CN104744292A - (r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法 - Google Patents
(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法；所述的合成方法是原料D-扁桃酸与酰化试剂反应成酯，其次缩合得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物。(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物是一种作为治疗膀胱过度活动症和糖尿病药物的重要中间体，此中间体未见有文献报道，且本发明合成简单、高效、选择性好，产率可达90％以上，因而在医药化工领域具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一类治疗膀胱过度活动症和糖尿病药物的中间体的制备方法，尤其涉及一种(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法，可作为一种药物米拉贝隆的中间体。
背景技术
米拉贝隆(Myrbetriq、Mirabegron)，是2011年首次在日本上市，美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月28日批准的一种由日本安斯泰来(Astellas)制药有限公司开发的口服有效的新型选择性β3肾上腺素能受体激动剂，用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)。
发明内容
本发明的目的是提出了(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法，可作为合成米拉贝隆及其他重要医药中间体。
本发明的技术方案为：(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法，反应式如下表示：
其中，R是各类低级烷基、芳基、卤代烷基或卤代芳基；
其具体步骤如下：
a、化合物(Ⅱ)D-扁桃酸为起始原料，溶于溶剂中，升温30～60℃，加入酰化试剂，反应3～8小时，得到化合物(Ⅲ)D-扁桃酸酯；
b、D-扁桃酸酯溶于溶剂中，降温至0～10℃，加入缩合剂，加碱，加入对硝基苯乙胺或对硝基苯乙胺盐酸盐，反应2～4小时，得到化合物(Ⅰ)(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物；
或者是
b’、D-扁桃酸酯溶于溶剂中，加入氯化亚砜，升温10～60℃，反应完毕浓缩，再加溶剂溶解，加碱，加入对硝基苯乙胺或对硝基苯乙胺盐酸盐，反应8～12小时，得到化合物(Ⅰ)(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物；化合物(Ⅰ)的结构式如下：
其中R是低级烷基、苯环、氯代烷基或氯代芳基。
在上述所描述的化合物(Ⅰ)及其合成路线中：
所述的结构式定义中的术语“低级”，除非另有特指，是指有1-6个碳原子的直链或支链烃链。作为优选，所述的“低级”为1-4个碳原子的支链或支链。
所述的低级烷基为甲基、乙基和直链或支链丙基、丁基、戊基或己基。作为优选，所述的低级烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
所述的芳基为苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、苯二甲基、苯二乙基、苯丁基、苯二丙基及含苯环的低级烷烃。作为优选，所述的芳基为苯甲基、苯二甲基、苯乙基。
所述的卤代烷基为低级烷基上的单个或多个卤素取代物、低级烷基各支链上的单个或多个卤素取代物。作为优选，所述的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、溴丙基。
所述的卤代芳基为各苯基上的单个或多个卤素取代物、芳基各支链上的单个或多个卤素取代物。作为优选，所述的卤代芳基为氯苯基、对氯甲基苯基、1- 氯-2-溴苯基。
优选步骤a中所述的酰化试剂为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁基酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、乙酸乙烯酯、乙酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、乙酸丙酸酐、苯甲酸酐、苯乙酸酐、氯苯乙酸酐或乙酰乙酸乙酯中的一种或多种；更优选所述的酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐或苯甲酰氯中的一种或多种。
优选步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二恶烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈或甲硫醚中的一种或多种；更优选为为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
优选步骤b和b’中所述的溶剂均为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二甲基酰胺或二甲基乙酰胺中的一种或多种；更优选为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种。
优选步骤b中所述的缩合剂为N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、氰基磷酸二乙酯(DEPC)中的一种或多种；更优选缩合剂为N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)中的一种或几种。
优选步骤b和b’中所述的碱均为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、乙酸钠、乙二胺或碳酸氢钾一种或多种；更优选碱为碳酸钠、三乙胺或吡啶中的一种或几种。
优选步骤a中酰化试剂的加入量与D-扁桃酸的摩尔比为1.24～1.36:1；更优选摩尔比为1.28～1.32:1。
优选步骤b中缩合剂的加入量与D-扁桃酸的摩尔比为0.95～1.25:1；优选摩尔比为1～1.2:1。
优选步骤b和b’中碱的加入量与D-扁桃酸的摩尔比均为0.95～1.75:1；摩尔比为1.3～1.5:1。
优选步骤b’中氯化亚砜的加入量与D-扁桃酸的摩尔比为1.60～1.75:1；更优选摩尔比为1.65～1.70:1。
优选步骤b和b’中，对硝基苯乙胺或对硝基苯乙胺盐酸盐与化合物(Ⅱ)D-扁桃酸等摩尔量加入。
本发明是针对一类治疗膀胱过度活动症和糖尿病药物的中间体，更具体的涉及新的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的合成，可作为一种药物米拉贝隆的中间体。
经查阅相关文献，此中间体未见有文献报道。作为一类治疗膀胱过度活动症和糖尿病药物的中间体，更具体的作为米拉贝隆的中间体，具有重要意义。本领域技术人员易知由中间体(Ⅰ)可有下列反应得到米拉贝隆。
有益效果：
本发明合成工艺简单，操作方便，且收率稳定在90％以上，适合工业化，且本发明合成化合物(Ⅰ)简单、高效、选择性好，产率可达90％以上，因而在医药化工领域具有重要意义。
附图说明
图1为实施案例1合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯的1H-NMR图。
图2为实施案例2合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯的13C-NMR图。
具体实施方式
本发明用下述实施例来进一步描述。本发明的化合物不限于下述实施例中所述的化合物，包括了所有用上式(Ⅰ)表示的化合物或其衍生物、盐、水合物、 几何异构体、光学异构体和多晶型物。采用本发明新颖的物质的例子通过下述实施例来描述。
(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的合成：
实施例1：
将D-扁桃酸(100mg)溶于50ml四氢呋喃中，缓慢升温至60℃，加入乙酰氯(70mg)，搅拌反应3h，TLC监测反应完全。浓缩得到化合物(Ⅲ)，溶于四氢呋喃中，冷却至0℃，加入DCC(135mg)，三乙胺(65mg)，4-硝基苯乙胺盐酸盐(145mg)，搅拌反应2小时取出，TLC监测反应完全。反应完毕后抽滤除去不溶物，将反应液溶于水，用乙酸乙酯萃取，取有机层，减压旋蒸得粗产物。粗产物进行经柱层析(乙酸乙酯：石油醚20：1)得白色固体202.5mg，产率90％。图1为实施案例1合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯的1H-NMR图；从图中可以看出，化合物表征1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,7H),5.76(s,1H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),2.11(s,3H).
实施案例2：
将D-扁桃酸(100mg)溶于50ml甲苯溶剂中，缓慢升温55℃，加入乙酸酐87mg，搅拌反应7小时，TLC监测反应完全。浓缩得到化合物(Ⅲ)，溶于氯仿中，加入氯化亚砜(126mg)，升温10℃反应，TLC监测反应完全。减压旋蒸的油状物，溶于氯仿中，加入95mg碳酸钾，加入4-硝基苯乙胺盐酸盐(145mg)，搅拌反应8小时。反应完毕后抽滤除去不溶物，将反应液溶于水，用乙酸乙酯萃取，取有机层，减压旋蒸的粗产物。粗产物进行柱层析得白色固体206mg，产率92％。图2为实施案例2合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯的13C-NMR图；从图中可以看出，红外表征 13C-NMR(300MHz,DMSO)169.54(s),167.87(s),147.57(s),145.91(s),135.71(s),129.95(d),129.95(d),128.36(d),128.19(d),128.19(d),127.20(d),127.20(d),123.06(d),123.06(d),74.98(d),39.21(t),34.43(t),20.57(q).
实施案列3：
将D-扁桃酸(100mg)溶于50ml氯仿中，缓慢升温至30℃，加入氯乙酰氯(95mg)，搅拌反应8h，TLC监测反应完全。浓缩得到化合物(Ⅲ)，溶于甲苯中，加入氯化亚砜(135mg)，升温60℃反应，TLC监测反应完全。减压旋蒸得到油状物，溶于甲苯中，加入70mg碳酸钠，加入4-硝基苯乙胺盐酸盐(145mg)。搅拌反应12h。反应完毕后抽滤除去不溶物，将反应液溶于水，用乙酸乙酯萃取，取有机层，减压旋蒸的粗产物。粗产物进行柱层析得白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基氯乙酸酯207mg，产率92％。
实施案例4：
将D-扁桃酸(100mg)溶于50ml二氯甲烷中，缓慢升温至40℃，加入苯甲酰氯(115mg)，搅拌反应4h，TLC监测反应完全。浓缩得到化合物(Ⅲ)，溶于四氢呋喃中，加入氯化亚砜(130mg)，升温50℃反应，TLC监测反应完全。减压旋蒸得到油状物，溶于四氢呋喃中，加入26mg氢氧化钠，加入4-硝基苯乙胺(138mg)。搅拌反应12h。反应完毕后抽滤除去不溶物，将反应液溶于水，用乙酸乙酯萃取，取有机层，减压旋蒸的粗产物。粗产物进行柱层析得白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基苯甲酸酯238mg，产率90％。
实施案例5：
将D-扁桃酸(100mg)溶于50ml二氯甲烷中，缓慢升温至35℃，加入乙酰氯(67mg)，搅拌反应6h，TLC监测反应完全。浓缩得到化合物(Ⅲ)，冷却至5℃，加入CDI(130mg)，加入吡啶(82mg)和4-硝基苯乙胺(138mg)，搅拌反应2小时取出，TLC监测反应完全。反应完毕后抽滤除去不溶物，将反应液溶于水，用乙酸乙酯萃取，取有机层，减压旋蒸得粗产物。粗产物进行经柱层析(乙酸乙酯：石油醚20：1)得白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯212mg，产率94％。
实施案例6：
将D-扁桃酸(100mg)溶于50ml二氯甲烷中，缓慢升温至45℃，加入苯 甲酰氯(120mg)，搅拌反应5h，TLC监测反应完全。浓缩得到化合物(Ⅲ)，溶于甲苯中，降温至10℃，加入CDI(126mg)，碳酸钾(90mg)，4-硝基苯乙胺(138mg)，搅拌反应3小时取出，TLC监测反应完全。反应完毕后抽滤除去不溶物，将反应液溶于水，用乙酸乙酯萃取，取有机层，减压旋蒸得粗产物。粗产物进行经柱层析得白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基苯乙酸酯244mg，产率92％。
实施案例7：
将D-扁桃酸(100mg)溶于50ml四氢呋喃中，缓慢升温至45℃，加入乙酸酐85mg，搅拌反应6h，TLC监测反应完全。浓缩得到化合物(Ⅲ)，溶于二氯甲烷中，降温至10℃，加入DCC(140mg)、吡啶(89mg)和4-硝基苯乙胺盐酸盐(145mg)，搅拌反应4小时取出，TLC监测反应完全。反应完毕后抽滤除去不溶物，将反应液溶于水，用乙酸乙酯萃取，取有机层，减压旋蒸得粗产物。粗产物进行经柱层析(乙酸乙酯：石油醚20：1)得白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯202.3mg，产率90％。
实施案例8：
将D-扁桃酸(100mg)溶于50ml氯仿中，缓慢升温至35℃，加入乙酸酐90mg，搅拌反应4h，TLC监测反应完全。浓缩得到化合物(Ⅲ)，溶于二氯甲烷中，加入氯化亚砜(122mg)，升温至55℃反应，TLC监测反应完全。减压旋蒸得油状物。溶于二氯甲烷中，降温至5℃，加入三乙胺69mg，加入4-硝基苯乙胺138mg，搅拌反应11小时后取出。反应完毕后抽滤除去不溶物，将反应液溶于水，用乙酸乙酯萃取，取有机层，减压旋蒸的粗产物。粗产物进行柱层析得白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯206mg，产率92％。
Claims (10)
1.(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制备方法，其具体步骤如下：
a、D-扁桃酸为起始原料，溶于溶剂中，升温30～60℃，加入酰化试剂，反应3～8小时，得到化合物D-扁桃酸酯；
b、D-扁桃酸酯溶于溶剂中，降温至0～10℃，加入缩合剂，加碱，加入对硝基苯乙胺或对硝基苯乙胺盐酸盐，反应2～4小时，得到化合物(Ⅰ)(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物；
或者是
b’、D-扁桃酸酯溶于溶剂中，加入氯化亚砜，升温10～60℃，反应完毕浓缩，再加溶剂溶解，加碱，加入对硝基苯乙胺或对硝基苯乙胺盐酸盐，反应8～12小时，得到化合物(Ⅰ)(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物；化合物(Ⅰ)的结构式如下：
其中R是低级烷基、苯环、氯代烷基或氯代芳基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中所述的酰化试剂为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁基酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、乙酸乙烯酯、乙酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、乙酸丙酸酐、苯甲酸酐、苯乙酸酐、氯苯乙酸酐或乙酰乙酸乙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二恶烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈或甲硫醚中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b和b’中所述的溶剂均为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二甲基酰胺或二甲基乙酰胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b中所述的缩合剂为N,N'-二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、叠氮磷酸二苯酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基或氰基磷酸二乙酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b和b’中所述的碱均为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、乙酸钠、乙二胺或碳酸氢钾一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中酰化试剂的加入量与D-扁桃酸的摩尔比为1.24～1.36:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b中缩合剂的加入量与D-扁桃酸的摩尔比为0.95～1.25:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b和b’中碱的加入量与D-扁桃酸的摩尔比均为0.95～1.75:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤b’中氯化亚砜的加入量与D-扁桃酸的摩尔比为1.60～1.75:1。
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