DE69713319T2 - 3,4-disubstituierte phenylethanolaminotetralincarboxylat-derivate - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 3,4-disubstitutierte Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivate, die als Arzneimittel nützlich sind.
- Im Spezielleren bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 3,4-disubstituierte Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivate, die durch die allgemeine Formel 1 dargestellt sind:
- [worin Q eine Vinylengruppe oder eine Gruppe darstellt, die durch die allgemeine Formel:
- -A-(CH&sub2;)m-
- dargestellt ist,
- (worin A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist); R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in R- Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon darstellt; und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in S-Konfiguration darstellt] und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die einen selektiven, den β&sub2;- adrenergischen Rezeptor stimulierenden Effekt haben mit gelinderten Herzbeschwerden, wie Tachykardie.
- Als substituierte Phenylethanolaminotetralin-Derivate wurden z. B. Verbindungen, die durch die allgemeine Formel
- dargestellt sind
- (worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe darstellt), das Hydrochlorid oder Oxalat davon, oder einzelne optische Isomere davon, die darmselektive (gut) sympathikomimetische und Antipollakiurie-Aktivitäten haben, offenbart (vgl. die veröffentlichte japanische Patentanmeldung (kohyo) Nr. HEI 6-506676 und die veröffentlichte japanische Patentanmeldung (kohyo) Nr. HEI 6-506955). Jedoch sind diese Verbindungen den β&sub3;-adrenergen Rezeptor stimulierende Mittel mit einem bemerkenswerten, den β&sub3;-adrenergen Rezeptor stimulierenden Effekt.
- Außerdem wurden Verbindungen, die durch die allgemeine Formel
- dargestellt sind
- (worin Q¹ eine Ethylengruppe oder eine Vinylengruppe darstellt; und Ra die gleiche Bedeutung hat wie oben definiert) oder einzelne optische Isomere davon, die antidepressive und Darm-spezifische Motilitäts-modulierende Aktivitäten haben und als Antidepressiva und Darm-spasmolytische Mittel nützlich sind, offenbart (vgl. die veröffentlichte japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. HEI 5-65254).
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 3,4-disubstituierte Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivate, die durch die allgemeine Formel I dargestellt sind:
- [worin Q eine Vinylengruppe oder eine Gruppe darstellt, die durch die allgemeine Formel:
- -A-(CH&sub2;)m-
- dargestellt ist
- (worin A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist); R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in R- Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon darstellt; und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in S-Konfiguration darstellt] und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das obige 3,4-disubstituierte Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Verhinderung von drohender Fehlgeburt oder Frühgeburt, einen Bronchodilator und ein Mittel zur Schmerzlinderung und ein Mittel zur Unterstützung der Steinentfernung bei Harnsteinleiden, das als Wirkstoff das obige 3,4-disubstituierte Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verhinderung einer drohenden Fehlgeburt oder Frühgeburt, zur Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, die mit Bronchostenosis und Atemwegsobstruktionen zusammenhängen, und zur Schmerzlinderung und Unterstützung der Steinentfernung bei Harnsteinleiden, das die Verabreichung des obigen 3,4-disubstituierten Phenylethanolaminotetralincarbonsäure- Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung des obigen 3,4- disubstituierten Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung einer drohenden Fehlgeburt oder Frühgeburt, zur Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, die mit Bronchostenosis und Atemwegsobstruktionen zusammenhängen, und zur Schmerzlinderung und Unterstützung der Steinentfernung bei Harnsteinleiden. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verwendung des obigen 3,4-disubstituierten Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als Mittel zur Verhinderung einer drohenden Fehlgeburt oder Frühgeburt, als Bronchodilator und als Mittel zur Schmerzlinderung und Unterstützung der Steinentfernung bei Hamsteinleiden.
- Um ein herausragendes, den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierendes Mittel zu finden, machten die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausgiebige Studien und fanden, dass bestimmte 3,4-disubstituierte Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivate, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, einen starken und selektiven, den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt haben und bemerkenswert nützlich als den β&sub2;- adrenergenen Rezeptor stimulierende Mittel sind, womit die Basis der vorliegenden Erfindung gebildet ist.
- Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 3,4-disubstituierte Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivate, dargestellt durch die allgemeine Formel:
- [worin Q eine Vinylengruppe oder eine Gruppe darstellt, die durch die allgemeine Formel
- - A-(CH&sub2;)m-
- dargestellt ist
- (worin A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist); R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n die ganze Zahl 1 oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in R- Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon darstellt; und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in S-Konfiguration darstellt] und auf pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die einen den β&sub2;- adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt haben, mit einer höheren Selektivität verglichen mit einem den β&sub1;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt, und mit gelinderten Herzbeschwerden, wie Tachykardie.
- In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, bedeutet der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe oder Isopropylgruppe. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
- Z. B. können die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem eine Aminverbindung, die durch die allgemeine Formel II dargestellt wird:
- (worin R¹ eine niedere Alkylgruppe ist; und Q und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert) einer N- Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels unterworfen wird, das durch die allgemeine Formel III dargestellt wird:
- (worin R&sup0; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; X ist ein Halogenatom; und n hat die gleiche Bedeutung, wie oben definiert), die resultierende Verbindung auf übliche Weise reduziert wird, die Hydroxy-Schutzgruppe entfernt wird, die Estergruppe ggf. hydrolysiert und die resultierende Diastereomeren-Mischung ggf. auf übliche Weise einer Säulenchromatographie unterworfen oder fraktioniert umkristallisiert wird, um das entsprechende einzelne Isomer zu isolieren.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, können auch hergestellt werden, indem ein Mandelsäurederivat, das durch die allgemeine Formel IV dargestellt ist:
- (worin R&sup0;, n und das mit * markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert) mit einer Aminverbindung, die durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung zu ergeben, die durch die allgemeine Formel V dargestellt ist:
- (worin Q, R&sup0;, R¹, n, das mit * markierte Kohlenstoffatom und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert), die resultierende Verbindung reduziert wird, indem ein geeignetes Reduktionsmittel verwendet wird, zur Herstellung einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel VI dargestellt ist:
- (worin Q, R&sup0;, R¹, n, das mit * markierte Kohlenstoffatom und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert), die Hydroxy-Schutzgruppe entfernt und die Estergruppe ggf. hydrolysiert wird.
- Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, können Verbindungen, die durch die allgemeine Formel Ia dargestellt sind
- (worin R, m, n, das mit * markierte Kohlenstoffatom und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert) hergestellt werden, indem ein Mandelsäurederivat, das durch die obige allgemeine Formel (IV) dargestellt ist, mit einer Aminverbindung, die durch die Formel VII dargestellt ist
- (worin das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung hat, wie oben definiert) in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung zu erhalten, die durch die allgemeine Formel VIII dargestellt ist
- (worin R&sup0;, n, das mit * markierte Kohlenstoffatom und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert), die resultierende Verbindung reduziert wird, indem ein Reagenz wie der Bor- Dimethylsulfid-Komplex verwendet wird, zur Herstellung einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel IX dargestellt ist
- (worin R&sup0;, n, das mit * markierte Kohlenstoffatom und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert), die alkoholische Hydroxygruppe und die Aminogruppe ggf. mit einem Reagenz wie Trifluoracetanhydrid geschützt werden, die resultierende Verbindung einer O- Alkylierung der phenolischen Hydroxygruppe unterworfen wird, unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, das dargestellt ist durch die allgemeine Formel X
- X-(CH&sub2;)m-COOR¹ (X)
- (worin R¹, X und m die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert), die Schutzgruppe entfernt und die Estergruppe ggf. hydrolisiert wird. Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, können einzelne Isomere auch hergestellt werden, indem eine Diastereomeren-Mischung, die als ein Zwischenprodukt bei den oben genannten Herstellungsverfahren erhalten wurde, einer Säulenchromatographie unterworfen oder fraktioniert umkristallisiert wird, um das entsprechende einzelne Isomer zu isolieren, und dann die gleiche Reaktion durchgeführt wird unter Verwendung des einzelnen Isomers.
- Von den Aminverbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt sind, welche als Ausgangsstoffe in den oben erwähnten Herstellungsverfahren verwendet werden, können Verbindungen, die durch die allgemeine Formel IIa dargestellt sind
- (worin R¹, m und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert) durch in der Literatur beschriebene Verfahren oder dazu analoge Verfahren hergestellt werden (z. B. Eur. J. Med. Chem., No.29, S. 259-267 (1994); die veröffentlichte japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 3-14548).
- Von den Aminverbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt sind, welche als Ausgangsstoffe in dem oben erwähnten Herstellungsverfahren verwendet werden, können Verbindungen, die durch die allgemeine Formel IIb dargestellt sind
- (worin Q¹ eine Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe darstellt; und R¹ und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert) hergestellt werden, indem eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel XI dargestellt wird
- (worin R² eine Amino-Schutzgruppe darstellt; und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung hat, wie oben definiert) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, wobei ein Sulfonsäurederivat erhalten wird, das durch die allgemeine Formel XII dargestellt ist
- (worin R² und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert), die resultierende Verbindung mit einer ungesättigten Carboxylatverbindung, die durch die allgemeine Formel XIII dargestellt ist
- (worin R¹ die gleiche Bedeutung hat, wie oben definiert) in Gegenwart eines Palladium-Reagenzes, Triphenylphosphin und einer Base zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die allgemeine Formel XIV dargestellt ist
- (worin R¹, R² und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert), die resultierende Verbindung ggf. auf übliche Weise reduziert und die Amino-Schutzgruppe entfernt wird.
- Von den Aminverbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt sind, welche als Ausgangsstoffe in dem oben erwähnten Herstellungsverfahren verwendet werden, können Verbindungen, die durch die allgemeine Formel IIc dargestellt sind
- (worin p eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist; und R¹ und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert) hergestellt werden, indem ein Sulfonsäurederivat, das durch die obige allgemeine Formel (XII) dargestellt ist, mit einer ungesättigten Carboxylatverbindung, die durch die allgemeine Formel XV dargestellt ist
- (worin q eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und R¹ die gleiche Bedeutung hat, wie oben definiert) in Gegenwart von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Kaliumphosphat in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, und die Amino-Schutzgruppe entfernt wird.
- Von den Alkylierungsmitteln, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt sind, welche als Ausgangsstoffe in den oben erwähnten Herstellungsverfahren verwendet werden, können Verbindungen, worin n 1 ist, hergestellt werden, z. B. indem eine Ketonverbindung, die durch die Formel XVI dargestellt ist
- mit Formalin in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion gebracht wird, zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel XVII dargestellt ist
- die resultierende Verbindung mit Acetanhydrid und Natriumacetat behandelt wird, um eine Verbindung zu erhalten, die durch die Formel XVIII dargestellt ist
- (worin Ac eine Acetylgruppe darstellt), die resultierende Verbindung auf übliche Weise einer Halogenierung unter Verwendung eines Halogenierungsmittels unterworfen wird, die resultierende Halogenverbindung (die entsprechende Bromverbindung ist in J. Med.Chem., Nr. 13, S. 674-680 (1970) beschrieben), die durch die allgemeine Formel XIX dargestellt ist
- (worin Ac und X die gleichen Bedeutungen haben, wie oben defiiniert) auf übliche Weise einer Deacetylierung unterworfen wird, und eine Schutzgruppe an der Hydroxygruppe unter Verwendung eines Reagenzes wie Acetondimethylacetal eingeführt wird.
- Von den Alkylierungsmitteln, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt sind, welche als Ausgangsstoffe in den oben erwähnten Herstellungsverfahren verwendet werden, können Verbindungen, worin n 2 ist hergestellt werden, indem die Hydroxygruppe eines Phenylacetatderivats, das durch die allgemeine Formel XX dargestellt ist
- (worin R¹ die gleiche Bedeutung hat, wie oben definiert) auf übliche Weise unter Verwendung eines Reagenzes wie Benzylbromid geschützt wird, ferner die Carbonylgruppe unter Verwendung von Ethylenglykol geschützt und dann die resultierende Verbindung auf übliche Weise unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, zur Herstellung einer Alkoholverbindung, die durch die allgemeine Formel XXI dargestellt ist
- (worin R&sup0; die gleiche Bedeutung hat, wie oben definiert), die Hydroxygruppe der resultierenden Verbindung unter Verwendung eines Reagenzes wie Benzylbromid geschützt wird, die Carbonyl-Schutzgruppe entfernt wird, um eine Verbindung herzustellen, die durch die allgemeine Formel XXII dargestellt ist
- (worin R&sup0; die gleiche Bedeutung hat, wie oben definiert) und dann die resultierende Verbindung auf übliche Weise unter Verwendung eines Halogenierungsmittels einer Halogenierung unterworfen wird.
- Die Phenylacetatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (XX) dargestellt sind, welche als Ausgangsstoffe in dem oben erwähnten Herstellungsverfahren verwendet werden, können durch in der Literatur beschriebene Verfahren oder dazu analoge Verfahren hergestellt werden (z. B. veröffentlichte japanische Patentanmeldung (kohyo) Nr. Sho 61-500915, veröffentlichte japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. Sho 57-135-49).
- Die Mandelsäurederivate, die durch die obige allgemeine Formel (IV) dargestellt sind, welche als Ausgangsmaterialien in dem oben erwähnten Herstellungsverfahren verwendet werden, können hergestellt werden, indem eine Bromverbindung, die durch die allgemeine Formel XXIII dargestellt ist
- (worin R&sup0; und n die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert), die nach in der Literatur beschriebene Verfahren oder dazu analoge Verfahren hergestellt werden kann, mit Diethyloxalat zur Reaktion gebracht wird, das resultierende Phenylglyoxylsäurederivat unter Verwendung eines Reagenzes wie Natriumborhydrid reduziert wird, die Esterverbindung hydrolysiert wird, um ein Mandelsäurederivat zu ergeben, das durch die allgemeine Formel XXIV dargestellt ist
- (worin R&sup0; und n die gleichen Bedeutungen haben, wie oben definiert) und das Derivat auf übliche Weise ggf. einer optischen Resolution unter Verwendung eines Resolutions-Reagenzes wie optisch aktives 1-(1-Naphthyl)ethylamin oder Phenylalaninol unterworfen wird.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche durch die oben erwähnten Herstellungsverfahren erhalten werden, können durch konventionelle Separationsmittel wie fraktioniertes Umkristallisieren, säulenchromatographisches Reinigen, Lösungsmittelextraktion und dergleichen isoliert und aufgereinigt werden.
- Das 3,4-disubstituierte Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat der vorliegenden Erfindung, das durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt ist, kann auf übliche Weise in die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon umgewandelt werden. Beispiele solcher Salze schließen die Säureadditionssalze mit Mineralsäuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen), Säureadditionssalze mit organischen Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Kohlensäure, Glutaminsäure, Aspartinsäure und dergleichen), Salze mit anorganischen Basen wie ein Natriumsalz oder Kaliumsalz, Salze mit organischen Basen (z. B. Morpholin, Piperidin und dergleichen) und Salze mit Aminosäuren ein. Die resultierenden Salze haben die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie die freien Formen.
- Außerdem schließen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, auch Hydrate davon und Solvate davon mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln (z. B. Ethanol) ein.
- Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, existieren Verbindungen mit einer ungesättigten Bindung in zwei geometrischen Isomerenformen. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl das cis-Isomer als auch das trans-Isomer ein.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, existieren in zwei isomeren Formen, der R- Konfiguration und der S-Konfiguration, bezogen auf das asymmetrische Kohlenstoffatom mit der Hydroxygruppe. Sowohl die Isomere, als auch eine Mischung davon können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Bei der Durchführung des in vitro-Tests zur Messung der den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Aktivität auf übliche Weise, unter Verwendung von isolierter Uterus von trächtigen Ratten, zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, eine Aktivität zur Relaxation von 50% der spontanen Kontraktionen des Ratten-Myometriums (d. h. EC&sub5;&sub0; -Wert) bei einer ungefähren Mol-Konzentration von 1,0 · 10&supmin;&sup9; bis 5,0 · 10&supmin;&sup7;. Z. B. zeigte Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4- hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7- yloxy]acetat den EC&sub5;&sub0;-Wert bei einer Mol-Konzentration von 1,1 · 10&supmin;&sup9; Also weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen ausgesprochen starken den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt auf und sind daher bemerkenswert nützlich als den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierende Mittel.
- Bei der Durchführung des in vitro-Tests zur Messung der den β&sub1;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Aktivität auf übliche Weise, unter Verwendung von isoliertem Ratten-Atrium, zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, eine Aktivität der Erhöhung der Ratten-Herzrate von 20 Schlägen pro Minute durch die spontane Motilität des Myocardiums (d. h. EC&sub2;&sub0;-Wert) bei einer ungefähren Mol- Konzentration von 5,0 · 10&supmin;¹ oder mehr. Z. B. zeigte Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2- hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat den EC&sub2;&sub0;-Wert bei einer Mol-Konzentration von 1,1 · 10&supmin;&sup6; Also weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen ausgesprochen schwachen den β&sub1;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt im Vergleich zu dem oben erwähnten, den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt auf.
- Folglich weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen ausgesprochen starken den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt mit ausgesprochen hoher Selektivität im Vergleich zu dem den β&sub1;- adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt auf, so dass diese außerordentlich nützliche und selektive, den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierende Mittel sind, mit denen Herzbeschwerden durch die Unterdrückung von Nebeneffekten auf das Herz (z. B. Tachykardie) verringert werden, welche durch den den β&sub1;-adrenergenen Rezeptor stimulierenden Effekt verursacht werden.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein selektives, den β&sub2;-adrenergenen Rezeptor stimulierendes Mittel, das außerordentlich nützlich ist z. B. als Mittel zur z. B. Verhinderung von einer Fehlgeburt, Frühgeburt, als Bronchodifator (ein Mittel zur Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, die mit Bronchostenosis und Atemwegsobstruktionen zusammenhängen) und als Mittel zur Schmerzlinderung oder Unterstützung der Steinentfernung bei Harnsteinleiden.
- Wenn die 3,4-disubstituierten Phenylethanolaminotetraüncarbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon bei der praktischen Behandlung verwendet werden, werden sie oral oder parenteral in Form von geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen wie Tabletten, Pulver, feine Granulate, Granulate, Kapseln, Injektionen und dergleichen verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach konventionellen Verfahren unter Verwendung von konventionellen pharmazeutischen Trägern, Hilfsstoffen und anderen Additiven formuliert werden.
- Die Dosis wird angemessen bestimmt, abhängig vom Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Grad der Symptome und dergleichen jedes zu behandelnden Patienten, sie ist ungefähr im Bereich von 1 bis 1000 mg pro Tag pro erwachsenem Menschen im Fall der oralen Verabreichung und ungefähr im Bereich von 0,01 bis 100 mg pro Tag pro erwachsenem Menschen im Fall von parenteraler Verabreichung, und die Tagesdosis kann in eine bis mehrere Dosen pro Tag unterteilt werden.
- Die Inhalte der vorliegenden Erfindung werden durch die Angabe der folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Testbeispiele detaillierter beschrieben, aber die vorliegende Erfindung ist nicht darauf beschränkt. Alle Schmelzpunkte der in den Referenzbeispielen und Beispielen beschriebenen Verbindungen sind nicht korrigiert.
- 2-Acetoxymethyl-4-bromacetylphenylacetat (18,6 g) wurde in Methanol (90 ml) gelöst und 47%-ige Bromwasserstoffsäure (100 ml) wurde der Lösung unter Eiskühlung und Rühren zugefügt. Nach 16-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsmischung unter Eiskühlung und Rühren Wasser zugegeben, und die Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Hexan gewaschen, wobei 2-Brom-4'-hydroxy-3'- hydroxymethylacetophenon (9,54 g) mit einem Schmelzpunkt von 117-119ºC erhalten wurde.
- IR (KBr): 3440, 1677 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 4,50 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,10 (1H, br s), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,22 (1H, s).
- 2-Brom-4'-hydroxy-3'-hydroxymethylacetophenon (17,7 g), p- Toluolsulfonsäuremonohydrat (124 mg) und Acetondimethylacetal (256 ml) wurden in Aceton (256 ml) gelöst, und die Lösung wurde für 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsmischung eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Brine (konz. NaCl-Lsg.) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands durch MPLC-Chromatographie (medium pressure liquid column) an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 7/1) ergab 2-Brom-1- (2,2-dimethylbenzo[1,2-d]-1,3-dioxan-6-yl)-1-ethanon (11,9 g) mit einem Schmelzpunkt von 52-54ºC.
- IR (KBr): 1693 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,57 (6H, s), 4,37 (2H, s), 4,89 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz).
- (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-7-hydroxytetralin (700 mg) wurde in Aceton (14 ml) gelöst und Ethyl-5-brom-valerat (635 ul) und Kaliumcarbonat (1,11 g) wurden der Lösung zugefügt, dann wurde die resultierende Mischung für 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Filtrat wurde in Vakuum aufkonzentriert. Der Rest wurde in Diethylether gelöst, mit Wasser und Brine gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in 2,8 M Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung (1,91 ml) gelöst, dann ließ man für 28 h bei Raumtemperatur reagieren, und die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum aufkonzentriert. Die Umkristallisation des Rückstands aus Diethylether ergab Ethyl-(S)-5-(2-amino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy)valerat-Hydrochlorid (743 mg) mit einem Schmelzpunkt von 136-139ºC.
- IR (KBr): 3453, 2358, 1730 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,60-1,80 (5H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65-2,85 (3H, m), 3,03 (1H, dd, J = 16,6, 5,1 Hz), 3,25-3,45 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (3H, br).
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -42,9º (c = 0,49, MeOH)
- (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-7-hydroxytetralin (1,47 g) und 4- Dimethylaminopyridin (1,36 g) wurden in Dichlormethan (75 ml) gelöst und der Lösung wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,03 ml) unter Eiskühlung und Rühren zugefügt, dann wurde die resultierende Mischung für 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,17 N Chlorwasserstoffsäure und 0,5 M wäßriger Phosphatpufferlösung (pH 7) nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rückstands durch MPLC- Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 9/1) ergab (S)-2- (teri-Butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl-trifluormethansulfonat (1,82 g) als Öl.
- IR (Film): 3332, 1696 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,70-1,85 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,65 (1H, dd; J = 16,5, 8,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 16,5, 5,0 Hz), 3,90-4,05 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz).
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -43,7º (c = 1,10, MeOH)
- (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yltrifluormethansulfonat (500 mg), Ethylacrylat (179 ul), Triphenylphosphin (22 mg), Palladiumacetat (9,3 mg) und Triethylamin (250 ul) wurden für 6 h bei 90ºC und für 5 h bei 100ºC unter Rühren zur Reaktion gebracht. Der Reaktionsmischung wurden Ethylacrylat (97 ul), Triethylamin (125 ul) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid (27 mg) zugefügt, gefolgt von einer Reaktion für 11 h bei 100ºC unter Rühren. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und 0,5 M wäßriger Phosphatpufferlösung (pH 7) nacheinander gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch MPLC-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat = 20/1) und nachfolgendem Umkristallisieren aus Diisopropylether des Rückstands ergab Ethyl-(S)-3-[2- (tert butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl]acrylat (252 mg) mit einem Schmelzpunkt von 99-100ºC.
- IR (KBr): 3356, 1710, 1679 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,70-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J = 16,4, 8,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 16,4, 5,1 Hz), 3,90-4,05 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,45-4,60 (1H, m), 6,38 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 16,0 Hz).
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -79,2º (c = 1,03, MeOH)
- Ethyl-(S)-3-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7- yl]acrylat (516 mg) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und der Lösung wurde 3 M Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung (2 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt. Nach 13 h Reaktion wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert. Dem Rückstand wurden eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab Ethyl-(S)-3-(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl)acrylat (366 mg) als Öl.
- IR (Film): 3356, 1708, 1638 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,20-1,40 (5H, m), 1,50-1,70 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 16,2, 9,3 Hz), 2,80-2,95 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J = 16,2, 3,9 Hz), 3,15-3,30 (1H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,39 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20-7,35 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 16,0 Hz).
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -54,5º (c = 1,03, CHCl&sub3;)
- Ethyl-(S)-3-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7- yl]acrylat (252 mg) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und 10% Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (30 mg) wurde der Lösung zugefügt, dann wurde die resultierende Mischung für 3 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um den Katalysator abzutrennen, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Umkristallisation des Rückstands aus Diisopropylether ergab Ethyl-(S)-3-[2- (tert butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin-7-yl]propionat (236 mg) mit einem Schmelzpunkt von 101-102ºC.
- IR (KBr): 3363, 1732, 1680 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-2,65 (3H, m), 2,75-2,95 (4H, m), 3,07 (1H, dd, J = 15,8, 4,5 Hz), 3,85-4,00 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50-4,65 (1H, m), 6,90 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz).
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -47,8º (c = 1,03, MeOH)
- Ethyl-(S)-3-[2-(tert butoxycarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7- yl]propionat (1,47 g) wurde in Ethanol (21 ml) gelöst und 3 M Chlorwasserstoff- Ethanol-Lösung (4 ml) wurde der Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt. Nach 20-stündiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert. Dem Rückstand wurden eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (10 ml) zugefügt und die resultierende Mischung wurde für 1 h bei Raumteperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab Ethyl-(S)-3-(2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-7-yl)propionat (1,05 g) als Öl.
- IR (Film): 3353, 3289, 1733 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (2H, br s), 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,45-2,65 (3H, m), 2,75-2,95 (4H, m), 2,96 (1H, dd, J = 16,2, 4,8 Hz), 3,10-3,25 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,91 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz).
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -53,9º (c = 1,03, CHCl&sub3;)
- Ethyl-4-pentenoat (317 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und der Lösung wurde 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (302 mg) zugegeben. Nach 15- stündiger Reaktion bei Raumtemperatur unter Rühren wurden der Reaktionsmischung 1,4-Dioxan (9 ml), (S)-2-(tert butoxycarbonylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-7-yl-trifluormethansulfonat (890 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (65 mg) und Kaliumphosphat (716 mg) zugefügt, gefolgt von 15-stündiger Reaktion bei 85ºC unter Rühren. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung durch MPLC-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan) und nachfolgendes Umkristallisieren des Rückstands aus Hexan ergab Ethyl-(S)-5-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-7-yl]valerat (387 mg) mit einem Schmelzpunkt von 65- 67ºC.
- IR (KBr): 3365, 1733, 1681 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,55-1,80 (5H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,50-2,65 (3H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J = 16,1, 5,0 Hz), 3,90-4,05 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50- 4,65 (1H, m), 6,89 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz).
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -52,2º (c = 1,16, MeOH)
- Ethyl-(S)-5-[2-(tert-butylcarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl]valerat (687 mg) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und der Lösung wurde 3 M Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung (3 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt. Nach 15-stündiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert. Dem Rückstand wurden eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Dichlormethan (5 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab Ethyl-(S)-5-(2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-7-yl)valerat (509 mg) als Öl.
- IR (Film): 3357, 3294, 1736 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,34 (2H, br s), 1,50-1,75 (5H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,45-2,60 (3H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J = 15,9, 4,3 Hz), 3,10-3,25 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,88 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,7 Hz)
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -46,5º (c = 1,10, CHCl&sub3;)
- Ethyl-(S)-6-(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl)hexanoat als Öl wurde auf ähnliche Weise hergestellt, wie es im Referenzbeispiel 5 beschrieben ist, wobei Ethyl-5-hexenoat anstelle von Ethyl-4-pentenoat verwendet wurde.
- IR (Film): 3361, 3295, 1729 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,75 (9H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,45-2,60 (3H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J = 16,0, 4,7 Hz), 3,10-3,25 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,88 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz).
- Spezifische Drehung: [α]D²&sup5; = -47,7º (c = 1,01, CHCl&sub3;)
- Ethyl-(S)-5-(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy)valerat-Hydrochlorid (743 mg) wurde in Ethanol (7 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (313 mg) wurde der Lösung unter Eiskühlung zugefügt, dann wurde die resultierende Mischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in N,N- Dimethylformamid (3 ml) gelöst und der Lösung wurde 2-Brom-1-(2,2- dimethylbenzo[1,2-d]-1,3-dioxan-6-yl)ethanon (291 mg) unter Eiskühlung und Rühren zugefügt, gefolgt von 35-minütiger Reaktion. Natriumborhydrid (193 mg) und Ethanol (6 ml) wurden der Reaktionsmischung unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach 35-minütiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Lösung aus Triethanolamin (304 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde dem Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 12 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands durch MPLC-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Chloroform/Ethanol = 10/1) ergab Ethyl-5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-dimethylbenzo[1,2-d]-1,3-dioxan-6-yl)-2- hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]valerat (208 mg) als amorphe Substanz.
- IR (KBr): 3150, 1733 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-1,70 (9H, m), 1,75-1,90 (4H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,50-3,20 (7H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz).
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie es im Referenzbeispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung der entsprechenden Esterverbindung anstatt des Ethyl-(S)-5-(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 7-yloxy)valerats hergestellt.
- IR (KBr): 3304, 1758, 1737 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (3H, m), 4,84 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz).
- IR (Film): 3300, 1709, 1637 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,75 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-3,10 (7H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,05- 7,35 (4H, m), 7,63 (1H, d, J = 16,0 Hz).
- IR (KBr): 3165, 1729 cm&supmin;¹1
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,10 (11H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,85-7,05 (4H, m), 7,10-7,20 (1H, m).
- IR (KBr): 3149, 1738 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,75 (11H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,50-3,10 (9H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4, 55- 4,65 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,85-7,10 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz).
- IR (KBr): 3302, 1736 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,50-1,75 (11H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,45-3,10 (9H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85-7,05 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz).
- Methyl-2-(5-acetyl-2-hydroxyphenyl)acetat (8,0 g) wurde in N,N- Dimethylformamid (120 ml) gelöst und der Lösung wurden Benzylbromid (5 ml) und Kaliumcarbonat (5,8 g) zugefügt, dann wurde die resultierende Mischung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Eis (ca. 100 g) und Hexan (200 ml) wurden der Reaktionsmischung zugefügt, und der resultierenden Mischung wurde unter kräftigem Rühren Wasser (200 ml) zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, um Methyl-2-(5-acetyl-2-benzyloxyphenyl)acetat (10,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 85-87ºC zu ergeben.
- IR (KBr): 1747, 1682 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,55 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,71 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz).
- Methyl-2-(5-acetyl-2-benzyloxyphenyl)acetat (9,0 g), Methylorthoformiat (18 ml) und Ethylenglykol (18 ml) wurden in Dichlormethan (300 ml) gelöst und der Lösung wurde p-Toluolsulphonsäuremonohydrat (60 mg) zugefügt, dann wurde die resultierende Mischung für 12 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Triethylamin (0,14 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 15 min gerührt. Grobe Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan) und darauffolgende Reinigung durch MPLG-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Diethylether = 3/2) der Reaktionsmischung ergab Methyl-2-[2-benzyloxy- 5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]acetat (9,2 g) als Öl.
- IR (Film): 1742 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,65 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,80-3,85 (2H, m), 4,00-4,05 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,45 (7H, m).
- Methyl-2-[2-benzyloxy-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]acetat (9,0 g) wurde in Diethylether (130 ml) gelöst und der Lösung wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) unter Eiskühlung und Rühren portionsweise zugegeben. Nach einstündiger Reaktion wurde der Reaktionsmischung unter Eiskühlung und Rühren portionsweise Wasser zugefügt und die resultierenden Präzipitate wurden abfiltriert. Das Aufkonzentrieren des Filtrats im Vakuum ergab 2-[2- Benzyloxy-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]ethanol (9,0 g) als Öl.
- IR (Film): 3442 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,60-1,70 (4H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75-3,90 (4H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,89 (1H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 7,30-7,45 (7H, m).
- 2-[2-Benzyloxy-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]ethanol (9,0 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst und der Lösung wurde 60% Natriumhydrid in Öl (1,26 g) unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach einstündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsmischung Benzylbromid (3,75 ml) unter Eiskühlung und Rühren zugefügt, gefolgt von 16- stündiger Reaktion bei Raumtemperatur. Der Reaktionsmischung wurden Eis (100 g) und Wasser (100 ml) zugefügt und die resultierende Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) gelöst, und der Lösung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) zugefügt, dann wurde die resultierende Mischung für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands durch MPLC-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Diethylether = 2/1) ergab 4'-Benzyloxy-3'-(2-benzyloxyethyl)acetophenon (8,5 g) als Öl.
- IR (Film): 1677 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,54 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,73 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,52 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,40 (10H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,3 Hz).
- 4'-Benzyloxy-3'-(2-benzyloxyethyl)acetophenon (8,0 g) und 30% Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung (0,4 ml) wurden in Chloroform (80 ml) gelöst und eine Lösung von Brom (1,1 ml) in Chloroform (30 ml) wurde der Lösung über 2 h bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Die Aufreinigung des Rückstands durch MPLC-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Diethylether = 2/1) ergab 4'-Benzyloxy-3'-(2-benzyloxyethyl)bromacetophenon (3,9 g) mit einem Schmelzpunkt von 53-56ºC.
- IR (KBr): 1684 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,38 (2H, s), 4,51 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,45 (10H, m), 7,85- 7,90 (2H, m).
- Wasser (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurden dem Ethyl-(S)-2-(2-amino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy)acetat-Hydrochlorid (600 mg) zugefügt, und Natriumbicarbonat (300 mg) wurde der Mischung unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung für 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) gelöst, und der Lösung wurde eine Lösung von 4'-Benzyloxy-3'-(2-benzyloxyethyl)-2- bromacetophenon (440 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) bei -10ºC unter Rühren zugegeben, gefolgt von einer 20-minütigen Reaktion bei 0ºC. Nach dem erneuten Abkühlen auf -10ºC wurden der Reaktionsmischung Natriumborhydrid (190 mg) und Ethanol (4 ml) unter Rühren zugegeben. Nach 10-minütiger Reaktion bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und der Lösung wurde Triethanolamin (0,7 ml) zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Wasser zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands durch MPLC-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Ethanol = 30/1) ergab Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyethyl)phenyl]-2- hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat (540 mg) als Öl.
- IR (Film): 3297, 1759, 1736 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,65 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-2,85 (4H, m), 2,90-3,10 (5H, m), 3,72 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (2H, s), 4,57 (2H, s), 4,62 (1H, dd, J = 9,0, 3,4 Hz), 5,06 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, m).
- Ethyl-5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-dimethylbenzo[1,2-d]-1,3-dioxan-6-yl)-2- hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]valerat (207 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und der Lösung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (2,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einstündiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Brine gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung des Rückstands durch MPLC- Chromatographie an Aminopropyl-Kieselgel (Eluent: Chloroform/Methanol = 10/1) ergab Ethyl-5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxyl]valerat (Verbindung 1) (125 mg) als amorphe Substanz.
- IR (KBr): 3199, 1735 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55-1,65 (1H, m), 1,75-1,90 (4H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,82 (2H, s), 6,65-6,60 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, br s), 7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz).
- Ethyl-5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3- hydroxymethylphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]valerat (125 mg) wurde in Ethanol (2 ml) gelöst und der Lösung wurde eine 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (274 ul) bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt. Nach 6-stündiger Reaktion ergab die Aufkonzentration der Reaktionsmischung im Vakuum Dinatrium-5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(3- hydroxymethyl-4-oxidophenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7- yloxy]valerat (Verbindung 2) (116 mg) als amorphe Substanz.
- IR (KBr): 3418, 1565 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,45-1,65 (1H, m), 1,70-1,80 (4H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,45-3,10 (7H, m), 3,85-4,00 (2H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 6,55-6,70 (3H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,10-7,20 (1H, m).
- Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyethyl)phenyl]-2- hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat (200 mg) und 10% Palladium an aktiviertem Kohlenstoff (30 mg) wurden in Essigsäure (1,5 ml) suspendiert, und die Suspension wurde für 6 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Die Aufreinigung des Rückstands durch MPLC-Chromatographie an Aminopropyl- Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Ethanol = 10/1) ergab Ethyl-2-[(2S)-2-[[(2RS)- 2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat (Verbindung 3) (120 mg) als amorphe Substanz.
- IR (KBr): 3293, 1752 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,27-1,32 (3H, m), 1,50-1,65 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,65-3,05 (8H, m), 3,90-3,95 (2H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (3H, m), 6,55-6,60 (1H, m), 6,65-6,70 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05-7,15 (2H, m).
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung der entsprechenden Esterverbindungen anstatt von Ethyl-5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-dimethylbenzo[1,2-d]-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]valerat.
- IR (KBr): 3191, 1763, 1752, 1738 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,15-1,25 (3H, m), 1,35-1,55 (1H, m), 1,70 (1H, br s), 1,85-2,00 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,55-3,00 (6H, m), 4,104,20 (2H, m), 4,40-4,55 (3H, m), 4,65-4,70 (2H, m), 4,94 (1H, br s), 5,08 (1H, br s), 6,55-6,70 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 9,17 (1H, br s).
- IR (KBr): 3315, 1687, 1638 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55-1,75 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,60-3,15 (7H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,30-5,20 (7H, m), 6,34 (1H, dd, J = 16,0, 1,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90-7,35 (5H, m), 7,57 (1H, d, J = 16,0 Hz).
- IR (KBr): 3184, 1733 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55-1,70 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,50-3,10 (11H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,82 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, br s), 6,90-7,10 (3H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz).
- IR (KBr): 3286, 1729 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,75 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,50-3,10 (9H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55- 4,65 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,80-7,10 (5H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz).
- IR (KBr): 3176, 1736 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,50-1,70 (5H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,50-3,10 (9H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,83 (2H, s), 6,80-7,10 (5H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz).
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung der entsprechenden Esterverbindungen anstatt von Ethyl-5-[(2S)-2-[((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3- hydroxymethylphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yloxy]valerat.
- IR (KBr): 3431, 1609 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1,35-1,55 (1H, m), 1,80-2,00 (1H, m), 2,30-2,90 (8H, m), 3,95410 (2H, m), 4,40-4,60 (3H, m), 5,00-5,20 (1H, m), 6,45-6,55 (2H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m).
- IR (KBr): 3410, 1560 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1,35-1,55 (6H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,30-2,95 (10H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,56 (1H, br s), 5,93 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 6,75-7,00 (3H, m).
- IR (KBr): 3433, 1560 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ ppm: 1,25-1,70 (7H, m), 1,95-2,20 (3H, m), 2,45-3,10 (9H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80-7,10 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 1,5 Hz).
- Dinatrium-6-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxymethyl-4- oxidophenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthaün-7-yl]hexanoat (Verbindung 11) (20 mg) wurde in Wasser (192 ul) gelöst und der Lösung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (77 ul) unter Eiskühlung und Rühren zugefügt. Nach zweistündiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert, und dem Rückstand wurde Methanol zugegeben. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Die Aufreinigung des Rückstands durch MPLC- Chromatographie an Octadecyl-Kieselgei (Eluent: Wasser/Acetonitril = 2/1) ergab 6-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl]- amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl]hexansäure (Verbindung 12) (12 mg) afs amorphe Substanz.
- IR (KBr): 3420, 1553 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1,20-1,35 (2H, m), 1,40-1,60 (5H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,40-3,00 (9H, m), 4,47 (2H, s), 4,50-4,60 (1H, m), 5,00 (1H, br), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,85-7,00 (3H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, s), 9,25 (1H, br).
- Wirkung von Arzneimitteln auf die spontanen Kontraktionen von isoliertem Myometrium von trächtigen Ratten.
- Die Uteri von trächtigen SD-Ratten (21.Schwangerschaftstag) wurden isoliert und es wurden longitudinale Uterusmuskelstreifen (ungefähr 15 mm Länge und ungefähr 15 mm Breite), die frei von Basalplatte waren, hergestellt. Das Experiment wurde nach der Magnus-Methode durchgeführt. Die Probe mit einer Spannung (tension) von 1 g wurde einer Locke-Ringer-Lösung ausgesetzt, die bei 37ºC gehalten wurde, und mit einer Mischung aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Die spontanen Kontraktionen des Myometriums wurden via Druckwandler isometrisch induziert und auf einem Rektogramm aufgezeichnet. Die Arzneimittel-Wirksamkeit wurde als 50% Inhibierungs- Arzneimittel-Konzentration bestimmt (d. h. EC&sub5;&sub0;-Wert) indem der Gesamtgrad an Uterinkontraktion während 5 min vor der Zugabe des Arzneimittels mit dem Gesamtgrad der Uterinkontraktion während 5 min nach der Zugabe des Arzneimittels verglichen wurde.
- Die Wirksamkeit von Arzneimitteln auf die Vorhofkontraktion von isoliertem Atrium.
- Die Atrien von männlichen SD-Ratten (350-400 g Körpergewicht) wurden isoliert und das Experiment wurde nach der Magnus-Methode durchgeführt. Die Probe mit einer Spannung von 1 g wurde einer Krebs-Henseleit-Lösung ausgesetzt, die bei 37ºC gehalten wurde, und mit einer Mischung aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Die Atrialkontraktion wurde mittels einem Druckwandler isometrisch induziert und auf einem Rektigramm aufgezeichnet. Nach der Zugabe des Arzneimittels wurde seine Wirksamkeit als die Arzneimittel-Konzentration bestimmt, welche die Herzfrequenz um 20 Schläge pro Minute erhöhte (d. h. EC&sub2;&sub0;-Wert).
- 3 vier Wochen alten weibllichen ICR-Mäusen wurde intravenös Ethyl-2-[(2S)-2- [[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl]amino]-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-7-yloxy]acetat in Salzlösung mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Es wurde kein Tod der Tiere während 24 h nach der Verabreichung beobachtet.
Claims (7)
1. 3,4-Disubstituiertes Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat, das
durch die allgemeine Formel
dargestellt ist,
worin Q eine Vinylengruppe oder eine Gruppe darstellt, die durch die allgemeine
Formel
-A-(CH&sub2;)m-
dargestellt ist, worin A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; und m
eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n eine ganze Zahl 1
oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit R-
Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon; und das mit (S)
gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit S-Konfiguration darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. 3,4-Disubstituiertes Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat nach
Anspruch 1, das durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist,
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R ein Wasserstoffatom oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n
eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein
Kohlenstoffatom mit R-Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon; und
das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit S-
Konfiguration darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein 3,4-disubstituiertes
Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat umfasst, das durch die allgemeine
Formel:
dargestellt ist,
worin Q eine Vinylengruppe oder eine Gruppe darstellt, die durch die allgemeine
Formel:
-A-(CH&sub2;)m
dargestellt ist, worin A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; und m
eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n eine ganze Zahl 1
oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit R-
Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon; und das mit (S)
gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit S-Konfiguration darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, die ein 3,4-
disubstituiertes Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat umfasst, das durch
die allgemeine Formel:
dargestellt ist,
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R ein Wasserstoffatom oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n
eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein
Kohlenstoffatom mit R-Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon; und
das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit S-
Konfiguration darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Mittel zur Verhinderung von Fehlgeburt und Frühgeburt, ein Bronchodilator
und ein Mittel zur Schmerzlinderung oder Unterstützung der Steinentfernung bei
Harnsteinleiden, umfassend als Wirkstoff ein 3,4-disubstituiertes
Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat, das durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist,
worin Q eine Vinylengruppe oder eine Gruppe darstellt, die durch die allgemeine
Formel:
-A-(CH&sub2;)m-
dargestellt ist, worin A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; und m
eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n eine ganze Zahl 1
oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit R-
Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon; und das mit (S)
gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit S-Konfiguration darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Mittel zur Verhinderung von Fehlgeburt und Frühgeburt, ein Bronchodilator
und ein Mittel zur Schmerzlinderung oder der Unterstützung der Steinentfernung bei
Harnsteinleiden nach Anspruch 5, umfassend als Wirkstoff ein 3,4-disubstituiertes
Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivat, das durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist,
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R ein Wasserstoffatom oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n
eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein
Kohlenstoffatom mit R-Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon; und
das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit S-
Konfiguration darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
7. Verwendung eines 3,4-disubstituierten
Phenylethanolaminotetralincarbonsäure-Derivates, das durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist,
worin Q eine Vinylengruppe oder eine Gruppe darstellt, die durch die allgemeine
Formel
-A-(CH&sub2;)m-
dargestellt ist, worin A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; und m
eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; n eine ganze Zahl 1
oder 2 ist; das mit * markierte Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit R-
Konfiguration, S-Konfiguration oder eine Mischung davon; und das mit (S)
gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in S-Konfiguration darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung von
Fehlgeburt und Frühgeburt, zur Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, die
mit Bronchostenose und Atemwegsobstruktionen zusammenhängen, oder zur
Schmerzlinderung oder Unterstützung der Steinentfernung bei Harnsteinleiden.
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