ES2275284T3 - Derivados de feniletanolaminotetralincarboxamida. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN DERIVADO DE LA FENILETANOLAMINOTETRALINCARBOXAMIDA REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL: (EN LA QUE A REPRESENTA UN GRUPO ALQUILENO INFERIOR; B REPRESENTA UN GRUPO AMINO, UN GRUPO DI(ALQUILO INFERIOR)AMINO O UN GRUPO AMINO ALICICLICO DE 3 A 7 MIEMBROS QUE PUEDE CONTENER UN ATOMO DE OXIGENO EN EL ANILLO; EL ATOMO DE CARBONO MARCADO CON * REPRESENTA UN ATOMO DE CARBONO EN CONFIGURACION (R), CONFIGURACION (S) O UNA MEZCLA DE AMBOS; Y EL ATOMO DE CARBONO MARCADO CON (S) REPRESENTA UN ATOMO DE CARBONO EN CONFIGURACION (S)) Y UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, QUE TIENE UN EFECTO ESTIMULADOR DE LOS RECEPTORES BE 2 ADRENER GICO, QUE ALIVIA CUALQUIER CARGA CARDIACA, COMO LA TAQUICARDIA, Y QUE ES UTIL COMO AGENTE PARA LA PREVENCION DE LA AMENAZA DE ABORTO Y DEL PARTO PREMATURO, BRONCODILATADOR Y AGENTE ANALGESICO Y PROMOTOR DE LA ELIMINACION DE LOS CALCULOS EN LA UROLITIASIS.
Description
Derivados de
feniletanolaminotetralincarboxamida.
La presente invención se refiere a derivados de
feniletanolaminotetralincarboxamida novedosos que son útiles como
medicamentos.
Más concretamente, la presente invención se
refiere a derivados de feniletanolaminotetralincarboxamida
representados por la fórmula general:
(donde A representa un grupo
alquileno inferior; B representa un grupo amino, un grupo
di(alquil inferior)amino o a grupo amino alicíclico
de 3 a 7 miembros que puede contener un átomo de oxígeno en el
anillo; el átomo de carbono marcado con * representa un átomo de
carbono en configuración (R), configuración (S) o una
mezcla de las mismas; y el átomo de carbono marcado con (S)
representa un átomo de carbono en configuración (S)) y sus sales
farmacéuticamente aceptables, que tienen un efecto estimulador de
los receptores \beta_{2}-adrenérgicos selectivo
con cargas mitigadas sobre el corazón tales como la
taquicardia.
En cuanto a los derivados de
feniletanolaminotetralina, por ejemplo, los compuestos representados
por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{a} representa un átomo de hidrógeno
o un grupo etilo; e Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro), su hidrocloruro u oxalato, o los isómeros ópticos
individuales del mismo y un compuesto representado por la
fórmula:
donde el átomo de carbono marcado
con (R) representa un átomo de carbono en configuración (R);
y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de
carbono en configuración (S)), que tienen actividades
simpatomiméticas y antipolaquiuria para el intestino, han sido
descritos (véase la Solicitud de Patente Japonesa Publicada
(kohyo) Núm. Hei 6-506676 y la Solicitud de
Patente Japonesa Publicada (kohyo) Núm. Hei
6-506955). No obstante, estos compuestos son
agentes estimuladores de los receptores
\beta_{3}-adrenérgicos que tienen un efecto
estimulador de los receptores
\beta_{3}-adrenérgicos
notable.
En WO-A-93/18007
se describe un derivado de derivado de carboestirilo representado
por la fórmula general (I)
que actúa selectivamente sobre el
receptor de adrenalina \beta_{2}, y una sal farmacológicamente
aceptable del mismo, donde OY representa hidroxilo, alcoxi inferior
o hidroxilo protegido; Z representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi o
-OCH_{2}-A; A representa
alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo
N-(no)sustituido, o alquileno lineal sustituido con
alcoxi(inferior)carbonilo o hidroxilo; la línea
discontinua entre las posiciones 3 y 4 indica que el enlace entre
éstas es sencillo o
doble.
La presente invención se refiere a derivados de
feniletanolaminotetralincarboxamida representados por la fórmula
general:
(donde A representa un grupo
alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 3 átomos de carbono; B
representa un grupo amino, un grupo amino
di-sustituido con uno o varios grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono o a
grupo amino alicíclico de 3 a 7 miembros que puede contener un átomo
de oxígeno en el anillo; el átomo de carbono marcado con *
representa un átomo de carbono en configuración (R),
configuración (S) o una mezcla de las mismas; y el átomo de
carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en
configuración (S)) y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende el derivado de
feniletanolaminotetralincarboxamida anterior o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a un agente
para la prevención de la amenaza de aborto y el parto prematuro, un
broncodilatador y un agente para la remisión del dolor y promover la
eliminación de piedras en la urolitiasis que comprende como
ingrediente activo el derivado de
feniletanolaminotetralincarboxamida anterior o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a un uso del
derivado de feniletanolaminotetralincarboxamida anterior o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención de la amenaza de aborto
y el parto prematuro, la prevención y el tratamiento de las
enfermedades asociadas con la bronquioestenosis y la obstrucción de
las vías respiratorias, y la remisión del dolor y para promover la
eliminación de piedras en la urolitiasis.
Además, la presente invención se refiere a un
uso del derivado de feniletanolaminotetralincarboxamida anterior o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como agente para la
prevención de la amenaza de aborto y el parto prematuro,
broncodilatador y agente para la remisión del dolor y para promover
la eliminación de piedras en la urolitiasis.
Con el fin de encontrar agente estimulador de
los receptores \beta_{2}-adrenérgicos excelente,
los autores de la presente invención han realizado extensos
estudios y han encontrado que ciertos derivados de
feniletanolaminotetralincarboxamida representados por la fórmula
general (I) anterior tienen un efecto estimulador de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos potente y selectivo y
son notablemente útiles como agentes estimuladores de los receptores
\beta_{2-}adrenérgicos, formándose de ese modo la base de la
presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a derivados de feniletanolaminotetralincarboxamida
representados por la fórmula general:
(donde A representa un grupo
alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 3 átomos de carbono; B
representa un grupo amino, un grupo amino
di-sustituido con uno o varios grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o
a grupo amino alicíclico de 3 a 7 miembros que puede contener un
átomo de oxígeno en el anillo; el átomo de carbono marcado con *
representa un átomo de carbono en configuración (R), configuración
(S) o una mezcla de las mismas; y el átomo de carbono marcado con
(S) representa un átomo de carbono en configuración (S)) y
sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen un efecto
estimulador de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos con una mayor
selectividad en comparación con el efecto estimulador de los
receptores \beta_{1-}adrenérgicos y con cargas mitigadas sobre
el corazón tales como la
taquicardia.
En los compuestos representado por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención, el término "el
término di(alquil inferior)amino" significa un
grupo amino di-sustituido con uno o varios grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de
carbono (v.g., metilo, etilo, propilo, isopropilo), tales como un
grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo etilmetilamino o
similares. Asimismo, el término "grupo alquileno inferior"
significa un grupo alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 3 átomos
de carbono tal como un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo
trimetileno, y el término "grupo amino alicíclico de 3 a 7
miembros que puede contener un átomo de oxígeno en el anillo"
significa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo
piperidino, un grupo morfolino o similares.
Los compuestos representado por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención pueden ser preparados
mediante el siguiente procedimiento.
Por ejemplo, los compuestos de la presente
invención pueden ser preparados sometiendo un compuesto amínico
representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R representa un grupo
alquilo inferior; y A y el átomo de carbono marcado con (S) tienen
los mismos significados que se han definido antes) a
N-alquilación utilizando un agente alquilante representado
por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{0} representa un grupo
protector de hidroxi; y X representa un átomo de halógeno),
reduciendo el compuesto resultante de la manera habitual,
eliminando el grupo protector de hidroxi según requiera la ocasión
para dar un compuesto representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y A, R y el átomo de
carbono marcado con (S) tienen los mismos significados que se han
definido antes), sometiendo el compuesto resultante a amidación de
la manera habitual utilizando un compuesto amínico representado por
la fórmula
general:
(V)B-H
(donde B tiene el mismo significado
que se ha definido antes), y eliminando el grupo protector de
hidroxi según requiera la
ocasión.
Los compuestos representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención pueden ser preparados
también sometiendo un compuesto amínico representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde A, B y el átomo de carbono
marcado con (S) tienen los mismos significados que se han definido
antes) a N-alquilación utilizando un agente alquilante
representado por la anterior fórmula general (III), reduciendo el
compuesto resultante de la manera habitual y eliminando el grupo
protector de
hidroxi.
Además, los compuestos representados por la
fórmula general (I) anterior de la presente invención pueden ser
preparados permitiendo que un derivado de ácido mandélico
representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{0} tiene el mismo
significado que se ha definido antes) reaccione con un compuesto
amínico representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde el átomo de carbono marcado
con (S) tiene el mismo significado que se ha definido antes) en
presencia de un agente condensante para dar un compuesto
representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{0} y el átomo de
carbono marcado con (S) tienen los mismos significados que se han
definido antes), reduciendo el compuesto resultante utilizando un
reactivo tal como complejo de borano-sulfuro de
dimetilo para preparar un compuesto representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{0} y el átomo de
carbono marcado con (S) tienen los mismos significados que se han
definido antes), protegiendo el grupo hidroxi alcohólico y el grupo
amino con un reactivo tal como anhídrido trifluoroacético, según
requiera la ocasión, sometiendo el compuesto resultante a
O-alquilación utilizando un agente alquilante representado
por la fórmula
general:
(XI)X-A-COB
(donde A, B y X tienen los mismos
significados que se han definido antes) y eliminando el grupo
protector.
Los compuestos amínicos representados por las
anteriores fórmulas generales (II) y (VIII) que son utilizados como
sustancias de partida en los procedimientos de producción
anteriormente mencionados pueden ser preparados según un método
descrito en la literatura o métodos análogos a éste (por ejemplo,
Eur. J. Med. Chem., Núm. 29, págs.
259-267 (1994); una solicitud de Patente Japonesa
publicada (Kokai) Núm. Hei 3-14548).
Los compuestos representados por la anterior
fórmula general (III) que son utilizados como sustancias de partida
en los procedimientos de producción anteriormente mencionados pueden
ser preparados sometiendo un compuesto cetona representado por la
fórmula general:
(donde R^{2} representa un grupo
protector de hidroxi adecuado para esta reacción) a halogenación
utilizando un agente halogenante según un método descrito en la
literatura o métodos análogos a éste (v.g., Bull.
Chem. Soc. Jpn., Vol. págs. 65,
295-297 (1992); Synthesis, Núm. 7, págs.
545-546 (1988); Synthesis, Núm. 12, págs.
1018-1020 (1982)), y convirtiendo el grupo protector
de hidroxi del compuesto resultante en otro grupo protector de
hidroxi según requiera la
ocasión.
Los compuestos amínicos representados por la
anterior fórmula general (VI) que son utilizados como sustancias de
partida en el procedimiento de producción anteriormente mencionado
pueden ser preparados sometiendo un compuesto fenólico representado
por la fórmula general:
(donde R^{3} representa un grupo
protector de amino; y el átomo de carbono marcado con (S) tiene el
mismo significado que se ha definido antes) a O-alquilación
utilizando un agente alquilante representado por la anterior
fórmula general (XI) y eliminando después el grupo protector de
amino anterior, o protegiendo el grupo amino de un compuesto
amínico representado por la anterior fórmula general (II) utilizando
un reactivo apropiado, convirtiendo el compuesto resultante en un
ácido carboxílico libre o un derivado funcional reactivo del mismo
según requiera la ocasión, sometiendo el compuesto resultante a
amidación utilizando un compuesto amínico representado por la
anterior fórmula general (V) en presencia o ausencia de un agente
condensante y eliminando el grupo protector de
amino.
Entre los compuestos representado por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención, los isómeros
individuales pueden ser preparados, por ejemplo, sometiendo una
mezcla diastereoisomérica obtenida mediante el procedimiento
anteriormente mencionado a recristalización fraccionada de la manera
habitual, o permitiendo que un derivado de ácido mandélico
ópticamente activo representado por la fórmula general:
(donde el átomo de carbono marcado
con (R) representa un átomo de carbono en configuración (R); y
R^{0} tiene el mismo significado que se ha definido antes) u otro
derivado de ácido mandélico ópticamente activo representado por la
fórmula
general:
(donde R^{0} y el átomo de
carbono marcado con (S) tienen los mismos significados que se han
definido antes) reaccione con un compuesto amínico representado por
la fórmula anterior (VIII) en presencia de un agente condensante
para dar un isómero individual representado por la fórmula
general:
(donde R^{0}, el átomo de carbono
marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los
mismos significados que se han definido antes) u otro isómero
individual representado por la fórmula
general:
(donde R^{0} y el átomo de
carbonos marcado con (S) tienen los mismos significados que se han
definido antes), reduciendo el isómero resultante utilizando un
reactivo tal como un complejo de borano-sulfuro de
dimetilo para preparar un compuesto representado por la fórmula
general:
(donde R^{0}, el átomo de carbono
marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los
mismos significados que se han definido antes) o un compuesto
representado por la fórmula
general:
(donde R^{0} y el átomo de
carbonos marcado con (S) tienen los mismos significados que se han
definido antes), protegiendo el grupo hidroxi alcohólico y el grupo
amino utilizando un reactivo tal como anhídrido trifluoroacético
según requiera la ocasión, sometiendo el compuesto resultante a
O-alquilación utilizando un agente alquilante representado
por la anterior fórmula general (XI) y eliminando el grupo
protector.
Entre los compuestos representado por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención, los isómeros
individuales pueden ser preparados también sometiendo una mezcla
diastereomérica obtenida en forma de un intermedio mediante el
procedimiento anteriormente mencionado a cromatografía en columna o
recristalización fraccionada para aislar el isómero individual
correspondiente y llevando a cabo después la misma reacción
utilizando dicho isómero individual.
Los compuestos de ácido mandélico representados
por las anteriores fórmulas generales (VII), (XIV) y (XV) que son
utilizados como sustancias de partida en los procedimientos de
producción anteriormente mencionados, por ejemplo, pueden ser
preparados permitiendo que un compuesto de bromo representados por
la fórmula general:
(donde R^{0} tiene el mismo
significado que se ha definido antes), que puede ser obtenido según
un método descrito en la literatura o procedimientos análogos a
este, reaccione con oxalato de dietilo, reduciendo el derivado de
ácido fenilglioxílico resultante utilizando un reactivo tal como
borohidruro de sodio, hidrolizando el compuesto éster para dar un
derivado de ácido mandélico representado por la anterior fórmula
general (VII), y sometiendo el compuesto a resolución óptica de la
manera habitual utilizando un agente de resolución tal como
1-feniletilamina ópticamente activa según requiera
la
ocasión.
Los compuestos de la presente invención
obtenidos mediante los procedimientos de producción anteriormente
mencionados pueden ser aislados y purificados mediante métodos de
separación convencionales tales como recristalización fraccionada,
purificación utilizando cromatografía en columna, extracción con
disolvente y similares.
Los derivados de
feniletanolaminotetralincarboxamida representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención pueden ser convertidos
en sus sales farmacéuticamente aceptables de la manera habitual.
Entre los ejemplos de tales sales se incluyen las sales de adición
de ácido con ácidos minerales (v.g., ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares), sales de adición de ácido con ácidos
orgánicos (v.g., ácido fórmico, ácido acético, ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido
cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido
láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido
aspártico y similares) y sales con bases inorgánicas tales como una
sal de sodio y una sal de potasio. Las sales resultantes tienen las
mismas actividades farmacológicas que las de las formas libres.
Además, entre los compuestos representados por
la fórmula general (I) anterior de la presente invención también se
incluyen sus hidratos y solvatos con disolventes farmacéuticamente
aceptables (v.g., etanol). Los compuestos representado por la
fórmula general (I) anterior de la presente invención existen en dos
formas isoméricas de configuración (R) y configuración (S)
basándose en el átomo de carbono asimétrico que tiene un grupo
hidroxi. En la presente invención se puede emplear uno cualquiera de
los isómeros o una mezcla de los mismos.
Cuando se llevó a cabo el ensayo en vitro
para medir la actividad estimuladora de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos de la manera habitual
utilizando útero preñado de rata aislado, los compuestos
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención mostraron una actividad que relajaba el 50% de las
contracciones espontáneas del miometrio de rata (esto es, el valor
CE_{50}) a una concentración molar aproximada de 5.0 \times
10^{-9} a 5.0 \times 10^{-6}. Por ejemplo, la
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida
mostró el valor de CE_{50} a una concentración molar de 1.5
\times 10^{-8}. Se ese modo, los compuestos de la presente
invención tienen un efecto estimulador de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos notablemente potente y
por consiguiente son notablemente útiles como agentes estimuladores
de los receptores \beta_{2}-adrenérgicos.
Cuando el ensayo en vitro para medir la
actividad estimuladora de los receptores
\beta_{1}-adrenérgicos fue llevado a cabo de la
manera habitual utilizando atrio de rata aislado, los compuestos
representado por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención mostraron una actividad que incrementaba 20 latidos por
minuto el ritmo cardíaco de la rata mediante la motilidad espontánea
del miocardio de rata (esto es, el valor CE_{20}) a una
concentración molar aproximada de 1.0 \times 10^{-6} o mayor.
Por ejemplo, la
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida
mostró el valor CE_{20} a una concentración molar de 1.6 \times
10^{-6}. Así, los compuestos de la presente invención tienen un
efecto estimulador de los receptores
\beta_{1}-adrenérgicos notablemente más débil
en comparación con el efecto estimulador de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos anteriormente
mencionado.
mencionado.
En consecuencia, los compuestos de la presente
invención tienen un efecto estimulador de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos notablemente potente con
una notable selectividad en comparación con el efecto estimulador de
los receptores \beta_{1-}adrenérgicos, de manera que estos
agentes estimuladores de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos extremadamente útiles y
selectivos en los cuales las cargas sobre el corazón están reducidas
debido a la supresión de los efectos secundarios sobre el corazón
(v.g., taquicardia) ocasionados por el efecto estimulador de los
receptores \beta_{1}-adrenérgicos.
La presente invención se refiere a un agente
estimulador de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos selectivo que es
extremadamente útil como, por ejemplo, agente para la prevención de
la amenaza de aborto, el parto prematuro, broncodilatador (un
agente para el tratamiento y la prevención de las enfermedades
asociadas con la bronquioestenosis o la obstrucción de las vías
respiratorias), y un agente para la remisión del dolor o para
promover la eliminación de piedras en la urolitiasis.
Asimismo, los compuestos representados por la
fórmula general (I) anterior de la presente invención son compuestos
extremadamente estables y por consiguiente tienen una estabilidad
de almacenamiento excelente.
Cuando los derivados de las
feniletanolaminotetralincarboxamidas representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables son empleados en el tratamiento
práctico, son administrados oralmente o parenteralmente en forma de
composiciones farmacéuticas apropiadas tales como tabletas, polvos,
gránulos finos, gránulos, cápsulas, inyectables y similares. Estas
composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas conforme a los
métodos convencionales utilizando portadores, excipientes y otros
aditivos farmacéuticos convencionales.
La dosificación es decidida apropiadamente
dependiendo del sexo, la edad, el peso corporal, el grado de los
síntomas y similares de cada paciente que vaya a ser tratado, que
está aproximadamente dentro del intervalo de 1 a 1.000 mg por día
por humano adulto en el caso de la administración oral y
aproximadamente dentro del intervalo de 0.01 a 100 mg por día por
humano adulto en el caso de la administración parenteral, y la
dosis diaria puede ser dividida en una a varias dosis por día.
Ninguno de los puntos de fusión de los
compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos
estaba corregido.
Ejemplo de Referencia
1
La
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(860 mg) se disolvió en diclorometano (20 ml), y a la solución se le
añadieron
3,4-dihidro-2H-pirano (550
\mul) y p-toluenosulfonato de piridinio(100
mg) a la temperatura ambiente agitando. Después de reaccionar
durante 17 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a
vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en
columna de líquidos a presión media sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 10/1) produjo
2-bromo-4'-((2RS)-2-tetra-hidropiraniloxi)acetofenona
(1.01 g) que tiene un punto de fusión de
102-104ºC.
IR (KBr): 1687 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.50-2.10 (6H, m),
3.55-3.65 (1H, m), 3.75-3.90 (1H,
m), 4.41 (2H, s), 5.54 (1H, t, J = 3.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz).
El
(S)-(2-Amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-il-oxi)acetato
de etilo (1.14 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida
(15 ml), y a la solución se le añadió
2-bromo-4'-((2RS)-2-tetrahidropiraniloxi)-acetofenona
(600 mg) enfriando con hielo con agitación, seguido de reacción a
la temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron borohidruro
de sodio (380 mg) y etanol (10 ml) a la mezcla de reacción
enfriando con hielo con agitación. Después de reaccionar durante una
hora, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (20
ml), a la solución se le añadió trietanolamina (2 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 17 horas. Después de enfriar, se vertió
agua en la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía en columna de
líquidos a presión media sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo) produjo
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-[4-((2RS)-2-tetrahidro-piraniloxi)fenil]etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetato
de etilo (780 mg) en forma de un aceite.
IR (neto): 3304, 1760 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.15-1.65 (8H, m),
1.80-2.10 (4H, m), 2.50-3.05 (7H,
m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.85-3.95
(1H, m), 4.20-4.30 (2H, m),
4.55-4.70 (3H, m), 5.41 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.61
(1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.95-7.10
(3H, m), 7.25-7.35 (2H, m).
El
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-((2RS)-2-tetrahidro-piraniloxi)fenil]etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetato
(780 mg) se disolvió en etanol (20 ml), y se añadió ácido
clorhídrico 1 N (34 ml) a la solución enfriando con hielo con
agitación. Después de reaccionar durante una hora, la mezcla de
reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se eliminó a vacío. La purificación del residuo mediante
cromatografía en columna de líquidos a presión media sobre gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo) produjo
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetato
de etilo (238 mg) en forma de una sustancia amorfa.
IR (película): 3294, 1754 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.15-1.25 (3H, m),
1.50-1.65 (1H, m), 1.95-2.10 (1H,
m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.65-3.05
(6H, m), 3.73 (3H, ancho), 4.20-4.30 (2H, m),
4.50-4.70 (3H, m), 6.50-6.60 (1H,
m), 6.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97
(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Ejemplo de Referencia
2
La
(S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-7-hidroxitetralina
(400 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml),
y a la solución se le añadieron carbonato de cesio (3.16 g) y
4-bromobutirato de etilo (650 \mul) a la
temperatura ambiente agitando. Después de reaccionar durante 1.5
horas, se vertió agua en la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se eliminó a vacío. La purificación del residuo mediante
cromatografía en columna de líquidos a presión media sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) produjo etilo
(S)-4-[2-(t-butoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]butirato
(488 mg) que tiene un punto de fusión de
96-98ºC.
IR (KBr): 3360, 1723, 1680 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45
(9H, s), 1.65-1.80 (1H, m),
2.00-2.15 (3H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.59
(1H, dd, J = 16.5, 7.9 Hz), 2.75-2.85 (2H, m), 3.07
(1H, dd, J = 16.5, 4.6 Hz), 3.90-4.05 (3H, m), 4.14
(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 6.58 (1H, d,
J = 2.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4
Hz).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -50.7º (c=1.03, MeOH).
El
(S)-4-[2-(t-butoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]butirato
de etilo (988 mg) se disolvió en una mezcla disolvente de metanol
(15 ml) y etanol (15 ml), y a la solución se le añadió una solución
acuosa de hidróxido de sodio 2 N (3.0 ml) a la temperatura ambiente
agitando. Después de reaccionar durante 2 horas, la mezcla de
reacción se concentró a vacío. Al residuo resultante se le añadió
una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío
para dar ácido
(S)-4-[2-(t-butoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]butírico
(914 mg) que tiene un punto de fusión de
150-153ºC.
IR (KBr): 3452, 3365, 1691 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.45 (9H, s),
1.65-1.80 (1H, m), 2.00-2.20 (3H,
m), 2.55-2.70 (3H, m), 2.75-2.85
(2H, m), 3.00-3.15 (1H, m),
3.90-4.10 (3H, m), 4.55-4.70 (1H,
m), 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.99
(1H, d, J = 8.4 Hz).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -53.5º (c=0.52, MeOH).
El ácido
(S)-4-[2-(t-butoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]butírico
(399 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), y a la solución se
le añadió N,N'-carbonildiimidazol (204 mg)
enfriando con hielo con agitación. Después de reaccionar durante 2
horas, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de
dimetilamina (1.40 g) en tetrahidrofurano (2 ml) enfriando con hielo
con agitación. Después de reaccionar durante 45 minutos y después a
la temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla de reacción
se concentró a vacío. Se añadió agua al residuo resultante y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con una
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y agua sucesivamente, y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío
para dar
(S)-4-[2-(t-butoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilbutiramida
(396 mg) que tiene un punto de fusión de
97-101ºC.
IR (KBr): 3325, 1709, 1624 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.45 (9H, s),
1.65-1.80 (1H, m), 2.00-2.15 (3H,
m), 2.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 16.5, 8.1 Hz),
2.75-2.85 (2H, m), 2.95 (3H, s),
3.00-3.10 (4H, m), 3.90-4.00 (3H,
m), 4.58 (1H, s ancho), 6.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J =
8.4, 2.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -50.0º (c=0.50, MeOH).
La
(S)-4-[2-(t-Butoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilbutiramida
(396 mg) se disolvió en diclorometano (5 ml), a la solución se le
añadió una solución de ácido trifluoroacético (5 ml) en
diclorometano (5 ml) enfriando con hielo con agitación, y la mezcla
se agitó otra vez durante 15 minutos. Tras la reacción a la
temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla de reacción se
concentró a vacío. Al residuo resultante se le añadieron
diclorometano, agua y bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se
separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se
eliminó a vacío para dar
(S)-4-(2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N,N-dimetilbutiramida
(263 mg) en forma de un aceite.
IR (neto): 3404, 1618 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.75-1.90 (1H, m),
2.00-2.25 (3H, m), 2.45-2.55 (2H,
m), 2.65-2.90 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00 (3H, s),
3.05-3.20 (1H, m), 3.30-3.50 (1H,
m), 3.96 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.89 (2H, s ancho), 6.60 (1H, d, J =
2.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4
Hz).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -46.2º (c=0.45, MeOH).
La
(S)-4-(2-Amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N,N-dimetilbutiramida
(196 mg) y trietilamina (270 \mul) se disolvieron en
N,N-dimetilformamida (3 ml), y a la solución se le
añadió una solución de
4'-benciloxi-2-bromoacetofenona
(195 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) enfriando con
hielo con agitación. Después de reaccionar durante 15 minutos, se
añadieron borohidruro de sodio (240 mg) y etanol (3 ml) a la mezcla
de reacción enfriando con hielo con agitación. Después de reaccionar
durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo,
y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se eliminó a vacío. Al residuo resultante se le añadió
una solución de trietanolamina (200 mg) en tetrahidrofurano (5 ml),
y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de
enfriar, se vertió agua en la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se eliminó a vacío. La purificación del residuo mediante
cromatografía en columna de líquidos a presión media sobre gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol = 6/1) produjo
4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxietil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilbutiramida
(85 mg) en forma de una sustancia amorfa.
IR (película): 3348, 1639 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.55-1.65 (1H, m),
1.80-2.30 (5H, m), 2.45-2.85 (6H,
m), 2.90-3.10 (9H, m), 3.95-4.05
(2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.1, 3.3 Hz), 5.07 (2H, s), 6.60 (1H,
s), 6.68 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.90-7.05 (3H,
m), 7.20-7.50 (7H, m).
Ejemplo de Referencia
3
El ácido
(R)-4-hidroximandélico (2.02
g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (24 ml), y a la
solución se le añadieron bromuro de bencilo (3.57 ml) y carbonato
de potasio (3.65 g) a la temperatura ambiente agitando. Después de
reaccionar durante 12 horas, se vertió agua con hielo en la mezcla
de reacción y los precipitados resultantes se recogieron mediante
filtración. Los precipitados se suspendieron en metanol (24 ml) y
se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (12 ml) a la
suspensión enfriando con hielo con agitación. Tras la reacción a la
temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1
N (12 ml) a la mezcla de reacción enfriando con hielo con
agitación. La recogida mediante filtración de los precipitados
resultantes produjo ácido
(R)-4-benciloximandélico
(2.43 g) que tiene un punto de fusión de
161-163ºC.
IR (KBr): 3439, 1733 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 4.96 (1H, s), 5.10 (2H, s), 5.75
(1H, ancho), 6.95-7.05 (2H, m),
7.25-7.50 (7H, m), 12.52 (1H, ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -100.5º (c=1.00, MeOH).
El
ácido(R)-4-benciloximandélico
(2.43 g), hidrobromuro de
(S)-2-amino-7-hidroxitetralina
(2.87 g) y trietilamina (2.88 ml) se disolvieron en diclorometano
(38 ml), y a la solución se le añadió hexafluorofosfato de
benzo-triazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(4.58 g) a la temperatura ambiente agitando. Después de reaccionar
durante 15 horas, se añadió acetato de etilo a la mezcla de
reacción. La mezcla resultante se lavó con agua, ácido clorhídrico
1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera
sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se eliminó a vacío. La purificación del residuo mediante
cromatografía en columna de líquidos a presión media sobre gel de
sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo = 1/1) y la posterior
recristalización en acetato de etilo-hexano produjo
(2R)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxi-N-((2S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
(3.48 g) que tiene un punto de fusión de
137-139ºC.
IR (KBr): 3374, 1630 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.60-1.75 (1H, m),
1.90-2.00 (1H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.3, 8.3 Hz),
2.60-2.80 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 16.3, 5.0 Hz),
3.43 (1H, ancho), 4.15-4.30 (1H, m), 4.97 (1H, s),
5.03 (2H, s), 5.70 (1H, ancho), 6.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H,
d, J = 2.6 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.3
Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.50 (7H,
m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -89.4º (c=1.06, MeOH).
La
(2R)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxi-N-((2S)-7-
hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
(605 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (7.5 ml), y a la solución
se le añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo
2 M en tetrahidrofurano (2.25 ml) a la temperatura ambiente
agitando. Después de calentar la mezcla a reflujo durante 3 horas,
se añadió una solución de trietanolamina (1.12 g) en
tetrahidrofurano (2.5 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se
calentó a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar, se vertió
agua en la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío. La
recristalización del residuo en acetato de etilo produjo
(1R)-1-(4-benciloxifenil)-2-[((2S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]etanol
(350 mg) que tiene un punto de fusión de
132-134ºC.
132-134ºC.
IR (KBr): 3250 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.20-2.10 (2H, m),
2.50-3.05 (7H, m), 3.50 (1H, ancho),
4.60-4.70 (1H, m), 5.06 (2H, s),
6.50-6.55 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz),
6.90-7.00 (3H, m), 7.25-7.50 (7H,
m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -63.1º (c=0.98, MeOH).
A una suspensión agitada de
(1R)-1-(4-benciloxifenil)-2-[((2S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]etanol
(350 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0.78 ml) en
diclorometano (3.6 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético
(0.38 ml) a -15ºC. Después de reaccionar durante 30 minutos, la
mezcla de reacción se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo
resultante se disolvió en N,N-dimetilformamida (4.5
ml), y a la solución se le añadieron
2-bromo-N,N-dimetilacetamida (0.11
ml), carbonato de cesio (880 mg) y polvo de tamices moleculares 4A
(350 mg). Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió dietilamina (0.11 ml) a la mezcla de
reacción. Tras la reacción a la temperatura ambiente durante 20
minutos, se añadieron agua (3.5 ml) y metanol (3.5 ml) a la mezcla
de reacción enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se vertió salmuera en la
mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía en columna de
líquidos a presión media sobre gel de
aminopropil-sílice (eluyente: cloroformo/metanol =
50/1) produjo
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxietil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida
(283 mg) en forma de una sustancia amorfa.
IR (KBr): 3430, 1651 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.35-1.70 (2H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.50-3.15 (13H,
m), 3.50 (1H, ancho), 4.60-4.70 (3H, m), 5.07 (2H,
s), 6.65 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz),
6.90-7.05 (3H, m), 7.25-7.50 (7H,
m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -61.0º (c=0.62, MeOH).
Ejemplo de Referencia
4
Los siguientes compuestos fueron preparados
según una reacción y un tratamiento similares a los descritos en
Ejemplo de Referencia 3 utilizando
1-bromoacetilpiperidina o
4-bromoacetilmorfolina en lugar de
2-bromo-N,N-dimetilacetamida.
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-Benciloxifenil)-2-hidroxietil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]
acetil]piperidina amorfa.
acetil]piperidina amorfa.
IR (KBr): 3420, 1645 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.50-1.70 (7H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.50-2.65 (1H,
m), 2.70-2.85 (3H, m), 2.95-3.10
(3H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 4.63 (2H, s), 4.66 (1H,
dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 5.07 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.73
(1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.95-7.05 (3H, m),
7.25-7.50 (7H, m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -53.0º (c=0.54, MeOH).
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-Benciloxifenil)-2-hidroxietil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]morfolina
amorfa.
amorfa.
IR (película): 3365, 1653 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.55-1.70 (1H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.50-3.10 (7H,
m), 3.55-3.75 (9H, m), 4.60-4.70
(3H, m), 5.06 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J =
8.4, 2.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.25-7.50 (7H, m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -49.8º (c=0.59, MeOH).
Ejemplo de Referencia
5
El ácido 4-benciloximandélico
(40.8 g) se disolvió en metanol (405 ml) y acetato de etilo (405
ml), y a la solución se le añadió una solución de
(S)-1-feniletilamina (20.4
ml) en metanol (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Después de
dejar estar la mezcla a la temperatura ambiente, se obtuvieron los
precipitados resultantes (37.9 g). La recristalización de los
precipitados en metanol (926 ml) produjo una sal de
(S)-1-feniletilamina y ácido
(S)-4-benciloximandélico
(24.8 g) que tiene un punto de fusión de 174-180ºC.
IR (KBr): 3301, 3036, 1609 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz), 4.27
(1H, q, J = 6.7 Hz), 4.50 (1H, s), 5.07 (2H, s),
6.85-6.95 (2H, m), 7.20-8.00 (14H,
m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= +36.2º (c=0.50, MeOH).
Una sal de
(S)-1-feniletilamina y ácido
(S)-4-benciloximandélico (1.0
g) se suspendió en una mezcla disolvente de acetato de etilo (20
ml) y agua (20 ml), y se añadió ácido clorhídrico 1 N (3.0 ml) a la
solución enfriando con hielo. Después de agitar la mezcla durante
30 minutos, se separó la capa orgánica, se lavó con agua y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío
para dar ácido
(S)-4-benciloximandélico
acid (595 mg) que tiene un punto de fusión de
158-162ºC.
IR (KBr): 3440, 1734 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 4.95 (1H, s), 5.09 (2H, s), 5.70
(1H, ancho), 6.90-7.00 (2H, m),
7.25-7.50 (7H, m), 12.30 (1H, ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= +99.9º (c=1.00, MeOH).
El ácido
(S)-4-benciloximandélico
(1.80 g), hidrobromuro de
(S)-2-amino-7-hidroxitetralina
(1.87 g) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(3.39 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (21
ml), y se añadió trietilamina (2.03 ml) a la solución enfriando con
hielo con agitación. Tras la reacción a la temperatura ambiente
durante una hora, se añadieron éter dietílico y agua a la mezcla de
reacción. La recogida mediante filtración de los precipitados
resultantes produjo
(2S)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxi-N-((2S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
(2.64 g) en forma de polvo.
IR (KBr): 3487, 3402, 1652 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.65-1.80 (1H, m),
1.95-2.10 (1H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.3, 8.6 Hz),
2.65-2.85 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J = 16.3, 5.1 Hz),
4.15-4.20 (1H, m), 4.99 (1H, s), 5.06 (2H, s), 6.32
(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J =
8.3, 2.6 Hz), 6.85-7.00 (3H, m),
7.20-7.50 (7H, m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -6.8º (c=1.00, MeOH).
La
(2S)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxi-N-((2S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
(2.50 g) se disolvió en tetrahidrofurano (31 ml), y a la solución
se le añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo
(1.76 ml). Después de calentar la mezcla a reflujo durante 4 horas,
se añadió una solución de trietanolamina (4.62 g) en
tetrahidrofurano (4.6 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se
calentó a reflujo durante 11 horas. Después de enfriar, se vertió
agua en la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía en columna de
líquidos a presión media sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/etanol = 7/1) produjo
(1S)-1-(4-benciloxifenil)-2-[((2S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]etanol
(1.63 g) en forma de una sustancia amorfa.
IR (KBr): 3290 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.55-1.70 (1H, m),
1.95-2.10 (1H, m), 2.50-3.05 (7H,
m), 3.40 (2H, ancho), 4.67 (1H, dd, J = 9.1, 3.5 Hz), 5.06 (2H, s),
6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.93 (1H,
d, J = 8.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.50
(7H, m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -11.9º (c=1.00, CHCl_{3}).
A una suspensión agitada de
(1S)-1-(4-benciloxifenil)-2-[((2S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]-etanol
(1.30 g) y N,N-diisopropiletilamina (2.91 ml) en
diclorometano (16.7 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético
(1.41 ml) a -15ºC. Después de reaccionar durante 20 minutos, se
vertió agua en la mezcla de reacción y la mezcla resultante se
extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo resultante se disolvió en
N,N-dimetilformamida (8.6 ml), y a la solución se le
añadieron 2-bromo-N,N-dimetilacetamida
(571 mg), carbonato de cesio (2.52 g) y polvo de tamices
moleculares 4A (860 mg). Tras la reacción a la temperatura ambiente
durante 2.5 horas, se añadieron agua y metanol a la mezcla de
reacción enfriando con hielo y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 12 horas. La materia insoluble se
separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a
vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se eliminó a vacío. La recristalización del
residuo en éter dietílico produjo
2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxietil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida
(437 mg) que tiene un punto de fusión de
103-106ºC.
IR (KBr): 3438, 1672, 1653 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.50-1.70 (1H, m),
2.00-2.15 (1H, m), 2.55-3.10 (13H,
m), 4.60-4.70 (3H, m), 5.07 (2H, s), 6.64 (1H, d, J
= 2.8 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz),
6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.50 (7H, m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -14.2º (c=1.00, CHCl_{3}).
Ejemplo de Referencia
6
Los siguientes compuestos fueron preparados
según una reacción y un tratamiento similares a los descritos en el
Ejemplo de Referencia 5 utilizando
1-bromoacetilpiperidina o
4-bromoacetil-morfolina en lugar de
2-bromo-N,N-dimetilacetamida.
1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxietil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]piperidina,
aceite.
aceite.
IR (neto): 3304, 1638 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.50-1.70 (7H, m),
2.00-2.15 (1H, m), 2.50-3.05 (7H,
m), 3.40-3.60 (4H, m), 4.60-4.70
(3H, m), 5.07 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J =
8.4, 2.7 Hz), 6.90-7.05 (3H, m),
7.25-7.60 (7H, m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -12.1º (c=1.00, CHCl_{3}).
\newpage
4-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-Benciloxifenil)-2-hidroxietil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]morfolina
amorfa.
amorfa.
IR (KBr): 3438, 1651 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.50-1.70 (1H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.50-3.10 (7H,
m), 3.55-3.75 (9H, m), 4.60-4.70
(3H, m), 5.07 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J =
8.4, 2.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.25-7.50 (7H, m).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -26.3º (c=0.50, MeOH).
El
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetato
de etilo
(250 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), y a la solución se le añadió dimetilamina (1 ml) enfriando con hielo. Tras la reacción en un tubo sellado a 60ºC durante 60 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de líquidos a presión media sobre gel de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo/etanol = 10/1) produjo 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida (189 mg) en forma de una sustancia amorfa.
(250 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), y a la solución se le añadió dimetilamina (1 ml) enfriando con hielo. Tras la reacción en un tubo sellado a 60ºC durante 60 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de líquidos a presión media sobre gel de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo/etanol = 10/1) produjo 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida (189 mg) en forma de una sustancia amorfa.
IR (KBr): 3290, 1651 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.35-1.70 (2H, m),
1.80-2.00 (1H, m), 2.35-3.05 (13H,
m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.65-4.75
(2H, m), 5.06 (1H, s ancho), 6.55-6.75 (4H, m),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.19 (1H, s
ancho).
Los siguientes compuestos fueron preparados
según una reacción y un tratamiento similares a los descritos en el
Ejemplo 1 utilizando piperidina, morfolina o pirrolidina en lugar de
dimetilamina.
1-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]piperidina
amorfa.
amorfa.
IR (KBr): 3397, 1638 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.40-1.70 (7H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.45-3.10 (7H,
m), 3.40-3.70 (4H, m), 4.60-4.70
(3H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.65-6.85 (3H,
m), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.25 (2H, m).
4-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]morfolina
amorfa.
amorfa.
IR (KBr): 3402, 1651 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.50-1.65 (1H, m),
1.95-2.10 (1H, m), 2.40-2.55 (1H,
m), 2.60-3.00 (6H, m), 3.55-3.75
(8H, m), 4.60-4.70 (3H, m),
6.55-6.65 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz),
6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J
= 8.5 Hz).
1-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]pirrolidina
amorfa.
amorfa.
IR (KBr): 3403, 1643 cm^{-1}.
RMN H1 (CDCl_{3}).
\delta ppm: 1.45-1.65 (1H, m),
1.70-2.05 (6H, m), 2.10-3.00 (9H,
m), 3.45-3.55 (4H, m), 4.55-4.70
(3H, m), 6.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.65-6.75
(1H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.18
(2H, d, J = 8.4 Hz).
La
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxietil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilace-
tamida (273 mg) y paladio sobre carbono activado (60 mg) se suspendieron en etanol (5.5 ml). Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante 12 horas en atmósfera de hidrógeno, el catalizador se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a vacío. La recristalización del residuo resultante en metanol produjo 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida (200 mg) que tiene un punto de fusión de 169-172ºC.
tamida (273 mg) y paladio sobre carbono activado (60 mg) se suspendieron en etanol (5.5 ml). Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante 12 horas en atmósfera de hidrógeno, el catalizador se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a vacío. La recristalización del residuo resultante en metanol produjo 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida (200 mg) que tiene un punto de fusión de 169-172ºC.
IR (KBr): 3255, 1656 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm:1.70-1.85 (1H, m),
2.20-2.30 (1H, m), 2.60-2.90 (6H,
m), 2.98 (3H, s), 3.00-3.25 (3H, m),
3.35-3.50 (1H, m), 4.73 (2H, s),
4.80-4.95 (1H, m), 6.02 (1H, s ancho), 6.65 (1H, d,
J = 2.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.5
Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.80 (1H,
ancho), 9.47 (1H, s ancho).
Rotación óptica (hidrocloruro):
[\alpha]_{D}^{25} = -69.3º (c=1.01, H_{2}O).
Los siguientes compuestos fueron preparados
según una reacción y un tratamiento similares a los descritos en el
Ejemplo 3 utilizando el compuesto amida correspondiente en lugar de
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-benciloxifenil)-2-hidroxietil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida.
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]piperidina
amorfa.
amorfa.
IR (KBr): 3309, 1638 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm:1.35-1.65 (6H, m),
1.70-1.90 (1H, m), 2.20-2.35 (1H,
m), 2.60-2.90 (3H, m), 3.00-3.50
(8H, m), 4.71 (2H, s), 4.85-5.00 (1H, m), 6.02 (1H,
s ancho), 6.66 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.78 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz),
8.90 (1H, ancho), 9.50 (1H, s).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -85.2º (c=0.58, MeOH).
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]morfolina
punto de fusión: 98-101ºC
(disolvente de recristalización: cloroformo-éter dietílico)
IR (KBr): 3393, 1643 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.65-1.80 (1H, m),
2.10-2.25 (1H, m), 2.60-3.20 (6H,
m), 3.25-3.65 (10H, m), 4.70-4.90
(3H, m), 5.88 (1H, ancho), 6.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.71 (1H, dd,
J = 8.5, 2.5 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5
Hz), 7.21 (2H, d. J = 8.5 Hz), 9.45 (1H, s ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -68.4º (c=0.98, MeOH).
2-[(2S)-2-[[(2S)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetami-
da
da
punto de fusión: 181-183ºC
(disolvente de recristalización: etanol-acetato de
etilo).
IR (KBr): 3156, 1652 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.35-1.55 (1H, m),
1.85-2.00 (1H, m), 2.30-3.05 (14H,
m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.69 (2H, s), 5.10 (1H, s
ancho), 6.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz),
6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J
= 8.5 Hz), 9.22 (1H, s).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -24.1º (c=1.00, AcOH).
1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]piperidina
amorfa.
amorfa.
IR (KBr): 3374, 1634 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.45-1.70 (7H, m),
1.95-2.00 (1H, m), 2.40-2.55 (1H,
m), 2.65-3.00 (8H, m), 3.45-3.60
(4H, m), 4.60-4.70 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.7
Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96
(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -14.2º (c=1.00, CHCl_{3}).
4-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]morfolina
amorfa.
amorfa.
IR (KBr): 3402, 1649 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.40-1.75 (2H, m),
1.85-2.00 (1H, m), 2.30-2.95 (7H,
m), 3.40-3.65 (8H, m), 4.45-4.55
(1H, m), 4.72 (2H, s), 5.10 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.61 (1H, d, J =
2.6 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz),
6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.22 (1H,
s).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -15.5º (c=0.49, MeOH).
4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilbutir-
amida amorfa.
amida amorfa.
IR (película): 3220, 1616 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.35-1.75 (2H, m),
1.80-2.00 (3H, m), 2.35-3.00 (14H,
m), 3.31 (1H, s), 3.85-3.95 (2H, m),
4.45-4.55 (1H, m), 5.10 (1H, s ancho),
6.55-6.75 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.13
(2H, d, J = 8.4 Hz), 9.22 (1H, s).
La
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilace-
tamida (210 mg) se suspendió en etanol (10.5 ml), y se añadió ácido clorhídrico 1 N (546 \mul) a la suspensión y la mezcla se disolvió calentando. Después de enfriar, la recogida mediante filtración de los cristales precipitados produjo hidrocloruro de 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida (100 mg) que tiene un punto de fusión de 165-168ºC.
tamida (210 mg) se suspendió en etanol (10.5 ml), y se añadió ácido clorhídrico 1 N (546 \mul) a la suspensión y la mezcla se disolvió calentando. Después de enfriar, la recogida mediante filtración de los cristales precipitados produjo hidrocloruro de 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida (100 mg) que tiene un punto de fusión de 165-168ºC.
IR (KBr): 2433, 1652 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.70-1.90 (1H, m),
2.15-2.30 (1H, m), 2.60-3.60 (13H,
m), 4.74 (2H, s), 4.80-4.95 (1H, m), 6.06 (1H, d, J
= 2.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz),
6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 8.65-9.00 (2H, m), 9.48 (1H, s).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -69.3º (c=1.01, H_{2}O).
Según una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 5, los siguientes compuestos fueron preparados a partir de
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida
utilizando ácido L-tartárico o una solución acuosa
de ácido sulfúrico 1 N.
0,5 L-Tartrato de
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida
punto de fusión: 178-181ºC
(disolvente de recristalización: etanol).
IR (KBr): 3634, 3360, 2440, 1659, 1616
cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.50-1.70 (1H, m),
1.95-2.15 (1H, m), 2.40-3.20 (14H,
m), 3.40 (2H, ancho), 3.79 (1H, s), 4.60-4.80 (3H,
m), 5.60 (1H, ancho), 6.63 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J =
8.3, 2.6 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.30 (1H, ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -64.7º (c=1.03, H_{2}O).
Hemisulfato de
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida
punto de fusión: 202-205ºC
(descomp.) (disolvente de recristalización: etanol).
IR (KBr): 2429, 1638 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.50-1.70 (1H, m),
1.95-2.15 (1H, m), 2.30-3.30 (15H,
m), 4.60-4.80 (3H, m), 5.60 (1H, ancho), 6.63 (1H,
d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.5
Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.34 (1H,
s ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -65.2º (c=0.50, DMSO).
Según una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 5, Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]piperidina
utilizando ácido L-tartárico o ácido
D-tartárico.
0,5 L-Tartrato de
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]piperidina
punto de fusión: 208-210ºC
(disolvente de recristalización: etanol).
IR (KBr): 3373, 1645 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.30-1.70 (7H, m),
2.00-2.15 (1H, m), 2.50-3.25 (7H,
m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.85 (1H, s),
4.60-4.75 (3H, m), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67
(1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, d, J
= 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.20 (1H, ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -66.9º (c=0.55, MeOH).
0,5 D-Tartrato de
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]piperidina
punto de fusión: 206-208ºC
(disolvente de recristalización: etanol).
IR (KBr): 3395, 1645 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.35-1.70 (7H, m),
2.00-2.15 (1H, m), 2.50-3.20 (7H,
m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.82 (1H, s),
4.60-4.75 (3H, m), 5.70 (1H, ancho), 6.63 (1H, d, J
= 2.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.5
Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.30 (1H,
ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -82.8º (c=0.50, MeOH).
Según una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 5, los siguientes compuestos fueron preparados a partir de
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]morfolina
utilizando ácido L-tartárico, ácido
D-tartárico o ácido fumárico.
\newpage
0,5 L-Tartrato de
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxilacetil]morfolina
punto de fusión: 199-201ºC
(disolvente de recristalización: etanol).
IR (KBr): 3430, 1652 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.50-1.70 (1H, m),
2.00-2.15 (1H, m), 2.50-3.20 (7H,
m), 3.30-3.70 (8H, m), 3.82 (1H, s), 4.66 (1H, d, J
= 6.2 Hz), 4.74 (2H, s), 5.70 (1H, ancho), 6.65 (1H, d, J = 2.5 Hz),
6.68 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H,
d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.30 (1H, ancho)
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -62.6º (c=0.54, MeOH).
0,5 D-Tartrato de
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]morfolina
punto de fusión: 202-204ºC (disolvente de
recristalización: etanol).
IR (KBr): 3423, 1655 cm^{-1}.
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.50-1.70 (1H, m),
2.00-2.20 (1H, m), 2.55-3.25 (7H,
m), 3.35-3.65 (8H, m), 3.85 (1H, s), 4.68 (1H, dd,
J = 9.3, 3.0 Hz), 4.74 (2H, s), 5.90 (1H, ancho), 6.65 (1H, d, J =
2.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz),
6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.20 (1H,
ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -71.5º (c=0.54, MeOH).
Hemifumarato de
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]acetil]morfolina
punto de fusión: 193-197ºC
(disolvente de recristalización: etanol).
IR (KBr): 3459, 1643 cm^{-1}
RMN H1 (DMSO-d_{6}).
\delta ppm: 1.50-1.65 (1H, m),
2.00-2.15 (1H, m), 2.55-3.20 (7H,
m), 3.35-3.70 (8H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.3, 3.2
Hz), 4.74 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.68 (1H,
dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, d, J =
8.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.30 (1H, ancho).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{25}
= -67.0º (c=0.54, MeOH).
Ejemplo de Ensayo
1
Los úteros de ratas SD preñadas (día de preñez
21) fueron aislados y se prepararon tiras de músculo uterino
longitudinales (aproximadamente 15 mm de longitud y aproximadamente
5 mm de anchura) sin placa basal. El experimento fue realizado
mediante el método Magnus. Las preparaciones con una tensión de 1 g
fueron expuestas a solución de Locke-Ringer
mantenida a 37ºC y gasificadas con una mezcla de 95% de oxígeno y 5%
de dióxido de carbono. Las contracciones espontáneas de miometrio
fueron inducidas isométricamente a través de un transductor de
presión y registradas en un rectigrama. La eficacia del fármaco fue
evaluada como la concentración inhibidor de fármaco del 50% (es
decir, el valor CE_{50}) comparando el grado total de contracción
uterina durante 5 minutos antes de la adición del fármaco con el
grado de contracción uterina durante 5 minutos tras la adición del
fármaco.
Ejemplo de Ensayo
2
Se aislaron los atrios de ratas macho SD (350 a
400 g de peso corporal) y el experimento se llevó a cabo según el
método Magnus. Las preparaciones con una tensión de 1 g fueron
expuestas a solución de Krebs-Henseleit mantenida a
37ºC y gasificadas con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido
de carbono. La contracción atrial fue inducida isométricamente a
través de un transductor de presión y registrada en un rectigrama.
Tras la adición del fármaco, su eficacia fue evaluada como la
concentración de fármaco que incrementa 20 latidos por minuto el
ritmo cardíaco (es decir, el valor CE_{20}).
\newpage
Ejemplo de Ensayo
3
A 4 ratones hembra ICR de 4 semanas de edad se
les administró intravenosamente
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida
disuelta en solución salina a una dosis de 50 mg/kg. No se observó
muerte de animales durante las 24 horas posteriores a la
administración.
Claims (6)
1. Un derivado de
feniletanolaminotetralincarboxamida representado por la fórmula
general:
donde A representa un grupo
alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 3 átomos de carbono; B
representa un grupo amino, un grupo amino
di-sustituido con uno o varios grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o
un grupo amino alicíclico de 3 a 7 miembros que puede contener un
átomo de oxígeno en el anillo; el átomo de carbono marcado con *
representa un átomo de carbono en configuración (R), configuración
(S) o una mezcla de las mismas; y el átomo de carbono marcado con
(S) representa un átomo de carbono en configuración (S); o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un derivado de
feniletanolaminotetralincarboxamida como se ha reivindicado en la
reivindicación 1, representado por la fórmula general:
donde A representa un grupo
alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 3 átomos de carbono; B
representa un grupo amino, un grupo amino
di-sustituido uno o varios grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o a grupo
amino alicíclico de 3 a 7 miembros que puede contener un átomo de
oxígeno en el anillo; el átomo de carbono marcado con (R)
representa un átomo de carbono en configuración (R); y el átomo de
carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en
configuración (S); o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un derivado de
feniletanolaminotetralincarboxamida como se ha reivindicado en la
reivindicación 2, representado por la fórmula:
(donde el átomo de carbono marcado
con (R) representa un átomo de carbono en configuración (R); y el
átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en
configuración (S); o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende a
un derivado de feniletanolaminotetralincarboxamida como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un agente para la prevención de la amenaza
de aborto y el parto prematuro, un broncodilatador o un agente para
la remisión del dolor y promover la eliminación de piedras en la
urolitiasis que comprende, como ingrediente activo, un derivado de
feniletanolaminotetralincarboxamida como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. El uso de un derivado de
feniletanolaminotetralincarboxamida como se ha definido en la
reivindicación 1 para la fabricación de una composición
farmacéutica para la prevención de la amenaza de aborto y el parto
prematuro, la prevención y el tratamiento de las enfermedades
asociadas con la bronquioestenosis y la obstrucción de las vías
respiratorias, o la remisión del dolor y promover la eliminación de
piedras en la urolitiasis.
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