PL188158B1

PL188158B1 - Pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie pochodne, środki zawierające takie pochodne oraz stosowanie takich pochodnych do wytwarzania kompozycji i środków

Info

Publication number: PL188158B1
Application number: PL97329315A
Authority: PL
Inventors: Makio Kitazawa; Kosuke Okazaki; Tetsuro Tamai; Masaru Saito; Nobuyuki Tanaka; Hiroaki Kobayashi; Ken Kikuchi; Hideyuki Muranaka
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2004-12-31
Also published as: EA001108B1; JP4044615B2; NZ332212A; ATE344792T1; AU2178397A; CN1219926A; TW448143B; ES2275284T3; EP0893432A1; DE69736924D1; EP0893432B1; CN1100033C; NO984699L; EA199800920A1; MY118678A; AU726686B2; EP0893432A4; ID19038A; BR9708642A; CZ327598A3

Abstract

1. Pochodna fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze: w którym A oznacza nizsza grupe alkilenowa, B oznacza grupe aminowa, grupe di(nizsza alkilo)aminowa lub 3 do 7-czlonowa alicykliczna grupe aminowa, która moze zawierac w pierscieniu atom tlenu; atom wegla oznaczony * oznacza atom wegla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszanine, a atom wegla oznaczony (S) oznacza atom wegla w konfiguracji (S) i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenyloztanoloaminotstrαligokacboksyamiSu przydatne jako leki.

188 158

Dokładniej, przedmiotem wynalazku są pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

w który A oznacza niższą grupę alkilenową; B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)aminową lub 3 do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu; atom węgla oznaczony * oznacza atom węgla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszaninę; a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które selektywnie stymulują p2-receptor adrenergiczny łagodząc obciążenia serca takie jak tachykardia.

Podstawione pochodne fenyloetanoloaminotetraliny, np. związki o ogólnym wzorze:

w którym R^a oznacza atom wodoru lub grupę etylową; a Y oznacza atom wodoru lub atom chloru, ich chlorowodorek lub szczawian lub ich pojedyncze izomery optyczne i związek o wzorze:

OCH₂CONHCH₂CH₂OCH₃ • (COOH)₂ w którym atom węgla oznaczony (R) oznacza atom węgla w konfiguracji (R), a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S), które odznaczają się selektywną jelitową aktywnością sympatykomimetyczną i antyczęstomoczową, ujawniono w opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym (kohyo) nr Hei 6-506676 i opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym (kohyo) nr Hei 6-506955. Jednakże, związki te są środkami stymulującymi P₃-receptor adrenergiczny charakteryzującymi się znacznym efektem stymulującym P₃-receptor adrenergiczny.

Przedmiotem wynalazku są pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu opisane ogólnym wzorem:

HO.

O—A—COB (I) w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilojaminową lub 3 do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu, atom węgla oznaczony * reprezentuje atom węgla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszaninę, a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

188 158

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca wyżej określoną pochodną fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Przedmiotem wynalazku jest środek do zapobiegania zagrożeniu poronienia i przedwczesnego porodu, lek rozszerzający oskrzela i środek przeciwbólowy oraz wywołujący usuwanie kamieni w kamicy moczowej, który jako aktywny składnik zawiera wyżej określoną pochodną fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania zagrożeniu poronienia i przedwczesnego porodu, zapobiegania i leczenia chorób związanych ze zwężeniem oskrzela i niedrożnością dróg oddechowych, usuwania bólu i wywołującej usuwanie kamieni w kamicy moczowej.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka do zapobiegania zagrożeniu poronienia i przedwczesnego porodu, leku rozszerzającego oskrzela i środka przeciwbólowego oraz wywołującego usuwanie kamieni w kamicy moczowej.

W celu opracowania doskonałego środka stymulującego β2-receptor adrenergiczny, współtwórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili rozległe badania i stwierdzili, że pewne pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu opisane powyższym wzorem ogólnym (I) silnie i selektywnie stymulują e2-receptor adrenergiczny i są istotnie przydatne jako środki stymulujące e2-receptor adrenergiczny, co stanowi podstawę niniejszego wynalazku.

Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku są pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)aminową lub 3 do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu; atom węgla oznaczony * oznacza atom węgla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszaninę, a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które stymulują P2-receptor adrenergiczny z większą selektywnością w porównaniu z efektem stymulującym βι-receptor adrenergiczny i łagodzą obciążenia serca takie jak tachykardia.

W definicji związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, termin „grupa di(niższa alkilo)aminowa” oznacza grupę aminową dwupodstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą (grupami) alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla (jak np. metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa), taką jak grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa etylometyloaminowa lub podobna. Także, termin „niższa grupa alkilenowa” oznacza prostołańcuchową grupę alkilenową zawierającą 1 do 3 atomów węgla taką jak grupa metylenowa, grupa etylenowa lub grupa trimetylenowa a określenie termin „3 do 7-członowa alicykliczna grupa aminowa, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu” oznacza grupę pirolidynylową, grupę piperydynową, grupę morfolinową lub podobną.

Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można wytwarzać zgodnie z następującą procedurą.

Np. związki według wynalazku można wytwarzać przez poddanie związku aminowego o ogólnym wzorze:

188 158

Ό—A—COOR (II) w którym R oznacza niższą grupę alkilową, oraz A i atom węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia, procesowi N-alkilowania z zastosowaniem czynnika alkilującego o ogólnym wzorze:

(III) w którym R° oznaczy grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, y X oznacza atom chlorowca, redukując uzyskany związek typowym sposobem, usuwając grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową gdy to jest potrzebne, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:

0—A—COOR (IV) w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a A, R i atom węglt oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia, poddając uzyskany związek amieowablu typowym sposobem z zastosowaniem związku o ogólnym wzorze:

B-H (V) w którym B ma wyżej podane znaczenie, i usuwając grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową gdy to jest potrzebne.

Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można również wytwarzać przez poddanie związku aminowego o ogólnym wzorze:

H₂N-(sr^ O— A—COB (VI) w którym A, B i atom węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia, procesowi N-alkilowania z zastosowaniem czynnika alkilującego o ogólnym wzorze (III), redukując uzyskany związek typowym sposobem i usuwając grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.

Ponadto, związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można wytwarzać przeprowadzając reakcję pochodnej kwasu migdałowego o ogólnym wzorze: ^(VII)

COOH (VII) w którym R° ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem aminowym o wzorze:

188 158

HzN^s,

ΌΗ (VIII) w którym atom węgla oznaczony (S) ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika kondensującego z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:

(IX) w którym R° i atom węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia, redukując uzyskany związek z zastosowaniem reagenta takiego jak kompleks borowodór-sulfotlenek dimetylu do związku o ogólnym wzorze:

w którym R⁰ i atom węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia, zabezpieczając alkoholową grupę hydroksylową i grupę aminową za pomocą takiego reagenta jak bezwodnik trifluorooctowy gdy to jest potrzebne, poddając uzyskany związek O-alkilowaniu z zastosowaniem czynnika alkilującego o ogólnym wzorze:

K-A-COB (XI) w którym A, B i X mają wyżej podane znaczenia i usuwając grupę zabezpieczającą.

Związki aminowe o ogólnych wzorach (II) i (VIII), które stosuje się jako substancje wyjściowe w wymienionych procesach wytwarzania można otrzymywać metodami opisanymi w literaturze lub analogicznymi (np. Eur. J. Med. Chem., No. 29, pp. 259-267 (1994); opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (Kokai) nr Hei 3-14548).

Związki o ogólnym wzorze (III), które stosuje się jako substancje wyjściowe w wymienionych procesach wytwarzania można otrzymywać poddając keton o ogólnym wzorze:

r2q.

(XII) w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową odpowiednią dla tej reakcji, chlorowcowaniu z zastosowaniem czynnika chlorowcującego metodami opisanymi w literaturze lub analogicznymi (np. Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. pp. 65, 295-297 (1992); Synthesis, nr 7, pp. 545-546 (1988); Synthesis, nr 12, pp. 1018-1020 (1982)), i przeprowadzając konwersję grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową uzyskanego związku w inną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową gdy to jest potrzebne.

Związki aminowe o ogólnym wzorze (VI), które stosuje się jako substancje wyjściowe w wymienionych wyżej procesach wytwarzania można otrzymywać poddając fenol o ogólnym wzorze:

188 158

R³HN5s)

ΌΗ (XIII) w którym R³ oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a atom węgla oznaczony (S) ma wyżej podane znaczenie, O-alkilowaniu z zastosowaniem czynnika alkilującego o ogólnym wzorze (XI) i następnie usuwając grupę zabezpieczającą grupę aminową lub zabezpieczając grupę aminową związku aminowego o ogólnym wzorze (II) stosując odpowiedni reagent, przeprowadzając konwersję uzyskanego związku do wolnego kwasu karboksylowego lub jego reaktywnej pochodnej funkcyjnej gdy to jest potrzebne, poddając uzyskany związek amidowaniu z zastosowaniem związku aminowego o wzorze ogólnym (V) w obecności lub bez czynnika kondensującego i usuwając grupę zabezpieczającą grupę aminową.

Pośród związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, można wytwarzać pojedyncze izomery, np. poddając mieszaninę diastereomerów otrzymaną zgodnie z opisanym procesem krystalizacji frakcjonowanej typowym sposobem lub przeprowadzając reakcję optycznie czynnej pochodnej kwasu migdałowego o ogólnym wzorze:

r0q.

(XIV) w którym atom węgla oznaczony (R) oznacza atom węgla w konfiguracji (R), a R° ma wyżej podane znaczenie lub innej optycznie czynnej pochodnej kwasu migdałowego o ogólnym wzorze:

(XV) w którym R° i atom węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia, ze związkiem aminowym o wzorze (VIII) w obecności czynnika kondensującego z wytworzeniem pojedynczego izomeru o wzorze ogólnym:

(xvi) w którym R°, atom węgla oznaczony (R) i atom węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia lub innego pojedynczego izomeru o wzorze ogólnym:

(XVII) w którym R⁰ i atomów węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia, redukując uzyskany izomer z zastosowaniem reagenta takiego jak kompleks borowodór-sulfotlenek dimetylu do związku o wzorze ogólnym:

188 158

(XVIII) w którym R°, atom węgla oznaczony (R) i atom węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenia, lub związku o ogólnym wzorze:

(XIX) w którym R⁰ i atomy węgla zaznaczone (S) mają wyżej podane znaczenia, zabezpieczając alkoholową grupę hydroksylową i grupę aminową stosując reagent taki jak bezwodnik trifluorooctowy gdy to jest potrzebne, poddając uzyskany związek O-alkilowaniu stosując czynnik alkilujący o ogólnym wzorze (XI) i usuwając grupę zabezpieczającą.

Pośród związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, pojedyncze izomery można również wytwarzać poddając mieszaninę diastereomerów otrzymaną jako związek pośredni zgodnie z opisanym procesem chromatografii kolumnowej lub rekrystalizacji frakcjonowanej w celu oddzielenia odpowiedniego pojedynczego izomeru i następnie przeprowadzając tę samą reakcję z zastosowaniem tego pojedynczego izomeru.

Związki kwasu migdałowego o ogólnych wzorach (VII), (XIV) i (XV), które stosuje się jako substancje wyjściowe w opisanych procesach wytwarzania można np. wytwarzać na drodze reakcji bromozwiązku o wzorze ogólnym:

rOcw w którym R° ma wyżej podane znaczenie i który można otrzymywać metodą opisaną w literaturze lub metodami analogicznymi, ze szczawianem dietylu, redukując uzyskaną pochodną kwasu fenyloglioksalowego przy użyciu reagenta takiego jak borowodorek sodu, hydrolizując związek estrowy z wytworzeniem pochodnej kwasu migdałowego o wzorze ogólnym (VII) i poddając związek rozdzielaniu optycznemu typowym sposobem z zastosowaniem czynnika rozdzielającego takiego jak optycznie czynna 1-fenyloetyloamina, gdy to jest potrzebne.

Związki według wynalazku otrzymane opisanymi wyżej sposobami można łatwo wydzielać i oczyszczać typowymi metodami rozdzielania takimi jak krystalizacja frakcjonowana, oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej, ekstrakcja rozpuszczalnikowa itp.

Pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można przekształcać typowym sposobem w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli obejmują sole addycyjne kwasów z kwasami mineralnymi (takimi jak np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp.), sole addycyjne kwasów z organicznymi kwasami (jak np. kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas ptoluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas węglowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy itp.) i sole z nieorganicznymi zasadami takimi jak sól sodowa i sól potasowa. Uzyskane sole wykazują taką samą aktywność farmakologicznąjak związki w wolnej formie.

Ponadto, związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku obejmują także ich hydraty i solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami (np. etanol).

188 158

Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku występują w dwóch formach izomerycznych: konfiguracji (R) i konfiguracji (S) w odniesieniu do asymetrycznego atomu węgla z grupą hydroksylową. Według wynalazku można stosować albo jeden z tych izomerów albo ich mieszaninę.

Gdy przeprowadzono typowym sposobem test in vitro na pomiar aktywności stymulujące fT-receptor adrenergiczny, stosując wydzieloną macicę ciężarnego szczura, stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazywały aktywność rozluźniającą 50% samorzutnych skurczy mięśniówki macicy szczura (tj. wartość EC50) przy molowym stężeniu w przybliżeniu 5,0 X 10'⁹ do 5,0 X 10'⁶. Np. 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyienylo)etylo]aminoJ-1,2,3,4-tetrahydronafalen-7-ylooksy]-N,N-dimetyloacetamid wykazywał wartość EC50 przy molowym stężeniu 1,5 x 10. Związki według wynalazku wykazują zatem silny efekt stymulujący [b-receptor adrenergiczny, a więc są istotnie przydatne jako środki stymulujące [2-receptor adrenergiczny.

Gdy typowym sposobem przeprowadzono test in vitro na pomiar aktywności stymulującej βι-receptor adrenergiczny, wykorzystując szczurzy przedsionek serca, stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazują aktywność podwyższającą o 20 uderzeń na minutę szybkość pracy serca szczura poprzez samorzutną ruchliwość mięśnia sercowego szczura (tj. wartość EC20) przy molowym stężeniu w przybliżeniu 1,0 X 10’° lub więcej. Np. 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylooksy]-N,N-dimetyloacetamid wykazuje wartość EC20 przy molowym stężeniu

1,6 x 10'⁶. Z^wiigi^łki weeiług ninii^jj^s^iee^co wynalazku dają zatem znacznie ssabszy efekk stymulujący βι-receptor adrenergiczny w porównaniu z wymienionym efektem stymulującym e2-receptor adrenergiczny.

W konsekwencji, związki według wynalazku dają znacząco silny efekt stymulujący β2-receptor adrenergiczny wraz z istotnie dużą selektywnością w porównaniu z efektem stymulującym βι-receptor adrenergiczny. Są one zatem bardzo przydatnymi i selektywnymi środkami stymulującymi β26receptor adrenergiczny zmniejszającymi obciążenie serca ze względu na stłumienie efektów ubocznych wpływających na serce (np. tachykardia) spowodowanych przez efekt stymulujący βι-receptor adrenergiczny.

Przedmiotem wynalazku jest selektywny środek stymulujący β26receptor adrenergiczny, który jest bardzo przydatny jako np. środek do zapobiegania zagrożeniu poronienia, przedwczesnego porodu, lek rozszerzający oskrzela (środek do leczenia i zapobiegania chorób związanych ze zwężeniem oskrzela lub niedrożnością dróg oddechowych) i środek przeciwbólowy lub wywołujący usuwanie kamieni w kamicy moczowej.

Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku są także bardzo trwałe, a więc mają doskonałą stabilność przy przechowywaniu.

Gdy pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się w praktycznym leczeniu, to podaje się je doustnie lub pozajelitowo w formie odpowiednich kompozycji farmaceutycznych takich jak tabletki, proszki, drobne granulki, granulki, kapsułki, zastrzyki itp. Takie kompozycje farmaceutyczne można przygotowywać zgodnie z typowymi metodami wykorzystując typowe farmaceutyczne nośniki, rozczynniki i inne dodatki.

Dawkę dobiera się odpowiednio zależnie od pici, wieku, ciężaru ciała, zaawansowania symptomów itp., dla każdego leczonego pacjenta, i w przybliżeniu mieści się ona w granicach od 1 do 1000 mg na dzień na dorosłego człowieka w przypadku podawania doustnego i w przybliżeniu w zakresie od 0,01 do 100 mg na dzień na dorosłego człowieka w przypadku podawania pozajelitowego, przy czym dawkowanie dzienne można podzielić na jedną do kilku dawek dziennie.

Przykłady

Treść niniejszego wynalazku opisano dalej szczegółowo w Przykładach Odniesienia, Przykładach i Przykładach Testowych lecz nie ograniczają one zakresu wynalazku. Wszystkie temperatury topnienia związków opisanych w Przykładach Odniesienia i Przykładach nie były korygowane.

188 158

Przykład Odniesienia 1

2-[(2S)-2-[[(2RS)'2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)ety)o]ćamino]-1,2,3,4-totcahySrogaftalzg-7-ylnoasy]octαg etylu

2-Bromn-4'-hydroasyacetofenog (860 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) oraz do roztworu dodano 3,4-Sihydro-2H-eirαgu (550 pl) i p-tnlnegosulfogiagn pirydynowego (100 mg) w temperaturze pokojowej z mieszaniem. Reakcję prowadzono w ciągu 17 godzin, mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczomu pozostałości metodą śrzdniociśgieniowej cieczowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (oluent: heksan/octan etylu = 10/1) uzyskano 2-bromo-4'-((2RS)-2-tztcahydropiragylnoksy)acztnfzgon (1,01 g) o temperaturze ropnioma 102-104°C.

IR(KBr): 1687 cm⁴ ‘H-NMR (CDC1₃) ppm: 150-2,10 (6H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,41 (2H, s), 5,54 (1H, t, J=3,1Hz), 7,11 (2H, d, J=9,0Hz), 7,96 (2H, d, J=9,0Hz) (S)-(2-αmmo-1,2_J3,4-tetrαhySrogaftalelr-7-ylooksy)octag etylu (1,14 g) rozpuszczono w N^-dimetyloformamidzie (15 ml) i do roztworu dodano 2-brnmo-4'-((2RS)-2-tztrahydropicαgylnoksy)acetnfegogn (600 mg) chłodząc lodom i mioszając, a następnie reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano borowodorku sodu (380 mg) i etanolu (10 ml) chłodząc lodom i mieszając. Reakcję prowadzono w ciągu godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanom stylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w totrαhydrofncamie (20 ml), do roztworu dodam tcietαnnloamigy (2 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej dolano wody i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem stylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniom. Po oczyszczeniu pozostałości metodą ścodmiociśnioninwoj cieczowej chromatografii kolumnowoj na zolu krzemionkowym (zlnogt. octan stylu) uzyskano 2-((2S)-2-[[(2RS)-2-hySroasy-2-[4-((2RS)-2-tetrahySropiragylooksy)fenylo]etylo]ίamno]-1,2,3,4-totcahydronaftalsg-7-ylooasy]nctam stylu (780 mg) w postaci oleju.

IR (czysty): 3304, 1760 cm'¹ ^!H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,15-1,65 (8H, m), 1,80-2,10 (4H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 4,55-4,70 (3H, m), 5,41 (1H, t, J=3,2Hz), 6,61 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6.^^^7,10 (3H, m), 7,:25-7,35 (2H, m)

2-[(2S)-2'[[(2RS)'2'hydcoasy'2'[4-((2RS)'2'tetrahydioeicαnylnnksy)fonylo]otylo]αmimn]' -1,2,3,4-tetcahydCogaftaleg-7-ylnnksy)octan etylu (780 mg) rozpuszczono w etanolu (20 ml) i do roztworu dodano IN kwasu chlorowodorowego (34 ml) chłodząc lodom z mieszaniom. Reakcję prowadzono w ciągu godziny, mieszaninę reakcyjną zobojętniom wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem stylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą ścedmnciśgieninwoj cioczowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluegt: octan stylu) uzyskano bezpostaciowy 2-[(2S)--2-[[(2RS)-'2-hySroksy-2-(4-hySroksyfenylo)etylojamino]-1,2,3,4-tetrαhydrogaftaleg-7-ylnoksy]nctαm etylu (238 mg).

IR (film): 3294, 1754 cm⁴ ’H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,15-1,25 (3H, m), 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,65-3,05 (6H, m), 3,73 (3H, br), 4,20-4,30 (2H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 6,50-6,60 (1H, m),

6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,75 (2H, d, J=8,4Hz), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4Hz)

188 158

Przykład Odniesienia 2

4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(4-benzylooksyfenylo)-2-hydroksyetylo]amm°)-1,2,3,4-tetra.hydronaftalen-7 -ylooksy] -N,N-dimetylobutanoamid (S)-2-(tert-butoksykarbonyloamino)-7-hydroksytetralinę (400 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) i do roztworu dodano węglanu cezu (3,16 g) i 4-bromomaślanu etylu (650 ul) w temperaturze pokojowej z mieszaniem. Reakcję prowadzono w ciągu 1,5 goddżny, do mieszaniny reakcyjnej dolano wodd i uzyskann mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą śrkdniociśęikęiowkj cieczowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 1/1) uzyskano (S)-4-[2-(tert-butoksykarbonyloamino)-1,2,3,4-tetrahydronafalen-7-ylookty]maślaę etylu (488 mg) o temperaturze topnienia 96-98°C.

IR (KBr): 3360, 1723, 1680 cm⁴ ‘H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,1Hz), 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t, J=7,3Hz), 2,59 (1H, dd, J=16,5, 7,9Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J=16,5, 4,6Hz), 3,90-4,05 (3H, m), 4,14 (2H. q, J=7,1Hz), 4,50-4,65 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=2,6Hz),

6.68 (1H, dd, J=8,4,2,6Hz), 6,99 11H, d, J=8,4Hz)

Skręcalność optyczna: [a]rj = -50,7° (c = 1,03, MeOH) (S)-4-[2-(tert-butoksykarbonyloamino)-1,2,3,4-tetrahy¢0ronafalkę-7-ylookty]maślaę etylu (988 mg) rozpuszczono mieszając w metanolu (15 ml) i etanolu (15 ml) i do roztworu dodano 2N wodnego roztworu wodorotleneku sodu (3,0 ml) w temperaturze pokojowej z mieszaniem. Reakcję prowadzono w ciągu 2 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem kwasu (S)-4-[2-(tkrt-butoksyaarbonyloamino)-1,2,3,4-tetrahy0ronaflalen-7-ylooaty]masłowkgo (914 mg) o temperaturze topnienia 150-153°C.

IR (KBr): 3452, 3365, 1691 cm'¹ ‘H-NMR (CDC1₃) ppm: 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,20 (3H, m); 2,55-2,70 (3H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,90-4,10 (3H, m), 4,55-4,70 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=2,6Hz),

6.68 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz)

Skręcalność optyczna: [a]o²0 = -53,5° (c = 0,52, MeOH)

Kwas (S )-4- [2-(jer)-butoksykarbonylo;mlino)-1,2,3,4tjerrihSyd.ronfftajęn77 jylooksy)masłowy (399 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i do roztworu dodano N,N')karboęylodiimiOayolu (204 mg) chłodząc lodem z mieszaniem. Reakcję prowadzono w ciągu godzin, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu dimetyloaminy (1,40 g) w tetrahydrofuranie (2 ml) chłodząc lodem z mieszaniem. Reakcję prowadzono w ciągu 45 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez 45 minut, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodą, wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (S))4)[2)(tert)bztoasykarbonyloamino)-1,2,3,4)tktrαhy0roęaftalkn)7)ylooasy])N,N)0imetylobutanoamidu (396 mg) o temperaturze topnienia 97-101 °C.

IR (KBr): 3325, 1709, 1624 cm'1 ‘H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,05-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,51 (2H, t, J=7,2Hz), 2,59 (1H, dd, J=16,5, 8,1 Hz), 2,75-2,8 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,00-3,10 (4H, m), 3,90-4,00 (3H, m), 4,58 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J=2,6Hz), 6,69 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4Hz) Skręcalność optyczna: [a]o^ = -50,0° (c = 0,50, MeOH) (S))4)[2-(tert)butoktykarbonyloamino)-1,2,3,4-tetrahydronafialen-7-ylooasy)-N,N-dimk tylobutanoamid (396 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml), dodano roztworu kwasu

188 158 triCluornoątowegn (5 ml) w aichlnrnmztedie (5 ml) chłodząc lodem i mieszając i mieszano jeszcze przez 15 minut. Reakcję prowaanndn w temperaturze pokojowej przez l5 minut, mieszaninę reakcyjną zwężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano dichlorometanu, wody i wndnrnwęglanu sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Warstwę organiczną nddzieledo i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (S)-4-(2-amido-1,2,3,4-tetΓahyaronaftalen-7-ylnnksy)-N,N-aimetylnbutenoemiau (263 mg) w postaci oleju.

IR (czysty). 3404, 1618 cm⁴ 'H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,75-1,90 (1H, m), 2,00-2,25 (3H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,65-2,90 (3H, m),

2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,05-3,20 (1H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,96 (2H, t, J=5,9Hz), 5,89 (2H, br s), 6,60 (1H, d, J=2,3Hz), 6,68 (1H, dd, J=8,4, 2,3Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4Hz)

Skręcalność optyczna: [α]ο²⁵ = -46,2° (c = 0,45, MeOH) (S)-4-(2-Amino-1,2,3,4-tetrehydrndeftalen-7-ylooksy)-N,N-dimztylobutuioemia (196 mg) i ((270 μ1) rozpuszczono w N,N-dimetyloformiatnidzie (3 ml) i dodano roztwór

4'-bzdnylooksy-2-bromoacetoCenonu (195 mg) w N,N-dimetyloCormemiaziz (2 ml) chłodząc lodem i mieszając. Reakcję prowadzono w ciągu 15 minut, do mieszaniny reakcyjnej dodano bnrowoaorku sodu (240 mg) i etanolu (3 ml) chłodząc lodem i mieszając. Reakcję prowadzono w ciągu 2 godzin, mieszaninę reakcyjną wyledn do wody z lodem i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano roztwór trietαdolaminy (200 mg) w tetrehyaroCuradie (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej anledn wody i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą średdioąiśnieninwzj cieczowej chromatografii knlumdnwzj na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/etanol = 6/1) uzyskano bezpostaciowy 4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(4-bedzylonksyf'zdyΊn)-2-hyaroksyztylo]emidoj-1,2,3,4-tztrαhyarodefαlzn-7-ylooksy]-N,N-dimetylnbutanoamid (85 mg).

IR (film): 3348, 1639 cm⁴ 'H-NMR (CDCl·,) δ ppm: 1,55-1,65 (1H, m), 1,80-2,30 (5H, m), 2,45-2,85 (6H, m), 2,90-3,10 (9H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,67 (1H, dd, J=9,1, 3,3Hz), 5,07 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J-8,4,2,7Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,20-7,50 (7H, m)

Przykład Odniesienia 3

2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-bennylooksyfenylo)-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tztrehydrodαCteled-7-ylnoksy]-N,N-dimetylnacetαmia

Kwas (R)-4-hyarnksymigdaSowy (2,02 g) rozpuszczono w N^-dimetyloformamidzie (24 ml) i do roztworu dodano bromku benzylu (3,57 ml) i węglanu potasu (3,65 g) w temazreturze pokojowej z mieszaniem. Reakcję prowadzono w ciągu 12 godzin, do mieszaniny reakcyjnej wlano wody z lodem i uzyskane osady nasączodo. Osady zawieszono w metanolu (24 ml) i do zawiesiny dodano 1N wodnego roztworu wndnrotledeku sodu (12 ml) chłodząc lodem i mieszając. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu chlorowodorowego (12 ml) chłodząc lodem i mieszając. Po odsączeniu uzyskanych osadów otrzymano kwas (R)-4-bennylooksymigdałowy (2,43 g) o temperaturze topnienia 161 -163 °C.

IR (KBO: 3439, 1733 cm’¹ 'H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 4,96 (1H, s), 5,10 (2H, s), 5,75 (1H, br), 6,95-7,05 (2H, m), 7,25-7,50 (7H, m), 12,52 (1H, br) .

Skręąaldość optyczna: [ajo^ = -100,5° (c = 1,00, MeOH)

Kwas (R)-4-bzdzylnoksymigaaSnwy (2,43 g), bromnwndorek (S)-2-amino-7-hyaroksytetraliny (2,87 g) i Metyloaminę (2,88 ml) rozpuszczono w dichlorometanie (38 ml) i do roz188 158 tworu dodano heksafluorofosforanu benzotriazol-1-ylooksytris(dimetylo:anino)fosfoniowego (4,58 g) w temperaturze pokojowej z mieszaniem. Reakcję prowadzono w ciągu 15 godzin i do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu. Uzyskaną mieszaninę przemyto kolejno wodą, 1N kwasem chlorowodorowym, wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą średniociśnieniowej cieczowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/octan etylu = 1/1) i późniejszej krystalizacji z octanu etylu-heksanu uzyskano (2R)-2-(4-benzylooksyfenylo)-2-hydroksy-N-((2S)-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (3,48 g) o temperaturze topnienia 137-139°C.

IR(KBr): 3374, 1630 cm'¹ 'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,60-1,75 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J=16,3, 8,3Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,97 (1H, dd, J=16,3, 5,0Hz), 3,43 (1H, br), 4,15-4,30 (1H, m), 4,97 (1H, s), 5,03 (2H, s), 5,70 (1H, br), 6,34 (1H, d, J=8,lHz), 6,43 (1H, d, J=2,6Hz), 6,59 (1H, dd, J=8,3, 2,6Hz), 6,88 (1H, d, J=8,3Hz), 6,93 (2H, d, J=8,7Hz), 7,20-7,50 (7H, m)

Skręcalność optyczna: [α]ο²⁵ = -89,4° (c = 1,06, MeOH) (2R)-2-(4-benzylooksyfenylo)-2-hydroksy-N-((2S)-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (605 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (7,5 ml) i do roztworu dodano 2M kompleksu borowodór-sulfotlenek dimetylu w tetrahydrofuranie (2,25 ml) w temperaturze pokojowej z mieszaniem. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, dodano roztworu trietanolaminy (1,12 g) w tetrahydrofuranie (2,5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej dolano wody i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji pozostałości z octanu etylu uzyskano (1R)-1 -(4-benzyłooksyfenylo)-2-[((2S)-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)amino]etanol (350 mg) o temperaturze topnienia 132-134°C.

IR (KBr) : 3250 cm'1 'H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,20-2,10 (2H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,50 (1H,-br), 4,60-4,70 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,50-6,55 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J=8,2, 2,7Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)

Skręcalność optyczna: [a]o = -63,1° (c = 0,98, MeOH)

Do mieszanej zawiesiny (1R)-1-(4-benzylooksyfenyło)-2-[[(2S))7-hydroksyyl,2,3,4-tetrahydronafialen-2-yl)amino]etanolu (350 mg) i N,N-riizopropyloetyloaminy (0,78 ml) w dichlorometanie (3,6 ml) dodano bezwodnika trifluorooctowego (0,38 ml) w temperaturze -15°C. Reakcję prowadzono w ciągu 30 minut, mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w NdN-dimetyloformamidzie (4,5 ml), i do roztworu dodano 2-bromo-N,N-dimetyloacetamiru (0,11 ml), węglanu cezu (880 mg) sproszkowane sita molekularne 4A (350 mg). Mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny i do mieszaniny reakcyjnej dodano dietyloaminy (0,11 ml). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 20 minut, do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (3,5 ml) i metanolu (3,5 ml) chłodząc lodem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej wylano solankę i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą średniociśnieniowej cieczowej chromatografii kolumnowej na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol = 50/1) uzyskano bezpostaciowy 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-benzylooksyfenylo)-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylooksy)-N,N-dimetyloacetamid (283 mg).

IR (KB^: 3430, 1651 cm'1 ‘H-NMR (CDCl₃)

188 158 δ ppm: g35-1,70 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,15 (13H, m), 3,50 (1H, br), 4,604,70 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,5Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,5Hz), 6,90-7.05 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)

Skręcalność optyczna: [sjo²⁵ = -61,0° (c = 0,62, MeOH)

Przykład Odniesienia 4

Następujące związki wytworzono według podobnej reakcji i obróbki do opisanej w Przykładzie Odniesienia 3 z zastosowaniem g-brfmoαcetyloplperydyby lub 4-bromoaretylo morfoliny zamiast 2-bromo-N,N-dimetyloacetamidu.

Bezpostaciowa 1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-beboylofksyfenylo)-2-hydroksyetylo)ammo]-1,2,3,4-tetrshydronaftaleb-7-ylooksy] acetylo] piperydyna

IR (KBr): 3420, 1645 cm'¹ ‘H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 2,70-2,85 (3H, m), 2,95-3,10 (3H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 4,63 (2H, s), 4,66 (1H, dd, J=9,0, 3,5Hz), 5,07 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,7Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,95-7,05 (3H, m), 7,25-7,50 (7H, m)

Skręrylbość optyczna : [α]ο²⁵ = -53,0° (c = 0,54, MeOH)

Bezpostaciowy 4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-beboylffksyfebylf)-2-hyeroksyetylo]smlbf]·

-1,2,3,4-tetrshydrobyftyleb-7-ylooksy]aretyl)morfoliba

IR (film): 3365, 1653 cm¹ ‘H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,55-1,70 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 3,55-3,75 (9H, m),

4,60-4,70 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,64 (1H, d, J=2,6Hz), 6,72 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,96 (2H, d, J=8,6Hz), 7,00 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25-7,50 (7H, m)

Skręralbość optyczna: [a]^⁵ = -49,5° (c = 0,59, MeOH)

Przykład OdniesieniaS

2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-BebzylofksyfebyIo)-2-hydroksyetylo]isnino]-1,2,3,4-tetrαhyerobaftaleb-7-ylooksy] -N,N-elmetyloacetamld

Kwas 4-beboylooksymigeαłowy (40,8 g) rozpuszczono w metanolu (405 ml) i octanie etylu (405 ml) i dodano roztwór (S)-1-febyloetylfamlny (20,4 ml) w metanolu (200 ml) i octanie etylu (200 ml). Miesoabibę pozostawiono w temperaturze pokojowej i uzyskano osady (37,9 g). Po krystalizacji osadów z metanolu (926 ml) uzyskano sól (S)-l-febyloetyloammy i kwasu (S)-4-benoylooklymlgeałowegf (24,8 g) o temperaturze topnienia 174-180°C.

IR (ΚΒγ): 3301, 3036, 1609 ‘H-NMR (DMSO-dć) δ ppm: 1,42 (3H, d, J=6,7Hz), 4,27 (1H, q, J=6,7Hz), 4,50 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,856,95 (2H, m), (14H, m)

Skręcalność optyczna: [a^⁵ = +36,2° (c = 0,50, MeOH)

Sól (S)-1-fenylyetylfaminy i kwas (S)-4-beboylooksymlgdałowy (1,0 g) zawieszono w mieszanym rozpuszczalniku octanu etylu (20 ml) i wody (20 ml) i dodano IN kwasu chlorowodorowego (3,0 ml) chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczynem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem kwasu (S)-4-benoylffksymlgdyłowegf (595 mg) o temperaturze topnienia 158-162°C.

IR (ΚΒγ): 3440, 1734 cm⁴ ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 4,95 (1H, s), 5,09 (2H, s), 5,70 (1H, br), 6,90-7,00 (2H, m), 7,25-7,50 (7H, m),

12,30 (1H a b))

Skręcαlnfść optyczna: [a^⁵ = +99,9° (c = 1,00, MeOH)

Kwas (S)-4-benoylooksymlgdαłowy (1,80 g), bromfwfeorek (S)-2-amlbf-7-hyeroksytetraliny (1,87 g) i heksafluorffosfo)an bebzftπαzol-1-ylfoksy-tris(eimetyloαmibo)fbsfoblowy (3,39 g) rozpuszczono w HN-dimetyloformamidzie (21 ml) i do roztworu dodano trietyloammy (2,03 ml) chłodząc lodem i mieszając. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez godzinę, do mleloabiny reakcyjnej dodano eteru eletylowego i wody. Po odsączeniu

188 158 uzyskanych osadów otrzymano (2S)-2-(4-benzylooksyfenylo)-2-hydroksy-N-((2S)-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (2,64 g) w postaci proszków.

IR (KBr): 3487, 3402, 1652 cm'¹ ‘H-NMR (CDCls) ppm: 1,65-1,80 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J=16,3, 8,6Hz), 2,65-2,85 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J=16,3, 5,1Hz), 4,15-4,20 (1H, m), 4,99 (1H, s), 5,06 (2H, s), 6,32 (1H, d, J=8,0Hz), 6,48 (1H, d, J=2,6Hz), 6,62 (1H, dd, J=8,3, 2,6Hz), 6,85-7,00 (3H, m), 7,20-7,50 (7H, m)

Skręcalność optyczna: [α^⁵ = -6,8° (c = 1,00, MeOH) (2S)-2-(4-benzylooksyfenylo)-2-hydroksy-N--(2S)-7-hyyroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (2,50 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (31 ml) i do roztworu dodano kompleks borowodór-sulfotlenek dimetylu (1,76 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór trietanolaminy (4,62 g) w tetrahydrofuranie (4,6 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 11 godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej dolano wody i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą śrerniociśnieniowej cieczowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/etanol = 7/1) uzyskano bezpostaciowy (1 S^l o74-ben;ηSlooksyffnylol-7-l[(2S)-7-7yyrrlśy-ll2,3,4--etr)dłydronaffalen^-ybaminoletanol (1,63 g).

IR (KBr): 3290 cm'1 ‘H-NMR (CDCia) δ ppm: 1,55-1,70 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,40 (2H, br), 4,67 (1H, dd, J=9,1, 3,5Hz), 5,06 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=2,6Hz), 6,60 (1H, dd, J=8,2, 2,6Hz), 6,93 (1H, d, J=8,2Hz), 6,96 (2H, d, J=8 7Hz), 7,20-7,50 (7H, m)

Skręcalność optyczna : [α]ο²5 = -11,9° (c = 1,00, CHCI3)

Do mieszanej zawiesiny (lS--1-(4-benzylooksyfenylo)-2-[((2S)-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahyr)onaftalen-2-yl)amino]etanolu (1,30 g) i N,Nldiizopropyloetyloaminy (2,91 ml) w dichlorometanie (16,7 ml) dodano bezwodnika trifluorooctowego (1,41 ml) w temperaturze -15°C. Reakcję prowadzono w ciągu 20 minut, do mieszaniny reakcyjnej dolano wody i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w HN-dimetyloformamidzie (8,6 ml) i do roztworu dodano 2-bromo-N,N-dimetyloacetamidu (571 mg), węglanu cezu (2,52 g) i sproszkowane sita molekularne 4A (850 mg). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, do mieszaniny dodmo wody i mettmolu chłodząc lodem i uzysskną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja pozostałości z eteru Metylowego dała 2l[(2S-72-[[(2S-l2-(47benzylooksyfenylo)-2-hydroksyetylo]ammo]-1,2,3,47tet)ahsrronaftalen-77ylooksy]-N,N-dimetyloacetamid (437 mg) o temperaturze topnienia 103-106°C.

IR (KBr): 3438, 1672,1653 cm'1 ‘H-NMR (CDC1₃) δ ppm: l,m)o 1,-70 (1H, m), 2,00o2,15 (1H, m), ^-Β,ΙΟ (13H, m), 4,60o4,60 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d, J=2,8Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,4, 2,8Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz), 7,20-7,50 (7H, m)

Skręcalność optyczna: [a]D²⁵ = -14,2°C (c = 1,00, CHCh)

Przykład Odniesienia 6

Następujące związki wytworzono według podobnej reakcji obróbki do opisanej w Przykładzie Odniesienia 5 stosując 1-bromoacetylopipe)ydsnę lub 4-b)omoacetylomo)folinę zamiast 27b)omo-N,N-rimetsloacetamiru.

188 158

- [2- [(2 S)-2- [ [(©S^-^-benzylooksyfenylojU-hydroksyetylojaminoj -1,2,3,4-tetrahydro · naftalen-7-ylooksy]acetylo]pipery'dyna

IR (czysty): 3304, 1.38 cm'¹ 'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,40-3,60 (4H, m),

4.60-4,70 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d, J=2,7Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,25-7,60 (7H, m)

Skręcalność optyczna: [α^⁵ = -12,1° (c = 1,00, CHCI3)

Bezpostaciowa 4-[26[(2S)626[[(2S)-26(46benzylooksyfenylo)-2-hydroksyetylo]amino]6 -1,2,3,4-tetrahydronaftalen67-ylooksy] acetylojmorfolina

IR(KBr) : 3438, 1651 cm’¹ 'H-NMR (CDCb) ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 3,55-3,75 (9H, m),

4.60-4,70 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d, J=2,7Hz), 6,72 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,97 (2H, d, J=8,7Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4Hzj, 7,25-7,50 (7H, m)

Skręcalność optyczna: [a]o2 ⁵ -= -26,3° (c = 0,50, MeOH)

Przykład 1

2- [(2S)-2- [ [^RS^-hydroksy^-^-hydroksyfenylo^tylo] amino] -1 ^JU-tetrahydronaftalen^-ylooksybN/N-dirnetyloacetamid

2-[(2S)-26[[(2RS)62-hydroksy-26(4-hydroksyfenylo)etylo]<jnino]-1,2,3,46tetrαhydro6 nafalen-7-ylooksy]octan etylu (250 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i do roztworu dodano dimetyloaminy (1 ml) chłodząc lodem. Reakcję prowadzono w uszczelnionej rurze w temperaturze 60°C przez 60 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą średniociśnieniowej cieczowej chromatografii kolumnowej na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/etanol = 10/1) uzyskano bezpostaciowy 2-[(2S)626[[(2RS)-26hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]amlno]-1,2,3,4-tetrahydronafalen-76ylooksy] -N,N-dimetyloacetamid (189 mg).

IR (KBr): 3290, 1651 cm’¹ 'H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 135-1,70 (2H, m), 180-2,00 (1H, m), 2,35-3,05 (13H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 5,06 (1H, br s), 6,55-6,75 (4H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3Hz), 9,19 (1H, br s)

Przykład 2

Następujące związki wytworzono według podobnej reakcji i obróbki do opisanej w Przykładzie 1 stosując piperydynę, morfolinę lub pirolidynę zamiast dimetyloaminy

Bezpostaciowa l6[26[(2s)-2-[[(2RS)62-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]amino]6

-1 TąG-tetrahydronaftalen^-ylooksyjacetylo-jpiperydyna

IR (KBr) : 3397, 1638 cm'¹ ‘H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,40-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,45-3,10 (7H, m), 3,40-3,70 (4H, m),

4.60-4,70 (3H, m), 6,62 (1H, d, J=2,6Hz), 6,65-6,85 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,207,25 (2H, m)

Bezpostaciowa 4- [2- [(2 S)-2- [ [^RS^-hydroksy-^-U-hydroksyfenylojety^amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylooksy]acetylo]morfolina

IR (ΚΒγ): 3402, 1651 cm'¹ ‘H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,60-3,00 (6H, m), 3,55-3,75 (8H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,79 (2H, d, J=8,5Hz), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5Hz)

Bezpostaciowa ł-P-^S^-i^RS^-hydroksy^-^-hydroksyfenylo^ty^amino]’1,2,3,4-tet:rahydronaftalen-7-ylooksy]acetylo]pirolidyna

IR (KBr): 3403, 1643 cm⁴ ‘H-NMR (CDCI3)

188 158 δ ppm: 1,75-1,ó5 0H, m), 170-2,05 (6H, m), 2,10-3,00 (9H, m), 3^-3,55 (4H, m), 4,55-4,70 (3H, m), 6,58 (1H, dd, J=8,2, 2,7Hz), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80 (2H, d, J=8,4Hz),

6,96 (1H, d, J=8.2Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4Hz)

Przykład 3

2-[(2S)62-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]amino]-ł,2,3,46tet)ahydronaftalen^-ylooksy] -N,N6dimetyloacetamid

26[(2S)626[[(2R)-26(4-benzylooksyfenylo)-2-hydroksyetylo]amino]-ł,2,3,46tet)ahydronaftalen676ylooksy]-N,N-dimetyloαcetamid (273 mg) i 10% palladu na węglu aktywowanym (60 mg) zawieszono w etanolu (5,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin w atmosferze wodoru, katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji uzyskanej pozostałości z metanolu uzyskano 2^^)-2-[[(2R)-2-hydroksy-26(46hydroksyfenylo)etylo];jnino]-ł,2,3,4-tet)ahyd)onafialen-7-ylooksy]-N,N-dimetyloacetamid (200 mg) o temperaturze topnienia 169-172°C.

IR(KBi-) : 3255, 1656 cnT 'H-NMR (DMSO-c*) δ ppm: 1,70-1,85 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,60-2,90 (6H, m), 2,98 (3H, s), 3,00-3,25 (3H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 4,73 (2H, s), 4,80-4,95 (1H, m), 6,02 (1H, br s), 6,65 (1H, d, J=2,6Hz), 6,70 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz), 7,22 (2H, d, J=8,5Hz), 8,80 (1H, br), 9,47 (1H, br s)

Skręcalność optyczna (chlorowodorek): [a]^⁵ = -69,3° (c = 1,01, H2O)

Przykład 4

Następujące związki wytworzono według podobnej reakcji i obróbki do opisanej w Przykładzie 3 stosując odpowiedni amid zamiast 26[(2S)-26[[(2R)-2-(46benzylooksyfenylo)62-hydroksyetylo]amino]-l,2,3,46tet)ahydronaftalen676ylooksy]6N,N-dimetyloacetamidu

Bezpostaciowa 1 - 2-- [(2S)-2- - [(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksfeenylo)etylo-amino] 6l,2,3,4-tet)ahyd)onafitalen-7-ylooksy]acetylr]pipe)ydyna

IR(KBi-): 3309, 1638 cm⁴ ' H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,65 (6H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 2,20-2,35 (1H, m), 2,60-2,90 (3H, m), 3,00-3,50 (8H, m), 4,71 (2H, s), 4,85-5,00 (1H, m), 6,02 (1H, br s), 6,66 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 6,78 (2H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4Hz), 8,90 (1H, br), 9,50 (1H, s)

Skręcalność optyczna: [a]o - -85,2° (c = 0,58, MeOH)

4- [2- [(2S)-2- [ [(2R)-26hydrrksy-2-(4-hyd)oksyfenylo)etylr]amino] -1,2,3 ^-tetrahydronaftalen-7-ylooksy]acetylo]mo)frlina, temperatura topnienia 98-101°C (rozpuszczalnik krystalizacyjny: chloroform - eter dietylowy)

IR (KBr): 3393, 1643 cm⁴

1H-NMR-DMSO-d₆) ppm: 165-1,80 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,60-3,20 (6H, m), 3,25-3,65 (10H, m), 4,7065,90 (3H, m), 5,88 (1H, br), 6,66 (1H, d, J=2,5Hz), 6,71 (1H, dd, J=8,5, 2,5Hz), 6,77 (2H, d, J=8,5Hz), 6,99 (1H, d, J=8 5Hz), 7,21 (2H, d, J=8,5Hz), 9,45 (1H, br s)

Skręcalność optyczna: [a^ - = -68,4° (c = 0,98, MeOH)

26[(2s)62-[[(2S)-2-hydIΌksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetrahyd)onaftalen676ylooksy]-N,N-dimetyloacetamid, temperatura topnienia 181-183° (rozpuszczalnik krystalizacyjny: etanol - octan etylu)

IR(KB0: 3155, 1652 cm⁴ 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,55 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,30-3,05 (14H, m), 4,45-4,55 (1H, m),

4,69 (2H, s), 5,10 (1H, br s), 6,59 (1H, d, 6,63 (1H, dd, >8,4, 2,6Hz), 6,69 (2D, d,

J=8,5Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4Hz), 7,14 (2H, d, J=8,5Hz), 9,22 (1H, s)

Skręcalność optyczna: [α]o2( - -24,1° (c = 1,00, AcOH)

Bezpostaciowa l-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-hydroksy-2-(4-hyd)oksyfenylo)etylo]αmmo]-1,2,3,5-tet)ahydronaftalen-7-ylroksy]acetylo]pipe)ydyna

IR (KBr): 3374, 1634 cm⁴

188 158 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,45-2,70 (7H, m), 1,95-2,00 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,65-3,00 (8H, m),

3.45- 3,60 (4H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 6,58 (1H, d, J=2,7Hz), 6,69 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz)

Skcęcalnnść optyczna: [a]_D ² e = -14,2° (c = 1,00, CHCI3)

Bezpostaciowa 4^[:2^[T(2S)·^'^^[[((^!S)^^^^;y<dI^i^l^ί^t^^'^^(^z^^^^h^^<J¹‘i^{^}l^^:5t^)f^^I^5^)o)t3St^)l^l]a^OI^o]-1,2,3,4-totrahydrngaftaleg-7'ylnoksy]acetylo]morfnlina

IR (ΚΒί): 3402, 1649 cm⁴ 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,40-1,75 (2H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,30-2,95 (7H, m), 3,40-3,65 (8H, m),

4.45- 4,55 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=4,lHz), 6,61 (1H, d, J=2,6Hz), 6,65 (1H, dd, J=8,3, 2,6Hz), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,94 (1H, d, J=8,3Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5Hz), 9,22 (1H, s)

Skcęcalnnść optyczna : [a]o² ! = -15,5° (c = 0,49, MoOH)

Bezpostaciowy 4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroksy-2--4-hydroksyfeny)oaeSy)oa]αmno]-1,2,3,4-totrahySronaftaleg-7-ylnoksy]-N,N-dimetylnbntanoamid

IR (film): 3220, 1616 cm⁴ 'H-NMR (DMSO-dó) δ ppm: 1,35-1,75 (2H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,35-3,00 (14H, m), 3,31 (1H, s), 3,85-3,95 (2H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,10 (1H, br s), 6,55-6,75 (4H, m), 6,93 (1H, d, J=7,4Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4Hz), 9,22 (1H, s)

Przykład 5

Chlnrowndocsk 2'[(2S)'2-[((2R)-2-hycSioas;^^:^^((^^^τycH^<^ł^;^;yf2ίn^lo)<oSt^)clJί^I^oi^o]-1,2,3,4'totrαhySrogaftaleg-7-ylnoksy]-N,N-dimetyloacetamiSu

2'[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy'2'(4-hydrnksyfenylo)ety)ola.miiro]]l,2.3.4-tetrahydronaίtalon-7-ylooksy]-N,N-dimotyloacotamid (210 mg) zawioszono w etanolu (10,5 ml) i do zawiesiny dodano IN kwasu chlorowodorowego (546 |il) i mieszaninę rozpuszczono ogrzewając. Po oziębieniu odsączono wytrącono kryształy i uzyskano chlorowodorek 2-[(2S)-2-[[(2R)-2'hySroksy-2-(4-hydroksyfegyln)etylo]amino]-1,2,3,4'tetrαhySronαf:alen-7-ylooksy]-N,N-dimetylnacotamidu (100 mg) o temperaturze topnienia 165-168°C.

IR (ΚΒι) : 2433, 1652 cm⁴ 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 170-1,90 (1H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,60-3,60 (13H, m), 4,74 (2H, s), 4,80-4,95 (1H, m), 6,06 (1H, d, J=2,8Hz), 6,66 (1H, d, J=2,6Hz), 6,72 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,79 (2H, d, J=8,6Hz), 7,01 (1H, d, J=8,4Hz), 7 24 (2H, d, J=8,6Hz), 8,65-9,00 (2H, m), 9,48 (1H, s)

Skręcalgnść optyczna: [a^s = -69,3° (c = 1,01, H2C))

Przykład 6

Sposobom podobnym do opisanego w Przykładzie 5 wytworzono następująco związki z 2'[(2S)'2-[[(2R)-2'hydroksy-2-(4-hyScoksyfenylo)eΐy'lo]ίaollno]-1,2,3,4-totrahydIΌnaftalog'7-ylonksy)-N,N-dimotyloacetamidu stosując kwas L-winowy lub IN wodny roztwór kwasu siarkowego.

0,5 L-winian 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hySroksy-2'(4-hydroksyfenylo)etylo]:amino)-1,2,3,4'tetrahydronaftalen-7'ylonksy]-^ί,N-SimetyloacstamiSn temperatura tneniogia 178-181°C (rozpuszczalnik krystalizacyjny: etanol)

IR (KBr): 3634, 3360, 2440, 1659, 1616 cm' ‘H-NMR (DMSO-dć) δ ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,40-3,20 (14H, m), 3,40 (2H, br), 3,79 (1H, s), 4,60-4,80 (3H, m), 5,60 (1H, br), 6,63 (1H, d, J=2,6Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,3, 2,6Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1H, d, J=8,3Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5Hz), 9,30 (1H, br) Skcęcalgnść optyczna : [α]ο²⁵ = -54,7° (c = 1,03, H2O)

Homisiarczan 2-'(2S)-2-'[(2R)-2-hydscnaS)2-(4-hyyronayfeng)oaetylo]^umno)-l,2,3,4-tetcαhydrogafΐaleg-7-ylooksy]-N,N-SimetyloαcetamiSu temperatura topnienia 2()2-205^ (rozkład) (rozpuszczalnik kcyttalizacyjny.· stanol)

IR (KBr) : 2429, 1638 cm⁴ ‘H-NMR (DMSO-d6)

188 158 δ δpm: 1,50-1,70 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,30-3,30 (15H, m), 4,60-4,80 (3H, m), 5,60 (1H, br), 6,63 (1H, d, J=2,6Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,74 (2H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18 (2H, d, J=8.SHz), 9,34 (1H, br s)

Skręcalność optyczna: [a^ = -65,2° (c = 0,50, DmSO)

Przykład 7

Sposobem podobnym do opisanego w Przykładzie 5 wytworzono następujące związki z l-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylooksy]acetylo]piperydyny stosując kwas L-winowy lub kwas D-winowy.

0,5 L-winian l-[2-[(2S)-2-[[(2R.)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylooksy]acetylo]piperydyny temperatura topnienia 208-2W°C (rozpuszczalnik krystalizacyjny: etanol)

IR (KBr): 3373, 1645 cm⁴ ‘H-NMR (DMSO-Π) δ ppm: 130-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,25 (7H, m), 3,30-3,50 (4H, m),

3.85 (1H, s), 4,60-4,75 (3H, m), 6,64 (1H, d, J=2,6Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4Hz), 7,19 (2H, d, J=8,5Hz), 9,20 (1H, br)

Skręcalność optyczna: [α^ 0 = -66,9° (c = 0,55, MeOH)

0,5 D-winian 1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylooksy]acetylo]piperydyny temperatura topnienia 206-208°C (rozpuszczalnik krystalizacyjny: etanol)

IR (KBO: 3395, 1645 cm⁴ ‘H-NMR (DMSO-dó) δ ppm: 135-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,20 (7H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3.82 (1H, s), 4,60-4,75 (3H, m), 5,70 (1H, br), 6,63 (1H, d, J=2,7Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5Hz), 9,30 (1H, br)

Skręcalność optyczna: [α^⁵ = -82,8° (c = 0,50, MeOH)

Przykład 8

Sposobem podobnym do opisanego w Przykładzie 5 wytworzono następujące związki z

4-[2-[(2S)-2-([(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etyyo]amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylooksy]acetylo]morfoliny stosując kwas L-winowy, kwas D-winowy lub kwas fumarowy.

0,5 L-winian 4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyło)etylo]amino]-1,2,3,4-tetrahyrronaftalen-7-ylooksy]acetylo]morfoliny temperatura topnienia 199-201°C (rozpuszczalnik krystalizacyjny: etanol)

IR (KBr): 3430, 1652 cm⁴ 'H-NMR (DMSO-d;) ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,20 (7H, m), 3,30-3,70 (8H, m), 3.82 (1H, s), 4,66 (1H, d, J=6,2Hz), 4,74 (2H, s), 5,70 (1H, br), 6,65 (1H, d, J=2,5Hz), 6,68 (1H, dd, J=8,4, 2,5Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5Hz),

9,30 (1H, br)

Sloęcalność optyczna: [α]πι = -62,6° (c = 0,54, MeOH)

0,5 D-winian 4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hyrroksyfenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetrαhydronaftαlen-7-ylooksy]ccetylo]morfoliny temperatura topnienia 202-204°C (rozpuszczalnik krystalizacyjny: etanol)

IR (KB^: 3423, 1655 cm⁴ ‘H-NMR (DMSO-d*) δ ppm: 1,50-1,70 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,55-3,25 (7H, m), 3,35-3,65 (8H, m),

3.85 (1H, s), 4,68 (1H, dd, J=9,3, 3,0Hz), 4,74 (2H, s), 5,90 (1H, br), 6,65 (1H, d, J=2,6Hz), 6,68 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5Hz), 9,20 (1H, br)

Skręcalność optyczna: [c]d25 = 71,5° (c = 0,54, MeOH)

Hemifumaran 4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylD)etylo]cminD]-1,2,3,4-tetrahydronαftclen-7-ylooksy] acetylo] morfoliny temperatura topnienia 193-197°C (rozpuszczalnik krystalizacyjny: etanol)

IR (KBi): 3459, 1643 cm⁴

188 158 ‘H-NMR (DMSO-06) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-3,20 (7H, m), 3,35-3,70 (8H, m), 4,67 (1H, dd, J=9,3, 3,2Hz), 4,74 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,64 (1H, o, J=2,6Hz), 6,68 (1H, dd, J=8,3, 2,6Hz), 6,73 (2H, 0, J=8,5Hz), 6,96 (1H, d, J=8,3Hz), 7,17 (2H, 0, J=8,5Hz), 9,30 (1H, br)

Skręcalność optyczna: [a]o²⁵ = -67,0° (c = 0,54, MeOH)

PrzykladTe sto wy 1

Wpływ leków na samorzutne skurcze wydzielonej mięśniówki macicy ciężarnych szczurów

Oddzielono macicę ciężarnych szczurów SD (21 dzień ciąży) i przygotowano podłużne paski macicznych mięśni (długości około 15 mm i szerokości około 5 mm) pozbawione blaszki podstawnej. Doświadczenie przeprowadzono zgodnie z Metodą Magnusa. Preparaty naprężone siłą 1 g poddano działaniu roztworu Locke-Ringem utrzymywanego w temperaturze 37 °C i gazowano mieszaniną 95% tlenu i 5% ditlenau węgla.

Samorzutne skurcze mięśniówki macicy indukowano izomerycznie poprzez przetwornik ciśnienia i rejestrowano na rektigramie. Efektywność leku szacowano jako 50% hamującego stężenia leku (tj. wartość EC50) przez porównanie sumarycznego stopnia skurczu macicznego podczas 5 minut przed dodaniem leku z sumarycznym stopniem skurczu macicznego podczas 5 minut po dodaniu leku.

Przykład Testowy 2

Wpływ leku na przedsionkowy skurcz wydzielonego przedsionka serca szczurzego

Wydzielono przedsionki samców szczurów SD (350 do 400 g ciężaru ciała) i doświadczenie przeprowadzono zgodnie z Metodą Magnusa. Preparaty z napięciem (with a tenision) 1 g poddano działaniu roztworu KrkbS)Hkęteleita utrzymywanego w temperaturze 37°C i gazowano mieszaniną 95% tlenu i 5% Oitlenku węgla. Przedsionkowy skurcz indukowano izomerycznie poprzez przetwornik ciśnienia i rejestrowano na reklamie Po dodaniu leku szacowano jego efektywność jako stężenie leku, które zwiększa szybkość pracy serca o 20 uderzeń na minutę (tj. wartość EC2o).

Przykład Testowy 3

Toksyczność ostra

Czterem samicom myszy ICR w wieku 4 tygodni podano dożylnie 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydIΌasy-2-(4-hydIΌktyfenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tstrahydronaftaleę)7-ylooksy]-N,N)dime tyloacetamid rozpuszczony w soli fizjologicznej w dawce 50 mg/kg. Nie zaobserwowano padania zwierząt w ciągu 24 godzin po podawaniu.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

HO

Ό—A—COB w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)aminową lub 3 do 7-członową alicykliczną. grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu; atom węgla oznaczony * oznacza atom węgla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszaninę, a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Pochodna fenylfetanoloammotetralinokarboksybmidu według dastrz. 1 o ogólnym wzorze:

HO

O—A—COB w którym A oobyczy niższą grupę alkilebową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą slkilo)ymibową lub 3 do 7-człobową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu, atom węgla oznaczony (R) oznacza atom węgla w konfiguracji (R), a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Pochodna fenyloetyboloamibftetralibokarboksyymidu według zastrz. 2 o wzorze:

OCH₂C0N(CH₃)₂ w którym atom węgla oznaczony (R) oznacza atom węgla w konfiguracji (R), a atom węgla oznaczony (S) oznaczy ytom węgla w konfiguracji (S) i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Kompofyeja tarmaftutyczna, z^^tnż^i^i^a tym, że zawiera gochopyą fenbloetanoloyminotetrylmokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

HO

N (_S) H iH

Ό—A—COB

188 158 w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę difniższą alkilo)aminową lub 3 do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu; atom węgla oznaczony * oznacza atom węgla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszaninę, a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Kompor/cja hymaceutyccrna wzdhig zasftz . 4, znamienna tym, że zawiera poehopoą fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

O—A—COB w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)eminową lub 3 do 7-członową acykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu; atom węgla oznaczony (R) oznacza atom węgla w konfiguracji (R), a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. Kompozyga Zaπrlaceutyαzna wzna^ zashz. as tmamienna tym, że zawiera wDer^opoc Cedyloztadoloeminotetralinokerboksyemiau opisaną wzorem:

HO

N (_S) H

OCH₂CON(CH₃)₂ w którym atom węgla oznaczony (R) oznacza atom węgla w konfiguracji (R), a atom węgla oznaczony (S) .oznacza atom węgla w konfiguracji (S) lub jej Carmaąeutyczdiz dopuszczalną sól.
7. Środek zapobiegania ganiażeniu żenonipnia i zdzedwczeagegz porodp, lek rozezerzający oskrzela i środek przeciwbólowy i wywołujący usuwanie kamieni w kamicy moczowej, znamienny tym, że jako aktywny składnik zawiera pochodną CzdyloztedoloamidotetralidoZarboksyemidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)amidową lub 3 do 7-człodową aCykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu; atom węgla oznaczony * oznacza atom węgla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszaninę, a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) lub jej Cermαązutyczdiz dopuszczalną sól.
8. Środek do zapobiegania ganiażen^ pzdoniaoie n enzedwrzeapego porodu, Io^ rozezerzający oskrzela i środek przeciwbólowy i wywołujący usuwanie kamieni w kamicy moczowej według zastrz. 7, znamienny tym, że jako aktywny składnik zawiera pochodną fenyloetanoloeminotetrαlidokarboksyαmidu o ogólnym wzorze:

HO

N (_S) H

Ό—A—COB

188 158 w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)aminową lub 3 do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu, atom węgla oznaczony (R) oznacza atom węgla w konfiguracji (R), a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
9. Środek do zapobiegioba zagrożemu żoronienia i przedwczesnego j^t^^c^du, lek rozszerzający oskrzela i środek przeciwbólowy i wywołujący usuwanie aomizgi w kamicy moczowej według zastrz. 8, znamienny tym, że jako aktywny składnik zawiera pochodną fenyloetogolnominotetralignkocboasyomidu o ogólnym wzoczz:

HO

N (_S) H

0CH₂C0N(CH₃)₂ w którym atom węgla oznaczony (R) oznacza atom węgla w konfiguracji (R), a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S), lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
10. Zastosowano ροζΟμ^^ SenyeofSgnoloaminotetralmokαrboksyamidy o ogólnym wzorze:

HO

N (_S) H

Ό—A—COB w którym A oznacza niższą grupę αlkilznową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkiln)amigową lub 3 do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu; atom węgla oznaczony * oznacza atom węgla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszaninę, a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w konfiguracji (S) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania zagrożeniu poronienia i przedwczesnego porodu, zapobiegania i leczenia chorób związanych ze zwężeniem oskrzela i gieSrnżgnścią dróg oddechowych, i usuwania bólu i wywołującej usuwanie kamieni w kamicy moczowej.
11. Zastosowano pocOoPnej deny!ofSgnoloaminntetralmokarboksyamidy o ogó^ym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę ala0lenową, B oznacza grupę aminową, grupę d^niższą alkilo)amigową lub 3 do 7-człngową acykliczną grupę aminową, która może zawierać w pierścieniu atom tlenu, atom węgla oznaczony * oznacza atom węgla w konfiguracji (R), konfiguracji (S) lub ich mieszaninę, a atom węgla oznaczony (S) oznacza atom węgla w kogfizncacji (S) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka do zapobiegania zagrożeniu poroniema i przedwczesnego porodu, leku rozszerzającego oskrzela i środka przeciwbólowego i wywołującego usuwanie kamieni w kamicy moczowej.