DE69736924T2

DE69736924T2 - Phenylethanolaminotetralincarboxamid-derivate

Info

Publication number: DE69736924T2
Application number: DE69736924T
Authority: DE
Inventors: Makio Matsumoto-shi KITAZAWA; Kosuke Sanbirezzi-Nishihotaka OKAZAKI; Tetsuro Shithihaimu-Kashiwabara 101 TAMAI; Masaru Kissei Daisanseiyu-ryo SAITO; Nobuyuki Matsumoto-shi TANAKA; Hiroaki Matsumoto-shi KOBAYASHI; Ken Kikuchi; Hideyuki Kissei Daisanseiyu-ryo MURANAKA
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2017-04-05
Also published as: ID19038A; WO1997038970A1; AU726686B2; JP4044615B2; AU2178397A; NO984699D0; EP0893432A1; ES2275284T3; BR9708642A; EA001108B1; EP0893432A4; MY118678A; CZ327598A3; ATE344792T1; NZ332212A; NO984699L; PL188158B1; CN1219926A; TW448143B; EA199800920A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivate, welche als Medikamente geeignet sind.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivate, welche durch die allgemeine Formel dargestellt sind:
(wobei A eine Niederalkylengruppe darstellt; B eine Aminogruppe, eine Di(niederalkyl)aminogruppe oder eine 3-7-gliedrige alizyklische Aminogruppe darstellt, welche ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann; das Kohlenstoffatom, welches mit * gekennzeichnet ist, ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration, (S)-Konfiguration oder ein Gemisch davon darstellt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (S)-Konfiguration darstellt) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, welche eine selektive stimulierende Wirkung auf den ß₂-adrenergen Rezeptor mit verminderter Belastung des Herzens wie zum Beispiel Tachykardie aufweisen.
Hintergrund des Fachbereichs
Als substituierte Phenylethanolaminotetralin-Derivate sind zum Beispiel Verbindungen durch die allgemeine Formel:
dargestellt, (wobei R^a ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe darstellt; und Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom) ein Hydrochlorid oder Oxalat davon oder einzelne optische Isomere davon sowie eine Verbindung darstellt, die durch die Formel
dargestellt ist, wobei das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration darstellt; und das mit mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (S)-Konfiguration darstellt), welche Darm-selektive sympathomimetische und Antipollakiurie-Wirkungen aufweisen, sind offenbart worden (vgl. veröffentlichte Japanische Patentanmeldung (kohyo) Nr. Hei 6-506676 und veröffentlichte Japanische Patentanmeldung (kohyo) Nr. Hei 6-506955). Diese Verbindungen sind jedoch auf den β₃-adrenergen Rezeptor stimulierende Mittel und weisen eine merkliche stimulierende Wirkung auf den β₃-adrenergen Rezeptor auf.
WO-A-93/18007 offenbart ein Carbostyril-Derivat, welches durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist
welches eine selektive Wirkung auf den β₂-Adrenalinrezeptor aufweist, und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, wobei OY Hydroxyl, Niederalkoxy oder geschütztes Hydroxyl darstellt; Z Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy oder -OCH₂-A darstellt; A Niederalkoxycarbonyl, N-(un)substituiertes Carbamoyl oder lineares Alkylen, welches durch Niederalkoxycarbonyl oder Hydroxyl substituiert ist, darstellt; die gestrichelte Linie zwischen den 3- und 4-Positionen zeigen an, dass die Bindung zwischen ihnen entweder einfach oder doppelt ist.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivate, die durch die allgemeine Formel
dargestellt sind (wobei A eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; B eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, die mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe(n) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist oder eine 3- bis 7-gliedrige alizyklische Aminogruppe, welche ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann, darstellt; das Kohlenstoffatom, welches mit * gekennzeichnet ist, ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration, (S)-Konfiguration oder ein Gemisch davon darstellt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (S)-Konfiguration darstellt); und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das obige Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Prävention von drohendem Frühabort und Frühgeburt, ein Bronchodilatator oder ein Mittel zur Schmerzremission und zur Unterstützung von Steinentfernung bei Harnsteinleiden, welches als Wirkstoff das obige Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung des obigen Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivates oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention von drohendem Frühabort und Frühgeburt, zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die mit Bronchostenosis und Atemwegsobstruktion in Zusammenhang stehen, und zur Schmerzremission und zur Unterstützung von Steinentfernung bei Harnsteinleiden.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung eine Verwendung des obigen Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivates oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als Mittel zur Prävention von drohendem Frühabort und Frühgeburt, ein Bronchodilatator und ein Mittel zur Schmerzremission und zur Unterstützung von Steinentfernung bei Harnsteinleiden.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Um ein hervorragendes stimulierendes Mittel auf den β₂-adrenergen Rezeptor aufzufinden, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen durchgeführt und herausgefunden, dass bestimmte Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivate, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, eine starke und selektive stimulierende Wirkung auf den β₂-adrenergen Rezeptor aufweisen und als stimulierende Mittel auf den β₂-adrenergen Rezeptor äußerst geeignet sind, welches die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivate, die durch die allgemeine Formel:
dargestellt sind (wobei A eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; B eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, die mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe(n) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist, oder eine 3- bis 7-gliedrige alizyklische Aminogruppe, welche ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann, darstellt; das Kohlenstoffatom, welches mit * gekennzeichnet ist, ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration, (S)-Konfiguration oder ein Gemisch davon darstellt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (S)-Konfiguration darstellt) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, welche eine stimulierende Wirkung auf den β₂-adrenergen Rezeptor mit höherer Selektivität im Vergleich zu einer stimulierenden Wirkung auf den β₁-adrenergen Rezeptor und mit verminderter Belastung des Herzens, wie zum Beispiel Tachykardie, aufweisen.
In den durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindungen bedeutet die Bezeichnung „Di(niederalkyl) aminogruppe" eine Aminogruppe, die durch geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe(n) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl), wie zum Beispiel eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Ethylmethylaminogruppe oder dergleichen, disubstituiert ist. Die Bezeichnung „Niederalkylengruppe" bedeutet auch eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, und die Bezeichnung „3- bis 7-gliedrige alizyklische Aminogruppe, welche ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann" bedeutet eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder dergleichen.
Die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindungen können gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Unterwerfen einer Aminverbindung, welche durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R eine Niederalkylgruppe darstellt; und A und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen) einer N-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, welches durch die allgemeine Formel (III):
dargestellt ist (wobei R⁰ eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt; und X ein Halogenatom darstellt), Reduzieren der sich ergebenden Erfindung auf übliche Art und Weise und ggf. Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe, um eine Verbindung zu ergeben, die durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt; und A, R und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), und Unterwerfen der sich ergebenden Verbindung einer Amidierung auf übliche Art und Weise unter Verwendung einer Aminverbindung, die durch die allgemeine Formel: B-H (V)dargestellt ist (wobei B dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist), und ggf. Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe, hergestellt werden.
Die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, können auch durch Unterwerfen einer Aminverbindung, die durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei A, B und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), einer N-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, welches durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt ist, und Reduzieren der sich ergebenden Verbindung auf übliche Art und Weise und Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe hergestellt werden.
Darüber hinaus können die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, durch Umsetzen eines Mandelsäure-Derivats, welches durch die allgemeine Formel
dargestellt ist (wobei R⁰ dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist), mit einer Aminverbindung, welche durch die Formel
dargestellt ist (wobei das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist), in Gegenwart eines Kondensationsmittels, um eine Verbindung zu ergeben, welche durch die allgemeine Formel
dargestellt ist, (wobei R⁰ und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), durch Reduzieren der sich ergebenden Verbindung unter Verwendung eines Reagenzes, wie zum Beispiel Borandimethylsulfidkomplex, um eine Verbindung herzustellen, welche durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R⁰ und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), ggf. durch Schützen der alkoholischen Hydroxygruppe und Aminogruppe mit einem Reagenz wie zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid und Unterwerfen der sich ergebenden Verbindung einer O-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, welches durch die allgemeine Formel: X-A-COB (X)dargestellt ist (wobei A, B und X dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen) und Entfernen der Schutzgruppe, hergestellt werden.
Die Aminverbindungen, die durch die obigen allgemeinen Formeln (II) und (VIII) dargestellt sind, welche als Ausgangsmaterialien in den zuvor genannten Herstellungsverfahren verwendet werden können, können gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren oder analogen Verfahren dazu hergestellt werden (zum Beispiel Eur. J. Med. Chem., Nr. 29, S. 259-267 (1994); veröffentlichte Japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 3-14548).
Die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellten Verbindungen, welche aus Ausgangsmaterialien in den zuvor genannten Herstellungsverfahren verwendet werden, können durch Unterwerfen einer Ketonverbindung, welche durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R² eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, die für diese Reaktion geeignet ist), einer Halogenierung unter Verwendung eines Halogenierungsmittels gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren oder analogen Verfahren dazu (z.B. Bull. Chem. Soc. Jpn., Bd. S. 65, 295-297 (1992); Synthesis, Nr. 7, S. 545-546 (1988); Synthesis, Nr. 12, S. 1018-1020 (1982)), und ggf. Umwandeln der Hydroxy-Schutzgruppe der sich ergebenden Verbindung in andere Hydroxy-Schutzgruppen, hergestellt werden.
Die Aminverbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (VI) dargestellt sind, welche als Ausgangsmaterialien in dem zuvor genannten Herstellungsverfahren verwendet werden, können durch Unterwerfen einer Phenolverbindung, die durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R³ eine Amino-Schutzgruppe darstellt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist), einer O-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, welches durch die obige allgemeine Formel (XI) dargestellt ist und anschließendes Entfernen der Amino-Schutzgruppe oder durch Schützen der Aminogruppe einer Aminverbindung, die durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt ist, unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes, ggf. durch Umwandeln der sich ergebenden Verbindung in eine freie Carbonsäure oder ein reaktives funktionelles Derivat davon, Unterwerfen der sich ergebenden Verbindung einer Amidierung unter Verwendung einer Aminverbindung, die durch die obige allgemeine Formel (V) dargestellt ist, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels und Entfernen der Amino-Schutzgruppe, hergestellt werden.
Von den durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindungen können einzelne Isomere hergestellt werden, zum Beispiel durch Unterwerten eines Diastereomerengemisches, welches durch das oben genannte Verfahren erhalten wurde, einer fraktionierten Umkristallisation auf übliche Art und Weise, oder durch Umsetzen eines optisch aktiven Mandelsäurederivats, welches durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration darstellt; und R⁰ dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist), oder eines anderen optisch aktiven Mandelsäurederivats, welches durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R⁰ und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), mit einer Aminverbindung, die durch die obige Formel (VIII) dargestellt ist, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, um ein einzelnes Isomer zu ergeben, welches durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R⁰ das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), oder ein weiteres einzelnes Isomer, welches durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R⁰ und die mit (S) gekennzeichneten Kohlenstoffatome dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), Reduzieren des sich ergebenden Isomers unter Verwendung eines Reagenzes wie zum Beispiel Borandimethylsulfidkomplex, um eine Verbindung herzustellen, welche durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R⁰, das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), oder eine Verbindung, welche durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R⁰ und die mit (S) gekennzeichneten Kohlenstoffatome dieselben Bedeutungen wie oben definiert aufweisen), ggf. Schützen der alkoholischen Hydroxygruppe und Aminogruppe unter Verwendung eines Reagenzes wie zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid, Unterwerfen der sich ergebenden Verbindung einer O-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, welches durch die obige allgemeine Formel (XI) dargestellt ist und Entfernen der Schutzgruppe, hergestellt werden.
Von den durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindungen können einzelne Isomere auch durch Unterwerfen eines Diastereomerengemisches, welches als Zwischenprodukt durch das oben genannte Verfahren erhalten wurde, einer Säulenchromatographie oder fraktionierten Umkristallisation zur Isolierung des entsprechenden einzelnen Isomers und anschließendes Ausführen derselben Reaktion unter Verwendung des einzelnen Isomers, hergestellt werden.
Die Mandelsäureverbindungen, die durch die obigen allgemeinen Formeln (VII), (XIV) und (XV) dargestellt sind, welche als Ausgangsmaterialien in den zuvor genannten Herstellungsverfahren verwendet werden, können zum Beispiel durch Umsetzen einer Bromverbindung, die durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist (wobei R⁰ dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist), welche gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren oder analogen Verfahren dazu erhalten werden kann, mit Diethyloxalat, Reduzieren des sich ergebenden Phenylglyoxylsäurederivats unter Verwendung eines Reagenzes wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Hydrolysieren der Esterverbindung, um ein Mandelsäurederivat zu ergeben, welches durch die obige allgemeine Formel (VII) dargestellt ist, und ggf. Unterwerfen der Verbindung einer Antipodentrennung auf übliche Art und Weise unter Verwendung eines Trennungsmittels wie zum Beispiel optisch aktives 1-Phenylethylamin, hergestellt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die oben genannten Herstellungsverfahren erhalten wurden, können leicht isoliert und durch herkömmliche Trennverfahren wie zum Beispiel fraktionierte Umkristallisation, Reinigung unter Verwendung von Säulenchromatographie, Lösungsmittelextraktion und dergleichen gereinigt werden.
Die Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivate, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, können auf übliche Art und Weise in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden. Beispiele solcher Salze umfassen Säureadditionssalze mit Mineralsäuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen), Säureadditionssalze mit organischen Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Propionsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Carbonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure und dergleichen) und Salze mit anorganischen Basen wie zum Beispiel Natriumsalz und Kaliumsalz. Die sich ergebenden Salze weisen dieselben pharmakologischen Wirkungen wie diejenigen der freien Formen auf.
Zusätzlich umfassen die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, auch deren Hydrate und Solvate mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln (z.B. Ethanol).
Die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, kommen in zwei isomeren Formen der (R)-Konfiguration und (S)-Konfiguration bezogen auf das asymmetrische Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe vor. Eines der beiden Isomere oder ein Gemisch davon kann in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Bei Ausführung des in vitro-Tests zur Messung der stimulierenden Wirkung auf den β²-adrenergen Rezeptor auf übliche Art und Weise unter Verwendung von isoliertem Uterus aus schwangeren Ratten zeigten die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, eine 50 % Erschlaffung der spontanen Kontraktionen der Uterusmuskulatur der Ratte (d.h. EC₅₀-Wert) bei einer ungefähren molaren Konzentration von 5,0 × 10^–9 bis 5,0 × 10^–6. Zum Beispiel wies 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid den EC₅₀-Wert bei einer molaren Konzentration von 1,5 × 10^–8 auf. Daher weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine äußerst starke stimulierende Wirkung auf den β²-adrenergen Rezeptor auf und sind daher als stimulierende Mittel auf den β²-adrenergen Rezeptor äußerst geeignet.
Bei Ausführung des in vitro-Tests zur Messung der stimulierenden Wirkung auf den β¹-adrenergen Rezeptor auf übliche Art und Weise unter Verwendung von isoliertem Vorhof aus der Ratte, zeigten die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindungen eine erhöhende Wirkung um 20 Schläge pro Minute der Herzfrequenz der Ratte durch unwillkürliche Beweglichkeit der Herzmuskulatur der Ratte (d.h. EC₂₀-Wert) bei einer ungefähren molaren Konzentration von 1,0 × 10^–6 oder mehr. Zum Beispiel wies 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid den EC₂₀-Wert bei einer molaren Konzentration von 1,6 × 10^–6 auf. Daher weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine merklich schwächere stimulierende Wirkung auf den β¹-adrenergen Rezeptor im Vergleich zu der zuvor genannten stimulierenden Wirkung auf den β²-adrenergen Rezeptor auf.
Folglich weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine äußerst starke stimulierende Wirkung auf den β²-adrenergen Rezeptor mit äußerst hoher Selektivität im Vergleich zur stimulierenden Wirkung auf den β¹-adrenergen Rezeptor auf, so dass diese Verbindungen äußerst geeignete und selektive stimulierende Mittel auf den β²-adrenergen Rezeptor darstellen, wobei Belastung des Herzens aufgrund der Unterdrückung von Nebenwirkungen auf das Herz (z.B. Tachykardie), die durch eine stimulierende Wirkung auf den β¹-adrenergen Rezeptor verursacht werden, vermindert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein selektives stimulierendes Mittel auf den β²-adrenergen Rezeptor, welches zum Beispiel als Mittel zur Prävention von drohendem Frühabort und Frühgeburt, Bronchodilatator (ein Mittel zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen, die mit Bronchostenosis oder Atemwegsobstruktion in Zusammenhang stehen) und als Mittel zur Schmerzremission oder zur Unterstützung von Steinentfernung bei Harnsteinleiden äußerst geeignet ist.
Die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, sind auch äußerst stabile Verbindungen und weisen daher eine hervorragende Lagerstabilität auf.
Bei Einsetzen der Phenylethanolaminotetralincarboxamid-Derivate, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon für praktische Behandlungen, werden sie oral oder parenteral in Form von geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen wie zum Beispiel Tabletten, Pulvern, Feingranulaten, Granulaten, Kapseln, Injektionen und dergleichen verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gemäß herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, Wirkstoffen und anderen Zusatzmitteln formuliert werden.
Die Dosierung wird in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Ausmaß an Symptomen und dergleichen von jedem zu behandelnden Patienten entsprechend festgelegt, wobei diese ungefähr innerhalb des Bereichs von 1 bis 1000 mg pro Tag pro Erwachsenem im Falle von oraler Verabreichung und ungefähr innerhalb des Bereichs von 0,01 bis 100 mg pro Tag pro Erwachsenem im Falle von parenteraler Verabreichung liegt, und die Tagesdosis kann in eine bis mehrere Dosen pro Tag aufgeteilt werden.
BEISPIELE
Alle Schmelzpunkte der in den Referenzbeispielen und Beispielen beschriebenen Verbindungen waren nicht korrigiert.
Referenzbeispiel 1
Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat
2-Brom-4'-hydroxyacetophenon (860 mg) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und 3,4-Dihydro-2H-pyran (550 μl) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (100 mg) wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zu der Lösung hinzugefügt. Nach Umsetzen für 17 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10/1) ergab 2-Brom-4'-((2RS)-2-tetrahydropyranyloxy) acetophenon (1,01 g) mit einem Schmelzpunkt von 102-104°C.
IR (KBr): 1687 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,50-2,10 (6H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,41 (2H, s), 5,54 (1H, t, J = 3,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,96 (2H, d, J = 9,0Hz)
Ethyl-(S)-(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy)acetat (1,14 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst und 2-Brom-4'-((2RS)-2-tetrahydropyranyloxy)acetophenon (600 mg) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt und anschließend wurde das Umsetzen bei Raumtemperatur für 1 Stunde durchgeführt. Natriumborhydrid (380 mg) und Ethanol (10 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzung für eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der sich ergebende Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, Triethanolamin (2 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 17 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat) ergab Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-[4-((2RS)-2-tetrahydropyranyloxy) phenyl]ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat (780 mg) als ein Öl.
IR (unverdünnt): 3304, 1760 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,15-1,65 (8H, m), 1,80-2,10 (4H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 4,55-4,70 (3H, m), 5,41 (1H, t, J = 3,2Hz), 6,61 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,7Hz), 6,95-7,10 (3H, m), 7,25-7,35 (2H, m)
Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-[4-((2RS)-2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat (780 mg) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, und 1N Chlorwasserstoffsäure (34 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzen für eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat) ergab Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat (238 mg) als amorphe Substanz.
IR (Film): 3294, 1754 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,15-1,25 (3H, m), 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,65-3,05 (6H, m), 3,73 (3H, br), 4,20-4,30 (2H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 6,50-6,60 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,6Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4Hz)
Referenzbeispiel 2
4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylbutyramid
(S)-2-(Tert-butoxycarbonylamino)-7-hydroxytetralin (400 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (8 ml) gelöst, und Cäsiumcarbonat (3,16 g) und Ethyl-4-brombutyrat (650 μl) wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zu der Lösung hinzugefügt. Nach Umsetzen für 1,5 Stunden wurde Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1) ergab Ethyl-(S)-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]butyrat (488 mg) mit einem Schmelzpunkt von 96-98°C.
IR (KBr): 3360, 1723, 1680 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,59 (1H, dd, J = 16,5, 7,9Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J = 16,5, 4,6Hz), 3,90-4,05 (3H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50-4,65 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4Hz)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –50,7° (c = 1,03, MeOH)
Ethyl-(S)-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]butyrat (988 mg) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol (15 ml) und Ethanol (15 ml) gelöst, und 2N wässrige Natriumhydroxidlösung (3,0 ml) wurde zu der Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzen für zwei Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Zu dem sich ergebenden Rückstand wurde 10 % wässrige Citronensäurelösung hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (S)-4-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]buttersäure (914 mg) mit einem Schmelzpunkt von 150-153°C zu ergeben.
IR (KBr): 3452, 3365, 1691 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,55-2,70 (3H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,90-4,10 (3H, m), 4,55-4,70 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4Hz) Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –53,5° (c = 0,52, MeOH)
(S)-4-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]buttersäure (399 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und N,N'-Carbonyldiimidazol (204 mg) wurde unter Eiskühlung unter Rühren zu der Lösung hinzugefügt. Nach Umsetzen für 2 Stunden wurde eine Lösung von Dimethylamin (1,40 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Eiskühlung unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Nach Umsetzen für 45 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur für 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Wasser wurde zu dem sich ergebenden Rückstand hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 10 % wässriger Citronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (S)-4-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylbutyramid (396 mg) mit einem Schmelzpunkt von 97-101°C zu ergeben.
IR (KBr): 3325, 1709, 1624 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,59 (1H, dd, J = 16,5, 8,1 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,00-3,10 (4H, m), 3,90-4,00 (3H, m), 4,58 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4Hz)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –50,0° (c = 0,50, MeOH)
(S)-4-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylbutyramid (396 mg) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, eine Lösung von Trifluoressigsäure (5 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 15 Minuten weitergerührt. Nach Umsetzen bei Raumtemperatur für 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Dichlormethan, Wasser und Natriumbicarbonat wurden zu dem sich ergebenden Rückstand hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (S)-4-(2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy)-N,N-dimethylbutyramid (263 mg) als ein Öl zu ergeben.
IR (unverdünnt): 3404, 1618 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,75-1,90 (1H, m), 2,00-2,25 (3H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,65-2,90 (3H, m), 2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,05-3,20 (1H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,96 (2H, t, J = 5,9Hz), 5,89 (2H, br s), 6,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –46,2° (c = 0,45, MeOH)
(S)-4-(2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy)-N,N-dimethylbutyramid (196 mg) und Triethylamin (270 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, und eine Lösung von 4'-Benzyloxy-2-bromacetophenon (195 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzen für 15 Minuten wurden Natriumborhydrid (240 mg) und Ethanol (3 ml) zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzen für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Zu dem sich ergebenden Rückstand wurde eine Lösung von Triethanolamin (200 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 16 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol = 6/1) ergab 4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylbutyramid (85 mg) als eine amorphe Substanz.
IR (Film): 3348, 1639 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,55-1,65 (1H, m), 1,80-2,30 (5H, m), 2,45-2,85 (6H, m), 2,90-3,10 (9H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,67 (1H, dd, J = 9,1, 3,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,20-7,50 (7H, m)
Referenzbeispiel 3
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid
(R)-4-Hydroxymandelsäure (2,02 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (24 ml) gelöst, und Benzylbromid (3,57 ml) und Kaliumcarbonat (3,65 g) wurden zu der Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzen für 12 Stunden wurde Eiswasser in das Reaktionsgemisch gegossen, und die sich ergebenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt. Die Präzipitate wurden in Methanol (24 ml) suspendiert und 1N wässrige Natriumhydroxidlösung (12 ml) wurde zu der Suspension unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzen bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde 1N Salzsäure (12 ml) zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt. Sammlung durch Filtration der sich ergebenden Präzipitate ergab (R)-4-Benzyloxymandelsäure (2,43 g) mit einem Schmelzpunkt von 161-163°C.
IR (KBr): 3439, 1733 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 4,96 (1H, s), 5,10 (2H, s), 5,75 (1H, br), 6,95-7,05 (2H, m), 7,25-7,50 (7H, m), 12,52 (1H, br)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –100,5° (c = 1,00, MeOH)
(R)-4-Benzyloxymandelsäure (2,43 g), (S)-2-Amino-7-hydroxytetralinhydrobromid (2,87 g) und Triethylamin (2,88 ml) wurden in Dichlormethan (38 ml) gelöst, und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (4,58 g) wurden zu der Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzen für 15 Stunden wurde Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, 1N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 1/1) und anschließende Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab (2R)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid (3,48 g) mit einem Schmelzpunkt von 137-139°C.
IR (KBr): 3374, 1630 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,60-1,75 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J = 16,3, 8,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,97 (1H, dd, J = 16,3, 5,0 Hz), 3,43 (1H, br), 4,15-4,30 (1H, m), 4,97 (1H, s), 5,03 (2H, s), 5,70 (1H, br), 6,34 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,43 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,3, 2,6Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,20-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –89,4° (c = 1,06, MeOH)
(2R)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid (605 mg) wurde in Tetrahydrofuran (7,5 ml) gelöst, und 2M Boran-dimethylsulfidkomplex in Tetrahydrofuran (2,25 ml) wurden zu der Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Nachdem das Gemisch unter Rückfluss für 3 Stunden erwärmt wurde, wurde eine Lösung von Triethanolamin (1,12 g) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 15 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Umkristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat ergab (1R)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)amino]ethanol (350 mg) mit einem Schmelzpunkt von 132-134°C.
IR (KBr): 3250 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,20-2,10 (2H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,50 (1H, br), 4,60-4,70 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,50-6,55 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 8,2, 2,7Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –63,1° (c = 0,98, MeOH)
Zu einer gerührten Suspension von (1R)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)amino]ethanol (350 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (0,78 ml) in Dichlormethan (3,6 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,38 ml) bei –15°C hinzugefügt. Nach Umsetzen für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der sich ergebende Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (4,5 ml) gelöst, und 2-Brom-N,N-Dimethylacetamid (0,11 ml), Cäsiumcarbonat (880 mg) und Molekularsieb-4A-Pulver (350 mg) wurden zu der Lösung hinzugefügt. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt wurde, wurde Diethylamin (0,11 ml) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Nach Umsetzen bei Raumtemperatur für 20 Minuten wurden Wasser (3,5 ml) und Methanol (3,5 ml) zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Kochsalzlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Aminopropylkieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50/1) ergab 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid (283 mg) als eine amorphe Substanz.
IR (KBr): 3430, 1651 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,35-1,70 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,15 (13H, m), 3,50 (1H, br), 4,60-4,70 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,5Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –61,0° (c = 0,62, MeOH)
Referenzbeispiel 4
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer in Referenzbeispiel 3 beschriebenen ähnlichen Reaktion und Behandlung unter Verwendung von 1-Bromacetylpiperidin oder 4-Bromacetylmorpholin anstelle von 2-Brom-N,N-dimethylacetamid hergestellt.
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]piperidin

amorphe Substanz
IR (KBr): 3420, 1645 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 2,70-2,85 (3H, m), 2,95-3,10 (3H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 4,63 (2H, s), 4,66 (1H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz), 5,07 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 2,7Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,7Hz), 6,95-7,05 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –53,0° (c = 0,54, MeOH)

4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin

amorphe Substanz
IR (Film): 3365, 1653 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,55-1,70 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 3,55-3,75 (9H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,4, 2,6Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,25-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –49,8° (c = 0,59, MeOH)

Referenzbeispiel 5
2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethyl-acetamid
4-Benzyloxymandelsäure (40,8 g) wurde in Methanol (405 ml) und Ethylacetat (405 ml) gelöst, und eine Lösung von (S)-1-Phenylethylamin (20,4 ml) in Methanol (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt. Nachdem man das Gemisch bei Raumtemperatur stehen ließ, wurden die sich ergebenden Präzipitate (37,9 g) erhalten. Umkristallisation der Präzipitate aus Methanol (926 ml) ergab ein Salz von (S)-1-Phenylethylamin und (S)-4-Benzyloxymandelsäure (24,8 g) mit einem Schmelzpunkt von 174-180°C.
IR (KBr): 3301, 3036, 1609 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,42 (3H, d, J = 6,7Hz), 4,27 (1H, q, J = 6,7Hz), 4,50 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,20-8,00 (14H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = +36,2° (c = 0,50, MeOH)
Ein Salz von (S)-1-Phenylethylamin und (S)-4-Benzyloxymandelsäure (1,0 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) suspendiert, und 1N Salzsäure (3,0 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt. Nachdem das Gemisch für 30 Minuten gerührt wurde, wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (S)-4-Benzyloxymandelsäure (595 mg) mit einem Schmelzpunkt von 158-162°C zu ergeben.
IR (KBr): 3440, 1734 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 4,95 (1H, s), 5,09 (2H, s), 5,70 (1H, br), 6,90-7,00 (2H, m), 7,25-7,50 (7H, m), 12,30 (1H, br)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = +99,9° (c = 1,00, MeOH)
(S)-4-Benzyloxymandelsäure (1,80 g), (S)-2-Amino-7-hydroxytetralinhydrobromid (1,87 g) und Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (3,39 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (21 ml) gelöst, und Triethylamin (2,03 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt. Nach Umsetzen für eine Stunde bei Raumtemperatur wurden Diethylether und Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Sammlung durch Filtration der sich ergebenden Präzipitate ergab (2S)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid (2,64 g) als Pulver.
IR (KBr): 3487, 3402, 1652 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,65-1,80 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J = 16,3, 8,6Hz), 2,65-2,85 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J = 16,3, 5,1 Hz), 4,15-4,20 (1H, m), 4,99 (1H, s), 5,06 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,62 (1H, dd, J = 8,3, 2,6Hz), 6,85-7,00 (3H, m), 7,20-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –6,8° (c = 1,00, MeOH)
(2S)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid (2,50 g) wurde in Tetrahydrofuran (31 ml) gelöst, und Boran-dimethylsulfidkomplex (1,76 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt. Nachdem das Gemisch unter Rückfluss für 4 Stunden erwärmt wurde, wurde eine Lösung von Triethanolamin (4,62 g) in Tetrahydrofuran (4,6 ml) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 11 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol = 7/1) ergab (1S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)amino]ethanol (1,63 g) als eine amorphe Substanz.
IR (KBr): 3290 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,55-1,70 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,40 (2H, br), 4,67 (1H, dd, J = 9,1, 3,5Hz), 5,06 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,2, 2,6Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,2Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,20-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –11,9° (c = 1,00, CHCl₃)
Zu einer gerührten Suspension von (1S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)amino]ethanol (1,30 g) und N,N-Diisopropylethylamin (2,91 ml) in Dichlormethan (16,7 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (1,41 ml) bei –15°C hinzugefügt. Nach Umsetzen für 20 Minuten wurde Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der sich ergebende Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (8,6 ml) gelöst und 2-Brom-N,N-Dimethylacetamid (571 mg), Cäsiumcarbonat (2,52 g) und Molekularsieb-4A-Pulver (860 mg) wurden zu der Lösung hinzugefügt. Nach Umsetzen bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden wurden unter Eiskühlung Wasser und Methanol zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Umkristallisation des Rückstandes aus Diethylether ergab 2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid (437 mg) mit einem Schmelzpunkt von 103-106°C.
IR (KBr): 3438, 1672, 1653 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-3,10 (13H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,4, 2,8Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,20-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –14,2° (c = 1,00, CHCl₃)
Referenzbeispiel 6
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlich wie in Referenzbeispiel 5 beschriebenen Reaktion und Behandlung unter Verwendung von 1-Bromacetylpiperidin oder 4-Bromacetylmorpholin anstelle von 2-Brom-N,N-dimethylacetamid hergestellt.
1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]piperidin

Öl
IR (unverdünnt): 3304, 1638 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 2,7Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,7Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,25-7,60 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –12,1° (c = 1,00, CHCl₃)

4-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin

amorphe Substanz
IR (KBr): 3438, 1651 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 3,55-3,75 (9H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 2,7Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,4, 2,7Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,25-7,50 (7H, m)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –26,3° (c = 0,50, MeOH)

Beispiel 1
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid
Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-7-yloxy]acetat (250 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, und Dimethylamin (1 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach Umsetzen in einem verschlossenen Rohr bei 60°C für 60 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie über Aminoproypyl-Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol = 10/1) ergab 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid (189 mg) als eine amorphe Substanz.
IR (KBr): 3290, 1651 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,35-1,70 (2H, m), 1,80-2,00 (1H, m), 2,35-3,05 (13H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 5,06 (1H, br s), 6,55-6,75 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3Hz), 9,19 (1H, br s)
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlich wie in Referenzbeispiel 1 beschriebenen Reaktion und Behandlung unter Verwendung von Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin anstelle von Dimethylamin hergestellt.
1-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-7-yloxy]acetyl]piperidin

amorphe Substanz
IR (KBr): 3397, 1638 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,40-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,45-3,10 (7H, m), 3,40-3,70 (4H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 6,62 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,65-6,85 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,20-7,25 (2H, m)

4-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin

amorphe Substanz
IR (KBr): 3402, 1651 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,60-3,00 (6H, m), 3,55-3,75 (8H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,7Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5Hz)

1-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-7-yloxy]acetyl]pyrrolidin

amorphe Substanz
IR (KBr): 3403, 1643 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃)
δ ppm: 1,45-1,65 (1H, m), 1,70-2,05 (6H, m), 2,10-3,00 (9H, m), 3,45-3,55 (4H, m), 4,55-4,70 (3H, m), 6,58 (1H, dd, J = 8,2, 2,7Hz), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4Hz)

Beispiel 3
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid (273 mg) und 10% Palladium auf Aktivkohle (60 mg) wurden in Ethanol (5,5 ml) suspendiert. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur für 12 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt wurde, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Umkristallisation des sich ergebenden Rückstandes aus Methanol ergab 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid (200 mg) mit einem Schmelzpunkt von 169-172°C.
IR (KBr): 3255, 1656 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,70-1,85 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,60-2,90 (6H, m), 2,98 (3H, s), 3,00-3,25 (3H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 4,73 (2H, s), 4,80-4,95 (1H, m), 6,02 (1H, br s), 6,65 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,4, 2,6Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,80 (1H, br), 9,47 (1H, br s)
Optische Drehung (Hydrochlorid): [α]_D ²⁵ = –69,3° (c = 1,01, H₂O)
Beispiel 4
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlich wie in Beispiel 3 beschriebenen Reaktion und Behandlung unter Verwendung der entsprechenden Amidverbindung anstelle von 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4- Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid hergestellt.
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]piperidin

amorphe Substanz
IR (KBr): 3309, 1638 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,35-1,65 (6H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 2,20-2,35 (1H, m), 2,60-2,90 (3H, m), 3,00-3,50 (8H, m), 4,71 (2H, s), 4,85-5,00 (1H, m), 6,02 (1H, br s), 6,66 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,4, 2,2Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,90 (1H, br), 9,50 (1H, s)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –85,2° (c = 0,58, MeOH)

4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin

Schmelzpunkt: 98-101°C (Lösungsmittel zur Umkristallisation: Chloroformdiethylether)
IR (KBr): 3393, 1643 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,65-1,80 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,60-3,20 (6H, m), 3,25-3,65 (10H, m), 4,70-4,90 (3H, m), 5,88 (1H, br), 6,66 (1H, d, J = 2,5Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,5Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,45 (1H, br s)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –68,4° (c = 0,98, MeOH)

2-[(2S)-2-[[(2S)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid

Schmelzpunkt: 181-183°C (Lösungsmittel zur Umkristallisation: Ethanol-Ethylacetat)
IR (KBr): 3156, 1652 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,35-1,55 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,30-3,05 (14H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,69 (2H, s), 5,10 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,4, 2,6Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,22 (1H, s)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –24,1° (c = 1,00, AcOH)

1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]piperidin

amorphe Substanz
IR (KBr): 3374, 1634 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,45-1,70 (7H, m), 1,95-2,00 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,65-3,00 (8H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 2,7Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,7Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –14,2° (c = 1,00, CHCl₃)

4-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin

amorphe Substanz
IR (KBr): 3402, 1649 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,40-1,75 (2H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,30-2,95 (7H, m), 3,40-3,65 (8H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 4,1Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,65 (1H, dd, J = 8,3, 2,6Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,22 (1H, s)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –15,5° (c = 0,49, MeOH)

4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylbutyramid

Amorphe Substanz
IR (Film): 3320, 1616 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,35-1,75 (2H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,35-3,00 (14H, m), 3,31 (1H, s), 3,85-3,95 (2H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,10 (1H, br s), 6,55-6,75 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,22 (1H, s)

Beispiel 5
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid-hydrochlorid
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid (210 mg) wurde in Ethanol (10,5 ml) suspendiert, und 1N Salzsäure (546 μl) wurde zu der Suspension hinzugefügt und das Gemisch wurde durch Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen ergab Sammlung durch Filtration der präzipitierten Kristalle 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid-hydrochlorid (100 mg) mit einem Schmelzpunkt von 165-168°C.
IR (KBr): 2433, 1652 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,70-1,90 (1H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,60-3,60 (13H, m), 4,74 (2H, s), 4,80-4,95 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,4, 2,6Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,65-9,00 (2H, m), 9,48 (1H, s)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –69,3° (c = 1,01, H₂O)
Beispiel 6
Gemäß einer ähnlich wie in Beispiel 5 beschriebenen Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen aus 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid unter Verwendung von L-Weinsäure oder 1N wässriger Schwefelsäurelösung hergestellt.
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid-0,5 L-Tartrat

Schmelzpunkt: 178-181°C (Lösungsmittel zur Umkristallisation: Ethanol) IR (KBr): 3634, 3360, 2440, 1659, 1616 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,40-3,20 (14H, m), 3,40 (2H, br), 3,79 (1H, s), 4,60-4,80 (3H, m), 5,60 (1H, br), 6,63 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 2,6Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5Hz), 9,30 (1H, br)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –64,7° (c = 1,03, H₂O)

2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamidhemisulfat

Schmelzpunkt: 202-205°C (Zersetzung)(Lösungsmittel zur Umkristallisation: Ethanol)
IR (KBr): 2429, 1638 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,30-3,30 (15H, m), 4,60-4,80 (3H, m), 5,60 (1H, br), 6,63 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,6Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5Hz), 9,34 (1H, br s)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –65,2° (c = 0,50, DMSO)

Beispiel 7
Gemäß einer ähnlich wie in Beispiel 5 beschriebenen Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen aus 1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]piperidin unter Verwendung von L-Weinsäure oder D-Weinsäure hergestellt.
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl-piperidin-0,5 L-Tartrat

Schmelzpunkt: 208-210°C (Lösungsmittel zur Umkristallisation: Ethanol)
IR (KBr): 3373, 1645 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,30-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,25 (7H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,85 (1H, s), 4,60-4,75 (3H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,6Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5Hz), 9,20 (1H, br)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –66,9° (c = 0,55, MeOH)

1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl-piperidin-0,5 D-Tartrat

Schmelzpunkt: 206-208°C (Lösungsmittel zur Umkristallisation: Ethanol)
IR (KBr): 3395, 1645 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,35-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,20 (7H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,82 (1H, s), 4,60-4,75 (3H, m), 5,70 (1H, br), 6,63 (1H, d, J = 2,7Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,7Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5Hz), 9,30 (1H, br)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –82,8° (c = 0,50, MeOH)

Beispiel 8
Gemäß einer ähnlich wie in Beispiel 5 beschriebenen Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen aus 4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin unter Verwendung von L-Weinsäure, D-Weinsäure oder Fumarsäure hergestellt.
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin-0,5 L-Tartrat

Schmelzpunkt: 199-201°C (Lösungsmittel zur Umkristallisation: Ethanol)
IR (KBr): 3430, 1652 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,20 (7H, m), 3,30-3,70 (8H, m), 3,82 (1H, s), 4,66 (1H, d, J = 6,2Hz), 4,74 (2H, s), 5,70 (1H, br), 6,65 (1H, d, J = 2,5Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,4, 2,5Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5Hz), 9,30 (1H, br)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –62,6° (c = 0,54, MeOH)

4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin-0,5 D-Tartrat

Schmelzpunkt: 202-204°C (Lösungsmittel zur Umkristallisation: Ethanol)
IR (KBr): 3423, 1655 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,55-3,25 (7H, m), 3,35-3,65 (8H, m), 3,85 (1H, s), 4,68 (1H, dd, J = 9,3, 3,0Hz), 4,74 (2H, s), 5,90 (1H, br), 6,65 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,4, 2,6Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5Hz), 9,20 (1H, br)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –71,5° (c = 0,54, MeOH)

4-(2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetyl]morpholin-hemifumarat

Schmelzpunkt: 193-197°C (Lösungsmittel zur Umkristallisation: Ethanol)
IR (KBr): 3459, 1643 cm^–1
¹H-NMR (DMSO-d₆)
δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-3,20 (7H, m), 3,35-3,70 (8H, m), 4,67 (1H, dd, J = 9,3, 3,2Hz), 4,74 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,3, 2,6Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5Hz), 9,30 (1H, br)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ = –67,0° (c = 0,54, MeOH)

Testbeispiel 1
Wirkung von Arzneimitteln auf spontane Kontraktionen der aus schwangeren Ratten isolierten Uterusmuskulatur.
Die Uteri von schwangeren SD-Ratten (Schwangerschaftstag 21) wurden isoliert und Längsmuskelstreifen aus dem Uterus (etwa 15 mm lang und etwa 5 mm breit), die keine Basalplatte enthielten, wurden präpariert. Der Versuch wurde gemäß dem Magnus-Verfahren durchgeführt. Die Präparationen mit einer Muskelspannung von 1 g wurden mit einer Locke-Ringer-Lösung behandelt, die bei 37°C gehalten wurde, und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Spontane Kontraktionen der Uterusmuskulatur wurden isometrisch über einen Druckwandler induziert und auf einem Rektigramm aufgezeichnet. Die Arzneimittelwirksamkeit wurde durch Vergleichen des gesamten Ausmaßes der Uteruskontraktion während 5 Minuten vor dem Hinzufügen des Arzneimittels mit dem gesamten Ausmaß an Uteruskontraktion während 5 Minuten nach dem Hinzufügen des Arzneimittels als Arzneimittel-Konzentration bei 50 % Hemmung (d.h. EC₅₀-Wert) beurteilt.
Testbeispiel 2
Arzneimittelwirkung auf die Vorhofkontraktion von isoliertem Vorhof aus der Ratte.
Die Vorhöfe von männlichen SD-Ratten (350 bis 400 g Körpergewicht) wurden isoliert und der Versuch wurde gemäß dem Magnus-Verfahren durchgeführt. Die Präparationen mit einer Muskelspannung von 1 g wurden mit Krebs-Henseleit-Lösung, die bei 37°C gehalten wurde, behandelt und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Die Kontraktion des Vorhofs wurde isometrisch über einen Druckwandler induziert und auf einem Rektigramm aufgezeichnet. Nach Hinzufügen des Arzneimittels wurde dessen Wirkung als Arzneimittel-Konzentration beurteilt, welche die Herzfrequenz um 20 Schläge pro Minute erhöht (d.h. EC₅₀-Wert).
Testbeispiel 3
Akute Toxizität
4 weiblichen ICR-Mäusen im Alter von 4 Wochen wurde intravenös 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]-N,N-di-methylacetamid, welches in Kochsalzlösung gelöst wurde, in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Während 24 Stunden nach der Verabreichung wurde kein Todesfall der Tiere beobachtet.

Claims

Phenylethanolaminotetralincarboxamidderivat, welches durch die allgemeine Formel dargestellt ist:
wobei A eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; B eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, die mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe(n) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist oder eine 3 bis 7-gliedrige alicyclische Aminogruppe, welche ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann, darstellt; das Kohlenstoffatom, welches mit * gekennzeichnet ist, ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration, (S)-Konfiguration oder ein Gemisch davon darstellt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (S)-Konfiguration darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Phenylethanolaminotetralincarboxamidderivat nach Anspruch 1, welches durch die allgemeine Formel dargestellt ist:
wobei A eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; B eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, die mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe(n) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist, oder eine 3 bis 7-gliedrige alicyclische Aminogruppe, welche ein Sauerstoffatom in dem Ring enthalten kann, darstellt; das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration darstellt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (S)-Konfiguration darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Phenylethanolaminotetralincarboxamidderivat nach Anspruch 2, welches durch die Formel dargestellt ist:
wobei das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration darstellt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (S)-Konfiguration darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein Phenylethanolaminotetralincarboxamidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst.
Mittel zur Prävention von drohendem Frühabort und Frühgeburt, ein Bronchodilatator oder ein Mittel zur Schmerzremission und zur Unterstützung von Steinentfernung bei Harnsteinleiden, welches als Wirkstoff ein Phenylethanolaminotetralincarboxamidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst.
Verwendung eines Phenylethanolaminotetralincarboxamidderivats nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention von drohendem Frühabort und Frühgeburt, zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die mit Bronchostenosis und Atemwegsobstruktion in Zusammenhang stehen, oder zur Schmerzremission und zur Unterstützung von Steinentfernung bei Harnsteinleiden.