CZ327598A3 - Deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu - Google Patents
Deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ327598A3 CZ327598A3 CZ983275A CZ327598A CZ327598A3 CZ 327598 A3 CZ327598 A3 CZ 327598A3 CZ 983275 A CZ983275 A CZ 983275A CZ 327598 A CZ327598 A CZ 327598A CZ 327598 A3 CZ327598 A3 CZ 327598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atom
- configuration
- amino group
- general formula
- group
- Prior art date
Links
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 83
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010000242 Abortion threatened Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000005985 Threatened Abortion Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 206010043508 Threatened labour Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 8
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 claims description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 20
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 abstract description 4
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- -1 ethylmethylamino group Chemical group 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BVVIJEAJJRGMGO-RXVVDRJESA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C=C1 BVVIJEAJJRGMGO-RXVVDRJESA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ONUIVMPUJMCSLI-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical class C1=CC([C@@H](C(O)=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ONUIVMPUJMCSLI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- GMBIBTKKLFFLHX-REWPJTCUSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=CC(O)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCOCC1 GMBIBTKKLFFLHX-REWPJTCUSA-N 0.000 description 3
- MHCVPTYJDPBUPC-LSYYVWMOSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MHCVPTYJDPBUPC-LSYYVWMOSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- TZLHNCLNRCYJKX-YMXDCFFPSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCC(=O)OCC)CC(O)C1=CC=C(O)C=C1 TZLHNCLNRCYJKX-YMXDCFFPSA-N 0.000 description 3
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBMKVVTUXNKYIO-XUZZJYLKSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC([C@H](C(=O)N[C@@H]2CC3=CC(O)=CC=C3CC2)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CBMKVVTUXNKYIO-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 2
- CBMKVVTUXNKYIO-URXFXBBRSA-N (2s)-2-hydroxy-n-[(2s)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](C(=O)N[C@@H]2CC3=CC(O)=CC=C3CC2)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CBMKVVTUXNKYIO-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- DYYYBONXYQJMAT-DHLKQENFSA-N (7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC([C@H](CN[C@@H]2CC3=CC(O)=CC=C3CC2)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DYYYBONXYQJMAT-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- JAGUCGFZUDZPEC-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3,4-dihydro-2h-naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)(N)CCCC2=C1 JAGUCGFZUDZPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGONWFBGVVCDHV-URXFXBBRSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=CC(O)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCCCC1 CGONWFBGVVCDHV-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- QYXXXPVVSSWJBT-ZXRBMNSTSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C=C1 QYXXXPVVSSWJBT-ZXRBMNSTSA-N 0.000 description 2
- BVVIJEAJJRGMGO-YMXDCFFPSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCC(=O)N(C)C)CC(O)C1=CC=C(O)C=C1 BVVIJEAJJRGMGO-YMXDCFFPSA-N 0.000 description 2
- OVKDIQHXLBSXFO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(oxan-2-yloxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OC1OCCCC1 OVKDIQHXLBSXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)N1CCOCC1 LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDUCUBNXCPLISH-HNNXBMFYSA-N 4-[[(7s)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(OCCCC(O)=O)C=C2C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 MDUCUBNXCPLISH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- DMEBNVMALSOHJU-AWEZNQCLSA-N 4-[[(7s)-7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbutanamide Chemical compound C1C[C@H](N)CC2=CC(OCCCC(=O)N(C)C)=CC=C21 DMEBNVMALSOHJU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIMICDJCBQZEV-KRWDZBQOSA-N ethyl 4-[[(7s)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]butanoate Chemical compound C1C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=CC(OCCCC(=O)OCC)=CC=C21 CNIMICDJCBQZEV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- ONUIVMPUJMCSLI-CQSZACIVSA-N (2r)-2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ONUIVMPUJMCSLI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JEVIHIXTYLDDSK-FVGYRXGTSA-N (7s)-7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C=C2C[C@@H](N)CCC2=C1 JEVIHIXTYLDDSK-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- YHXHKYRQLYQUIH-SSDOTTSWSA-N (R)-4-hydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 YHXHKYRQLYQUIH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YLMBHSMEVAGSKW-FIBWVYCGSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCOCC1 YLMBHSMEVAGSKW-FIBWVYCGSA-N 0.000 description 1
- ZRYHMXWDHNMYND-IZEXYCQBSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCCCC1 ZRYHMXWDHNMYND-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 1
- GMBIBTKKLFFLHX-AJZOCDQUSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NCC(O)C=3C=CC(O)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCOCC1 GMBIBTKKLFFLHX-AJZOCDQUSA-N 0.000 description 1
- CGONWFBGVVCDHV-XEGCMXMBSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NCC(O)C=3C=CC(O)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCCCC1 CGONWFBGVVCDHV-XEGCMXMBSA-N 0.000 description 1
- IAPCKPXQFYWNDN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IAPCKPXQFYWNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUIVMPUJMCSLI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ONUIVMPUJMCSLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWWHQMJKUHVMS-CEBUJLNPSA-N 4-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbutanamide Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCCCC(=O)N(C)C)CC(O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GGWWHQMJKUHVMS-CEBUJLNPSA-N 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- SWEYNHYBJHPVJL-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCC(O)=O SWEYNHYBJHPVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical class OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YZMIRUOYYWHASL-KRWDZBQOSA-N tert-butyl n-[(2s)-7-[4-(dimethylamino)-4-oxobutoxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamate Chemical compound C1C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=CC(OCCCC(=O)N(C)C)=CC=C21 YZMIRUOYYWHASL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZCWQARFFINAXTB-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamate Chemical compound C1=C(O)C=C2C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 ZCWQARFFINAXTB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů fenyletanolami-np-tetrallnkarboxamidu, ..které j sou .použitelné Jako .‘l'éčivaZvláště se předložený vynález týká derivátů fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce
HO.
O-A-COB
OH (I)
(kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs,· a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S)), a jejich . farmaceuticky akceptovatelných solí, které mají selektivní stimulační účinek na β^-adrenergní receptory, při sníženém zatížení srdce například tachykardií.
Dosavadní stav techniky
Jako substituované deriváty fenyletanolaminotetralinu byly popsány například sloučeniny obecného vzorce
(kde Ra představuje atom vodíku nebo etylovou skupinu; Y představuje atom vodíku a atom chloru), jejich hydrochloridy nebo oxaláty, nebo jejich jednotlivé optické izomery obecného vzorce
(kde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci (R); a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S) ) , mající dobrou selektivní sympatomimetickou a antipolakizurickou aktivitu (japonská patentová přihláška (kohyo) č. Hei 6-506676 a japonská patentová přihláška (kohyo) č. Hei 6-506955). Tyto sloučeniny jsou stimulujícími činidly &3-adrenergních receptorů a maj í znejný stimulační účinek na S3-adrenergní receptory.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká derivátů fenyletanol3
aminotetralinkarboxamidu obecného vzorce
HO
(I) (kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom. kyslíku v kruhu; atom . uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom ), a jejich farmaceuticky dále týká farmaceutických uvedený derivát fenylnebo jeho farmaceuticky uhlíku v konfiguraci (S) akceptovatelných solí.
Předložený vynález se kompozic obsahujících výše etanolaminotetralinkarboxamidu akceptovatelnou sůl.
Předložený vynález se dále týká prostředku pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatancia a prostředku pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při aktivní látku výše aminotetralinkarboxamidu akceptovatelnou sůl.
urolitiáze, který obsahuje jako uvedený derivát _ fenyletanolnebo jeho farmaceuticky
Předložený hrozícího potratu a léčení nemocí vynález se dále týká způsobu prevence a předčasných porodních bolestí, prevence spojených s bronchostenózou a překážkami
v dýchacích cestách, a zmírňování bolesti a odstraňování kamenů při urolitiáze, který zahrnuje podávání výše uvedeného derivátu fenyletanolamino- tetralinkarboxamidu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložený vynález se dále týká použití výše uvedeného derivátu fenyletanolaminotetralinkarboxamidu nebo jeho ' vfarmaceutifcky akceptovatelné sol'i~rpro výrobu· farmaceutické kompozice pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, prevenci a léčení nemocí spojených s bronchostenózou a překážkami v dýchacích cestách, •a zmírňování bolesti a odstraňování kamenů při urolitiáze.
Předložený vynález se dále týká použití výše uvedeného derivátu fenyletanolaminotetralinkarboxamidu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli jako prostředku pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatancia a prostředku pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze.
Nej lepší provedení vynálezu
Pro nalezení vynikajícího prostředku stimulujícího S2-adrenergní receptory provedli vynálezci rozsáhlé studie a zjistili, že určité deriváty fenyletanolamino- ·....... tetralinkarboxamidu výše uvedeného obecného vzorce (I) mají , mocný a selektivní stimulační účinek na S2-adrenergní receptory a jsou použitelné jako prostředky stimulující δ2-adrenergní receptory, čímž tvoří základ předloženého vynálezu.
Předložený vynález se tedy týká derivátů
fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce
HO
O-A-COB (I)
•.(kde· -A .představuje nižší ••.alkylenovou' skupinu; B představuje '..i aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S)), a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, které mají stimulační účinek na S2-adrenergní receptory s vyšší selektivitou ve srovnání se stimulačním účinkem na S-^-adrenergní receptory, a při sníženém zatížení srdce například tachykardií.
Ve sloučeninách výše podle předloženého vynálezu uvedeného obecného vzorce (I) znamená termín dialkyl amino skupina s nižším alkylem aminoskupinu disubstituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou mající 1 až 6 atomů (např. metyl, etyl, propyl, izopropyl), jako například dimetylamino skupinu, dietylamino skupinu, etylmetylamino skupinu a podobně. Dále, termín nižší alkylenová skupina znamená přímou alkylenovou skupinu mající____1_ až 3 atomy uhlíku, jako například metylenovou skupinu, etylenovou skupinu a trimetylenovou skupinu, a termín 3 ač 7 členná alicyklická aminoskupina, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo podobně.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny následujícími postupy.
Sloučeniny podle vynálezu například mohou být připraveny podrobením aminosloučaniny obecného vzorce
H2N
-A-COOR συ (kde R je nižší alkylová skupina; A a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam jak je definováno výše) N-alkylaci za použití alkylačního činidla obecného vzorce
(kde rO je skupina chránící hydroxyl; a X je atom halogenu), redukcí výsledné sloučeniny obvyklým způsobem, podle potřeby odstraněním skupiny chránící hydroxyl, pro získání sloučeniny obecného vzorce
(kde R1 je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxyl; a A, • · ·
R, a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam jako je definováno výše), podrobením výsledné sloučeniny amidaci obvyklým způsobem za použití aminosloučeniny obecného vzorce
Β - Η (V) (kde B má stejný význam jako je definováno výše) , a podle potřeby odstraněním skupiny chránící hydroxyl?
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny podrobením aminosloučeniny obecného vzorce (VI)
H2N
O-A-COB (kde A, B a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše) N-alkylaci za použití alkylačního činidla obecného vzorce (III), redukcí výsledné sloučeniny obvyklým způsobem, a odstraněním skupiny chránící hydroxyl.
Sloučeniny výše uvedeného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny také ponecháním derivátu kyseliny mandlové obecného vzorce
R°0.
(VH) .COOH
OH (kde R1 1 má stejný význam jako je definováno výše) reagovat s aminosloučeninou vzorce
H2N (S) (VIII) (kde atom uhlíku označený (S) je definován výše) v přítomnosti kondenzačního činidla pro získání sloučeniny obecného vzorce
(kde R° , n a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše), redukcí výsledné sloučeniny za použití činidla jako například boran-dimetylsulfidového komplexu, pro získáni sloučeniny obecného vzorce
(kde R°, n a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše), podle potřeby chráněním alkoholické hydroxyskupiny a aminoskupiny činidlem jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, podrobením výsledné sloučeniny O-alkylaci za použití alkylačního činidla obecného vzorce
X - A COB (XI) (kde A, B a X mají stejný význam jako je definováno výše), a odstraněním chránící skupiny.
Aminosloučeniny výše uvedeného vzorce (II)‘a (VIII), používané jako výchozí materiály ve výše uvedených výrobních postupech, mohou být připraveny způsobem popsaným v literatuře nebo analogickými způsoby (například Eur. J. Med. Chem., č. 29, str. 259-267 (1994); japonská patentová přihláška (Kokai) č. Hei 3-14548).
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (III), používané jako výchozí materiál ve výše uvedených výrobních postupech, mohou být vyrobeny například například podrobením ketonové sloučeniny vzorce
(kde R2 představuje skupinu chránící hydroxyl vhodnou pro tuto reakci) haloganaci za použití halogenačního činidla způsobem popsaným v literatuře nebo nebo analogickými způsoby (např. Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 65, pp. 295-297 (1992); Synthesis, č. 7, pp. 545-546 (1988); Synthesis, č. 12, pp 1018-1020 (1982)), a konverzí skupiny chránící hydroxyl podle potřeby.
Aminosloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (VI) ·>
·· používané jako výchozí materiály ve výše uvedených výrobních postupech mohou být připraveny podrobením fenolové sloučeniny obecného vzorce
R3HN^(S) (xm)
ΌΗ atom uhlíku za použití vzorce (XI;
(kde R je skupina chránící aminoskupinu; a označený (S) je definován výše) O-alkylaci alkylačního činidla výše uvedeného obecného a poté odstraněním skupiny chránící aminoskupinu, nebo chráněním aminoskupiny aminosloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (II) za použití vhodného činidla, konverzí výsledné sloučeniny na na volnou karboxylovou kyselinu nebo podle potřeby na její derivát, podrobením výsledné sloučeniny amidaci za použití aminosloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (V) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kondenzačního činidla, a odstraněním skupiny chránící aminoskupinu.
Jednotlivé izomery sloučenin výše uvedeného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny například podrobením směsi diastereoizomerů, získané výše uvedeným způsobem, frakční rekrystalizací obvyklým způsobem, nebo ponecháním opticky aktivního derivátu kyseliny mandlové obecného vzorce.
Φ ο®
ΦΦ 9 * • 9
9 9 φ
V <9 Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ'Φ 1 « Φ » Φ » « (kde atom uhlíku '-označený (R) .atom v.konfiguraci. (R); a R° mác .stejný ..význam . jako ?-je definován výše) nebo druhého opticky aktivního derivátu kyseliny mandlové obecného vzorce . R°0
(XV)
- -.+ .+-,- ' .0. r;.· ,-Λ,.ί. b.zý (kde rO a atom uhlíku označený .(S) ^ ..jsou(definovány.výše) reagovat s aminosloučeninou výše uvedeného vzorce (VIII) v přítomnosti kondenzačního činidla pro získání jednotlivého
V: '; · J? M 1 Ϊ i i s * / A i. ' Ή V? Ví,· : r (kde R°., atom·'uhlíku ‘označený/ (R). a .atom uhlíku označený (S)/jsou definovány výše) , nebo druhého jednotlivého .izomeru obecného-vzorce ‘ n u/ tle i .
(kde.R0 a
atom uhlíku označený :(S) jsou· definovány výše) , redukcí výsledného jednotlivého izomeru za použití činidla
- 12 jako je boran-dimetylsulfidovy komplex pro získání sloučeniny obecného vzorce
-Λ
Ý< ^‘ýiJti^t·'/ y λ f ?a»řsfts» ýsýf- fý*;-'· '
XS <« Λ -μΛΗ, £ .* :'»Jl ''’* í/·· «βΕ
(xvm) (kde R°, atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše) nebo sloučeniny obecného vzorce
(XIX) .?-%ífe® š#<· (kde R° a atomy uhlíku označené (S) jsou definovány výše) , chráněním alkoholické hydroxyskupiny a aminoskupiny podle potřeby za použití činidla jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, podrobením výsledné sloučeniny O-alkylaci za použití alkylačního činidla výše uvedeného obecného vzorce (XI), a odstraněním chránící skupiny.
Jednotlivé izomery sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny také podrobením směsi diastereoizomerů, získané jako meziprodukt při výše uvedených postupech, sloupcové chromatografii nebo frakční rekrystalizací pro izolaci příslušného jednotlivého izomerů a poté provedením stejných reakcí za použití uvedeného jednotlivého izomerů.
O «
Sloučeniny kyseliny mandlové obecného vzorce (VII), (XIV) a (XV), použité jako výchozí materiály ve výše uvedených výrobních postupech, mohou být například připraveny ponecháním sloučeniny bromu obecného vzorce (XX)
Br (kde R° je definován výše), získané podle postupu popsaného v literatuře nebo analogickými postupy, reagovat s dietyloxalátem, redukcí výsledného derivátu kyseliny fenylglyoxylové za použití činidla jako je tetrahydro.boritan sodný, hydrolýzou esterové sloučeniny pro získání derivátu kyseliny mandlové výše uvedeného obecného vzorce (VII), a podrobením tohoto derivátu podle potřeby rozštěpení obvyklým způsobem za použití štěpícího činidla jeko je opticky aktivní 1-fenyletylamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu získané výše uvedenými výrobními postupy mohou být snadno izolovány a vyčištěny obvyklými separačními postupy, jeko je frakční rekrystalizace, čištění pomocí sloupcové chromatografie, extrakce rozpouštědly a podobně.
Deriváty . .fenyletanolaminotetralinkarboxamidu výše uvedeného obechého vzorce (I) podle předloženého vynálezu může být převeden na svou farmaceuticky akceptovatelnou sůl obvyklým způsobem. Příklady takovýchto solí zahrnují adiční soli minerálních kyselin (např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné a podobně),
i o •1 9 a a o i n o i
1BI \·Χ'7Ζ··:'·
O 9 9'3
9 9 O O 9 9 ς
9 9 Q 9 99
9 9 9 π a o i i C
9 9 '3 9 ' ·?2
9 9 9 9 9 9 ”> f>
adiční soli organických kyselin (např. kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny metansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny propionové, kyseliny citrónové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny fumarové, šúavelové, kyseliny malonové, mléčné, kyseliny jablečné, glutamové, kyseliny .asparagové' a s anorganickými zásadami jako je sodná sůl kyseliny máselné, kyseliny kyseliny maleinové, kyseliny kyseliny uhličité, kyseliny a soli a draselná sůl.
Výsledné soli mají stejnou farmakologickou aktivitu jako tyto sloučeniny ve volné formě.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu také zahrnují jejich hydráty a solváty s farmaceuticky akceptovatelnými rozpouštědly (např. etanolem).
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu existují ve dvou izomerních formách, v konfiguraci R a konfiguraci S, daných asymetrickým atomem uhlíku s hydroxyskupinou. Podle předloženého vynálezu může být použito buď jednoho z izomerů nebo jejich směsi.
Při provádění testů in vitro pro měření stimulačního účinku na S2-adrenergní receptory obvyklým způsobem za ’ použití izolované těhotné krysí dělohy vykazovaly sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu aktivitu pro uvolnění 50 % spontánních kontrakcí krysího myometria (tj . hodnotu EC5Q) při molární koncentraci asi 5,0 x 10’9 až 5,0 x 10“^. Například 2-((2S)-2-( ( (2RS) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaf talen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid vykazoval hodnotu
EC při molární koncentraci 1,5 x 10
Maj í tedy
9Ě sloučeniny podle předloženého vynálezu mocný stimulační účinek na β2-adrenergní receptory a jsou tedy pozoruhodně účinné jako prostředek stimulující S2-adrenergní receptory.
V
Při provádění testů in vitro pro měření stimulačního účinku na β-L-adrenergní receptory obvyklým způsobem za použití izolovaného krysího atria vykazovaly sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu účinek zvýšení rychlosti krysího srdce o 20 úderů za minutu (tj. hodnotu EC2q) při koncentraci přibližně 1,0 x 10“6 nebo více. Například 2-( (2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid vykazoval hodnotu EC2Q při molární koncentraci 1,6 x 10-6. Mají tedy sloučeniny podle předloženého vynálezu značně slabší stimulační účinek na
-adrenergní receptory v porovnání s výše uvedeným stimulačním účinkem na β2-adrenergní receptory.
-ÍČ «ί®ΐ
V důsledku toho mají sloučeniny podle předloženého vynálezu mocný stimulační účinek na S2-adrenergní receptory při značně vysoké selektivitě v porovnání se stimulačním účinkem na β-^-adrenergní receptory, takže představují mimořádně použitelné a selektivní prostředky stimulující E2~adrenergní receptory,. se sníženým zatížením srdce v důsledku potlačení vedlejšího účinku na srdce (například tachykardie) zapříčiněného stimulačním účinkem na β-L-adrenergní receptory. - .
Předložený vynález představuje selektivní prostředek stimulující E2~adrenergní receptory, zvláště použitelný například jako prostředek pro prevenci hrozícího potratu, předčasných porodních bolestí, bronchodilatans (prostředek pro prevenci a léčení nemocí spojených s bronchostenózou
Í6 > i ί Ji ‘ 3
J ,» • J
I i
3» » ·» ’ i ><>
l-J 3 3 3 3 i 3 3 »1 J > > ’v» » 3 3 ' -3 ' ’ * V 3 »3 ♦ 3 '··..>
.♦» 3 1 '3
a překážkami v dýchacích cestách) a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze.
v.
Sloučeniny výše uvedeného vzorce (I) podle předloženého vynálezu jsou také mimořádně stabilními sloučeninami a mají vynikající stálost při skladování.
Při .použití v praktickém léčení se deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli podávají orálně nebo parenterálně ve formě vhodných farmaceutických kompozic, například tablet, prášků, jemných granulí, granulí, tobolek, injekcí a podobně. Tyto farmaceutické kompozice mohou být formulovány obvyklými způsoby za použití farmaceutických nosičů, excipientů a jiných aditiv.
Dávka, která se vhodně volí v závislosti na pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, závažnosti symptomů a podobně pro každého léčeného pacienta, je přibližně v rozmezí 1 až 1000 mg denně pro dospělou osobu v případě orálního podávání a přibližně v rozmězi 0,01 až 100 mg denně pro dospělou osobu v případě parenterálního podávání, a denní dávka může být rozdělena na jednu až několik dávek denně.
Pří klady provedení vynálezu - -= ..... = * -== Předložený -vynález je dále detailněji popsán ve vztahu k referenčním příkladům, příkladům a testovacím příkladům, není však na ně omezen. Body tání sloučenin popsaných v referenčních příkladech a v příkladech jsou nekorigovány.
4 • 4444
4« 44
Referenční příklad 1
Etyl 2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetát
2-brom-4-hydroxyacetofenon (860 mg) byl rozpuštěn y- dichlormetanu (20 ml)., „a. k roztoku i -'byl· 'při teplotě místnosti za míchání přidán 3,4-dihydro-2H-pyran (550 μΐ) pyridinium p-toluensulfonát (100 mg). Po 17 hodinách reakce byl reakční roztok promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Přečištění zbytku tlakovou kapalinovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/etylacetát 10/1) poskytlo 2-brom-4'-((RS)-2-tetrahydropyranyloxy)acetofenon (1,01 g) s bodem tání 102 až 104 °C.
IR (KBr): 1687 cm-1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-2,10 (6H, m), 3,55-3,65 (IH, m), 3,75-3,90 (IH, m) , 4,41 (2H, s) , 5,54 (IH, t, J=3,1 Hz), 7,11 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,96 (2H, d, J=9,0 Hz)
Etyl (S)-(2-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetát (1,14 g) byl rozpuštěn v N,N-dimetylformamidu (15 ml) , a k roztoku byl byl přidán při chlazení ledem za míchání 2-bromo-4'( (2RS)-2-tetrahydropyranyloxy)acetofenon .(60θ mg) / a následovala reakce při teplotě místnosti. po dobu jedné hodiny. K reakční směsi byl při chlazení ledem za míchání přidán tetrahydroboritan sodný (380 mg) a etanol (10 ml) . Po jedné hodině reakce byla reakční směs nalita do vody s ledem a extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ·· ·♦ • · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · • ·* ·· ·· tetrahydrofuranu (20 ml), k roztoku byl přidán trietanolamin (2 ml) a směs byla zahřívána pod rexluxem po dobu 17 hodin. Po ochlazení byla do reakční směsi nalita voda a výsledná směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Přečištění zbytku prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie na silikagelu (eluent: etylacetát) poskytlo etyl 2-( (2S)^2-(((2RŠ)-2-hydroxy-2-(4-((2RS)-2-tetrahydropyranyloxy)fenyl)etyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetát (780 ml) ve formě oleje.
| IR (čistý): 3304, | 1760 | cm 1 | ||
| 1H-NMR (CDC13) | ||||
| δ ppm: 1,15-1,65 | (8H, | m) , 1,80-2,10 | (4H, m), 2,50-3,05 | (7H, |
| m) , 3,55-3,65 (IH, | m) , | 3,85-3,95 (IH, | m) , 4,20-4,30 (2H, | m) , |
4,55-4,70 (3H, m) , 5,41 (IH, t, J=3,2 Hz), 6,61 (IH, s) , 6,69 (IH, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 6,95-7,10 (3H, m), 7,25-7,35 (2H, m)
Etyl 2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-((2RS)-2-tetrahydropyranýloxy)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen- 7 -yloxy) acetát (780 ml) byl rozpuštěn v etanolu (20 ml), k roztoku byla přidána při chlazení ledem za míchání IN kyselina chlorovodíková (34 ml). Po jedné hodině reakce byla reakční směs neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou . a přesušen bezvodým síranem a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno, zbytku prostřednictvím tlakové kapalinové chromatografie na silikagelu (rozpouštědlo:
hořečnatým,
Přečištěním sloupcové etylacetát) poskytlo etyl 2- ( (2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetát (238 mg) v amorfní formě.
··· · • · ·« «
IR (film): 3294, 1754 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,15-1,25 m), 2,45-2,60 (IH, 4,20-4,30 (2H, m) 6,679 (IH, dd, J=8 (IH, d, J=8,4 Hz) ,
m) , 1,50-1,65 (IH, 2,65-3,05 (6H, m) , 4,50-4,70 (3H, m), 6 4, 2,6 Hz), 6,75 (2H,
7,17 (2H, d, J=8,4 Hz) (3H, m) ,
m) , 1,95-2,10 (IH, 3,73 (3H, br), 50-6,60 (IH, m), d, J=8,4 Hz), 6,97
Referenční příklad 2 .4- ( (2S) -2- ( ( (2RS) -2-.(4-benzyloxyfenyl) -2-hydr-oxyetyl) amino) -1,2,3,4 - tetrahydronaf talen-7-yloxy) -Ν,N-dimetylbutyramid promyt vodou a rozpouštědlo (S) -2- (terc-butoxykarbonylamino) -7-hydroxytetralin (400 mg) byl rozpuštěn v N,N-dimetylformamidu (8 ml), a k roztoku byl při teplotě místnosti za míchání přidán uhličitan česný (3,16 g) a etyl 4-bromobutyrát (650 μΐ) . Po 1,5 hodině reakce byla do reakční směsi nalita voda a výsledná směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, bylo vakuově odstraněno. Přečištění zbytku tlakovou kapalinovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/etylacetát l/l) poskytlo etyl (S)-4-(2- (terc-butoxykarbonylamino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)butyrát (4 8 8 mg) s bodem tání 9δ až 98 °C. _
IR (KBr): 3360, 1723, 1680 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 1,45 (9H, s) , 1,65-1,80 (IH,
m), 2,00-2,15 (3H, m) 2,50 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,59 (IH, dd,
J=16,5, 7,9 Hz), 2,75-2,85 (2H, m) , 3,07 (IH, dd, J=16,5,
4,6 Hz), 3,90-4,05 (3H, m) , 4,14 (2H, q, J=7,lHz),
4,50-4,65 (IH, m) , 6,58 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,68 (IH, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,99 (IH, d, J=8,4 Hz)
Optická rotace: (a)D 25= -50,7° (c=l,03, MeOH)
Etyl (S)-4 -(2 -(terč-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)butyrát (988 mg) byl rozpuštěn ve směsném rozpouštědle z metanolu (15 ml) a etanolu (15 ml.) , a ’ k roztoku byl při teplotě místnosti' za míchání přidán vodný roztok hydroxidu sodného (3,0 ml) · Po dvou hodinách reakce vyla reakční směs vakuově zahuštěna. K výslednému zbytku byl přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové, a směs byla extrahována etylacetátemExtrakt byl promyt solným roztokem a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno pro získání kyseliny (S)-4-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)máselné s bodem tání 150 až 153 °C.
IR (KBr): 3452, 3365, 1691 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (IH, m), 2,00-2,20 (3H,
m) , 2,55-2,70 (3H, m) , 2,75-2,85 (2H, m) , 3,00-3,15 (IH, m) , 3,90-4,10 (3H, m) , 4,55-4,70 (IH, m) , 6,58 (IH, d,
J=2,6 Hz), 6,68 (IH, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,99 (IH, d,
J=8,4 Hz)
Optická rotace: (a)D 25= -53,5° (c=0,52, MeOH)
Kyselina (S)-4-(2-(terc-butcxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloxy) máselná (399 mg) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) , a k roztoku byl při chlazení ledem za míchání přidán Ν,N'-karbonyldiimidazol (204 mg) . Po 2 hodinách reakce byl k reakční směsi při chlacení ledem za míchání přidán roztok dimetylaminu (1,40 g) v tetrahydrofuranu (2 ml). Po 45 minutách reakce a ·· ·· ·· • · 9 · ·. * • · · ♦ ·» • · · *· · · · 9 · · · · ·· ·· ♦· po dalších 45 minutách při teplotě místnosti byla reakční směs vakuově zahuštěna, ^výslednému zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována dietyleterem. Extrakt byl postupně promyt 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného, a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno pro získání (S)-4-(2-(terc-butoxykarbonalamino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-~N;N-' -dimetylbutyramidu (396 mg) s bodem tání 97 až 101 °C.
IR (KBr): 3325, 1709, 1624 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (IH, m) , 2,00-2,15 (3H,
m) , 2,51 (2H, t, J=2,7 Hz), 2,59 (IH, dd, J=16,5, 8,1 Hz),
2,75-2,85 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,00-3,10 (4H, m),
3,90-4,00 (3H, m), 4,58 (IH, br, s), 6,59 (IH, d, J=2,6 Hz),
6,69 (IH, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,98 (IH, d, J=8,4 Hz)
Optická rotace: (α)β 25= -50,0° (c=0,50, MeOH) (S)-4 -(2 -(terc-butoxykarbonalamino)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloxy)-N, N-dimetylbutyramid (396 mg) byl rozpuštěn v dichlormetanu (5 ml), k roztoku byl při chlazení ledem za míchání přidán roztok kyseliny trifluorooctové (5 ml) v dichlormetanu (5 ml), a směs byla dále míchána po dobu 15 minut. Po 15 minutách reakce při teplotě místnosti byla reakční směs vakuově zahuštěna. Dichlormetan, voda a hydrouhličitan sodný byly přidány k výslednému zbytku a směs byla míchána při teplotě prostředí po dobu 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a přesušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno pro získání (S)-4-(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylbutyramidu (263 mg) ve formě oleje.
IR (čistý): 3404, 1618 cm'1 1H-NMR (CDC13)
9 *4 44
4 9 4
4 ·4 • ·· · 4
4 9 δ ppm: 1,75-1,90 (IH, m) , 2,00-2,25 (3Η, m) , 2,45-2,55 (2Η,
m) , 2,65-2,90 (3Η, m) , 2,94 (3Η, s) , 3,00 (3Η, s) ,
3,05-3,20 (IH, m) , 3,30-3,50 (IH, m) , 3,96 (2Η, t, J=5,9 Hz) 5,89 (2H, br, s), 6,60 (IH, d, J=2,3 Hz), 6,68 (IH, dd, J=8,4, 2,3 Hz), 6,96 (IH, d, J=8,4 Hz)
Optická rotace: (a)D 25= -46,2° (c=0,45, MeOH)
.. (S)-4 - (2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaf.talen-7-yloxy) -N, N-dimetylbutyramid (196 mg) a trietylamin (270 μΐ) byly rozpuštěny v N,N-dimetylformamidu (3 ml) , a k roztoku byl při chlazení ledem za míchání přidán roztok 4'-benzyloxy-2-bromoacetofenonu (195 ml) v N, N-dimetylf ormamidu (2 ml) . Po 15 minutách reakce byl k reakční směsi při chlazení ledem za míchání přidán tetrahydroboritan sodný (24 0 mg) a etanol (3 ml) . Pod dvou hodinách reakce byla reakční směs nalita do vody s ledem, a výsledná směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodoua přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. K výslednému zbytku byl přidán roztok trietanolaminu (200 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) , a směs byla zahřívána pod ref luxem po dobu 16 hodin. Po ochlazenímbyla do reakční směsi nalita voda a výsledná směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Přečištění zbytku prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie na silikagelu (eluent: etylacetát/etanol 6/1) poskytlo 4-( (2S)-2-(((2RS)-2- (4-benzyloxyf enyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloxy)-N,N-dimetylbutyramid (85 mg) v amorfní formě.
IR (film): 3348, 1639 cm’1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,55-1,65 (IH, m) , 1,80-2,30 (5H, m) , 2,45-2,85 (6H,
m), 2,90-3,10 (9H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,67 (IH, dd,
J=9,l, 3,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,60 (IH, s), 6,68 (IH, dd,
J=8,4, 2,7 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,20-7,50 )7H, m)
Referenční příklad 3 .2-.( (2S) -2- ( ( (2R) -2-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydřoxýetyl) - ·. .
amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid
Kyselina (R)-4-hydroxymandlová (2,02 g) byla rozpuštěna v N,N-dimetylformamidu (24 ml), a k roztoku byl při teplotě místnosti za míchání přidán benzylbromid (3,57 ml) a uhličitan draselný (3,65 g). Po 12 hodinách reakce byla do reakční směsi nalita voda s ledem, a výsledná sraženina byla shromážděna filtrací. Srařenina byla suspendována v metanolu (24 ml) a k suspenzi byl při za míchání přidán vodný roztok hydroxidu Po reakci při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla k reakční směsi při chlazení ledem za míchání přidána IN kyselina chlorovodíková (12 ml). Shromáždění výsledné sraženiny filtrací poskytlo kyselinu (R)-4-benzyloxymandlovou (2,43 g) s bodem tání 161 až 163 °C IR (KBr): 3439, 1733 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 4,96 (IH, s), 5,41 (2H, s), 5,75 (IH, br), 6,75-7,05 (2H, m) , 7,25-7,50 (7H, m) , 12,52 )IH, br)
Optická rotace: (a)D 25= -100,5° (c=l,00, MeOH) chlazení ledem sodného (12 ml)
Kyselina (R)-4-benzyloxymandlová (S)-2-amino-7-hydroxytetralin hydrobromid trietylamin (2,88 ml) byly rozpuštěny v (2,43 g), (2,87 g) a dichlormetanu ·· ·· • · · ·· • 9 ··· · · • · · · » ·9 ·· (38 ml), a k roztoku byl při teplotě místnosti za míchání přidán benzotriazol-l-yloxytris (dietylamino) fosfonium hexafluorofosfát (4,58 g) . Po reakční směsi přidánetylacetát. promyta vodou, IN kyselinou vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a solného roztoku, přesušena bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno.*: .-Přečištění- · zbytku prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie na silikagelu (eluent: chloroform/etylacetát l/l) a následující rekrystalizace z etylacetát-hexanu poskytla (2R) -2- (4-benzyloxyfenyl) -2-hydroxy-N- ( (2S) -7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (3,48 g) s bodem tání 137 až 139 °C.
IR (KBr): 3374, 1630 cm'1 1H-NMR (CDClg) δ ppm: 1,60-1,75 (IH, m) , 1,90-2,00 (IH, m) , 2,53 (IH, dd, hodinách reakce byl k Výsledná směs byla postupně chlorovodíkovou, nasyceným
2,97 (IH, dd, J=16,3, (IH, m), 4,97 (IH, s),
J=16,3, 8,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m),
5,0 Hz), 3,43 (IH, br), 4,15-4,30 5,03 (2H, s) , 5,70 (IH, br) , 6,34 (IH, d, J=8,l Hz), 6,43 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,59 (IH, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,88 (IH, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,20-7,50 (7H, m)
Optická rotace: (a)D 25= -89,4° (c=l,06, MeOH) (2R) -2- (4-benzyloxyfenyl) -2-hydroxy-N- ( (2S) -7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (605 mg) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu.. (7,5 ml), a k roztoku byl přidán při teplotě místnosti za míchání 2M boran-dimetylsulfidový komplex v tetrahydrofuranu (2,25 ml). Poté byla směs po dobu 3 hodin zahřívána pod refluxem, k reakční směsi byl přidán roztok trietanolaminu (1,12 g) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) a směs byla zahříváno pod refluxem po dobu 15 hodin. Po ochlazení byla do reakční směsi nalita
voda a výsledná směs byla etrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Rekrystalizace zbytku z etylacetátu poskytla (IR)-1-(4-benzyloxyfenyl)-2-(((2S)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)amino)etanol (350 mg) s bodem tání 132 až 134 °C.
IR (KBr): 3250 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,20-2,10 (2H, m), 2,50-3,05 71H, m), 3,50 (IH, br),
4,60-4,70 (IH, m), 5,06 (2H, s), 6,50-6,55 (IH, m), 6,60 (IH, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)
Optická rotace: (a)D 25= -63,1° (c = 0,98, MeOH)
Do míchané suspenze (IR)-1-(4-benzyloxyfenyl)-2-(((2S)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)amino)etanolu (350 mg) a N,N-diizopropyletylaminu (0,78 ml) v dichlormetanu (3,6 ml) byl při -15 °C přidán anhydrid kyseliny trifluorooctové (0,38 ml). Po 30 minutách reakce byla reakční směs promyta vodou a přesušena bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimetylformamidu (4,5 ml), a k roztoku byl přidán 2-bromo-N,N-dimetylacetamid (0,11 ml), uhličitan česný (880 mg), a práškové molekulové síto 4A (350 mg). Poté byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, a k reakční směsi byl přidán dietylamin (0,11 ml). Po reakci při teplotě místnosti po dobu 20 minut byla k reakční směsi při chlazení ledem přidána voda (3,5 ml) a metanol (3,5 ml), a směs byla míchánapři teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Do reakční směsi byl nalit solný roztok a výsledná směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt solným roztokem a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo • · • ·
vakuově odstraněno. Přečištění zbytku prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie na silikagelu (eluent: chloroform/metanol 50/1) poskytlo
2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (283 mg) v amorfní formě.
IR (KBr): 3430, 1651 cm1 1H-NMR (CDC13) . ···· · ·,.·... · δ ppm: 1,35-1,70 (2H, m), 2,00-2,10 (IH, m), 2,50-3,15 (13H,
m) , 3,50 (IH, br) , 4,60-4,70 (3H, m) , 5,07 (2H, s) , 6,65 (IH, d, J=2,5 Hz), 6,73 (IH, dd, J=8,4, 2,5 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)
Optická rotace: (a)D 25 = -61,0° (c=0,62, MeOH)
Referenční příklad 4
Následující sloučeniny byly připraveny pomocí podobných reakci a úprav jako jsou popsány v referenčním příkladu 3 za použití 1-bromoacetylpiperidinu nebo 4-bromoacetylmorfolinu místo 2-bromo-N,N-dimetylacetamidu.
1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidin amorfní
IR (KBr) : 3420, 1645 cm”1 . ..
^-H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (IH, m), 2,50-2,65 (IH,
m) , 2,70-2,85 (3H, m) , 2,95-3,10 (3H, m) , 3,45-3,60 (4H, m) , 4,63 (2H, s) , 4,66 (IH, dd, J=9,0, 3,5 Hz), 5,07 (2H, s) ,
6,65 (IH, d, J=2,7 Hz), 6,73 (IH, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 6,95-7,05 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)
2Ί • ·
Optická rotace: (α)^2^= -53,0° (c=0,54, MeOH)
4- (2- ( (2S) -2- ( ( (2R) -2- (4-benzyloxyfenyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl) morfolin amorfní
IR (fólie): 3365, 1653 cm'1
3H-NMR (CDC13) · δ ppm: 1,55-1,70 (IH, m) , 2,00-2,10 (IH, m) , 2,50-3,10 (7H,
m) , 3,55-3,75 (9H, m) , 4,60-4,70 (3H, m) , 5,06 (2H, s) ,
6,64 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,72 (IH, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,50 (7H, m)
Optická rotace: (α)ρ2^= -49,8° (c=0,59, MeOH)
Referenční příklad 5
- ( (2S) -2 - ( ( (2S) - 2- (4-benzyloxyfenyl) - 2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4 -tetrahydronaf ralen-7-yloxy) -N, N-dimetylacetamid
Kyselina 4-benzyloxymandlová (40,8mg) byla rozpuštěna v metanolu (405 ml) a etylacetátu (405 ml), a k roztoku byl přidán roztok (S)-1-fenyletylaminu (20,4 ml) v metanolu (200 ml) a etylacetátu (200 ml) . Po ponechání směsi stát při teplotě místnosti byla získána výsledná sraženina (37,9 g). Rekrystalizace sraženiny z metanolu (926ml) poskytla sůl (S) -1-fenyletylaminu a kyseliny (S) -4-benzyloxy-mandlové s bodem tání 174 až 180 °C.
IR (KBr): 3301, 3036, 1609 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,42 (3H, d, J=7,6 Hz), 4,27 (IH, q, J=6,7 Hz), 4,50 (IH, s) , 5,07 (2H, s), 7,20-8,00 (14H, m)
Optická rotace: (a)D 25= +36,2° (c=0,50, MeOH)
:
Sůl (S)-1-fenyletylaminu a kyseliny (S)-4-benzyloxymandlové (1,0 g) byla suspendována ve směsném rozpouštědle etylacetát (20 ml) a voda (20 ml), a k roztoku byla při chlazení ledem přidána IN kyseliny chlorovodíková (3,0 ml). Po míchání směsi po dobu 30 munut byla oddělena organická vrstva, promyta vodou a přesušena bezvodým síranem
'.hořečnatým..Rozpouštědlo bylo vakuově- odstraněno -pro získáníkyseliny (S)-4-benzylhydroxymendlové (595 mg s bodem táni 158 až 162 °C.
IR (KBr): 3440, 1734 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 4,95 (IH, s), 5,09 (2H, s), 5,70 (IH, br), 6,90-7,00 (2H, m), 7,25-7,50 (7H, m), 12,30 (IH, br)
Optická rotace: (α)θ25= +99,9° (c=l,00, MeOH)
Kyselina (S)-4-benzyloxymandlová (1,80 g), (S)-2-amino-7-hydroxytetralin hydrobromid (1,87 g) a benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfonium hexafluorofosfát (3,39 g) byly rozpuštěny v N, N-dimetylformamidu (21 ml), a k roztoku byl při chlazení ledem za míchání přidán trietylamin (2,03 ml) . Po hodině reakce při teplotě místnosti byl k reakční směsi přidán dietyleter a voda. Shromáždění výsledné sraženiny filtrací poskytlo (2S)-2-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (2,64 g) v práškové formě__________- «
IR (KBr): 3487, 3402, 1652 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,65-1,80 (IH, m), 1,95-2,10 (IH, m), 2,53 (IH, dd, J=16,3, 8,6 Hz), 2,65-2,85 (2H, m), 3,00 (IH, dd, J=16,3, 5,1 Hz), 4,15-4,20 (IH, m), 4,99 (IH, s), 5,06 (2H, s), 6,32 (IH, d, J=8,0 Hz), 6,48 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,62 (IH,
dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,85-7,00 (3H, m), 7,20-7,50 (7H, m) Optická rotace: (a)D 25= -6,8° (c=l,00, MeOH) (2S) -2- (4-benzyloxyfenyl) -2-hydroxy-N- ( (2S) -7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (2,50 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (31 ml) a k roztoku byl přidán boran-dimetylsulfidový komplex (1,76 ml). Po zahřívání směsi pod' -.refluxem po dobu 4 .rhodin byl k -reakční ’ směsi- přidán roztok trietanolaminu (4,62 g) v tetrahydrofuranu (4,6 ml) a směs byla po dobu 11 hodin zahřívána pod rexluxem. Po ochlazení byla do reakční směsi nalita voda a výsledná směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt’ vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Přesušení zbytku prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie na silikagelu (rozpouštědlo: etylacetát/etanol 7/1) poskytlo (IS) -1- (4-benzyloxyfenyl) - 2- ( ( (2S) -7-hydroxy-1,2,3,4 - tetrahydronaf talen-2-yl) amino)etanol (1,63 g) v amorfní formě.
IR (KBr): 3290 cm1 1H-NMR (CDC13)
| δ ppm: 1,55-1,70 (IH, m), 1,95-2,10 | (IH, | m) , 2,50-3,05 (7H, |
| m) , 3,40 (2H, br) , 4,67 (IH, dd, J= | 9,1, | 3,5 Hz), 5,06 (2H, |
| s) , 6,50 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,93 | (IH, | d, J=8,2 Hz), 6,96 |
| (2H, d, J=8,7 Hz), 7,20-7,50 (7H, m) |
Optická rotace: (a)D 25= -11,9° (c=l,00, CHCl-ý) . K míchané suspenzi (IS) -1- (4-benzyloxyfenyl) -2- ( ( (2S) -7-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaf talen-2-yl) amino) etanolu (1,30 g) a N, N-diizopropyletylaminu (2,91 ml) v dichlormetanu (16,7 ml)byl při -15 °C přidán anhydrid kyseliny trifluorooctové (1,41 ml). Po 20 minutách reakce byla do reakční směsi nalita voda a výsledná směs byla extrahována dichlormetanem. Extrakc byl promyt vodou • 9
9» · 9 9 a solným roztokem, přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimetylformamidu (8,6 ml), a k roztoku byl přidán 2-bromo-N,N-dimetylacetamid (571 mg), uhličitan česný (2,52 g) a práškové molekulové síto 4A (860 mg). Po 2,5 hodinách reakce při teplotě místnosti byla k reakční směsi při chlazení ledem přidána voda a metanol, a výsledná směs byla 12 .hodin míchána při teplotě místnosti. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a filtrát byl vakuově zahuštěn. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v etylacetátu, promyt vodou a solným roztokem, a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. - Rekrystalizace zbytku z dietyleteru poskytla 2-((2S)-2-(((2S)-2-(4-benzyloxyfenyl) -2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronafralen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (437 mg) s bodem tání 103 až 106 °C.
IR (KBr): 3438, 1672, 1653 cm'1 1H-NMR (CDC13)
| δ ppm: | : 1, | 50-1,70 (IH, m) | , 2,00-2,15 | (IH, | m) , 2,55-3 | ,10 |
| (13H, | m) , | 4,60-4,70 (3H, | m) , 5,07 (2H, | s) , | 6,64 (IH, | d, |
| J=2,8 | Hz) , | 6,74 (IH, dd, | J=8,4, 2,8 | Hz) , | 6,97 (2H, | d, |
J=8,2 Hz), 6,99 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,20-7,50 (7H, m)
Optická rotace: (a)D 25= -14,2° (c=l,00, CHC13)
Referenční příklad 6
Následující sloučeniny byly připraveny podle obdobných reakcí a úprav jako byly ppopsány v referenčním příkladu 5 za použití 1-bromoacetylpiperidinu nebo
4-bromoacetylmorfolinu místo 2-bromo-N, N-dimetylacetamidu.
1-(2-((2S)-2-(((2S)-2-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxyetyl)31 <· í :
*'· amino)-1,2,3,4 -tetrahydronafralen-7-yloxy)acetyl)piperidin v olejové formě
IR (čistý): 3304, 1638 cm-1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m) , 2,00-2,15 (IH, m) , 2,50-3,05 (7H,
m) , 3,40-3,60 (4H, m) , 4,60-4,70 (3H, m) , 5,07 (2H, s) , 6,64 (IH, d, J=2,7 Hz) , 6,73- (IH, ddý' J=8,4, 2,7 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,25-7,60 (7H, m)
Optická rotace: (a)D 25= -12,1° (c=l,00, CHC13)
4-(2- ((2S)-2-(((2S)-2-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronafralen-7-yloxy)acetyl)morfolin amorfní
IR (KBr): 3438, 1651 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,70 (IH, m), 2,00-2,10 (IH, m), 2,50-3,10 (7H,
m) , 3,55-3,75 (9H, m) , 4,60-4,70 (3H, m) , 5,07 (2H, s) , 6,64 (IH, d, J=2,7 Hz), 6,72 (IH, dd, J=8,4, 2,7 Hz), .6,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,50 (7H, m)
Optická rotace: (a)p2^ = -26,3° (c=0,50, MeOH)
Příklad 1 ’ 2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid
Etyl 2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetát (250 mg) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) , a k roztoku byl při chlazení ledem přidán dimetylamin (1 ml) . Po • · reakci v utěsněné zkumavce při 60 °C po dobu 6 0 hodin byla reakční směs vakuově zahuštěna. Přečištění zbytku prostřednictvím tlakové kapalinové chromatografie na aminopropylovaném silikagelu (eluent: etylacetát/etanol 10/1) poskytlo 2-( (2S)-2-(( (2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) etyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-Ν,N-dimetylacetamid (189 mg) v amorfní formě.
IR (KBr) : 3290, 1651 cm-1 ' -- 1’ ......77 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,35-1,70 (2H, m), 1,80-2,00 (IH, m), 2,35-3,05 (13H, m), 4,45-4,55 (IH, m), 4,65-4,75 (2H, m), 5,06 (IH, br s), 6.55-6.75 (4H, m), 6,93 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,14 (2H, d,
J=8,3 Hz), 9,19 (IH, br s)
Příklad 2
Následující sloučeniny byly připraveny podle podobných reakcí a úprav jako jsou popsány v příkladu 1 za použití piperidinu, morfolinu nebo pyrolidinu místo dimetylaminu.
1-(2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino) -1,2,3,4- tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl) piperidin amorfníIR (KBr): 3397, 1638 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (IH, m), 2,45-3,10 (7H,
m) , 3,40-3,70 (4H, m) , 4,60-4,70 (3H, m) , 6,62 (IH, d,
J=2,6 Hz), 6,65-6,85 (3H, m), 6,97 (IH, d, J=8,4 Hz),
7,20-7,25 (2H, m)
4- (2- ( (2S) -2- ( ( (2RS) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4 - tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl) morfolin
amorfní
IR (KBr): 3402, 1651 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,65 (IH, m), 1,95m) , 2,60-3,00 (6H, m) , 3,55-3,75
6,55-6,65 (IH, m), 6,69 (IH, dd d,. J=8,.5. Hz), '6,97 (1Ή,d, J=8,4
1-(2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2 amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftale:
| ,10 (IH, | m), 2,40-2,55 | (IH, |
| (8H, m) , | 4,60-4,70 (3H, | m) , |
| J=8,4, | 2,7 Hz), 6,79 | (2H, |
| Hz), 7,19 | > (2Ή, d, J=8,5 | Hz) |
(4-hydroxyfenyl)etyl)-7-yloxy)acetyl)pyrolidin amorfní
IR (KBr): 3403, 1643 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,45-1,65 (IH, m), 1,70-2,05 (6H, m), 2,10-3,00 (9H,
m) , 3,45-3,55 (4H, m) , 4,55-4,70 (3H, m) , 6,58 (IH, dd,
J=8,2, 2,7 Hz), 6,65-6,75 (IH, m) , 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz),
6,96 (IH, d, J=8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz)
Příklad 3
2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid
2-((2S) -2-(((2R)-2-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (273 mg) a 10% paladium na aktivovaném uhlíku (60 mg) bylo suspendováno v etanolu (5,5 ml) . Po 12 hodinách míchání směsi při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou byl odfiltrován katalyzátor a filtrát byl vakuově zahuštěn. Rekrystalizace výsledného zbytku z metanolu poskytla 2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino) -3ϊ «'· ··
-1,2,3,4 -tetrahydronaf talen-7-yloxy) -N, N-dimetylacetamid (200 mg) s bodem tání 169 až 172 °C.
IR (KBr): 3255, 1656 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,70-1,85 (IH, m) , 2,20-2,30 (IH, m) , 2,60-2,90 (6H,
m) , 2,98 (3H, s) , 3,00-3,25 (3H, m) , 3,35-3,50 (IH, m) ,
4,73 (2H, s) , 4,80-4,95 (IH, m) , 6,02 (IH, br s), 6,65 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,70 (IH, .dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,5 Hz),
8,80 (IH, br), 9,47 (IH, br s)
Optická rotace: -69,3° (c=l,01, ^0)
Příklad 4
Následující sloučeniny byly připraveny podle obdobných reakcí a úprav jako jsou popsány v příkladu 3 za použití příslušného amidu místo 2-( (2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxyfenyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu.
1-(2-(( 2S)-2-(( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4 -tetrahydronaf ralen-7-yloxy) acetyl) piperidin amorfní
IR (KBr): 3309, 1638 cm'1 1H-NMR- (DMSO-dg) - ..
δ ppm: 1,35-1,65 (6H, m) , 1,70-1,90 (IH, m) , 2,20-2,35 (lH,
m) , 2,60-2,90 (3H, m) , 3,00-3,50 (8H, m), 4,71 (2H, s), 4,85-5,00 (IH, m) , 6,02 (IH, br s) , 6,66 (IH, s), 6,71 (IH, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,90 (IH, br), 9,50 (IH, s)
Optická rotace: (a)D 25= -85,2° (c=0,58, MeOH)
4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronafralen-7-yloxy)acetyl)morfolin bod tání: 98 až 101 °C (rekrystalizační rozpouštědlo: chloroform-dietyleter)
IR (KBr): 3393, 1643 cm'1 ^H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,80 (IH, m), 2,10-2,25 (IH, m), 2,60-3,25 (6H,
m) , 3,25-3,65 (10H, m) , 4,70-4,90 (3H, m) , 5,88 (IH, br) ,
6,66 (IH, d, J=2,5 Hz), 6,71 (IH, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,45 (IH, br s)
Optická rotace: (a)g25 = -68,4° (c=0,98, MeOH)
2-((2S)-2-(((2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronafralen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (rekrystalizační rozpouštědlo:
bod tání: 181 až 183 °C etanol-etylacetát)
IR (KBr): 3156, 1652 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg)
| δ ppm: | 1,35-1,50 (IH, | m) |
| (14H, | m), 4,45-4,55 (IH, | m) |
| 6,59 ( | IH, d, J=2,6 Hz), | - 6, |
| (2H, | d, J=8,5 Hz), 6, | 93 |
| J=8,5 | Hz), 9,22 (IH, s) |
1,85-2,00 (IH, m), 2,30-3,05 4,69 (2H, s) , 5,10 (IH, br s) , (IH, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,69 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,14 (2H, d,
Optická rotace: (a)D 25= -24,1° (c=l,00, AcOH)
1-(2-((2S)-2-(((2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronafralen-7-yloxy)acetyl)piperidin amorfní
IR (KBr): 3374, 1634 cm' 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,45-1,70 (7H, m) , 1,95-2,00 (IH, m) , 2,40-2,55 (IH,
m) , 2,65-3,00 (8H, m), 3,45-3,60 (8H, m) , 4,60-4,70 (3H, m) ,
6,58 (IH, d, J=2,7Hz), 6,69 (IH, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz)
Optická rotace: (a)D 5= -14,2° (c=l,00, CHC13:
- (2 - ( (2S) - 2- ( ( (2S) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4 -tetrahydronafralen-7-yloxy) acetyl) morfolin amorfní
IR (KBr): 3402, 1649 cm' 1T lH-NMR (DMSO-dg)
| (2H, m) | , 1,85-2,00 (IH, m), | 2, | 30-2, | 95 | (7H, |
| 8H, m), | 4,45-4,55 (IH, m), | 4,72 (IH, | s) , | ||
| 4,1 Hz), | 6,61 (IH, d, J=2,6 | Hz) | , 6, | 65 | (IH, |
| Hz), 6, | 69 (2H, d, J=8,5 Hz) | / | 6,94 | (IH, d, | |
| (2H, d, | J=8,5 Hz), 9,22 (IH, | s) | |||
| (a)D 25 = | -15,5° (c=0,49, MeOH) |
4- ( (2S) -2- ( ( (2RS) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronafralen-7-yloxy) acetyl) -N,N-dimetylbutyramid amorfní
IR (KBr): 3220, 1616 cm 1 (14H, m), 3,31 (IH, s)
m) , 5,10 (IH, br s)
H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,35-1,75 (2H, m) , 1,80-2,00 (3H, m) , 2,35-3,00
3,85-3,95 (2H, m), 4,45-4,55 (IH,
6,55-6,75 (4H, m), 6,93 (IH, d,
99
J=7,4 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,22 (IH, s)
Příklad 5
2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid hydrochlorid
2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (210 mg) byl suspendován v etanolu (10,5 ml), k suspenzi byla přidána IN kyselina chlorovodíková (546 μΐ) a směs byla rozpuštěna zahřátím. Po ochlazení poskytlo shromáždění vysrážených krystalů filtrací 2-((2S)-2-(( (2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid hydrochlorid (100 mg) s bodem tání 165 až 168 °C.
IR (KBr): 2433, 1652 cm1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,90 (IH, m) , 2,15-2,30 (IH, m) , 2,60-3,60 (13H, m), 4,74 (2H, s), 4,80-4,95 (IH, m), 6,06-3,50 (IH, d,
J=2,8 Hz), 6,66 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,72 (IH, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (IH, d, J=8,4 Hz),
7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,65-9,00 (2H, m), 9,48 (IH, s)
Optická rotace: (a)D 25= -69,3° (c=l,01, H2O)
Příklad 6
Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 5 byly z 2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu za ♦ >· ···· » ·· • ♦ « použití kyseliny L-vinné nebo IN vodného roztoku kyseliny sírové připraveny následující sloučeniny.
2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid hemi L-tartrát •Bod tání: 178 až 181 °C. ‘ '
IR (KBr): 3634, 3360, 2440, 1659, 1616 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,50-1,70 (IH, m) , 1,95-2,15 (IH, m), 2,40-3,20 (14H., m) , 3,40 (2H, br) , 3,79 (IH, s) , 4,60-4,80 (3H, m) ,
5,60 (IH, br), 6,63 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,67 (IH, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (IH, d, J=8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,30 (IH, br)
Optická rotace: («)D 25= -64,7° (c=l,03, H2O)
2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid hemisulfát
Bod tání: 202 až 205 °C (rozklad) (rekrystalizační rozpouštědlo etanol)
IR (KBr): 2429, 1638 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg)
| δ ppm | 1,50-1,70 | (IH, | m), 1,95-2,15 | (IH, | m) , 2, | 30-3,30 |
| „(15H, | m) , 4,6 0-4 | ,.8-0 (3 | •H, m) , 5,6 0 (IH | , br) | , 6,63 | (IH, d, |
| J=2,6 | Hz), 6,67 | (IH, | dd, J=8,4, 2,6 | Hz) , | 6,74 | (2H, d, |
| J=8,5 | Hz), 6,96 | (IH, d, | J=8,4 Hz), 7,18 | (2H, | d, J=8 | ,5 Hz), |
| 9,34 | (IH, br s) | |||||
| Optická rotace: ( | a)D 25= | -65,2° (c=0,50, ] | DMSO) |
« φφ· ···· φφ .1 ··
ΦΦ
Příklad 7
Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 5 byly z 1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidinu za použití kyseliny L-vinné nebo D-vinné připraveny následující sloučeniny.
1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydróxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl piperidin hemi L-tartrát
Bod tání: 208 až 210 °C (rekrystalizační rozpouštědlo: etanol)
IR (KBr): 3373, 1645 cm1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,30-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (IH, m), 2,50-3,25 (7H,
m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,85 (IH, s), 4,60-4,75 (3H, m), 6,64 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,67 (IH, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,20 (IH, br)
Optická rotace: (α)β 25= -66,9° (c=0,55, MeOH)
1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidin hemi.....D-tartrát - ’ ..................... ......
Bod tání: 206 až 208 °C (rekrystalizační rozpouštědlo etanol)
IR (KBr): 3395, 1645 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,35-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (IH, m), 2,50-3,20 (7H, • 4 '4 4
4
4 4·*· * 44 ♦ 4 4 '4 • 4 ·
P 4 ·
4·
444 44
4·
4 4 · ♦ 44
444 4 4
4 4
44
| m) , | 3,30-3,50 | (4H, | m), 3,82 (IH, s), 4,60-4,75 (3H, m), |
| 5,70 | (IH, br), | 6,63 | (IH, d, J=2,7 Hz), 6,67 (IH, dd, J=8,4, |
| 2,7 | Hz), 6,73 | (2H, | d, J=8,5 Hz), 6,96 (IH, d, J=8,4 Hz), |
| 7,18 | (2H, d, J= | :8,5 | Hz), 9,34 (IH, br) |
Optická rotace: (a)D 25= -82,8° (c=0,50, MeOH)
Příklad 8
Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 5 byly z 4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)morfolinu za použití kyseliny L-vinné nebo D-vinné nebo fumarové připraveny následující sloučeniny.
4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl morfolin hemi L-tartrát
Bod tání: 199 až 201 °C (rekrystalizační rozpouštědlo: etanol)
IR (KBr): 3430, 1652 cm1 1H-NMR (DMSO-d6)
| δ ppm: 1,50-1,70 | (IH, | m) , 2,00-2, | 15 (IH, | m) , 2,50-3 | ,20 (7H, |
| m) , 3,30-3,70 | (8H, | m) , 3,82 | (IH, | s) , 4,66 | (IH, d, |
| J=2,6 Hz),. 4,74 | . (2H, | s), 5,70 | (IH, - | br), 6,65 | (IH, d, |
| J=2,5 Hz), 6,68 | (IH, | dd, J=8,4 | , 2,5 | Hz), 6,73 | (2H, d, |
| J=8,5 Hz), 6,97 | (IH, | d, J=8,4 Hz) | , 7,18 | (2H, d, J= | 8,5 HZ), |
7,30 (IH, br)
Optická rotace: (a)D 25= -62,6° (c=0,54, MeOH)
9 • 99
9 · 9 • · · * 9' · • 9 ··« ··
9 9 9 • · 99 • ·9 · · • 9 ·
99
4-(2-( (2S) -2-(( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4- tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl) morfolin hemi D-tartrát
Bod tání: 202 až 204 °C (rekrystalizační rozpouštědlo: etanol)
IR (KBr): 3423, 1655 cm'1 . Ιη-NMR (DMSO-dg) ’ ' ' o ' ? δ ppm: 1,50-1,70 (IH, m) , 2,00-2,20 (IH, m) , 2,55-3,25 (7H,
m) , 3,35-3,65 (8H, m) , 3,85 (IH, s) , 4,68 (IH, dd, J=9,3, 3,0 Hz), 4,74 (2H, s) , 5,90 (IH, br) , 6,65 (IH, d,
J=2,6 Hz) , 6,68 (IH, dd, J=8,4, 2,6 Hz) , 6,73 (2H, d,
J=8,5 Hz), 6,97 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz),
9,20 (IH, br)
Optická rotace: (a)D 25= -71,5° (c=0,54, MeOH)
4-(2- ( (2S) -2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino) -1,2,3,4 - tetrahydronaf talen-7-yloxy) acetyl) morfolin hemifumarát
Bod tání: 193 až 197 °C (rekrystalizační rozpouštědlo etanol)
IR (KBr): 3459, 1643 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,50-1,65 (IH, m) , 2,00-2,15 (IH, m) , 2,55-3,20 (7H,
m) , 3,35-3,70 - (8H, m) , 4,67 (IH, dd, J=9,3, 3,2 Hz), 4,74 (2H, s) , 6,46 (IH, s), 6,64 (IH, d, J=2,6 Hz), 6,68 (IH, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (IH, d,
J=8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,30 (IH, br)
Optická rotace: (a)D 25= -67,0° (c=0,54, MeOH) φφ φ ' φ φ * • · • Φ • * •
φ φ
• φφφφ φφ φφ • φ φ φ φ φ φφ' •ΦΦ · φ φ φ φ φφ φφ
Testovací příklad 1
Účinek léčiv na spontánní kontrakce izolovaného těhotného krysího myometria
Byla izolována děloha těhotné SD krysy (21. den těhotenství) a byly preparovány podélné proužky děložního svalu (asi 15 mm délky a 5 mm šířky) uvolněné- od základového podkladu. Experiment byl proveden podle Magnusovy metody. Preparáty byly napnuty tahem 1 g v Locke-Ringerově roztoku, udržovány při 37 °C a zaplyněny směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria byly indukovány izometricky prostřednictvím snímače tlaku a zaznamenávány do rektigramu. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako koncentrace léčiva por 50 % inhibice (tj. hodnota EC5Q) porovnáním celkového stupně dšložní kontrakce během 5 minut před přidáním léčiva s celkovým stupněm děložní kontrakce během 5 minut po přidání léčiva.
Testovací příklad 2
Účinek léčiv na atriálni kontrakce izolovaného krysího atria
Byla izolována atria samců SD krys (350 až 400 g tělesné hmotnosti) a experiment byl proveden podle Magnusovy metody. Preparáty byly napnuty tahem 1 g ve Krebs-Henseleitově roztoku, udržovány při 37 °C a zaplyněny směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Atriálni kontrakce byly indukovány izometricky prostřednictvím snímače tlaku a zaznamenávány do rektigramu. Po přidání léčiva byla jeho účinnost vyhodnocována jeko koncentrace léčiva zvyšující činnost srdce krysy o 20 úterů za minutu
• ta tata • * ta ta • · 44 • · · ta ta ta · · ·· tata (tj. hodnota EC2q)·
Testovací příklad 3
Akutní toxicita
Čtyřem samcům ICR myši 4 týdny starým bylintravenózně podáván 2 - ( (2S) - 2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) -N,N-dimetylacetamid rozpuštěný v solném roztoku v dávce 50 mg/kg. Během 24 hodin po podávání nebyl pozorován žádný úhyn zvířete.
0 • ' · • ····
IV 317^'^ *0 ·· • · 0 · • 9 99
999 9 · • ♦ '·
00
PATENTOVÉ
Claims (1)
- NÁROKY1. Derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce tkde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S)^^ a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.2. Derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu podle nároku 1 obecného vzorceHOOH-O-A-COB4kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený (R) představuje ·· ·· • 9 9 9 • 9 99 ··· · 99 99 9 9 atom uhlíku v konfiguraci (R) ; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S)jf a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.. Derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu podle nároku 2 obecného vzorce
ii T d(sr OH H ^OCH2CON(CH3)2 / •^kde atom uhlíku označený (R) představuj e atom uhlíku v konfiguraci (R); a atom uhlíku označený (S) představuj e atom uhlíku v konfiguraci (S)!^ a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.4. Farmaceutická kompozice obsahující derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorceÝkde A představuje nižší alkylenovou*skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S) )= z nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, obsahující derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce •<kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci (R); a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S)-F/ nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, obsahující derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce4-kde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci (R); a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S) Žy nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.»« 44 44 • '· 4 ·4 4 · · <» • tata · · · · 44 4 4 ·44 44 447. Prostředek pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatans a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze, obsahující jako aktivní látku derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorceHOO-A-COB jfkde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci akceptovatelnou sůl.(S)fy nebo jeho farmaceuticky8. Prostředek pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatans a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze podle nároku 7, obsahující jako aktivní látku derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorceHOO-A-COB fkde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje * · · ·· aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) ; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S) ť nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.L ; 9. Prostředek pro prevenci - hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatans a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze podle nároku 8, obsahující jako aktivní látku derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce =tkde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci (R); a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci : nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.10. Způsob prevence hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, prevence a léčení nemocí spojených s bronchostenózou a překážkami v dýchacích cestách, a zmírňování bolesti a odstraňování kamenů při urolitiáze, který zahrnuje jako aktivní složku derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce it1' «(kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S)f, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.11. Použití derivátu fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce •fkde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený *představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S)z> nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, prevenci a léčení nemocí spojených s bronchostenózou ·· ·· • · ·· ·· • · · · • · »· ··· · · • · * ·· ·· a překážkami v dýchacích cestách, a zmírňování bolesti a odstraňování kamenů při urolitiáze.12. Použití derivátu fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorceHO.O-A-COBOH fkde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci (R) nebo v konfiguraci (S) nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci (S)^ nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli jako prostředku pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatancia a prostředku pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12622596 | 1996-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ327598A3 true CZ327598A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=14929861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983275A CZ327598A3 (cs) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046192A (cs) |
| EP (1) | EP0893432B1 (cs) |
| JP (1) | JP4044615B2 (cs) |
| CN (1) | CN1100033C (cs) |
| AT (1) | ATE344792T1 (cs) |
| AU (1) | AU726686B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708642A (cs) |
| CZ (1) | CZ327598A3 (cs) |
| DE (1) | DE69736924T2 (cs) |
| EA (1) | EA001108B1 (cs) |
| ES (1) | ES2275284T3 (cs) |
| ID (1) | ID19038A (cs) |
| MY (1) | MY118678A (cs) |
| NO (1) | NO984699L (cs) |
| NZ (1) | NZ332212A (cs) |
| PL (1) | PL188158B1 (cs) |
| SG (1) | SG55296A1 (cs) |
| TW (1) | TW448143B (cs) |
| WO (1) | WO1997038970A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1276911C (zh) * | 2001-09-30 | 2006-09-27 | 沈阳药科大学 | 具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法 |
| MX2009008994A (es) | 2007-02-21 | 2009-09-03 | Kissei Pharmaceutical | Composicion farmaceutica para la prevencion o tratamiento de enfermedades asociadas con la reduccion de lagrimas. |
| EP2098511A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-09 | Solvias AG | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9107827D0 (en) * | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO1993018007A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
| AU8562098A (en) * | 1997-08-19 | 1999-03-08 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Phenylethanolaminotetralin derivatives and bronchodilators |
-
1997
- 1997-04-01 SG SG1997001031A patent/SG55296A1/en unknown
- 1997-04-03 MY MYPI97001450A patent/MY118678A/en unknown
- 1997-04-04 EP EP97914598A patent/EP0893432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 CZ CZ983275A patent/CZ327598A3/cs unknown
- 1997-04-04 US US09/155,478 patent/US6046192A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 PL PL97329315A patent/PL188158B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 NZ NZ332212A patent/NZ332212A/xx unknown
- 1997-04-04 AU AU21783/97A patent/AU726686B2/en not_active Ceased
- 1997-04-04 JP JP53693397A patent/JP4044615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 WO PCT/JP1997/001159 patent/WO1997038970A1/ja active IP Right Grant
- 1997-04-04 EA EA199800920A patent/EA001108B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 DE DE69736924T patent/DE69736924T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 AT AT97914598T patent/ATE344792T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 ES ES97914598T patent/ES2275284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 CN CN97194877A patent/CN1100033C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 BR BR9708642A patent/BR9708642A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-10 TW TW086104755A patent/TW448143B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 ID IDP971211A patent/ID19038A/id unknown
-
1998
- 1998-10-08 NO NO984699A patent/NO984699L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0893432A1 (en) | 1999-01-27 |
| US6046192A (en) | 2000-04-04 |
| MY118678A (en) | 2005-01-31 |
| SG55296A1 (en) | 1998-12-21 |
| WO1997038970A1 (fr) | 1997-10-23 |
| NZ332212A (en) | 1999-08-30 |
| AU2178397A (en) | 1997-11-07 |
| EA199800920A1 (ru) | 1999-04-29 |
| AU726686B2 (en) | 2000-11-16 |
| EA001108B1 (ru) | 2000-10-30 |
| NO984699L (no) | 1998-12-11 |
| CN1219926A (zh) | 1999-06-16 |
| DE69736924T2 (de) | 2007-03-01 |
| ES2275284T3 (es) | 2007-06-01 |
| NO984699D0 (no) | 1998-10-08 |
| BR9708642A (pt) | 1999-08-03 |
| EP0893432A4 (en) | 2002-01-02 |
| TW448143B (en) | 2001-08-01 |
| CN1100033C (zh) | 2003-01-29 |
| ATE344792T1 (de) | 2006-11-15 |
| DE69736924D1 (en) | 2006-12-21 |
| EP0893432B1 (en) | 2006-11-08 |
| PL329315A1 (en) | 1999-03-15 |
| PL188158B1 (pl) | 2004-12-31 |
| ID19038A (id) | 1998-06-04 |
| JP4044615B2 (ja) | 2008-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US6133266A (en) | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives | |
| JP3708624B2 (ja) | ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体 | |
| US6498196B1 (en) | Compounds useful in pain management | |
| CZ327598A3 (cs) | Deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU633931B2 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| CA2251090C (en) | Phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives | |
| EP1292572B1 (fr) | Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2700540A1 (fr) | alpha-méthyl-(R)-tryptophyl-arylcycloalkylalkylamides ligands aux récepteurs des gastrines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| MXPA98008367A (en) | Derivatives of feniletanolaminotetralincarboxam | |
| NZ248324A (en) | Tetrahydronaphthalene carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and intermediates therefor | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| EP0218440A2 (en) | N-Methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof | |
| JPS5879971A (ja) | １−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体の製造法 | |
| JPH068267B2 (ja) | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| FR2678270A1 (fr) | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |