CN109640657A - 制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法 - Google Patents

制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

杀真菌4‑甲氧基‑3‑乙酰氧基吡啶甲酰胺可以便利地在下述方法中制备，所述方法包括将4‑甲氧基‑3‑乙酰氧基吡啶甲酸或4‑甲氧基‑3‑羟基吡啶甲酸与源自1,1‑双(4‑氟苯基)丙烷‑1,2‑二醇的关键性2‑氨基丙酸酯偶联在一起。

Description

制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的 方法
技术领域
本申请涉及制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法。更特别地，本申请涉及由4-甲氧基-3-羟基吡啶甲酸或4-甲氧基-3-乙酰氧基吡啶甲酸制备4-甲氧基-3-(乙酰基或乙酰氧基甲基)氧基吡啶甲酰胺的方法。
背景技术
美国专利申请序列号15/036,314和15/036,316尤其描述以下通式的某些杂环芳族酰胺化合物
以及它们作为杀真菌剂的用途。有用的是找到从便宜的原材料合成这些杂环芳族酰胺化合物的有效且可扩展的方法路径。
发明内容
本申请涉及由式B化合物或式D化合物制备式A的4-甲氧基-3-(乙酰基或乙酰氧基甲基)氧基吡啶甲酰胺的方法
其中Y是CH3CO或CH3COOCH2；
式A化合物(其中Y是CH3CO)可以在包括以下步骤的方法中制备：
a)产生包含式B化合物、酰化剂或氯化剂、和碱的第一混合物；
b)向第一混合物中添加式C化合物，形成第二混合物
其中X是Cl，Br，HSO4，H2PO4或CH3SO3；和
c)从第二混合物中分离式A化合物，其中Y是乙酰基(即，CH3CO)。
式A化合物(其中Y是CH3CO或CH3COOCH2)可以在包括以下步骤的方法中制备：
a)产生包含式D化合物、酰化剂、和碱的第一混合物
b)向第一混合物中添加式C化合物，形成第二混合物
其中X是Cl，Br，HSO4，H2PO4或CH3SO3；
c)从第二混合物中分离式E化合物；
其中R1是C1-C4脂族饱和烃基或CH2Ph；
d)产生包含式E化合物、碱金属碱和水的第三混合物；
e)从第三混合物中分离式F化合物；
f)产生包含式F化合物，乙酰化剂或脂族饱和烃基化剂、和第二碱的的第四混合物；和
g)从第四混合物中分离式A化合物
其中Y是CH3CO或CH3COOCH2。
式C化合物可以在包括以下步骤的方法中制备：
其中X是Cl，Br，HSO4，H2PO4或CH3SO3；
a)产生包含式G化合物、酰化剂和碱的第一混合物
b)向第一混合物中添加式H化合物，形成第二混合物
c)从第二混合物中分离式I化合物
d)产生包含式I化合物、酸和还原剂的第三混合物；
e)从第三混合物中分离式J化合物；
f)产生包含式J化合物和强酸的第四混合物；
其中强酸是HCl，HBr，H2SO4，H3PO4或CH3SO3H；
和
g)从第四混合物中分离式C化合物。
式C化合物也可以在包括以下步骤的方法中制备：
a)产生包含式H化合物、还原剂和酸的第一混合物；
b)从第一混合物中分离式K化合物；
c)产生包含式G化合物、酰化剂和碱的第二混合物
d)向第二混合物中添加式K化合物，形成第三混合物；
e)从第三混合物中分离式L化合物；
f)产生包含式L化合物和强酸的第四混合物；
其中强酸是HCl，HBr，H2SO4，H3PO4或CH3SO3H；
和
g)从第四混合物中分离式C化合物。
本申请的另一方面是在本发明方法中制备的新颖中间体，即，以下化合物：
其中R1是C1-C4脂族饱和烃基或PhCH2；和
其中X是Cl，Br，HSO4，H2PO4或CH3SO3。
具体实施方式
术语“脂族饱和烃基(alkyl)”是指支化的、非支化的、或饱和环状的碳链，包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
本申请使用的术语“酰基”是指RCO部分(即，RC(O)-)，其在其范围内包括，其中R是包含1至6个碳原子的直链或支链脂族饱和烃基。本申请描述的具体酰基包括，例如，CH3CO(即，乙酰基)和CH3COOCH2(即，乙酰氧基甲基)。
本申请使用的术语“分离”表示使用标准方法将所需产物与最终化学方法混合物的其它组分部分或完全移除或分开，所述方法例如但不限于过滤、萃取、蒸馏、结晶、离心、研磨、液-液相分离或本领域技术人员已知的其它方法。分离的产物具有的纯度可以为从<50％到>50％，并且可以使用标准纯化方法纯化至较高的纯度水平。分离的产物也可以在纯化后或无需纯化后用于后续的方法步骤。
在本申请所述的方法中，式A的吡啶甲酰胺(其中Y是CH3CO)可以如下制备：将4-甲氧基-3-乙酰氧基吡啶甲酸与目标分子的2-氨基丙酸酯部分偶联。或者，式A的吡啶甲酰胺(其中Y是CH3CO或CH3COOCH2)可以通过下述方法制备，所述方法使用偶联反应中描述的4-甲氧基-3-羟基吡啶甲酸，然后在方法序列结束时加入Y基团。
其中Y是CH3CO或CH3COOCH2。
A.制备式A化合物
式A化合物(其中Y是CH3CO)可以直接由式B化合物在方案I中所示的方法中制备。吡啶甲酸B如下首先被活化用于偶联：使用氯甲酸脂族饱和烃基酯或氯甲酸苄基酯、或酰氯、和碱将其转化为(a)相应的混合酐，或使用草酰氯或亚硫酰氯和碱将其转化为(b)酰氯。吡啶甲酸B的所得衍生物(混合酐或酰氯的形式)可以用式C的胺盐(其中X是Cl，Br，HSO4，H2PO4或CH3SO3)处理，以得到式A的所需吡啶甲酰胺(Y是CH3CO)。式A化合物可以通过使用标准分离和纯化技术分离。适宜用于该方法的溶剂可以包括二氯甲烷(DCM)，1,2-二氯乙烷(DCE)，乙酸异丙酯，四氢呋喃(THF)，2-MeTHF，和乙腈(ACN)。
方案I
适宜用于方法的氯甲酸酯(即，ClCO2R)可以包括其中R是C1-C4脂族饱和烃基或苄基的那些。适宜用于方法的酰氯(即，RCOCl)可以包括其中R是C1-C4脂族饱和烃基的那些。适宜用于方法的碱可以包括以下的一种或多种：三乙胺(TEA)，二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶和碳酸钾。至少1、至少2、或至少3摩尔当量的碱可以用于该方法。.
式A化合物也可以由式D化合物在方案II所示的方法中制备。首先使用至少约2当量式ClCO2R的氯甲酸脂族饱和烃基酯或氯甲酸苄基酯(其中R是C1-C4脂族饱和烃基或苄基)和至少约3当量碱将吡啶甲酸D转化为式D1化合物(其为未分离的)。然后可以将包含化合物D1的反应混合物与式C化合物组合，以制备吡啶甲酰胺E。适宜的碱(例如，TEA，DIPEA或类似的三脂族饱和烃基胺碱)可以用于这些反应。在水和任选的助溶剂(例如，四氢呋喃(THF)，2-四氢呋喃(2-MeTHF)，DME，二烷，ACN或C1-C4醇)的存在下用碱金属碱(例如LiOH，NaOH，KOH，或其混合物)处理化合物E可以得到式F化合物。用乙酸酐、乙酰氯或本领域常用的其它乙酰化剂和使用碱、或使用Schotten-Baumann反应条件将化合物F乙酰化可以得到式A化合物，其中Y是CH3CO。用CH3COOCH2Br和碱将化合物F烷基化可以得到式A化合物，其中Y是CH3COOCH2。用于这些方法的碱可以选自以下的至少一种：吡啶，TEA，和DIPEA。式A、E和F的化合物可以通过使用标准分离和纯化技术分离。
方案II
在方案II中将化合物E转化为化合物F的水解反应中，在某些条件下式E1化合物可以作为该反应的中间体分离。
在一些实施方式中，式A的吡啶甲酰胺(其中Y是CH3CO或CH3COOCH2)可以通过使用式J的胺代替式C的胺盐的方法来制备。
B.制备式C化合物
式C化合物可以通过两种不同的方法都由式H的二醇化合物开始制备。在方案III中所示的两种方法的第一个中，二醇化合物H可以与BOC-L-丙氨酸化合物G偶联以制备式I的化合物。偶联反应可以通过利用化合物G的混合酐衍生物进行，所述化合物G的混合酐衍生物可以通过用式RCOCl的酰氯(其中R是C1-C4脂族饱和烃基)、碱和DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)处理G来制备。适用于该反应的溶剂可以包括以下的一种或多种：DCM，DCE，THF，2-MeTHF和ACN；适宜的碱可以包括以下的一种或多种：TEA，DIPEA，和吡啶。
方案III
在方案III所示方法的第二步中，式I化合物中叔羟基和BOC基团通过使用还原剂与酸的组合移除。对于该转化适宜的还原剂包括：硼氢化物试剂，例如但不限于，硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；和含氢有机硅例如三乙基硅烷，聚(甲基氢硅氧烷)(PMHS)和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)。适宜与还原剂一起使用的酸可以包括但不限于，三氟乙酸和甲磺酸。最后，化合物J可以如下转化为式C的胺盐化合物：用强酸HX利用无水条件进行处理，其中HX可以选自HCl，HBr，H2SO4，H3PO4或CH3SO3H。
制备式C化合物的第二种方法显示于方案IV。式H的二醇化合物可以用酸和还原剂进行处理，制备式K的醇。对于该转化适宜的还原剂包括：含氢有机硅，例如，三乙基硅烷，聚(甲基氢硅氧烷)(PMHS)和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)；和硼氢化物试剂，例如但不限于，硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。适宜与还原剂一起使用的酸可以包括但不限于，三氟乙酸和甲磺酸。式K的醇然后可以使用本申请针对在方案III中制备式I化合物所述的试剂和条件与式G的BOC-L-丙氨酸化合物偶联以制备式L化合物。最后，化合物L可以如下转化为式C的胺盐化合物：用强酸HX利用无水条件进行处理，其中HX可以选自HCl，HBr，H2SO4，H3PO4或CH3SO3H。
方案IV
C.制备式H化合物
式H的二醇可以如本申请所述由(4-氟苯基)镁溴化物和(S)-乳酸乙酯制备。约3摩尔当量(4-氟苯基)镁溴化物在THF中的溶液可以在约0℃用(S)-乳酸乙酯进行处理。式H的二醇可以通过利用标准分离和纯化技术回收。
描述制备(S)-(1,1-双-芳基)丙烷-1,2-二醇如式H化合物的化学文献包括：(1)Eur.J.Org.Chem.2005，1082，(2)Tetrahedron Lett.1989，30，3659，(3)Tetrahedron:Asymmetry，1990，1，199，和(4)美国专利4,628,120。对于涉及将芳基格氏试剂加成至(S)-乳酸异丙基酯的相关转化，对于(S)-(1,1-双芳基)丙烷-1,2-二醇的合成，参见J.Am.Chem.Soc.1990，112，3949。
D.制备式B化合物
将4-甲氧基-3-羟基吡啶甲酸转化为式B的3-乙酰氧基化合物可以如下完成：用选自乙酸酐和乙酰氯的一种或多种乙酰化试剂，选自吡啶、脂族饱和烃基取代的吡啶、和三脂族饱和烃基胺的碱，或利用Schotten-Baumann反应条件将式D化合物乙酰化。
通过这些方法中的任何一种获得的产物可以通过常规手段例如蒸发、过滤或萃取回收，并且可以通过标准过程例如通过重结晶或色谱法纯化。
展示以下实施例以说明本申请。
实施例
实施例1a. 2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯 基)-丙烷-2-基酯
向装配有搅拌棒的100mL烧瓶中装入3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(427mg，2mmol)和DCM(10mL)。将悬浮液冷却至-5℃。一次性添加三乙胺(445mg，4.4mmol)，然后经注射器缓慢添加氯碳酸乙酯(0.19mL，2mmol)。在10分钟之后，添加2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐(712mg，2mmol)在DCM(2mL)中的溶液。在通过HPLC表明反应完成之后，加入20％K2CO3水溶液(10mL)，将混合物在室温剧烈搅拌30min。分离有机层。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用水、1N HCl和水洗涤。将分离的有机层浓缩，得到淡黄色泡沫状物(1.5g，98％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26–7.16(m，4H)，7.03–6.87(m，5H)，5.71(dq，J＝9.6，6.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝8.0，7.1Hz，1H)，4.04(d，J＝9.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.38(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.61，-115.96；HRMS–ESI(m/z)[M+H]+，对于C27H27F2N2O6，计算值为512.1759；实测值为513.1825。
实施例1b. 2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯 基)-丙烷-2-基酯
在氮气气氛下在25-30°C在搅拌下将二氯甲烷(64.6L)和3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(6.82kg)装入不锈钢反应器中。将溶液冷却至-15℃，逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(9.2kg，2.2当量)并搅拌5min。逐滴添加氯甲酸乙酯(3.68kg，1.05当量)并搅拌30min。最后，逐滴添加11.5kg 2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐在32.2L二氯甲烷中的溶液，并在-15℃搅拌30min。将反应混合物升温至0-2℃，添加碳酸氢钠饱和水溶液(57.5L，5.75kg的NaHCO3在57.5L水中)并搅拌10-15min。分离水层，将其用二氯甲烷萃取(1x 57.5L)。合并有机层，将其用水洗涤(1x 57.5L)，然后用1N HCl和盐水溶液的混合物洗涤(1x 64.4L，32.2L 1N HCl和32.2L盐水)。将有机层用硫酸钠(11.5kg)干燥，过滤，用二氯甲烷(23.0L)洗涤，并在低于40℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩，直到观察不到馏出物。添加异丙醇(23.0L)，将其在低于45℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩，得到浓稠糖浆状物。装入异丙醇(11.5L)和正庚烷(11.5L)，将其加热至50-55℃并在50-55℃搅拌30min。将溶液冷却至25-30℃，添加正庚烷(11.5L)，将溶液在25-30℃搅拌5h。添加另外的正庚烷(34.5L)，将溶液在25-30℃搅拌6h。将所得固体过滤，用正庚烷(57.5L)洗涤，将其在35-40℃在真空下(500-600mm Hg)干燥，得到作为灰白色粉末的2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲 酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-丙烷-2-基酯(14.74kg，89.0％收率)。HPLC(ZorbaxSB-Phenyl，(250x 4.6)mm，5.0μm；0.1％甲酸在50:50水:CAN中，流动速率：1.0mL/min)显示产物的纯度为98.3％。
实施例1c. 2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯 基)-丙烷-2-基酯
向装配有磁力搅拌棒和氮气入口的500mL烧瓶装入3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(11.5g，54.5mmol)、DCM(140ml)、吡啶(4.84ml，59.9mmol)和1滴DMF。将烧瓶冷却至0℃，经由注射器缓慢添加草酰氯(4.77ml，54.5mmol)。将所得深色溶液搅拌约15min。然后将溶液经插管添加到1L烧瓶内的2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐(19.38g，54.5mmol)和三乙胺(15.94ml，114mmol)在DCM(70ml)的冷(0℃)悬浮液中。当添加完成时，移走浴，将溶液升温至室温。当通过LCMS判断反应完成之后，将反应混合物倒入NH4Cl饱和水溶液(200mL)中，并转移至分离漏斗。分离有机层，将水层用CH2Cl2萃取(1x200mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到褐色泡沫状物/黑色油状物。将粗制物质经由硅胶色谱纯化(0-100％梯度的乙酸乙酯在己烷中)，得到作为粉色固体泡沫状物的标题化合物(14g，50.2％，90％纯度)：光谱数据与以上列出的那些相同。
实施例1d. 2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯 基)-丙烷-2-基酯
向装配有磁力搅拌棒和氮气入口的100mL烧瓶中装入3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(1.00g，4.74mmol)、DCM(23.7ml)、和三乙胺(0.661ml，4.74mmol)。将烧瓶冷却至0℃，将特戊酰氯(0.583ml，4.74mmol)缓慢添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃搅拌15min。然后一次性添加2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐(1.685g，4.74mmol)。将反应混合物倒入NH4Cl饱和水溶液中，并转移至分离漏斗。分离有机层，用NaHCO3饱和水溶液、然后用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶液过滤和浓缩，得到灰白色泡沫状物。将粗制物质经由硅胶色谱纯化(0-100％梯度的乙酸乙酯在己烷中)，得到作为白色泡沫状物的标题化合物(1.7g，59.5％，90％纯度)：光谱数据与以上列出的那些相同。
实施例1e. 2-(3-((乙氧基羰基)氧基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1- 双(4-氟苯基)-丙烷-2-基酯
向装配有搅拌棒的250mL烧瓶中装入3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.846g，5mmol)并回充氮气。将DCM(25mL)添加到反应烧瓶中，将所得白色非均相混合物冷却至0℃。添加三乙胺(2.3mL，16.5mmol)，反应混合物历时10分钟的剧烈搅拌过程中变为均相无色溶液。将氯甲酸乙酯(1.0mL，10.5mmol)缓慢添加到反应混合物中，开始形成白色沉淀物。在0℃搅拌15min之后，将2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐(1.78g，5.00mmol)一次性添加到烧瓶中。将反应混合物在0℃搅拌3min，此时用20mL水和5mL 2N HCl淬灭反应。将两相混合物用DCM稀释并将其转移至分离漏斗。将各层分离，将有机层用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到浅黄色油状物。将粗制物质经由硅胶色谱通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到作为白色固体的标题化合物(2.3g，85％)：mp 48–64℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45-8.25(m，2H)，7.38-7.12(m，4H)，7.09-6.85(m，5H)，5.71(dq，J＝9.7，6.2Hz，1H)，4.67-4.54(m，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04(d，J＝9.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.1，162.2，161.7(d，J＝246.0Hz)，161.6(d，J＝245.6Hz)，159.4，152.5，146.8，141.7，137.7，136.9，136.8，129.6(d，J＝7.8Hz)，129.5(d，J＝7.8Hz)，115.7(d，J＝21.4Hz)，115.4(d，J＝21.2Hz)，110.0，73.1，65.4，56.3，56.1，47.8，19.1，18.1，14.1；19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-115.59，-115.95；HRMS–ESI(m/z)[M+H]+，对于C28H29F2N2O7，计算值为543.1937；实测值为543.1932。
实施例1f. 2-(3-((异丁氧基羰基)氧基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1, 1-双(4-氟苯基)-丙烷-2-基酯
向装配有搅拌棒的250mL烧瓶中装入3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.846g，5mmol)并回充氮气。将DCM(25mL)添加到反应烧瓶中，将所得白色非均相混合物冷却至0℃。添加三乙胺(2.3mL，16.5mmol)，反应混合物历时10分钟的剧烈搅拌过程中变为均相无色溶液。将氯甲酸异丁酯(1.4mL，10.5mmol)缓慢添加到反应混合物中，开始形成白色沉淀物。在0℃搅拌15min之后，将2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐(1.78g，5.00mmol)一次性添加到烧瓶中。将反应混合物在0℃搅拌3min，此时用20mL水和5mL 2NHCl淬灭反应。将两相混合物用DCM稀释并将其转移至分离漏斗。将各层分离，将有机层用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到浅黄色油状物。将粗制物质经由硅胶色谱通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到作为白色固体的标题化合物(2.3g，81％)：mp 47–63℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.26(m，2H)，7.26-7.18(m，4H)，7.04-6.88(m，5H)，5.71(dq，J＝9.6，6.2Hz，1H)，4.66-4.51(m，1H)，4.07(d，J＝6.7Hz，2H)，4.04(d，J＝10.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.19-1.98(m，1H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.2，162.2，161.73(d，J＝246.0Hz)，161.65(d，J＝245.6Hz)，159.4，152.6，146.8，141.7，137.8，136.9，136.9，129.61(d，J＝7.8Hz)，129.54(d，J＝8.0Hz)，115.68(d，J＝21.3Hz)，115.39(d，J＝21.3Hz)，109.9，75.3，73.1，56.3，56.1，47.8，27.8，19.1，18.9，18.1；19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-115.59，-115.95；HRMS–ESI(m/z)[M+H]+，对于C30H33F2N2O7，计算值为571.2250；实测值为571.2253。
实施例1g. 2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)- 丙烷-2-基酯
向装配有搅拌棒的小瓶中装入2-(3-((乙氧基羰基)氧基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯(543mg，1mmol，用作标题起始原料与产物的8:1混合物：2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯和THF(5mL)。将氢氧化锂水合物(71mg，1.69mmol)放进单独的小瓶中，溶解在水(2.5mL)中，并添加到反应烧瓶中。反应立即由澄清无色变为黄色。使反应在室温搅拌3h。将反应用2N HCl(0.8mL)酸化至pH为2，并用25mL乙酸乙酯稀释。将有机层浓缩，得到黄色油状物。将粗制物质经由硅胶色谱通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到作为白色泡沫状物的标题化合物(397mg，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.06(s，1H)，8.32(dd，J＝6.7，4.3Hz，1H)，7.98(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32-7.14(m，4H)，7.03-6.89(m，4H)，6.87(d，J＝5.2Hz，1H)，5.73(dq，J＝9.8，6.2Hz，1H)，4.61-4.47(m，1H)，4.05(d，J＝9.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.25(d，J＝6.1Hz，3H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.6，168.6，161.8(d，J＝246.1Hz)，161.7(d，J＝245.7Hz)，155.4，148.8，140.4，136.8(d，J＝3.4Hz)，136.7(d，J＝3.4Hz)，130.4，129.5(d，J＝7.8Hz)，129.5(d，J＝7.8Hz)，115.7(d，J＝21.3Hz)，115.4(d，J＝21.3Hz)，109.5，73.3，56.1，56.1，47.9，19.1，17.7；19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-115.46，-115.80；HRMS–ESI(m/z)[M+H]+，对于C25H25F2N2O5，计算值为471.1726；实测值为471.1724。
实施例1h. 2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯 基)-丙烷-2-基酯
向装配有搅拌棒的2L烧瓶中装入2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-丙烷-2-基酯(25g，51.0mmol)、吡啶(250mL)和乙酸酐(250mL，2.65mol)。将反应在室温搅拌1h，然后真空移除溶剂。添加庚烷，将混合物浓缩。重复该步骤，以确保完全共沸移除任何残留的溶剂。将二氯甲烷和氯化铵饱和水溶液添加到残留物中，将各层分离。将水层用二氯甲烷萃取(1x)，将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，得到灰白色泡沫状物。将粗制物质经由硅胶色谱通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到作物白色泡沫状物的标题化合物(25.1g，95％，99％纯度)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.39(s，br，1H)，8.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26–7.19(m，4H)，7.04–6.88(m，5H)，5.71(dq，J＝9.6，6.1Hz，1H)，4.62–4.49(m，1H)，4.04(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.38(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)，0.99(d，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.2，170.3，162.9，161.7(d，J＝246.1Hz)，161.6(d，J＝245.6Hz)，160.3，145.7，144.0，142.4，136.9(d，J＝3.3Hz)，136.8(d，J＝3.4Hz)，129.6(d，J＝5.9Hz)，129.5(d，J＝5.8Hz)，115.7(d，J＝21.3Hz)，115.4(d，J＝21.1Hz)，109.6，73.0，56.2，56.1，48.0，20.9，19.2，17.8；19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-115.60，-115.96；HRMS–ESI(m/z)[M+H]+，对于C27H27F2N2O6，计算值为513.1832；实测值为513.1849。
实施例1i. 2-(3-乙酰氧基甲氧基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双 (4-氟苯基)-丙烷-2-基酯
向装配有搅拌棒、回流冷凝器、热电偶和氮气入口的三颈500mL烧瓶中装入2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰胺基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-丙烷-2-基酯(4.9g，10.42mmol))和丙酮(104ml)。添加固体碳酸钾(2.88g，20.83mmol)，然后添加乙酸溴甲酯(1.532ml，15.62mmol)。添加催化量的NaI，将混合物加热至50℃并保持3小时。将混合物冷却、过滤和浓缩。将粗制物质经由硅胶色谱通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到作为白色泡沫状物的标题化合物(3.9g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28–7.18(m，4H)，7.02–6.91(m，5H)，5.76–5.70(m，1H)，5.72(s，2H)，4.56(9，J＝7.3Hz，1H)，4.05(d，J＝9.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.06(s，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，1.00(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.2，170.3，162.9，161.7(d，J＝246.0Hz)，161.6(d，J＝245.5Hz)，160.3，145.7，144.0，142.3，136.9(d，J＝3.3Hz)，136.8(d，J＝3.3Hz)，129.6(d，J＝7.8Hz)，129.5(d，J＝7.9Hz)，115.7(d，J＝21.4Hz)，115.4(d，J＝21.3Hz)，109.6，89.5，73.0，56.2，56.1，48.1，20.8，19.1，17.8；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.59，-115.97；HRMS–ESI(m/z)[M+H]+，对于C28H29F2N2O7，计算值为543.1937；实测值为543.1948。
实施例1j. 2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-1-羟基丙 烷-2-基酯
向装配有搅拌棒的250mL烧瓶中装入(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(5.68g，30.0mmol)和DCM(125ml)，将其冷却至0℃。将三乙胺(8.72mL，62.5mmol)添加到反应烧瓶中。当将特戊酰氯(3.69ml，30.0mmol)缓慢添加到反应混合物中时，开始形成白色沉淀物。在0℃搅拌15min之后，添加(S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(6.61g，25mmol)，然后添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.153g，1.250mmol)，这导致放热到4.4℃。在添加之后，将反应在室温搅拌2h。将反应用水淬灭，将各层分离。将水层用DCM萃取一次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到油状物。将粗制物质经由硅胶色谱通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到作为白色固体的标题化合物(8.75g，80％)：mp 50–60℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.42(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.03-6.94(m，4H)，5.91(q，J＝6.2Hz，1H)，4.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.02-2.73(m，1H)，1.41(s，8H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.4，161.9(d，J＝246.7Hz)，161.9(d，J＝246.7Hz)，155.0，140.7(d，J＝3.3Hz)，138.6(d，J＝2.8Hz)，127.5(d，J＝8.0Hz)，127.4(d，J＝8.2Hz)，115.2(d，J＝21.6Hz)，80.0，79.0，74.9，49.2，28.3，18.0，14.4(由于偶然相等，一个峰缺失)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.21，-115.25；HRMS–ESI(m/z)[M+Na]+，对于C23H27F2NNaO5，计算值为458.1750；实测值为458.1760。
实施例1k. 2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-1-羟基丙 烷-2-基酯
在氮气气氛下在25-30°C在搅拌下将无水THF(49.4L，7.6体积)和Boc-L-丙氨酸(6.3kg，1.35当量)装入不锈钢反应器中。将反应混合物冷却至0-3℃，在0-3℃逐滴添加三乙胺(9.7L，2.8当量)并将其搅拌5min。在0-3℃逐滴添加特戊酰氯(4.0Kg，1.35当量)，并将其在0-3℃搅拌1h。一次性添加4-(二甲基氨基)吡啶(0.15kg，0.05当量)并将其搅拌5min。最后，在0-3℃逐滴添加(S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇在THF(6.5kg，1.0当量在19.5L THF中)中的溶液。将反应混合物在25-30℃搅拌3h。将反应混合物在低于40℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩，直到不再观察到馏出物。添加乙酸乙酯(49.4L)和水(24.7L)，将其搅拌10min。将各层分离。将有机层用氯化铵饱和溶液(1x 24.7L)、然后用饱和碳酸氢钠溶液(1x 24.7L)和盐水溶液(1x 13.0L)洗涤。将有机层用硫酸钠(3.25kg)干燥，过滤，用乙酸乙酯(6.5L)洗涤，并在低于40℃在真空下(500-600mm Hg)完全浓缩，直到不再观察到馏出物。添加己烷(10.4L)，并在低于40℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩，得到浓稠糖浆状物。添加己烷(13.0L)并将其在25-30℃搅拌10min。将溶液用真正产物(13.0g)结种，并将其在25-30℃搅拌12h。将固体过滤，用己烷洗涤(2x 6.5L，2.0体积)，将其在38-42℃在真空下(500-600mm Hg)干燥，得到作为灰白色固体的2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基酯(8.4kg，78.4％收率)。HPLC(Hypersil BDS C18，(250x 4.6)mm，5.0μm；A：0.1％TFA在水中，B：ACN，流动速率：1.0mL/min)显示产物的纯度为94.0％。
实施例1l. 2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐
向装配有搅拌棒、温度探针和氮气入口的3颈烧瓶中装入三氟乙酸(8.85ml，115mmol)，并将其冷却至0℃。缓慢添加硼氢化钠(0.434g，11.5mmol)，然后缓慢添加在DCM(2.3mL)中的2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基酯(1g，2.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌3h。将反应混合物用2M NaOH淬灭至pH>12，并用DCM稀释。将有机层用盐水洗涤。将合并的水层用DCM萃取一次。将合并的有机层浓缩，得到油状物。将粗制胺游离碱用2mL在二烷中的4M HCl处理，然后浓缩，得到粉色胶质油状物。添加MTBE(2mL)，开始形成白色沉淀物。将非均相混合物在0℃搅拌30min。非均相混合物的真空过滤得到作为白色固体的标题化合物(355mg，40％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，3H)，7.56-7.40(m，4H)，7.18–7.10(m，4H)，5.77(dq，J＝12.2，6.2Hz，1H)，4.27(d，J＝10.1Hz，1H)，3.91(q，J＝7.1Hz，1H)，1.17(d，J＝6.1Hz，3H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.5，161.0(d，J＝243.2Hz)，160.9(d，J＝242.7Hz)，137.8(d，J＝3.2Hz)，137.3(d，J＝3.2Hz)，130.0(d，J＝7.9Hz)，129.8(d，J＝7.9Hz)，115.4(d，J＝21.1Hz)，115.2(d，J＝21.0Hz)，73.7，54.7，47.6，18.8，15.0；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-115.89，-116.29；ESIMS m/z 320.1([M+H]+)。
实施例1m. 2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐
在0℃向装配有搅拌棒、温度探针和氮气入口的3颈烧瓶中装入三乙酰氧基硼氢化钠(4.24g，20mmol)和三氟乙酸(15.4ml，200mmol)。在0-5℃搅拌10-15分钟之后，添加在DCM(5mL)中的2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基酯(4.35g，10mmol)。将反应混合物在室温搅拌4-5h。将反应混合物浓缩并用DCM重新稀释。将有机层用20％K2CO3水溶液洗涤。将水层用另外的DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤。将有机层浓缩，得到油状物。将粗制胺游离碱用MTBE稀释，然后用在二烷中的4M HCl(3.0mL)处理。白色沉淀物开始形成。将非均相混合物在室温搅拌0.5-1小时。固体产物的真空过滤得到作为白色固体的标题化合物(2.7g，75％)：光谱数据与实施例1l中分离的化合物的相同。
实施例1n. 2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐
在氮气气氛下在25-30℃在搅拌下将三氟乙酸(170.3L)装入搪玻璃反应器中，并将其冷却至0-2℃。在0-10℃按份添加(每5min间隔添加4份)三乙酰氧基硼氢化钠(29.7kg，2.7当量)，将其在13-17℃搅拌30min。通过将温度保持在8-10℃来逐滴添加(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯在二氯甲烷中的溶液(22.7kg，1.0当量，在22.7L二氯甲烷中)并在13-17℃搅拌2h。在反应完成之后，将反应混合物在低于50℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩，然后使物料与甲苯(2x 90.8L)共蒸发，得到浅黄色糖浆状物，将其溶解在二氯甲烷(227L)中。在25-30℃将15％氯化铵水溶液(794.5L)缓慢添加到以上物料中，并将其在25-30℃搅拌15min。将各层分离。将水层用二氯甲烷萃取(2x 113.5L)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(1x 113.5L)，用硫酸钠(22.7kg)干燥并过滤。将滤液在低于35℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩，得到浅棕色糖浆状物。将MTBE(68.1L)和正庚烷(22.7L)添加到糖浆状物中并将其冷却至8-12℃。在8-12℃添加在二烷(20.45L)中的4N HCl并将其在25-30℃搅拌30min。添加正庚烷(113.5L)并将其在25-30℃搅拌30min。将所得固体在氮气下过滤，并用正庚烷(68.1L)洗涤，得到第一批料(crop)。
将滤液在低于50℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩。添加MTBE(45.4L)和在二烷(11.4L)中的4N HCl并将其在25-30℃搅拌1h。将溶液在低于50℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩，得到棕色糖浆状物。装入MTBE(22.7L)和正庚烷(68.1L)，将其在25-30℃搅拌5h，在氮气下过滤，并用正庚烷(45.4L，2.0体积)洗涤，得到第二批料。
将两个批料，即2-丙醇(74.9L)和正庚烷(74.9L)，添加到搪玻璃反应器中，并将其在氮气气氛下在25-30℃搅拌。将以上物料加热至75-80℃并将其在75-80℃保持30min。将物料缓慢冷却至25-30℃并将其在25-30℃保持12h。将固体过滤，用在正庚烷(68.1L)中的50％的2-丙醇洗涤，并在40-45℃在真空下(500-600mm Hg)干燥，得到作为灰白色粉末的纯2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐(11.54kg，62.2％收率)。HPLC(Zorbax 300SCX，(250x 4.6)mm，5.0μm；55:45[200mm磷酸盐缓冲液(pH:3):ACN]，流动速率：2.0mL/min)显示产物的纯度为94.0％。
实施例1o. 2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐
向装配有搅拌棒、温度探针和氮气入口的25mL烧瓶中装入2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基酯(3.0g，6.89mmol)，然后装入CH2Cl2(10mL)和三乙基硅烷(4.4mL，27.56mmol，4当量)。用冰浴将烧瓶的内部温度保持在4℃。历时15分钟添加三氟乙酸(10mL，130mmol，19当量)。在添加过程中内部温度不超过8℃。使反应升温至室温，并将其搅拌4小时。LC-MS指示完全转化为产物。将溶剂在减压下移除，并使其与CH2Cl2共蒸发(3x 20mL)。将所得油状物溶解在CH2Cl2(50mL)中，并将其历时10分钟按小份添加到NaHCO3饱和溶液(100mL)中。将水层用CH2Cl2(25mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。使油状物溶解在MTBE(15mL)中，添加在二烷中的4NHCl(1.8mL)，得到白色沉淀物。使固体从2-丙醇/庚烷重结晶，将其通过过滤收集，用庚烷洗涤，并将其在真空烘箱中在50℃干燥，以75％的收率得到1.85g最终化合物。光谱数据与在实施例1h中分离的化合物的数据相同。
实施例1p. 2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐
在装配有磁力搅拌棒、热电偶和氮气入口的250mL三颈圆底烧瓶中，将MsOH(15.0mL，230.0mmol)和CH2Cl2(15mL)的混合物冷却至1℃。添加1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)(4.1mL，23.0mmol)。历时1小时的过程缓慢逐滴添加起始物质(10.1g，23.0mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液，以保持内部温度低于3℃。在添加完成之后，将反应混合物搅拌45min，此时通过HPLC分析表明反应完成。缓慢添加碳酸钠水溶液(饱和的，200mL)，保持内部温度低于20℃。将混合物转移至分离漏斗。将各层分离。将水层用CH2Cl2萃取(20mL x 1)。合并的有机层为混浊的，将其用盐水洗涤(20mL x1)，用硫酸钠干燥，并过滤，得到灰白色粘性物。使粗制物质吸收进MTBE(125mL)中，并在搅拌下添加HCl(3M在CPME中，11.5mL)。收集白色固体，将其用庚烷(50mL)洗涤。使物质在通风橱中干燥过夜。收集8.03g固体(98％收率，通过HPLC用内标测定为89％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(bs，3H)，7.21(tdd，J＝7.2，5.1，2.0Hz，4H)，6.98(td，J＝8.6，6.2Hz，4H)，5.77–5.59(m，1H)，4.05(d，J＝10.0Hz，1H)，3.96(q，J＝7.2Hz，1H)，1.23(d，J＝6.1Hz，3H)，1.14(d，J＝7.2Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.16，-115.52。ESIMS m/z 320.1([M+H]+)。
实施例1q. (S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-醇
向5L烧瓶中装入(S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(120g，431mmol)和DCM(1200mL)。将烧瓶冷却至0℃，添加三乙基硅烷(689mL，4314mmol)，然后添加TFA(332mL，4314mmol)。添加耗时12分钟，将温度从-3℃升至-2℃。将混合物在0℃搅拌1小时。在1小时之后，将反应混合物用4N NaOH中和(～1.2L)，当仍在冰浴中时中和至pH为～10。将各层分离，将水相用二氯甲烷萃取(1x)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，得到159g浅黄色油状物。将粗制物质装载到1.5kg ISCO硅胶柱上并用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到90.3g白色固体(83％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35-7.28(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，7.05-6.93(m，4H)，4.45(m，1H)，3.79(d，J＝8.3Hz，1H)，1.63(d，J＝3.7Hz，1H)，1.17(d，J＝6.1Hz，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ161.8(d，J＝245.7Hz)，161.6(d，J＝245.4Hz)，138.2(d，J＝3.3Hz)，137.0(d，J＝3.3Hz)，130.2(d，J＝7.8Hz)，129.6(d，J＝7.9Hz)，115.7(d，J＝21.2Hz)，115.5(d，J＝21.0Hz)，70.1，58.6，21.6。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.84，-116.16。ESIMS m/z 231.3([M-OH]+)。手性HPLC分析使用Chiralpak IA柱(250x 4.6mm，P/N：80325)与等度85％己烷(0.1％三氟乙酸)和15％异丙醇(0.1％三氟乙酸)流动相(10μL注射的)进行。使用设定至265nm的UV检测器，对映异构体#1(较多)在6.2分钟洗脱，对映异构体#2(较少)在6.8分钟洗脱。对映体纯度确定为98％ee。
实施例1r. (S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-醇
向装配有磁力搅拌器、热电偶和氮气入口的50mL三颈圆底烧瓶中装入(S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(1.0g，3.8mmol)、CH2Cl2(3mL)、和TMDS(2.0mL，1.1mmol)。逐滴添加TFA(5.8mL，7.6mmol)。在30min之后，反应通过HPLC分析表明完成。将反应混合物用碳酸钠饱和水溶液洗涤(20mL x 2)。将有机层用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2，0-40％EtOAc在己烷中)，得到无色油状物(0.68g，75％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38–7.29(m，2H)，7.25–7.16(m，2H)，7.07–6.89(m，4H)，4.51–4.43(m，1H)，3.80(d，J＝8.2Hz，1H)，1.53(bs，1H)，1.19(d，J＝6.1Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.86，-116.20。
实施例1s. (S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-醇
向装配有磁力搅拌器、热电偶和氮气入口的100mL三颈圆底烧瓶中装入(S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(1.23g，4.67mmol)和CH2Cl2(53mL)，将所得溶液冷却至0℃。添加无掺杂PMHS(聚(甲基氢硅氧烷)，MN＝1700-3200，2.9g)，然后逐滴添加无掺杂TFA(5.4g，46.7mmol)。在80min之后，通过添加到50mL的1M NaOH中淬灭反应，添加CH2Cl2(30mL)。分离水层，将其用另外的CH2Cl2萃取(2x 35mL)。将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并旋转蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2，0-45％EtOAc在己烷中)，得到无色油状物(0.613g，53％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38–7.29(m，2H)，7.25–7.16(m，2H)，7.07–6.89(m，4H)，4.51–4.43(m，1H)，3.80(d，J＝8.2Hz，1H)，1.53(bs，1H)，1.19(d，J＝6.1Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.86，-116.20。手性HPLC分析显示单一对映异构体。
实施例1t. 2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯
向装配有搅拌棒的250mL烧瓶中装入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.91g，4.8mmol)和DCM(20mL)并将其冷却至0℃。将三乙胺(1.4mL，10mmol)添加到反应烧瓶中。当将特戊酰氯(0.59mL，4.8mmol)缓慢添加到反应混合物中时，开始形成白色沉淀物。在0℃搅拌15min之后，添加(S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-醇(993mg，4.0mmol)、然后添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(49mg，0.4mmol)，将反应在室温搅拌过夜。将反应用水淬灭，将各层分离。将水层用DCM萃取一次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到无色油状物。将粗制物质经由硅胶色谱通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到作为白色泡沫状物的标题化合物(1.4g，83％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.17(m，4H)，7.03-6.92(m，4H)，5.71(dq，J＝9.8，6.2Hz，1H)，4.94(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，4.02(d，J＝9.9Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.8，161.7(d，J＝246.1Hz)，161.7(d，J＝245.6Hz)，154.9，137.0(d，J＝3.3Hz)，136.8(d，J＝3.4Hz)，129.5(d，J＝7.9Hz)，129.5(d，J＝7.8Hz)，115.7(d，J＝21.3Hz)，115.4(d，J＝21.3Hz)，79.8，72.9，56.2，49.2，28.3，19.2，18.1；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.56，-115.97；ESIMS m/z 442.1([M+Na]+)。
实施例1u. 2-氨基丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯盐酸盐
向装配有搅拌棒的3L单颈烧瓶中装入2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S,S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-2-基酯(130g，294mmol)和二烷(100mL)。在室温(20℃)将在二烷中的HCl(750mL，3mol，4M溶液)添加到搅拌的混合物中。将反应搅拌过夜，然后真空浓缩，得到粘性的褐色泡沫状物。添加乙醚(1.75L)，将非均相混合物剧烈搅拌30min。将混合物过滤，用乙醚、然后用己烷冲洗，并真空干燥，得到白色固体(104.7g，100％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，3H)，7.56-7.40(m，4H)，7.18–7.10(m，4H)，5.77(dq，J＝12.2，6.2Hz，1H)，4.27(d，J＝10.1Hz，1H)，3.91(q，J＝7.1Hz，1H)，1.17(d，J＝6.1Hz，3H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.5，161.0(d，J＝243.2Hz)，160.9(d，J＝242.7Hz)，137.8(d，J＝3.2Hz)，137.3(d，J＝3.2Hz)，130.0(d，J＝7.9Hz)，129.8(d，J＝7.9Hz)，115.4(d，J＝21.1Hz)，115.2(d，J＝21.0Hz)，73.7，54.7，47.6，18.8，15.0；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-115.89，-116.29；ESIMS m/z 320.1([M+H]+)。
实施例1v. (S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇
向装配有架空搅拌、内部温度探针、添加漏斗和氮气气氛的5L的3颈烧瓶中装入(4-氟苯基)镁溴化物(1600mL，1600mmol，1M在THF中)。将混合物冷却至0℃，经添加漏斗缓慢添加(40min)(S)-乳酸乙酯(60g，483mmol)在THF(500ml)中的溶液，反应的温度从没有升至高于0℃。在仍然冷(4℃)的时候，将反应用NH4Cl饱和水溶液(250mL)淬灭并搅拌，直到反应达到环境温度。将液体层从白色固体滗析出。将白色固体悬浮在EtOAc中、过滤并用EtOAc冲洗。将合并的有机相在真空下浓缩。使残留物吸收进EtOAc中，将其转移至分离漏斗，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥、过滤和在真空下浓缩，得到黄色油状物。将粗制物质吸收进乙腈(500mL)中，并用己烷萃取(2x 300mL)。将乙腈层用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到117g黄色油状物。将粗制物质在1.5kg ISCO硅胶短柱上层析，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到88.3g白色固体(66％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59-7.49(m，2H)，7.41-7.32(m，2H)，7.07-6.92(m，4H)，4.74(qd，J＝6.2，3.8Hz，1H)，3.00(s，1H)，1.81(d，J＝3.8Hz，1H)，1.08(d，J＝6.3Hz，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ161.9(d，J＝246.8Hz)，161.7(d，J＝246.0Hz)，141.2(d，J＝3.3Hz)，139.6(d，J＝3.2Hz)，128.1(d，J＝7.9Hz)，127.4(d，J＝8.0Hz)，115.4(d，J＝21.3Hz)，115.0(d，J＝21.3Hz)，79.3，71.5，16.9。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-115.3，-115.9。ESIMS m/z 263.1([M-H]-)。
实施例1w. (S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇
在氮气气氛下在25-30℃在搅拌下将镁粉(12.6kg，3.5当量)和无水四氢呋喃(115.6L)装入到不锈钢反应器中。将反应混合物加热至40-45℃。在50-55℃逐滴添加4-溴氟苯在四氢呋喃中的溶液(81.35kg，3.25当量4-溴氟苯在115.6L的THF中)并保持30min。将反应混合物冷却至0-3℃，然后历时2.0h的时间段在0-3℃逐滴添加L-乳酸乙酯在四氢呋喃中的溶液(17.0Kg，在84.2L的THF中的1.0当量L-乳酸乙酯)并保持30min。历时2.0h的时间段在0-10℃逐滴添加氯化铵的饱和溶液(119.0L，41.65kg氯化铵在119.0L水中)。将反应混合物过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤(3x 125.8L)。将滤液装回到反应器中，并用盐水溶液洗涤(1x 85.0L，5.0体积)。将水层用乙酸乙酯重新萃取(1x 125.8L，7.4体积)，将合并的有机层用盐水洗涤(1x 85.0L，5.0体积)，用硫酸钠(8.5kg，0.5体积)干燥，过滤，和在40-45℃在真空下(500-600mm Hg)完全浓缩，得到浅黄色油状物。添加己烷(85.0L，5.0体积)，将其在低于45℃在真空下(500-600mm Hg)浓缩，直到不再观察到馏出物。添加己烷(119.0L)，搅拌15min，将其冷却至8-12℃并保持1h。将固体过滤并用己烷洗涤(1x 17.0L)。将以上湿固体装回到反应器中，添加在己烷(119.0L，7.0体积)中的2％MTBE，并将其在25-30℃搅拌30min。将物料过滤，用己烷(51.0L)洗涤，将固体在35-40℃在真空下(500-600mm Hg)干燥，得到作为浅黄色粉末的(S)-1,1-双(4-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(26.0kg，68.3％收率)。HPLC(Hypersil BDS C18，(250x 4.6)mm，5.0μm；A：0.1％TFA在水中，B：ACN，流动速率：1.0mL/min)显示产物的纯度为95.1％。
实施例1x. 3-(乙酰氧基)-4-甲氧基吡啶甲酸
将3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(5.0g，29.6mmol)在50mL吡啶和50mL乙酸酐中在环境温度制浆。在1h之后，已经形成黄色溶液，然后将其搅拌过夜。将溶液在45℃(2mm Hg)蒸发，得到6.28g褐色固体(99％收率，mp＝132–134℃)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.27(s，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.95，164.81，158.34，147.87，142.77，136.18，110.87，56.59，20.27。HRMS(m/z)，对于C9H9NO5，计算值为211.0478，实测值为211.0481([M]+)。
实施例1y. 3-(乙酰氧基)-4-甲氧基吡啶甲酸
在氮气气氛下在25-30℃在搅拌下将吡啶(5.7L，1.0体积)、3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(5.7kg，1.0当量)和乙酸酐(15.73L，5.0当量)装入搪玻璃反应器中。将以上反应物质在25-30℃搅拌18h。在反应完成之后，添加在己烷中的30％MTBE(28.5L，5.0体积，8.55LMTBE在19.95L己烷中)，将混合物在25-30℃搅拌2h。将固体过滤、用在己烷中的20％MTBE(34.2L，6.0体积，6.8L MTBE在27.4L己烷中)洗涤，并使其干燥。将固体在25-30℃在真空下(500-600mm Hg)干燥，得到作为浅黄色粉末的3-(乙酰氧基)-4-甲氧基吡啶甲酸(6.85kg，96.3％收率)。HPLC(Zorbax SB-Aq，(250x 4.6)mm，5.0μm；A：0.1％TFA在水中，B：乙腈，流动速率：1.0mL/min)显示产物的纯度为98.5％。

Claims (1)

1.一种化合物，其选自：
a)
b)
其中R1是C1-C4脂族饱和烃基或PhCH2；和
c)
其中X是Cl，Br，HSO4，H2PO4或CH3SO3。
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