BR102017014716B1 - Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas - Google Patents

Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas Download PDF

Info

Publication number
BR102017014716B1
BR102017014716B1 BR102017014716-9A BR102017014716A BR102017014716B1 BR 102017014716 B1 BR102017014716 B1 BR 102017014716B1 BR 102017014716 A BR102017014716 A BR 102017014716A BR 102017014716 B1 BR102017014716 B1 BR 102017014716B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formula
mmol
added
fluorophenyl
Prior art date
Application number
BR102017014716-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR102017014716A2 (pt
Inventor
Gregory WHITEKER
Nakyen Choy
Peter Borromeo
Nicholas Babij
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Agrosciences Llc filed Critical Dow Agrosciences Llc
Publication of BR102017014716A2 publication Critical patent/BR102017014716A2/pt
Publication of BR102017014716B1 publication Critical patent/BR102017014716B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

"PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 4- ALCÓXI-3-(ACIL OU ALQUIL)OXIPICOLINAMIDAS". A invenção refere-se à 4-metóxi-3-acetiloxipicolinamida fungicida que pode ser convenientemente preparada nos processos que incluem o acoplamento junto do ácido 4-metóxi-3- acetiloxipicolínico ou ácido 4-metóxi-3-hidroxipicolínico com um éster de 2- aminopropanoato derivado de um 1,1-bis(4-fluorofenil)propano- 1,2-diol.

Description

Campo
[001] A presente invenção se refere a processos para a preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas. Mais particularmente, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de 4- metóxi-3-(acetil ou acetiloximetil)oxipicolinamidas a partir de ácidos 4- metóxi-3-hidroxipicolínicos ou ácidos 4-metóxi-3-acetiloxipicolínicos.
Antecedentes
[002] Os US 15/036,314 e US 15/036,316 descrevem inter alia certos compostos de amida aromáticos heterocíclicos da Fórmula Geral
Figure img0001
e seu uso como fungicidas. Seria útil ter uma via de processo eficiente e escalável para esses compostos de amida aromáticos heterocíclicos a partir de matérias-primas de baixo custo.
SUMÁRIO
[003] A presente invenção se refere a processos para a preparação da 4-metóxi-3-(acetil ou acetiloximetil)oxipicolinamidas da Fórmula A,
Figure img0002
na qual Y é CH3CO ou CH3COOCH2; dos compostos das Fórmulas B ou D
Figure img0003
[004] O composto da Fórmula A, em que Y é CH3CO, pode ser preparado em um processo que compreende as seguintes etapas: (a) criação de uma primeira mistura contendo o composto da Fórmula B, um agente de acilação ou um agente de cloração, e uma base; (b) adição do composto da Fórmula C,
Figure img0004
na qual X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3; à primeira mistura para formar uma segunda mistura; e (c) isolamento do composto da Fórmula A da segunda mis- tura, em que Y é acetila (isto é, CH3CO).
[005] O composto da Fórmula A, em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2, pode ser preparado em um processo que compreende as seguintes etapas: (a) criação de uma mistura contendo o composto da Fórmula D,
Figure img0005
um agente de acilação, e uma base; (b) adição do composto da Fórmula C
Figure img0006
na qual X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3; à primeira mistura para formar uma segunda mistura; (c) isolamento do composto da Fórmula E da segunda mistura;
Figure img0007
na qual R1 é uma alquila C1-C4 ou CH2Ph; (d) criação de uma terceira mistura contendo o composto da Fórmula E, uma base de metal alcalino e água; (e) isolamento do composto da Fórmula F da terceira mistura;
Figure img0008
(f) criação de uma quarta mistura contendo o composto da Fórmula F, um agente de acetilação ou um agente de alquilação, e uma segunda base; e (g) isolamento do composto da Fórmula A da quarta mistura
Figure img0009
na qual Y é CH3CO ou CH3COOCH2.
[006] O composto da Fórmula C,
Figure img0010
na qual X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3; pode ser preparado em um processo que compreende as seguintes etapas: (a) criação de uma primeira mistura contendo o composto da Fórmula G,
Figure img0011
um agente de acilação e uma base; (b) adição do composto da Fórmula H,
Figure img0012
à primeira mistura para formar uma segunda mistura; (c) isolamento do composto da Fórmula I,
Figure img0013
da segunda mistura; (d) criação de uma terceira mistura contendo o composto da Fórmula I, um ácido e um agente redutor; (e) isolamento do composto da Fórmula J da terceira mistura;
Figure img0014
(f) criação de uma quarta mistura contendo o composto da Fórmula J e um ácido forte; em que o ácido forte é HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 ou CH3SO3H; (g) isolamento do composto da Fórmula C da quarta mistura.
[007] O composto da Fórmula C também pode ser preparado em um processo que compreende as seguintes etapas: a) criação de uma primeira mistura contendo o com posto da Fórmula H, um agente redutor e um ácido; b) isolamento do composto da Fórmula K da primeira mistura;
Figure img0015
c) criação de uma segunda mistura contendo o composto da Fórmula G,
Figure img0016
um agente de acilação e uma base; d) adição do composto da Fórmula K à segunda mistura para formar uma terceira mistura; e) isolamento do composto da Fórmula L da terceira mistura;
Figure img0017
f) criação de uma quarta mistura contendo o composto da Fórmula L e um ácido forte; em que o ácido forte é HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 ou CH3SO3H; g) isolamento do composto da Fórmula C da quarta mistura.
[008] Outro aspecto da presente invenção são novos intermediá rios produzidos no presente processo, viz., os compostos: a)
Figure img0018
b)
Figure img0019
em que R1 é uma alquila C1-C4 ou PhCH2; e c)
Figure img0020
em que X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3.
Descrição Detalhada
[009] O termo "alquila" se refere a uma cadeia de carbono cíclico ramificada, não ramificada ou saturada, incluindo, mas não se limitando a, metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e similares.
[0010] O termo "acila", conforme usado neste documento, se refere a uma fração de RCO (isto é, RC(O)-) que inclui em seu escopo, em que R é uma alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a seis átomos de carbono. Os grupos acila específicos descritos neste documento incluem, por exemplo, CH3CO (isto é, um grupo acetila) e CH3COOCH2 (isto é, um grupo acetiloximetila).
[0011] Os termos "isolar", "isolando" ou "isolamento", conforme usado neste documento, significam remover ou separar parcial ou com-pletamente o produto desejado dos outros componentes de uma mistura de processo químico finalizado usando métodos padrão, tais como, mas não se limitando a, filtração, extração, destilação, cristalização, centrifu-gação, trituração, separações de fase líquido-líquido ou outros métodos conhecidos aos versados na técnica. O produto isolado pode ter uma pureza que varia de <50% a > 50%, e pode ser purificado a um nível de pureza mais alto usando métodos de purificação padrão. O produto iso-lado também pode ser usado em uma etapa de processo subsequente com ou sem purificação.
[0012] No processo descrito neste documento, a picolinamida da Fórmula A, em que Y é CH3CO, pode ser preparada pelo acoplamento do ácido 4-metóxi-3-acetiloxipicolínico com a porção de éster de 2-ami- nopropanoato da molécula alvo. Alternativamente, as picolinamidas da Fórmula A, em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2, podem ser preparadas por um processo usando o ácido 4-metóxi-3-hidroxipicolínico na reação de acoplamento descrita seguida pela adição do grupo Y no final da se-quência do processo.
Figure img0021
em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2.
A. Preparação do Composto da Fórmula A
[0013] O composto da Fórmula A, em que Y é CH3CO, pode ser prepa- rado diretamente a partir do composto da Fórmula B no processo mos-trado no Esquema I. O ácido picolínico B é primeiramente ativado pelo acoplamento por conversão deste em (a) anidrido misto correspondente usando um cloroformiato de alquila ou benzila, ou um cloreto de ácido, e uma base, ou (b) cloreto de ácido usando cloreto de oxalila ou cloreto de tionila e uma base. O derivado resultante do ácido picolínico B, na forma de um anidrido misto ou de um cloreto de ácido, pode ser tratado com o sal de amina da Fórmula C, em que X é Cl, Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3, para fornecer a picolinamida desejada da Fórmula A (Y é CH3CO). O composto de Fórmula A pode ser isolado, empregando técnicas padrão de isolamento e purificação. Solventes adequados para este processo podem incluir diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano (DCE), acetato de isopropila, tetra-hidrofurano (THF), 2-MeTHF e ace- tonitrila (ACN).Esquema I
Figure img0022
[0014] Ésteres de cloroformiato adequados (isto é, ClCO2R) para uso no processo podem incluir aqueles em que R é uma alquila C1-C4 ou uma benzila. Cloretos de ácido adequados (isto é, RCOCl) para uso no processo podem incluir aqueles em que R é uma alquila C1-C4. Bases adequadas para uso no processo podem incluir um ou mais dentre trie- tilamina (TEA), di-isopropiletilamina (DIPEA), piridina e carbonato de po- tássio. Pelo menos 1, pelo menos 2 ou pelo menos 3 equivalentes mo-lares da base podem ser usados neste processo.
[0015] O composto da Fórmula A também pode ser preparado a partir do composto da Fórmula D no processo mostrado no Esquema II. O ácido picolínico D é primeiramente convertido no composto da Fórmula D1, que não é isolado, usando pelo menos cerca de 2 equivalentes de um cloroformiato de alquila ou benzila da Fórmula ClCO2R, em que R é uma alquila C1-C4 ou uma benzila, e pelo menos cerca de 3 equivalentes de uma base. A mistura de reação contendo o composto D1 pode então ser combinada com o composto da Fórmula C para produzir a picolinamida E. Bases adequadas, tais como, por exemplo, TEA, DIPEA ou bases de trialquilamina semelhantes, podem ser usadas nessas reações. O tratamento do composto E com uma base de metal alcalino, tal como LiOH, NaOH, KOH, ou misturas dos mesmos, na presença de água e, opcionalmente, um cossolvente, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano (THF), 2- tetra-hidrofurano (2-MeTHF), DME, dioxano, ACN ou um álcool C1-C4, pode fornecer o composto da Fórmula F. A acetila- ção do composto F com anidrido acético, cloreto de acetila ou outros agentes de acetilação comumente usados na técnica e com o uso de uma base, ou usando as condições de reação de Schotten-Baumann, pode fornecer o composto da Fórmula A, em que Y é CH3CO. A alquila- ção do composto F com CH3COOCH2Br e uma base pode fornecer o composto da Fórmula A, em que Y é CH3COOCH2. As bases úteis nessas reações podem ser selecionadas de pelo menos um dentre piridina, TEA e DIPEA. O Esquema II
Figure img0023
[0016] compostos das Fórmulas A, E e F podem ser isolados, em pregando técnicas padrão de isolamento e purificação.
[0017] Na reação de hidrólise que converte o composto E no com posto F no Esquema II, o composto da Fórmula E1 sob certas condições pode ser isolado como um intermediário nessa reação.
Figure img0024
[0018] Em algumas modalidades, a picolinamida da Fórmula A, em que Y é CH3CO ou CH3COOCH2, pode ser preparada por um processo usando a amina da Fórmula J no lugar do sal de amina da Fórmula C.
Figure img0025
B. Preparação do Composto da Fórmula C
[0019] O composto da Fórmula C pode ser preparado por dois pro cessos diferentes com ambos começando a partir do composto de diol da Fórmula H. No primeiro dos dois processos, mostrado no Esquema III, o composto de diol H pode ser acoplado ao composto BOC-L-alanina G para produzir o composto da Fórmula I. A reação de acoplamento pode ser conduzida pela utilização do derivado de anidrido misto do composto G, que pode ser preparado pelo tratamento de G com um cloreto de ácido da Fórmula RCOCl, em que R é uma alquila C1-C4, a base e DMAP (4-(dimetilamino)piridina). Os solventes adequados para esta reação podem incluir um ou mais dentre DCM, DCE, THF, 2-MeTHF e ACN e bases adequadas podem incluir um ou mais dentre TEA, DIPEA e piridina.Esquema III
Figure img0026
[0020] Na segunda etapa do processo mostrado no Esquema III, o grupo hidroxila terciário e o grupo BOC no composto da Fórmula I são removidos pelo uso de um agente redutor combinado com um ácido. Agentes redutores adequados para esta transformação podem incluir reagentes de boro-hidreto, tais como, mas não limitados a, boro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio, e hidretos de organossilício, tais como, por exemplo, trietilsilano, poli(metil-hidrossiloxano) (PMHS) e 1,1,3,3-tetrametildissiloxano (TMDS). Ácidos adequados para uso com os agentes redutores podem incluir, mas não estão limitados a, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico. Finalmente, o composto J pode ser convertido no composto de sal de amina da Fórmula C pelo tratamento com ácido forte HX, utilizando condições anidras, em que HX pode ser selecionado dentre HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 ou CH3SO3H.
[0021] O segundo processo para a preparação do composto da Fórmula C é mostrado no Esquema IV. O composto de diol da Fórmula H pode ser tratado com um ácido e um agente redutor para produzir o álcool da Fórmula K. Os agentes redutores adequados para esta trans-formação incluem hidretos de organossilício, tais como, por exemplo, trietilsilano, poli(metil-hidrossiloxano) (PMHS) e 1,1,3,3-tetrametildis- siloxano (TMDS), e reagentes de boro-hidreto, tais como, mas não se limitando a, boro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. Áci-dos adequados para uso com os agentes redutores podem incluir, mas não estão limitados a, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico. O álcool da Fórmula K pode ser então acoplado com o composto de BOC-L-alanina da Fórmula G para produzir o composto da Fórmula L usando os reagentes e condições descritos neste documento para a preparação do composto da Fórmula I no Esquema III. Finalmente, o composto L pode ser convertido no composto de sal de amina da Fórmula C pelo tratamento com ácido forte HX Esquema IV
Figure img0027
utilizando condições anidras, em que HX pode ser selecionado dentre HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 ou CH3SO3H.
C. Preparação do composto da Fórmula H
[0022] O diol da Fórmula H pode ser preparado a partir de brometo de (4-fluorofenil)magnésio e lactato de (S)-etila conforme descrito neste documento. Uma solução de cerca de três equivalentes molares de bro-meto de (4-fluorofenil)magnésio em THF pode ser tratado em cerca de 0oC com lactato de (S)-etila. O composto de diol da Fórmula H pode ser recuperado, empregando técnicas padrão de isolamento e purificação.
Figure img0028
[0023] A literatura química que descreve a preparação de (S)-(1,1-bis-aril)propano-1,2-dióis, como o composto da Fórmula H, incluem: (1) Eur. J. Org. Chem. 2005, 1082, (2) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3659, (3) Tetrahedron: Asymmetry, 1990, 1, 199, e (4) US 4,628,120. Para trans-formações relacionadas envolvendo a adição de arila de Grignard ao lactato de (S)-isopropila para a síntese de (S)-(1,1-bisaril)propano-1,2- dióis, ver J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3949.
D. Preparação do composto da Fórmula B
[0024] A conversão do ácido 4-metóxi-3-hidroxipicolínico ao composto de 3-acetóxi da Fórmula B, pode ser realizada pela acetilação do composto da Fórmula D com um ou mais reagentes de acetilação sele-cionados dentre anidrido acético e cloreto de acetila, bases selecionadas dentre piridina, piridinas substituídas por alquila, e trialquilaminas, ou utilização de condições de reação de Schotten-Baumann,
Figure img0029
[0025] O produto obtido por qualquer um desses processos pode ser recuperado por meios convencionais, tais como evaporação, filtração ou extração, e pode ser purificação por procedimentos padrão, tais como por recristalização ou cromatografia.
[0026] Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar a invenção. Exemplos Exemplo 1a. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)- 1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0030
[0027] Um balão de 100 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido 3-acetóxi-4-metoxipicolínico (427 mg, 2 mmol) e DCM (10 mL). A suspensão foi resfriada a -5°C. Trietilamina (445 mg, 4,4 mmol) foi adicionada em uma porção, seguida pela adição de car- bonocloridato de etila (0,19 mL, 2 mmol) lentamente com uma seringa. Após 10 minutos, foi adicionada uma solução de cloridrato de 2-amino- propanoato (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (712 mg, 2 mmol) em DCM (2 mL). Após a reação parecer completa por HPLC, uma solução de K2CO3 a 20% aquosa (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada vigorosamente por 30 min em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, HCl 1N e água. A ca-mada orgânica separada foi concentrada para fornecer uma espuma amarelo clara (1,5 g, 98%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 4H), 7,03 - 6,87 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 8,0, 7,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,61, -115,96; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H27F2N2O6, 512,1759; encontrado 513,1825.Exemplo 1b. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)- 1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0031
[0028] Diclorometano (64,6 L) e ácido 3-acetóxi-4-metoxipicolínico (6,82 kg) foram enchidos em um reator de aço inoxidável com agitação sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30°C. A solução foi resfriada a -15°C, e N,N-di-isopropiletilamina (9,2 kg, 2,2 eq) foi adicionada em gotas e agitada por 5 min. Cloroformiato de etila (3,68 kg, 1,05 eq) foi adicionado em gotas e agitado por 30 min. Finalmente, uma solução de 11,5 kg de cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan- 2-ila em 32,2 L de diclorometano foi adicionada em gotas e agitada a - 15 °C por 30 min. A mistura de reação foi aquecida a 0 - 2°C, e solução de bicarbonato de sódio aquoso (57,5 L, 5,75 kg de NaHCO3 em 57,5 L de água) foi adicionada e agitada por 10 - 15 min. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (1 x 57,5 L). As camadas orgâ-nicas combinadas, lavadas com água (1 x 57,5 L), em seguida com uma mistura de HCl 1N e solução de salmoura (1 x 64,4 L, 32,2 L de HCl 1N e 32,2 L de salmoura). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio (11,5 kg), filtrada, lavada com diclorometano (23,0 L) e concentrada abaixo de 40°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) até que nenhum destilado fosse observado. Foi adicionado álcool isopropílico (23,0 L) e concen-trado abaixo de 45°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar um xa-rope espesso. Álcool isopropílico (11,5 L) e n-heptano (11,5 L) foram adicionados, aquecidos a 50 - 55°C e agitados a 50 - 55°C por 30 min. A solução foi resfriada a 25 - 30°C, n-heptano (11,5 L) foi adicionado, e a solução foi agitada a 25 - 30°C por 5 h. N-heptano adicional (34,5 L) foi adicionado, a solução foi agitada a 25 - 30°C por 6 h. O sólido resultante foi filtrado, lavado com n-heptano (57,5 L) e seco a 35 - 40°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolina- mido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila como um pó esbranquiçado (14,74 kg, 89,0% de rendimento). HPLC (Zorbax SB- Phenyl, (250 x 4,6) mm, 5,0 μm; ácido fórmico 0,1% em 50:50 de água:ACN, taxa de vazão: 1,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 98,3% puro.Exemplo 1c. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)- 1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0032
[0029] Um balão de 500 mL equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de nitrogênio foi enchido com ácido 3-acetóxi-4- metoxipicolínico (11,5 g, 54,5 mmol), DCM (140 ml), piridina (4,84 ml, 59,9 mmol) e 1 gota de DMF. O balão foi resfriado a 0°C, e cloreto de oxalila (4,77 ml, 54,5 mmol) foi lentamente adicionado com uma seringa. A solução escura resultante foi deixada agitar por aproximadamente 15 min. A solução foi então adicionada através de uma cânula a uma sus-pensão fria (0°C) de cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1- bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (19,38 g, 54,5 mmol) e trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) em DCM (70 ml) em um balão de 1 L. Quando a adição foi concluída, o banho foi removido, e a solução foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, conforme julgado pela LCMS, a mistura de reação foi vertida em solução saturada aquosa de NH4Cl (200 mL) e transferida para um funil separatório. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (1 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar uma espuma acastanhada/óleo preto. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica- gel(0-100% de gradiente de acetato de etila em hexanos) para gerar o composto do título como uma espuma sólida rosa (14 g, 50,2%, 90% de pureza): dados espectroscópicos idênticos aos listados acima.Exemplo 1d. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)- 1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0033
[0030] Um balão de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de nitrogênio foi enchido com ácido 3-acetóxi-4- metoxipicolínico (1,00 g, 4,74 mmol), DCM (23,7 ml), e trietilamina (0,661 ml, 4,74 mmol). O balão foi resfriado a 0°C, e cloreto de pivaloíla (0,583 ml, 4,74 mmol) foi adicionado lentamente à mistura de reação. A mistura de reação foi deixada agitada por 15 min a 0°C. O Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (1,685 g, 4,74 mmol) foi então adicionado em uma porção. A mistura de reação foi vertida em solução saturada aquosa de NH4Cl e transferida para um funil separatório. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3, em seguida com salmoura e seca com Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada para gerar uma espuma esbranquiçada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel(0-100% de gradiente de acetato de etila em hexanos) para gerar o composto do título como uma espuma branca (1,7 g, 59,5%, 90% de pureza): dados espectroscópicos idênticos aos listados acima. Exemplo 1e. 2-(3-((Etoxicarbonil)óxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0034
[0031] Um balão de 250 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido 3-hidróxi-4-metoxipicolínico (0,846 g, 5 mmol) e enchido de volta com nitrogênio. DCM (25 mL) foi adicionado ao balão de reação e a mistura heterogênea branca resultante foi resfriada a 0°C. Trietilamina (2,3 mL, 16,5 mmol) foi adicionada e a mistura de reação se tornou uma solução incolor homogênea ao longo da duração de dez minutos de agitação vigorosa. Cloroformiato de etila (1,0 mL, 10,5 mmol) foi adicionado lentamente à mistura de reação e um precipitado branco começou a formar. Após a agitação por 15 min a 0°C, o cloridrato de 2- aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (1,78 g, 5,00 mmol) foi adicionado ao balão em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 3 min, no momento em que a reação foi interrompida com 20 mL de água e 5 mL de HCl 2N. A mistura bifásica foi diluída com DCM e transferida para um funil separatório. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concen-trada para gerar um óleo amarelo claro. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como um sólido branco (2,3 g, 85%): pf 48-64°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 - 8,25 (m, 2H), 7,38 - 7,12 (m, 4H), 7,09 - 6,85 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,1, 162,2, 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 161,6 (d, J = 245,6 Hz), 159,4, 152,5, 146,8, 141,7, 137,7, 136,9, 136,8, 129,6 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,4 Hz), 115,4 (d, J = 21,2 Hz), 110,0, 73,1, 65,4, 56,3, 56,1, 47,8, 19,1, 18,1, 14,1; 19F RMN (471 MHz, CDCl3) δ -115,59 , - 115,95; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H29F2N2O7,543,1937; encontrado 543,1932. Exemplo 1f. 2-(3-((isobutoxicarbonil)óxi)-4-metoxipicolinamido)propa- noato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0035
[0032] Um balão de 250 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido 3-hidróxi-4-metoxipicolínico (0,846 g, 5 mmol) e enchido de volta com nitrogênio. DCM (25 mL) foi adicionado ao balão de reação e a mistura heterogênea branca resultante foi resfriada a 0°C. Trietilamina (2,3 mL, 16,5 mmol) foi adicionada e a mistura de reação se tornou uma solução incolor homogênea ao longo da duração de dez minutos de agitação vigorosa. Cloroformiato de isobutila (1,4 mL, 10,5 mmol) foi adicionado lentamente à mistura de reação e um precipitado branco começou a formar. Após a agitação por 15 min a 0°C, o cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (1,78 g, 5,00 mmol) foi adicionado ao balão em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 3 min, no momento em que a reação foi interrompida com 20 mL de água e 5 mL de HCl 2N. A mistura bifásica foi diluída com DCM e transferida para um funil separatório. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar um óleo amarelo claro. O material bruto foi pu-rificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gra-diente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como um sólido branco (2,3 g, 81%): pf 47-63°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 - 8,26 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,04 - 6,88 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,2 Hz, 1H), 4,66 - 4,51 (m, 1H), 4,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,19 - 1,98 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,2, 162,2, 161,73 (d, J = 246,0 Hz), 161,65 (d, J = 245,6 Hz), 159,4, 152,6, 146,8, 141,7, 137,8, 136,9, 136,9, 129,61 (d, J = 7,8 Hz), 129,54 (d, J = 8,0 Hz), 115,68 (d, J = 21,3 Hz), 115,39 (d, J = 21,3 Hz), 109,9, 75,3, 73,1, 56,3, 56,1, 47,8, 27,8, 19,1, 18,9, 18,1; 19F RMN (471 MHz, CDCh) δ -115,59 , -115,95; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C30H33F2N2O7, 571,2250; encontrado 571,2253. Exemplo 1g. 2-(3-hidróxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)- 1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0036
[0033] Um frasco equipado com uma barra de agitação foi enchido com 2-(3-((etoxicarbonil)óxi)-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (543 mg, 1 mmol, empregado como uma mistura de 8:1 entre a matéria-prima do título e o produto: 2- (3-hidróxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofe- nil)propan-2-ila e THF (5 mL). Hidróxido de lítio hidratado (71 mg, 1,69 mmol) foi colocado em um frasco separado, dissolvido em água (2,5 mL) e adicionado ao balão de reação. A reação passou imediatamente de incolor clara para amarelo. A reação foi deixada agitar por 3h em tem-peratura ambiente. A reação foi acidificada para pH de 2 com HCl 2N (0,8 mL) e diluída com 25 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para gerar um óleo amarelo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como uma es-puma branca (397 mg, 84%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,06 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 6,7, 4,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 4H), 7,03 - 6,89 (m, 4H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,73 (dq, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 4,05 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,6, 168,6, 161,8 (d, J = 246,1 Hz), 161,7 (d, J = 245,7 Hz), 155,4, 148,8, 140,4, 136,8 (d, J = 3,4 Hz), 136,7 (d, J = 3,4 Hz), 130,4, 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 109,5, 73,3, 56,1, 56,1, 47,9, 19,1, 17,7; 19F RMN (471 MHz, CDCla) δ -115,46 , -115,80; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H25F2N2O5, 471,1726; encontrado 471,1724. Exemplo 1h. 2-(3-acetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)- 1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0037
[0034] Um balão de 2 L equipado com uma barra de agitação foi enchido com 2-(3-hidróxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)- 1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila (25 g, 51,0 mmol), piridina (250 mL) e anidrido acético (250 mL, 2,65 mol). A reação foi agitada por 1h em tem-peratura ambiente e, em seguida, os solventes foram removidos sob vácuo. Heptano foi adicionado e a mistura foi concentrada. Esta etapa foi repetida para garantir a remoção azeotrópica completa de qualquer solvente residual. Diclorometano e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (1x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir uma espuma esbranquiçada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como uma espuma branca (25,1 g, 95%, 99% de pureza): 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,39 (s, br, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 4H), 7,04 - 6,88 (m, 5H), 5,71 (dq, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (d, J = 246,1 Hz), 161,6 (d, J = 245,6 Hz), 160,3, 145,7, 144,0, 142,4, 136,9 (d, J = 3,3 Hz), 136,8 (d, J = 3,4 Hz), 129,6 (d, J = 5,9 Hz), 129,5 (d, J = 5,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz), 109,6, 73,0, 56,2, 56,1, 48,0, 20,9, 19,2, 17,8; 19F RMN (471 MHz, CDCI3) δ -115,60 , -115,96; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H27F2N2O6, 513,1832; encontrado 513,1849. Exemplo 1i. 2-(3-acetoximetóxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1 -bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila
Figure img0038
[0035] Um balão de 500 mL com três gargalos equipado com uma barra de agitação, condensador de refluxo, termopar e entrada de nitro-gênio, foi enchido com 2-(3-hidróxi-4-metoxipicolinamido)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-propan-2-ila (4,9 g, 10,42 mmol)) e acetona (104 ml). Carbonato de potássio e sódio (2,88 g, 20,83 mmol) foi adici-onado, seguido pela adição de acetato de bromometila (1,532 ml, 15,62 mmol). Uma quantidade catalítica de NaI foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 50°C por três horas. A mistura foi resfriada, filtrada e con-centrada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sí-lica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como uma espuma branca (3,9 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 4H), 7,02 - 6,91 (m, 5H), 5,76 - 5,70 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,56 (9, J = 7,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,2, 170,3, 162,9, 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 161,6 (d, J = 245,5 Hz), 160,3, 145,7, 144,0, 142,3, 136,9 (d, J = 3,3 Hz), 136,8 (d, J = 3,3 Hz), 129,6 (d, J = 7,8 Hz), 129,5 (d, J = 7,9 Hz), 115,7 (d, J = 21,4 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 109,6, 89,5, 73,0, 56,2, 56,1, 48,1, 20,8, 19,1, 17,8; 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -115,59, -115,97; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H29F2N2O7, 543,1937; encontrado 543,1948. Exemplo 1j. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1- bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0039
[0036] Um balão de 250 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido (S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico (5,68 g, 30,0 mmol) e DCM (125 ml) e resfriado a 0°C. Trietilamina (8,72 mL, 62,5 mmol) foi adicionada ao balão de reação. Conforme o cloreto de pivaloíla (3,69 mL, 30,0 mmol) era adicionado lentamente à mistura de reação, um precipitado branco começava a se formar. Após agitação por 15 min a 0°C, (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (6,61 g, 25 mmol) foi adicionado, seguido por N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,153 g, 1,250 mmol) que levou a uma exotermia de até 4,4°C. Após as adições, a reação foi agitada por 2h em temperatura ambiente. A reação foi in-terrompida com água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica- gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como um sólido branco (8,75 g, 80%): pf 50-60°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,03 - 6,94 (m, 4H), 5,91 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,02 - 2,73 (m, 1H), 1,41 (s, 8H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,4, 161,9 (d, J = 246,7 Hz), 161,9 (d, J = 246,7 Hz), 155,0, 140,7 (d, J = 3,3 Hz), 138,6 (d, J = 2,8 Hz), 127,5 (d, J = 8,0 Hz), 127,4 (d, J = 8,2 Hz), 115,2 (d, J = 21,6 Hz), 80,0, 79,0, 74,9, 49,2, 28,3, 18,0, 14,4 (falta um pico devido à equivalência acidental); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,21, -115,25; HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calculado para C23H27F2NNaOδ, 458,1750; encontrado 458,1760.Exemplo 1k. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1- bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila
Figure img0040
[0037] THF anidro (49,4 L, 7,6 de volume) e Boc-L-alanina (6,3 kg,1,35 eq) foram colocados em um reator de aço inoxidável com agitação sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30°C. A mistura de reação foi resfri-ada a 0 - 3°C, e trietilamina (9,7 L, 2,8 eq) foi adicionada em gotas a 0 - 3°C e agitada por 5 min. Cloreto de pivaloíla (4,0 Kg, 1,35 eq) foi adi-cionado em gotas a 0 - 3°C e agitado a 0 - 3°C por 1 h. 4-(Dimetila- mino)piridina (0,15 kg, 0,05 eq) foi adicionada em uma porção e agitada por 5 min. Finalmente, uma solução de (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)pro- pano-1,2-diol em THF (6,5 kg, 1,0 eq em 19,5 L de THF) foi adicionada em gotas a 0 - 3°C. A mistura de reação foi agitada a 25 - 30°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada abaixo de 40°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) até que nenhum destilado fosse observado. Acetato de etila (49,4 L) e água (24,7 L) foram adicionados e agitados por 10 min. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado (1 x 24,7 L), em seguida com solução de bicarbonato de sódio saturado (1 x 24,7 L) e solução de salmoura (1 x 13,0 L). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio (3,25 kg), filtrada, lavada com acetato de etila (6,5 L) e concentrada completamente abaixo de 40°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) até que nenhum destilado fosse observado. Foram adicionados hexanos (10,4 L) e concentrados abaixo de 40°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar um xarope espesso. Hexanos (13,0 L) foram adicionados e agitados a 25 - 30 °C por 10 min. A solução foi espalhada com produto autêntico (13,0 g) e agitada a 25 - 30°C por 12 h. O sólido foi filtrado, lavado com he- xanos (2 x 6,5 L, 2,0 de volume) e seco a 38 - 42°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila como um sólido esbranquiçado (8,4 kg, 78,4% de rendimento). HPLC (Hypersil BDS C18, (250 x 4,6) mm, 5,0 μm; A: TFA 0,1% em água, B: ACN, fluxo: 1,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 94,0% puro.Exemplo 1l. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluoro- fenil)propan-2-ila
Figure img0041
[0038] Um balão de 3 gargalos equipado com uma barra de agitação, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio foi enchido com ácido trifluoroacético (8,85 ml, 115 mmol) e resfriado a 0°C. Boro-hidreto de sódio (0,434 g, 11,5 mmol) foi lentamente adicionado, seguido pela lenta adição de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1- bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-ila (1g, 2,3 mmol) em DCM (2,3 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1h e, em seguida, em tempe-ratura ambiente por 3h. A mistura de reação foi interrompida com NaOH 2M em pH > 12, e diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para gerar um óleo. A base bruta livre da amina foi tratada com 2 mL de HCl 4M em dioxano e, em seguida, concentrada para gerar um óleo gelati-noso rosa. MTBE (2 mL) foi adicionado e um precipitado branco começou a se formar. A mistura heterogênea foi agitada por 30 min a 0°C. A filtração a vácuo da mistura heterogênea gerou o composto do título como um sólido branco (355 mg, 40%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 3H), 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 4H), 5,77 (dq, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 169,5, 161,0 (d, J = 243,2 Hz), 160,9 (d, J = 242,7 Hz), 137,8 (d, J = 3,2 Hz), 137,3 (d, J = 3,2 Hz), 130,0 (d, J = 7,9 Hz), 129,8 (d, J = 7,9 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz), 115,2 (d, J = 21,0 Hz), 73,7, 54,7, 47,6, 18,8, 15,0; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -115,89 , -116,29; ESIMS m/z 320,1 ([M+H]+).Exemplo 1m. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluo- rofenil)propan-2-ila
Figure img0042
[0039] Um balão de 3 gargalos equipado com uma barra de agitação, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio foi enchido com tria- cetoxiboro-hidreto de sódio (4,24 g, 20 mmol) e ácido trifluoroacético (15,4 ml, 200 mmol) a 0°C. Após 10-15 minutos a 0-5oC, foi adicionado 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)- 1-hidroxipropan-2-ila (4,35 g, 10 mmol) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4-5h. A mistura de re-ação foi concentrada e diluída novamente com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de K2CO3 20%. A camada aquosa foi extraída com DCM adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. A camada orgânica foi concentrada para gerar um óleo. A base bruta livre da amina foi diluída com MTBE, em seguida, tratada com HCl 4M em dioxano (3,0 mL). O precipitado branco começou a ser formar. A mistura heterogênea foi agitada por 0,5-1 hora em temperatura ambiente. A filtração a vácuo do produto sólido gerou o composto do título como um sólido branco (2,7 g, 75%): dados espec- troscópicos foram idênticos ao composto isolado no Exemplo 1l.Exemplo 1n. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluoro- fenil)propan-2-ila
Figure img0043
[0040] Ácido trifluoroacético (170,3 L) foi colocado em um reator revestido a vidro com agitação sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30°C e resfriado a 0 - 2°C. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (29,7 kg, 2,7 eq) foi adicionado em porções (4 porções a cada intervalo de 5 min) a 0 - 10°C e agitado a 13 - 17°C por 30 min. Uma solução de propanoato de (S,S)- 1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidroxipropan-2-il-2-((terc-butoxicarbonil)amino) em diclorometano (22,7 kg, 1,0 equiv., em 22,7 L de diclorometano) foi adicionadao em gotas, mantendo-se a temperatura a 8 - 10°C e agitada a 13 - 17°C por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada abaixo de 50°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg), em seguida, a massa foi coevaporada com tolueno (2 x 90,8 L) para gerar um xarope amarelo claro que foi dissolvido em diclorometano (227 L). So-lução de cloreto de amônio aquoso a 15% (794,5 L,) foi adicionada len-tamente à massa acima a 25 - 30°C e agitada a 25 - 30°C por 15 min. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclo- rometano (2 x 113,5 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x 113,5 L), secos com sulfato de sódio (22,7 kg) e filtrados. O filtrado foi concentrado abaixo de 35 °C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar um xarope marrom claro. MTBE (68,1 L) e n- heptano (22,7 L,) foram adicionados ao xarope e resfriados a 8 - 12°C. HCl 4N em dioxano (20,45 L) foi adicionado a 8 - 12°C e agitado por 30 min a 25 - 30°C. N-heptano foi adicionado (113,5 L) e agitado a 25 - 30°C por 30 min. O sólido resultante foi filtrado sob nitrogênio e lavado com n-heptano (68,1 L) para gerar um primeiro resultado.
[0041] O filtrado foi concentrado abaixo de 50 °C sob vácuo (500 -600 mm Hg). MTBE (45,4 L) e HCl 4N em dioxano (11,4 L) foram adici-onados e agitados a 25 - 30°C por 1 h. A solução foi concentrada abaixo de 50°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar um xarope marrom. MTBE (22,7 L) e n-heptano (68,1 L) foram colocados, agitados a 25 - 30°C por 5 h, filtrados sob nitrogênio e lavados com n-heptano (45,4 L, 2,0 de volume) para gerar um segundo resultado.
[0042] Os dois resultados , 2-propanol (74,9 L) e n-heptano (74,9 L) foram adicionados a um reator revestido a vidro e agitados sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30°C. A massa acima foi aquecida a 75 - 80°C e mantida a 75 - 80°C por 30 min. A massa foi lentamente resfriada a 25 - 30°C e mantida a 25 - 30°C por 12 h. O sólido foi filtrado, lavado com 2-propanol a 50% em n-heptano (68,1 L) e seco a 40 - 45°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila como um pó esbranquiçado (11,54 kg, 62,2% de rendimento). HPLC (Zorbax 300 SCX, (250 x 4,6) mm, 5,0 μm; 55:45 [200mm tampão fosfato (pH:3):ACN], fluxo: 2,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 94,0% puro. Exemplo 1o. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluoro- fenil)propan-2-ila
Figure img0044
[0043] Um balão de 25 mL equipado com uma barra de agitação, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio foi enchido com 2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1-hidro- xipropan-2-ila (3,0 g, 6,89 mmol) seguido por CH2Cl2 (10 mL), e trietilsi- lano (4,4 mL, 27,56 mmol, 4 eq.). A temperatura interna do balão foi mantida a 4°C com um banho-maria gelado. Ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmol, 19 eq.) foi adicionado durante 15 minutos. A temperatura interna não excedeu 8°C durante a adição. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 4 horas. LC-MS indicou a conversão completa do produto. O solvente foi removido sob pressão reduzida e coevaporado com CH2Cl2 (3 x 20 mL). O óleo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mL), e adicionado a uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL) em pequenas porções ao longo de 10 minutos. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O óleo foi dissolvido em MTBE (15 mL), e HCl 4N em dioxano foi adicionado (1,8 mL) para gerar um precipitado branco. O sólido foi recristalizado a partir de 2-propanol/heptano, coletado por filtração, lavado com heptano e seco em um forno a vácuo a 50°C para gerar 1,85 g do composto final em 75% de rendimento. Dados espectroscópicos foram idênticos para o composto isolado no Exemplo 1h. Exemplo 1p. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluoro- fenil)propan-2-ila
Figure img0045
[0044] Em um balão de 250 mL, de fundo redondo de três gargalos, equipado com uma barra de agitação magnética, um termopar e uma entrada de nitrogênio, uma mistura de MsOH (15,0 mL, 230,0 mmol) e CH2Cl2 (15 mL) foi resfriada a 1°C. 1,1,3,3-tetrametildissiloxano (TMDS) (4,1 mL, 23,0 mmol) foi adicionada. Uma solução da matéria-prima (10,1 g, 23,0 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionada lentamente em gotas ao longo da duração de uma hora para manter uma temperatura interna abaixo de 3°C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada 45 min em cujo ponto a reação estava completa pela análise de HPLC. Uma solução aquosa de carbonato de sódio (saturada, 200 mL) foi adicionada lentamente, mantendo uma temperatura interna abaixo de 20°C. A mistura foi transferida para um funil separatório. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 mL x 1). As camadas orgânicas combinadas estavam turvas e foram lavadas com salmoura (20 mL x 1), secas com sulfato de sódio e filtradas para gerar uma gosma esbranquiçada. O material bruto foi tomado em MTBE (125 mL) e HCl (3 M em CPME, 11,5 mL) foi adicionado com agitação. Os sólidos brancos foram coletados e lavados com heptano (50 mL). O material foi deixado secar durante a noite na capela. 8,03 g de sólidos foram coletados (98% de rendimento, 89% de pureza por HPLC com padrão interno). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (bs, 3H), 7,21 (tdd, J = 7,2, 5,1, 2,0 Hz, 4H), 6,98 (td, J = 8,6, 6,2 Hz, 4H), 5,77 - 5,59 (m, 1H), 4,05 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,16, -115,52. ESIMS m/z 320,1 ([M+H]+). Exemplo 1q. (S)-1,1 -bis(4-fluorofenil)propan-2-ol
Figure img0046
[0045] Um balão de 5 L foi enchido com (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)pro- pano-1,2-diol (120 g, 431 mmol) e DCM (1200 mL). O balão foi resfriado a 0°C, e trietilsilano (689 mL, 4314 mmol) foi adicionado seguido pela adição de TFA (332 mL, 4314 mmol). A adição levou 12 minutos, e a temperatura subiu de -3°C para -2°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Após 1 h, a mistura de reação foi neutralizada com NaOH 4N (~1,2 L), enquanto ainda estava no banho-maria gelado, para um pH de ~10. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com dicloro- metano (1x). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para produzir 159 g de um óleo amarelo claro. O material bruto foi colocado em uma coluna de sílica ISCO de 1,5 kg e eluído com um gradiente de EtOAc/hexano para gerar 90,3 g de um sólido branco (83%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,05 - 6,93 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 3,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 161,8 (d, J = 245,7 Hz), 161,6 (d, J = 245,4 Hz), 138,2 (d, J = 3,3 Hz), 137,0 (d, J = 3,3 Hz), 130,2 (d, J = 7,8 Hz), 129,6 (d, J = 7,9 Hz), 115,7 (d, J = 21,2 Hz), 115,5 (d, J = 21,0 Hz), 70,1, 58,6, 21,6. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,84, - 116,16. ESIMS m/z 231,3 ([M-OH]+). A análise de HPLC quiral foi realizada usando uma coluna Chiralpak IA (250 x 4,6 mm, P/N: 80325) com fase móvel isocrática de hexanos 85% (ácido trifluoroacético a 0,1%) e isopropanol a 15% (ácido trifluoroacético a 0,1%) (10 μL injetados). Usando um detector UV configurado a 265 nm, enantiômero #1 (maior) eluído em 6,2 minutos e enantiômero #2 (menor) eluído em 6,8 minutos. A enantiopureza foi determinada como sendo 98% ee.Exemplo 1r. (S)-1,1 -bis(4-fluorofenil)propan-2-ol
Figure img0047
[0046] Um balão de 50 mL de fundo redondo de três gargalos equipado com um agitador magnético, um termopar e uma entrada de nitro-gênio foi enchido com (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (1,0 g, 3,8 mmol), CH2Cl2 (3 mL), e TMDS (2,0 mL, 1,1 mmol). TFA (5,8 mL, 7,6 mmol) foi adicionado em gotas. Após 30 min, a reação foi concluída por análise de HPLC. A mistura de reação foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (20 mL x 2). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-40% EtOAc em hexa- nos) para gerar um óleo incolor (0,68 g, 75% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,07 - 6,89 (m, 4H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,53 (bs, 1H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,86, -116,20. Exemplo 1s. (S)-1,1 -bis(4-fluorofenil)propan-2-ol
Figure img0048
[0047] Um balão de 100 mL de fundo redondo de três gargalos equipado com um agitador magnético, um termopar e uma entrada de nitro-gênio foi enchido com (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol (1,23 g, 4,67 mmol), e CH2Cl2 (53 mL), e a solução resultante foi resfriada a 0°C. PMHS puro (poli(metil-hidrossiloxano), MN = 1700-3200, 2,9 g) foi adi-cionado seguido pela adição em gotas de TFA puro (5,4 g, 46,7 mmol). Após 80 min, a reação foi interrompida pela adição a 50 mL de NaOH 1M. CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2 adicional (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e evaporadas de forma rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-45% EtOAc em hexanos) para gerar um óleo incolor (0,613 g, 53% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,07 - 6,89 (m, 4H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,53 (bs, 1H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,86, -116,20. A análise de HPLC quiral mostrou um enantiômero único.Exemplo 1t. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1- bis(4-fluorofenil)propan-2-ila
Figure img0049
[0048] Um balão de 250 mL equipado com uma barra de agitação foi enchido com ácido (S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico (0,91 g, 4,8 mmol) e DCM (20 mL) e resfriado a 0°C. Trietilamina (1,4 mL, 10 mmol) foi adicionada ao balão de reação. Conforme o cloreto de pivaloíla (0,59 mL, 4,8 mmol) era adicionado lentamente à mistura de reação, um precipitado branco começava a se formar. Após agitação por 15 min a 0°C, (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ol (993 mg, 4,0 mmol) foi adicionado, seguido por N,N-dimetilpiridin-4-amina (49 mg, 0,4 mmol), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi interrompida com água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo incolor. O material bruto foi purificado através de croma- tografia de sílica-gel por eluição com um gradiente de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título como uma espuma branca (1,4 g, 83%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,29 - 7,17 (m, 4H), 7,03 - 6,92 (m, 4H), 5,71 (dq, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 172,8, 161,7 (d, J = 246,1 Hz), 161,7 (d, J = 245,6 Hz), 154,9, 137,0 (d, J = 3,3 Hz), 136,8 (d, J = 3,4 Hz), 129,5 (d, J = 7,9 Hz), 129,5 (d, J = 7,8 Hz), 115,7 (d, J = 21,3 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 79,8, 72,9, 56,2, 49,2, 28,3, 19,2, 18,1; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,56 , -115,97; ESIMS m/z 442,1 ([M+Na]+).Exemplo 1u. Cloridrato de 2-aminopropanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluoro- fenil)propan-2-ila
Figure img0050
[0049] Um balão de 3 L de gargalo único equipado com uma barra de agitação foi enchido com 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S,S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ila (130 g, 294 mmol) e dioxano (100 mL). HCl em dioxano (750 mL, 3 mol, solução a 4M) foi adicionado à mistura de agitação em temperatura ambiente (20°C). A reação foi agitada durante a noite e, em seguida, concentrada in vacuo para pro-duzir uma espuma acastanhada pegajosa. Éter dietílico (1,75 L) foi adi-cionado e a mistura heterogênea foi vigorosamente agitada por 30 min.A mistura foi filtrada, lavada com éter dietílico, seguido por hexano e seca a vácuo para gerar um sólido branco (104,7 g, 100%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 3H), 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 4H), 5,77 (dq, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 169,5, 161,0 (d, J = 243,2 Hz), 160,9 (d, J = 242,7 Hz), 137,8 (d, J = 3,2 Hz), 137,3 (d, J = 3,2 Hz), 130,0 (d, J = 7,9 Hz), 129,8 (d, J = 7,9 Hz), 115,4 (d, J = 21,1 Hz), 115,2 (d, J = 21,0 Hz), 73,7, 54,7, 47,6, 18,8, 15,0; 19F RMN (376 MHz, DMSO- d6) δ -115,89 , -116,29; ESIMS m/z 320,1 ([M+H]+). Exemplo 1v. (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol
Figure img0051
[0050] Um balão de 5 L de 3 gargalos equipado com agitação suspensa, sonda de temperatura interna, funil de adição e atmosfera de nitrogênio, foi enchido com brometo de (4-fluorofenil)magnésio (1600 mL, 1600 mmol, 1M em THF). A mistura foi resfriada a 0 °C e uma solução de lactato de (S)-etila (60 g, 483 mmol) em THF (500 ml) foi lentamente adicionada através de um funil de adição (40 min) e a temperatura da reação nunca subiu acima de 0°C. Enquanto ainda estava fria (4°C), a reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (250 mL) e agitada até que a reação atingisse a temperatura ambiente. A camada líquida foi decantada fora do sólido branco. O sólido branco foi suspenso em EtOAc, filtrado e lavado com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi tomado e EtOAc, transferido para um funil separatório, e lavado com água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um óleo amarelo. O material bruto foi tomado em acetonitrila (500 mL) e extraído com hexano (2 x 300 mL). A camada de acetonitrila foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 117 g de um óleo amarelo. O material bruto passou por cromatografia em um cartucho de sílica-gel ISCO de 1,5 kg, eluindo-se com um gradiente de EtOAc/he- xano para gerar 88,3 g de sólido branco (66%). 1H RMN (400 MHz, clo- rofórmio-d) δ 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,07 - 6,92 (m, 4H), 4,74 (qd, J = 6,2, 3,8 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 1,81 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 161,9 (d, J = 246,8 Hz), 161,7 (d, J = 246,0 Hz), 141,2 (d, J = 3,3 Hz), 139,6 (d, J = 3,2 Hz), 128,1 (d, J = 7,9 Hz), 127,4 (d, J = 8,0 Hz), 115,4 (d, J = 21,3 Hz), 115,0 (d, J = 21,3 Hz), 79,3, 71,5, 16,9. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,3, -115,9. ESIMS m/z 263,1 ([M-H]-).Exemplo 1w. (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol
Figure img0052
[0051] Aparas de magnésio (12,6 kg, 3,5 eq) e tetra-hidrofurano anidro (115,6 L) foram colocados em um reator de aço inoxidável com agi-tação sob atmosfera de nitrogênio a 25 - 30°C. A mistura de reação foi aquecida a 40 - 45°C. Uma solução de 4-bromofluorobenzeno em tetra- hidrofurano (81,35 kg, 3,25 eq de 4-bromofluorobenzeno em 115,6 L de THF) foi adicionada em gotas a 50 - 55°C e mantida por 30 min. A mis-tura de reação foi deixada resfriar a 0 - 3°C, e, em seguida, uma solução de L-lactato de etila em tetra-hidrofurano (17,0 Kg, 1,0 eq de L-lactato de etila em 84,2 L de THF) foi adicionada em gotas a 0 - 3°C ao longo de um período de 2,0 h e mantida por 30 min. Uma solução saturada de cloreto de amônio (119,0 L, 41,65 kg de cloreto de amônio em 119,0 L de água) foi adicionada em gotas a 0 - 10 °C ao longo de um período de 2,0 h. A mistura de reação foi filtrada, e o sólido foi lavado com acetato de etila (3 x 125,8 L). O filtrado foi enchido de volta ao reator e lavado com solução de salmoura (1 x 85,0 L, 5,0 de volume). A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (1 x 125,8 L, 7,4 de volume), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 85,0 L, 5,0 de volume), secas com sulfato de sódio (8,5 kg, 0,5 de volume), filtradas e concentradas completamente a 40 - 45°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar um óleo amarelo claro. Hexa- nos (85,0 L, 5,0 de volume) foram adicionados e concentrados abaixo de 45°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) até que nenhum destilado fosse observado. Os hexanos adicionados (119,0 L), agitados por 15 min, resfriados a 8 - 12°C e mantidos por 1 h. Os sólidos foram filtrados e lavados com hexanos (1 x 17,0 L). O sólido úmido acima foi colocado de volta ao reator, MTBE 2% em hexanos (119,0 L, 7,0 de volume) foi adicionado e agitado a 25 - 30 °C por 30 min. A massa foi filtrada, lavada com hexanos (51,0 L) e o sólido foi seco a 35 - 40 °C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar (S)-1,1-bis(4-fluorofenil)propano-1,2-diol como um pó amarelo claro (26,0 kg, 68,3% de rendimento). HPLC (Hypersil BDS C18, (250 x 4,6) mm, 5,0 μm; A: TFA 0,1 % em água, B: ACN, fluxo: 1,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 95,1% puro.Exemplo 1x. Ácido 3-(acetilóxi)-4-metoxipicolínico
Figure img0053
[0052] O ácido 3-hidróxi-4-metoxipicolínico (5,0 g, 29,6 mmol) foi transformado em pasta fluida em 50 mL de piridina e 50 mL de anidrido acético em temperatura ambiente. Após 1h, uma solução amarela tinha se formado, a qual foi então agitada durante a noite. A solução foi eva-porada a 45°C (2 mm Hg) para gerar 6,28 g de sólido acastanhado (99% de rendimento, pf = 132 - 134°C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 167,95, 164,81, 158,34, 147,87, 142,77, 136,18, 110,87, 56,59, 20,27. HRMS (m/z) calculado para C9H9NO5 211,0478, encontrado 211,0481 ([M]+).Exemplo 1y. Ácido 3-(acetilóxi)-4-metoxipicolínico
Figure img0054
[0053] Piridina (5,7 L, 1,0 de volume), ácido 3-hidróxi-4-metoxipico-línico (5,7 kg, 1,0 eq) e anidrido acético (15,73 L, 5,0 eq) foram coloca-dos em um reator revestido a vidro com agitação sob atmosfera de ni-trogênio 25 - 30°C. A massa da reação acima foi agitada a 25 - 30°C por 18 h. Após a conclusão da reação, MTBE 30% em hexanos (28,5 L, 5,0 de volume, 8,55 L de MTBE em 19,95 L de hexanos) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 - 30°C por 2 h. O sólido foi filtrado, lavado com MTBE 20% em hexanos (34,2 L, 6,0 de volume, 6,8 L de MTBE em 27,4 L de hexanos) e deixado secar. O sólido foi seco a 25 - 30°C sob vácuo (500 - 600 mm Hg) para gerar o ácido 3-(acetilóxi)-4-metoxipico- línico como um pó amarelo claro (6,85 kg, 96,3% de rendimento). HPLC (Zorbax SB-Aq, (250 x 4,6) mm, 5,0 μm; A: TFA 0,1% em água, B: Ace- tonitrila, fluxo: 1,0 mL/min) mostrou o produto como sendo 98,5% puro.

Claims (1)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: (a)
Figure img0055
(b)
Figure img0056
na qual R1 é uma C1-C4 alquila ou PhCH2; e (c)
Figure img0057
na qual X é Br, HSO4, H2PO4 ou CH3SO3.
BR102017014716-9A 2016-07-07 2017-07-07 Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas BR102017014716B1 (pt)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662359290P 2016-07-07 2016-07-07
US201662359288P 2016-07-07 2016-07-07
US62/359,290 2016-07-07
US62/359,288 2016-07-07
US201762456874P 2017-02-09 2017-02-09
US62/456,874 2017-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR102017014716A2 BR102017014716A2 (pt) 2018-01-23
BR102017014716B1 true BR102017014716B1 (pt) 2022-04-12

Family

ID=60893131

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR102017014716-9A BR102017014716B1 (pt) 2016-07-07 2017-07-07 Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas
BR102017014724-0A BR102017014724B1 (pt) 2016-07-07 2017-07-07 Processos para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR102017014724-0A BR102017014724B1 (pt) 2016-07-07 2017-07-07 Processos para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas

Country Status (15)

Country Link
US (3) US10035772B2 (pt)
EP (2) EP3481200B1 (pt)
KR (2) KR102384529B1 (pt)
CN (2) CN109640657B (pt)
BR (2) BR102017014716B1 (pt)
CA (2) CA3030551A1 (pt)
CL (2) CL2019000050A1 (pt)
ES (2) ES2847239T3 (pt)
MX (2) MX2019000328A (pt)
PL (2) PL3481201T3 (pt)
RU (2) RU2019103265A (pt)
TW (2) TWI759311B (pt)
UA (1) UA124016C2 (pt)
WO (2) WO2018009621A1 (pt)
ZA (2) ZA201900506B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2972405A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds as fungicides
CA3115684A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
CN111057725B (zh) * 2019-07-01 2023-08-18 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 酮还原酶在制备(s)-1,1-二(4-氟苯基)-2-丙醇的用途及制备
EP4044811A4 (en) * 2019-10-18 2023-09-27 Corteva Agriscience LLC METHOD FOR SYNTHESIS OF PICOLINAMIDS
WO2021076681A1 (en) * 2019-10-18 2021-04-22 Dow Agrosciences Llc Process for synthesis of picolinamides
WO2023235153A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Corteva Agriscience Llc Crystalline forms of picolinamide fungicide compound

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087237A (ja) 1983-10-19 1985-05-16 Toyo Sutoufuaa Chem:Kk 光学活性なケトンの製造方法
DE3720572A1 (de) 1987-06-22 1989-01-05 Basf Ag Amorphes pulverfoermiges siliciumnitrid
WO1994025427A1 (en) * 1993-04-26 1994-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Ethanolamine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CZ2002487A3 (cs) * 1999-08-20 2002-06-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidní heterocyklické aromatické amidy, prostředky na jejich bázi, způsoby jejich pouľití a přípravy
AUPQ407699A0 (en) * 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
AUPQ575300A0 (en) * 2000-02-21 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
ITMI20030479A1 (it) 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US8389734B2 (en) * 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
TWI537252B (zh) * 2011-01-25 2016-06-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法（一）
WO2014067747A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Evonik Industries Ag Process for acylating amines
US9212141B2 (en) * 2012-12-13 2015-12-15 Dow Agrosciences, Llc. Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates
US20140187538A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lorcaserin hydrochloride
PL2938190T3 (pl) * 2012-12-31 2018-05-30 Dow Agrosciences Llc Makrocykliczne pikolinamidy jako fungicydy
BR112015024272A2 (pt) * 2013-03-26 2017-07-18 Hoffmann La Roche novos derivados de piridina
US9247741B2 (en) * 2013-12-26 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CA2972405A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
US10035772B2 (en) 2018-07-31
EP3481201A1 (en) 2019-05-15
EP3481201A4 (en) 2019-12-25
BR102017014716A2 (pt) 2018-01-23
TWI759311B (zh) 2022-04-01
MX2019000328A (es) 2019-09-10
ZA201900506B (en) 2020-05-27
KR102384531B1 (ko) 2022-04-08
CL2019000049A1 (es) 2019-07-19
KR20190025990A (ko) 2019-03-12
PL3481201T3 (pl) 2021-03-22
RU2742005C2 (ru) 2021-02-01
US20180009756A1 (en) 2018-01-11
EP3481200A4 (en) 2019-12-11
BR102017014724A2 (pt) 2018-01-23
CL2019000050A1 (es) 2019-07-19
KR102384529B1 (ko) 2022-04-08
RU2019103265A3 (pt) 2020-11-25
BR102017014724B1 (pt) 2022-10-25
CA3030551A1 (en) 2018-01-11
EP3481200B1 (en) 2020-11-04
US10358423B2 (en) 2019-07-23
WO2018009621A1 (en) 2018-01-11
RU2019103266A3 (pt) 2020-11-24
TW201806927A (zh) 2018-03-01
CA3030555A1 (en) 2018-01-11
EP3481200A1 (en) 2019-05-15
CN109640658A (zh) 2019-04-16
ES2847239T3 (es) 2021-08-02
BR102017014724A8 (pt) 2022-08-16
CN109640657B (zh) 2020-10-30
MX2019000329A (es) 2019-09-10
TW201806933A (zh) 2018-03-01
RU2019103265A (ru) 2020-08-07
PL3481200T3 (pl) 2021-05-17
TWI737763B (zh) 2021-09-01
EP3481201B1 (en) 2020-09-16
CN109640658B (zh) 2021-07-27
CN109640657A (zh) 2019-04-16
ES2837035T3 (es) 2021-06-29
US20180319750A1 (en) 2018-11-08
US10040764B2 (en) 2018-08-07
KR20190025991A (ko) 2019-03-12
RU2019103266A (ru) 2020-08-07
ZA201900505B (en) 2020-05-27
UA124016C2 (uk) 2021-07-07
US20180009755A1 (en) 2018-01-11
WO2018009618A1 (en) 2018-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR102017014716B1 (pt) Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas
KR100695964B1 (ko) 2-아미노말론산유도체의 제조방법
CN110997645B (zh) 奥扎尼莫德的制备方法
US11352323B2 (en) Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds
JP4667691B2 (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法
JP2014151285A (ja) 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体
TWI430996B (zh) 製備富含鏡像異構物之ｎ－羧酸酐之方法
JPS6051460B2 (ja) 炭酸エステル類、その製造方法およびその用途
JP3214139B2 (ja) パントテン酸誘導体の製造方法
CN106278968A (zh) 一种合成硫代氨基酸衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/07/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: CORTEVA AGRISCIENCE LLC (US)