PL211687B1 - Środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, zawierający jako składnik aktywny pochodną acetanilidu - Google Patents

Środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, zawierający jako składnik aktywny pochodną acetanilidu

Info

Publication number
PL211687B1
PL211687B1 PL376771A PL37677103A PL211687B1 PL 211687 B1 PL211687 B1 PL 211687B1 PL 376771 A PL376771 A PL 376771A PL 37677103 A PL37677103 A PL 37677103A PL 211687 B1 PL211687 B1 PL 211687B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bladder
medicament
active ingredient
test
compound
Prior art date
Application number
PL376771A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376771A1 (pl
Inventor
Toshiyuki Takasu
Shuichi Sato
Masashi Ukai
Tatsuya Maruyama
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32310425&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL211687(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of PL376771A1 publication Critical patent/PL376771A1/pl
Publication of PL211687B1 publication Critical patent/PL211687B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy środka leczniczego przeznaczonego do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego i zawierającego jako składnik aktywny (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid lub jego sól.
Pęcherz moczowy ssaków znajduje się pod podwójną kontrolą pod względem rozluźniania mięśni, a mianowicie pod wpływem działania nerwu autonomicznego i wypieracza, które funkcjonują z zaangażowaniem receptora adrenergicznego β na zasadzie stymulowania nerwu współczulnego podczas oddawania moczu. Natomiast po wydaleniu moczu, pęcherz kurczy się z zaangażowaniem receptora muskarynowego na zasadzie stymulowania nerwu przywspółczulnego. Obecnie, jako środek leczniczy do leczenia pęcherza nadmiernie aktywnego w wyniku niezrównoważenia wspomnianej podwójnej kontroli, jako takiej, najczęściej stosuje się środki antycholinergiczne, takie jak chlorowodorek propiweryny i chlorowodorek oksybutyniny. Jednak, zdarzają się przypadki niepodatności choroby na leczenie tymi środkami z występującą opornością na działanie tych związków, przy czym zdarzają się powodowane przez środki antycholinergiczne działania uboczne, takie jak dysfunkcja dróg moczowych czy suchość błony śluzowej jamy ustnej. Toteż, w obecnym stanie rzeczy ciągle jeszcze nie uzyskuje się zadowalających wyników klinicznych.
Z kolei, w wyniku zwię kszenia się w ostatnich latach populacji ludzi starszych, zwię ksza się także z roku na rok liczba pacjentów cierpiących na nadmiernie aktywny pęcherz moczowy i z uwagi na jakość życia (QOL) pacjentów występuje pilna potrzeba opracowania nowych leków w tej dziedzinie.
Twórcy obecnego wynalazku donieśli w przykładzie 41 zamieszczonym w dokumencie patentowym WO 99/20607, że dichlorowodorek (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-amino]etylo]acetanilidu wykazuje zarówno działanie stymulujące, jeśli chodzi o wydzielanie insuliny, jak i działanie wzmagające wrażliwość na insulinę, a następnie przeciwdziała otyłości i działa antyhiperlipoproteinemicznie, dzięki czemu jest związkiem użytecznym w leczeniu cukrzycy; jednakże nie ma tam ani sugestii, ani ujawnienia dotyczącego terapeutycznego zastosowania tego związku w leczeniu nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego (patrz: dokument patentowy 1).
W mię dzyczasie, w dokumencie patentowym WO 98/07445, jako środek przeznaczony do zapobiegania i leczenia częstego oddawania moczu, a także nietrzymania moczu, zawierający jako składnik aktywny lek o działaniu stymulującym w stosunku do receptora adrenergicznego β3, wymieniono CGP-12,177A o następującym chemicznym wzorze strukturalnym:
jako związek wywierający działanie zwiotczające w stosunku do pęcherza moczowego (patrz: dokument patentowy 2). CGP-12,177A poznano jako działający selektywnie lek o aktywności stymulującej czynność receptora adrenergicznego β3 (patrz: niepatentowe dokumenty 112).
W dokumencie patentowym WO 99/31045 wymieniono zwią zki o niż ej podanym wzorze, jako wywierające działanie stymulujące w stosunku do receptora adrenergicznego p3 i czynne jako środki zapobiegawcze i leczące choroby spowodowane otyłością, hiperglikemią i przyspieszeniem ruchu jelit,
PL 211 687 B1 oraz chorób spowodowanych częstym oddawaniem moczu lub nietrzymaniem moczu, depresją, kamicą żółciową lub przyspieszeniem ruchu przewodu żółciowego (patrz: dokument patentowy 3).
We wzorze tym:
R1 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, grupę aralkoksylową, grupę aminową itd.;
R2 oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca;
R4 i R5 każdy oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub niższą grupę alkilową; oraz
A oznacza niż szą grupę alkilenową .
W dokumencie patentowym WO 99/52856 wymieniono związki o niż ej podanym wzorze, jako wywierające działanie stymulujące w stosunku do receptora adrenergicznego β3 i czynne jako środki zapobiegawcze i leczące choroby spowodowane otyłością, hiperglikemią i przyspieszeniem ruchu jelit, oraz chorób spowodowanych częstym oddawaniem moczu lub nietrzymaniem moczu, depresją, kamicą żółciową lub przyspieszeniem ruchu przewodu żółciowego (patrz: dokument patentowy 4).
We wzorze tym:
R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę aralkilową;
R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub atom fluorowca; oraz
A oznacza atom tlenu lub grupę iminową .
W dokumencie patentowym WO 00/02846 wymieniono związki o niż ej podanym wzorze, jako wywierające działanie stymulujące w stosunku do receptora adrenergicznego β3 i czynne jako środki zapobiegawcze i leczące choroby spowodowane otyłością, hiperglikemią i przyspieszeniem ruchu jelit, oraz chorób spowodowanych częstym oddawaniem moczu lub nietrzymaniem moczu, depresją, kamicą żółciową lub przyspieszeniem ruchu przewodu żółciowego (patrz: dokument patentowy 5).
We wzorze tym:
R1 oznacza grupę hydroksylową itd.;
jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca itd., a drugi oznacza atom wodoru; oraz
R4 oznacza atom fluorowca itd.
Dokument patentowy 1: WO 99/20607.
Dokument patentowy 2: WO 98/07445.
Dokument patentowy 3: WO 99/31045.
PL 211 687 B1
Dokument patentowy 4: WO 99/52856.
Dokument patentowy 5: WO 00/02846.
Dokument niepatentowy 1: Drugs of the Future, tom 18, nr 6, str. 542 (1993).
Dokument niepatentowy 2: The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, tom 44, str. 1100 (1993).
Twórcy obecnego wynalazku przeprowadzili intensywne badania nad opracowaniem nowych farmakologicznych skutków działania (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu, lub jego soli, (w dalszej części opisu określanego jako „składnik czynny według wynalazku”), użytecznego jako lek przeznaczony do leczenia cukrzycy, i w ich wyniku wynaleźli, że składnik czynny według wynalazku jest użyteczny jako środek leczniczy nadający się w szczególności do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego. Zgodnie z wynalazkiem, nadmiernie aktywny pęcherz moczowy definiuje się, jako chorobę skutkującą dużą częstością nagłego parcia na mocz. Aczkolwiek, jako jedną z przykładowo wymienianych przyczyn nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego przytacza się łagodną hiperplazję prostaty, istnieje wiele przypadków choroby o niejasnej przyczynie. Określane są one, jako idiopatycznie nadmiernie aktywny pęcherz moczowy. Chociaż nadmiernie aktywnemu pęcherzowi moczowemu niekiedy towarzyszy częste oddawanie moczu i nietrzymania moczu, to jednak nie ma tu ograniczenia tylko do takiej choroby, której zawsze towarzyszy częste oddawanie moczu i nietrzymanie moczu. I tak, w przypadku pęcherza moczowego nadmiernie aktywnego w stopniu łagodnym, pacjent/pacjentka jest podatny/a na wrażenie chęci oddania moczu i czę stokroć istotnie ma wraż enie chę ci oddania moczu, ale w rzeczywistoś ci jest zdolny/a do utrzymania swego moczu przez jakiś czas. Jednakże, nawet w przypadku pęcherza moczowego nadmiernie aktywnego w stopniu łagodnym, bardzo pożądane jest polepszenie tej sytuacji z punktu widzenia jakości życia (QOL) pacjenta. Z drugiej strony, nadmiernej, poważnej aktywności pęcherza moczowego często towarzyszy częste oddawania moczu i nietrzymanie moczu. Częste oddawanie moczu określa się, jako stan, w którym liczba oddań moczu jest większa niż normalnie jedno oddanie w nocy i przyjmuje się, że jest nie mniejsza niż mniej więcej dwa oddania w nocy oraz nie mniejsza niż mniej więcej 8 oddań moczu w ciągu 24 godzin. W przypadku nietrzymania moczu, dochodzi do mimowolnego wyciekania moczu i chorobę te definiuje się, jako stan, w którym występuje problem społeczny i higieniczny i klasyfikuje jako:
- nietrzymanie moczu stresowe występujące wtedy, gdy parcie brzuszne wywierane jest podczas, na przykład, kasłania lub kichania,
- nietrzymanie moczu naglą ce, w którym chęć oddania moczu objawia się raptownie i mocz wycieka zanim jeszcze pacjent zdąży dotrzeć do toalety, oraz
- nietrzymanie moczu typu mieszanego, w którym wystę puje tak nietrzymanie moczu stresowe, jak i nietrzymanie moczu naglące.
Cechę znamienną wynalazku stanowi to, że składnik czynny według wynalazku powoduje zwłaszcza zmniejszenie częstotliwości oddawania moczu przez pacjenta oraz przywrócenie stanu normalnego, jeśli chodzi o liczbę oddań i sposób oddawania moczu. Rozumie się samo przez się, że określenie „nadmiernie aktywny pęcherz moczowy” w rozumieniu wynalazku obejmuje nie tylko stan chorobowy wynikający z łagodnej hiperplazji prostaty, ale także stan, któremu towarzyszy nagłe parcie na mocz, nietrzymanie moczu i częstomocz.
W dokumencie patentowym 1 podano, że składnik czynny według wynalazku jest użyteczny, oprócz leczenia cukrzycy, także jako środek zapobiegający i leczący inne choroby, w przypadku których możliwe jest osiągnięcie normalizacji objawów przez zmniejszenie otyłości i hiperlipoproteinemii, a mianowicie takie choroby, jak miażd życa, choroba niedokrwienna serca, taka jak zawał serca i choroba wieńcowa, stwardnienie tętnicy mózgu, takie jak zawał mózgu, tętniak itd. Jednakże, nie ma tam żadnego opisu ani sugestii w odniesieniu do skutku działania tego związku jako środka leczącego nadmiernie aktywny pęcherz moczowy.
W dokumencie patentowym 2 także nie wspomniano o zastosowaniu związku do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego. W dokumencie patentowym 2 podano jedynie, że CGP-12,177A wywiera na pęcherz działanie zwiotczające i jest związkiem o selektywnym działaniu stymulującym w stosunku do receptora adrenergicznego β3. Jednakże, w porównaniu z GCP-12,177A, składnik czynny według wynalazku wywiera o wiele silniejsze działanie rozluźniające wobec pęcherza. Oprócz tego, w dokumencie patentowym 2 nie podano żadnego opisu dotyczącego testów in vivo, wykazujących użyteczność związku pod względem leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza, takich jak „test pomiarowy rytmicznego skurczu pęcherza moczowego szczura” i „test pomiarowy funkcji
PL 211 687 B1 oddawania moczu w szczurzym modelu pęcherza moczowego o nadmiernej aktywności wywołanej cyklofosfamidem”.
Następnie, w dokumentach patentowych 3-5 także nie wspomniano o zastosowaniu omawianych związków do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego. Związki wymienione w dokumentach patentowych 3-5 i składnik czynny według obecnego wynalazku różnią się od siebie, jeśli chodzi o ich podstawową budowę, pod tym względem, że związki wymienione we wspomnianych dokumentach zawsze zawierają pierścień fenolowy, ale nie mają pierścienia tiazolowego, a także wiązania amidowego. Poza tym, w dokumentach patentowych 3-5 nie ma opisu testów in vivo wykazujących użyteczność związku pod względem leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza, takich jak „test pomiarowy rytmicznego skurczu pęcherza moczowego szczura” i „test pomiarowy funkcji oddawania moczu w szczurzym modelu pę cherza moczowego o nadmiernej aktywnoś ci wywoł anej cyklofosfamidem”.
Wynalazek obecny objaśniony jest szczegółowo w dalszej części opisu.
Zgodnie z wynalazkiem składnikiem czynnym jest (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid lub jego sól. Cechę znamienną wynalazku stanowi to, że, jak stwierdzono, składnik czynny według wynalazku jest użyteczny, jako środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, co stanowi jego nowe zastosowanie.
Szczególnie korzystne jest to, że składnik czynny według wynalazku jest substancją w postaci wolnej, nie solą. Tym niemniej jednak, może on tworzyć sól z kwasem i przykładowymi solami są tu sole addycyjne utworzone z kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy, oraz z kwasem organicznym, takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy, kwas pikrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy i kwas glutaminowy. Składnik czynny według wynalazku w postaci soli można łatwo wytworzyć ze związku w postaci wolnej na drodze zwykłej reakcji tworzenia soli. Dalej, do składników czynnych według wynalazku należą hydraty, solwaty i odmiany polimorficzne. Następnie, do składników czynnych według wynalazku należą farmakologicznie dozwolone leki prekursorowe. Jeśli chodzi o grupę związków stanowiących leki prekursorowe, wspomnieć można przykładowo związki wymienione w Prog. Med., 5, 2157 - 2161 (1985) „lyakuhin no Daihatsu” (Development of Drugs) (Hirokawa Shoten, 1990), tom 7, Molecule Design, 163-198.
Lek zawierający składnik czynny według wynalazku może występować w jakiejkolwiek postaci przeznaczonej do podawania tak drogą doustną, takiej jak tabletki, pigułki, kapsułki, granulki, proszki, jak i drogą pozajelitową, takiej jak środek wziewny. Jeśli chodzi o kompozycję w postaci stałej, przeznaczoną do stosowania doustnego, używa się tabletek, proszków, granulek itd. W samej kompozycji w stanie stał ym jako takiej, zmieszany jest jeden, lub wię cej niż jeden składnik czynny z co najmniej jedną obojętną zaróbką, taką jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, poliwinylopirolidon i metakrzemian glinian magnezu. Kompozycja może zawierać dodatek obojętny, taki jak środek poślizgowy (na przykład stearynian magnezu), środek rozsadzający (na przykład sól sodową karboksymetyloskrobi) i środek zwiększający rozpuszczalność itd. Dodatki te wprowadza się w zwykły sposób. Jeżeli jest to potrzebne, tabletki i pigułki mogą zostać powleczone otoczką cukrową lub środkiem powlekającym stosowanym w preparatach dożołądkowych lub dojelitowych.
Dawkowanie można ustalić odpowiednio do każdego przypadku, biorąc pod uwagę objawy, wiek i płeć przyjmującego lek pacjenta itd. Zazwyczaj, dawkowanie mieści się w zakresie od około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg/dzień dla pacjenta dorosłego w razie stosowania doustnego, przy podawaniu albo raz dziennie, albo, w dawce podzielonej, dwa, trzy lub cztery razy.
Składnik czynny według wynalazku można łatwo wytworzyć sposobem wspomnianym w dokumencie patentowym 1, ale ponieważ w dokumencie tym nie opisano konkretnie sposobu wytwarzania związku w postaci wolnej, która jest korzystna, jako składnik czynny w obecnym wynalazku, taki sposób wytwarzania przedstawiono w następujących przykładach wytwarzania. Schemat procesu wytwarzania przedstawiono niżej.
PL 211 687 B1
Etap 1.
Do mieszaniny złożonej z 5,90 kg monochlorowodorku 4-nitrofenyloetyloaminy, 4,43 kg kwasu (R)-migdałowego, 2,94 kg trietyloaminy i 22 litry N,N-dimetyloformamidu wprowadzono 3,93 kg hydroksybenzotriazolu i 5,58 kg monochlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC), po czym całość mieszano w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie do mieszaniny tej dodano jeszcze 0,28 kg EDC i mieszaninę mieszano w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny rozcieńczono 110 litrami wody i poddano ekstrakcji przy uż yciu 60 litrów i 30 litrów octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno 60 litrami 1M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, 60 litrami 20% wodnego roztworu węglanu potasu oraz 60 litrami i jeszcze raz 60 litrami wody, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 10 do 19°C. Pozostałość rozpuszczono w 35 litrach toluenu przy ogrzewaniu w temperaturze 87°C i po schł odzeniu mieszano w temperaturze 20°C przez noc. Utworzone kryształy odsączono, przemyto 10 litrami toluenu i po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 7,66 kg (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-2-fenyloacetamidu w postaci kryształów o barwie jasnożółtej.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 2,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 - 3,46 (2H, m), 4,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,12 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,20 - 7,33 (5H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 - 8,12 (3H, m).
FAB-MS m/z: 301 (M+H)+.
Etap 2.
Mieszaninę złożoną z 7,51 kg (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-2-fenyloacetamidu, 23 litrów 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu i 23 litrów tetrahydrofuranu oziębiono do temperatury -18°C, po czym wkroplono do niej, w temperaturze nie wyższej od -7°C, 49,4 kg 1M roztworu kompleksu borantetrahydrofuran. Następnie, temperaturę mieszaniny podwyższono do 70°C i mieszaninę mieszano w cią gu 5 godzin, po czym schłodzono do temperatury -12°C i dodano do niej, w temperaturze nie wyż szej od 5°C, 2,9 kg metanolu i 5,9 kg stężonego kwasu chlorowodorowego. Po mieszaniu w temperaturze 68°C w ciągu godziny, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 50 litrów.
PL 211 687 B1
Następnie dodano 60 kg 30% wodnego roztworu K2CO3 i 6 litrów wody i przeprowadzono ekstrakcję przy użyciu 75 litrów octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 75 litrami wody i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 75 litrów izopropanolu i powstałą mieszaninę rozpuszczono w temperaturze 40°C, po czym wprowadzono 2,46 kg stężonego kwasu chlorowodorowego. Po wykrystalizowaniu i mieszaniu w temperaturze 23°C przez noc, kryształy odsączono, przemyto 38 litrami izopropanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 7,29 kg monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-nitrofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 3,00 - 3,08 (1H, m), 3,15 - 3,30 (5H, m), 5,00 - 5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,29 - 7,35 (1H, m), 7,36 - 7,43 (4H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,12 (2H, br).
FAB-MS m/z: 287 (M+H)+.
Etap 3.
Mieszaninę złożoną z 11,0 kg monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-nitrofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu, 110 litrów metanolu i 1,20 kg wilgotnego 10% palladu na węglu (poziom nawilżenia: 54,2%) mieszano w atmosferze wodoru, aż do ustania absorpcji wodoru. Roztwór reakcyjny przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 40 litrów metanolu i po rozpuszczeniu w temperaturze 40°C dokonano krystalizacji za pomocą dodania 220 litrów eteru diizopropylowego, z następującym potem mieszaniem w temperaturze 20°C przez noc. Utworzone kryształy odsączono, przemyto 30 litrami eteru diizopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 9,43 kg monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-aminofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 2,76 - 2,90 (2H, m), 2,93 - 3,16 (4H, m), 4,95 - 5,11 (3H, m), 6,20 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 - 7,43 (5H, m), 8,97 (1H, br), 9,29 (1H, br).
FAB-MS m/z: 257 (M+H)+.
Etap 4.
Do mieszaniny złożonej z 8,00 g momochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-aminofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu, 4,32 g kwasu 2-aminotiazol-4-ilooctowego, 2,64 g stężonego kwasu chlorowodorowego i 120 ml wody wprowadzono, w temperaturze pokojowej, 5,76 g monochlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC), po czym całość mieszano w ciągu godziny. Do roztworu reakcyjnego wkroplono mieszany roztwór 2,40 g wodorotlenku sodu i 40 ml wody. Po wykrystalizowaniu, utworzone kryształy odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 9,93 g (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-amino]etylo]acetanilidu, określanego jako „związek A”.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 1,60 (1H, s), 2,59 - 2,66 (4H, m), 2,68 - 2,80 (2H, m), 3,45 (2H, s), 4,59 (1H, br), 5,21 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,27 - 7,33 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,99 (1H, s).
FAB-MS m/z: 397 (M+H)+.
Najlepszy sposób wykonania wynalazku
Obecny wynalazek zostanie szczegółowo objaśniony przez następujące przykłady, ale bez ograniczania zakresu wynalazku tylko do ich treści.
P r z y k ł a d 1
Test zwiotczania mięśni gładkich wyizolowanego pęcherza moczowego szczura
Metoda badania.
Test przeprowadzono w odniesieniu się do Journal of Urology, tom 161, strona 680 (1999).
Szczury samce szczepu Wistar w wieku 10 do 11 tygodni uśmiercono przez skrwawienie, pęcherz moczowy w całości wyizolowano z zastosowaniem laparotomii i sporządzono wycinki pęcherza, każdy o rozmiarach około 3 x 10 mm. Wycinki te umieszczono w podłożu odżywczym dobrze natlenionym przez 95% O2 i 5% CO2 [roztwór Krebsa-Henseleita (118,4 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,2 mM KH2PO4; 1,2 mM MgSO4, 2,5 mM CaCl2, 25,0 mM NaHCO3 i 11,1 mM glukozy)]. Każdy taki wycinek zawieszono w rurce Magnusa z roztworem Krebsa-Henseleita o temperaturze 37°C, napowietrzanym 95% O2 i 5% CO2, stabilizowano w ciągu 30-60 minut z obciążeniem 1 g, po czym wielokrotnie działano 10-6 M karbacholu (CCh) lub 40 mM chlorku potasu (KCl), aż do upewnienia się, że odpowiedź na CCh lub KCl utrwaliła się na stałym poziomie. Po spowodowaniu przez 10-6 M CCh lub 40 mM KCl skurczu i ustabilizowaniu się powstałego naprężenia, wprowadzono testowaną substancję czynną (związek A lub CGP-12,177A) sumarycznie w stosunku 10-krotnym z przerwami mniej więcej 10-minutowymi i dokonano obserwacji reakcji polegającej na zwiotczeniu. Po zakończeniu obserwacji reakcji
PL 211 687 B1 mięśnia (polegającej na zwiotczeniu) przy największym stężeniu badanego leku, wprowadzono 10-4 M papaweryny w celu zaindukowania maksymalnego zwiotczenia i obliczono poziom zwiotczenia przy określeniu reakcji polegającej na zwiotczeniu jako 100%.
Wyniki
Wyniki powyższego testu wykazały, że związek A, który zgodnie z wynalazkiem jest składnikiem czynnym, w ramach testu zwiotczania mięśni gładkich wyizolowanego pęcherza moczowego szczura przejawiał silne działanie rozluźniające w teście antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez karbachol i w teście antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez chlorek potasu. Poza tym, związek A, w porównaniu z CGP-12,177A (związkiem kontrolnym), wykazywał znacząco silne działanie rozluźniające.
Poziom rozluźnienia zależny od stężenia związku A, będącego składnikiem czynnym według wynalazku, oraz związku kontrolnego, przedstawiono, odpowiednio, na fig. 1 (test antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez karbachol) i na fig. 2 (test antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez chlorek potasu). Następnie, wartości EC50 i najwyższego poziomu skurczu dla poddawanego badaniu leku, oznaczone w teście antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez karbachol przedstawiono w tablicy 1, podczas gdy wartość porównawczą stężenia związku A wyrażającą najwyższy poziom rozluźnienia dla CGP,177A przedstawiono w tablicy 2. Związek A wykazywał siłę działania 270 razy większą od siły działania CGP-12,177A (związku kontrolnego). Podobnie, w tablicy 3 przedstawiono wartości EC50 i najwyższego poziomu rozluźnienia dla poddawanego badaniu leku w te ś cie antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez chlorek potasu, a w tablicy 4 przedstawiono wartość porównawczą dla związku A wyrażającą najwyższy poziom rozluźnienia dla CGP-12,177A. Związek A wykazywał siłę działania 383 razy większą od siły działania CGP-12,177A (związku kontrolnego).
T a b l i c a 1
EC50 i najwyższy poziom rozluźnienia dla poddawanego badaniu leku w teście antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez karbachol
Testowana substancja czynna EC50 (M) Najwyższy poziom rozluźnienia (%)
Związek A (składnik czynny według obecnego wynalazku) 5,2 x 10 6 94,0
CGP-12/177A (związek kontrolny) > 104 15,7
T a b l i c a 2
Porównanie stężenia związku A z ekspresją najwyższego poziomu rozluźnienia uzyskiwanego dla CGP-12,177A w teście antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez karbachol
Testowana substancja czynna Stężenie (M) Porównanie siły działania*
Związek A (składnik czynny według obecnego wynalazku) 3,7 x 10 ' 270
CGP-12/177A (związek kontrolny) 104 1
* Porównany w stężeniu, w którym związek wykazywał poziom rozluźnienia wynoszący 15,7%.
T a b l i c a 3
EC50 i najwyższy poziom rozluźnienia dla poddawanego badaniu leku w teście antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez chlorek potasu
Testowana substancja czynna EC50 (M) Najwyższy poziom rozluźnienia (%)
Związek A (składnik czynny według obecnego wynalazku) 1,1 x 105 69,1
CGP-12/177A (związek kontrolny) 104 17,4
PL 211 687 B1
T a b l i c a 4
Porównanie stężenia związku A z ekspresją najwyższego poziomu rozluźnienia uzyskiwanego dla CGP-12,177A w badaniu antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez chlorek potasu
Testowana substancja czynna Stężenie (M) Porównanie siły działania*
Związek A (składnik czynny według obecnego wynalazku) 2, 6 x 10 ' 383
CGP-12/177A (związek kontrolny) 104 1
* Porównany w stężeniu, w którym związek wykazywał poziom rozluźnienia wynoszący 17,4%.
P r z y k ł a d 2
Test pomiarowy rytmicznego skurczu pęcherza moczowego szczura Metoda badania.
Test przeprowadzono w odniesieniu do European Journal of Pharmacology, tom 407, str. 175 (2000).
1. Metoda pomiaru.
W teś cie uż yto szczurów samic szczepu Wistar, o masie ciał a mieszczą cej się w zakresie od 225 do 290 g. Przy znieczuleniu z użyciem uretanu, podwiązano i przecięto prawe i lewe moczowody, po czym od strony zewnętrznego ujścia cewki moczowej wprowadzono i zamocowano polietylenową kaniulę. Jeden koniec zamocowanej kaniuli połączono z przetwornikiem ciśnienia poprzez kurek trójdrożny i mierzono ciśnienie śródpęcherzowe. Drugi koniec kaniuli połączono z pompą wtryskową i do pęcherza wprowadzano we wlewie, w sposób ciągły, ze stałą szybkością, fizjologiczny roztwór soli, czym zaindukowano rytmiczny skurcz pęcherza. Wlew ciągły fizjologicznego roztworu soli zatrzymano po stwierdzeniu wystąpienia rytmicznego skurczu pęcherza. Po ustabilizowaniu się rytmicznego skurczu pęcherza moczowego, z cewnika wprowadzonego do żyły udowej podawano lek lub zaróbkę.
2. Lek
Związek A podawano dożylnie we wzrastających dawkach z zachowaniem stosunku ilościowego 3 (0,03, 0,1, 0,3, 113 mg/kg). Grupy zwierząt, którym podawano zaróbkę, użyto jako grupy kontrolnej.
3. Oceniane zdarzenia i analiza statystyczna Parametrami przyjętymi przy dokonywaniu oceny były: liczba skurczów i ciśnienie skurczowe przy skurczu pęcherza w ciągu 10 minut w czasie od 5 do 15 minut po podaniu leku. Badanie każdej grupy wykonano przy n = 5. Otrzymane wyniki podano w postaci wartości średniej ± błąd standardowy. Testu t-Studenta użyto do przeprowadzenia porównania między dwiema grupami.
Wyniki
W rezultacie podania zwią zku A, częstotliwość rytmicznego skurczu pę cherza moczowego zmniejszała się w sposób zależny od dawki (fig. 3). W porównaniu z grupą kontrolną, znacząco wyraźne było oddziaływanie związku A podawanego we wstrzyknięciach dożylnych (i.v.) w dawce 3 mg/kg, prowadzące do zmniejszenia częstotliwości skurczu. Z drugiej strony, związek A nie wpływał na ciśnienie skurczowe w dawce dożylnej mniejszej od 3 mg/kg (fig. 4). Fakt braku wpływu na ciśnienie skurczowe stanowi właściwość korzystną z tego punktu widzenia, że nie jest tu indukowane zatrzymywanie wydalania moczu, albo, że po oddaniu moczu nie pozostaje zalegający w pęcherzu mocz resztkowy.
Przyjmuje się, że wywierane przez związek A działanie tłumiące częstotliwość skurczów wynika ze wzrostu objętości pęcherza moczowego spowodowanego przez stymulowanie przez związek A receptora β3 znajdującego się w pęcherzu. Sądzi się, że zwiększenie się funkcjonalnej objętości pęcherza, wykazywane przez objętość moczu zdolnego do utrzymania się w pęcherzu, jest klinicznie użyteczne pod względem leczenia pacjentów cierpiących na nadmiernie aktywny pęcherz moczowy. Toteż sądzi się, że związek A będzie skuteczny klinicznie, jako lek przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego.
P r z y k ł a d 3
Test pomiarowy funkcji oddawania moczu u modelowego szczura cierpiącego na pęcherz moczowy o nadmiernej aktywności wywołanej cyklofosfamidem
W odniesieniu się do British Journal of Pharmacology, tom 130, str. 331 (2000), otrzymano modelowe szczury z pęcherzem moczowym o nadmiernej aktywności wywołanej cyklofosfamidem i przeprowadzono następujący test.
PL 211 687 B1
1. Metoda pomiaru
W teście użyto szczurów samic szczepu Wistar, o masie ciała mieszczącej się w zakresie od 220 do 230 g. Przy znieczuleniu z użyciem soli sodowej pentabarbitalu, do pęcherza moczowego, od góry, wprowadzono cewnik do wprowadzania we wlewie fizjologicznego roztworu soli i mierzenia ciśnienia śródpęcherzowego, po czym cewnik zamocowano. Do żyły szyjnej wprowadzono cewnik do podawania leku i cewnik zamocowano. Do jamy brzusznej podano cyklofosfamid (CYP) i po ustaniu znieczulenia szczury zawrócono do klatki. Następnego dnia po operacji, jeden koniec cewnika wprowadzonego do pęcherza szczura połączono z pompą wtryskową poprzez kurek trójdrogowy i przeprowadzono ciągły wlew fizjologicznego roztworu soli, czym spowodowano odruch oddawania moczu. Drugi koniec połączono z przetwornikiem ciśnienia i mierzono ciśnienie śródpęcherzowe. Po ustabilizowaniu się odruchu oddawania moczu, z wprowadzonego do żyły szyjnej cewnika do dostarczania leku podano związek A w dawce wynoszącej 1 mg/kg.
2. Oceniane zdarzenia i analiza statystyczna Parametrem przyjętym przy dokonywaniu oceny był odstęp czasowy w oddawaniu moczu od podania leku w ciągu 30 minut. Wynik podano, jako stosunek średniego odstępu w oddawaniu moczu po podaniu leku do średniego odstępu w oddawaniu moczu przed podaniem leku, przy czym średni odstęp w oddawaniu moczu w czasie 30 minut przed podaniem leku określono, jako 100% i przedstawiono, jako wartość średnią dla n = 3.
Wyniki
Wynikiem dożylnego podania związku A w dawce 1 mg/kg było wydłużenie o 17,3% odstępu w oddawaniu moczu z nadmiernie aktywnego, po indukcji cyklofosfamidem, pęcherza moczowego modelowych szczurów (fig. 5). Na podstawie tego faktu sądzi się, że związek A powodujący wydłużenie odstępu czasowego w oddawaniu moczu u badanych tu modelowych szczurów, jest klinicznie skuteczny jako środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego.
I tak, składnik czynny według wynalazku wykazuje w „teście zwiotczania mięśni gładkich wyizolowanego pęcherza moczowego szczura” silne działanie rozkurczające pęcherz moczowy; w „teście pomiarowym rytmicznego skurczu pęcherza moczowego szczura” w sposób zależny od dawki obniża częstotliwość skurczu rytmicznych skurczów pęcherza moczowego; oraz, w „teście pomiarowym funkcji oddawania moczu w szczurzym modelu pęcherza moczowego o nadmiernej aktywności wywołanej cyklofosfamidem”, wydłuża odstępy czasowe oddawania moczu. Toteż, związek powyższy klinicznie użyteczny jako lek przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, także pęcherza moczowego nadmiernie aktywnego w wyniku łagodnej hiperplazji prostaty. Nadaje się również do wykorzystania, jako lek przeznaczony do leczenia nadmiernej aktywności pęcherza moczowego stowarzyszonej z nagłym parciem na mocz, nietrzymaniem moczu i częstomoczem.
P r z y k ł a d 4 (Przykład formułowania)
Przykład formułowania środka do podawania doustnego.
T a b l i c a 5
Skład
Tabletka
Składnik czynny według obecnego wynalazku 100,0 mg
Laktoza 199,5 mg
Skrobia kukurydziana 40,0 mg
Hydroksypropyloceluloza 9,0 mg
Stearynian magnezu 1,5 mg
Masa częściowa 350 mg
Otoczka
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 8,7 mg
Glikol polietylenowy 6000 1,2 mg
Tlenek tytanu 4,8 mg
Talk 0,3 mg
Masa częściowa 15 mg
Masa całkowita 365 rag
PL 211 687 B1
Tabletka 100 mg
W polietylenowej torebce miesza się 200,0 g skł adnika czynnego wedł ug wynalazku z 399,0 g laktozy. Utworzoną tak mieszaninę miesza się i rozdrabnia w młynie do próbek (produkcji Hosokawa Micron). W aparacie do granulacji fluidyzacyjnej z powlekaniem (produkcji Ogawara Seisakusho) miesza się jednolicie 450,0 g powyższej rozdrobnionej mieszaniny z 60,1 g skrobi kukurydzianej i na granulat natryskuje 192 g 10% roztworu hydroksypropylocelulozy. Utworzony tak granulat, po wysuszeniu, przepuszcza się przez sito 20 mesh, dodaje 2,3 g stearynianu magnezu i powstałą mieszaninę poddaje tabletkowaniu w tabletkarce rotacyjnej (produkcji Hata Tekkosho), z zastosowaniem stempla θ 9,0 mm x 10,8 R. W wyniku takiego postę powania otrzymuje się tabletki 350 mg. W aparacie do powlekania (produkcji Freund Sangyo) na tabletki te natryskuje się 150 g roztworu do powlekania zawierającego 8,7 g hydroksypropylometylocelulozy, 1,2 g glikolu polietylenowego 6000, 4,8 g tlenku tytanu i 0,3 g talku, w wyniku czego otrzymuje się tabletki powlekane, przy czym masa otoczki znajdującej się na każdej tabletce wynosi 15 mg.
Jak już wspomniano wyżej, (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid, lub jego sól, stanowiący składnik czynny według wynalazku, wykazywał w „teście zwiotczania mięśni gładkich wyizolowanego pęcherza moczowego szczura” znacząco silne, w porównaniu ze związkiem kontrolnym, działanie rozkurczające pęcherz moczowy. Następnie, w „teście pomiarowym rytmicznego skurczu pęcherza moczowego szczura” w sposób zależny od dawki obniża częstotliwość skurczu rytmicznych skurczów pęcherza moczowego. A dalej, w „teście pomiarowym funkcji oddawania moczu w szczurzym modelu pęcherza moczowego o nadmiernej aktywności wywołanej cyklofosfamidem”, wydłuża odstępy czasowe oddawania moczu.
Tak więc, (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid, lub jego sól, stanowiący składnik czynny według wynalazku, nadaje się do stosowania jako lek przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, także pęcherza moczowego nadmiernie aktywnego w wyniku łagodnej hiperplazji prostaty. Nadaje się również do wykorzystania, jako lek przeznaczony do leczenia nadmiernej aktywności pęcherza moczowego stowarzyszonej z nagłym parciem na mocz, nietrzymaniem moczu i częstomoczem.
Krótki opis rysunków
Fig. 1: Skutek działania związku A i związku kontrolnego w teście zwiotczania mięśni gładkich wyizolowanego pęcherza moczowego szczura (test antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez karbachol).
Fig. 2: Skutek działania związku A i związku kontrolnego w teście zwiotczania mięśni gładkich wyizolowanego pęcherza moczowego szczura (test antagonizmu wobec skurczu powodowanego przez chlorek potasu).
Fig. 3: Skutek działania związku A na rytmiczny skurcz pęcherza moczowego u szczura [wpływ na częstotliwość skurczu (* : p < 0,05)].
Fig. 4: Skutek działania związku A na rytmiczny skurcz pęcherza moczowego u szczura (wpływ na ciśnienie skurczowe).
Fig. 5: Skutek działania związku A na funkcję oddawania moczu u modelowego szczura cierpiącego na pęcherz moczowy o nadmiernej aktywności wywołanej cyklofosfamidem (pokazuje odstęp czasowy w oddawaniu moczu po podaniu leku, przy czym odstęp czasowy w oddawaniu moczu przed podaniem leku określono jako 100%).

Claims (10)

1. Środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid lub jego sól.
2. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi lek przeznaczony do leczenia pęcherza nadmiernie aktywnego w wyniku łagodnej hiperplazji prostaty.
3. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi lek przeznaczony do leczenia nagłego parcia na mocz.
4. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi lek przeznaczony do leczenia nietrzymania moczu.
PL 211 687 B1
5. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi lek przeznaczony do leczenia częstomoczu.
6. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid w postaci wolnej.
7. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi lek przeznaczony do leczenia pęcherza nadmiernie aktywnego w wyniku łagodnej hiperplazji prostaty.
8. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi lek przeznaczony do leczenia nagłego parcia na mocz.
9. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi lek przeznaczony do leczenia nietrzymania moczu.
10. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi lek przeznaczony do leczenia częstomoczu.
PL376771A 2002-11-07 2003-11-04 Środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, zawierający jako składnik aktywny pochodną acetanilidu PL211687B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002323792 2002-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376771A1 PL376771A1 (pl) 2006-01-09
PL211687B1 true PL211687B1 (pl) 2012-06-29

Family

ID=32310425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376771A PL211687B1 (pl) 2002-11-07 2003-11-04 Środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, zawierający jako składnik aktywny pochodną acetanilidu

Country Status (28)

Country Link
US (5) USRE44872E1 (pl)
EP (1) EP1559427B1 (pl)
JP (1) JP3815496B2 (pl)
KR (1) KR100967070B1 (pl)
CN (1) CN100406011C (pl)
AT (1) ATE500827T1 (pl)
AU (1) AU2003284700B2 (pl)
BE (1) BE2013C040I2 (pl)
BR (1) BR0316080A (pl)
CA (1) CA2503570C (pl)
CY (2) CY1111399T1 (pl)
DE (1) DE60336334D1 (pl)
DK (1) DK1559427T3 (pl)
ES (1) ES2360353T3 (pl)
FR (1) FR13C0032I2 (pl)
HU (1) HUS1300027I1 (pl)
IL (1) IL168121A (pl)
LU (1) LU92218I2 (pl)
MX (1) MXPA05004925A (pl)
NL (1) NL300599I2 (pl)
NO (2) NO334948B1 (pl)
NZ (1) NZ539577A (pl)
PL (1) PL211687B1 (pl)
PT (1) PT1559427E (pl)
RU (1) RU2321401C2 (pl)
SI (1) SI1559427T1 (pl)
WO (1) WO2004041276A1 (pl)
ZA (1) ZA200503510B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
CA2704298C (en) 2007-11-02 2015-07-21 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treating overactive bladder
WO2009081837A1 (ja) 2007-12-21 2009-07-02 Astellas Pharma Inc. 下部尿路症状の改善用医薬組成物
PE20091825A1 (es) * 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
TWI478712B (zh) * 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
JP5553767B2 (ja) * 2008-11-07 2014-07-16 大日本住友製薬株式会社 新規で有用な下部尿路症状治療剤
US8586760B2 (en) * 2009-06-15 2013-11-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor
JP5849947B2 (ja) 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
WO2011122523A1 (ja) * 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
US9655885B2 (en) 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
EP2709993A4 (en) 2011-05-18 2015-02-25 Reddys Lab Ltd Dr AMORPHIC MIRABEGRON AND METHOD FOR CRYSTALLINE FORMS OF MIRABEGRON
EP2832730A4 (en) 2012-03-30 2015-09-09 Astellas Pharma Inc MIRABEGRAPHIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP2891493A4 (en) 2012-08-31 2016-05-18 Astellas Pharma Inc MEDICAL COMPOSITION ADMINISTERED ORALLY
WO2014132270A2 (en) * 2013-02-27 2014-09-04 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof
CN103193730A (zh) * 2013-04-17 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN103232368B (zh) * 2013-04-18 2015-08-12 苏州永健生物医药有限公司 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
CN103193658A (zh) * 2013-04-18 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种（r）-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法
CN103232352B (zh) * 2013-05-11 2015-12-23 苏州永健生物医药有限公司 (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯
DK3024474T3 (da) * 2013-07-23 2022-03-28 Serenity Pharmaceuticals Llc Sammensætninger omfattende desmopressin i kombination med en beta-3-adrenoreceptor-agonist
ITMI20131653A1 (it) * 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di un agonista adrenergico
RU2550968C1 (ru) * 2013-11-29 2015-05-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Комплексный способ лечения пациенток с хроническими рецидивирующими циститами и рефрактерным гиперактивным мочевым пузырем
WO2015155664A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Suven Life Sciences Limited An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide
WO2015162536A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Novel process for preparation of mirabegron and it's intermediate
CN104016943A (zh) * 2014-05-23 2014-09-03 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN104016877B (zh) * 2014-06-13 2017-02-15 南京海融制药有限公司 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
CN104230840A (zh) * 2014-09-05 2014-12-24 安徽联创药物化学有限公司 米拉贝隆的合成方法
EP3220942B1 (en) 2014-11-20 2022-04-27 Serenity Pharmaceuticals LLC Compositions comprising low dose desmopressin in combination with an alpha-adrenergic receptor antagonist
CN104496841B (zh) * 2014-11-26 2017-01-25 南京工业大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
CN104744292A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 南京工业大学 (r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法
JP2018090490A (ja) * 2015-03-31 2018-06-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
JP6618736B2 (ja) 2015-09-01 2019-12-11 沢井製薬株式会社 ミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法
CN106278909B (zh) * 2016-08-12 2022-07-15 浙江华海药业股份有限公司 一种米拉贝隆中间体的后处理方法
EP3489224A1 (en) 2017-02-14 2019-05-29 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Mirabegron prodrugs
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
CN110730658B (zh) 2017-05-31 2023-01-24 思佰益药业股份有限公司 膀胱过度活动的预防剂或治疗剂
CN117695287A (zh) 2017-06-06 2024-03-15 住友制药(苏州)有限公司 使用维贝隆以治疗膀胱过度活动症
KR102398639B1 (ko) 2017-06-20 2022-05-17 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
KR101937713B1 (ko) 2017-07-14 2019-01-14 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
WO2019013583A2 (ko) 2017-07-14 2019-01-17 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
MX2021003980A (es) 2018-12-05 2021-07-21 Urovant Sciences Gmbh Vibegrón para el tratamiento de los síntomas de la vejiga hiperactiva.
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
EP3722285B1 (en) 2020-04-08 2022-03-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Process for preparing mirabegron enacarbil
CN113816864B (zh) * 2020-06-18 2024-03-29 南京正大天晴制药有限公司 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法
KR20220081033A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 주식회사 한서켐 미라베그론 α형 결정의 제조방법
EP4338729A1 (en) 2022-09-19 2024-03-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising mirabegron
EP4410279A1 (en) 2023-01-25 2024-08-07 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film tablet comprising mirabegron
KR20240171516A (ko) 2023-05-30 2024-12-09 주식회사 디앤아이바이오 미라베그론 서방정
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07119189B2 (ja) 1989-09-28 1995-12-20 北陸製薬株式会社 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
GB9107827D0 (en) 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104567A (en) 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH06293664A (ja) 1993-04-05 1994-10-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
JPH08509491A (ja) 1993-04-26 1996-10-08 藤沢薬品工業株式会社 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体
JPH07228543A (ja) 1994-02-16 1995-08-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
WO1997015549A1 (en) 1995-10-26 1997-05-01 Tokyo Tanabe Company Limited PHENYLETHANOLAMINE COMPOUNDS USEFUL AS β3 AGONIST, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND INTERMEDIATES IN THE PRODUCTION OF THE SAME
EP0932401A1 (en) * 1996-07-01 1999-08-04 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (r,r)-glycopyrrolate
WO1998007445A1 (en) 1996-08-19 1998-02-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive/remedy for frequent urination and urinary incontinence
JP2001513551A (ja) * 1997-08-28 2001-09-04 アフェロン コーポレイション 尿失禁の治療
ATE266639T1 (de) 1997-10-17 2004-05-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Amidderivate oder deren salze
CA2315235C (en) 1997-12-18 2009-07-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
DE69919860T2 (de) 1998-04-14 2005-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen
MY126489A (en) 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
WO2000047771A2 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Genset Biallelic markers derived from genomic regions carrying genes involved in arachidonic acid metabolism
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
JP2001114736A (ja) 1999-10-19 2001-04-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノプロパノール誘導体
US20030018061A1 (en) 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
AR035605A1 (es) * 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
US7342117B2 (en) 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
US20080009538A1 (en) * 2005-03-21 2008-01-10 Phil Skolnick Methods and compositions for the treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
CY1111399T1 (el) 2015-08-05
LU92218I2 (fr) 2014-01-07
WO2004041276A1 (ja) 2004-05-21
AU2003284700A1 (en) 2004-06-07
MXPA05004925A (es) 2005-08-18
CA2503570A1 (en) 2004-05-21
NZ539577A (en) 2007-06-29
FR13C0032I1 (pl) 2013-08-09
NL300599I2 (pl) 2017-01-03
KR100967070B1 (ko) 2010-07-01
NO2015001I1 (no) 2015-01-19
RU2005117367A (ru) 2006-01-20
NO2015001I2 (no) 2015-01-26
RU2321401C2 (ru) 2008-04-10
CN100406011C (zh) 2008-07-30
DK1559427T3 (da) 2011-04-26
CY2013023I1 (el) 2015-10-07
US20090093529A1 (en) 2009-04-09
US8835474B2 (en) 2014-09-16
CN1711085A (zh) 2005-12-21
ES2360353T3 (es) 2011-06-03
BR0316080A (pt) 2005-09-27
AU2003284700B2 (en) 2009-05-28
JP3815496B2 (ja) 2006-08-30
US20110230530A1 (en) 2011-09-22
US20060115540A1 (en) 2006-06-01
PT1559427E (pt) 2011-05-27
DE60336334D1 (de) 2011-04-21
EP1559427A4 (en) 2007-05-30
ATE500827T1 (de) 2011-03-15
EP1559427A1 (en) 2005-08-03
PL376771A1 (pl) 2006-01-09
NO334948B1 (no) 2014-08-04
USRE44872E1 (en) 2014-04-29
IL168121A (en) 2011-12-29
EP1559427B1 (en) 2011-03-09
US7750029B2 (en) 2010-07-06
CA2503570C (en) 2011-04-19
LU92218I9 (pl) 2019-01-17
JPWO2004041276A1 (ja) 2006-03-02
NO20052691D0 (no) 2005-06-06
FR13C0032I2 (fr) 2014-03-07
CY2013023I2 (el) 2015-10-07
KR20050072809A (ko) 2005-07-12
HUS1300027I1 (hu) 2016-08-29
ZA200503510B (en) 2006-12-27
SI1559427T1 (sl) 2011-06-30
NO20052691L (no) 2005-07-15
BE2013C040I2 (pl) 2023-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211687B1 (pl) Środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, zawierający jako składnik aktywny pochodną acetanilidu
US20090105298A1 (en) Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis
KR20110062943A (ko) 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제
US20030022925A1 (en) Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
CN104302293B (zh) 用于压力性尿失禁的预防剂和/或治疗剂
JP4602969B2 (ja) 過活動膀胱を治療するためのフェノキシ酢酸誘導体の使用
JP5313686B2 (ja) 失禁治療方法
EP1341777B1 (en) 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
HK1203159B (en) Prophylactic agent and/or therapeutic agent for stress urinary incontinence
JPWO2005000293A1 (ja) 脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification