TW201806927A - 製備4-烷氧基-3-(醯基或烷基)氧基吡啶醯胺之方法 - Google Patents

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Abstract

一種殺真菌的4-甲氧基-3-乙醯氧基吡啶醯胺，其係可方便地以包含了偶聯4-甲氧基-3-乙醯氧基吡啶甲酸或4-甲氧基-3-羥基吡啶甲酸之製程來製備，且所述製程具有衍生自1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇之關鍵2-胺基丙酸酯。

Description

製備4-烷氧基-3-(醯基或烷基)氧基吡啶醯胺之方法
本發明係有關用於製備4-烷氧基-3-(醯基或烷基)氧基吡啶醯胺之方法。更特定言之，本發明係有關於從4-甲氧基-3-羥基吡啶甲酸或4-甲氧基-3-乙醯氧基吡啶甲酸製備4-甲氧基-3-(乙醯基或乙醯氧基甲基)氧基吡啶醯胺之方法。
美國專利申請案第15/036,314及15/036,316號特別揭示了下列通式的某些雜環芳香族醯胺化合物以及其做為殺真菌劑的用途。
從廉價的原料中獲得這些雜環芳香族醯胺化合物的高效與可擴展處理途徑將會是有益處的。
本發明係有關用於從式B或式D製備式A之4-甲氧基-3-(乙醯基或乙醯氧基甲基)氧基吡啶醯胺之方法
其中Y為CH3CO或CH3COOCH2；
Y為CH3CO之式A化合物係可以一包括有下列步驟的方法來製備：a)產生一含有該式B化合物、醯化劑或氯化劑、與鹼類之第一混合物；b)將式C化合物添加至該第一混合物以形成一第二混合物，
其中X為Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3；以及c)從該第二混合物中分離出所述式A化合物，其中Y為乙醯基(即CH3CO)。
Y為CH3CO或CH3COOCH2之式A化合物係可以一包括有下列步驟的方法來製備：
a)產生一含有該式D化合物、醯化劑與鹼類之第一混合物；
b)將式C化合物添加至該第一混合物以形成一第二混合物，
其中X為Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3；c)從該第二混合物中分離出式E化合物，
其中R1為C1-C4烷基或CH2Ph；d)產生一含有該式E化合物、鹼金屬鹼與水之第三混合物；e)從該第三混合物中分離出式F化合物；
f)產生一含有式F化合物、乙醯化劑或烷化劑、與第二種鹼類之第四混合物；以及g)從該第四混合物中分離出所述式A化合物
其中Y為CH3CO或CH3COOCH2。
X為Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3之式C化合物係可以一包括有下列步驟的方法來製備：
a)產生一含有式G化合物、醯化劑與鹼類之第一混合物；
b)將式H化合物添加至該第一混合物以形成一第二混合物；
c)從該第二混合物中分離出式I化合物；
d)產生一含有所述式I化合物、酸類與還原劑之第三混合物；e)從該第三混合物中分離出式J化合物；
f)產生一含有所述式J化合物與強酸之第四混合物；其中該強酸為HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或CH3SO3H；以及g)從該第四混合物中分離出所述式C化合物。
式C化合物亦可以一包括有下列步驟的方法來製備：a)產生一含有式H化合物、還原劑與酸類之第一混合物；b)從該第一混合物中分離出式K化合物；
c)產生一含有所述式G化合物、醯化劑與鹼類之第二混合物；
d)將式K化合物添加至該第二混合物以形成一第三混合物；e)從該第三混合物中分離出式L化合物；
f)產生一含有所述式L化合物與強酸之第四混合物；其中該強酸為HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或CH3SO3H；以及g)從該第四混合物中分離出所述式C化合物。
本發明之另一態樣為本發明方法中所生成的新穎中間產物，亦即下列化合物：
a)
b)
其中R1為C1-C4烷基或PhCH2；以及 c)
其中X為Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3。
術語「烷基」係指支鏈、未分枝或飽和環狀碳鏈，包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。
本文中所使用的術語「醯基」係指包含在其範圍內的RCO部分(即RC(O)-)，其中R為含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。本文中所述的特定醯基基團包含(例如)CH3CO(即乙醯基團)及CH3COOCH2(即乙醯氧基甲基基團)。
本文中所使用的術語「分離(isolate,isolating或isolation)」係指使用標準的方法而部分地或完全地去除已完成的化學處理混合物中之其它成分，或將所期望產物與其它成分分離，所述方法諸如為熟習此項技術者所知的過濾、萃取、蒸餾、結晶、離心、研磨、液-液相分離或其他方法。經分離的產物的純度在自<50%至>50%的範圍內，且可使用標準的純化方法而純化至較高的純度級別。經分離的產物亦可在純化或未純化的情形下使用在後續的處理步驟。
在本文中所述的方法中，所述Y為CH3CO之式A吡啶醯胺係可藉由將4-甲氧基-3-乙醯氧基吡啶甲酸與目標分子的2-胺基丙酸酯部分偶聯一起而製備。或者，所述Y為CH3CO或CH3COOCH2之式A吡啶醯胺係可藉由一個在所述偶聯反應中使用4-甲氧基-3-羥基吡啶甲酸、且隨後在處理順序的最後添加Y基團之方法而製備。
其中Y為CH3CO或CH3COOCH2。
A.式A化合物的製備
Y為CH3CO之式A化合物係可直接從流程I所示過程中的式B化合物來製備。吡啶甲酸B係首先被活化以用於偶聯反應，使其(a)使用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芐酯，或醯氯(acid chloride)，以及鹼類而轉化為對應的混合酸酐；或(b)使用草醯氯或亞硫醯氯以及鹼類而轉化為醯氯。所得到之呈混合酸酐或醯氯形式的吡啶甲酸B衍生物係可用式C的胺鹽處理，其中X為Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3，以得到所期望的式A吡啶醯胺(Y為CH3CO)。式A化合物可藉由施用標準的分離及純化技術而分離出。此過程的適宜溶劑可包含二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙酸異丙酯、四氫呋喃(THF)、2-MeTHF及乙腈(ACN)。
使用在該過程中的適宜氯甲酸酯(即ClCO2R)可包含其中之R為C1-C4烷基或芐基者。使用在該過程中的適宜醯氯(即RCOCl)可包含其中之R為C1-C4烷基者。使用在該過程中的適宜鹼類可包含三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶及碳酸鉀中之一或多者。可在此過程中使用至少1、至少2或至少3莫耳當量的鹼類。
式A化合物亦可從流程II所示過程中的式D化合物來製備。吡啶甲酸D係先使用至少約2當量之化學式ClCO2R(其中R為C1-C4烷基或芣基)的氯甲酸烷基酯或氯甲酸芐酯，及至少約3當量的鹼類而轉化為式D1化合物，且其係未經分離的。含有化合物D1的反應混合物可接著與式C化合物結合以產生吡啶醯胺E。諸如(例如)TEA、DIPEA或類似的三烷基胺鹼之適宜鹼類係可使用在這些反應中。在水及可選擇的共溶劑(諸如(例如)四氫呋喃(THF)、2-四氫呋喃(2-MeTHF)、DME、二噁烷、ACN或C1-C4醇)之存在下，以諸如LiOH、NaOH、KOH或其混合物之鹼金屬鹼處理化合物E，可得到式F化合物。以乙酸酐、乙醯氯或本領域中一般使用的其它乙醯化劑、使用鹼、或使用Schotten-Baumann反應條件，對式F進行乙醯化時係可得到Y為CH3CO的式A化合物。以CH3COOCH2Br與鹼對式F進行烷基化可得到Y為CH3COOCH2的式A化合物。有用於這些反應中的鹼類可選自吡啶、TEA及DIPEA。化學式A、E及F之化合物係可施用標準的分離與純化技術而 分離。
在流程II中將化合物E轉化為化合物F的水解反應中，在某些條件下可分離出式E1化合物而做為該反應中的中間產物。
於一些實施例中，Y為CH3CO或CH3COOCH2之式A吡啶醯胺係可藉由一使用式J的胺代替式C的胺鹽之方法製備。
B.式C化合物的製備
式C化合物係可藉由兩種不同的方法製備，兩種方法都是從式H的二醇化合物開始。在該二方法中的第一種方法中，如流程III所示，二醇化合物H可與BOC-L-丙氨酸化合物G偶聯以產生式I化合物。該偶聯反應可藉由施用化合物G的混合酸酐衍生物而進行，其可藉由用化學式RCOCl的醯氯處理化合物G而製備，其中R為C1-C4烷基、鹼類及DMAP(4-(二甲胺基)吡啶)。此反應的適宜溶劑可包含DCM、DCE、THF、2-MeTHF及ACN中之一或多者，而適宜的鹼類可包含TEA、DIPEA及吡啶中之一或多者。
在流程II所示過程的第二步驟中，式I化合物中的叔羥基及BOC基團係藉由使用與酸類結合的還原劑而移除。此轉變的適宜還原劑可包含硼氫化物試劑，諸如(但不限於)硼氫化鈉、三乙醯氧硼氫鈉及有機矽烷(諸如(例如))三乙基矽烷、聚(甲基氫矽氧烷)(PMHS)及1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDS)。可與該等還原劑一起使用的酸類包含(但不限於) 三氟乙酸或甲磺酸。最後，化合物J可藉由用強酸HX處理並利用無水條件而轉化為式C的胺鹽化合物，其中HX可選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或CH3SO3H。
製備式C化合物的第二種方法係顯示在流程IV中。式H的二醇化合物係可用酸及還原劑處理以產生式K的醇。此轉變的適宜還原劑包含諸如(例如)三乙基矽烷、聚(甲基氫矽氧烷)(PMHS)與1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDS)之有機矽烷，以及諸如(但不限於)硼氫化鈉與三乙醯氧硼氫鈉之硼氫化物試劑。式K的醇可接著與式G的BOC-L-丙氨酸化合物偶聯，以使用本文於製備式I化合物的流程III中所述之該等試劑與條件來產生式L化合物。最後，化合物J可藉由用強酸HX處理並利用無水條件而轉化為式C的胺鹽化合物，其中HX可選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或CH3SO3H。
C.式H化合物的製備
式H的二醇係可從如本文所述之(4-氟苯基)溴化鎂及(S)-乳酸乙酯製備。在THF中的約3莫耳當量(4-氟苯基)溴化鎂溶液係可在約0℃下 用(S)-乳酸乙酯處理。式H的二醇可藉由施用標準的分離及純化技術來回收。
描述有(S)-(1,1-雙-芳基)丙烷-1,2-二醇(如式H化合物)的製備之化學文獻包含：(1)Eur.J.Org.Chem. 2005,1082,(2)Tetrahedron Lett.1989,30,3659,(3)Tetrahedron：Asymmetry,1990,1,199，及(4)美國專利第4,628,120號。涉及芳基格氏加成(Grignard addition)到(S)-乳酸異丙酯的相關轉變，以及(S)-(1,1-雙芳基)丙烷-1,2-二醇的合成，可參見J.Am.Chem.Soc. 1990,112,3949。
D.式B化合物的製備
4-甲氧基-3-羥基吡啶甲酸到式B的3-乙醯氧基化合物的轉化係可藉由使用一或多種選自乙酸酐及乙醯氯的乙醯化劑，選自吡啶、經烷基取代的吡啶及三烷基胺的鹼，或利用Schotten-Baumann反應條件對式D化合物乙醯化而實現。
通過這些方法中之任一者所獲得的產物係可藉由常規方法(諸如氣化、過濾或萃取)來回收，且可藉由標準程序(諸如藉由再結晶或層析法)來純化。
以下實例係呈現用來說明本發明。
實例
實例1a. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
在配備有攪拌棒的100mL(毫升)燒瓶內充裝3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(427mg(毫克)，2mmol(毫莫耳))及DCM(10ml)。將懸浮液冷卻至5℃。一次加入三乙胺(445mg,4.4mmol)，隨後經由注射器緩慢添加氯甲酸乙酯(0.19mL,2mmol)。10分鐘後，添加(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽(712mg,2mmol)之DCM溶液(2mL)。藉由HPLC判斷反應似乎完成後，充裝20%的K2CO3水溶液(10mL)，並將混合物在室溫下劇烈攪拌30分鐘。將有機層分離。以DCM對水層進行萃取。以水、1N HCl及水對合併之有機層進行洗滌。經分離的有機層係經濃縮以得到淡黃色泡沫(1.5g,98%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),7.26-7.16(m,4H),7.03-6.87(m,5H),5.71(dq,J=9.6,6.1Hz,1H),4.55(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),4.04(d,J=9.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.38(s,3H),1.22(d,J=6.1Hz,3H),0.99(d,J=7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.61,-115.96；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+計算值C27H27F2N2O6,512.1759；實驗值，513.1825。
實例1b. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
將二氯甲烷(64.6L(公升))及3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(6.82kg)充裝至不鏽鋼反應器，並在25℃-30℃的氮氣環境下攪拌。將溶液冷卻到-15℃，逐滴加入N,N-二異丙基乙胺(9.2kg,2.2eq)並攪拌5分鐘。逐滴加入氯甲酸乙酯(3.68kg,1.05eq)並攪拌30分鐘。最後，逐滴加入11.5kg之(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽之32.2公升二氯甲烷溶液並在-15℃下攪拌30分鐘。使反應混合物升溫至0℃-2℃，並添加飽和溶液(57.5L，在57.5L的水中之5.75kg的NaHCO3)攪拌10-15分鐘。水層係經分離並以二氯甲烷(1 x 57.5L)進行萃取。合併有機層，並用水(1 x 57.5L)洗滌，接著混合1N的HCl及鹽水溶液(1 x 64.4L,32.2L的1N HCl及32.2L的鹽水)。用硫酸鈉(11.5kg)乾燥有機層，經過濾後用二氯甲烷(23.0L)洗滌並在真空(500-600mm Hg)下濃縮至40℃以下，直到沒觀察到餾出物。添加異丙醇(23.0L)並在真空(500-600mm Hg)下濃縮至45℃以下，以得到濃稠漿液。充裝異丙醇(11.5L)及正庚烷(11.5L)，加熱至50℃-55℃並在50℃-55℃下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至25℃-30℃，添加正庚烷(11.5L)，並在25℃-30℃下攪拌溶液5小時。添加額外的正庚烷(34.5L)，並在25℃-30℃下攪拌溶液6小時。將所得固體過濾，用正庚烷(57.5L)洗滌並於35℃-40℃中在真空(500-600mm Hg)下乾燥以得到呈灰白色粉末 (14.74kg,89.0%產率)之(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯。HPLC(Zorbax SB-Phenyl,(250 x 4.6)mm,5.0μm；在50：50 water：ACN中的0.1%甲酸，流速：1.0mL/min)顯示出產物純度達98.3%。
實例1c. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
在配備有磁力攪拌棒及氮氣入口的500mL燒瓶內充裝3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(11.5g,54.5mmol)、DCM(140ml)、吡啶(4.84ml,59.9mmol)及1滴DMF。將燒瓶冷卻至0℃，並經由注射器緩慢添加草醯氯(4.77ml,54.5mmol)。將所得深色溶液攪拌15分鐘。接著經由套管將該溶液添加至一個1L燒瓶內的冷的(0℃)(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽(19.38g,54.5mmol)及三乙胺(15.94ml,114mmol)DCM懸浮液(70ml)。添加完成時，移開冰浴，並使溶液升溫至室溫。藉由LCMS判斷出反應完成時，將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液(200mL)中並轉移到分液漏斗中。分離有機層，用CH2Cl2(1 x 200mL)萃取水層。合併之有機層係經以硫酸鈉(Na2SO4)乾燥、過濾並濃縮，以得到褐色泡沫/黑色油狀物。經由矽膠層析(0-100%梯度的乙酸乙酯之己烷溶液)而純化生料以得到呈粉紅色固體泡沫(14g,50.2%,90%純度)之標題化合物：光譜數據與上列相同。
實例1d. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
在配備有磁力攪拌棒及氮氣入口的100mL燒瓶內充裝3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(1.00g(克)，4.74mmol(毫莫耳))、DCM(23.7ml)及三乙胺(0.661ml,4.74mmol)。將燒瓶冷卻至0℃，並將三甲基乙醯氯(0.583ml,4.74mmol)緩慢添加至反應混合物。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。接著一次加入(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽(1.685g,4.74mmol)。將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中並轉移到分液漏斗中。分離有機層，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，然後用Na2SO4乾燥。將溶液過濾並濃縮，以得到灰白色泡沫。經由矽膠層析(0-100%梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)而純化生料以得到呈白色泡沫(1.7g,59.5%,90%純度)之標題化合物：光譜數據與上列相同。
實例1e. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-((乙氧羰基)氧基)-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
在配備有攪拌棒的250mL燒瓶內充裝3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.846g,5mmol)並回填氮氣。將DCM(25ml)添加至反應燒瓶，並將所得的白色不均勻混合物冷卻至0℃。添加三乙胺(2.3mL,16.5mmol)，且反應混合物在十分鐘的劇烈攪拌過程中變成均勻無色溶液。將氯甲酸乙酯(1.0mL,10.5mmol)緩慢添加至反應混合物並開始形成白色沉澱。在0℃下攪拌15分鐘後，將(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽(1.78g,5.00mmol)一次加入燒瓶。在0℃下攪拌反應混合物3分鐘，此時用20mL的水和5mL的2N HCl淬滅反應。以DCM稀釋該兩相混合物並轉移到分液漏斗中。分離各個分層，且有機層係經以Na2SO4乾燥、過濾及濃縮以得到淡黃色油狀物。經由矽膠層析並以乙酸乙酯/己烷梯度溶析而純化生料，以得到呈白色固體(2.3g,85%)之標題化合物：mp 48-64℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45-8.25(m,2H),7.38-7.12(m,4H),7.09-6.85(m,5H),5.71(dq,J=9.7,6.2Hz,1H),4.67-4.54(m,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),4.04(d,J=9.6Hz,1H),3.92(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H),0.99(d,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.1,162.2,161.7(d,J=246.0Hz),161.6(d,J=245.6Hz),159.4,152.5,146.8,141.7,137.7,136.9,136.8,129.6(d,J=7.8Hz),129.5(d,J=7.8Hz),115.7(d,J=21.4Hz),115.4(d,J=21.2Hz),110.0,73.1,65.4,56.3,56.1,47.8,19.1,18.1,14.1；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ -115.59,-115.95；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+計算值C28H29F2N2O7,543.1937；實驗值，543.1932。
實例1f. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-((異丁氧羰基)氧基)-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
在配備有攪拌棒的250mL燒瓶內充裝3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.846g,5mmol)並回填氮氣。將DCM(25ml)添加至反應燒瓶，並將所得的白色不均勻混合物冷卻至0℃。添加三乙胺(2.3mL,16.5mmol)，反應混合物在十分鐘的劇烈攪拌過程中變成均勻無色溶液。將氯甲酸異丁酯(1.4mL,10.5mmol)緩慢添加至反應混合物並開始形成白色沉澱。在0℃下攪拌15分鐘後，將(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽(1.78g,5.00mmol)一次加入燒瓶。在0℃下攪拌反應混合物3分鐘，此時用20mL的水和5mL的2N HCl淬滅反應。以DCM稀釋該兩相混合物並轉移到分液漏斗中。分離各個分層，且有機層係經以Na2SO4乾燥、過濾及濃縮以得到淡黃色油狀物。經由矽膠層析並以乙酸乙酯/己烷梯度溶析而純化生料，以得到呈白色固體(2.3g,81%)之標題化合物：mp 47-63℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38-8.26(m,2H),7.26-7.18(m,4H),7.04-6.88(m,5H),5.71(dq,J=9.6,6.2Hz,1H),4.66-4.51(m,1H),4.07(d,J=6.7Hz,2H),4.04(d,J=10.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.19-1.98(m,1H),1.22(d,J=6.1Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,6H),0.99(d,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.2,162.2,161.73(d,J=246.0Hz),161.65(d,J=245.6Hz),159.4,152.6,146.8,141.7,137.8,136.9,136.9,129.61(d,J=7.8Hz),129.54(d,J=8.0Hz),115.68(d,J=21.3Hz),115.39(d,J=21.3Hz),109.9,75.3,73.1,56.3,56.1,47.8,27.8,19.1,18.9,18.1；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ -115.59,-115.95；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+計算值C30H33F2N2O7,571.2250；實驗值，571.2253。
實例1g. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
在配備有攪拌棒的小瓶內充裝(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-(3-((乙氧羰基)氧基)-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯(543mg,1mmol，以標題起始材料相對於產物：(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-(3羥基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯之8：1混合物使用)，以及THF(5mL)。氫氧化鋰水合物(71mg,1.69mmol)係置入一個獨立小瓶，溶解於水(2.5mL)中並添加至反應燒瓶。反應立即從透明無色轉為黃色。使反應在室溫下攪拌3小時。用2N HCl(0.8mL)將反應物酸化至pH 2，並用25mL的乙酸乙酯稀釋。將有機層濃縮以得到黃色油狀物。經由矽膠層析並以乙酸乙酯/己烷梯度溶析而純化生料，以得到呈白色泡沫(397mg,84%)之標題化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.06(s,1H),8.32(dd,J=6.7,4.3Hz,1H),7.98(d,J=5.2Hz,1H),7.32-7.14(m,4H),7.03-6.89(m,4H),6.87(d,J=5.2Hz,1H),5.73(dq,J=9.8,6.2Hz,1H),4.61-4.47(m,1H),4.05(d,J=9.8Hz,1H),3.94(s,3H),1.25(d,J=6.1Hz,3H),1.07(d,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 171.6,168.6,161.8(d,J=246.1Hz),161.7(d,J=245.7Hz),155.4,148.8,140.4,136.8(d,J=3.4Hz),136.7(d,J=3.4Hz),130.4,129.5(d,J=7.8Hz),129.5(d,J=7.8Hz),115.7(d,J=21.3Hz),115.4(d,J=21.3Hz),109.5,73.3,56.1,56.1,47.9,19.1,17.7；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ -115.46,-115.80； HRMS-ESI(m/z)[M+H]+計算值C25H25F2N2O5,471.1726；實驗值，471.1724。
實例1h. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
在配備有攪拌棒的2L燒瓶內充裝(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯(25g,51.0mmol)、吡啶(250mL)及乙酸酐(250mL,2.65mol)。將反應物在室溫下攪拌1小時，接著在真空下移除溶劑。添加庚烷並濃縮混合物。重複此步驟以確保完全共沸蒸餾除去任何殘餘的溶劑。將二氯甲烷及飽和氯化銨水溶液添加至殘餘物並分離各個分層。以二氯甲烷(1x)萃取水層，合併之有機層係經以Na2SO4乾燥、過濾並在真空下濃縮以得到灰白色泡沫。經由矽膠層析並以乙酸乙酯/己烷梯度溶析而純化生料，以得到呈白色泡沫(25.1g,95%,99%純度)之標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(s,br,1H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),7.26-7.19(m,4H),7.04-6.88(m,5H),5.71(dq,J=9.6,6.1Hz,1H),4.62-4.49(m,1H),4.04(d,J=9.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.38(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H),0.99(d,J=7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 172.2,170.3,162.9,161.7(d,J=246.1Hz),161.6(d,J=245.6Hz),160.3,145.7,144.0,142.4,136.9(d,J=3.3Hz),136.8(d,J=3.4Hz),129.6(d,J=5.9Hz),129.5(d,J=5.8Hz),115.7(d,J=21.3Hz),115.4(d,J=21.1Hz),109.6,73.0,56.2, 56.1,48.0,20.9,19.2,17.8；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ -115.60,-115.96；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+計算值C27H27F2N2O6,513.1832；實驗值，513.1849。
實例1i. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-乙醯氧基甲氧基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯
在配備有攪拌棒、回流冷凝器、熱電偶及氮氣入口之500mL三頸燒瓶內充裝(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基2-(3-羥基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸酯(4.9g,10.42mmol)及丙酮(104ml)。添加固體碳酸鉀(2.88g,20.83mmol)，隨後添加乙酸溴甲酯(1.532ml,15.62mmol)。添加觸媒量的NaI，將混合物加熱至50℃歷時3小時。混合物係經冷卻、過濾及濃縮。經由矽膠層析並以乙酸乙酯/己烷梯度溶析而純化生料，以得到呈白色泡沫(3.9g,69%)之標題化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=5.4Hz,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.18(m,4H),7.02-6.91(m,5H),5.76-5.70(m,1H),5.72(s,2H),4.56(9,J=7.3Hz,1H),4.05(d,J=9.7Hz,1H),3.91(s,3H),2.06(s,3H),1.24(d,J=6.1Hz,3H),1.00(d,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.2,170.3,162.9,161.7(d,J=246.0Hz),161.6(d,J=245.5Hz),160.3,145.7,144.0,142.3,136.9(d,J=3.3Hz),136.8(d,J=3.3Hz),129.6(d,J=7.8Hz),129.5(d,J=7.9Hz),115.7(d,J=21.4Hz),115.4(d,J=21.3Hz),109.6,89.5,73.0,56.2,56.1,48.1,20.8,19.1,17.8；19F NMR (376MHz,CDCl3)δ -115.59,-115.97；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+實驗值C28H29F2N2O7,543.1937；實驗值，543.1948。
實例1j. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-基2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯
在配備有攪拌棒的250mL燒瓶內充裝(S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸(5.68g,30.0mmol)及DCM(125ml)，並冷卻至0℃。將三乙胺(8.72mL,62.5mmol)添加至反應燒瓶。於三甲基乙醯氯(3.69ml,30.0mmol)緩慢添加至反應混合物時，開始形成白色沉澱。在0℃下攪拌15分鐘之後，添加(S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(6.61g,25mmol)，隨後添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.153g,1.250mmol)導致高達4.4℃的放熱。在添加之後，在室溫下使反應攪拌兩小時。以水淬滅反應，使各個分層分離。以DCM萃取水層一次。合併之有機層係經以Na2SO4乾燥、過濾並濃縮以得到油狀物。經由矽膠層析並以乙酸乙酯/己烷梯度溶析而純化生料，以得到呈白色固體(8.75g,80%)之標題化合物：mp 50-60℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.03-6.94(m,4H),5.91(q,J=6.2Hz,1H),4.96(d,J=7.8Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.02-2.73(m,1H),1.41(s,8H),1.18(d,J=6.3Hz,3H),0.92(d,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.4,161.9(d,J=246.7Hz),161.9(d,J=246.7Hz),155.0,140.7(d,J=3.3Hz),138.6(d,J=2.8Hz),127.5(d,J=8.0Hz),127.4(d,J=8.2Hz), 115.2(d,J=21.6Hz),80.0,79.0,74.9,49.2,28.3,18.0,14.4(一個波峰因為偶然的相等性而缺少)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.21,-115.25；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+計算值C23H27F2NNaO5,458.1750；實驗值，458.1760。
實例1k. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-基2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯
將無水THF(49.4L,7.6體積)和Boc-L-丙胺酸(6.3kg,1.35eq)充裝入不鏽鋼反應器，並於氮氣環境中在25℃-30℃下攪拌。將反應混合物冷卻至0℃-3℃，並在0℃-3℃下逐滴加入三乙胺(9.7L,2.8eq)攪拌5分鐘。在0℃-3℃下逐滴加入三甲基乙醯氯(4.0Kg,1.35eq)並在0℃-3℃下攪拌1小時。一次加入4-(二甲胺基)吡啶(0.15kg,0.05eq)並攪拌5分鐘。最後，在0℃-3℃下逐滴加入(S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇之THF溶液(6.5kg,1.0eq於19.5L的THF中)。使反應混合物在25℃-30℃下攪拌3小時。使在真空(500-600mm Hg)下濃縮反應混合物至40℃以下，直到沒觀察到餾出物。添加乙酸乙酯(49.4L)及水(24.7L)並攪拌10分鐘。使各個分層分離。用飽和氯化銨溶液(1 x 24.7L)洗滌有機層，接著用飽和碳酸氫鈉溶液(1 x 24.7L)和鹽水溶液(1 x 13.0L)洗滌。該有機層係經以硫酸鈉(3.25kg)乾燥、過濾、且以乙酸乙酯(6.5L)洗滌，並在真空(500-600mm Hg)下完全濃縮至40℃以下，直到沒觀察到餾出物。添加己烷(10.4L)並在真空(500-600 mm Hg)下濃縮至40℃以下以得到濃稠漿液。添加己烷(13.0L)並在25℃-30℃下攪拌10分鐘。該溶液係以真正產物(13.0g)播種並在25℃-30℃下攪拌12小時。固體係經過濾、以己烷(2 x 6.5L,2.0體積)洗滌、且於38℃-42℃在(500-600mm Hg)真空下乾燥，以得到呈灰白色固體(8.4kg,78.4%產率)之(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-基2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯。HPLC(Hypersil BDS C18,(250 x 4.6)mm,5.0μm；A：0.1% TFA水溶液，B：ACN，流速：1.0mL/min)顯示出產物的純度為94.0%。
實例11. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽
在配備有攪拌棒、溫度探針及氮氣入口之三頸燒瓶內充裝三氟乙酸(8.85ml,115mmol)並冷卻至0℃。緩慢添加硼氫化鈉(0.434g,11.5mmol)，隨後緩慢添加(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-基2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯(1g,2.3mmol)之DCM溶液(2.3mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌3小時。以2M NaOH淬滅反應混合物至pH>12，且以DCM稀釋。以鹽水洗滌有機層。合併之水層係以DCM萃取一次。合併之有機層係經濃縮以產生油狀物。胺的粗游離鹼係經以2mL的4M HCl之二噁烷溶液處理，接著濃縮以得到粉紅色的膠質油。添加MTBE(2mL)並開始形成白色沉澱。在0℃下攪拌不均勻混合物30分鐘。對不均勻混合物進行真空過濾以得到呈白色固體(355mg,40%)之標題化合物：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,3H),7.56-7.40(m,4H),7.18-7.10(m,4H),5.77(dq,J=12.2,6.2Hz,1H),4.27(d,J=10.1Hz,1H),3.91(q,J=7.1Hz,1H), 1.17(d,J=6.1Hz,3H),0.81(d,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 169.5,161.0(d,J=243.2Hz),160.9(d,J=242.7Hz),137.8(d,J=3.2Hz),137.3(d,J=3.2Hz),130.0(d,J=7.9Hz),129.8(d,J=7.9Hz),115.4(d,J=21.1Hz),115.2(d,J=21.0Hz),73.7,54.7,47.6,18.8,15.0；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -115.89,-116.29；ESIMS m/z 320.1([M+H]+)。
實例1m. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽
在0℃下於配備有攪拌棒、溫度探針及氮氣入口之三頸燒瓶內充裝三乙醯氧硼氫鈉(4.24g,20mmol)及三氟乙酸(15.4ml,200mmol)。於10-15分鐘後在0℃-5℃下添加(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-基2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯(4.35g,10mmol)之DCM溶液(5mL)。在室溫下攪拌反應混合物4-5小時。濃縮反應混合物並以DCM再次稀釋。以20% K2CO3水溶液洗滌有機層。以額外的DCM萃取水層。合併之有機層係以水洗滌一次。該有機層係經濃縮以產生油狀物。胺的粗游離鹼係經以MTBE稀釋並接著以4M HCl之二噁烷溶液(3.0mL)處理。開始形成白色沉澱。在室溫下攪拌不均勻混合物0.5-1小時。對固體產物進行真空過濾以得到呈白色固體(2.7g,75%)之標題化合物：光譜數據係與實例11中所分離的化合物相同。
實例1n. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽
將三氟乙酸(170.3L)充裝至一個搪玻璃反應器，於25℃-30℃在氮氣環境下攪拌，並冷卻至0℃-2℃。在0℃-10℃下將三乙醯氧基硼氫化鈉(29.7kg,2.7eq)一次加入(每5分鐘間隔4批)，並在13℃-17℃下攪拌30分鐘。在溫度保持在8℃-10℃下逐滴加入(S,S)-1,1-雙(4-fluorophenyl)-1-羥基丙烷-2-基-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯之二氯甲烷溶液(22.7kg,1.0當量，在22.7L的二氯甲烷中)，在13℃-17℃下攪拌2小時。反應完成之後，將反應混合物在真空(500-600mm Hg)下濃縮至50℃以下，接著將該物質與甲苯(2 x 90.8L)共蒸發以得到淡黃色漿液，並將其溶解於二氯甲烷(227L)中。在25℃-30℃下將15%氯化銨水溶液(794.5L)緩慢加入到上述物質中，並在25℃-30℃下攪拌15分鐘。分離各個分層。以二氯甲烷(2 x 113.5L)萃取水層。合併之有機萃取物係經以鹽水(1 x 113.5L)洗滌，以硫酸鈉(22.7kg)乾燥並過濾。在真空(500-600mm Hg)下將濾液濃縮至35℃以下，以得到淡褐色漿液。將MTBE(68.1L)及正庚烷(22.7L)添加至該漿液並冷卻至8℃-12℃。在8℃-12℃下添加4N HCl之二噁烷溶液(20.45L)，並在25℃-30℃下攪拌30分鐘。添加正庚烷(113.5L)並在25℃-30℃下攪拌30分鐘。所得固體係在氮氣環境下過濾，並以正庚烷(68.1L)洗滌以得到第一個作物。
在真空(500-600mm Hg)下將濾液濃縮至50℃以下。添加MTBE(45.4L)及4N HCl之二噁烷溶液(11.4L)，並在25℃-30℃下攪拌1小時。在真空(500-600mm Hg)下將溶液濃縮至50℃以下，以得到褐色漿液。 充裝MTBE(22.7L)及正庚烷(68.1L)，在25℃-30℃下攪拌5小時，在氮氣下過濾，並以正庚烷(45.4L,2.0體積)洗滌以得到第二個作物。
將所述二個作物、2-丙醇(74.9L)及正庚烷(74.9L)添加至一個搪玻璃反應器，並於25℃-30℃在氮氣環境下攪拌。將上述物質加熱至75℃-80℃並維持在75℃-80℃歷時30分鐘。所述物質係慢慢冷卻至25℃-30℃並維持在25℃-30℃歷時12小時。該固體係經過濾、以50%之2-丙醇之正庚烷溶液(68.1L)洗滌、並於40℃-45℃在真空(500-600mm Hg)下乾燥，以得到呈灰白色粉末之純(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽(11.54kg,62.2%產率)。HPLC(Zorbax 300 SCX,(250 x 4.6)mm,5.0μm；55：45[200mm磷酸鹽緩衝液(pH：3)：ACN]，流速：2.0mL/min)顯示出產物純度達94.0%。
實例1o. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽
在配備有攪拌棒、溫度探針及氮氣入口之25mL燒瓶內充裝(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-基2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯(3.0g,6.89mmol)，接著充裝CH2Cl2(10mL)及三乙基矽烷(4.4mL,27.56mmol,4eq.)。將燒瓶的內部溫度用冰浴保持在4℃。在15分鐘內加入三氟乙酸(10mL,130mmol,19eq.)。在添加期間該內部溫度不超過8℃。將反應升溫至室溫並攪拌4小時。LC-MS指出完全轉化為產物。在減壓環境下與CH2Cl2(3 x 20mL)共蒸發以去除溶劑。將所得油狀物溶解於CH2Cl2(50mL)中，並在10分鐘內分數次加入飽和NaHCO3溶液(100mL)。以CH2Cl2(25mL) 萃取水層，合併之有機層係經以鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓環境下濃縮。將油狀物溶解在MTBE(15mL)中，並添加4N HCl之二噁烷溶液(1.8mL)以得到白色沉澱物。將固體從2-丙醇/庚烷中再結晶，過濾採集，以庚烷洗滌並在50℃的真空烤箱中乾燥，以得到1.85g的最終化合物，產率為75%。光譜數據係與實例1h中所分離的化合物相同。
實例1p. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽
在配備有磁力攪拌棒、熱電偶及氮氣入口之250mL的三頸圓底燒瓶中，將MsOH(15.0mL,230.0mmol)與CH2Cl2(15mL)之混合物冷卻至1℃。添加1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDS)(4.1mL,23.0mmol)。在一個小時的時間內緩慢添加起始材料溶液(10.1g,23.0mmol)之CH2Cl2溶液(15mL)，以將內部溫度維持在3℃以下。添加完之後，將反應混合物攪拌45分鐘，反應於此時間點藉HPLC分析係已完成。緩慢添加碳酸鈉水溶液(飽和，200mL)並內部溫度保持在20℃以下。將混合物轉移到分液漏斗中。分離各個分層。以CH2Cl2(20mL x 1)萃取水層。合併之有機層係呈渾濁狀，並經以鹽水(20mL x 1)洗滌，用硫酸鈉乾燥及過濾，以得到灰白色的黏稠物。將生料在MTBE(125mL)中溶解，並在攪拌下加入HCl(3M之CPME溶液，11.5mL)。收集白色固體並用庚烷(50mL)洗滌。將材料在通風櫥中乾燥過夜。收集到8.03g的固體(98%產率，以HPLC及內標物分析係有89%的純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(bs,3H),7.21(tdd,J=7.2,5.1,2.0Hz,4H),6.98(td,J=8.6,6.2Hz,4H),5.77-5.59(m,1H),4.05(d,J=10.0Hz,1H), 3.96(q,J=7.2Hz,1H),1.23(d,J=6.1Hz,3H),1.14(d,J=7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.16,-115.52.ESIMS m/z 320.1([M+H]+)。
實例1q. (S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-醇
在5L的燒瓶內充裝(S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(120g,431mmol)及DCM(1200mL)。將燒瓶冷卻至0℃，添加三乙基矽烷(689mL,4314mmol)並隨後添加TFA(332mL,4314mmol)。加入時間為12分鐘，溫度從-3℃升至-2℃。在0℃下攪拌混合物1小時。1小時之後，同時仍在冰浴中以4N NaOH(~1.2L)中和該反應混合物至pH為~10。分離各個分層，並以二氯甲烷(1x)萃取水相。合併之有機層係經以Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮，以得到159g的淡黃色油狀物。將生料裝填至1.5kg的ISCO二氧化矽管柱上，用EtOAc/己烷梯度溶析，以得到90.3g的白色固體(83%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,2H),7.05-6.93(m,4H),4.45(m,1H),3.79(d,J=8.3Hz,1H),1.63(d,J=3.7Hz,1H),1.17(d,J=6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 161.8(d,J=245.7Hz),161.6(d,J=245.4Hz),138.2(d,J=3.3Hz),137.0(d,J=3.3Hz),130.2(d,J=7.8Hz),129.6(d,J=7.9Hz),115.7(d,J=21.2Hz),115.5(d,J=21.0Hz),70.1,58.6,21.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.84,-116.16.ESIMS m/z 231.3([M-OH]+)。使用Chiralpak IA管柱(250 x 4.6mm,P/N：80325)，以等梯度之85%己烷(0.1%三氟乙酸)及15%異丙醇(0.1%三氟乙酸)流動相(注入10μL)進行掌性HPLC分析。使用設定為265nm的UV檢測器，在6.2分鐘時溶析鏡 像異構物#1(主要的)，並在6.8分鐘溶析鏡像異構物#2(次要的)。對映體純度係判定為98% ee。
實例1r. (S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-醇
在配備有磁力攪拌棒、熱電偶及氮氣入口之50mL的三頸圓底燒瓶中充裝(S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(1.0g,3.8mmol)、CH2Cl2(3mL)及TMDS(2.0mL,1.1mmol)。逐滴加入TFA(5.8mL,7.6mmol)。30分鐘之後，該反應藉HPLC分析係已完成。反應混合物係以飽和碳酸鈉水溶液(20mL x 2)洗滌。有機層係經以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗製品係藉管柱層析(SiO2,0-40% EtOAc之己烷溶液)而純化，以得到無色油狀物(0.68g,75%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.29(m,2H),7.25-7.16(m,2H),7.07-6.89(m,4H),4.51-4.43(m,1H),3.80(d,J=8.2Hz,1H),1.53(bs,1H),1.19(d,J=6.1Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.86,-116.20。
實例1s. (S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-醇
在配備有磁力攪拌棒、熱電偶及氮氣入口之100mL的三頸圓底燒瓶中充裝(S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(1.23g,4.67mmol)及 CH2Cl2(53mL)，並將所得溶液冷卻至0℃。添加純的PMHS(聚(甲基氫矽氧烷，MN=1700-3200,2.9g)，隨後逐滴加入純的TFA(5.4g,46.7mmol)。80分鐘之後，反應係藉添加50mL的1M NaOH而淬滅。添加CH2Cl2(30mL)。分離水層並以額外的CH2Cl2(2 x 35mL)萃取。合併之有機物係經以鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)及旋轉蒸發。粗製品係藉管柱層析(SiO2,0-45% EtOAc之己烷溶液)而純化，以得到無色油狀物(0.613g,53%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.29(m,2H),7.25-7.16(m,2H),7.07-6.89(m,4H),4.51-4.43(m,1H),3.80(d,J=8.2Hz,1H),1.53(bs,1H),1.19(d,J=6.1Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.86,-116.20。掌性HPLC分析顯示其為單一鏡像異構物。
實例1t. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯
在配備有攪拌棒的250mL燒瓶內充裝(S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸(0.91g,4.8mmol)及DCM(20ml)，並冷卻至0℃。將三乙胺(1.4mL,10mmol)添加至反應燒瓶。於將三甲基乙醯氯(0.59mL,4.8mmol)緩慢添加反應混合物時，開始形成白色沉澱。在0℃下攪拌15分鐘之後，添加(S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-醇(993mg,4.0mmol)，隨後添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(49mg,0.4mmol)，在室溫下使反應攪拌過夜。以水淬滅反應，使各個分層分離。以DCM萃取水層一次。合併之有機層係經以Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，以得到無色油狀物。經由矽膠層析並以乙酸乙酯/己烷梯度溶析而 純化生料，以得到呈白色泡沫(1.4g,83%)之標題化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.29-7.17(m,4H),7.03-6.92(m,4H),5.71(dq,J=9.8,6.2Hz,1H),4.94(d,J=8.0Hz,1H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),4.02(d,J=9.9Hz,1H),1.42(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,3H),0.84(d,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 172.8,161.7(d,J=246.1Hz),161.7(d,J=245.6Hz),154.9,137.0(d,J=3.3Hz),136.8(d,J=3.4Hz),129.5(d,J=7.9Hz),129.5(d,J=7.8Hz),115.7(d,J=21.3Hz),115.4(d,J=21.3Hz),79.8,72.9,56.2,49.2,28.3,19.2,18.1；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.56,-115.97；ESIMS m/z 442.1([M+Na]+)。
實例1u. (S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯鹽酸鹽
在配備有攪拌棒的3L單頸燒瓶內充裝(S,S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-2-基2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸酯(130g,294mmol)及二噁烷(100ml)。添加HCl之二噁烷溶液(750mL,3mol,4M溶液)且在室溫(20℃)下攪拌混合物。使反應攪拌過夜並接著真空濃縮，以得到具黏性之淺棕色泡沫。添加二乙醚(1.75L)，劇烈攪拌該不均勻混合物30分鐘。該反應物係經過濾、用二乙醚沖洗，接著用己烷進行真空乾燥以得到白色固體(104.7g,100%)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(s,3H),7.56-7.40(m,4H),7.18-7.10(m,4H),5.77(dq,J=12.2,6.2Hz,1H),4.27(d,J=10.1Hz,1H),3.91(q,J=7.1Hz,1H),1.17(d,J=6.1Hz,3H),0.81(d,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d 6 )δ 169.5,161.0(d,J=243.2Hz),160.9(d,J= 242.7Hz),137.8(d,J=3.2Hz),137.3(d,J=3.2Hz),130.0(d,J=7.9Hz),129.8(d,J=7.9Hz),115.4(d,J=21.1Hz),115.2(d,J=21.0Hz),73.7,54.7,47.6,18.8,15.0；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -115.89,-116.29；ESIMS m/z 320.1([M+H]+)。
實例1v. (S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇
在配備有頂置式攪拌、內部溫度探針、加料漏斗及氮氣環境之5L的三頸燒瓶內充裝(4-氟苯基)溴化鎂(1600mL,1600mmol,1M之THF溶液)。將混合物冷卻至0℃，經由加料漏斗緩慢添加(40分鐘)(S)-乳酸乙酯(60g,483mmol)之THF溶液(500ml)，且反應溫度從未升至0℃以上。仍為冷卻狀態(4℃)的同時，以飽和的NH4Cl溶液(250mL)淬滅反應物，並攪拌直至反應達到環境溫度。將液體層從白色固體中傾析出。將白色固體懸浮於EtOAc中，過濾並用EtOAc沖洗。合併之有機相係在真空下濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中，轉移至分液漏斗中，並用水洗滌。有機相係經以Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮，以得到黃色油狀物。將生料溶於乙腈(500mL)中並用己烷萃取(2 x 300mL)。乙腈層係經以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以得到117g的黃色油狀物。生料係於1.5kg的ISCO二氧化矽濾管上進行層析，用EtOAc/己烷梯度溶析，以得到88.3g的白色固體(66%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.59-7.49(m,2H),7.41-7.32(m,2H),7.07-6.92(m,4H),4.74(qd,J=6.2,3.8Hz,1H),3.00(s,1H),1.81(d,J=3.8Hz,1H),1.08(d,J=6.3 Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 161.9(d,J=246.8Hz),161.7(d,J=246.0Hz),141.2(d,J=3.3Hz),139.6(d,J=3.2Hz),128.1(d,J=7.9Hz),127.4(d,J=8.0Hz),115.4(d,J=21.3Hz),115.0(d,J=21.3Hz),79.3,71.5,16.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.3,-115.9.ESIMS m/z 263.1([M-H]-)。
實例1w. (S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇
將鎂屑(12.6kg,3.5eq)及無水四氫呋喃(115.6L)充裝入不鏽鋼反應器，並於25℃-30℃在氮氣環境下攪拌。將反應混合物加熱至40℃-45℃。在50℃-55℃下逐滴加入4-溴氟苯之四氫呋喃溶液(在115.6L的THF中之81.35kg,3.25當量之4-溴氟苯)並維持30分鐘。使反應混合物冷卻至0℃-3℃，接著於2.0小時的時間中在0℃-3℃下逐滴加入L-乳酸乙酯之四氫呋喃溶液(在84.2 LTHF中之17.0Kg,1.0當量L-乳酸乙酯)並維持30分鐘。於2.0小時的時間中在0℃-10℃下逐滴加入飽和氯化銨溶液(119.0L，在119.0L的水中之41.65kg氯化銨)。該反應混合物係經過濾，且其固體係用乙酸乙酯(3 x 125.8L)洗滌。將濾液回裝入反應器中並以鹽水溶液(1 x 85.0L,5.0體積)洗滌。用乙酸乙酯(1 x 125.8L,7.4體積)再次萃取水層，合併之有機層係經以鹽水(1 x 85.0L,5.0體積)洗滌、以硫酸鈉(8.5kg,0.5體積)乾燥、過濾並於40℃-45℃在真空(500-600mm Hg)下完全濃縮，以產生蛋黃色油狀物。添加己烷(85.0L,5.0體積)，並在真空(500-600mm Hg)下濃縮至 45℃以下，直到沒觀察到餾出物。添加己烷(119.0L)，攪拌15分鐘，冷卻至8℃-12℃以下並維持1小時。其固體係經過濾並以己烷(1 x 17.0L)洗滌。上述的濕固體係回裝入該反應器，添加2% MTBE之己烷溶液(119.0L,7.0體積)並在25℃-30℃下攪拌30分鐘。將所述物質過濾、用己烷(51.0L)洗滌，並於35℃-40℃在真空(500-600mm Hg)下乾燥該固體，以得到呈淡黃色粉末之(S)-1,1-雙(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(26.0kg,68.3%產率)。HPLC(Hypersil BDS C18,(250 x 4.6)mm,5.0μm；A：0.1% TFA水溶液，B：ACN，流速：1.0mL/min)顯示出產物純度達95.1%。
實例1x. 3-(乙醯氧基)-4-甲氧基吡啶甲酸
將3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(5.0g,29.6mmol)於環境溫度下在50mL的吡啶和50mL的乙酸酐中漿化。在1小時之後，已形成黃色溶液且其係接著攪拌過夜。將溶液在45℃(2mm Hg)下蒸發，以得到6.28g的褐色固體(99%產率，mp=132℃-134℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.32(s,1H),8.43(d,J=5.5Hz,1H),7.40(d,J=5.5Hz,1H),3.91(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ 167.95,164.81,158.34,147.87,142.77,136.18,110.87,56.59,20.27.HRMS(m/z)計算值C9H9NO5 211.0478，實驗值211.0481([M]+)。
實例1y. 3-(乙醯氧基)-4-甲氧基吡啶甲酸
將吡啶(5.7L,1.0體積)，3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(5.7kg,1.0eq)及乙酸酐(15.73L,5.0eq)充裝至搪玻璃反應器內，於25℃-30℃在氮氣環境下攪拌。上述反應物質係在25℃-30℃下攪拌18小時。在反應完成之後，添加30% MTBE之己烷溶液(19.95公升的己烷中之28.5L,5.0體積，8.55L MTBE)，在25℃-30℃下攪拌混合物2小時。其固體係經過濾、以20% MTBE之己烷溶液(27.4公升的己烷中之34.2L,6.0體積，6.8L MTBE)洗滌，並使其乾燥。於25℃-30℃在真空(500-600mm Hg)下乾燥固體，以得到呈淡黃色粉末(6.85kg,96.3%產率)之3-(乙醯氧基)-4-甲氧基吡啶甲酸。HPLC(Zorbax SB-Aq,(250 x 4.6)mm,5.0μm；A：0.1% TFA水溶液，B：乙腈，流速：1.0mL/min)顯示出產物純度達98.5%。

Claims (1)

  1. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：a) b) 其中R1為C1-C4烷基或PhCH2；以及c) 其中X為Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3。
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