DE69818516T2 - Phenylaminoalkylcarbonsäure-derivate und medizinische zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents

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Nobuyuki Minamiazumi-gun TANAKA
Harunobu Minamiazumi-gun MUKAIYAMA
A. Minamiazumi-gun HIRABAYASHI
Hideyuki Minamiazumi-gun MURANAKA
Masaaki Minamiazumi-gun SATO
Masuo Matsumoto-shi AKAHANE
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, welche als Arzneimittel verwendbar sind.
  • Stand der Technik
  • sEs ist bekannt, dass es drei Unterarten eines sympathikomimetischen β-Adrenorezeptors gibt, welche als β1, β2 und β3 klassifiziert worden sind, und dass jede Unterart des Rezeptors in bestimmten Organen und im lebenden Körper verteilt ist und bestimmte Funktionen besitzt.
  • Der β1-Adrenorezeptor ist beispielsweise hauptsächlich im Herz vorhanden und die Stimulierung dieses Rezeptors führt zu einer Zunahme der Herzfrequenz und Herzkontraktilität. Der β2-Adrenorezeptor ist hauptsächlich im glatten Muskel von Blutgefäßen, der Trachea und dem Uterus vorhanden. Die Stimulierung dieses Rezeptors führt zu einer Vasodilatation, Bronchodilatation und einer Hemmung der Uteruskontraktion. Der β3-Adrenorezeptor ist hauptsächlich in Adipocyten, der Gallenblase und dem Intenstinaltrakt vorhanden. Es ist bekannt, dass der β3-Adrenorezeptor auch im Gehirn, der Leber, der Prostata und dem Magen vorhanden ist. Es ist berichtet worden, dass die Stimulierung des β3-Adrenorezeptors zu einer Zunahme der Lipolyse, Hemmung der Motilität des Intestinaltrakts, einer Zunahme der Glucoseaufnahme, Antidepression usw. führt (Drugs of the Future, Vol. 18, Nr. 6, Seiten 529–540 (1993); Molecular Brain Research, Vol. 29, Seiten 369–375 (1995); European Journal of Pharmacology, Vol., 289, Seiten 223–228 (1995); Pharmacology, Vol. 51, Seiten 288–297 (19951).
  • Außerdem ist kürzlich darüber berichtet worden, dass der β3-Adrenorezeptor überwiegend in der menschlichen Blase vorliegt und dass die menschliche Blase durch ein Stimulans des β3-Adrenorezeptors entspannt wird (The Japanese Journal of Urology, Vol. 88, Nr. 2, Seite 183 (1997); Neurology and Urodynamics; Vol. 16, Nr. 5, Seiten 363–365 (1997)).
  • Viele Stimulantien des β1-Adrenorezeptors und β2-Adrenorezeptors sind entwickelt worden und werden für medizinische Zwecke verwendet, wie etwa stärkende Herzmittel, Bronchodilatatoren, vorbeugende Mittel bei einer drohenden Fehlgeburt oder einer Fühgeburt usw.
  • Einerseits ist gefunden worden, dass Stimulantien des β3-Adrenorezeptors als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen, die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression, den Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden usw. nützlich sind. Folglich sind intensive Untersuchungen durchgeführt worden, um Mittel zur Propylaxe oder Behandlung solcher Behandlungen zu entwickeln, aber bislang ist kein Stimulans des β3-Adrenorezeptor verkauft worden (Drugs of the Future, Vol. 18, Nr. 6, Seiten 529–549 (1993); European Journal of Pharmacology, Vol. 219, Seiten 193–201 (1992) usw.).
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. EP-A-68669 (Beecham Group plc) offenbart sekundäre Phenylethanolamine, welche eine Wirkung gegen Fettleibigkeit und/oder Hypoglykämie und/oder Entzündungen und/oder eine hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation besitzen. Beispiel 8 darin offenbart die Verbindung N-[2-(4-Methoxycarbonylmethylaminophenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)ethanamin:
  • Figure 00020001
  • Deswegen war es erwünscht, neue Stimulantien des β3-Adrenorezeptors mit einer ausgezeichneten stimulierenden Wirkung des β3-Adrenorezeptors zu entwickeln.
  • Insbesondere war es erwünscht, neue und gezieltere Stimulantien des β3-Adrenorezeptors zu entwickeln, welche starke stimulierende Wirkungen auf den β3-Adrenorezeptor besitzen, im Vergleich mit stimulierenden Wirkungen auf den β1- und/oder β2-Adrenorezeptor und welche abgeschwächte Nebenwirkungen, verursacht durch die β1- und β2-Adrenorezeptor stimulierenden Wirkungen, wie etwa Herzklopfen und Tremor, besitzen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ausführliche Untersuchungen durchgeführt, um die obigen Ziele zu erreichen. Als ein Ergebnis wurde gefunden, dass bestimmte Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivate starke stimulierende Wirkungen auf β3-Adrenorezeptoren besitzen, was die Basis der vorliegenden Erfindung bildet.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00030001
    worin R1 eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine alizyklische Aminogruppe oder eine Mono- oder Di- (niederes Alkyl) Aminogruppe darstellt, welche eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe als einen Substituenten haben kann; R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt; R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen; A eine niedere Alkylengruppe darstellt, das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit (R)-Konfiguration darstellt, und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit (S)-Konfiguration darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Stimulans eines β3-Adrenorezeptors, umfassend als den Wirkstoff das Phenylaminocarbonsäure-Derivat, das durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt wird oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen, die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression, oder den Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden, das als den Wirkstoff ein Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivats, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen, die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder den Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen, die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression, oder den Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivats, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als eine wesentliche Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • In den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, bedeutet der Begriff „niedere Alkoxygruppe" eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe und eine Butoxygruppe; der Begriff „Aralkoxygruppe" bedeutet die obige niedere Alkylgruppe mit einer Arylgruppe, wie etwa einer Phenylgruppe und einer Naphthylgruppe; der Begriff „niedere Alkylgruppe" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe und eine Butylgruppe; der Begriff „alicyclische Aminogruppe" bedeutet eine aliphatische Cycloaminogruppe, welche ein Sauerstoffatom in der Ringkette besitzen kann, wie etwa eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe und eine 1-Pyrrolidinylgruppe; der Begriff „Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom; und der Begriff „niedere Alkylengruppe" bedeutet eine gerade Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, ein Trimethylengruppe und eine Tetramethylengruppe.
  • Die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, können gemäß der folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel hergestellt werden durch Reaktion einer Aminverbindung, die durch die Formel
    Figure 00060001
    dargestellt ist, worin das mit (R) markierte Kohlenstoffatom und das mit (S) markierte Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung besitzen, wie es oben definiert ist, mit einem alkylierenden Mittel, das durch die allgemeine Formel
    Figure 00060002
    dargestellt ist, worin R6 eine geschützte Carboxygruppe darstellt; X eine austretende Gruppe darstellt; und R2, R3, R4, R5 und A die gleiche Bedeutung besitzen, wie es oben definiert ist, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base wie etwa N,N-Diisopropylethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Entfernen der Carboxyschutzgruppe oder Unterwerfen der resultierenden Verbindung einer Amidierung unter Verwendung von Ammoniak, einem Mono- oder Di- (niederes Alkyl) Aminverbindung, welche eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe als einen Substituenten besitzen kann, oder einer alicyclischen Aminverbindung, auf die übliche Art und Weise, wie es der Anlass erfordert.
  • Die durch die obige Formel (II) dargestellte Aminverbindung, welche als ein Ausgangsmaterial im obigen Herstellungsverfahren verwendet wird, kann hergestellt werden durch optische Auflösung eines kommerziell erhältlichen Enantiomerengemischs auf die gewöhnliche Art und Weise oder einem Verfahren, das in der Literatur beschrieben ist (zum Beispiel J. Med. Chem., Vol. 20, Nr. 7, Seiten 978 bis 981 (1977)).
  • Die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellten Verbindungen, welche als Ausgangsmaterialien in dem obigen Herstellungsverfahren verwendet werden, können hergestellt werden durch Unterziehen einer Aminoverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel
    Figure 00070001
    worin X1 eine Hydroxygruppe, ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt und R4 und R5 die gleiche Bedeutung besitzen, wie es oben definiert ist, einer N-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, dargestellt durch die allgemeine Formel X-A-R6 (V)worin X2 ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom darstellt, und R6 und A die gleiche Bedeutung besitzen, wie es oben definiert ist, in Gegenwart einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat, Unterwerfen der resultierenden Verbindung einer Halogenierung des Benzolrings und/oder Alkylierung der sekundären Aminogruppe auf die übliche Art und Weise, wie es der Anlass erfordert, unter Bildung einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
    Figure 00070002
    dargestellt ist, worin R2, R3, R4, R5, R6, A und X1 die gleichen Bedeutungen besitzen, wie es oben definiert ist und, wenn X1 eine Hydroxygruppe ist, Umwandeln der Hydroxygruppe in eine Ausgangsgruppe auf die gewöhnliche Art und Weise.
  • Von den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt werden, welche als aus Ausgangsmaterialien in dem obigen Herstellungsverfahren verwendet werden, können die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel
    Figure 00080001
    worin R3a ein Halogenatom darstellt; und R2, R6, A und X die gleiche Bedeutung besitzen, wie es oben definiert ist, hergestellt werden durch Unterwerfen eines Phenethylalkoholderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel
    Figure 00080002
    worin R3a die gleiche Bedeutung besitzt wie oben definiert, einer Abschirmung der Aminogruppe und der Hydroxygruppe durch eine Trifluoracetylgruppe bzw. eine Tetrahydropyranylgruppe auf die gewöhnliche Art und Weise, Unterwerfen der resultierenden Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel
    Figure 00080003
    worin R3a die gleiche Bedeutung besitzt wie oben definiert, einer N-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (V) in Gegenwart einer Base wie etwa Natriumhydrid, Entfernen der Schutzgruppe der Aminogruppe und der Hydroxygruppe, Unterwerfen der resultierenden Verbindung einer Alkylierung der sekundären Aminogruppe auf die gewöhnliche Art und Weise, wie es der Anlass erfordert, unter Bildung einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00090001
    worin R2, R3a, R6 und A die gleiche Bedeutung besitzen wie oben definiert, und Umwandeln der Hydroxygruppe in eine austretende Gruppe auf die gewöhnliche Art und Weise.
  • Von den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt werden, welche als Ausgangsmaterialien in dem obigen Herstellungsverfahren verwendet werden, können Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel
    Figure 00090002
    worin R4b ein Halogenatom darstellt, R5a ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt und R2, R3, R6, A und X die gleichen Bedeutungen besitzen, wie es oben definiert ist, durch Umwandeln der Hydroxygruppe eines Phenethylalkoholderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel
    Figure 00100001
    worin R4b die gleiche Bedeutung besitzt, wie es oben definiert ist, in eine austretende Gruppe auf die gewöhnliche Art und Weise, Reduktion der Nitrogruppe in eine Aminogruppe auf die gewöhnliche Art und Weise, Unterwerfen der resultierenden Verbindung einer N-Alkylierung unter Verwendung des Alkylierungsmittels, das durch die obige allgemeine Formel (V) dargestellt wird, in Gegenwart einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat unter Bildung einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel
    Figure 00100002
    dargestellt wird, worin R4b, R6, A und X die gleichen Bedeutungen besitzen, wie es oben definiert ist, und Unterwerfen der resultierenden Verbindung einer Halogenierung des Benzolrings und/oder einer N-Alkylierung der sekundären Aminogruppe auf die gewöhnliche Art und Weise, wie es der Anlass erfordert.
  • Die Verbindungen, die durch die obigen allgemeinen Formeln (IV), (V), (VII) und (X) dargestellt sind, welche als Ausgangsmaterialien in dem obigen Herstellungsverfahren verwendet werden, können aus einem kommerziell erhältlichen Reagenz auf die gewöhnliche Art und Weise oder durch ein in der Literatur beschriebenes Verfahren hergestellt werden (Org. Synth., III, Seiten 183 bis 184 (1955); J. Med. Chem., Vol. 15, Nr. 5, Seiten 490–493 (1972); veröffentlichte japanische Patentanmeldung (KOKOKU) Nr. Sho 57-45747; J. Med. Chem., Vol. 28, Nr. 12, Seiten 1828 bis 1832 (1985); Helvetica Chimica Acta, Vol. 64, Seiten 1688–1703 (1981), etc.).
  • In dem obigen Herstellungsverfahren bedeutet der Begriff "geschützte Carboxygruppe" eine Estergruppe, die eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe und eine Isopropoxycarbonylgruppe enthält, und eine Amidgruppe, die eine Aminogruppe enthält, welche ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besitzen kann (zum Beispiel eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe) und eine alicyclische Aminogruppe (zum Beispiel eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe); der Begriff "austretende Gruppe" bedeutet eine austretende Gruppe, welche normalerweise bei einer N-Alkylierung verwendet wird, wie etwa eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom.
  • Die Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I), können auf gewöhnliche Art und Weise in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt werden. Beispiele für solche Salze schließen Säureadditionssalze, gebildet mit Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; Säureadditionssalze, gebildet mit organischen Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Oxasäure, Malonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Kohlensäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure; und anorganische basische Salze wie etwa ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz und ein Calciumsalz ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch das obige Herstellungsverfahren erhalten werden, können durch konventionelle Trennungsverfahren isoliert und gereinigt werden, wie etwa eine fraktionierte Rekristallisierung, eine Reinigung unter Verwendung von Säulenchromatographie und Lösungsmittelextraktion.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen deren Solvate mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln wie etwa Wasser und Ethanol ein.
  • Die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden und pharmazeutisch akzeptable Salze davon besitzen ausgezeichnete stimulierende Wirkungen auf einen β3-Adrenorezeptor und sind als Medikamente extrem nützlich, wie etwa als Medikamente zur Prophylaxe und Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen, die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakysrie, Harninkontinenz, Depression oder die Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden.
  • In den Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, sind Verbindungen bevorzugt, worin der Substituent R1 eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, und es sind Verbindungen bevorzugt, worin die Substituenten R4 und R5 jeweils unabhängig eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellen.
  • In den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, sind beispielsweise Verbindungen bevorzugt, die durch die allgemeine Formel
    Figure 00120001
    dargestellt werden, worin R1a eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, R4a und R5a jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen und R2, R3 das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung besitzen wie oben definiert, da diese Verbindungen starke stimulierende Wirkungen auf den β3-Adrenorezeptor besitzen, im Vergleich mit den stimulierenden Wirkungen auf den β1- und/oder β2-Adrenorezeptor, und abgeschwächte Nebenwirkungen besitzen, welche durch die stimulierenden Wirkungen auf den β1- und/oder β2-Adrenorezeptor verursacht werden.
  • Insbesondere sind Verbindungen bevorzugt, die durch die allgemeine Formel
    Figure 00130001
    dargestellt werden, worin R5b ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt und R1a, das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung besitzen, wie es oben definiert ist.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivate, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt werden, und pharmazeutische Salze davon in der praktischen Behandlung verwendet werden, werden sie oral oder parenteral als Pulver, Granulate, feine Granulate, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Lösungen, Salben und Suppositorien verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können formuliert werden gemäß konventioneller Verfahren unter Verwendung konventioneller pharmazeutischer Träger und Arzneimittelträger.
  • Die angemessene Dosis wird festgelegt in Abhängigkeit vom Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Ausmaß der Symptome von jedem zu behandelnden Patienten, und liegt ungefähr innerhalb des Bereichs von 1 bis 1000 mg pro Tag pro erwachsenem Menschen im Fall einer oralen Verabreichung, und ungefähr innerhalb des Bereichs von 0,01 bis 100 mg pro Tag pro erwachsenem Menschen im Fall einer parenteralen Verabreichung, und die Tagesdosis kann in mehrere Dosen pro Tag unterteilt werden.
  • Beste Art zur Durchführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin ausführlicher anhand der folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele veranschaulicht. Die vorliegende Erfindung ist nicht darauf beschränkt.
  • Referenzbeispiel 1
  • 4-(2-Bromethyl)anilinhydrobromid
  • Zu 4-Aminophenethylalkohol (25 g) wurde 48%-ige Bromwasserstoffsäure (250 ml) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden mit Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen ergab die Sammlung der resultierenden Präzipitate durch Filtration 4-(2-Bromethyl)anilinhydrobromid (30,3 g).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,74, (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,70 (2H, br)
  • Referenzbeispiel 2
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)phenyl]aminoacetat
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Bromethyl)anilinhydrobromid (9,15 g) in N,N-Dimethylformamid (65 ml) wurden Kaliumcarbonat (4,95 g) und Ethylbromacetat (3,97 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser geschüttet und eine Sammlung der resultierenden Präzipitate durch Filtration ergab Ethyl N-[4-(2-Bromethyl)phenyl]aminoacetat (8,39 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,88 (2H, s), 4,15–4,35 (2H, m), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz).
  • Referenzbeispiel 3
  • 2-[[4-(2-Bromethyl)phenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid
  • 2-[[4-(2-Bromethyl)phenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid wurde hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise, wie in Referenzbeispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von 2-Brom-N,N-dimethylacetamid.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,95–3,10 (8H, ml, 3,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,84 (2H, s), 4,87 (1H, br s), 6,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz).
  • Referenzbeispiel 4
  • Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]aminoacetat
  • Zu einer Lösung von 4-Aminophenetylalkohol (25 g) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) wurden Kaliumcarbonat (30 g) und Ethylbromacetat (24 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diethylamin (38 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurde Diethylether zugegeben und das resultierende unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]aminoacetat (35,5 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,20–1,40 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75– 3,85 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 4,4 Hz), 4,15–4,30 (3H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz).
  • Referenzbeispiel 5
  • Ethyl-4-[[4-(2-hydroxyetyhl)phenyl]amino]butyrat
  • Ethyl-4-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino]butyrat wurde auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt, wie es in Referenzbeispiel 4 beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-brombutyrat.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (1H, br), 1.85–2.00 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, br), 3.70–3.85 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz)
  • Referenzbeispiel 6
  • Ethyl N-(2,6-dibrom-4-(2-bromethyl)phenyl]aminoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-phenyl]aminoacetat (516 mg) in Acetonitril (3,6 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (150 μl) und N-Bromsuccinimid (641 mg) unter einer Kühlung mit Eis zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Ethanol (3,6 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Stunden unter Kühlung mit Eis gerührt. Eine 0,4 M wässrige Natriumthiosulfatlösung (9,00 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6/1) ergab Ethyl N-[2,6-dibrom-4-(2-bromethyl)phenyl]-aminoacetat (842 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.78 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.32 (2H, s)
  • Referenzbeispiel 7
  • Ethyl N-[2-brom-4-(2-bromethyl)phenyl]aminoacetat
  • Ethyl N-(2-brom-4-(2-bromethyl)phenyl]aminoacetat wurde auf eine ähnlliche Art und Weise hergestellt, wie es in Referenzbeispiel 6 beschrieben ist, unter Verwendung eines 1 molaren Äquivalentes sowohl von N-Brom succinimid als auch einer 0,4 M wässrigen Natriumthiosulfatlösung zu Ethyl N-[4-(2-bromethyl)phenyl]aminoacetat.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.93 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz)
  • Referenzbeispiel 8
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-jodphenyl]aminoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl N-[4-(2-Bromethyl)-phenyl]aminoacetat (580 mg) in Acetonitril (4,05 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (169 μl) und N-Jodsuccinimid (912 mg) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Ethanol (4,0 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde unter Eiskühlung für 45 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung aus Natriumthiosulfat (640 mg) in Wasser (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Laufe gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1) ergab Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-jodphenyl]aminoacetat (449 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.92 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75–9.85 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz)
  • Referenzbeispiel 9
  • 2-[[4-(2-Bromethyl)-2,6-dichlorphenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-[[4-(2-Bromethyl)phenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid (1,13 g) in Acetonitril (1 1,3 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (331 μl) und N-Chlorsuccinimid (1,06 g) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von Natriumthiosulfat (1,26 g) in Wasser (20 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde für 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1) ergab 2-[[4-(2-Bromethyl)-2,6-dichlorphenyl]amino]-N,N-dimethylacetamid (795 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,95–3,05 (8H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,14 (2H, d, J = 4,4 Hz), 5,65–5,75 (1H, m), 7,08 (2H, s).
  • Referenzbeispiel 10
  • Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]aminoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-aminoacetat (1,0 g) in Dichlormethan (20 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (373 μl) und Ethanol (3,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und eine Lösung von tert-Butylhypochlorit (1,04 ml) in Dichlormethan (6 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Eiskühlung mit Rührung zugegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1) ergab Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]aminoacetat (695 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,12 (2H, s).
  • Referenzbeispiel 11
  • Ethyl-4-[[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino]butyrat
  • Ethyl-4-[[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino]butyrat wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt wie es in Referenzbeispiel 10 beschrieben ist, unter Verwendung von Ethyl-4-[[4-(2-hydroxyethyl)-phenyl]amino]butyrat.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (1H, br), 1.85–1.95 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.75–3.95 (3H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.12 (2H, s)
  • Referenzbeispiel 12
  • Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methylaminoacetat
  • Zu einer Lösung aus Ethyl N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-amionacetat (1,15 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurden Kaliumcarbonat (1,17 g) und Methyljodid (420 μl) zugegeben und das Gemisch wurde für 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Diethylether = 10/1) ergab Ethyl N-[14-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methylaminoacetat (820 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz ), 1.51 (1H, br), 2.77 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.05 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.04 (2H, s), 4.18 (2H, 4, J = 7.1 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz)
  • Referenzbeispiel 13
  • Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methylaminoacetat
  • Ethyl N-(2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methylaminoacetat wurde hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt, wie es in Referenzbeispiel 12 beschrieben wird, unter Verwendung des entsprechenden Ethylaminoacetatderivats.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (1H, br), 2.70–2.80 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.80–3.90 (4H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.10–7.20 (2H, m)
  • Referenzbeispiel 14
  • Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]aminoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-3-chlorphenethylalkohol (950 mg) und Triethylamin (2,3 ml) in Tetrahydrofuran (5,5 ml) wurde eine Lösung aus Trifluoressigsäureanhydrid (1,6 ml) in Tetrahydrofuran (2,0 ml) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol (2,0 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt. 1 N Salzsäure (10 ml) wurde zu dem gerührten Gemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 2'-Chlor-4'-(2-hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g)
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, br)
  • Zu einer Lösung aus 2'-Chlor-4'-(2-hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (1,4 ml) in Dichlormethan (15 ml) wurde Pyridinium-p-toluolsulfonat (14 mg) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 1 Stunde mit Rühren erhitzt. Nach dem Aufkonzentrieren des Reaktionsgemischs im Vakuum wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Säuenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether = 3/1) ergab 2'-Chlor-4'-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl)-2,2,2-trifluoracetanilid (1,4 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.40–1.90 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.40–3.50 (1H, m), 3.60 (1H, dt, J = 9.8, 6.7 Hz), 3.65–3.80 (1H, m), 3.94 (1H, dt, J = 9.8, 6.7 Hz), 4.55–4.60 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, br)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2'-Chlor-4'-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)-2,2,2-trifluoracetanilid (352 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde Natriumhydrid (48 mg) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Ethylbromacetat (133 μl) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, erfolgte eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether = 2/1) Ethyl N-[2-chlor-4-[2-((RS)-tetrahhydropyran-2-yloxy)ethyl)phenyl)-N-trifluoracetylaminoacetat (250 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40–1.85 (6H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40–3.50 (1H, m), 3.55–3.70 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.90–4.00 (1H, m), 4.15–4.30 (2H, m), 4.55–9.65 (1H, m), 9.98 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.15–7.25 (1H, m), 7.35–7.45 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz)
  • Eine Lösung aus Ethyl N-[2-chlor-4-[2-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]phenyl]-N-trifluoracetylaminoacetat (830 mg) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (80 mg) in Ethanol (9,0 ml) wurde für 2 Stunden bei 40°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Kaliumcarbonat (314 mg) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde. unter Rückfluss für 5 Stunden mit Rührung erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1) ergab Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]aminoacetat (315 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (1H, br s), 2.74 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.75–3.85 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.80–4.90 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.2 Hz ), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz)
  • Referenzbeispiel 15
  • Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methylaminoacetat Ethyl N-[2-chlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methyl-aminoacetat wurde auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt, wie es in Referenzbeispiel 12 beschrieben wird, unter Verwendung des entsprechenden Ethylaminoacetatderivats.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35–1.50 (1H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.97 (3H, s), 3.75–3.90 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.9 Hz)
  • Referenzbeispiel 16
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorphenyl]aminoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl N-[2,6-dichlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]aminoacetat (650 mg) und Triphenylphosphin (700 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde Tetrabromkohlenstoff (886 mg) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Eine Grobreinigung des Reaktionsgemischs durch Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1) und eine weitere Reinigung der Fraktion durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Dichlormethan = 1/1) ergab Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorphenyl]-aminoacetat (708 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.80–4.90 (1H, m), 7.10 (2H, s)
  • Referenzbeispiel 17
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt, wie es im Referenzbeispiel 16 beschrieben wird, unter Verwendung des entsprechenden Hydroxyethylderivats.
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)phenyl]aminoacetat
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.88 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)phenyl]-N-methylaminoacetat
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.00–3.10 (5H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.04 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz)
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-chlorphenyl]aminoacetat
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.85–4.95 (1H, m) , 6.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz)
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2-chlorphenyl]-N-methylaminoacetat
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.97 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.97 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz)
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorphenyl]-N-methylaminoacetat
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.88 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.14 (2H, s)
  • Ethyl-4-[[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorphenyl]amino]butyrat
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.85–1.95 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.30–3.40 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.93 (1H, br), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.09 (2H, s)
  • Referenzbeispiel 18
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorphenyl]aminoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Chlor-4-nitrophenethylalkohol (1,17 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde Tetrabromkohlenstoff (2,12 g) und Triphenylphosphin (1,67 g) bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und eine Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1) ergab 1-(2-Bromethyl)-2-chlor-4-nitrobenzol (1,30 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz).
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Bromethyl)-2-chlor-4-nitrobenzol (1,24 g) in Methanol (20 ml) wurde 2N Salzsäure (7,0 ml) und Eisenpulver (785 mg) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 50 Minuten mit Rühren erhitzt. Nachdem das unlösliche Material abfiltriert war, wurde das Filtrat mit 2N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (647 mg) und Ethylbromacetat (520 μl) wurden zu der Lösung zugegeben. Nachdem das Gemisch für 14 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit einer gemischten Lösung aus Diethylether und Ethylacetat (3/1) extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1) ergab Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-3-chlorphenyl]-aminoacetat (426 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,00–3,20 (2H, m), 3,45– 3,70 (2H, m), 3,86 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,34 (1H, br), 6,40–6,50 (1H, m), 6,55–6,65 (1H, m), 7,00–7,10 (1H, m).
  • Referenzbeispiel 19
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorphenyl]aminoacetat
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorphenyl]aminoacetat Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl N-(4-(2-bromethyl)-3-chlorphenyl]-aminoacetat (79 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde tert-Butylhypochlorid (31 μl) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und eine Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 15/1) ergab Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorphenyl]aminoacetat (31 mg) als ein stark polares Regioisomer und Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorphenyl]aminoacetat (34 mg) als ein niedrig polares Regioisomer.
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3-dichlorphenyl]aminoacetat
  • 1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.05–3.25 (2H, m), 3.50–3.70 (2H, m) , 3.94 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.04 (1H, br), 6.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz)
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorphenyl]aminoacetat
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.00–3.20 (2H, m), 3.45–3.70 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.95 (1H, br), 6.53 (1H, s), 7.17 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 20
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)2,3,6-trichlorphenyl]aminoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl N-(4-(2-bromethyl)-3-chlorphenyl]-aminoacetat (513 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde tert-Butylhypochlorit (370 μl) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und eine Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10/1) ergab Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,3,6-trichlorphenyl]aminoacetat (453 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,98 (1H, br), 7,17 (1H, s).
  • Referenzbeispiel 21
  • Ethyl N-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylphenyl]aminoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2,5-Dimethylanilin (5,30 g) und 4-Dimethylaminopyridin (6,41 g) in Dichlormethan (90 ml) wurde Essigsäureanhydrid (4,13 ml) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 2',5'-Dimethylacetanilid (6,09 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,31 (3H, s), 6,80–7,00 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,59 (1H, s).
  • Zu einer gerührten Suspension aus Aluminiumchlorid (13,4 g) in Schwefelkohlenstoff (68 ml) wurde Bromacetylbromid (8,8 ml) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. 2',5'-Dimethylacetanilid (5,57 g) wurde zu dem gerührten Gemisch zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 12 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Kuchen wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diethylether gewaschen und ergab 4'-(2-Bromacetyl)-2',5'-dimethylacetanilid (5,65 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,38 (2H, s), 7,03 (1H, br), 7,53 (1H, s), 7,98 (1H, br).
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4'-(2-Bromacetyl)-2',5'-dimethylacetanilid (4,57 g) in Ethanol (80 ml) wurde Natriumborhydrid (608 mg) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Essigsäure (3,7 ml) und Wasser (200 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst und es wurde 5N wässrige Natriumhydroxidlösung (6,4 ml) zu der Lösung unter Eiskühlung mit Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, es wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurde Diethylether zugegeben und eine Sammlung des unlöslichen Materials durch Filtration ergab 2',5'-Dimethyl-4'-oxiranylacetanilid (1,72 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,20 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,60–2,70 (1H, m), 3,10– 3,20 (1H, m), 3,90–4,00 (1H, m), 6,90 (1H, br), 7,00 (1H, s), 7,61 (1H, s).
  • 2',5'-Dimethyl-4'-oxiranylacetanilid (1,61 g) und 10% Palladiumkohlenstoff (13 mg) wurden in Ethanol (90 ml) suspendiert und das Gemisch wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. 6N Salzsäure (15 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat gewaschen. Es wurde eine 5N wässrige Natriumhydroxidlösung (20 ml) zu dem Gemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 48%-iger Bromwasserstoffsäure (10 ml) gelöst und die Lösung wurde für 3,5 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung mit Rühren geschüttet und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nachdem der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (35 ml) gelöst wurde, wurden Kaliumcarbonat (1,61 g) und Ethylbromacetat (785 μl) bei Raumtemperatur zu der Lösung unter Rühren zugegeben. Nachdem das Gemisch für 15,5 Stunden gerührt worden war, wurde Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10/1) ergab Ethyl N-[4-(2-Bromethyl)-2,5-dimethylphenyl]aminoacetat (592 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.00–3.10 (2H, m), 3.40–3.50 (2H, m), 3.91 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.05–4.15 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.85 (1H, s)
  • Beispiel 1
  • Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]aminolethyl]phenyl]aminoacetat (Verbindung 1)
  • Zu einer Lösung aus (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-propan-1-ol (495 mg) und Ethyl N-[4-(2-Bromethyl)-2,6-dichlorphenyl]aminoacetat (700 mg) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (343 μl) zugegeben und das Gemisch wurde für 7 Stunden bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde in Vakuum aufkonzentriert und eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol = 20/1) ergab Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]-ethyl]phenyl]aminoacetat (510 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55–3.05 (5H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Beispiel 2
  • Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]aminoacetathydrochlorid (Verbindung 2)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]aminoacetat (87 ml) in Ethylacetat (2,0 ml) wurde eine 2,6 M Chlorwasserstoffdiethyletherlösung (2,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Eine Sammlung des resultierenden Präzipitats durch Filtration ergab Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]-aminoacetathydrochlorid (81 mg).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.85–3.00 (2H, m), 3.15–3.40 (3H, m), 4.08 (2H, g, J = 7.1 Hz), 4.20 (2H, s), 5.05 (1H, br s), 5.35 (1H, br), 5.94 (1H, br s), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, s), 8.70 (2H, br), 9.39 (1H, br s)
  • Beispiel 3
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt, wie es in Beispiel 1 oder in den Beispielen 1 bis 2 beschriebenen wird, unter Verwendung des entsprechenden Aminoacetatderivats.
  • Ethyl N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]-ethyl]phenyl]aminoacetathydrobromid (Verbindung 3)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.82 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.05–3.40 (3H, m), 3.86 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.98 (1H, br s), 5.90–6.00 (2H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (2H, br), 9.38 (1H, s)
  • Ethyl-4-[[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]amino]butyrat (Verbindung 4)
  • 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80–1.90 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.50–2.95 (5H, m), 3.25–3.35 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz)
  • Ethyl N-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]phenyl]aminoacetat (Verbindung 5)
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55–3.00 (5H, m), 3.96 (2H, d, J = 5.9 Hz), 9.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz)
  • Ethyl N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]-ethyl]phenyl]-N-methylaminoacetat (Verbindung 6)
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45–2.75 (4H, m), 2.80–2.90 (1H, m), 3.02 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 9.31 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]-N-methylaminoacetat (Verbindung 7)
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (2H, t J = 6.7 Hz), 2.75–3.20 (6H, m), 3.87 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Ethyl N-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]-N-methylaminoacetat (Verbindung 8)
  • 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.50–2.95 (8H, m), 3.90 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00–7.10 (4H, m)
  • Ethyl N-[2,3-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]aminoacetat (Verbindung 9)
  • 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60–2.90 (5H, m), 4.01 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 (1H, d, 6.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Ethyl N-[2,5-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]aminolethyl]phenyl]aminoacetat (Verbindung 10)
  • 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60–2.90 (5H, m), 3.99 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (1H, d, J = 6.5 Hz) , 6.51 (1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00–7.15 (3H, m)
  • Ethyl N-[2,3,6-trichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]aminoacetat (Verbindung 11)
  • 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.65–2.95 (5H, m), 4.10–4.25 (4H, m), 4.37 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, s)
  • Ethyl N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-)-1-methylethyllamino]-ethyl]-2,5-dimethylphenyl]aminoacetat (Verbindung 12)
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz). 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.55–2.95 (5H, m), 3.90–4.10 (3H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.22 (1H, s), 6.60–6.70 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz )
  • Ethyl N-[2-Brom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]aminoacetat (Verbindung 13)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.79 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.15–1.30 (4H, m), 2.20–2.75 (5H, m), 3.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35–4.45 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.13 (1H, br s)
    Spezifische Drehung: [α]D 29 = –7,1° (c = 0,65, Methanol)
  • Ethyl N-[2,6-dibrom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl)aminolethyl]phenyl]aminoacetat (Verbindung 14)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.79 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20–1.35 (1H, m), 2.30–2.80 (5H, m), 4.05–4.20 (4H, m), 4.35–4.45 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.90 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, s), 9.13 (1H, br s) Spezifische Drehung: [α]D 29 = –4,3° (c = 0,47, Methanol)
  • Ethyl N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]-ethyl]-2-iodphenyl]aminoacetat (Verbindung 15)
  • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55–3.00 (6H, m), 3.95 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.65–4.75 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90–7.00 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz)
    Spezifische Drehung: [α]D 29 = –6,1° (c = 0,56, Methanol)
  • 2-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]amino]-N,N-dimethylacetamidhydrochlorid (Verbindung 16)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.85–3.00 (8H, m), 3.10–3.40 (3H, m), 4.14 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 5.95 (1H, br), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, s), 8.70 (2H, br), 9.90 (1H, br)
    Spezifische Drehung: [α]D 31 = –5,3° (c = 0,60, Methanol)
  • Beispiel 4
  • N-[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]aminoessigsäure (Verbindung 17)
  • Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]aminoacetat (500 mg) wurde in einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (5,0 ml) gelöst und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure (5,0 ml) unter Eiskühlung mit Rühren zugegeben und eine Sammlung des resultierenden Präzipitats durch Filtration ergab N-[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]-Aminoessigsäure (464 mg).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.65–2.80 (2H, m), 2.95–3.20 (3H, m), 3.76 (2N, s), 4.93 (1H, br s), 5.55 (1H, br), 6.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, s)
    Spezifische Drehung: [α]D 30 = –3,5° (c = 1,00, Essigsäure)
  • Beispiel 5
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt, wie es in Beispiel 4 beschrieben wird, unter Verwendung des entsprechenden Esterderivats.
  • N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-phenyl]aminoessigsäure (Verbindung 18)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.50–3.20 (5H, m), 3.51 (2H, s), 4.86 (1H, br s), 6.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, 8.4 Hz)
    Spezifische Drehung: [α]D 25 = –6,7° (c = 0,75, Essigsäure)
  • 4-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]amino]buttersäure (Verbindung 19)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.83 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.60–1.75 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.45–2.85 (5H, m), 3.22 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.40–4.60 (2H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, s) Spezifische Drehung: [α]D 25 = –3,3° (c = 0,60, Essigsäure)
  • N-[2-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methyethyl]amino]-ethyl]phenyl]aminoessigsäure (Verbindung 20)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.90 (3H, d, 6.4 Hz), 2.60–2.80 (2H, m), 2.90–3.20 (3H, m), 3.52 (2H, s), 4.95 (1H, br s), 5.35 (1H, br), 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.05–7.20 (3H, m)
    Spezifische Drehung: [α]D 30 = –6,7° (c = 1,00, Essigsäure)
  • N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-phenyl]-N-methylaminoessigsäure (Verbindung 21)
  • 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.03 (3H, s), 3.10–3.25 (2H, m), 3.30–3.40 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz)
    Spezifische Drehung: [α]D 25 = –6,9° (c = 0,96, Essigsäure)
  • N-[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]-N-methylaminoessigsäure (Verbindung 22)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.30–2.95 (8H, m), 3.76 (2H, s), 4.64 (1H, brs), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, s)
    Spezifische Drehung: [α]D 32 = –5,9° (c = 0,54, Methanol)
  • N-[2-Chlor-3-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]-N-methylaminoessigsäure (Verbindung 23)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.65–2.90 (5H, m), 2.89 (3H, s), 3.60–3.70 (2H, m), 4.56 (1H, br), 6.65 (2H, d, 8.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.95–7.05 (4H, m)
    Spezifische Drehung: [α]D 25 = –4,5° (c = 0,75, Essigsäure)
  • N-[2,3-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]aminoessigsäure (Verbindung 24)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.75–3.25 (5H, m), 3.53 (2H, s), 4.90 (1H, br s), 5.62 (1H, br s), 6.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz)
    Spezifische Drehung: [α]D 25 = –4,3° (c = 0,47, Essigsäure)
  • N-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]aminoessigsäure (Verbindung 25)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.65–3.25 (5H, m), 3.55 (2H, s), 4.93 (1H, br s), 5.58 (1H, br s), 6.53 (1H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, s), 9.30 (1H, br)
    Spezifische Drehung: [α]D 25 = –3,4° (c = 0,83, Essigsäure)
  • N-[2,3,6-Trichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]aminoessigsäure (Verbindung 26)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.75–3.20 (5H, m), 3.70–3.90 (2H, m), 4.92 (1H, br s), 5.72 (1H, br), 6.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 9.25 (1H, br)
    Spezifische Drehung: [α]D 25 = –2,0° (c = 0,60, Essigsäure)
  • N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]aminolethyl]-2,5-dimethylphenyl]aminoessigsäure (Verbindung 27)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.75–3.10 (4H, m), 3.20–3.40 (1H, m), 3.77 (2H, s), 5.02 (1H, br s), 6.21 (1H, s), 6.65–6.85 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.40 (2H, br)
    Spezifische Drehung: [α]D 32 = –6,9° (c = 0,29, Methanol)
  • N-[2-Brom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]aminoessiqsäure (Verbindung 28)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.92 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.70–2.90 (2H, m), 3.00–3.40 (3H, m), 3.75 (2H, s), 4.93 (1H, br s), 5.36 (1H; br), 6,50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz)
    Spezifische Drehung: [α]D27 = –4,7° (c = 0,51, Essigsäure)
  • N-[2,6-Dibrom-4-[2-[[(1S-2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]aminoessigsäure (Verbidung 29)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.89 (3H, d, 6.6 Hz), 2.65–3.20 (5H, m), 3.75 (2H, s), 4.75–9.90 (1H, m), 5.40 (1H, br), 6.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (2H, s)
    Spezifische Drehung: [α]D 29 = –3,4° (c = 1,29, Essigsäure)
  • N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyll-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-iodphenyl]aminoessigsäure (Verbindung 30)
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.70–2.80 (2H, m), 3.00–3.25 (3H, m), 3.68 (2H, s), 4.93 (1H, br s), 5.15 (1H, br), 6.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00–7.10 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz)
    Spezifische Drehung: [α]D27 = –4,7° (c = 0,51, Essigsäure)
  • Beispiel 6
  • 2-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-aminolethyl]phenyl]aminol-N-(2-methoxyethyl)-acetamid (Verbindung 31)
  • Ethyl N-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]aminoacetat (44,3 mg) wurde in 2-Methoxyethylamin (886 μl) gelöst und die Lösung wurde für 48 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und eine Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigsäulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1) ergab 2-[[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]phenyl]amino]-N-(2-methoxyethyl)-acetamid (27,7 mg).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.15–1.35 (1H, m), 2.40–2.80 (5H, m), 3.15–3.40 (7H, m), 3.86 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.35–4.45 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.25 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, s), 8.05–8.15 (1H, m), 9.15 (1H, br)
  • Beispiel 7
  • 4-[2-[[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl ethyl]amino]ethyl]phenyl]amino]acetyl]morpholin (Verbindung 32)
  • 4-[2-[[2,6-Dichlor-4-(2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl)phenyl]amino]acetyl]morpholin wurde hergestllt auf eine ähnliche Art und Weise, wie es in Beispiel 6 beschrieben wird, unter Verwendung von Morpholin anstelle von 2-Methoxyethylamin.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.55–3.00 (6H, m), 3.40–3.45 (2H, m), 3.65–3.80 (7H, m), 4.17 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.40–5.50 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, s), 7.08 (2H, d, 8.5 Hz)
    Spezifische Drehung: [α]D30 = +4,4° (c = 1,01, DMSO)
  • Testbeispiel 1
  • Das Experiment zur Messung der β3-Adrenorezeptor stimulierenden Wirkungen
  • Harnblasen von männlichen Frettchen (1100 bis 1400 g Körpergewicht) wurden isoliert und es wurden glatte Muskelstreifen der Harnblase präpariert, ungefähr 10 mm lang und ungefähr 2 mm breit. Das Experiment wurde gemäß der Magnus-Methode durchgeführt. Die Präparationen mit einer Spannung von 1 g wurden einer Krebs-Henseleit-Lösung ausgesetzt, die bei 37°C gehalten wurde und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Die Grundspannungen der Harnblase wurden mit einem Kraft-Verdrängungs-Transducer isometrisch gemessen und auf einem Rectigramm aufgezeichnet. Das Arzneimittel wurde kumulativ alle 5 Minuten zu dem Magnusbad zugegeben. Die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde als die molare Konzentration des Arzneimittels bewertet, die erforderlich ist, um 50% der Relaxation der glatten Muskulatur der Harnblase vor Zugabe des Arzneimittels (das heißt EC50-Wert) zu erzeugen. In diesem Experiment wurde die Spannung der glatten Muskulatur der Harnblase vor der Zugabe des Arzneimittels als 100% ausgedrückt, und die Spannung der maximalen Relaxation nach der Zugabe einer 105 molaren Konzentration an Forskolin wurde als 0% ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00390001
  • Testbeispiel 2
  • Das Experiment zur Messung der β1-Adrenorezeptor stimulierenden Wirkungen
  • Vorhöfe von männlichen SD-Ratten (250 bis 400 g Körpergewicht) wurden isoliert und das Experiment wurde gemäß des Magnus-Verfahrens durchgeführt. Die Präparationen mit einer Spannung von 0,5 g wurden einer Krebs-Henseleit-Lösung ausgesetzt, die bei 37°C gehalten wurde und mit einem Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Die Herzkontraktilität wurde isometrisch gemessen mit einem Kraft-Verdrängungs-Transducer, und die Herzfrequenz wurde auf einem Rectigram mit einem Tachometer aufgezeichnet, und das Arzneimittel wurde kumulativ zugegeben. Die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde bewertet als die molare Konzentration des Arzneimittels, die erforderlich ist, um einen 50%-igen Anstieg der Herzfrequenz pro Minute zu erzeugen (das heißt EC50 Wert). In diesem Experiment wurde ein Anstieg der Herzfrequenz pro Minute nach der Zugabe einer 10–8 molaren Konzentration an Isoproterenol als 100% ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00400001
  • Testbeispiel 3
  • Das Experiment zur Messung der β2-Adrenorezeptor stimulierenden Wirkungen
  • Uteri von trächtigen SD-Ratten (Trächtigkeit Tag 21) wurden isoliert und longitudinale Uterusmuskelstreifen wurden präpariert, ungefähr 15 mm lang und ungefähr 5 mm breit, frei von der Basalplatte. Das Experiment wurde gemäß der Magnus-Methode durchgeführt. Die Präparationen mit einer Spannung von 0,5 g wurden einer Locke-Ringer-Lösung ausgesetzt, die bei 37°C gehalten wurden, und mit einem Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Spontane Kontraktionen der Uterusmuskulatur wurden isometrisch gemessen mit einem Kraft-Verdrängungs-Transducer und auf einem Rectigram aufgezeichnet. Das Arzneimittel wurde alle 5 Minuten kumulativ zu dem Magnus-Bad zugegeben. Die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde bewertet als die molare Konzentration des Arzneimittels, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Hemmung der Uteruskontraktion zu erzeugen (das heißt EC50-Wert) durch Vergleich des gesamten Ausmaßes der Uteruskontraktion während 5 Minuten vor der Zugabe des Arzneimittels (100%) mit dem gesamten Ausmaß der Uteruskontraktion während 5 Minuten nach der Zugabe des Arzneimittels. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00410001
  • Testbeispiel 4
  • Akuter Toxizitätstest
  • Zu männlichen ICR-Ratten mit einem Alter von 4 Wochen wurde N-[2,6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyll-1-methylethyl]amino]-ethyl]phenyl]aminoessigsäure mit einer Dosis von 250 mg/kg intravenös verabreicht. Während 24 Stunden nach der Verabreichung wurden keine toten Tiere beobachtet.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat, das durch die allgemeine obige Formel (I) dargestellt wird und pharmazeutisch akzeptable Salze davon der vorliegenden Erfindung besitzen ausgezeichnete stimulierende Wirkungen auf den β3-Adrenorezeptor und sind als Arzneimittel extrem nützlich wie etwa als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder den Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden.

Claims (10)

  1. Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat, dargestellt durch die allgemeine
    Figure 00420001
    worin R1 eine Hydroxygruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine alizyklische Aminogruppe oder eine Mono- oder Di- (gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Aminogruppe ist, welche eine Hydroxygruppe oder eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben kann; R2 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt; R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Atomen darstellen; A eine gerade Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit (R)-Konfiguration darstellt und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom mit (S)-Konfiguration darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat nach Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel: Formel.
    Figure 00430001
    worin R1a eine Hydroxygruppe oder eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2, R3, R4, R5, A, das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  3. Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat nach Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00430002
    worin R4a und R5a gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen; R1, R2, R3, A, das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  4. Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat nach Anspruch 2 oder 3, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00430003
    worin R1a eine Hydroxygruppe oder eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R4a und R5a gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen, R2, R3, A, das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon
  5. Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat nach Anspruch 4, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00440001
    worin R1a eine Hydroxygruppe oder eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R5b ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, R2, R3, R4, A, das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5.
  7. Stimulans für einen β3-Adrenorezeptor umfassend als den Wirkstoff ein Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5.
  8. Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen, die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression, oder den Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden, das als den Wirkstoff ein Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 umfasst.
  9. Verwendung eines Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen, die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder den Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie, den Erkrankungen, die durch intestinale Hypermotilität verursacht werden, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression, oder den Erkrankungen, die durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallentrakts verursacht werden, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Phenylaminoalkylcarbonsäure-Derivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 als eine wesentliche Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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