NO334948B1 - Sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av overaktiv blære, omfattende eddiksyreanilinderivat som aktiv ingrediens - Google Patents

Sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av overaktiv blære, omfattende eddiksyreanilinderivat som aktiv ingrediens Download PDF

Info

Publication number
NO334948B1
NO334948B1 NO20052691A NO20052691A NO334948B1 NO 334948 B1 NO334948 B1 NO 334948B1 NO 20052691 A NO20052691 A NO 20052691A NO 20052691 A NO20052691 A NO 20052691A NO 334948 B1 NO334948 B1 NO 334948B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bladder
active ingredient
overactive bladder
test
composition
Prior art date
Application number
NO20052691A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052691D0 (no
NO20052691L (no
Inventor
Tatsuya Maruyama
Toshiyuki Takasu
Shuichi Sato
Masashi Ukai
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32310425&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO334948(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of NO20052691D0 publication Critical patent/NO20052691D0/no
Publication of NO20052691L publication Critical patent/NO20052691L/no
Publication of NO334948B1 publication Critical patent/NO334948B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Remedium for overaktiv blære, omfattende som aktiv ingrediens (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]eddiksyreanilid eller salt av dette, viser en potent blærerelakserende virkning i "test for relaksasjon av glatte muskler i isolert rotteblære", doseavhengig reduksjon i kontraksjonsfrekvensen ved rytmiske blærekontraksjoner i "test for måling av rytmisk blærekontraksjon hos rotte", og forlenger urineringsintervallene i "test for måling av urineringsfunksjon med overaktiv blære forårsaket av syklofosfamid i rotte som modell". Disse virkninger gjør forbindelsen over anvendelig som et remedium for overaktiv blære.

Description

Teknisk område
Denne oppfinnelse angår en sammensetning for anvendelse ved behandling av overaktiv blære, omfattende (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-eddiksyreanilid eller et salt av dette som en aktiv ingrediens.
Bakgrunnsteknikk
Blæren hos pattedyr er under en tosidig kontroll av autonome nerver, og detrusor slapper av via en adrenalin-p-reseptor ved stimulering av sympatisk nerve under urinering, samtidig som den ved uttømming av urin trekker seg sammen via en muskarinreseptor gjennom stimulering av parasympatisk nerve. Som en sammensetning for overaktiv blære når den tosidige kontroll som sådan er ubalansert, har det hittil oftest vært anvendt antikolinerge midler som propiverinhydrogenklorid og oksybutyninhydrogenklorid. Imidlertid er det gjenstridige tilfeller som ikke reagerer på slike forbindelser, og det er bivirkninger forårsaket av antikolinerge midler, så som urineringsdysfunksjon og tørr munn, og derfor er status i dag at det ikke alltid oppnås tilfredsstillende kliniske resultater.
Videre, som et resultat av et større antall eldre mennesker i befolkningen i de senere år, så er antallet pasienter som lider av overaktiv blære økt år for år, og i lys av pasientenes livskvalitet, så har det vært et kraftig behov for utvikling av nye medikamenter.
De foreliggende oppfinnere rapporterte i eksempel 41 i offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 99/20607 at (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]eddiksyreaniliddihydrogenklorid har både en gunstig virkning på insulinsekresjon og en forsterkende virkning for insulinsensitivitet, og dessuten har det virkning mot fedme og hyperlipemi, slik at det er en anvendelig forbindelse for diabetes mellitus, men det er verken antydet eller beskrevet terapeutisk anvendelse for overaktiv blære (se patentpublikasjon 1).
Imidlertid angår offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 98/07445 et middel for forhindring og behandling av urineringsfrekvens og urininkontinens hvor midlet inneholder som en aktiv ingrediens et legemiddel som har en stimulerende virkning på en p3-adrenalinreseptor, og det nevnes at CGP-12177A representert med følgende kjemiske strukturformel, har en relakserende virkning på blæren (se patentpublikasjon 2). CGP-12,177 A har vært kjent som et selektivt legemiddel med en stimulerende virkning på en p3-adrenalinreseptor (se ikke-patentpublikasjoner 1 og 2).
I offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 99/31045 nevnes at forbindelser representert med den følgende formel har en stimulerende virkning på en p3-adrenalin-reseptor og er et middel for forhindring eller behandling av sykdommer forårsaket av fedme, hyperglykemi og akselerert bevegelse av tarmkanal og sykdommer forårsaket av urineringsfrekvens eller urininkontinens, melankoli, gallesten eller akselerert bevegelse i gallekanal (se patentpublikasjon 3).
(I formelen er R<1>en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe, en aralkoksygruppe, aminogruppe, etc, R<2>er hydroksylgruppe eller lavere alkylgruppe, R3 er hydrogenatom eller halogenatom, hver R<4>og R<5>er hydrogenatom, halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og A er en lavere alkylengruppe).
I offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 99/52856 nevnes at forbindelser representert med den følgende formel har en stimulerende virkning på en p3-adrenalin-reseptor og er et middel for forhindring eller behandling av sykdommer forårsaket av fedme, hyperglykemi og akselerert bevegelse av tarmkanal og sykdommer forårsaket av urineringsfrekvens eller urininkontinens, melankoli, gallesten eller akselerert bevegelse i gallekanal (se patentpublikasjon 4).
(I formelen er R<1>hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, R<2>er hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller halogenatom, og A er oksygenatom eller imino-gruppe).
I offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 00/02846 nevnes at forbindelser representert med den følgende formel haren stimulerende virkning på en p3-adrenalin-reseptor og er et middel for forhindring eller behandling av sykdommer forårsaket av fedme, hyperglykemi og akselerert bevegelse i tarmkanal og sykdommer forårsaket av urineringsfrekvens eller urininkontinens, melankoli, gallesten eller akselerert bevegelse i gallekanal (se patentpublikasjon 5).
(I formelen er R<1>hydroksylgruppe etc; én av R<2>og R<3>er hydrogenatom, halogenatom, etc, og en annen er hydrogenatom; og R<4>er halogenatom, etc).
W002/00622 beskriver p3-adrenerge reseptoragonister for behandling av overaktiv blære, pollakiuri og urininkontinens.
Patentpublikasjon 1: Offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 99/20607.
Patentpublikasjon 2:Offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 98/07445.
Patentpublikasjon 3: Offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 99/31045.
Patentpublikasjon 4: Offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 99/52856.
Patentpublikasjon 5: Offentlig tilgjengelig internasjonal søknad WO 00/02846. Ikke-patentpublikasjon 1: Drugs of the Future, 1993, vol. 18, nr. 6, side 542. Ikke-patentpublikasjon 2: The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1993, vol. 44, side 1100.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse har gjennomført intensive studier for å finne nye farmakologiske virkninger av (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]eddiksyreanilid eller et salt av dette (heretter henvist til som "den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse"), som er anvendelig som en sammensetning for diabetes mellitus, og som et resultat har de funnet at den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelig som en sammensetning spesielt for anvendelse ved behandling av overaktiv blære. I den foreliggende oppfinnelse, som definert ved kravene, er overaktiv blære definert som en sykdom hvor resultatet er hyppig trang til urinering. Selv om godartet prostatahyperplasi er eksemplifisert som én av årsakene til overaktiv blære, så er det mange tilfeller hvor årsaken er uklar, og de kalles idiopatisk overaktiv blære. Selv om overaktiv blære noen ganger er fulgt av hyppig urinering og urininkontinens, så er dette ikke begrenset til sykdommer som alltid følges av hyppig urinering og urininkontinens. I et tilfelle med svakt overaktiv blære er således en pasient følsom for trangen til å skulle urinere og har hyppig en følelse av å skulle urinere, men faktisk kan han/hun være i stand til å holde på urinen en stund. Selv i tilfeller med en svakt overaktiv blære er imidlertid en forbedring sterkt ønsket i lys av pasientens livskvalitet. På den annen side er en alvorlig overaktiv blære noen ganger fulgt av hyppig urinering og urininkontinens. Hyppig urinering er en tilstand hvor antallet ganger med urinering er mer enn det normale og er sagt å være ikke mindre enn ca. to ganger om natten og ikke mindre enn ca. 8 ganger i løpet av et døgn. Ved urininkontinens er det en ufrivillig urinlekkasje som defineres som en tilstand hvor det er et problem sosialt eller hygienisk. Urininkontinens klassifiseres i stressinkontinens som forekommer når abdominalt trykk påføres, som ved hosting og nysing, urgeinkontinens hvor det plutselig oppstår trang til å urinere og urin lekker før man når til toalettet, og urininkontinens av en blandet type hvor både stressinkontinens og urgeinkontinens er til stede.
Det karakteristiske trekk ved den foreliggende oppfinnelse er at den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse demper spesielt den hyppige forekomst av urineringstrang hos en pasient og antallet ganger med urinering, og urineringstilstanden bringes over i en mer normal tilstand. Det er underforstått at i henhold til den foreliggende oppfinnelse innbefatter overaktiv blære ikke bare resultatet av godartet prostatahyperplasi, men også det som følger med urineringstrang, urininkontinens og pollakiuri.
I henhold til patentpublikasjon 1, er den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendelig, i tillegg til behandling av diabetes, som et middel for å forhindre og behandle andre sykdommer hvor det er mulig å oppnå en forbedring i symptomer ved å redusere symptomer forbundet med fedme og hyperlipemi, så som arteriosklerose, iskemisk kardial sykdom som hjerteinfarkt og angina pectoris, hjernearteriesklerose som cerebralt infarkt, aneurisme, etc. Imidlertid er det verken beskrevet eller over hodet antydet at den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelig som en sammensetning for overaktiv blære.
I patentpublikasjon 2 er anvendelse for overaktiv blære heller ikke nevnt. I patentpublikasjon 2 er det kun angitt at CGP-12177A har en relakserende virkning på blæren ved at den er en forbindelse som har en selektiv stimulerende virkning på en p3-adrenalin-reseptor. Sammenlignet med CGP-12177A har imidlertid den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse en langt sterkere relakserende virkning på blæren. Dessuten er det i patentpublikasjon 2 ingen beskrivelse av tester in vivo som viser anvendeligheten ved behandling av overaktiv blære, så som "test for måling av rytmisk blærekontraksjon hos rotter" og "testmodell for måling av urineringsfunksjon ved syklofosfamid-indusert overaktiv blære hos rotter".
Videre er anvendelse for overaktiv blære heller ikke nevnt i patentpublikasjoner 3 til 5. Forbindelser nevnt i patentpublikasjoner 3 til 5 og den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse er forskjellige i sin fundamentale struktur ved at forbindelsene nevnt i publikasjonene alltid har en fenolring men ingen tiazolring, og de har heller ingen amidbinding. I tillegg er det i patentpublikasjoner 3 til 5 ingen beskrivelse av tester in vivo som viser anvendeligheten ved behandling av overaktiv blære, så som "test for måling av rytmisk blærekontraksjon hos rotter" og "testmodell for måling av urineringsfunksjon ved syklofosfamid-indusert overaktiv blære hos rotter".
Den foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres detaljert nedenfor.
I den foreliggende oppfinnelse er (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]eddiksyreanilid eller et salt av dette, en aktiv ingrediens. Det karakteristiske trekk ved den foreliggende oppfinnelse er at den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse er funnet å være anvendelig som en sammensetning for anvendelse ved behandling av overaktiv blære, hvilket er en ny anvendelse.
Det er særlig foretrukket at den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse er en fri substans som ikke har noe salt. Imidlertid kan den danne salt med en syre, og eksempler på salter er syreaddisjonssalter med en mineralsyre som saltsyre, hydrogen-bromsyre, hydrogenjodsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre, pikrinsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre og glutaminsyre. Den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse som har et salt, kan lett fremstilles av et fritt stoff ved en vanlig saltdannende reaksjon. Den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter videre hydrater, solvater og polymorfisme. Den aktive ingrediens som ikke er en del av oppfinnelsen innbefatter videre farmakologisk akseptable forløpermedikamenter. Med hensyn til en gruppe for å danne forløpermedikamentet, kan det som eksempel nevnes det som er angitt i Prog. Med. 5, 2157-2161 (1985) og "Iyakuhin no Kaihatsu" (Utvikling av legemidler) (Hirokawa Shoten, 1990), vol. 7, Molecule Design, 163-198.
Medikamentet som inneholder den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være i enhver form som er egnet for oral administrasjon, som tabletter, piller, kapsler, granuler, fortynnet pulver, etc, og for parenteral administrasjon, som inhaleringsmiddel, etc. Med hensyn til en fast blanding for oral administrasjon anvendes tabletter, fortynnet pulver, granuler, etc. I selve den faste blandingen blir én eller flere aktive ingredienser blandet med minst én inert eksipient slik som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon og magnesiummetasilikataluminat. Blandingen kan inneholde et inert additiv, så som smøre-middel (for eksempel magnesiumstearat), desintegrerende middel (for eksempel natrium-karboksymetylstivelse), oppløseliggjørende middel, etc, tilsatt ved en vanlig metode. Tabletter og piller kan om nødvendig være overtrukket med sukkerbelegg eller med et intragastrisk eller enterisk beleggingsmiddel. En passende dose må bestemmes i hvert enkelt tilfelle ved å ta i betraktning symptomer, alder og kjønn, etc, hos pasienten som skal få administrert legemidlet. Vanligvis administreres fra ca. 0,01 mg/kg til 100 mg/kg pr. dag for en voksen når det gjelder oral administrasjon, og dette blir administrert enten alt på én gang eller ved å dele det i to eller fire.
Den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse kan lett bli fremstilt ved en fremgangsmåte nevnt i patentpublikasjon 1, men fordi fremgangsmåten for fremstilling av en fri substans, som er den foretrukne aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse, ikke er spesifikt nevnt der, så er en slik fremstillingsmetode vist i fremstillingseksemplene. En rute for fremstillingen kan illustreres som følger.
Fremstillingseksempler (Fremstillingsmåte for fremstilling av den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse)
Trinn 1
Til en blanding av 5,90 kg 4-nitrofenyletylamin-monohydrogenklorid, 4,43 kg (R)-mandelsyre, 2,94 kg trietylamin og 22 liter N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 3,93 kg hydroksybenztriazol og 5,58 kg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-monohydrogenklorid (EDC) fulgt av omrøring ved ca. romtemperatur i 2 timer. Det ble tilsatt ytterligere EDC (0,28 kg) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med 110 liter vann og ekstrahert med etylacetat (60 liter, 30 liter). Det organiske lag ble i rekkefølge vasket med 60 liter 1 M vandig saltsyre, 60 liter 20% vannløsning av kaliumkarbonat og vann (60 liter, 60 liter) og konsentrert i vakuum ved 10 °C til 19 °C. Residuet ble oppløst i 35 liter toluen ved oppvarming ved 87 °C, avkjølt og omrørt ved 20 °C i løpet av én natt. De resulterende krystaller ble filtrert og vasket med 10 liter toluen. Dette ble tørket i vakuum, hvilket ga 7,66 kg (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-2-fenylacetamid som lysegule krystaller.
'H-NMR (DMSO-cU, 400 MHz) 5 (ppm) = 2,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30-3,46 (2H,m), 4,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,12 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,20-7,33 (5H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,04-8,12 (3H, m). FAB-MS m/z: 301 (M+H)<+>.
Trinn 2
(R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-2-fenylacetamid, 23 liter l,3-dimetyl-2-imidazlidinon og 23 liter tetrahydrofuran ble avkjølt til -18 °C og til dette ble det tilsatt dråpevis 49,4 kg IM bor-tetrahydrofuranløsning ved ikke høyere enn -7 °C. Etter dette ble temperaturen i blandingen hevet til 70 °C, fulgt av omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -12 °C og det ble tilsatt 2,9 kg metanol og 5,9 kg konsentrert saltsyre ved ikke over 5 °C. Etter omrøring ved 68 °C i 1 time ble blandingen konsentrert i vakuum inntil
mengden var blitt 50 liter. Det ble tilsatt en 30%-ig vannløsning (60 kg) av K2C03og 6 liter vann, fulgt av ekstrahering med 75 liter etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 75 liter vann og konsentrert i vakuum. Til residuet ble det tilsatt isopropanol (75 liter) og blandingen ble oppløst ved 40 °C. Det ble tilsatt 2,46 kg konsentrert saltsyre for krystallisering, fulgt av omrøring ved 23 °C i løpet av én natt. Krystallene ble filtrert og vasket med 38 liter isopropanol. Det ble tørket i vakuum, hvilket ga 7,29 kg (R)-2-[[2-(4-nitrofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydrogenklorid.
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 (ppm) = 3,00-3,08 (1H, m), 3,15-3,30 (5H, m), 5,00-5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,29-7,35 (1H, m), 7,36-7,43 (4H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,12 (2H, br). FAB-MS m/z: 287 (M+H)<+>.
Trinn 3
En blanding av 11,0 kg (R)-2-[[2-(4-nitrofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanolmono-hydrogenklorid, 110 liter metanol og 1,20 kg vått 10% palladium-karbon (fuktegrad: 54,2%) ble omrørt i en hydrogenatmosfære inntil absorpsjonen av hydrogen stoppet. Reaksjonsløsningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Metanol (40 liter) ble tilsatt til residuet for å oppløse dette ved 40 °C, og krystallisering ble utført ved å tilsette 220 liter diisopropyleter, fulgt av omrøring ved 20 °C i løpet av én natt. Krystallene ble filtrert og vasket med 30 liter diisopropyleter. De ble tørket i vakuum, hvilket ga 9,43 kg (R)-2-[[2-(4-aminofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydrogenklorid.
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 (ppm) = 2,76-2,90 (2H, m), 2,95-3,16 (4H, m), 4,95-5,11 (3H, m), 6,20 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,43 (5H, m), 8,97 (1H, br), 9,29 (1H, br). FAB-MS m/z: 257 (M+H)<+>.
Trinn 4
l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-monohydrogenklorid (EDC) (5,76 g) ble tilsatt til en blanding av 8,00 g (R)-2-[[2-(4-aminofenyl)etyl]amino]-l-fenyletanol-monohydrogenklorid, 4,32 g 2-aminotiazol-4-yl-eddiksyre, 2,64 g konsentrert saltsyre og 120 ml vann ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 1 time. En blandet oppløsning av 2,40 g natriumhydroksid og 40 ml vann ble tilsatt dråpevis til reaksjonsløsningen for at denne skulle krystallisere. De resulterende krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum, hvilket ga 9,93 g (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]-etyl]eddiksyre-anilid (heretter kalt "forbindelse A").
^-NMR (DMSO-de, 500 MHz) 5 (ppm) = 1,60 (1H, s), 2,59-2,66 (4H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 3,45 (2H, s), 4,59 (1H, br), 5,21 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19-7,23 (1H, m), 7,27-7,33 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,99 (1H, s). FAB-MS m/z: 397 (M+H)<+>.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse skal nå bli spesifikt illustrert ved hjelp av de følgende eksempler.
Eksempel 1 (Test for relaksasjon av glatt muskel i isolert rotteblære)
Testmetode
Testen ble utført med henvisning til The Journal of Urology, 1999, vol. 161, side 680.
Hannrotter av Wistar-arten som var 10-11 uker gamle ble avlivet ved deplesjon, hele blæren ble isolert ved laparotomy og blæreseksjoner som hver var av størrelse ca. 3 x 10 mm ble tilberedt i en næringsløsning som var vel oksygenert med 95 % 02og 5 % C02
(Krebs-Henseleit-løsning (118,4 mM NaCI, 4,7 mM KCI, 1,2 mM KH2P04; 1,2 mM MgS04, 2,5 mM CaCI2, 25,0 mM NaHC03og 11,1 mM glukose)). Seksjonene ble hengt opp i et Magnus-rør som inneholdt en næringsløsning (Krebs-Henseleit-løsning) ved 37 °C, og i dette ble det ført inn 95% 02og 5% Co2, stabilisert i 30-60 minutter ved å tilføre 1 g IO"<6>M karbachol (CCh) eller 40 mM kalsiumklorid (KCI) gjentatte ganger inntil det ble bekreftet at reaktiviteten overfor CCh eller KCI var blitt nesten konstant. Etter det var oppnådd en kontraksjon med IO"<6>M CCh eller 40 mM KCI, og den genererte spenning var stabilisert, ble et testmedikament (forbindelse A eller CGP-12,177A) administrert kumulativt i 10-foldig
forhold med intervaller på ca. 10 minutter og relaksasjonsreaksjonen ble observert. Etterat det var observert at relaksasjonsreaksjonen var fullstendig ved maksimal konsentrasjon av testmedikament, ble det tilsatt IO"<4>M papaverin for å oppnå maksimum relaksasjon, og det ble beregnet en relaksasjonshastighet til det punkt hvor relaksasjonsreaksjonen var definert som 100%.
Resultater
Som et resultat av testen over viste forbindelse A, som er den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse, en sterk relaksasjonsvirkning i antagonismetesten ved kontraksjon med karbachol og i antagonismetesten ved kontraksjon med kaliumklorid i en test for relaksasjon av glatte muskler i isolert rotteblære. I tillegg viste forbindelse A en signifikant sterk relaksasjonsvirkning sammenlignet med CGP-12177A (sammenligningsforbindelse).
Relaksasjonshastigheter avhengig av medikamentkonsentrasjon av forbindelse A, som er den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse, og av sammenligningsforbindelsen er vist på figur 1 (antagonismetest ved kontraksjon med karbachol) og figur 2 (antagonismetest ved kontraksjon med kaliumklorid). Videre, EC50 og maksimum relaksasjonsgrad for det testede medikament i antagonismetesten ved kontraksjon med karbachol er vist i tabell 1, mens en sammenligning av konsentrasjonen av forbindelse A ved maksimum relaksasjonsgrad av CGP-12177A er vist i tabell 2. Forbindelse A viste en virkning som var 270 ganger sterkere enn med CGP-12177A (sammenligningsforbindelse). Likeledes er EC50og maksimum relaksasjonsgrad for det testede medikament i antagonismetesten ved kontraksjon med kaliumklorid vist i tabell 3, mens en sammenligning av konsentrasjonen av forbindelse A ved maksimum relaksasjonsgrad med CGP-12177A er vist i tabell 4. Forbindelse A viste en virkning som var 383 ganger sterkere enn med CGP-12177A (sammenligningsforbindelse).
Eksempel 2 (Test for måling av rytmisk blærekontraksjon hos rotter)
Testmetode
Testen ble utført i henhold til European Journal of Pharmacology, 2000, vol. 407, side 175.
1. Målemetode
Hunnrotter (225 til 290 g) av Wistar-arten ble anvendt for testen. Under bedøvelse med uretan ble høyre og venstre urinleder snørt av og kuttet, og etter dette ble en poly-etylenkanyle ført inn fra ekstern urinmeatus og fiksert. Én ende av den fikserte kanyle ble forbundet med en trykkverdigiver via en tre-veis hane og trykket i blæren ble målt. Den andre ende ble forbundet med en sprøytepumpe og en fysiologisk saltvannsløsning ble kontinuerlig infusert med konstant hastighet i blæren, hvoretter det ble satt i gang rytmisk blærekontraksjon. Den kontinuerlige infusjon av fysiologisk saltvannsløsning ble stoppet etter at det var observert en rytmisk blærekontraksjon. Etter at den rytmiske blærekontraksjon hadde stabilisert seg, ble medikament eller vehikkel administrert fra et kateter for administrasjon av medikament, ført inn i femoralvenen.
2. Medikament
Forbindelse A ble administrert intravenøst med økende doser i forholdet 3 (0,03, 0. 1, 0,3, 1 og 3 mg/kg). En gruppe som ble administrert vehikkel, ble anvendt som sammenligningsgruppe.
3. Evaluerte parametre og statistisk analyse
Evaluerte parametre var antall ganger med kontraksjon og trykk ved blærekontraksjon i løpet av 10 minutter fra 5 til 15 minutter etter administrasjonen av medikamentet, og for hver gruppe ble evalueringene utført med n = 5. Resultatet er vist som middelverdi ± standardfeil og student-t-test ble utført for sammenligning av de to grupper.
Resultater
Ved intravenøs administrasjon av forbindelse A avtok kontraksjonsfrekvensen med rytmisk blærekontraksjon på en doseavhengig måte (figur 3). Virkningen av minsket kontraksjonsfrekvens ved intravenøs injeksjon (i.v.) av 3 mg/kg av forbindelse A, var signifikant sammenlignet med sammenligningsgruppen. På den annen side påvirket forbindelse A ikke kontraksjonstrykket opp til en intravenøs administrasjon på 3 mg/kg (figur 4). Det faktum at det ikke var noen innvirkning på kontra ksjonstrykket, er en foretrukket egenskap ut fra det synspunkt at det ikke medfører tilbakeholdelse av urin eller at resultatet er tilbakeværende urin etter urinering.
At forbindelse A har en dempende virkning på kontraksjonsfrekvensen antas å skyldes en økning i blærevolumet ved at forbindelse A stimulerer en p3-reseptor som eksisterer i blæren. Det har vært antatt at en økning i funksjonelt blærevolum som viser urinvolumet som kan bli lagret i blæren, er klinisk nyttig for behandling av pasienter som lider av overaktiv blære, og derfor antas forbindelse A å være klinisk effektiv som en sammensetning for overaktiv blære.
Eksempel 3 (Test for måling av urineringsfunksjon hos modellrotte som lider av overaktiv blære forårsaket av syklofosfamid).
Modell rotter med overaktiv blære forårsaket av syklofosfamid ble forberedt i henhold til British Journal of Pharmacology, 2000, vol. 130, side 331, og de følgende tester ble utført.
Testmetode
1. Målemetode
Hunnrotter (220 til 230 g) av Wistar-arten ble anvendt for testen. Under bedøvelse med natriumpentobarbital ble et kateter for infusjon av fysiologisk saltvannsløsning og for måling av trykk i blæren ført inn i blæren fra toppen av blæren og fiksert, mens et kateter for administrasjon av et medikament ble ført inn i karotidvenen og fiksert. Syklofosfamid
(CYP) ble administrert inn i abdominalkaviteten, og etter at rottene hadde kommet til seg selv, ble de returnert til et foringsbur. På den neste dag av operasjonen ble én ende av kateteret, som var ført inn i blæren hos rotten, forbundet med en sprøytepumpe via en tre-veis-hane og en fysiologisk saltvannsløsning ble kontinuerlig infusert, hvorved miksjonsrefleksen ble påvirket. Den andre ende var forbundet med en trykkverdigiver og trykket i blæren ble målt. Etter at miksjonsrefleksen var stabilisert, ble 1 mg/kg av forbindelse A administrert fra et kateter for administrasjon av medikament, som var ført inn i karotidvenen.
2. Evaluerte parametre og statistisk analyse
Evaluert parameter var et midlere intervall for urinering fra administrasjon av medikamentet og inntil 30 minutter etter dette. Resultatet er vist som et midlere urineringsintervall etter administrasjon av medikamentet i forhold til det midlere urineringsintervall før administrasjon av medikamentet, hvor et midlere urineringsintervall i løpet av 30 minutter før administrasjon av medikamentet var definert som 100 %, og er vist som en middelverdi av n = 3.
Resultater
Som et resultat av intravenøs administrasjon av forbindelse A (1 mg/kg) ble miksjonsintervallet med overaktiv blære forårsaket av syklofosfamid, hvor rotter var modell, forlenget med 17,3% (figur 5). På grunnlag av dette faktum menes forbindelse A, som forlenget miksjonsintervallet hos de nevnte rotter som modell, å være klinisk effektiv som en sammensetning for overaktiv blære.
Den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse viser således en sterk blærerelakserende virkning i "test for relaksasjon av glatte muskler i isolert rotteblære", reduksjon i kontraksjonsfrekvensen ved rytmisk blærekontraksjon på en doseavhengig måte i "test for måling av rytmisk blærekontraksjon hos rotte", og den forlenger miksjonsintervallet i "test for måling av miksjonsfunksjon ved syklofosfamid-bevirket overaktiv blære i rotte som modell", hvorved den er klinisk anvendelig som en sammensetning for overaktiv blære. I tillegg til overaktiv blære som et resultat av godartet prostatahyperplasi, kan den også bli anvendt som en sammensetning for overaktiv blære i sammenheng med urineringstrang, urininkontinens og pollakiuri.
Eksempel 4 (Formuleringseksempel)
Formuleringseksempel for oralt middel
Tablett 100 mg
Den aktive ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse (200,0 g) og 399,0 g laktose ble blandet i en polyetylenpose. Blandingen ble mikset og desintegrert i en laboratoriemølle (produsert av Hosokawa Micron). Den desintegrerte blanding (450,0 g) og 60,1 g maisstivelse ble blandet homogent i en beleggingsapparatur med fluidisert granulering (produsert av Ogawara Seisakusho). For å oppnå granulering ble det dusjet på 192 g av en 10 % oppløsning av hydroksypropylcellulose. Etter å ha fått tørke, ble dette passert gjennom en sikt med 0,850 mm åpninger, det ble tilsatt magnesiumstearat og av blandingen ble det fremstilt tabletter, hver på 350 mg, i en roterende tabletteringsmaskin (produsert av Hata Tekkosho) ved å anvende et stempel på 9,0 mm x 10,8 R. Tablettene ble dusjet med 150 g av beleggingsløsning som inneholdt 8,7 g hydroksypropylmetylcellulose, 1,2 g polyetylenglykol 6000, 4,8 g titanoksid og 0,3 g talkum i en beleggingsapparatur (produsert av Freund Sangyo), for å oppnå filmovertrukne tabletter hvor hver tablett var overtrukket med 15 mg.
Industriell anvendelighet
Som nevnt over viste (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyl-etyl)amino]etyl]eddiksyreanilid, eller et salt av dette, som en aktiv ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse, en signifikant sterk relaksasjonsvirkning sammenlignet med sammenligningsforbindelsen i "relaksasjonstest for glatte muskler i isolert rotteblære". Videre minsket den kontraksjonsfrekvensen ved rytmisk blærekontraksjon på en doseavhengig måte i "test for måling av rytmisk blærekontraksjon hos rotte". I tillegg så forlenget den miksjonsintervallet med overaktiv blære forårsaket av syklofosfamid i rotte som modell i "test for måling av miksjonsfunksjon for syklofosfamid-frembragt overaktiv blære i rotte som modell".
Følgelig kan (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]-etyl]eddiksyreanilid eller et salt av dette, som er en aktiv ingrediens ifølge den foreliggende oppfinnelse, anvendes som en sammensetning for anvendelse ved behandling av overaktiv blære. I tillegg til overaktiv blære som et resultat av godartet prostatisk hyperplasi, så kan det også bli anvendt som en sammensetning for anvendelse ved behandling av overaktiv blære i sammen-heng med urineringstrang, urininkontinens og pollakiuri.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1: Virkning av forbindelse A og av kontrollforbindelse ved test for relaksasjon av glatte muskler i rotteblære (antagonismetest for kontraksjon med karbachol). Figur 2: Virkning av forbindelse A og av kontrollforbindelse ved test for relaksasjon av glatte muskler i rotteblære (antagonismetest for kontraksjon med kaliumklorid). Figur 3: Virkning av forbindelse A på rytmisk blærekontraksjon (virkning på kontraksjonsfrekvens (<*>: p < 0,05)). Figur 4: Virkning av forbindelse A på rytmisk blærekontraksjon hos rotte (virkning på kontraksjonstrykk). Figur 5: Virkning av forbindelse A på miksjonsfunksjon med overaktiv blære forårsaket av syklofosfamid med rotte som modell (viser urineringsintervallet etter administrasjon av et medikament hvor urineringsintervallet før administrasjonen av medikamentet var satt til 100 %).

Claims (6)

1. Sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av overaktiv blære,karakterisert vedat det omfatter (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]eddiksyreanilid eller et salt av dette, som en aktiv ingrediens.
2. Sammensetning ifølge kravl, hvor den omfatter en fri forbindelse (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]eddiksyreanilid som en aktiv ingrediens.
3. Sammensetning ifølge krav 1 eller krav 2, hvor den er en sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av overaktiv blære som et resultat av godartet prostatisk hyperplasi.
4. Sammensetning ifølge krav 1 eller krav 2, hvor den er en sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av urineringstrang.
5. Sammensetning ifølge krav 1 eller krav 2, hvor den er en sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av urininkontinens.
6. Sammensetning ifølge krav 1 eller krav 2, hvor den er en sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av pollakiuri.
NO20052691A 2002-11-07 2005-06-06 Sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av overaktiv blære, omfattende eddiksyreanilinderivat som aktiv ingrediens NO334948B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002323792 2002-11-07
PCT/JP2003/014065 WO2004041276A1 (ja) 2002-11-07 2003-11-04 酢酸アニリド誘導体を有効成分とする過活動膀胱治療剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20052691D0 NO20052691D0 (no) 2005-06-06
NO20052691L NO20052691L (no) 2005-07-15
NO334948B1 true NO334948B1 (no) 2014-08-04

Family

ID=32310425

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052691A NO334948B1 (no) 2002-11-07 2005-06-06 Sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av overaktiv blære, omfattende eddiksyreanilinderivat som aktiv ingrediens
NO2015001C NO2015001I2 (no) 2002-11-07 2015-01-19 Mirabegron eller et salt derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2015001C NO2015001I2 (no) 2002-11-07 2015-01-19 Mirabegron eller et salt derav

Country Status (28)

Country Link
US (5) US20060115540A1 (no)
EP (1) EP1559427B1 (no)
JP (1) JP3815496B2 (no)
KR (1) KR100967070B1 (no)
CN (1) CN100406011C (no)
AT (1) ATE500827T1 (no)
AU (1) AU2003284700B2 (no)
BE (1) BE2013C040I2 (no)
BR (1) BR0316080A (no)
CA (1) CA2503570C (no)
CY (2) CY1111399T1 (no)
DE (1) DE60336334D1 (no)
DK (1) DK1559427T3 (no)
ES (1) ES2360353T3 (no)
FR (1) FR13C0032I2 (no)
HU (1) HUS1300027I1 (no)
IL (1) IL168121A (no)
LU (1) LU92218I2 (no)
MX (1) MXPA05004925A (no)
NL (1) NL300599I2 (no)
NO (2) NO334948B1 (no)
NZ (1) NZ539577A (no)
PL (1) PL211687B1 (no)
PT (1) PT1559427E (no)
RU (1) RU2321401C2 (no)
SI (1) SI1559427T1 (no)
WO (1) WO2004041276A1 (no)
ZA (1) ZA200503510B (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
US20100240697A1 (en) 2007-11-02 2010-09-23 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treating overactive bladder
CA2709727A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for improving lower urinary tract symptoms
PE20091825A1 (es) * 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
WO2010053068A1 (ja) * 2008-11-07 2010-05-14 大日本住友製薬株式会社 新規で有用な下部尿路症状治療剤
US8586760B2 (en) 2009-06-15 2013-11-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor
US8877214B2 (en) * 2010-03-29 2014-11-04 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release
WO2011122524A1 (ja) 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
US9655885B2 (en) 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
US9283210B2 (en) 2011-05-18 2016-03-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
JPWO2013147134A1 (ja) 2012-03-30 2015-12-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
EA201590449A1 (ru) 2012-08-31 2015-06-30 Астеллас Фарма Инк. Перорально вводимая лекарственная композиция
WO2014132270A2 (en) * 2013-02-27 2014-09-04 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof
CN103193730A (zh) * 2013-04-17 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN103232368B (zh) * 2013-04-18 2015-08-12 苏州永健生物医药有限公司 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
CN103193658A (zh) * 2013-04-18 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种（r）-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法
CN103232352B (zh) * 2013-05-11 2015-12-23 苏州永健生物医药有限公司 (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯
CN105579057A (zh) * 2013-07-23 2016-05-11 阿勒根公司 包含与β-3-肾上腺素能受体激动剂组合的去氨加压素的方法和组合物
ITMI20131653A1 (it) * 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di un agonista adrenergico
RU2550968C1 (ru) * 2013-11-29 2015-05-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Комплексный способ лечения пациенток с хроническими рецидивирующими циститами и рефрактерным гиперактивным мочевым пузырем
WO2015155664A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Suven Life Sciences Limited An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide
WO2015162536A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Novel process for preparation of mirabegron and it's intermediate
CN104016943A (zh) * 2014-05-23 2014-09-03 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN104016877B (zh) * 2014-06-13 2017-02-15 南京海融制药有限公司 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
CN104230840A (zh) * 2014-09-05 2014-12-24 安徽联创药物化学有限公司 米拉贝隆的合成方法
CN106999538A (zh) 2014-11-20 2017-08-01 阿勒根公司 包含去氨加压素与α‑肾上腺素能受体拮抗剂组合的方法和组合物
CN104496841B (zh) * 2014-11-26 2017-01-25 南京工业大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
CN104744292A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 南京工业大学 (r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法
JP2018090490A (ja) 2015-03-31 2018-06-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
JP6618736B2 (ja) 2015-09-01 2019-12-11 沢井製薬株式会社 ミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法
CN106278909B (zh) * 2016-08-12 2022-07-15 浙江华海药业股份有限公司 一种米拉贝隆中间体的后处理方法
EP3360866B1 (en) 2017-02-14 2019-01-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Mirabegron prodrugs
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
WO2018221291A1 (ja) 2017-05-31 2018-12-06 Ｓｂｉファーマ株式会社 過活動膀胱の予防剤または治療剤
KR102398639B1 (ko) 2017-06-20 2022-05-17 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
WO2019013583A2 (ko) 2017-07-14 2019-01-17 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
KR101937713B1 (ko) 2017-07-14 2019-01-14 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
EP3722285B1 (en) 2020-04-08 2022-03-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Process for preparing mirabegron enacarbil
CN113816864B (zh) * 2020-06-18 2024-03-29 南京正大天晴制药有限公司 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法
KR20220081033A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 주식회사 한서켐 미라베그론 α형 결정의 제조방법
EP4338729A1 (en) 2022-09-19 2024-03-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising mirabegron
EP4410279A1 (en) 2023-01-25 2024-08-07 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film tablet comprising mirabegron

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07119189B2 (ja) 1989-09-28 1995-12-20 北陸製薬株式会社 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
GB9107827D0 (en) 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104567A (en) 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH06293664A (ja) 1993-04-05 1994-10-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
AU6581294A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Ethanolamine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JPH07228543A (ja) 1994-02-16 1995-08-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
ATE239694T1 (de) 1995-10-26 2003-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Phenylethanolamin-verbindungen und ihre anwendung als beta3 agonisten, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte ihrer herstellung
EP0932401A1 (en) 1996-07-01 1999-08-04 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (r,r)-glycopyrrolate
CA2263659A1 (en) 1996-08-19 1998-02-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive/remedy for frequent urination and urinary incontinence
US6630515B2 (en) 1997-08-28 2003-10-07 Afferon Corporation Urinary incontinence therapy
US6346532B1 (en) 1997-10-17 2002-02-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives or salts thereof
HUP0100102A3 (en) 1997-12-18 2002-11-28 Kissei Pharmaceutical Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
DE69919860T2 (de) 1998-04-14 2005-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen
MY126489A (en) 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
WO2000047771A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Genset Biallelic markers derived from genomic regions carrying genes involved in arachidonic acid metabolism
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
JP2001114736A (ja) 1999-10-19 2001-04-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノプロパノール誘導体
AU2710301A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
US7342117B2 (en) 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
WO2006102029A2 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Dov Pharmaceutical, Inc. Methods and compositions for the treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
LU92218I2 (fr) 2014-01-07
FR13C0032I2 (fr) 2014-03-07
HUS1300027I1 (hu) 2016-08-29
RU2005117367A (ru) 2006-01-20
NO2015001I1 (no) 2015-01-19
US20060115540A1 (en) 2006-06-01
NZ539577A (en) 2007-06-29
DK1559427T3 (da) 2011-04-26
LU92218I9 (no) 2019-01-17
CY2013023I2 (el) 2015-10-07
ZA200503510B (en) 2006-12-27
MXPA05004925A (es) 2005-08-18
PT1559427E (pt) 2011-05-27
IL168121A (en) 2011-12-29
CY2013023I1 (el) 2015-10-07
BE2013C040I2 (no) 2023-03-07
EP1559427A4 (en) 2007-05-30
AU2003284700B2 (en) 2009-05-28
KR100967070B1 (ko) 2010-07-01
CY1111399T1 (el) 2015-08-05
US20110230530A1 (en) 2011-09-22
EP1559427A1 (en) 2005-08-03
US20090093529A1 (en) 2009-04-09
EP1559427B1 (en) 2011-03-09
JP3815496B2 (ja) 2006-08-30
PL211687B1 (pl) 2012-06-29
NL300599I2 (no) 2017-01-03
FR13C0032I1 (no) 2013-08-09
US8835474B2 (en) 2014-09-16
NO20052691D0 (no) 2005-06-06
RU2321401C2 (ru) 2008-04-10
CN1711085A (zh) 2005-12-21
ATE500827T1 (de) 2011-03-15
ES2360353T3 (es) 2011-06-03
DE60336334D1 (de) 2011-04-21
KR20050072809A (ko) 2005-07-12
CA2503570A1 (en) 2004-05-21
NO2015001I2 (no) 2015-01-26
BR0316080A (pt) 2005-09-27
US7750029B2 (en) 2010-07-06
SI1559427T1 (sl) 2011-06-30
AU2003284700A1 (en) 2004-06-07
PL376771A1 (pl) 2006-01-09
NO20052691L (no) 2005-07-15
WO2004041276A1 (ja) 2004-05-21
USRE44872E1 (en) 2014-04-29
CA2503570C (en) 2011-04-19
CN100406011C (zh) 2008-07-30
JPWO2004041276A1 (ja) 2006-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334948B1 (no) Sammensetning for anvendelse ved terapeutisk behandling av overaktiv blære, omfattende eddiksyreanilinderivat som aktiv ingrediens
US20090105298A1 (en) Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis
AU2011263730B2 (en) Treatment of Type 2 diabetes
US8101580B2 (en) Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
JPWO2006011397A1 (ja) 糖尿病の予防または治療のための薬剤
US20050267195A1 (en) Drug composition for blood sugar control
US20090018181A1 (en) Drug composition for prevention or inhibition of advance of diabetic complication
JP2000239163A (ja) 腸疾患の治療剤
JPWO2005117855A1 (ja) 糖尿病の予防または治療のための薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BETMIGA - MIRABEGRON; REG. NO/DATE: EU/1/12/809/001-014 20130117

Spc suppl protection certif: 2015001

Filing date: 20150119

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MIRABEGRON ELLER SALTER DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/12/809/001-014 20130117

Spc suppl protection certif: 2015001

Filing date: 20150119

SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC, JP

Spc suppl protection certif: 2015001

MK1K Patent expired