboxílico, ·- 2,8 q (21 mmol) de hidroxibenzotriazole,
- 4,3 g (20 mmol) de dic ic lahe>: i lcarbodi imida, e 11,2 ml de trieti1amina anidra.
A solução é mantida sob agitação 24 horas à temperatura do laboratório sendo em seguida evaporada sob vácuo e em banho maria.
O resíduo é- dissolvido em 150 ml de acetato de etilo. A .solução é extraída com 150 ml de uma solu.çSo a 107. (p/v) de ácido cítrico e o precipitado formado é filtrado.
A fase aquosa é eliminada. A fase orgânica é tratada, seca sobre Na2S04 e o acetato de etilo é eliminado por destilação. 0 resíduo é cristalizado em hexano, o produto insolúvel que é a correspondente N-carboxamida (IV) é filtrada e seca.
Peso : 4,7 g
Rdt = 707.
CCM: ú,45; S . L..
RMN : €>,40-0,60 (m, 2Ή) ; õ,75 (t, 3H) ; 1,00-1,30 (m, 2H); 1,30 (s, 3H>; 1,90-2,30 (nt, 2H); 2,70-3,20 (nt, 2H); 5,60-6,60 (m, 3H de que 3H eq. D20); 6,90-7,50 <m, 1®H).
b) 4,5 g (13,5 mmol) da N-carboxantida anterior reduzi-
dos tal como foi desc rito em b) do exemplo 1 .
Rdt = 937. (cromatogra fia) CCM : 0, 00; <2 n L..
RMN: 0,20 (s, 4H); 0, 70 (t. 3H) M 1,10 Cs, 3H) 1,30 (s,
D20) ; 1,50-1,90 (m, 2 H) ; 2,0 Θ-2, 30 (m, 2H) u ‘“Τ' η *— Z. cr (d , 2.H) ;
— 6,5 0 (m, 2H); 6,90-7 , 60 (m, 10H Ί
Clor hidrato:
Rdt = 857 F ~ 2 12- 214 c (éter)
An a 1 „ (C23H30C1 IM.HC1 ) C, H, Cl , N
o, / 0
Exemplo 5 : ct-cinaroi. 1-c<-gti 1-N-(t.rans-2-feni 1-cic lopropi 1 ? meti 1--benz iIamina (II ; Rl = 0 composto 1 a partir cloreto de
R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; m = 1 ; R4 = C6H5-CH (CH2)CH>. é preparado de acordo com o modo operatório do exemplo do intermediário V descrito na preparação E.l e do ácido trans 2—fenil-1 cic1opropanecarboxί1ico
a) Intermediário IV (m = 1; R4 = C6H5-CH(CH2)CH)
Rdt = 95% F = 163,;,C (Hexanos-clor. metileno)
CCM * 0,30-0,40 ; S.G„
b) Composta II da exemplo
Rdt = 83% (bruto) CCM : 0,50-0,60 ; S.K.
RMN : 0,60-1,00 (m, 5H); 1,00-1,95 (m, 5H de que 1H eq. D20);
2,20-2,50 (m, 2H) 2,70 (d, 2H); 5,80-6,60 (m, 2H) ; 6,90-7,55 (m, 15H)
C1oridrato:
Rdt = 72% F = 217'-'C (éter)
Anal. (C28H31N, HC1) C, H, Cl, N
Exemplo 4 : u-cinamiI-N-cic1ohexi1 meti 1-q-eti1-benzi1amina
Rl
R5 = C6H5
R'2 = C2H5
R4 = CH (CHI
a) Num reactor proteqido da humidade introduz-se desh.idratado sobre crivo molecular e (60 cic1ohexanecarboxί1ico. Acrescenta—se em sequida
340 ml de THF mmol) de ácido a esta solução
7,3 ml (6,7 g -66 mmol) de N-metil morfolino.
Após 5 minutos de agitação, a solução é arrefecida a -20’-'C acrescentando-se em sequida durante cerca de 30 minutos e a -20':'C, 7,8 ml (8,2 q - 60 mmol) de c1oroformiato de isobutilo e 15,0 g (60 mmol) da benzilamina preparada em E.l.
A suspensão é agitada durante 30 minutos a -20-‘C e em 16 horas á temperatura ambiente. Após concentração por ção sob vácuo até à obtenção de um concentrado de cerca de seguida desti 1 a
25Θ ml com uma seguida
a c r esc en t a— se 300) m 1 de éter extraindo—se su.c ess i v amen te
solução de HCl 2N, uma solução saturada de NaHC03 e em
uma solução saturada de NaC 1 .
A fase orgânica é seca, evaporada sob o vácuo.
O resíduo do produto bruto (12,4 g> cromatografia para obter o intermediário (IV) c é purificado rrespondente por (m 4, R4 = CH(CH2)5)
Peso = 10,3 g Rdt = 487. CCM : 0,30 ; 3. G..
RMN : 0,70 (t, 3H); 1,00-2,30 (m, 13H); 2,70-3,20 (m, 2Ή);
5,50-6,60 (m, 3H de que 1H eq. D20); 7,00-7,60 (m, 1ΘΗ).
b) A N-ciclohexi1carboxamida anterior é reduzida como foi descrito no passo b) do exemplo 1 :
Rdt = 707. (cromatografia) CCM : 0,70 ; S.H.
RMN : 0,70 (t, 3H) ; 1,00-2,00) (m, 14 H de que 1H eq . D20) ; 2,20?
(d, 2H); 2,70 (d, 2H); 5,80-6,50) (m, 2H) ; 7,00-7,60) (m, 10H).
Exemplo 5 : a-cinami 1-N-cic 1 opropi 1 e ti, I-a-g t i 1-ben z i 1 amina <1.1 ; Rl = R5 ·= C6H5 ; R2 = C2H5 ; m = 2; R4 = CH (CH2)2)
a) o intermediário N-carboxamida correspondente (IV ; m
- (2) ; R4 = CH (CH2)2) ê preparado de acordo com o passo a) do exemplo 4 anterior a partir de a-c inami 1 —a-e ti 1 -ben z i. 1 amina (preparação E.l) e do ácido 2-cic1opropane acético.
Rdt = 757. (bruto) CCM : 0,3£) ; S.H.
RMN : 0,00-0,30 (m, 2H) ; 0,40-1,00 (m, ÓH) ; 2,00-2,40 (m, 4H) ;
2,80-3,10 (m, 2H) ; 5,70-6,60) (m, 3H de que 1H eq . D20) ; 7,10-7,60) ( m , 10H )
b) A N-carboxamida anterior é reduzida, de acordo com o
modo operatório b) do exempI o 1
Rdt = 837 CCM : 0, 70 ; rn b H.
RMN : 0,00-0,10 (m, 2H) ; 0, 20-0, 50 (m 2H) ; y , 5o—0,90 (m, 4H);
1,10-1,50 (m, 2H>; 1,50-2, 00 (m, 3H de que 1H eq . D20); 2,30-2,80
ím, 4H); 5,80-6,60 (m, 2H) •í 7,10- 7 , 60 <m, 10H)
Exemplo .6: u~cinami 1-u-eti 1-N-meti I--N-(trans 2-feniI-ciclopropi1) meti 1 - benz i1amina (III ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H7 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 =
C6H5-CH (CH2/CH)
Num reactor, introduz-se 150 ml de acetonitrilo e 8,5 q (22 mmol) do composto II obtido no exemplo 3. Acrescenta-se em seguida 28,0 ml de solução de formaídeido a 377 (p/v) (10,36 g 518 mmol) arrefecendo-se em seguida a mistura até O':'C.
A esta temperatura, acrescenta-se então 4,2 de cianoborohidreto de sódio e deixa-se agitar 5 acrescenta-se gota a gota em cerca de 10 minutos, 4,2 q (67 mmo1) minutas, e ml (4,41 g
- 73 mmol) de ácido acético puro.
A mistura é agitada uma hora à temperatura ambiente acrescentando-se em seguida sucessivamente à. mesma temperatura, 1,4 q (24 mmol) de ácido acético. Deixa—se actuar uma hora renovando—se em seguida a adição desses reagentes em quantidades idênticas.
Após uni último período de agitação de 3 horas à temperatura ambiente, acrescenta-se 300 ml de éter, elimina-se a fase aquosa e lava-se a fase orgânica por meio de extracçSes sucessivas com 100 ml de solução NaOH a 107., 2 vezes 100 ml de água e em solução saturada de CINa. A fase orgânica è e os solventes são eliminados por destilação sequida 200 ml de seca sobre Wa2S04 sob vácuo.
peoduto obtido (6,0 g) é purificado por cromatografia (6,08 g) e finalmente por destilação sob vácuo : Eb/ 0,08 = η n c ·~ι -?· ,-* Γι •L. aí uJ~.c_·_·.<) 'L Peso ~ 4,5 q Rdt = 527. RMN : ϋ,50-0,90 (m. 5H)
2,20-2,60 ( dm, 15H)
5H) ,80 (d, 2H)
CCM : 0,80 ,00-1,70 (m.
B.K.
2H) ; 1,90 (q, 2H)
6,00—6,60 (m, 2Ή)
6,90-7,55
Exemplo 7 : α-cinami1-N-cic1ohexiImeti1-g-eti1 N-meti1-benzi1amina (II ; RI = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = CH (CH2)5)
D composto é preparado a partir do produto do exemplo 4 por meio de metilação redutora com o formaldeido e o cianoborohidreto de sódio tal como foi descrito no exemplo 7 anterior.
Rdt = 807. (cromatograf ia) CCM : 0,60 ; S.H.
RMN
0,70 (t.
3H)
1,00-2,00 Cm, 13H) :,70-3,00 ( m , 2H) ; 6,00-6 ,60 (m.
2H)
2,20—2,50 (m, 2H) ,10-7,60 (m, 10H)
Exemplo 8 : Q-cinami 1-N-ciclopropi leti.l-ct-eti l-N-metil-benzi lamina (II ; RI = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; m = 2 4; R4 = CH (CH2)2) produto é preparado a partir do composto do exemplo 5 de acordo com o modo operatório descrito no exemplo 6.
Rdt - 76% (cromatograf ia.) CCM : 0,70 ; S.H.
RMN : 0,00-0,10 (m, 2H) ; 0,20-0,50 (m, 2H) ; O,50-0,90 (m, 4H) ;
1,30 (q, 2H> ; 1,70-2,00 ím, 2H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,40-2,70 (m,
-2H) ; 2,80 (d, 2H) ; 6,00.6,60 (m, 2H) ; 7,10—7,60 (m, 10H)
Exemplo 9 : a—cinami1-M-cic1opropi1meti1-a-eti1-N-meti1-benzi 1amina (II1.3; rl = R5 = C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)2CH)
Num reactor protegido da humidade e sob uma atmosfera de azoto dissolve—se em 200 ml de diclorometano 13,52 q (0,051 mol) de a-cinami1-^-eti1-N-meti1benzi1amina (descrita na preparação F.3) e 3,5 ml (61 mmol) de trieti1amina. Sob agitação e à temperatura ambiente acrescenta-se 5,5 ml (0,061 mol) de cloreto do ácido ciclopropane carboxilico.
A mistura é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente sendo extraída sucessivamente por meio de uma solução diluida de amoníaco, uma solução de ãcido clorídrico, sendo em
seguida la vad a com água e sec a sobre MqS04. Após evapsoração n
derivado c om a fórmula IV (R3 = CH3, m - 1, R4 = CH (CH2)2), é
obtido sob a forma de um óleo vi scoso cSr de laranja e, sem ser
purificado é reduzido no passo se guinte.
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, prepara-se uma solução de hidreto de alumínio na mistura THF/éter a partir de 6,80 g (0,051 mol) de cloreto de alumínio e de 5,80 (0,015 mol) de hidreto de alumínio e lítio.
mistura obtida, acrescenta-se amida obtida anteriormente em solução em 100 ml de THF. A mistura reaccional é agitada 3 h à temperatura do laboratório sendo em seguida diluída acrescentando 25Õ ml de éter. Acrescenta-se gota a gota com precauç o e s , 9 , ml de solução de NaOH a 197 (p/v) e em seguida 11,0 ml de água e deixa-se agitar durante ló horas. A mistura é filtrada, -o filtrado é evaporado sob vácuo e em banho maria e o resíduo é purificado por destilação.
Peso : 13,52 g Eb/0,02 = 150-190*0
Rdt = 837
CCM : 0,70-0,75 ; 8.E.
RMN : 0,10 (m,2H);
(g,2H); 2,35 (d,2H);
0,30-0,00 (m,2H>; 0,00-1,00 (m,4H);
2,45 (s,3H); 2,80 (d,2H); ó,00-0,50 (m
1,90 2H> ;
7,10-7,60 (m , 1 OH)
Hemimalea to:
A uma solução etérea de 4,88 g (15,3 mmol) de produto anterior, acrescenta-se 1,86 q (16 mmol) de ácido maleíco em solução etanólica. 0 precipitado que se forma a frio sob agitação é filtrado e seco.
Peso ; 5,3ó g Rdt = 807 F = 99-102*C Anal. (C23H29N.C4H404) C, Η, Ν, 0 aiTif
Exemplo 10 : Clorohidrato(+) de
Q-cinami I -N-c ic 1 opropi 1 -meti 1
-eti1-N-meti1-benzi 1amina /
(III ; RI = R5 - C6H5; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = (CH2)2CH)
De acordo com o modo operatório do exemplo 10, a partir de 15,4 g (0,053 mol) de (-) α-c.inami 1 -ci-etiΙΝ-meti 1 -benzi 1 amina (preparação F.l) e de 7,23 (0,070 mol) de cloreto de ácido ciclopropane carboxilico, obtem-se 13,9 g (Rdt 97,77.) do intermediário M—metil N-cic1opropi1carboxamida.
rÇiCT <a]25 = + 92,6° (C = 5,94 ; MeOH) □ produto reduzido de acordo com a técnica, do exemplo 10 permite obter o produto que é purificado por cromatografia sobre coluna.
Peso : 14,7 g Rdt : 317. CCM : 0,70-0,30 ; S.E.
Anal. (C23H19N) C, Η, N
RMN : 0,10 (m,2H); 0,30-0,60 (m,2H); 0,60-1,00 (,4H); 1,90 (q,2H); 2,35 (d,2H); 2,45(s,3H); 2,30 (d,2H); 6,00-6,50 (m,2H);
7,10-7,60 (m,10H)
Cloridrato ::
Rdt - 337. F - 177':'C (acet. etilo)
-J
Crcl*''-1^ = + 49,7° (c = 3 ; metanol)
Anal. (c23H29N, HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 11 : Cloridrato ¢-) de cí-cinamil-N-ciclopropilmetil-q-eti1-N-meti1-benzi 1amina (III ; RI = R5 = C6H5; R2 =· C2H5; R3 = CH3; m = 1 ;
R4 = (CH2)2CH)
Preparada de acordo com o exemplo 11 anterior, a partir do intermediário preparado em F.2, obtem-se a 14—me ti 1 -N-cic 1 opropi 1-carboxamida correspondente:
Rdt = 94,37 = -91,4* (C ·= 5,87 MeOH) a qual, reduzida de acordo com a técnica do exemplo 10 permite obter após purificação por cromatografia sobre coluna, o produto sob a forma de um óleo viscoso incolor.
Rdt = 757 CCM : 0,70-0,80 ; S.E,
Anal. (C23H19N) C, Η, N
RMN : idêntica ao produto do exemplo 1Θ. Clorhidrato:
Rdt 0 787 F = 177*C (acet. etilo)
CuΓ'υθ - - 49,5* (c - 3,2 ; metanol)
Anal. (C23H29N, HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 12 : α-cinamí1-N-ciclobutilmeti1-q-eti1-N-meti1-benzi1amina.
(III ; RI - R5 ·= C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = (CH2)CH)
Preparada de acordo com o modo operatório do exemplo 10 anterior a partir de 15,0 g (0,058 mol) de u-cinamil-u-etil-N-metiI-benzi1amina (intermediário F,3) e de 8,05 g (0,088 mol) de cloreto de ácido ciclobutane carboxílico ele é obtido após purificação por cromatograf ia sobre coluna 13,0 g (Rdt 92,57.) do intermediário N-meti1—N-ciclobuti1-carboxamida correspondente sob a forma de um óleo viscoso (CCM : 0,25—0,35 ; 3.G.).
produto 16,5 g (0,0475 mol) é reduzido tal como ã descrito no exemplo 10. έ obtido após purificação por cromatografia sobre coluna sob a forma de um óleo viscoso.
Peso : Q,5 g CCM : 0,40-0,60
S.H.
Rdt
RMN : 0,70 (t,3H); 1,40-2,10 (m,9H); 2,25 (s,3H);
2,B5 (d,2H); 6 ,00-6,60 (m,2H); 7,10-7,60 (m,10H)
2,50 <s,2H);
Exemplo 13 : a—cinami 1-N-cic lopropi Imeti l-N-a-dimeti I-benzi lamina.
(1.3; RI - R5 = C6H5 ; R2 = R3 - CH3 ; m = 1 ; R4 = CH (CH2)2
Tal como foi descrita na exemplo 10, o composto é preparado a partir do intermediário descrito em F.4 e de cloreto de ãcido ciclopropanecarboxί1ico.
Rdt = 567 (cromatografia) CCM: 0,40 ; S.C.
RMN : 0,00-0,10 (m,2H); 0,20-0,55 (m,2H); 0,55-1,00 (m,lH); 1,30 (s,3H); 1,65-2,25 (m,2H); 2,40 (s,3H); 2,50-2,60 (m,2H); 5,60-6,35 (m,2H); 7,10-7,70 (m,10H)
Exemplo 14
-ben zi1a mi n a g-cinami1-N-c icIopropiImeti1-g-isopropi1-N-meti1(III ; RI = R5 = C6H5 ; R2 - (CH£)2CH; R3 = CH3 ; m = 1 ; R4 = CH(CH2)2
De acordo com o exemplo 10 e preparada a partir do intermediáriuo descrita em F.5 e de cloreto de ácido ciclopropa— n e c a r b ο χ ί 1 i c o
Rdt = 7tí% (cromatografia) CbM : 50,35
RMN ; 0,00-0.10 (m,2H); 0,30-0,55 (m,2H);
2,10-2,60 (m,6H); 2,90-3,20 6,30-6,70 (m,2H>;
(m,10K) ; S.C.
Ο,60-y,90 (m,7H>; 7,10-7,70
Exemplo 15 : <a-(5 ,4 -dic1 oro)cinami1-N-cic1opropi1-metiI-α-etiI-N-meti 1 -p. meto:·:ibenzi lamina (II 5 Rl = p. CH30-C6H4 ; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 =
CH(CH2)2 ; R5 = 3,4 C12-C6H3)
De acordo com o exemplo 10 e a partir do intermediário
F.6 e do cloreto de ácido cic1opropanecarhoxί1ico Rdt = 91% (cromatografia) CCM : 0,60 ; S.L.
RMN : 0,00-0,10 (m,2H); 0,30-0,60 (m,2H); 0,60-1,00 (m,4H);
1,60-2,0® (m, 2H>; 2,20-2,50 (m,5H); 2,80 (d,2H>; 3,80 (s,3H);
6,00-6,50 (m,2H); 6,70-7,50 (m,7H)
Exemplo 16 ; q-(3 ,4 ~dic loro > c irtami 1-N-cic lopropi 1-meti 1-u-eti 1 ·-N-meti1-p.c1orcbenzi 1amina (II ; Rl = p. C1-C6H4 ; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 = CH(CH2)2 ; R5 = 3,4 C12-C6H3)
F.7
Rdt
RMN 1,55 2H) ;
De acordo com o e do cloreto do ácido = 57% (cromatografia) : 0,0®-0,15 (m,2H);
-2,05 (m,2H)5 2,20-2, 6,90-7,50 (m,7H) exemplo 10 e a. partir do intermediário c ic1opropanexarbox ílico
CCM : 0,45 ; S.K.
0,30-0,60 (m,2H); 0,60-1,00 (m,4H);
(m,5H); 2,80 (d,2H); 5,90-6,50 (m,
Ε xempio 17 : a-<5
-N-meti1-m.trifluorometi1-benzi1amina ,4 -dic loro) o inami 1-N-c ic Iopropi 1-meti 1-ct-etiΙ(III ; Rl = m. F3C-C6H4 ; R2 = C2H5; R3 = CH3; m = 1; R4 =
CH(CH2)2; R5 = 3,4 C12-C6H3) de acordo com o exemplo 10 e a partir do intermediário F.B e do cloreto do ácido cic1opropanecarboxί1ico
Rdt = 647. F = 66*C (hexanos) CCM : 0,70; S.K.
RMN : =,00-0,15 (m,2H); 0,30-0,60 (m,2H) ; 0,60-0,90 (m,4H);
1,70-2,10 (m,2H); 2,35 (d,2H); 2,50 (s,3H); 2,85 (d,2H); 5,90-6,50 (m,2H); 7,00-7,90 (m, 7H)
Exemplo 13 : N-cic lopropi lmeti 1-ct-eti 1-N-roeti 1 —ct-(3 ,4 ,5 -trimetoxi)cinami1- benzilamina (III ; Rl = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3; m = 1; R4 O CH (CH2)2:; R5 =·· 3,4,5 (CH30)3-C6H2)
Num reactor protegida da humidade e sob atmosfera de azoto, introduzem-se 76,0 ml de uma solução etérea de brometo de etilo e magnésio 3M (227 mmol)..
Acrescenta-se em seguida a uma temperatura compreendida entre 20 e 30*C, 20,5 g (50,4 mmol) de amino nitrilo IX descrito na preparação G.l, em solução em 65 ml de THF deshidratado sobre crivo molecular,
A mistura é agitada durante 3 horas â temperatura ambiente sendo em seguida introduzida sem ultrapassar 10':'C em 260 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio.
A fase aquosa é eliminada e a fase orgânica é 3 vezes com uma solução de ácido clorídrioco 2N.
extraída
As fases clorídricas reunidas são alcalinizadas com uma solução concentrada de hidróxido de sódio sendo em seguida, extraídas com éter. As fases etéreas são reunidas, lavadas com égua sendo em seguida desidratadas sobre Na2S04.
Após eliminação do éter por destilação, o produto é purificado por cromatograf
Peso : 11,0 q RMN - 0,00-0,10
1,70-2,10 (m,2H >; 5,90-0,55 (m,2H>;
Rdt = (m,2H >; 2,30-2, 6,60 ( t , ia „
537.
&,
2H>
CCM : o,40 ; S.L.
30-0,60 (m,2H); 0,60-0,90 (m,5H); 2,85 (d,2H); 4,85 ; 7,10-7,00 (m,5H) (m,4H>; (S,9H);
Exemplo 19 : q-cinami1-N-ciclopropiImetil-q-eti1-N-meti1-A-3.4,5-trimetoxi)benzi lamina (III ; RI = 3,4,5(CH30>3-C6H2 ; R2 = C2H5; R3 = CH3; Μ = 1; R4 CH (CH2>2; R5 - C6H5) (
ΙΟ composto é preparado de acordo com o modo operatório do exemplo anterior por reacção de brometo de etilo e magnésio sobre o α-amino—a—cinamiI-N-cicIopropi1 meti 1-N-meti1-(3,4,5-trimetoxi )feni1acetonitrilo
Rdt == 477. Eb/0,025 = 175*C
RMN : 0,20-0,00 (m,4H); 0,90 (m,4H);
CCM = 0,30 ; S.C 1,90 (q,2H>; 2,40 ( m, 2H ) ;;
2,50 (s,3H); 2,80 (d,2H); 3,90-4,00 (m,9H); ó,30-ó,70
6,85 (s,2H); 7,20-7,40 (m,5H)
Anal. (C26H35N03) C, Η, N, O
Os ensaios toxico1óqicos e farmacológicos realizados com os compostos dos exemplos 1 a 19 anteriormente referidos evidenciam a sua fraca toxicidade e também, nos ratinhos, a capacidade para inibirem as convulsões induzidas pela. picrotoxin a.
Esta, propriedade permite encarar uma utilidade doo produtos dc· invento como· agentes psicotropicos no tratamento das afecçSes neuropsicológicas.
Por outro lado, e com a finalidade de continuar o estudo das suas propriedades farmacológicas, as afinidades de ligação in vitro aos receptores mu, delta kapa foram estudadas, do mesmo modo que a afinidade de ligação aos receptores sigma,
Ds resultados dos estudos efectuados revelam para os compostos do invento uma afinidade de ligação particular para os ^receptores sigma e, de modo mais evidente quando nos compostos RI e R5 são fenilo.
Esta propriedade permite encarar para os compostos do invento uma actividade anti-psicótica, tendo a correlação sido proposta recentemente por Brian L. Larqent et coli. (Eur. J. of Pharmacol. 155 (1983) p. 345-347) que constatam que compostos diversos pela sua estrutura mas todos eles potencialmente anti-psicóticos têm uma propriedade comum que consiste numa afinidade in vitro para os receptores sigma.
Igualmente, mas in vivo no rato, as benzilaminas (I) antagonizam os fenómenos amnésicos provocados pela escopolamina e inibem ao nível gastro-duodena1 as úlceras provocadas pela administração de cisteamina. Esta actividade encontra-se ligada à propriedade dos produtos para aumentarem a secreção duodenal alcalina no animal anestesiado. D conjunto destas propriedades, concretizada pelos estudos efectuados e pelos seus resultados apresentados na presente memória tornam os compostos de acordo com o invento úteis para. a prevenção e para o tratamento das astenias e da perturbações de ordem neurológica e/ou psíquica assim como para o tratamento de várias disfunções do tracto □astro-intestina1»
Ds estudos demonstrativos das propriedades dos produtos do invento e os resultados obtidos são referidos em seguida:
a) a toxicidade dos produtos do invento é pesquisada no ratinho pela determinação aproximada da sua DL50, que é a dose letal que provoca. 507 de mortes nos animais nas condições da experiência. 0 estudo é realizado em lotes de quatro ratinhos machos Swiss com um peso de cerca de 20 q submetidos a jejum na .véspera do estudo.
Cada determinação é efectuada com quatro doses correspondendo respectivamente a uma administração por via oral de 100, 300, b00 e 1.000 mç do produto, expressos sob a foram de base, por kg do animal.
Verifica-se por este estudo que os produtos do invento têm uma toxicidade aguda correspondendo a uma DL50 superior ou igual a 1.000 mg/kg. Excepcionalmente, esta toxicidade pode ser de cerca de 600 mg/kg.
b) As propriedades- psicotropicas- dos compostos foram determinadas pela protecção das convulsões induzidas pela picrotoxina no ratinho, que foi realizada de acordo com um método derivado do de Krall et coli., Epilepsia, 1978, 19, p. 499-428.
A administração de picrotoxina provoca nos animais uma crise convulsiva caracterizada por um síndroma de extensão mioclónica seguida de extensão dos membros que conduz à morte do animal. Certas substâncias, especia 1mente as activas sobre o
complexo BABA/benzodiazepinas/Cl-ionéforo permitem proteger os animais desta crise convulsiva.
P râ t ic amen te ratinhos machos
H C~-j . ζ — H bw ι ssse administra o produto intraperitoneal (i.p.) o estudo é realizado sobre lotes de 10 , com um peso de cerca de 20 g a.os quais a estudar em solução aquosa quer por via quer por via oral (p.o.)
Aplica—se em seguida uma injecção por via intraperitoneal ae uma. solução de picroto;·;ina è. razão de 24 mg/kg num volume de 0,2 ml por animal, quer 30 minutos após a administração do produto por via. intraperitoneal, quer 60 minutos após a administração do produto por via oral, provocando a dose do produto assim injectado uma crise· clónica que conduz à morte dos animais não tratadas. Nas condiçoes do teste, observa-se nos animais tratados a. supressão da fase tónica de extensão.
Os resultados são expressos:
quer em percentagem de animais sob a acção de 50 mg/kg via. i.p. ou de 100 mg/kg do composto por via p.o em e protegidos desta tudo administrado fase por
- quer em DE50 para cada uma destas vias, que é a dose eficaz de composto em ensaio expressa em mg/kg, que proteqe 507. dos animais desta fase de extensão, sendo o valor significativo dos resultados geralmente indicado do modo que- se segue:
Resultado significativo a p, a p, altamente signific
0,05 0,01 ivo a p.
$ v
Os resultados do estudo são referidos para os produtos do invento II e III com a fórmula geral 1 no quadro 1 que se seque e revelam para as duas vias de administração a actividade protectora dos compostos do invento estudados.
Quadro 1: Inibição das convulsões induzidas pela picrotoxina
\Exemplo : 1. t>... : 1 % prot. óu DE50 : p.O. : OU ; \ prot. DE50
2 > NT -J------ > 90 % ··· «
8 ι NT > DE50 - 53,6 ---1
9 t 90 t **· NT
10 ι 50 í * 2 NT . I
11 : 70 % ·* I NT
13 . DE50 - 32,5 : DE50 - 64,4 I
16 ι NT ι 60 * ·· s
N„T. nao testado
c) o estudo in vitro da afinidade dos compostos para os receptores sigma é realizado de acordo com a técnica descrita por Larqent B.L. et coll. em J. F'harmacol . Eup. Thér. 238, 1986, p. 739-743 cujo principio consiste em põr em competição as respectivas afinidades do produto a estudar e a. do ( + ) C3HJ SKF 10,047 que é o ligando radioactivo característico dos receptores sigma das membranas do cérebro da cobaia que são utilizadas neste estudo.
ensaio é realizado fazendo incubar soluções de concentrações apropriadas dos produtos com amostras normalizadas de membranas determinando-se em seguida após filtração, a radioactividade residual da solução.
Com o auxílio de um sistema informático equipado com um -programa adaptado, os resultados são tratados de modo a calcular-se a CI50 do produto a estudar que é, neste caso, a concentração nanomolar de solução capaz de inibir 507. das ligações do ligando radioactivo nos receptores. sigma das membranas utilizadas.
Ds resultados são apresentados no quadro 2 que se segue e, a título de referência, apresenta-se também o resultada obtido com a DitoliIguanidina (DTG) que é considerada como um ligando selectivo e com grande afinidade para os receptores sigma (Stephen G. Holtzman. J. F‘harm. Exp. Ther. Vol. 246, nS 3, 1969, p. 1054-1062), o qual contudo é Cinicamente utilizado como reagente farmacológico.
Quadro 2: Afinidade de ligarão dos compostos do inventa aos receptores sigma
Composto do ensaio 1 CI50 (nmol) i Exemplo : :
3 36 8
6 246
7 32
8 i 21
9 t 24
19 t 13
11 « 102
12 50
DTG 1 103
Estes resultados mostram pue as benzi laminas de acordo com α inventa têm uma afinidade em relação aos receptores sigma da mesma ordem de grandeza e por vezes perto de 10 vezes superior à de DTG sobre esses mesmos receptores.
Estas afinidades, associadas às fracas toxicidades das benzilaminas (I) são demonstrativas da sua 'superioridade em c om pa ração c om DTG.
A especificidade da afinidade dos compostos em relação aos receptores siqma é revelada p<elo estudo comparado da. a.finidads dos produtos em relação aos receptores opiáceos mu, delta e kapa, assim como em relação aos receptores da fenciclidina (PCF‘> que são receptores reconhecidos com estando implicados como mediadores no efeito de drogas psicomiméticas (Eric J. Simon Opiates receptor binding in Drug Research p. 183-139 em Receptor Binding in Drug Research” -- Ed, Robert A. 0 Brien-Marcel Dekksr - 1886 e igualmente Erian L. Largent et coli. em Eur. J. of Pharmacol. 155 (1388) p. 345-347).
estudo in vitro da afinidade dos compostos do invento em relação aos tres receptores opiáceos é realizada de acordo com a técnica descrita por F. Roman et coli. em J„ Pharm. Pharmacol. 1987, 39, ρ. 404-407 e o estudo da afinidade em relação aos receptores de F‘CF‘ ê realizado de acordo com a técnica descrita por Vignon J. et coli. em Brain Res. 1833; 230, p. 194-7 e 1886; 378, ρ, 133-41..
Os resultados apresentados no qu.adro 3 são para cada receptor estudado, expressos em CI50 que são as concentrações nanomolares dos produtos em soluçSes capazes de inibir 507. das ligaçSes do ligando radioactivo especifico ligado ao receptor considerado.
_3 : Afinidade dos produtos do invento em rei aos receptores sigma em comparação com as suas afinidades relação aos receptores mu, delta, kapa e F'CP
Quadro ção em
Compostos do ensaio Exemplo __ :: : : 5«.:. Kapps : p.*:. «;p»i ; ·'· > -i’3’
51154
123«« :f:e?
DTC nu ··.·)
2:·«« :5=00 ca
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658« t <:(«« ! 514« > 11« I 85644 , C6«
21« i :0:44 ι »i« t «se , ui ι 34240 i > 59)99 1(000 , 669 > 2910 ι 13200 < 449« . 143 •61«
r.i
IT
1450« I
14150
6150
N.T: não testado
Uma especificiriade de afinidade é evidente para os compostos do invento.
Assim, se se atribuir o valor 1 para a CI50 da afinidade sigma, os valores comparados dos CI50 em relação aos outros nacaptoras são c a I c li 1 ad os para os compostos dos exemplos / , S , 9 , IO e 12 cuja afinidade sigma é a mais intensa. Estes valores são comparados com os obtidos com DTG presente como composto de referência.
.Compostos de ensaio Exemplo ; 1 ; : á*'* 1 : íen lappl . sifia : Re:. ?C? :
> 1000 : 1517 : 22’5 . : : 1557 :
; 5 í1 55? : '.233 :
: τ : 54?) ; 253 s : 153 :
; 20 : 43Í ; 5223 : 1830 ! 1 : ?Í5 :
; 142 ! 1712 i 125 . 1 : - :
ϊ DTG : 38 : 322 « «3 ! 1 ; 65 :
Este modo de expressão indica que. nas condiç
.as descritas compostos preferidos do inventa têm
Em cumpui· a^ão loit os prudutos do invento, o composto d i tol i Iguanida (DTG) de referência, indicado selectivo dos receptores sigma, mostra valores por vezes vizinhos mas sempre afinidade para os receptores sigma cerca de 100 vezes superior à determinada para os outros receptores estudadose em vários casos;
mais de 1.0)0)0) vezes superior.
inferiores e seja qu.al for o receptor considerado aos valores calculados para os produtos preferidos do invento.
Esta expressão particular do estudo ilustra a notável 55lectividade de afinidade dos produtos do invento em relação aos receptores sigma.
d) A aptidão das benzilaminas (I) para antagonizar no animal a amnésia provocada pela escopolamina é posta em evidência pelo teste do evitar passivo que é realizado no ratinho de acordo com um método descrito por Lenècjre et coli.; consiste no seu .princípio em utilizar uma caixa com dois compartimentos dos quais o mais pequeno é iluminado e o maior que é escuro é equipado com um sistema que permite fazer passar uma corrente de fraca intensidade no chão do aparelho.
animal é introduzido no compartimento iluminado e quando ele se desloca para o compartimento escuro, recebe pela base uma corrente eléctrica (©,35 m.A) até voltar para o compartimento iluminado de-? onde é então retirado.
Após 24 horas a operação é repetida, colocado de novo no aparelho, e evita, penetrar no □ ratinho é comparti m en t o a antes da passagem para este compartinas condições da experiência apreciar a a ensaiar para anatgonizarem o efeito que é administrada por via intraperito3© minutos antes da primeira introdução escuro,. 0 tempo de esper mento é medido; permite eficácia dos comρostos amnésico da escopolamina i e a χ a ι- a z a o d e 1 m q / k q do animal no aparelho.
Nos ratinhos testemunhas que só receberam a escopolamina, a duração da espera antes da passagem após; 24 horas é notavelmente inferior à observada nos animais não tratados.
Nos animais que receberam ao mesmo tempo ensaiar essa duração é notavelmente a escopolamina e o prudutu a prolongada sob a acção anti amn>:
ica dos coraposto;
estudo dos realizado em produtos do lotes de IS administrados no primeiro dia por via oral ã razão de 0,25 mq/kq 30 minutos antes da administração da escopolamina por via i.p.
método invento de acordo com este ratinhos, os produtos são ex pressos .provocada pela escopolamina,
Ds resultados são apresentados no quadro 4 e são em percentagens de efeito antagonista da amnésia sendo o antagonismo determinado a partir dos tempos de latência reveladas pelos animais no segundo ensaio após 24 horas para penetrarem no compartimento escuro»
Quadro 4 : Actividade dos produtos do invento sobre a amnésia provocada no rato peia administração de escopolamina
Compostos do 'ensaio : (0,25 mg/kg) 1 % antagonismo . à amnésia
7 * “ 1 56 * :
: 9 1 76
: 10 • · i 76
11 “ 1 38 \ t
12 - : 98 % «
PIRACETAM (2048 mg/kg) j 109 * :
Estes resultados comprovam uma actividade dus produtos do invento em dose fraca e nomeadamente dos compostos dos exemplos 9, 1« e
12.
Neste teste, a substância padrão de referência que faz prova da boa evolução do ensaia é o Piracetam. Ele provoca à razão de 2.Θ4Β mg/kg p.o. que é uma dose farmacológica considerável e inaplicável com finalidades farmacêuticas, um antagonismo em relação è amnésia de um valor de cerca de 10ΘΧ.
e) A actividade dos compostos do inventa sobre a tracto gastro—intestinal foi demonstrada, no rato pela sua aptidão para inibirem as úlceras gastroduodenais provocadas pela administração de cisteamina. Esta actividade é relacionada com a capacidade dos produtos para provocarem um aumento da secreção alcalina ao nivel do duodeno no animal anestesiado.
- A actividade inibidora sobre as úlceras gastroduodenais provocadas no rato pela, cisteamina. foi posta em evidência de acordo com uma técnica descrita por Robert et coli., em Digestion, 1974, 11, p. 199-211.
Neste ensaio, lotes de 6 ratos fêmeas Wistar com um peso médio de 200 gr recebem uma injecção subcutânea de cloridrato de cisteamina à razão de 400 mg/kg. Qs produtos a testar são administrados por via oral ou sub cutânea respectivamente 1 hora ou 30 minutos antes do agente u1cerogénico.
Dezoito horas depois, os ratos são sacrificados por distensão, sendo retiradas o estomaga e o duodeno, lavados com soluto fisiológico e espetados sobre cartão. A presença de úlceras da zona antro-pi1órica-duodena1 é pesquisada e a sua superfície expressa em mm2, é avaliada mui tipi içando os dois eixos perpendiculares principais da lesão. A análise estatística, dos resultados é efectuada com o auxílio do teste de Student para as superfícies ulceradas, comparativamente com um grupo de controlo que apenas recebeu excipiente.
em DE50
Ds resultadas apresentados no de resultados de ulceração que quadro 5, são as doses expressas eficazes
expressas em mg/kg do produto a inibição de 507 das ulcerações provocadas pela cisteamina.
Quadro 5: Actividade inibidora sobre as úlceras gastro-duodena.is provocadas pela cisteamina
Produto do ensaio < DE5C -Scores(graus> Exemplo . de ulceraíâBg/kg ,
7 : 10,5
9 s 1 26,2
X
10 X 5,0
X
12 X 12,2
A actividade dos produtos sobre a secreção alcalina duodenal no rato, é estudada de acordo com uma técnica descrita
por FLEMSTROM et coli. Gastroentoro1oqy, 1733, S'4, pi , 787-794).
□ ensaio con siste em d eterminar de 10 em IC minutos e
durante .3 horas, in si tu, a sec reção alcalina de um seqmertto do
duodeno de um compri men to de 12 mm, isento de g 1 an d u 1 a s de
Brunner e situado a 2 c m d o p i 1 o ro.
- 60 0 estudo é realizado em ratos machos com cerca de 350 g que são préviamente anestesiados e para os quais o seomento de duodeno escolhido é canulado por 2 tubos de vidro de acordo com a técnica descrita pelo autor, e em que uma perfusão luminal constituída por 5 ml de solução isotónica de NaCl é mantida a 37 °C.
As variações de secreção medidas por medição do pH de 10 em conjunto automatizado mantido alcalina intraluminal são 10 minutos por meio de um com um pH constante de 7,4, pela adição in situ de solução de ácido clorídrico 0,04 N. Cinquenta .minutos após o .inicio da experiência, os produtos a ensaiar sãD administrados por via. intravenosa ou intraarterial à razão de 1 mg/kg e o volume de ácido clorídrico introduzido, que é o reflexo do aumento in situ da secreção alcalina, é medida de 10 em 10 minutos durante 3 horas em relação ao inicio da experimentação ou durante 130 minutos após a injecção do produto a ensaiar.
Para cada produto determina-se:
a) o aumento da secreção máximo em micro Eq/cm/n sob a acção da droga e tendo em conta a secreção basal dos mesmos animais observada durante 50 minutos antes da administração do produto.
b) o aumento da área sob a curva (AUC) compreendida no intervalo de lh a 2 h de experiene ia sobre o débito alcalino dos animais tratados em comparação com a dos animais testemunhas.
Estes aumentos são representativos da actividade que favorece a secreção alcalina.
Qs resultados são apresentados no quadro ó que se segue para os produtos Cl'/ do invento administrados por via intravenosa, à razão de 1 mg/kg.
QUADRO 6: Actividade dos produtos do invento sobre a secreção alcalina duodenal no rato anestesiado
--- ------—------— —----— — — — — — — _· — _ u — — ___________... _ . _
Produto do ensaio Aumento da secreção Aumento . Exemplo . micro Eq/cm/h : AUC 1 2 h
Ί ι O
6,0 : 52,3
10,0 : 97,6
7,5 : 66,2
7,0 : .41,6
Estes ensaios realizados ao nivel gastroduodenal no rato mostram que os produtos do invento têm uma activadade comprovada na inibição das úlceras tais como as provocadas pela cisteamina. Verifica-se uma relação provável entre esta actividade inibidora. e a propriedade dos mesmos produtos do invento para aumentarem a secreção alcalina duodenal.
Estas propriedades farmacológicas, associadas á fraca toxicidade dos compostos do inventa permitem encarar a sua utilidade, sob a forma de medicamentos para os tratamentos preventivos e curativos de afecçSes de ordem neurológica e/ou física em geral, como, por exemplo, os estados depressivos, as perturbações da memória e/ou dD comportamento, a esquizofrenia, a doença de Alzheimer, a doença de Farkinson e a demência senil.
Igualmente as benzi 1 aminas; (I) são apropriadas para o tratamento das disfunções do tracto gastrointestinal em geral corno por exemplo as perturbações do peristaltismo, da motricidade, os fenómenos de refluxo gastro esofágico e gastroduodenal assim como das úlceras gástricas e gastroduodenais.
De um modo habitual as doses unitárias úteis são compreendidas entre 1 e SCO mq e mais particularmente entre 5 e 200 mg de produto de acordo com a natureza e a gravidade daí afecção a tratar. As doses; terapêuticas diárias podem ser repartidas em várias administrações e são compreendidas entre 5 e 2,000 mq de produto por dia. De um modo geral uma posologia diária de 50 a 500 mg de produto por dia dividida em duas a quatro administrações ê satisfatória.
A administração dos produtos do invento aos doentes aí traitar é realizada sob a forma de medicamentos de natureza adaptada à doença a tratar. E>e acordo com os casos as preparações medicamentosas serão, como exemplos não limitativos, comprimidos, graqeias, cápsulas, pós, soluçoes, suspensões, geles ou supositórios- Estas formas farmaceuticas são preparadas a partir dos produtos sob a forma de base ou dos seus sais e de acordo com métodos correntemente praticados nesta industria.
Geralmente nas formas medicamentosas de natureza sólida, o princípio activo representa de 5 a 907. em peso do total da forma terminada enquanto que os excipientes representam de 95 a 107.. Para as formas líquidas, ou podendo ser consideradas como tal, a quantidade de princípio activo é compreendida entre 0,1 e
IO*/, em peso da forma terminada enquanto que os excipientes podem representar de 99,9 a 907 em peso dessa forma.
A título de exemplo apresenta-se a formulação e a preparação dos solutos isotónioos injectáveis, as dos comprimidos e as dos geles administráveis por via oral.
Soluto isotónico injectável
- Fórmula. :
Substância activa do exemplo 10 (cloridrato) 10 mq
Cloreto de sódio 9 mq água destilada em quantidade suficiente parei 1,0 ml
- Preparação :
D soluto isotónico é repartido em ampolas de volume apropriado que são, após selagem, esterilizadas pelos meios técnicos conhecidos per se, ou então o soluto é esterilizado por filtração, repartido em ampolas que são em seguida seladas, sendo o conjunto das operações efectuado sob atmosfera estéril.
Neste último caso, prefere-se acrescentar á forma descrita, 17 de álcool benzílico a título de agente bacteriostát.ico, ou seja 10 mg deste álcool por ml de soluto.
Comprimidos
- Fórmula
Substância activa do exemplo 9 (hemimaieato) 10,0 a 50,0 mg
F’ol ivini 1 pirrol idona 20,0 mg
Carbox imet i1 amido 8, 0 mg
Estearato de magnésio 2,0 mg
Sílica coloidal 0,4 mg
Lactose em quantidade suficiente para 200,0 mq
- I-'reparação □ princípio activo é misturado com lactose sendo em seguida granulado com a polivini1 pirrolidona em solução. Os grãos são secos e passados por um crivo sobre uma grelha de abertura de 1 mm. 0 carboximetilamido é misturado à sílica coloidal sendo em seguida acrescentada aos grânulos., Mistura-se em seguida infimamente com o estearato de magnésio sendo em seguida prensado à razão de 200,0 mg por comprimido.
Gel
- Fórmula
Substância activa do exemplo 9 (hemimaleato) 0,20 a 0,60 g
Celulose hidroxipropi1ica 2,00 g Sacarinato de sódio 0,01 q Xarope de sorbitol a 707. (p/v) 25,00 g Aroma natural de morango 0,50 q Conservante 0,10 q Áqua purificada em quantidade suficiente para 100,00 q
- Preparação :
Ds conservantes e o sacarinato de sódio são dissolvidos em âgua, e em seguida, acrescenta—se sob agitação dispersando-a a :elulose hidro:·;ipropi 1 ica. A agitação é mantida até à obtenção d im gel, ao qual, sempre sob agitação, se acrescenta o xarope d jorbitol e por fim o aromatizante.
lê. - Processo para a preparação de N-cic1oalquialqui1-benzi laminas com a fórmula (I):

Claims (2)

  1. REIVINDICfiCSES
    Rl CH2 CH ' CH ' XR5
    R2 7Í
    R3Z (CH2)m
    R4 em que:
    -- Rl é fenilo eventual men te mono, di ou tri-substi tuido por átomos de haloqénio, por radicais alquilo inferior, haloalquilo inferior ou alcoxi inferior;
    - R2 é a1qui1o inferior,
    -- R3 é o hidrogénio ou alquilo inferior,
    - R4 é cicloalquil —CH(CH2)n, em que n tem o valor de um número inteiro de 2 a 5, podendo um átomo de carbono de R4 transportar um radical Rx que é alquilo inferior ou fenilo,
    - R5 é fenilo eventualmente mono, di ou tri-substituido por átomos de haloqénio por radicais alcoxi inferior, - m tem um valor de 1 ou 2, dos seus sais de adição com ácidos e das suas formas □pticamente activas.
    i) se acilar uma benzilamina (V) com a fórmula:
    caracterizado por:
    - para obter uma benzilamina com a fórmula (II) corr pondendo à fórmula (I) na qual R3 é hidrogénio:
    RI χ
    rZ ZCH2X
    C XNH2
    CH ;Cíís
    R5 por meio de um agente de acilação (R4CCH2)m-11-CO5pZ1 (VI) em que Z1 é um radical hidroxilo ou um átomo de cloro ou de bromo quando p-1, ou Z1 é um átomo de oxigénio quando p=2, para obter um intermediário N-carboxamida (IV)
    RI ZCH2
    R2 NH CO
    R5 (ÔH2)m-l
    R4 e em seguida se reduzir por meio de um hidreto metálica ii) ou se alquilar uma benzi1amina (V) anteriormente descrita por meio de um halogeneto de cicloalquilalqui1 o R4-(CH2)m~Z2 em que Z2 é o cloro, o bromo ou o iodo;
    — para obter* uma ben z i 1 amina com a fórmula (III) correspondendo à fórmula (I) em que R3 é alquilo inferior,
    i) se proceder à alquilarão redutora de uma benzi lamina (I) com a fórmula (II) do invento por um aldeido Ró-CHO em que R6 é o homólogo carbonado inferior ao radical R3 (R3=CH2==Ró) e um redutor tal como um hidreto metálico ou orqanometálico, i i ) ou acilar uma benzilamina (VII) com a fórmula
    RI CH2 'C '
    R2X XNH R3Z XCH
    CHX R5 em que R3 ê alquilo inferior por um halogeneto de acilo R4L(CH2)m-13CDZ4 em que 24 é o cloro ou o bromo, para obter uma N-carbo.xam.ida intermediária (VIII)
    RI
    R2' n R3'
    CH' .CH
    R5
    ÇO
    ÍÇH2)n-i R4 que se reduz por um hidreto metálico iii) ou se fazer reagir um reagente organomagnésio R2MgZ3 em que Z3 é cloro, bromo ou iodo, sobre um aminonitrilo (IX) em que R3 é alquilo inferior
    Rlx Λ*12' \ CH
    Cl·^ * R5
    NC
    R3Z (ÇH2)m R4 iiii) ou se alquilar uma benzilamina (VII) por meio de um halogeneto de alquilo R -<CH2)m-Z2 já já descrita descrito, — para obter um sal, se salificar uma benzilamina (I) por meio de um ácido e par,a obter uma forma ópticamente activa, se resolver um racémico.
  2. 2â. - Processo de -acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por RI ser fenilo..
    32. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R5 ser fenilo.
    42. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 ser etilo.
    52. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por R3 ser hidrogénio ou metilo.
    62. - Processo de acordo com uma das reivindic 5, caracterizado por R ser um radical metilo ou fenilo.
    72. — Processa de preparação de um medicamento, espe— cialmente psicotrópico e útil para o tratamento das psicoses, caracterizado por compreender a mistura de uma. N-cic 1 oa 1 qui 1 alqui 1-benz i 1 amina definida numa das reivindicações 1 a 6 com um e;:c.i.piente farmacêutico.
    B2. - Processo de preparação de um medicamento útil para o tratamento das afecções gastro-intestinais, caracterizado por compreender a mistura de uma N-cic1oa1quialqui1-benzi1amina definida numa das reivindicações 1 a ó com um excipiente farma.cêu tico ,
    92·. — Processo para a preparação cie compostos intermediários de fórmula (IV):
    / SLC'C«.CH/\S5 R2Z '!«
    IV ço (CH2)3-1 R4 na qual Rl, R2, R4, R5 e m têm os significados indicados para as benzilaminas (I), caracterizado por se acilar uma benzilamina (V) com a fórmula:
    CH c .CH2 P.7 'NH2 por meio de um agente de acilação (R4[CH2)m-1]-CO)pZl (VI) em que ZI é um radical hidroxilo ou um átomo de cloro ou de bromo quando p=l, ou ZI é um átomo de oxigénio quando p=2.
    103. - Processo para a preparação de compostos intermediários de fórmula (VIII):
    Rl .CH2 ''C. x CHz ' R5
    R2Z ZNS VIII
    R3 ÇO (CH2)m-l
    R4 na qual Rl, R2, R3, R4, R5 e m têm os significados indicados para as benzilaminas (I), caracterizado por se acilar uma benzilamina (VII) com a fórmula em que F:3 é alquilo inferior por um halogeneto de acilo
    R4C(LH2)m-13CD24 em que Σ4 á o cloro ou o bromo.
    llâ. ~ Processo para a preparação de compostos intermediários; de fórmula (IX):
    R1-.C<CH2'CHZ“'B5 NCR3zN\ÇH2) m R4
    IX na qual Ri, R3, R4, R5 e m têm os signif icados indicados para as benzilaminas (I), caracterizado por se alquilar um amirionitrilo (XIΪ ) :
    Rl(NC)CH-N(R3)R4 (XII ) por meio de um halogeneto de cinamilo de fórmula (XIII):
    Z5CH2-CH=CH-R5 (XIII) em que Z5 é cloro, bromo ou iodo.
    jboa.
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