TW503229B

TW503229B - Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Info

Publication number: TW503229B
Application number: TW087121030A
Authority: TW
Inventors: Hideyuki Muranaka; Masuo Akahane; A Hirabayashi; Tetsuro Tamai; Masaaki Sato
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2002-09-21
Also published as: EP1043308A4; IL136612A; NZ505103A; KR20010024747A; ES2209226T3; AU754317B2; CA2315235C; CZ296433B6; WO1999031045A1; ZA9811655B; NO20003105D0; SA99191012B1; JP4156799B2; EP1043308B1; IL136612A0; CZ20002244A3; PL341221A1; KR100545474B1; HUP0100102A2; US6353025B1

Description

503229 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ ;) 技術領域本發明為麵於作 JJU 錢醫 _ m 之有用的新穎苯胺基 ^Γ-τ-5-? 基羧酸 iff 生物及其藥理學 t 所谷許鹽 Ο i匕坷景技術於交摩神經之 β r -Tirr -νΐ mah -窗.r虐茶交藤屮，存在被分類成泠i 、 β 2i t < P 3 二種 ^s£xn m 之亞類型 f 且 r~| 知 -ρ-ΐ- 兵為分布於 ϊΕ,-^— 符定的生玆街j 麗内組嫌且具有特有 m X^iCt _ Ο 倒如 β 1 — 腎上腺素叉麗要為存在於心 m-t：臓且透 ·> m m 該支 ϋ 之剌 Μ 乃引起心眺數 -½ i：结 m 加、心臟收 Λ〜一 JJ 之増強〇 Λ 2 ~ 腎上腺素受麗主要為存在於血官 -、支氣管及子宫之 rrrz 平 '孩 m un 肌中互透 im 該受 e?t«2 視之剌濛乃分 SO 造成血管及支氣官之擴張並抑 St^kt 市if 子呂收 /治 MB ° 又已報告 β 3 一 m 上藤素叉體主 -IX* m 存 -1^-* 仕丄·\ 於脂訪 /«rrf 顯胞、膽裏養及 SB 肠管 Λ*λ* 寺 r4-i 甲 > 並知 ft •^r 7Ύ 亦存在丄A, mt£ 腦 ·、肝臟、前到腺 Η m 等之 Ψ tsXk m 遴該 •x-rt- 叉麗 -½ 剌激 zr r t?! 起詣 m 分 m 之亢進薩管蓮動之抑騎 Λ 葡 m 纏 « 入之増通及抗揮鬱作用等 (1) Γ U g S 0 f t h e Fu t υ re 1 8 卷 , 6號 f 5 2 9 ·、 -5 49 貝 / -ί 8 9 3年） Λ Mo I e c U i a Γ B r a i η Re s e a r c h f 2 9 卷 5 iTx /¾ a D 9〜3 ·«*?产 t D 頁 (1 99 ϊ*« 、 } 、 Eu r o p e an J o u r η a I of P h a r 1 a C 0 1 〇 g y •八· Λ Ζ 5 r% M.C y發 3 A -TS. ii\ Z ό r\ L L 8貝（1995年 )·' P h a r m a C 0 】0 g y 51 卷 28 8〜2 r\ i·? y \ 頁 (1 9 9 5年） ) 又最近報於入類 m m 中亦要存在 β 3 ~ 腎上腺素受 m Mm. 5 且 ίιτη & 由 3 一腎上腺系 ^tm m 剌激藥 t2^r 姻可令入類勝 m 鬆訑 (日本泌尿器科學會雑誌 s 8 8 卷；號 1 8 3 頁（1 9 9 7 年 ) ME UR 八? ί u y R 0 L 0 G Y AND If R 0 D ^ Y Ν /1 Μ I t 5 ' H i\ 上Ε£· ? 10-¾ ; ，5 號 f 36 丨3〜3 165 頁 / -% 997 年） \ ( 請先閱 ^讀背 ‘之注意事本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） t 503229 A7 B7 五、發明説明（）請先閱背面 f 意迄今已麗發出許多点上朦素受體剌瀠藥及冷2-腎上腺素受體剌激藥，且被供於強化爾、支氣管擴張劑及切迫流-早產防止麵等之醫療中。另一方面，泠3_醫上腺素受體剌濛藥被發現作為肥胖症、高血糖症、起因於腸管蓮蠢亢進之疾病、頻尿-尿失禁、揮鬱病、膽石或起因於膽道蓮動亢進之疾病等之預防或治療翻I的有用性，並且朝向此些治療藥之開發積極地進行研究，但迄今，3 3-腎上腺素受體剌澈藥仍未被上市 (Drugs of the future ? 18 卷，6 號，5 2 9 〜5 4 9 頁（1 9 9 3 年 )Λ European Journal o f Pharmacology j 219卷 3 193〜 ζ υ ί μ ι i y y ζ ^ } w ) 0 因此，大為期望具有優異之泠3-醫上腺素受體剌澈作用之新穎点3-賢上腺素受薩剌瀠藥之開發。經濟部中央標準局員工消費合作社印製更佳為期望經S比泠^-和/或泠2 -賢上腺素受體剌澈作用具有更強力之-腎上腺素受體剌瀠作用，而可令起因於冷i及爲腎上腺素受體剌瀠作用之例節心悸亢進、手指震顫等副作用減弱之選擇性更高的新顯Θ 3 -賢上腺素受體剌激藝之関發ϋ 發明之揭示本發明者等於解決上述課題致力研究時5發琨某種苯胺基烷基羧酸衍生物為具有優異的3 腎上腺素受體剌瀠作用，且達到完成本發明。

IP 本發明為蘭於一般式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503229 A7 B7 R5 R2

OH 五、發明説明（ N-A-COR1 (式中之^為羥基、低烷氧基、芳烷氧基·、胺基、脂環式證基或亦可具有羥基或低烷氧基作為取代基之翬或二低烷媵基，R£為氫原子或低烷基，R3為氫原子或_原子，R4 及R5為亦可相同或相異均可，且分Μ為氫原子、S原子或低烷基，Α為伸低烷基，附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子，旦附有（S)之碳原子為表示S構型之碳原子〉所示之苯胺基鏡基羧酸衍生鞠或其藥理學上所容許之鹽。本發明為關於含有前逑一般式（I)所示之苯駿基燒基羧酸衍生物或其藥理學上所容許之醫藥組成物。本發明為關於含有前逑一般式U)所示之苯駿基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽作為有效成分之点3"'腎上腺素受髓剌激藥。本發明為關於含有前逑一般式（I)所示之苯證基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽作為有效成分之K胖症、高血糖症、起因於腸管蓮動亢進之疾病、頻尿或尿失禁、抑鬱病、膽石或起因於膽道蓮動亢進之疾病的預防或治療本發明為Μ於投予有效量之前逑一般式U)所示之苯胺基烷基羧酸衍生鞠或其藥理學上所容許鹽所構成之腿胖症、高血糖症$起因於腸管蓮動亢進之疾病、頻尿或尿失禁、抑鬱病、膽石或起田於膽道蓮動亢進之疾病的預防或治本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）請先閲 '讀背面，之注項再填寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 A 7 B7 五、發明説明（；）療方法 0 本發明為鼷於用Μ預防或治療肥胖症、高血糖症、起因於腸管蓮動亢進之疾病、頻尿或尿失禁、抑鬱病、膽石或起因於臟道蓮動亢進‘之疾病的醫藥組成物製造所用之前逑一般式（I)所示之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所谷計_之用逐ύ 本發明為_於使用前述一般式（I)所示之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽作為醫藥組成獅之必須成分為其特徵之用Μ預防或治療肥胖症、高血糖症、起因於腸管蓮動亢進之疾病、頻尿或尿失禁、抑鬱病、膽石或起因於騰道蓮動亢進之疾病的醫藥組成物之製造方法ύ 本發明之前逑一般式（I)所示之化合獅中，所謂低烷氧基為指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等之碳數1〜6儒之直鐽狀或分枝狀之烷氧基，所諝芳烷氧基為指苯基、萘基等之具有芳基之前逑的低烷氧基，所謂低烷基為指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等之碳數1〜6個之直鐽狀或分枝狀之烷基，所謂詣環式媵基為指囉啶基、嗎啭基、卜哦咯烷基等之環丙亦可含有氧原子之脂族環狀胺基，所謂_素為指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，所講伸低烷基為指亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基等之碳數1〜6個之直鐽狀伸烷基。本發明之前逑一般式（I)所示化合物可依據Μ下方法進行製造。例如，令下式所示之胺化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ 503229 A 7 B7 五、發明説明（

OH HO. (R)人 ⑻ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r ^ ΜΝΗ2. (式中之附有（R)或（S)之碳原子為具有同前逑之意義）與下逑一般式所示之烷基化爾

(式中之R 6 、R 4 、R5 及A為具有同前逑之意義）於N , N -二異丙基乙胺等_存在下或非存在下，於N，N -二甲基甲醢證等之情性溶麵中反應後，視所需，依據常法除去羧基保護基或依常法使用氨、亦可具有羥基或低烷氧基作為取代基之單或二低烷胺或脂環式證，進行釀胺化反應則 qj袈侍ϋ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於前逑製造方法中使用作為起始原料之前逑式（ϊ )所示之證化合物可經由令市售的對映體，依據常法進行光學分割、或依據文獻記載之方法等進行製造（例如，J . M e d . Che!*, 2 0 卷，7 號，9 7 8 〜9 81頁（1 9 7 7 年））〇於前逑製造方法中使用作為起始原料之前逑一般式（® ) 所示之化合物可經由令下逑一般式所示之胺化合物 R5

/NH2 (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 503229 A7 B7 五、發明説明（ (式中之X1為羥基、氯原子或溴原子，R4及為具有同士二一h *=5s^ 、· 刖述Z思莪；使用下逑一般式所示之烷基化爾 Xs -A-R6 (V) (式中之X2為氯原子、溴原子或碘原子，R6及A為具有前述之意義）於碳酸鉀等_存在下予ΜΝ,Ν-烷基化後，視所需，依據常法進行苯環之鹵化和/或生成之二級胺基的烷基化，取得下逑一般式所示之化合物後

(VI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中之R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、Α及X1為具有同前逑之意義）於X1為羥基之情況為依據常法，將羥基變換成離去基而製得。於前逑製造方法中使用作為起始原料之前逑一般式（畺) 所示之化合物中 5 下逑一般式所示之ib合_

(Hla) ___-_Ϊ_* Γ-. , ΠΚ? 式屮Z K…裔_原t A及X為具有同前逑之意 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 9 - 503229

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

10 503229 A7 B7 五、發明説明（7_ι)

(Dlb) (式中之R4fe為鹵原子，R5a為氫原子或鹵原子，R 、R6 、&及X為具有同前逑之意義）為經由令下逑一般式所示之苯乙酵衍生_的羥基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

N〇2 (X)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中之R 4b為具有同前逑之意義）依據常法變換成離去基，並且令硝基依據常法遷原成為胺基後，於碳酸鉀等鹼存在下，使用前逑一般式（V)所示之烷基化麵進行N-烷基化，並且於取得下逑一般式所示之化合物後

N-A-R6 (XI) (式中之R4fc A及X為具有同前逑之意義） 10 — 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503229 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（：）視所需，依據常法進行苯環之鹵化和/或生成之二級胺基的N-烷基化則可製得。於前逑製造方法中使用作為起始原料之前逑一般式（IV) 、（V)、（ V I )、（ X)所示之化合物，為由市售之試藥依據常法而製造或依據文獻記載之方法等而製造（Or g. Synth 里，183 〜184 頁（1955年Med* Chein. , 15卷，5 號，490〜493頁（1972年）、特公昭47-45747號公報、J. Med* C h e in . , 28 卷，12 號，1828 -1832 頁（1985 年卜 Helvetica Chiraiea Acta，64卷，1688- 1 703頁 U98 1 年）等）〇於前述製造方法中，所謂具有保護基之羧基為指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基等之具有碳數1〜6 個之直鏈狀或分枝狀烷氧基之酯基、胺基、甲胺基、二甲胺基等之亦可具有1或2個碳數1〜6個烷基之胺基、哌啶基、嗎啉基等之具有脂環式胺基之釀胺基，所謂離去基為指對-甲苯磺醢氧基、甲烷磺醢氧基、氯原子、溴原子、碘原子等之Ν-烷基化反應中所一般使用的雛去基。本發明之前逑一般式（I)所示之苯胺基烷基羧酸衍生犓可依據常法，作成其藥理學上所容許鹽。此類鹽可列擧出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，與甲酸、函酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲笨磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、胺酸、天冬胺酸等之有機酸、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無機鹼之鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱资背面之•注意事項再填寫本頁)

、1T 籲；經濟部中央標準局員工消費合作社印製

503229 A7 B7 五、發明説明（〇依據前逑製造方法所得之本發明之化合物及其鹽可經由慣用分離手段之分級再結晶法、使用柱層析之精製方法、溶爾萃取法等進行犟離精製。於本發明之化合物中亦包含水與乙醇等作為翳藥品所容許溶爾之溶麵化物。本發明之前逑一般式（I)所示之化合審及其藥理學上所容許鹽為具有優異的谷3 -腎上腺素受體剌激作用，係作為 κ胖症、高血糖症、起因於腸管蓮動亢進之疾病、頻尿或尿失禁、抑鬱病、膽石或起因於膽道蓮動亢進之疾病之預防或治療劑等醫藥品之非常有用的化合物。於本發明之前逑一般式（I)所示之化合物中，取代基R 1 Μ羥基或低烷氧基為較佳，且取代基R 4及R 5分別為羥基或鹵原子之化合物為較佳。於本發明之前逑一般式U)所示之化合物中，例如下逑一般式所示之化合物 R5a R2 -A-C〇R1a .I. ⑽ (式中之R ◎為羥基或低烷氧基，R 4a及R 5a亦可為枏同或柜異均可，且分別為氫原子或鹵原子，R2 、R3 、附有（R) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2i〇X297公釐）一 Ί 9 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 503229 A7 B7 五、發明説明（〃：）之碳原子及附有（S)之碳原子為具有同前逑之意義）為比点1和/或3 2-腎上腺素受體剌激作用具有非常強力的冷3 -腎上腺素受體剌激作用，且因令泠i和/或点2 -腎上腺素受體刺激作用所造成之副作用更為減輕，故為較佳。特別地，Μ下逑一般式所示之化合物為較佳。 R5b

(式中之R ^為氫原子或氯原子，R la、附有（R)之碳原子及附有（S)之碳原子為具有同前逑之意義）將本發明前逑一般式（I)所示之苯胺基烷基羧酸衍生物及其藥理學上所容許鹽使用於實際之治療時，例節可作成散麵、顆粒劑、細粒劑、錠麵、膠囊麵、注射劑、液劑、軟膏麵、栓麵予Μ經口或非經口地投予。此些醫藥品製劑可使用一般所用的製麵用載體、賦形麵等，依據通常所進行的製麵學方法予Μ調製。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其投予量雖依據對象患者之年龄、性別、體重、症狀程度而遘當決定，但於經口投予之情況，大概成人每1日Μ 1 〜1000毫克，於非經口投予之情況，大概成人每1日Μ 0.01〜100毫克之範圍內，Κ1回或分成數回進行投予。實施發明之最佳形態本發明之内容將Μ下列之參考例、實施例及試驗例予Κ 詳细說明，但本發明並非被限定於此內容。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 1 q _ 503229 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（:）參考例] ά i r-v Τ -£=ί- 、十-十 i=Z^r 、^ 2L控 4 - i 2 -撲乙空j本膜靈Μ酸鹽於4 -胺基苯乙酵（25克）中加入481氫溴酸（250毫升），並將此濡合物於加熱遲流下攪拌4小時。冷卻後，議取析出物，則取得4 - ( 2 -溴乙基）苯胺氫溴酸鹽（3 0 . 3克）。 NMR (DMS 0-i/6) ^ ppm: 3.15 (2H, t, ^7. 0Hz), 3.74 (2H, t, ^7. 0Hz), 7.25 (2H, d, >8.0Hz), 7.38 (2H, d, >8.0Hz), 9.70 (2H, br) 參考例2 M - [ 4 - (if -溴乙基）苯基j fit基醒酸乙Ik 於4 -《2 -溴乙基）苯胺氫溴酸鹽（9 * 1 5克）之Η , N -二甲逢甲釀胺（65毫升）溶液中，加入碳酸鉀（4.95克）和溴画酸乙_ (3 . 9 7毫升），並將混合物於室溫下攪拌3 6小時。將反應混合物注入冰水中，議取析岀物，則取得N-[4~(2 -溴乙基）苯基]證基釀酸乙酿（8*39克）。 ^-NMRCCDC 13) δ P Pm: 1.29 (3Η, t, ^7. 1Hz), 3.04 (2Η, t, ^7. 8Hz), 3.49 (2H, t, >7. 8Hz), 3.88 (2H, s), 4.15-4.35 (2H, m), 6.56 (2H, d, j^8. 5Hz), 7.02 (2H, d, ^8. 5Hz) ...g jx, w ^ m ό

2 - [[4-(2-湊乙基）苯基]胺基]-N，N-二甲基乙釀R •------------------------丨丨丨丨丨丨丨丨丨 -...............................................................................丨丨丨丨丨丨 ................................................................................................................................................................*.. .......... ~ 使用2-溴-N ,.Ν-二甲基乙醢胺，依據參考例2同樣之方法 _取_2-i_[4 - (2-_乙曼）苯春」胺基]-NSN -二甲基乙i隱腹0 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 2.95-3.10 (8H, m), 3.50 (2H, t, ^7.8Hz), 3.84 (2H, s), 4.87 (1H, br s), 6.58 (2H, d, 5Hz), 7.03 (2H, d, >8. 5Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "tIi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 503229 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（） efTr -fy· m.-? * 簽亏调4 N - L 4 - ί 2 -挫乙基I苯基j讓基_酸乙露& 於4-證基苯乙醇（25克）之Ν,Ν-二甲基甲釀胺（500毫升）溶液中，加入碳酸鉀.（3 0克）和溴醋酸乙酯（2 4毫升），並將混合物於室溫下攪拌1 6小時。於反應混合勸中加入二乙胺 (38毫升）並且攪拌1小時後，濾除不溶物，並將過濾液於減壓下濃鐘。於殘留物中加入二乙麵，濾除不溶犓，並將濾疲Μ 1 01檸檬酸水溶液，館和碳酸氫鈉水溶液及飽和食璧水依序洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸除溶劑 5 取得Ν-[4-(2-羥乙基）苯基]駿基醒酸乙酿（35,5克）。 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.20-1.40 (4H, m), 2.76 (2H, t, ^6.5Ηζ), 3.75-3.85 (2H, m), 3.88 (2H, d, >4. 4Hz), 4.15-4.30 (3H, m), 6.58 (2H, d, /=8. 3Hz), 7.05 (2H, d, ^8.3Hz) ^ tmi r" W ^ Pi 5 4-[[4-(2-羥乙基）苯基）腹基]丁酸乙酶使用4-溴丁酸乙酯，依據參考例4同樣之方法則取得 4 - [[4-(2-羥乙基）苯基]證基]丁酸乙酸。 NMR(CDC 1 3) δ ppm: 1.25 (3H, t, /=7. 1Hz), 1.46 (1H, br), 1.85-2.00 (2H, m), 2.42 (2H, t, /=7.2Hz), 2.75 (2H, t, /=6. 5Hz), 3.16.(2¾ t, ^6. 9Hz), 3.65 (1H, br), 3.70-3.85 (2H, m), 4.14 (2H, q, ^7. 1Hz), 6.57 (2H, d, 4Hz), 7.03 (2H, d, /=8.4Hz) 參考倒6 N - [ 2，6 -二溴基- 4 - ( 2 -溴乙基)苯基]胺基醋酸乙酯於N - [ 4 - ( 2 -溴乙基）苯基]胺基醋酸乙酯（5 1 6毫克）之乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ ! 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 503229 A7 B7 _ 五、發明説明（）腈（3.6毫升）溶漬中，冰冷攪拌下，加入_鹽酸（〗50微升）及N-溴化琥珀醒亞酸〖64]毫克h並將混合物攪拌1小時。於反應混合物中加入乙_《3*6毫升）並於冰冷下攪拌30分鐘，再於反應混合_中加入0 . 4莫耳濃度之硫代硫酸鈉水溶液（9*00毫升），並於冰冷下攪拌1小時。反應混合物Μ 水稀釋後，酸乙_萃取，並以飽和食鹽水洗淨後，Μ 無水硫酸鎂令其乾燥。於減壓下將溶劑蒸除後，令所得之殘留_ Μ矽膠中壓液體柱層析（溶岀溶爾：己烷/醋酸乙酯 =6/1)予Μ精製，取得Ν-[2,6-二溴基-4-(2-溴乙基）苯基 ]酸基醒酸乙_ (842毫克）。 ^-NMRCCDC 13) δ p pm: 1.29 (3H, t, ^7. 1Hz), 3.03 (2H, t, /=7. 4Hz), 3.50 (2H, t, >7. 4Hz), 4. 12 (2H, d, ^=5. 7Hz), 4. 24 (2H, q, >7. 1Hz), 4. 78 (1H, t, /=5. 7Hz), 7.32 (2H, s) 篸芍销I y H-[2-溴基-4-(2-溴乙基）苯基]證基_酸乙酯相對於N-[ 4-(2-溴乙基）苯基]胺基醋酸乙酯，使用各1 莫耳當量之N-溴化琥珀釀媵及0.4莫耳濃度之硫代硫酸_ 水溶液*並依據參考例6同樣之方法則取得N-[2-溴基-4-（ 2 -溴乙基）苯基]胺基醋酸乙議。 lH-NMR(COC Ιζ) δ p pm: 1. 30 (3Η, t, >7. 1Hz), 3. 03 (2H, t, >7. 6Hz),3. 49 (2H, t, ^=7.6Hz), 3.93 (2H, s), 4.26 (2H, q, /=7. 1Hz), 4.90 (1H, br s), 6.46 (1H, d, >8.2Hz), 7.03 (1H, dd,户8.2, 2.0Hz), 7.31 (1H, d,户2.0Hz) 參考例8 N - [4-( 2-溴乙基）-2-碘苯基]胺基醋酸乙酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閲 •讀背 *之注意事項再 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（I) 於N-[4-ί2-溴乙基）苯基]駿基釀酸乙酸ί580毫克}之乙腈<.4 . 0 5毫升）溶液中，冰冷攪拌下，加入濃鹽酸（1 6 9黴升 )及Ν-碘化琥珀豔亞胺（912毫克並將混合物攪拌1小時。於反應混合物中加入乙醇（4.0毫升）並於冰冷下攪拌45 分鐘。於反應混合鞠中加入硫代硫酸納（6 4 0毫克）之水溶讀（20毫升），並於冰冷下攪拌1小時。反應混合審Μ水稀釋後，Μ醋酸乙酯萃取，並Μ鐘和食鹽水將萃取勸洗淨後，Μ無水硫酸鎂令其乾燥。於減壓下將溶麵蒸除後，令所得之殘留物Μ矽膠中壓疲體柱層析（溶出溶爾：己烷/醋酸乙酶= 9/1)予Μ精製，取得Ν-[4-(2 -溴乙基）-2-磺苯基] 胺基醒酸乙酯（449毫克）。 —NMR(CDC 13) δ p pm: 1. 31 (3H, t,户7. 1Hz)，3.01 (2H, t,户7·6Ηζ), 3.48 (2H, t, ^7. 6Hz), 3. 92 (2H, d, >5. 3Hz), 4. 26 (2H, q, >7. 1Hz), 4. 75-4. 85 (1H, m), 6.39 (1H, d, >8.2Hz), 7.06 (1H, dd, /=8.2, 1.9Hz), 7.54 (1H, d, ^1.9Hz) 參考俩9 1二.[14二i 2 -溴乙基）—2,6-二氯苯基]胺基]二甲基乙釀脱於2-[[4 -（2-溴乙基）苯基]肢基]-Ν,Ν -二甲基乙釀胺 (1.13克）之乙請（11·3毫升）溶液中，冰冷攪拌下，加入濃鹽酸（331徵升）及Ν -氯化琥珀醢亞胺（1.06克並將混合物攪拌1小時。於反應混合_中加入硫代硫酸_ (1*26克）之水溶疲（20毫升），並於冰冷下攪拌30分鐘。反應混合物 Μ水_釋後* Μ _酸乙酯萃取，並Μ飽和食鹽水洗淨後5 Μ無水硫酸鎂令其乾燥。於減壓下將溶_蒸除後，令所得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 -1 Υ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 503229 A7 B7 五、發明説明（醒酸乙之殘留物Μ矽膠中壓液體柱層析《溶出溶麵：己請先閱，讀背 •之注意事項再議= 2/1)予Μ精製，取轉2-[[4-(2-溴乙基）-2,6-二氯苯基]胺基-N，N-二甲基乙_駿（795毫克）。 ^-NMRiCDC 13) δ ppm: 2.95-3.05 (8H, m), 3.49 (2H, t, >7.4Hz), 4.14 (2H, d, ^4.4Hz), 5.65-5.75 (1H, m), 7.08 (2H, s) =fv* rr/xl -! Λ

篸否调i U H-(2,6-二氯基-4-(2-羥乙基）苯基]胺基醋酸乙酯於N-[4-(2-羥乙基）苯基]胺基醋酸乙酯（1·0克）之二氯甲烷（20毫升）溶液中，將濃鹽酸（37 3黴升）輿乙醇（3.0毫升）於室溫攪拌下加入，並且將第三丁基次氯酸鹽（1.04毫升）的二氯甲烷（6.0毫升）溶液於冰冷攪拌下歷10分鐘滴下，且將混合物攪拌1 0分鐘。反應混合物於減壓下濃縮後，於所得之殘留物中加入餹和碳酸氫鈉水溶液，並Μ醋酸乙 _萃取。將萃取物Μ飽和食鹽水洗淨後，Μ無氷硫酸鎂乾燥。於減壓下萃取溶劑後，將所得之殘留物Μ矽謬中懕柱層析（溶出溶麵：己烷/醋酸乙酯=3/1)予Μ精製，取得經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1 τ Γ /'%· fl - L Z , D m楚 (2-羥乙基）苯基]胺基_酸乙酯（695毫克 1H-NMR(CDC 1 3) δ p pm: 1. 28 (3H, t, J=l. 1Hz), 2. 74 (2H, t, j^6. 4Hz), 3. 82 (2H, t, >6.4Hz), 4.14 (2H, s), 4. 23 (2H, q, ^7. 1Hz), 7.12 (2H, s) * 參考例

4r r Λ Λ -LIZ, D 氯基-4-(2-羥乙基）苯基]駿基]丁酸乙酯使用4-[[4-(2-羥乙基）苯基]胺基]丁 _乙醜，依據參考本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 18 503229 A7 B7 五、發明説明（Η ) 例1 0同樣之方法貝!J取得4 - [ [ 2 , δ -二氯基- 4 - { 2 _羥乙基）苯基]胺基]丁酸乙酿 ϋ lH-NMR(COC 13) δ ppm: 1.26 (3H, t, J^7.1Hz), 1.44 (1H, br); 1.85-1.95 (2H, m), 2.43 (2H, t, ^=7.4Hz), 2.74 (2H, t, >6.4Hz), 3.33 (2H, t, >7. 1Hz), 3.75-3.95 (3H, m), 4.14 (2H, q, /=7.1Hz), 7.12 (2H, s) 參考例12 N - [ 4 -（ 2 -震乙基）苯基]- N -甲胺基SI酸乙酯於N-[4-(2-羥乙基）苯基]胺基醒酸乙酯（1·15克）之Ν,Ν -二甲基甲釀胺（1 0毫升）溶液中，加入碳酸鉀（1 . 1 7克）及甲基磺U20黴升），將混合物於室溫下攪拌9小時，且將反應混合物注入水中，Μ_酸乙酯萃取，並將萃取物Μ飽和食璧水洗淨後* Μ無水硫酸鎂令其乾燥ϋ於減壓下蒸除溶麵後，將所得之殘留物Μ矽謬快遽柱層析（溶出溶爾：二氯甲燒/二甲_ = 予Μ精製，取得Ν-[4-(2-羥乙基）苯基]- Ν-甲駿基顯酸乙酶（820毫克）° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) » ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1. 25 (3H, t, ^=7.1Hz), 1.51 (1H, br), 2.77 (2H, t, >6. 5Hz), 3.05 (3H, s), 3.80 (2H, t, >6. 5Hz), 4.04 (2H, s), 4. 18 (2H, q, J=7. 1Hz), 6·65 (2H, d,户8.8Hz), 7.09 (2H, d,户8·8Ηζ) 參考倒1 3 N-[2,6-二氯基-4-(2-羥乙基）苯基]-N-甲胺基醋酸乙酷使用對應之腹基醒酸乙_衍生物，依據參考例12同樣之方法則取得N-[2,6 -二氯基- 4- (2-羥乙基）苯基]-N -甲胺基 _酸乙酯。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503229 A7 B7 五、發明説明（ ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.26 (3H, t, ^=7. 1Hz), 1.41 (1H, br), 2.70-2.80 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.80-3.90 (4H, m), 4. 17 *(2H, q, >7.1Hz), 7.10-7.20 (2H, m) 請閲，讀背面 •之注意事項再填寫本頁參考例1 4 N - [ 2 ~ 氯基-4 - ( Z - 乙基）筆基]證基釀酸乙幽於4-證基-3-氯苯乙藝（950毫兒）及三乙胺（2.3毫升）之四氫呋晴（5 . 5毫升）溶液中，冰冷攪拌下，加入三氟醋酸酐（1 . 6毫升）之四氫呋喃（2. 0毫升）溶液，並將混合物攪拌 1 0分鐘。於反懕混合物中加入甲酵（2 . 0毫升），並攪拌5分鐘後，加入1當量鹽酸（10毫升並Μ醏酸乙酯萃取。萃取物Mffi和碳酸氫納水溶液及_和食鹽水依序洗淨後， Μ無水硫酸鎂令其乾燥。減壓下蒸除溶麵，取得2 ^氯基 - 45-(2-羥乙基）-2,2,2_三鏡乙醢苯胺（1.4克 ^-NiVIRCCDC 13) δ p pm: 2.86 (2Η, t, ^=6. 4Hz), 3.87 (2Η, t, ^6. 4Hz), 7.22 (1Η, dd, >8.4, 2.0Hz), 7.35 (1H, d, >2.0Hz), 8.24 (1H, d, >8.4Hz), 8.36 (1H, br) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於2?-氯基- 4¥-(2-羥乙基）-2,2,2_三氟乙醢笨胺（1·4克 )及3,4-二氫-2Η-吡_ (1·4毫升）之二氯甲烷（15毫升）溶液中，加入對-甲苯磺酸吡啶钂（14毫克），並將混合_於加熱遞流下攪拌1小時。反應混合_於減壓下濃縮後，將殘留物溶於醋酸乙酯中，並將溶液Κ飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和水溶液予Μ洗淨，且Μ無水硫酸鎂令其乾婦ϋ於減壓下蒸除溶麵後，將所得之殘留_以矽膠中壓疲體柱層析（溶出溶爾：己烷/二乙醚= 3/1)予Μ精製，取得2^氯 [2 -（（RS)-四氫嗌_-2-基氧基）乙基]-2, 2, 2-三氟乙醸苯克 m 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 503229 A7 B7 五、發明説明（ ^-NMRCCDC 1 3) δ ppm: 1.40-1.90 (6H, m), 2.88 (2H, t, ^6.7Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, dt, /=9.8, 6.7Hz), 3.65-3.80 (1H, in), 3.94 (1H, dt, ^=9.8, 6.7Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 7.23 (1H, dd, ^8.4, 1.9Hz), 7.36 (1H, d, >1.9Hz), 8.22 (1H, d, ^8.4Hz), 8.36 (1H, br)

於訂 ]-2,2,2-三氟乙薩苯胺（352毫克）之N，N-二甲基甲醯胺（3 毫升）溶液中*冰冷攪拌下，加入氫化鈉（4 8毫克），並將混合物於室》下攪拌3 0分鐘後，加入溴醋酸乙酶（1 3 3徵升 )*並攪拌1 6小時ΰ於反應混合物中加入醋酸乙酯5並將混合館和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂令其乾燥ϋ於減壓下蒸除溶劑後，將所得之殘留物Κ矽膠中壓液體柱層析（溶出溶劑：己烷/二乙醚=2/1)予Κ精製，取得Ν-[2-氯基-4-[2-((RS)-四氫嘴_-2-基氧基）乙基]苯基]-Ν-三氟乙釀胺基B酸乙酶（250毫克）。 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.28 (3H, t, ^7.1Hz), 1.40-1.85 (6H, m), 2.91 (2H, t, j^6.6Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.72 (1H, d, >17.2Ηζ), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.90-4.00 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.98 (1H, d, ^17.2Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, d, >8. 1Hz) 將N - [ 2 -氯基-4 - [ 2 - ( ( R S )-四氫哦0南-2 -基氧基）乙基]苯基]-N-三氟乙薩讓基_酸乙酯（830毫克）及對-甲苯磺酸-水合·物（8 0毫克）之乙醇（9 . 0毫升）溶疲於4 0 °C攪拌2小時。於反應混合物中加入碳酸鉀（3 14毫克），並將混合锪於加熱迴龜下攪拌5小時後，濾除不溶物，並將通濾疲於減壓本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 - 503229 A7 B7 五、發明説明（請 ka 閱 .讀背 © •之注意事項再填寫本頁下濃鐘。將殘留物溶於醒酸乙酯中，並將溶液Μ飽和碳酸氫1¾水溶液及鉋和食鹽水予Μ洗淨後5 Μ無水硫酸鎂令其乾燥。於減壓下將溶麵蒸除後，將殘留物Μ矽膠中壓液體柱層析（溶出溶爾：己烷/ _酸乙酶= 2/1)予Μ精靈，取得 Ν - [ 2 -氯基-4 - ( 2 -羥乙基）苯基]胺基顯酸乙酯（3 1 5毫克）° 1H —NMR(CDC 1 3) δ p pm: 1. 30 (3Η，t,户7· 1Hz), 1· 37 (1H, br s), 2· 74 (2Η, t, ^6.5Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 3.93 (2H, d, J^5.5Hz), 4.26 (2H, q, ^7. 1Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 6.49 (1H, d, ^8.2Hz), 7.00 (1H, dd, ^8.2, 2.0Hz), 7.17 (1H, d, >2.0Hz) 參考例1 5 -[2-氯基-4-(2-羥乙基）苯基>N-甲胺基醋酸乙醋使用對應之胺基_酸乙酯衍生物，依據參考例12同樣之方法則取得N-[2-氯基-4-(2-羥乙基）苯基]-N-甲胺基K酸乙酶。 NMR(CDC 13) δ ppm: 1.24 (3H, t, >7.1Hz), 1.35-1.50 (1H, m), 2.78 (2H, t, ^6. 5Hz), 2.97 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.15 (2H, q, /=7. 1Hz), 7.07 (1H, dd, ^8.2, 1.9Hz), 7.14 (1H, d, >8.2Hz), 7.21 (1H, d, ^l：9Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

參考例B

[4 - ( 2 -溴乙基）-2 , 6 -二氯苯基]駿基醋酸乙_ 於M-[2,6 -二氯-4-(2 -羥乙基）笨基]胺基醋酸乙釀（650 毫克）及三苯膦（700毫克）之二氯甲烷U0毫升）溶液中，冰泠攪拌下5加人四溴化碳（8 8 6毫克），並將混合物攪拌；H、時。反應混合物Μ矽膠快遠柱層析（溶出溶謂：己烷/醋酸乙酯= 3/1)予Μ粗精製，並再Μ矽膠中壓液體柱層析（溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 503229 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Ί ) 出溶麵：己烷/二氯甲烷= 1/1)予Μ精製，取得N-[4-(2-溴乙基>-2,6-二氯苯基]胺基醋酸乙_ (708毫克 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.28 (3H, t, >7. 2Hz), 3.03 (2H, t, >7. 4Hz), 3.50 (2H, t, /=7. 4Hz), 4.16 (2H, d, /=5. 7Hz), 4.23 (2H, q, /=7. 2Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 7. 10 (2H, s) 參考倒17 使用對應之羥乙基衍生物，依據參考例16同樣之方法則取得Μ下之化合物。 Ν-[4-(2-溴乙基）苯基]胺基_酸乙酯 ^-NMRCCDC 13) δ P pm: 1.29 (3Η, t, ^7. 1Hz), 3.04 (2Η, t, ^7. 8Hz), 3.50 (2H, t, /=7.8Hz), 3.88 (2H, s), 4.24 (2H, q, ^7. 1Hz), 6.56 (2H, d, ^8. 5Hz), 7.02 (2H, d, ^8.5Hz) N-[4-(2-溴乙基）苯基]-N-甲胺基醋酸乙酯 ^-NMRCCDC 13) δ p pm: 1.24 (3Η, t, >7. 1Hz), 3. 00-3.10(5H, m), 3.50 (2H, t, /=7. 9Hz), 4.04 (2H, s), 4.17 (2H, q, J^7.1Hz), 6.64 (2H, d, ^8.8Hz), 7.07 (2H, d,户8· 8Hz) H- [4 - (2-溴乙基）-2-氯苯基]胺基醋酸乙酯 1H —NMR(CDC13) δ ppm:1.30(3H，t,戶7·1Ηζ),3·03(2Η, t,戶7·6Ηζ),3·49 (2Η, t, ^7. 6Hz), 3.93 (2Η, d, /=5. 5Hz), 4.26 (2Η, q, >7. 1Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 6.49 (1H, d, /=8.3Hz), 6.98 (1H, dd, ^8.3, 2.0Hz), 7.14 (1H, d, >2： 0Hz) N - [4 - (2-溴乙基）- 2-氯苯基]- N-甲胺基醒酸乙麵 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.24 (3H, t, /=7.1Hz), 2.97 (3H, s), 3.07 (2H, t, >7.6Hz), 3.52 (2H, t, ^=7.6Hz), 3.97 (2H, s), 4.15 (2H, q, >7.1Hz), 7.04 (1H, dd, ^=8.2, 2.0Hz), 7.13 (1H, d, /=8.2Hz), 7.18 (1H, d, /=2.0Hz) 一 2 3 — (請先聞讀背面、之注意事項再填寫本頁) m衣 _

、1T 雜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 503229 A7 B7 五、發明説明（ N-[4-(2-溴乙基）-2,6 氯苯基]-H-甲胺基函酸乙醣 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.26 (3H, t, /=7. 1Hz), 2.95 (3H, s), 3.06 (2H, t, /=7. 3Hz), 3.52 (2H, t, /=7. 3Hz), 3.88 (2H, s), 4.17 (2H, q, /=7. 1Hz), 7.14 (2H, s) 請先閲 4- [ [4- (2-溴乙基）-2，6-. 苯基]胺基]丁酸乙_ 面注事个頁 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.26 (3H, t, /=7.1Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.43 (2H, t, ^=7. 4Hz), 3.02 (2H, t, ^7. 4Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50 (2H, t, ^7.4Hz), 3.93* (1H, br), 4.14 (2H, q, ^=7. 1Hz), 7.09 (2H, s) 參考例18 H - [4-(2-溴乙基）-3-氯苯基]酸基_酸乙酯於2-氯基-4-硝基苯乙醇（L17克）之二氯甲烷（15毫升）溶疲中，室濃攪拌下，加入四湊化碳（2. 12克）及三苯腦 (1.67克），並將混合物攪拌15分鐘。減壓下將溶爾蒸除後，將所得之殘留物Μ矽膠快蓮柱層析（溶出溶麵：己烷/ _ 酸乙議= 9/1)予Κ精製，取得1 -（2-溴乙基）- 2-氯基-4-硝基苯（1 * 30克）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR(CDC 13) δ ppm:3. 40(2H, t, >7. 0Hz), 3. 64 (2H, t, J=7.0tiz), 7.48 (1H, d, /=8.4Hz), 8.11 (1H, dd, /=8.4, 2.2Hz), 8.27 (1H, d, ^2.2Hz) 於1-(2-溴乙基）-2-氯基-4-硝基苯（1.24克）之甲醇（20 毫升）溶液中，加入二當量鹽酸（7*0毫升）及鐵粉（785毫克 )*並勝混合物於加熱迴流下攪拌5 0分鐘。將不溶物丨憲除後，蠢液Μ二當量氫氧化_水溶液作成鹼性，並Μ二氯甲烷萃取。萃取物滅議和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鈉令其乾燥。於減壓下蒸除溶麵後，將殘留_溶於Ν , Ν -二甲基甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 24 503229 A7 B7 五、發明説明（請先閲背 .之注意事項再填寫本頁醱胺Π 0毫升）中*加入碳酸鉀（6 4 7毫克）及溴醋酸乙酯 ( 520黴升），並於室溫下攪拌14小時。於反應混合物中加水* Μ二乙醚/麵酸乙酯（3/1)混合疲予Μ萃取，並將萃取 _以水及能和食鹽水依序洗淨後，Μ無水硫酸鎂令其乾· 。於減壓下蒸除溶麵後，將所得之殘留物Μ矽膠快速柱層析（溶出溶麵；己烷/_酸乙酯= 4/1)予Μ精製，取得 Ν-[4-(2-溴乙基）-3-氯笨基]胺基_酸乙酯（426毫克）。 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.30 (3H, t, j^=7. 1Hz), 3.00-3.20 (2H, m), 3.45-3.70 (2H, m), 3.86 (2H, d, ^5.3Hz), 4.25 (2H, q, J=7.lHz)f 4.34 (1H, br) 6.40-6.50 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m) 參考例1 9 N- [4-( 2-溴乙基）-2，3-二氯苯基]gg基醋酸乙酶 N - [ 4 - ( 2 -溴乙基）-2 , 5 -二氯苯基]胺基_酸乙酯於N-[4-(2-溴乙基）-3-氯苯基]胺基醏酸乙酶（79毫克）之二氯甲烷（2毫升）溶液中，冰冷攪拌下，加入第三丁基次氯酸（31黴升），並將混合物於室溫下攪拌6小時。減壓下蒸除溶_後，將所得之殘留物Μ矽膠快速柱層析（溶出經濟部中央標準局員工消費合作社印製溶劑：己烷/醋酸乙酯= 15/1)予Μ精製，取得高極性位置異構物之Ν-[4-(2-溴乙基）-2,3-二氯笨基]胺基釀酸乙酯 (3 1毫克）及低極性位置異構物之N- [4- (2-溴乙基）-2，5-二氯苯基]胺基醒酸乙酯（3 4毫克）。 N - [4-(2-溴乙基）-2,3-二氯苯基]胺基醋酸乙釀 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.30 (3H, t, >7.1Hz), 3.05-3.25 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.94 (2H, d, >5.4Hz), 4.26 (2H, q, ^=7. 1Hz), 5.04 (1H, br), 6.41 (1H, d, ^8.4Hz), 7.05 (1H, d, /=8.4Hz) 一 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503229 A7 B7 五、發明説明（ο N-[4-(2-溴乙基）-2,5-二氯苯基]胺基讎酸乙酯請先閲 .讀背注 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.31 (3H, t, ^7.1Ηζ), 3.00-3.20 (2Η, m), 3.45-3.70 (2Η, m), 3.90 (2H, d, /=5.3Hz), 4.27 (2H, q, ^7.1Hz), 4.95 (1H, br), 6.53 (1H, s), 7.17 (1H, s) 參考例2 0 N-[4-(2-溴乙基）-2,3, 6-三氯苯基]胺基_酸乙酶於N-[4-(2-溴乙基）-3-氯苯基]胺基醋酸乙酯（513毫克）之二氯甲烷（4毫升）溶液中，冰冷攪拌下，加入第三丁基次氯酸（370黴升），並將混合物攪拌10分鐘。於減壓下蒸除溶麵後，將所得之殘留物Μ矽膠快逮柱層析（溶出溶_ :己烷/醒酸乙酯= 10/1)予Μ精製，取得Ν-[4-(2-溴乙基 )-2, 3,6-三氯苯基]胺基釀酸乙釀（453毫克）。 1H —NMRCCDC 13) δ ppm: 1·29(3Η, t, >7. ΙΗζ), 3·21 (2Η, t,戶7.3Hz), 3.54 (2H, t, >7.3Hz), 4.17 (2H, s), 4.24 (2H, q, >7. 1Hz), 4.98 (1H, br), 7.17 (1H, s) 參考例21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-[4-(2-湊乙基）-2,5-二φ基苯基]胺基醋酸乙酯於2,5-二甲基苯胺（5.30克）及4-二甲胺基嘴啶（6*41克）之二氯甲烷（90毫升）溶液中，冰冷攪拌下，加入醋酸酐 (4 *13毫升），並將混合物攪拌4小時。反應混合物Μ 1當量鹽酸、飽和碳酸氫納水溶液洗淨後，Μ無水硫酸鎂令其乾燥。於減壓下蒸除溶麵，取得2、二甲基乙釀苯胺 (6 · 0 9 克)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 A 7 B7 五、發明説明（〇 4一]STMR(CDC13) δ ppm: 2.20 (3Η, s), 2.21 (3Η, s), 2.31 (3H，.s), 6.80-7.00 (2H, m), 7.06 (1H, d, 7Hz), 7.59 (1H, s) 於氯化鋁U 3 . 4克）之二硫化碳（68毫升）懸浮液中，冰冷攪拌下，加入湊化乙醢溴（8 . 8毫升），並將混合物攪拌3 0 分鐘。攪拌下，於混合勸中加入2、5* -二甲基乙釀苯胺 (5 . 5 7克）*並於加熱_流下攪拌1 2小時。冷卻後，將反應混合物注入冰水中5並且將生成的沈澱鞠濾取、水洗ΰ將遴__溶於醋酸乙酯中，並Μ無水硫酸鎂令其乾燥。於減壓下蒸除溶_後，將殘留物Μ二乙醚洗淨，取得4’-(2-溴乙釀基）-2、5夂二甲基乙薩苯胺（5·65克）。 iH — NMR(CDC 13) δ ppm: 2.24 (3Η，s), 2.29 (3Η, s), 2.52 (3Η，s), 4. 38 (2H, s), 7.03 (1H, br), 7.53 (1H, s), 7.98 (1H, br) 於4f-(2-溴乙釀基）-2、5夂二甲基乙醢苯胺（4·57克）之乙醇（80毫升）溶液中，冰冷攪葬下，加入硼氫化»(608毫克並將混合物攪拌1小時。於反應混合物中加入醋酸 (3 . 7毫升）及水（2 0 0毫升），並Μ醋酸乙酯萃取混合物，並將萃取水及飽和食鹽水予Μ洗淨後* Μ無水硫酸鎂令其乾_。於減壓下蒸除溶麵後，於殘留物中加入四氫呋喃 (80毫升）溶解，冰冷攪拌下，加入5當量氫氧化_水溶液 (6.4毫升），於室溫下攪拌30分。於反應混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取，萃取物水清洗後 5 Μ無水硫酸_令其乾燥。於減壓下蒸除溶麵後，於殘留_中加入二乙謎，濾取不溶物，則取得2、5夂二甲基-4夂環氧乙烷基乙釀苯胺 U . / Z 兄 J 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ (讀先閱讀背面之/注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 A7 B7 五、發明説明（） NMR(CDC 1 3) δ ppm: 2.20 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 6.90 (1H, br), 7.00 (1H, s), 7.61 (1H, s) 令2S5夂二甲基-4^環氧乙烷基乙醢苯胺（L61克）及 101鈀/碳（13毫克）於乙醇（90毫升）中懸浮，並將混合物於室溫、氫氛圍氣下攪拌2.5小時。«除不溶物，並將灌疲於減壓下濃縮後，於殘留物中加入6當量鹽酸05毫升），並於加熱遲流下將混合物攪拌2小時。冷_後，於反應混合物中加水，並Μ醋酸乙酶洗淨後，加入5當量氫氧化_水溶液（20毫升），混合物Μ醋酸乙酷萃取，並Μ鈀和食鹽永將萃取獅洗淨後，Μ無水硫酸鎮令其乾燥。於減壓下蒸除溶麵後，勝殘留物溶於481氫溴酸（10毫升）中，並於120¾ 下將溶液攪拌3 . 5小時。反應混合_於冰冷攪拌下，注入鉋和碳酸_水溶液中，並M SI酸乙酯萃取混合獅。萃取物 Μ飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂令其乾燥。減壓下蒸除溶麵後，將殘留物溶於Ν,Ν-二甲基甲釀胺（35毫升）中，於室湯攪拌下y於溶液中加入碳酸鉀（1.61克）及溴_酸乙酯（785黴升並攪拌15.5小時。將反應混合物加入水中，並Μ釀酸乙酯萃取水洗後，《b(無水硫酸鏡令其乾讎ϋ於減壓下蒸除溶爾後，將殘留物Μ矽膨快達柱層析（溶出溶爾：己烷/醋酸乙酯=10/1)予Μ精製，取得N-U- (2-溴乙基）-2,5-二甲基苯基]胺基醆酸乙酯（592毫克）。 NMR(CDC 1 3) δ ppm: 1.31 (3H, t, ^7.1Ηζ), 2.16 (3Η, s), 2.26 (3Η, s), 3.00-3.10 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.91 (2H, d, >5.2Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.26 (2H, q,戶7·1Ηζ), 6·28 (1H, s), 6.85 (1H, s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 2 8 (請先閱讀背面之.注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 A7 B7 五、發明説明（V ) 實靡例1 N-[2,6-二氯基 _4-[2-[[(lS,2R)_2-羥基-2-(4-羥苯基甲基乙基]胺基]乙基]笨基]胺基醋酸乙_(化合物1) 於（lR，2S)-2-駿基-卜（4-羥苯基）丙烷-1-醇（495毫克）及N-[4-(2-溴乙基）-2,6-二氯苯基]胺基_酸乙酯（700毫克）之Ν,Ν-二甲基甲醢胺（6毫升）溶液中加入N，N-二異丙基乙胺（343黴升）*並將混合物於70°C下攪拌7小時。反應混合物於減壓下讓縮，並將殘留物K胺丙基化矽謬中壓液體柱層析（溶出溶麵：二氯甲烷/乙醇= 20/1)予Μ精製，則取得 Ν-[2,6-二氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基醋酸乙酯（510毫克 )〇 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 0.95 (3H, d, 4Hz), 1.30 (3H, t, ^=7.2Hz), 2.55-3.05 (5H, m), 4.16 (2H, d,户6.0Hz), 4·25 (2H, q,户7.2Hz), 4.51 (1H, d, >5.3Hz), 4.78 (1H, t, j^6.0Hz), 6.75 (2H, d, 5Hz), 7.00 (2H, s), 7.10 (2H, d,，8·5Ηζ) 實脑例2 N - [2,6-二氯基-4-[2-[[(18,2叼-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1 -甲基乙基]駿基]乙基]苯基]胺基釀酸乙酷鹽酸鹽（化合ft 於 N-[2,6-二氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基- 2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基醋酸乙酯（87毫克）之_酸乙酯（2.0毫升）溶液中，室溫攪拌下，加入2.6莫耳濃度氯化氫二乙醚溶液（2.0毫升），並將生成之析出鞠濾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ -z y - (請先閲讀背面、疋注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 A7 B7 _ 五、發明説明Γ ) 取，則取得 N-[2,6-二氯基-4-[2-[[(〗S，2R)-2-羥基-2-U -羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基顏酸乙酶鹽酸鹽ί 8 1毫克）。 lH-NMR(DMSO-4) δ ppm: 0.95 (3H, d, >6.7Hz), 1.16 (3H, t, /=7. 1Hz), 2.85-3.00 (2H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 4.08 (2H, q, 1Hz), 4.20 (2H, s), 5.05 (1H, br s), 5.35 (1H, br), 5.94 (1H, br s), 6.76 (2H, d, >8.6Hz), 7.16 (2H, d, >8.6Hz), 7.28 (2H, s), 8.70 (2H, br), 9.39 (1H, br s) 比旋光度：[oc = -6· 3° (c= 〇·67，甲醇：i 實廳例3 使用對應之藤基醋酸衍生物，依據實Λ例1或實施例1〜 2同樣之方法員(j取得Μ下之化合物。 N-[4-[2-[[(lS,2R)-2 -羥基-2 -（4-羥苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]苯基]K基醒酸乙酯氫溴酸鹽（化合物3) ^-NMRCDMSO-^) δ' ppm: 0.94 (3H, d, J^6.7Hz), 1.19 (3H, t, ^7.1Hz), 2.82 (2H, t, ^8.3Hz), 3.05-3.40 (3H, m), 3.86 (2H, d, >6.4Hz), 4.10 (2H, q, J^7. 1Hz), 4.98 (1H, br s), 5.90-6.00 (2H, m), 6.52 (2H, d, j^8.5Hz), 6.75 (2H, d, ^8. 5Hz), 6.98 (2H, d, ^8. 5Hz), 7.16 (2H, d, j^8.5Hz), 8. 47 (2H, br), 9.38 (1H, s) 4-[[2,6- 二氯基- 4- [2-[[(lS,2R)-2-g 基- 2- (4 - 證苯基)-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基]丁酸乙酯（化合物4) 1h —NMR(CD3OD) δ ppm: 1.09 (3H, d,户6·4Ηζ), 1·23 (3H, t,户7.1Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.43 (2H, t, ^7.3Hz), 2.50-2.95 (5H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 4.11 (2H, q, J^7.1Hz), 4.35 (1H, d, ^6.4Hz), 6.71 (2H, d, >8.6Hz), 7.04 (2H, s), 7.07 (2H, d, ^8.6Hz) ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）。Λ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ·*·............................... 11

503229 A7 B7 五、發明説明（） N—12-氯基一4一L2-LI 羥基-2 - ί4-羥苯基）-1-甲基乙基]K基乙基]苯基]胺基函酸乙酯（化合物5) ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 0.96 (3H, d, >6.4Ηζ), 1.32 (3Η, t, /=7.1Ηζ), 2.55-3.00 (5Η, m), 3.96 (2Η, d, >5.9Hz), 4.29 (2H, q, ^=7. 1Hz), 4.47 (1H, d, /=5. 6Hz), 4.82 (1H, t, >5. 9Hz), 6.40 (1H, d, 2Hz), 6.70 (2H, d, /=8. 6Hz), 6.87 (1H, dd,户8.2, 1.9Hz), 7.02 (1H, d,，1·9Ηζ), 7·06 (2H, d,月·6Ηζ) 請先閱背面之注意 N- [2-[[(lS,2R)-2-羥基 U-羥苯基）-1-甲基乙基

I 胺基]乙基]苯基]-Μ -甲胺基釀酸乙酯（化合物6) ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 1.10 (3H, d, /=6.3Hz), 1.23 (3H, t, /=7. 1Hz), 2.45-2.75 (4H, m),· 2.80-2.90 (1H, m), 3.02 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.16 (2H, q, 戶7.1Hz), 4.31 (1H, d,戶6.8Hz), 6·53 (2H, d，户8.7Hz), 6·68 (2H, d,戶8.5Hz), 6.85 (2H, d,户8·7Ηζ), 7·03 (2H, d,，8·5Ηζ) Ν - [ 2 , 6 -二氯基-4 - [ 2 - [[ (1 S 9 2 R ) - 2 -羥基-2 - ( 4 -羥苯基）-1 -甲基乙基]讓基]乙基]苯基]- N -甲胺基醋酸乙釀（化合物7) NMR(CDC 13) δ ppm: 0.92 (3H, d, ^6.4Hz), 1.29 (3H, t, J^i.lHz), 2.67 (2H, t, ^6. 7Hz), 2.75-3.20 (6H, m), 3.87 (2H, s), 4.21 (2H, q, ^=7. 1Hz), 4.53 (1H, d, ^4.9Hz), 6.76 (2H, d, >8.5Hz), 7.08 (2H, s), 7.11 (2H, d, /=8.5Hz) H-[2-氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]-N -甲駿基_酸乙酯（化合物8) 1H~NMR(CD3〇D) δ ppm: 1.10 (3H, d, ^6.3Hz), 1.23 (3H, t, /=7. 1Hz), 2.50-2.95 (8H, m), 3.90 (2H, s), 4.15 (2H, q, /=7. 1Hz), 4. 33 (1H, d, 6Hz), 6.69 (2H, d, j^8.5Hz), 6.88 (1H, d, 2Hz), 7.00-7.10 (4H, m) M-[2,3- 二氯基- 4- [2-[[(lS，2R)-2 -羥基-2-(4-羥苯基 )-ί-ψ基乙基]胺基]乙基]苯基]隱基醏酸乙_ (化合物9 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 Α7 Β7____ 五、發明説明（） lH-NMR(CD3〇D) δ ppm: 1.10 (3H, d, >6.3Hz), 1.27 (3H, t, /=7.1Hz), 2.60- 2.90 (5H, m), 4.01 (2H, s), 4.22 (2H, q, >7. 1Hz), 4.34 (1H, d, >6.6Hz), 6.36 (1H, d, j^8.4Hz), 6.70 (2H, d, /=8. 5Hz), 6.81 (1H, d, j^8. 4Hz), 7.07 (2H, d, ^8. 5Hz) N- [2,5-二氯基-4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基 )-1-甲基乙基]腹基]乙基]笨基]胺基醋酸乙酶（化合_10) NMR(CD3〇D) δ ppm: 1.09 (3H, d, j^6.4Hz), 1.28 (3H, t, >7.1Hz), 2.60- 2.90 (5H, m), 3.99 (2H, s), 4.23 (2H, q, /=7. 1Hz), 4.36 (1H, d, J^6. 5Hz), 6.51 (1H, s), 6.70 (2H, d, /=8.6Hz), 7.00-7.15 (3H, m) N-[2,3,6-三氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基 )-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基_酸乙酯（化合物11 ) 1H-NMR(CD3〇D) δ ppm: 1.09 (3H, d, ^6.4Hz), 1.25 (3H, t, >7.1Hz), 2.65-2.95 (5H, m), 4.10-4.25 (4H, m), 4.37 (1H, d, >6.4Hz), 6.71 (2H, d, >8.5Hz), 7.08 (2H, d, /=8.5Hz), 7.11 (1H, s) · N- [4 - [2 - [[(IS,2R)- 2-羥基-2 -（4-羥笨基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]-2,5-二甲基苯基]胺基醋酸乙酯（化合物12) !H-NMR(CDC13) δ ppm: 0.96 (3H, d,户6·4Ηζ), 1.34 (3H, t,户7·1Ηζ), 2.10 (3Η, s), 2.22 (3H, s), 2.55-2.95 (5H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 4.30 (2H, q, /=7. 1Hz), 4.49 (1H, d, /=5.6Hz), 6.22 (1H, s), 6.60-6.70 (3H, m), 7.06 (2H, d, >8. 6Hz) N-[2-漠基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-¾ 苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基醋酸乙_ (化合審13) lH-NMR(DMSO-i/6) δ ppm: 0.79 (3H, d, j^6.4Hz), 1.15-1.30 (4H, m), 2.20-2.75 (5H, in), 3.97 (2H, d, /=6.0Hz), 4.13 (2H, q, ^7.1Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.82 (1H, d, /=3. 9Hz), 5.31 (1H, t, /=6. 0Hz), 6.44 (1H, d, j^=8.3Hz), 6.67 (2H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ297公釐） 32 (讀先閲1背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ά 503229 A7 B7 五、發明説明（ d, >8.5Hz), 6.95 (1H, dd, /=8.3, 1.8Hz), 7.06 (2H, d, /=8.5Hz), 7.26 (1H, d, >1.8Hz), 9. 13 (1H, br s) 比旋光度： a 29 衿-[2,6-二溴基-4-[2-[[(18,2尺）-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1 -甲基乙基]駿基]乙基]苯基]胺基_酸乙酯（化合物14) NMR (DMS 〇-ύ?ρ) δ ppm: 0.79 (3H, d, /=6.4Hz), 1.17 (3H, t, 1.20-1.35 (1H, m), 2.30-2.80 (5H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.83 (1H, d, /=3. 9Hz), 4.90 (1H, t, ^6. 4Hz), 6.67 (2H, d, /=8. 5Hz), 7.06 (2H, d, ./=8. 5Hz), 7. 38 (2H, s), 9. 13 (1H, br s) 比旋光度：[〇( ]p 29 e = 0 , 4 7，甲醇）請閲背面之注· 意項再填寫本頁 « 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-[4 - [2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-（4-羥苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]-2 -碘苯基]證基醋酸乙酯（化合物1 5 ) ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 0.96 (3H, d, >6.3Hz), 1.33 (3H, t, ^=7.1Ηζ), 2.55-3.00 (6H, m), 3.95 (2H, d, ^5.7Hz), 4.29 (2H, *q, /=7.1Hz), 4.47 (1H, d, ^5. 5Hz), 4.65-4.75 (1H, m), 6.31 (1H, d, j^8. 2Hz), 6.71 (2H, d, >8.4Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.07 (2H, d, ^8.4Hz), 7.44'(1H, d, 8Hz) 比旋光度：[a ] p 29 6 ♦ U = 0 · 5 6，甲醇） 2 - [[2,6-二氯基-4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-l-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基]-N,N-二甲基乙釀胺鹽酸鹽（化合審1 6 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 A7 B7 五、發明説明（丨） —NMR(DMS〇一冷）δ ppm: 0.95 (3H，d,户6·7Ηζ), 2.85-3.00 (8H, m), 3. 10-3.40 (3H, m), 4.14 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 5.95 (1H, br), 6.76 (2H, d, j^=8. 6Hz), 7.16 (2H, d, /=8.6Hz), 7.29 (2H, s), 8.70 (2H, br), 9.40 (1H, br) 比旋光度：[σ]^3ί = -5.3° (e=(K60，甲醇）實旛例4 N-[2,6_二氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1 -甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基_酸（化合物17) 將 N-[2,6-二氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基醋酸乙酶（500毫克 )溶於1當量氫氧化鈉水溶液（5.0毫升）中，並於室瀣下攪拌1小時。於反應混合物中，冰冷攪拌下，加入1當量鹽酸 (5.0毫升），並且將生成的沈澱_濾取，則取得N-[2, 6-二氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基 ]胺基]乙基]苯基]證基釀酸（4 6 4毫克）ϋ ^-NMRCDMSO-^) δ ppm: 0.90 (3H, d, ^6.6Hz), 2.65-2.80 (2H, m), 2.95-3.20 (3H, m), 3.76 (2H, s), 4.93 (1H, brs), 5.55 (1H, br), 6.72 (2H, d, j^8. 5Hz), 7.13 (2H, d, /=8.5Hz), 7.16 (2H, s) 比旋光度：[α]ρ3ϋ = -3.5° (e=1.00，ii 酸）施例5 使用對應之酯衍生物，依據實施例4同樣之方法取則得 Μ下之化合物。 Ν - [4 -[2 - [ [(lS，2R)-2-羥基-2-(4 -羥苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]苯基]胺基醒酸（化合物18) ^-NMRCDMSO^) δ Ppm: 0.87 (3H, d, ^6. 4Hz), 2.50-3.20 (5H, m), 3.51 (2H, s), 4.86 (1H, br s), 6.45 (2H, d, /=8. 1Hz), 6.70 (2H, d, /=8. 4Hz); 6.83 (2H, d, ^8.1Hz), 7.11 (2H, d, ^8.4Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^—；—— (請先閲噸背面之k意事項再填寫本頁)

、1T -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 A7 B7 _ 五、發明説明（）比旋光度；[or ] p25 = -6 . 7 ° ( c = 0 . 75，醋酸） 4-[[2,6-二氯基-4-[2-[[(〗S,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基]丁酸（化合物19) NMR(DMS〇一為)δ p pm : 0·83 (3H, d, >6·4Ηζ), L60-1·75 (2H, m), 2.19 (2H, t, j^7. 4Hz), 2.45-2.85 (5H, in), 3.22 (2H, t, /=6. 9Hz), 4.40-4.60 (2H, m), 6.66 (2H, d, ^8.5Hz), 7.04 (2H, d, /=8.5Hz), 7.16 (2H, s) 比旋光度：[a]p25 = -3·3° (e=(K60，醏酸） N- [2-氯基-4- [2-[[(IS, 2R )-2-羥基-2 -（4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基醋酸（化合物20) ^Η —NMR(DMS〇一 4) δ ppm: 0.90 (3H，d,户 6·4Ηζ), 2.60-2.80 (2H, m), 2.90-3.20 (3Η, m), 3.52 (2H, s), 4.95 (1H, brs), 5.35 (1H, br), 6.46 (1H, d, /=8. 4Hz), 6.72 (2H, d, .^8.6Hz), 6.91 (1H, dd, j^8.4, 1.8Hz·), 7.05-7.20 (3H, m) 比旋光度：= (e=1.00，醋醇） N - [4 - [2 - [[(IS,2R)-2-羥基-2 -（4-羥笨基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]苯基]-N -甲胺基醋酸（化合物2 1 ) 1H-NMR(CD3〇D) δ ppm: 1.07 (3H, d, ^=6.7Hz), 2.84 (2H, t, >8.1Hz), 3.03 (3H, s), 3.10-3.25 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.99 (1H, d, /=3.4Hz), 6.64 (2H, d, ^8.8Hz), 6.78 (2H, d, ^8.6Hz), 7.02 (2H, d, ^8.8Hz), 7. 17(2H, d, ^8. 6Hz) 比旋光度：[a ] D25 = -6.9° (e= 0·96，_ 酸）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -ά 5 一 (請先閱讀背面之*注意事項再填寫本頁) 訂 4 503229 A7 B7

五、發明説明（U 卜[2,6-二氯基-4-[2-[[(13,2{〇-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1 -甲基乙基）胺基]乙基]苯基]-N -甲胺基醏酸（化合物22) NMR(DMS 〇-ί/6) δ ppm: 0.84 (3H, d, ^6. 6Hz), 2. 30-2. 95 (8H, m), 3.76 (2H, s), 4.64 (1H, br s), 6·69 (2H, d,户8.5Hz), 7.09 (2H, d, >8·5Ηζ), 7.22 (2H, s) 比旋光度：[ci]t>32 = -5,9s (c=(K54，甲醇） N-[2-氯基-4-[2-[[(IS，2R)-2-羥基-2-( 4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]-N -甲胺基醋酸（化合巒2 3) ^-NMRCDMSO-^g) δ ppm: 0.87 (3H, d, /=6. 4Hz), 2.65-2.90 (5H, in), 2.89 (3H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 4.56 (1H, br), 6.65 (2H, d, ^=8.5Hz), 6.81 (1H, dd, >8.3, 1.9Hz), 6.95-7.05 (4H, in) 比旋光度：[a]。25: - 4·5Ω (c=0.75，醋酸） N - [2,3-二氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1 -甲基乙基]胺基]乙基]苯基]K基醋酸（化合物24) l¥L-NMR(OMSO-d6) δ ppm: 0.89 (3H, d, j^6. 5Hz), 2.75-3.25 (5H, m), 3.53 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 6.45 (1H, d, J=8. 5Ez) t 6. 71 (2H, d, ^8. 4Hz), 7.01 (1H, d, ^8.5Hz), 7.13 (2H, d, >8.4Hz) 比旋光度：、.[(1]025 = -4.3°(€=〇.47，醋酸） N - [2, 5-二氯基-4-[2-[[(IS,2R)-2-羥基- 2-(4-羥苯基 )-l -甲基乙基]肢基]乙基]苯基]胺基_酸（ib合物25) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)娜（雇歷董） _ 36 - 請先閱面之注項再填寫本頁經濟部中央 h 準局員工消 f 合作社印製 503229 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（i) ^-NMRCDMSO-^) δ P pm : 0.89 (3H, d, >6. 5Hz), 2.65-3.25 (5H, m), 3.55 (2H, s), 4.93 (1H, br s), 5.58 (1H, br s), 6.53 (1H, s), 6.71 (2H, d, >8.4Hz), 7.13 (2H, d, ^8.4Hz), 7.19 (1H, s), 9.30 (1H, br) . 比旋光度：[a]p2& = -3,4° (c=(K83，_ 酸） {^[2,3,6-三氯基-4-[2-[[(15,28)-2-羥基-2-(4-羥苯基 )- 1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基_酸（ft合物26)iH —NMR(DMS〇一哞）δ ppm·· 0·89 (3H, d, /=6·4Ηζ), 2.75-3·20 (5H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 4.92 (1H, br s), 5.72 (1H, br), 6.71 (2H, d, ^8.4Hz), 7.13 (2H, d, >8.4Hz), 7.25 (1H, s), 9.25 (1H, br)比旋発度：[] p 25 = - 2 ♦ 0 ΰ ( c = 0 · 6 0，醋酸） H-[[4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4_羥苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]-2，5-二甲基苯基]胺基醋酸（化合物27) iH-NMR.CDMSO-^) δ p pm : 0·95 (3H, d, /=6·7Ηζ)，2.05 (3H, s), 2. 19 (3H， s), 2.75-3.10 (4Η, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.77 (2H, s), 5.02 (1H, br s), 6.21 (1H, s), 6.65-6.85 (3H, m), 7.16 (2H, d, >8.5Hz), 9.40 (2H, br) 比旋光度：[σ]ρ32 = -6·9° (e=(K29，甲醇） N-[2-溴基- 4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-（4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基醋酸（化合物28) lH-NUR(OMSO-de) δ ppm: 0.92 (3H, d, ^=6.5Hz), 2.70-2.90 (2H, m), 3.00-3.40 (3H, m), 3.75 (2H, s), 4.93 (1H, brs), 5.36 (1H, br), 6.50 (1H, d, >8. 3Hz), 6.74 (2H, d, >8.5Hz), 7.04 (1H, dd, /=8.3, 1.8Hz), 7.14 (2H, d, ^8. 5Hz), 7.34 (1H, d,戶 1.8Hz) * -37 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲♦讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T # 503229 A7 B7 五、發明説明（）比旋光度：[ α ]w2? -4, 0. 51，醋酸 N-[2,6-二溴基-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-U-羥苯基 )-〗-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基醋酸（化合物29) 請先閱 ^H-NMRCDMS 〇-ί/6) δ p pm: 0.89 (3H, d, /=6. 6Hz), 2.65-3.20 (5H, m), 3.75 (2H, s), 4.75-4.90 (1H, m), 5.40 (1H, br), 6.71 (2H, d, >8.3Hz), 7.11 (2H, d, ^8.3Hz), 7.38 (2H, s) 比旋光度：[a]t>2Q = -3.4G (c=1.29，醋酸） N-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基-2-碘苯基]胺基醋酸（化合物30) H-NMR(DMS 0-c/6) δ ppm: 0.92 (3H, d, /=6.6Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3. 00-3. 25 (3H, m), 3. 68 (2H, s), 4. 93 (1H, br s), 5. 15 (1H, br), 6. 39 (1H, d, J^8. 3Hz), 6.73 (2H, d, /=8.6Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.14 (2H, d, ^=8.6Hz), 7.53 (1H, d, /=1. 8Hz) 面之注意 Φ 項再 i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製比旋光度：[d ] p 實_例6 2? 4. 7° (e= 0. 51，醋酸 2 - [[2,6-二氯基-4-[2-[[(13,21〇-2-(4-羥基-2-(4-羥苯基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基-N-(2-甲氧乙基）乙隱駿（化合物3 1) 將 N-[2,6-二氯基-4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基- 2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基醏酸乙酯（44·3毫克）溶於2_甲氧基乙胺（886徵升）中，並於80Ό下攪拌48小本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503229 A7 B7 _ 五、發明説明Γ ) 時。反應混合物於減壓下濃縮後，勝所得之殘留物Μ胺丙基化矽謬中壓疲薩柱層析（溶出溶蘭：二氯甲烷/甲醇= 10/1)予 Μ 精製，則取得 2-[[(2,6-二氯基-4 - [2-[[(1S,2R )-2-(4-羥基-2-U-羥苯基）-1.-甲基乙基]胺基]乙基]苯基 ]證基]- N-(2-甲氧乙基）乙麵胺（27*7毫克 1η — NMR(DMS〇-4) δ ppm: 0.80 (3H, d, j^=6.4Hz), 1.15—1.35 (1H, m), 2.40-2.80 (5H, m), 3.15-3.40 (7H, m), 3.86 (2H, d, ^5.7Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.85(1H, d, ^=3.9Hz), 5.25 (1H, t, ^5.7Hz), 6.67 (2H, d, /=8.5Hz), 7； 06 (2H, d, ^8.5Hz), 7.16 (2H, s), 8.05-8.15 (1H, m), 9.15 (1H, br) 實_例7 4-[2-[[2,6-二氯基-4-[2-[[(13,2纪）-2-羥基-2-(4-羥苯基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基]乙釀基]_啭（化

a W όΖ I 使用嗎啭代替2 -甲氧基乙K，依據實ft例6同樣之方法則取得 4-[2-[[2,6-二氯基- 4-[2-[[(lS,2R)-2-羥基-2-（4 -羥苯基）-卜甲基乙基]胺基]乙基]苯基]胺基]乙_基]_ 啭。 ^-NMRCCDC 13) δ ppm: 0.96 (3H, d, >6.4Hz), 2.55-3.00 (6H, m), 3.40- 3.45 (2H, m), 3.65-3.80 (7H, m), 4.17 (2H, d, >4.9Hz), 4.47 (1H, d, >5.4Hz)3 5.40- 5.50 (1H, m), 6.74 (2H, d, >8.5Hz), 6.98 (2H, s), 7.08 (2H, d, J^8.5Hz) 比旋光度：[σ]^30 = +4,4Ω (c = 1.01 » DMSO) 試驗例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 39 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 503229 A7 ___B7 五、發明説明（:）泠腎上腺素受體剌瀠作用測定試驗請先閱 .讀背之注意事項再填寫本頁摘出雄性Ferret (體重1100〜1 400克）的勝騰，製作成長度約1 0胃ιϊι、寬約2 is in之勝胱平滑肌標本，並且依據M a g n u s 法進行實臟。將標本於37°C下通氣含有951氧氣及51二氧ib碳氣體之灌合氣體的K r e b s - H e n s e 1 e i t R中懸垂並Μ 加Ml克之負重。勝騰靜止時之張力為透過張力換能器導出等尺性，並虽於R e c t i g r a hi上記錄。每釣5分鐘將藥物累積地加至Mag ?i us管内。藝效評債為將藥物處置前的_胱平滑肌張力視為1 0 0 I、P h 〇 r u s e ο 1 i n e 1 0 ~ 5 Μ處置後之最大鬆驰時張力視為01，並且將藥_處置前之勝胱平滑肌張力鬆·50«時之藥獅濃度視為〖(：^值，進行評價。其結果為擁表1所示 L表]] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物β號 EC5〇 (Μ) 2 4 * 9 X ϊ 0 ^ 8 16 1 , 3 x 1 0 7 17 1 . 9 x 1 0 8 18 2 , 4 x 10 ^ 8 20 9 . 3 x 10 ^ 10 21 5 . 2 x 10^ 8 29 8 . 1 x 1 (r 8 3 2 7 . 9 x 1 0 8 BRL-37344 1 . 6 x 10 ^ 3 試驗倒本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 40 503229 A7 B7 五、發明説明（） 3 1-腎b顧素受體剌激作用測定試驗摘出Si):系大公鼠ί體重250〜400克）的心房，並且依據 Magnus法進行實驗。將標本於37C下通氣含有951氧氣及 51二氧化碳之混合氣薩的Krebs - Henseleit液中懸垂，並加M0.5克之負重。心贜收縮力為經由張力換能器導出等尺性，並且透·瞬時心跳計將心跳數記錄於Recti grant上。將藥物累積地添加。藥效為將異丙腎上腺素10# 8 Μ之每分鐘心跳數之増加視為1 0 0 I，且令每分鐘心跳數增加 501時之藥_濃度視為EC5{3值進行評價。其結果為如表2所。 (請先閲讀背面之，注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物編號 ECs〇 (Μ) 2 5 * 0 x 1 0 _ 8 16 >10 - 4 17 >10 ^ 4 18 8 , 3 x 10 8 2 0 2 ♦ 3 x 10 m 5 21 3 + 4 x 10 ~ 5 2 9 >10^ 4 32 > 1 0 ~ 4 BRL-37344 2.7 X 10^ 7 試験倒3 Θ 2 -腎上腺素受體剌澈作用灑定試驗摘出SD条懷孕大鼠（懷孕第21日）的子宮，避開胎盤附著部，作成簾走肌方向寬約5 hi hi、長度約1 5 Hi m之標本5並且訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41 503229 A7 B7 五、發明説明（Ο 請先閱 -讀背面之注意事項再依據M a g η υ s法進行實_。將標本於3 7 °C下通氣含有9 5 I氧氣及5 I二氧化碳氣體之混合氣體的L 〇 e k e - R i n g e r疲中懸垂，並加M(K5克之負重。子宫自動運動為透過張力換能器導岀等尺性，並記綠於R e c t i g r a ®上。每5分鐘將藥物累積地添加至Magnus管內。藥效評價為將藥物添加前5分鐘的子宫高收縮之和視為100$，並且與各濃度下之藥物添加後5分鐘的子宫高收縮之和進行比較，將501抑制之藥物濃度視為EC5Q值進行評債。其結果為如表3所示。

L表3 J 化合物β號 E C 5 〇 ( Μ ) 2 6 . 5 X 1 0 _ 7 1 T Κ 4 x 10 ^ 5 18 6 . 5 x 10 - 7 20 3、3 x 1 0 ~ 6 21 1 + 6 X 10> 6 3 2 1 . 7 X 1 0 ~ 6 BRL-37344 9 . 0 X 10 w 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製試驗倒4 急性毒性試驗對4週齡之ICR:m大公鼠，Μ靜脈内單回投予N-[2,6-二氯基-4-[2-[[(lS,2R) - 2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基 ]胺基]乙基]苯基]胺基醋酸250毫克/公斤。其後，經時地觀察24小時$並未觀察到死亡例。產業上之可利用性 -4 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 503229 A7 _B7_ 五、發明說明（4〇 ) (請先閲♦讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之前逑一般式（I)所示之苯胺基烷基羧酸衍生物及其藥理學上所容許鹽為具有優異的3 3 ^腎上腺素受體剌澂作用之化合物，係作為肥胖症、高血糖症，起因於腸管蓮動亢進之疾病、頻尿或尿失禁、抑鬱病、膽石或起因於膽道.蓮動亢進之疾病的預防或治療劑等醫藥品之非常有用的化合物。補充簧施例實施例8 科-[2,6-二氯基-4-(2-( ((18,21〇-2_羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基）胺基）乙基）苯基）胺基醋酸苯酯鹽酸鹽（化合物33) 使用對應之胺基醋酸衍生物，依據實施例1〜2同樣之方法而取得卜〔2,6-二氯基-4-(2-(((15,21〇-2-羥基-2-（ 4 -羥苯基）-1-甲基乙基）胺基）乙基）笨基）胺基醋酸苄酯鹽酸鹽。 ΐ一nmr(dmso-4)6 ppm: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.97 (3Ht d, ^6.7Hz), 2.93 (2H, t, ^=8.1Hz), 3.15^3.40 (3H, m), 4 29 (2H, d, 户6·8Ηζ), 5.07 (1H, brs), 5·13 (2H, s), 5·42.(1Η, t, /=6·8Ηζ), 5·94 (1H, d, >4·2Ηζ)， 6.78 (2H, d, >8.5Hz), 7.18 (2H, d, >8.5Hz), 7.25-7.40 (7H, m), 8.77 (2H, br), 9.40 (1H, s) 比旋光度：[ct] — 7· 2° (c=1.03, 甲醇）簧施例 (lS,2R)-2-羥基-2-(4- 2-( ( 2 , 6-二氯基-4一（ 2- 羥苯基）-1-甲基乙基）胺基）乙基）苯基）胺基）乙醯胺木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43 一修正| 503229 A7 _B7_ 五、發明說明（41) (化合物34) 使用氨代替2-甲氧基乙胺，依據實施例6同樣之方法並在密封下取得2-（（2,6-二氯基-4-（2-（（（1$，21〇-2-羥基-2-(4-羥苯基）-1-甲基乙基）胺基）乙基）苯基1胺基）.乙釀胺。 NMR(DMS0~4) δ ppm : 0·80 (3H，d, >6·4Ηζ), 2.40-2.80 (5¾ m), 3·86 (2¾ d,户5·2Ηζ), 4·40 (1H, t, 户3·9Ηζ), 4.86 (1Η, d, >3·9Ηζ), 5·25 (1Η, t，戶5·2Ηζ)，6.67 (2Η, d,戶8.5Ηζ), 7·06 (2Η, d, ^=8.5Hz), 7.16 (2Η, δ), Τ.24 (1Η, br 5), 7.53 (1Η, br s), 9.17 (1Η, br s) 比旋光度：[a]D28 = —6· 9。（c=0.85, 1:規度鹽酸） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）一 44 一修正3 loaf

Claims

503229 / fee 一 89· 4· 1 1 D8 —_ 修正本六、申請專利範圍 1. 一種下逑一般式所示之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽

(式中之R1為羥基、烷氧基、苯甲基、胺基、嗎啉基或亦可具有Ci - B烷氧基作為取代基之單或二（Ci - B烷基）胺基，R2為氫原子或Ci - e烷基，R3為氫原子或鹵原子、R4及R5為相同或相異均可，且分別為氫原子、鹵原子或Ci - β烷基，A為Ch e伸烷基，附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子，且附有（S)之碳原子為表示S構型之碳原子）。 2·如申請專利範圍第1項記載之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽，其為Μ下逑一般式表示經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C 2LR3 3 R1 ο 或基羥為 a 1 R 之中式或子原氫為 2 R 基氧烷均異相或同相為 5 R 及 4 R 子原鹵或子原氫為 3 R 基烷子原氫 tj R 為'^ 別有分附且 * ，基可烷或子原伸 6 I 1 C 為 A 基烷 S /IV 有附且子原碳之型構 R 示表為子原碳之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 503229 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )之碳原子為表示S構型之碳原子）。 3.如申請專利範圍第1項記載之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽，其為K下逑一般式表示

(式中之R1為羥基、Ci-B烷氧基、苯甲基、胺基、嗎嚇基或亦可具有Ci - B烷氧基作為取代基之單或二（Ci - B烷基）胺基，R 2為氫原子或C ^ - B烷基，R s 、R 48及R 為相同或相異均可，且分別為氫原子或_原子* A為Ct - s伸烷基，附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子，且附有（S) 之碳原子為表示（S)構型之碳原子）。 4 *如申譆專利範圍第2項記載之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽，其為Μ下逑一般式表示請先，閱讀， •之' 注意項再填本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(式中之為羥基或Ci - Β烷氧基，R2為氫原子或Ci - Β 烷基，R3 、R4a及R%為相同或相異均可，且分別為氫原子或_原子，A為Ci - B伸烷基*附有（R)之碳原子為表示R 構型之碳原子，且附有（S)之碳原子為表示（S)構型之碳原子）〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 - 503229 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5.如申請專利範圍第3項記載之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽，其為Μ下逑一般式表示

(式中之Rla為羥基或“ -β烷氧基* R2為氫原子或Ch e 烷基，R 3 、R 4a及R5a為相同或相異均可，且分別為氫原子或鹵原子，A為Ci - B伸烷基，附有（R)之碳原子為表示R 構堃之碳原子，且附有（S)之碳原子為表示S構型之碳原子)° 6 .如申請專利範圍第4項記載之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽，其為Μ下逑一般式表示

t•I. 注意事項再業裝頁I I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中之Ria為羥基或匕-e烷氧基，R%為氫原子或氯原子，附有U)之碳原子為表示R構型之碳原子，且附有（S)之碳原子為表示S構型之碳原子）。 7.如申請專利範圍第5項記載之苯胺基烷基狻酸衍生物或其藥理學上所容許鹽，其為K下逑一般式表示本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 503229 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製修正本年月補充9L 8, 19 A8 B8 C8 D8 91· 8. 修正六、申請專利範圍 HO.

Η 一 COR12 (式中之以2爲羥基或C!.6烷氧基，R5b爲氫原子或氯原子，附有（R)之碳原子爲表示R構型之碳原子’且附有（S)之碳原子爲表示S構型之碳原子）。 8 . —種作爲0 3 -腎上腺素受體刺激藥之醫藥組成物，其爲含有申請專利範圍第1、2、3、4、5、6或7項記載之苯胺基烷基羧酸衍生物或其藥理學上所容許鹽作爲有效成分。 9 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其可作爲肥胖症、高血糖症、起因於腸管運動亢進之疾病、頻尿、尿失禁、抑鬱病、膽石或起因於膽道運動亢進之疾病的治療劑或預防劑。 --------------------------------------- 9 ί 頁 (請先閱饋背蠢龙注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 4