CN1424999A - 氨基醇衍生物 - Google Patents

氨基醇衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1424999A
CN1424999A CN01808191A CN01808191A CN1424999A CN 1424999 A CN1424999 A CN 1424999A CN 01808191 A CN01808191 A CN 01808191A CN 01808191 A CN01808191 A CN 01808191A CN 1424999 A CN1424999 A CN 1424999A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
phenyl
compound
methoxycarbonyl
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01808191A
Other languages
English (en)
Inventor
茅切浩
滨岛仁
樱井实
鹫塚健一
富岛康代
谷口清
宇波奈绪子
河野裕
石川弘文
山本修弘
三村尚志
藤井直明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1424999A publication Critical patent/CN1424999A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

式[Ig]化合物或其盐，其中R1是氢或氨基保护基，R2是氢或羟基，R3和R4独立是N－甲基－甲氧基羰基氨基、N－乙基－甲氧基羰基氨基、N－丙基－甲氧基羰基氨基或3－乙基脲基，或者R3和R4都是在所述苯环的间位上取代的甲氧基羰基氨基，以及(2S)－1－苯氧基－3－[3，3－二[4－(甲氧基羰基氨基)－苯基]丙基氨基]－2－丙醇硫酸盐(2∶1)及其某些晶体形式，它们用作β3肾上腺素能受体激动剂。

Description

氨基醇衍生物
技术领域
本发明涉及新的氨基醇衍生物及其盐，它们为β3肾上腺素能受体激动剂并可用作药物。
发明公开
本发明涉及作为β3肾上腺素能受体激动剂的新的氨基醇衍生物、其盐及其晶体形式。
更详细地讲，本发明涉及具有肠道类交感神经作用、抗溃疡、抗胰腺炎、脂解作用、抗尿失禁、抗尿频作用、抗糖尿病和抗肥胖症作用的新的氨基醇衍生物、其盐及其晶体形式、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及在治疗上应用它们治疗和/或预防人或动物由平滑肌收缩引起的胃肠道紊乱。
本发明的目的之一是提供具有肠道类交感神经作用、抗溃疡、脂解作用、抗尿失禁、抗尿频作用、抗糖尿病和抗肥胖症作用的新的有效氨基醇衍生物、其盐及其晶体形式。
本发明的另一目的是提供该氨基醇衍生物、其盐及其晶体形式的制备方法。
本发明的再一目的是提供含有作为活性组分的所述氨基醇衍生物、其盐及其晶体形式的药用组合物。
本发明的又一目的是提供采用所述氨基醇衍生物、其盐及其晶体形式，治疗和/或预防人或动物的上述疾病的治疗方法。
本发明的目标化合物是下式[Is]化合物或其盐：名称为：(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)[以下简称为化合物[Is]]；或者下式[Ifm]化合物：
Figure A0180819100052
名称为：(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基氨基]-2-丙醇[以下简称为化合物[Ifm]]或其盐。
本发明的另一目标化合物为以下通式[Ig]或其盐：其中
R1是氢或氨基保护基，
R2是氢或羟基，
R3和R4独立是N-甲基-N-甲氧基羰基氨基、N-乙基-N-甲氧基羰基氨基、N-丙基-N-甲氧基羰基氨基或3-乙基脲基，或者
R3和R4都是在该苯环的间位上取代的甲氧基羰基氨基。
我们已经制备了(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇盐酸盐(1∶1)[以下简称为化合物[Ih]]，它是不同于化合物[Is]的盐，在1999年8月23日申请的申请号为PCT/JP99/04538(参看实施例30)的国际专利申请中包括该化合物[Ih]，该专利公开号为WO 00/12462。但是由于我们未得到晶体形式的化合物[Ih]，并且由于晶体形式的药物通常稳定于无定型粉末形式的药物，在该申请后，我们制备了它的几种不同的盐，得到了晶体形式的化合物[Is]。并且在研究中发现：化合物[Is]存在两种多晶型，即用甲醇溶剂结晶的晶型A(见下述实施例5)和用丙酮溶剂结晶的晶型B(见下述实施例6)。
另外，在进一步的研究中发现：化合物[Is]具有一种不是上述晶型A和B的多晶型，即用乙醇、甲醇和丙酮混合溶剂结晶的晶型D。
本发明的目标化合物可通过以下流程中说明的方法制备。
方法1
方法2
方法3
Figure A0180819100082
方法4
方法5
Figure A0180819100092
其中R1、R2、R3和R4各自定义同上，
R1 a是氨基保护基，
R5 a是氨基保护基。
以下详细解释在本发明说明书的以上和以下说明中，本发明范围内包括的各种定义的适当实例。
“氨基保护基”部分的适当实例可以是一般的氨基保护基，如酰基，例如取代或未取代的低级烷酰基[如甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基等]、邻苯二甲酰基、低级烷氧基羰基[如叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基等]、取代或未取代的芳烷氧基羰基[如苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等]、取代或未取代的芳磺酰基[如苯磺酰基、甲苯磺酰基等]、硝基苯基亚磺酰基、芳(低级)烷基[如三苯甲基、苄基等]等，其中优选苯基(低级)烷基，如苄基。
所述目标氨基醇衍生物[Ifm]和[Ig]的适当盐是药学上可接受的盐，包括常用的无毒性盐，如无机酸加成盐[如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等]、有机酸加成盐[如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]等。
以下详细解释制备本发明目标化合物的方法1-5。方法1
可通过使化合物[II]与化合物[III]或其盐反应，制备目标化合物[Ifa]或其盐。
化合物[III]的适当的盐可与化合物[Ig]中所列举的那些实例相同。
该反应优选在碱存在下进行，如碱金属碳酸盐[如碳酸钠、碳酸钾等]、碱土金属碳酸盐[如碳酸镁、碳酸钙等]、碱金属碳酸氢盐[如碳酸氢钠、碳酸氢钾等]、三(低级)烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶等。
该反应通常在常用溶剂如醇类[如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等]、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或者任何其它非负性影响该反应的有机溶剂中进行。
反应温度不严格，反应可在冷却至加热下进行。方法2
可通过使化合物[Ifa]或其盐进行氨基保护基的消除反应，制备目标化合物[If]或其盐。
化合物[If]和[Ifa]的适当的盐可与化合物[Ig]中所列举的那些实例相同。
可根据常用的方法，如水解、还原等，进行该反应。
水解优选在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。
适当的碱可包括无机碱和有机碱，如碱金属[如钠、钾等]、碱土金属[如镁、钙等]的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、肼、三烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等。
适当的酸包括有机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]、无机酸[如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氟化氢等]和酸加成化合物[如吡啶盐酸盐等]。
优选在阳离子捕集试剂(如苯甲醚、苯酚等)存在下，采用三卤代乙酸[如三氯乙酸、三氟乙酸等]等，进行消除反应。
所述反应通常在溶剂例如水、醇类[如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、其混合物或者任何其它非负面影响反应的溶剂中进行。还可用液体碱或酸作为溶剂。反应温度不严格，反应通常在冷却至加热下进行。
适用于所述消除反应的还原方法包括化学还原和催化还原。
化学还原中使用的适当的还原剂是金属[如锡、锌、铁等]或金属化合物[如氯化铬、乙酸铬等]与有机或无机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等]的组合物。
催化还原中使用的适当的催化剂是常用的催化剂，如铂催化剂[如铂片、铂绒、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等]、钯催化剂[如钯绒、钯黑、氧化钯、钯碳、胶态钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡等]、镍催化剂[如还原镍、氧化镍、阮内镍等]、钴催化剂[如还原钴、阮内钴等]、铁催化剂[如还原铁、阮内铁等]、铜催化剂[如还原铜、阮内铜、Ullman铜等]等。
当氨基保护基是苄基时，所述还原反应优选在钯催化剂[如钯黑、钯碳等]和甲酸或其盐[如甲酸铵等]组合存在下进行。
所述还原反应通常在不负性影响该反应的常用的溶剂如水、醇类[如甲醇、乙醇、丙醇等]、氯苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行。另外，当化学还原中所用的以上所提的酸是液体时，它们还可用作溶剂。另外，催化还原中所用的适当溶剂可以是以上所提的溶剂以及其它常用溶剂，如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等及其混合物。
所述还原反应的反应温度不严格，反应通常在冷却至加热下进行。方法3
可通过使化合物[Ifp]或其盐(不是硫酸盐)与硫酸反应，制备目标化合物[Is]。
该反应通常在常用的溶剂如水、醇类[如甲醇、乙醇等]、丙酮、2-丁酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或者任何其它不负面影响该反应的有机溶剂或者其混合物中进行，优选乙醇和丙酮。
反应温度不严格，反应通常在冷却至加热下进行。
例如，可根据下述实施例5的方法，制备目标化合物[Is]。
目标化合物[Is]的晶体可通过以下结晶方法获得：(1)按上述方法3中的说明，在适当的溶剂中，使用硫酸将其游离碱(化
合物[Ifp)转化为半硫酸盐，在其结晶过程中得到(例如可按下述
实施例5说明，得到晶型A)，(2)在常规溶剂中加热溶液，然后冷却该溶液进行，在其结晶过程中
得到(例如可采用乙醇、甲醇和丙酮混合溶剂或者甲醇和乙腈混
合溶剂作为热溶液的溶剂，得到晶型D，其特征衍射角2θ(°)
约为：6.41、9.70、16.85、17.93、20.82和22.25，见图5的X-
射线粉末衍射图所示)，(3)油状、粉末状或无定型的化合物[Is]在常规溶剂中的溶液开始，然
后在搅拌下放置该溶液，在其结晶过程中得到(例如可按下述实
施例6说明，得到晶型B)，或者(4)在适当的溶解性好的溶剂(如甲醇等)中的溶液开始，然后向该溶液
中加入常用的溶解性差的溶剂(如丙酮、乙醇、异丙醇等)进行，
在其结晶过程中得到。方法4
可通过使化合物[II]与化合物[IV]或其盐反应，制备目标化合物[Ig]或其盐。
化合物[IV]的适当的盐可与化合物[Ig]中所列举的那些实例相同。
该反应以类似于上述 方法1的方法进行，因此，所用试剂和反应条件(如溶剂、反应温度等)可参考 方法1。方法5
可通过使化合物[Iga]或其盐进行氨基保护基的消除反应，制备目标化合物[Igb]或其盐。
化合物[Iga]和[Igb]的适当的盐可与化合物[Ig]中所列举的那些实例相同。
该消除反应以类似于上述 方法2的方法进行，因此，所用试剂和反应条件(如溶剂、反应温度等)可参考 方法2。
可通过常用的方法，如研磨、重结晶、柱层析、再沉淀等，分离和纯化以上方法所得到的化合物，如果必要，通过常用方法，可将其转化为所要求的盐。
应注意的是，由于存在不对称碳原子，化合物[Ig]及其它化合物可包含一或多个立体异构体，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。
还应注意的是，由于光、酸、碱等的影响，可出现目标化合物[Ig]的异构化和重排，该异构化和重排结果得到的化合物也包括在本发明的范围之内。
还应注意的是：化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]的溶剂化形式(如水合物、丙酮溶剂化物等)和化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]的任何晶体型都包括在本
发明的范围之内。
目标化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]及其盐具有肠道类交感神经作用、抗溃疡、抗胰腺炎、脂解作用、抗尿失禁和抗尿频作用，可用于治疗和/或预防人或动物平滑肌收缩引起的胃肠道紊乱，特别用于治疗和/或预防刺激性肠综合症、胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、肠炎、胆囊病、胆管炎、尿结石等情况下的痉挛或蠕动亢进；用于治疗和/或预防溃疡，如胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡、非甾体抗炎药物引起的溃疡等；用于治疗和/或预防神经性尿频、神经性膀胱功能失调、夜尿症、不稳定性膀胱、膀胱痉挛、慢性膀胱炎、慢性前列腺炎、前列腺肥大等情况下的排尿困难，如尿频、尿失禁等；用于治疗和/或预防胰腺炎、肥胖症、糖尿病、糖尿、血脂过高、高血压、动脉粥样硬化、青光眼、忧郁症、抑郁症等；用于治疗和/或预防胰岛素抗性引起的疾病(如高血压、高胰岛素症等)；用于治疗和/或预防神经性炎症；降低消耗症状等。
另外，已知β3肾上腺素能受体激动剂能降低哺乳动物的甘油三酯和胆固醇水平，并且能增高其高密度脂蛋白水平(美国专利号5,451,677)。因此，目标化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]可用于治疗和/或预防高甘油三酯血症、高胆固醇血症等病症，并能降低高密度脂蛋白水平，也可用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病以及相关病症。
为证明目标化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]能用于预防和治疗人或动物的上述疾病，以下给出其典型化合物的药理实验数据。试验
对卡巴胆碱诱发的麻醉狗膀胱内压增高的作用。试验化合物(1)(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基氨基]-2-丙
醇硫酸盐(2∶1)(晶型A)试验方法
将体重为8.0-15.0kg的雌性Beagle狗禁食24小时，维持在氟烷麻醉下。将一支12F Foley导管用水溶性凝胶润滑，插入尿道口，向前推进大约10cm至球顶端刚好位于膀胱内部。然后用5ml室内空气膨胀该球，然后将导管慢慢拉出至恰好位于感到膀胱颈处的第一个阻力处。通过导管抽净尿液，然后灌注30ml生理盐水。将该导管连接至压力转换器上，连续记录膀胱内压力。静脉注射试验化合物，5分钟后，给予卡巴胆碱(1.8μg/kg)。试验结果
     处理                           膀胱内压增高(mmHg)之前                                    6.2+1.1试验化合物(1)                           4.9±0.9*(0.01mg/kg)
                       *与之前相比P＜0.01(ANOVA)(N＝5)
(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)(化合物[Is])存在两种多晶型，表示为晶型A(实施例5)和晶型B(实施例6)。这些晶型可通过X-射线粉末衍射(XPD)和差示扫描量热法(DSC)表征。
下表中列出A型的X-射线衍射峰的2θ值。A型的特征衍射角约为：6.51°、13.80°、16.97°、19.81°、21.95°和24.56°。
    角2θ(°)     相对强度(％)
    6.5110.9512.9713.8014.9116.1516.9717.8319.2719.8120.6921.2821.9523.4924.1124.5626.1227.07     6711343517113936581003929513334431515
下表中列出B型的X-射线衍射峰的2θ值。B型的特征衍射角约为：6.29°、13.71°、18.20°、20.81°和22.94°。
    角2θ(°)     相对强度(％)
    4.956.297.639.4111.4312.61     171002111729
    角2θ(°)     相对强度(％)
    13.7114.8316.8918.2018.8319.9520.8122.94     5821288358647039
采用Philips MPD1880 X-射线粉末衍射系统(Holland)，在2θ的2.5°～32.5°内，测定X-射线粉末衍射图。在40mA和30kA下，用石墨单色Cu-Kα辐射(λ＝1.5418)照射样品。该晶体测角计装置1°分散狭缝、0.2mm接收狭缝和1°散射狭缝。采用比例计数器测定。
在DSC测定中，晶型A由于在224℃处(开始温度)熔融分解，呈现出一个吸热峰。晶型B由于在118℃处(开始温度)熔融，呈现出一个小的吸热峰，接着由于在164℃处(峰顶温度)晶型C的热重结晶，呈现放热峰，并且由于在219℃处(开始温度)熔融分解，呈现出一个吸热峰。
采用DSC6200(Seiko仪器，日本)测定这些DSC。样本在铝盘(开放系统，采用铝盘盖)中称重，用空的铝盘作为对照。在氮气气氛(30ml/min)中，在室温至270℃下进行测定，加热速率为10℃/min。取样时间为0.2秒。
目标化合物[Ig]的优选实施例如下：R1是氢，R2是氢，R3和R4各自是N-甲基-N-甲氧基羰基氨基。
以下制备和实施例用于说明本发明。制备1
在低于10℃下，向3，3-二苯基丙胺(120g)、吡啶(53ml)和二氯甲烷(300ml)混合液中，滴加三氟乙酸酐(84ml)。搅拌30分钟后，将反应混合液加入到浓盐酸(20ml)和冰-水(200ml)混合液中。分离有机层，用水洗涤2次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到N-(3，3-二苯基丙基)三氟乙酰胺(179g)。制备2
在低于20℃下，向冷却的97％硫酸(8ml)的70％硝酸(7.8ml)混合液中，滴加乙酸酐(15.6ml)。向该反应混合液中，加入N-(3，3-二苯基丙基)三氟乙酰胺(粉末，7.80g)。室温搅拌1小时后，将反应混合液加入到冰-水中，然后加入乙酸乙酯(200ml)。将有机相顺次用水(3次)和饱和氯化钠溶液(1次)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。该粗残留物经柱层析纯化(硅胶，甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1至4∶1)，得到N-[3，3-二(4-硝基苯基)丙基]三氟乙酰胺(6.46g)。
NMR(CDCl3，δ)：2.45(2H，四重峰，J＝7.3Hz)，3.35和3.39(2H，
   各自t，J＝7.8Hz)，4.21(1H，t，J＝7.8Hz)，6.41(1H，brs)，7.42(4H，
   d，J＝8.7Hz)，8.20(4H，d，J＝8.7Hz)制备3
将N-[3，3-二(4-硝基苯基)丙基]三氟乙酰胺(890mg)、铁粉(0.90g)、氯化铵(0.10g)、乙醇(9ml)和水(2ml)混合物回流加热0.5小时，冷却至室温，过滤，蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液顺次洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到N-[3，3-二(4-氨基苯基)丙基]三氟乙酰胺(774mg)。
NMR(CDCl3，δ)：2.22(2H，四重峰，J＝7.3Hz)，3.32和3.36(2H，
   各自t，J＝6.6Hz)，3.58(4H，brs)，3.74(1H，t，J＝7.9Hz)，6.12(1H，
   brs)，6.61(4H，d，J＝8.4Hz)，6.98(4H，d，J＝8.4Hz)
MS m/z：360(M++Na)制备4
在低于10℃下，向N-[3，3-二(4-氨基苯基)丙基]三氟乙酰胺(729mg)、吡啶(0.52ml)和二氯甲烷(5ml)混合液中，加入氯甲酸甲酯(0.37ml)。室温下搅拌过夜后，将反应混合液顺次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到N-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]-三氟乙酰胺(995mg)。
NMR(CDCl3，δ)：2.29(2H，四重峰，J＝7.8Hz)，3.30和3.33(2H，
   各自t，J＝6.5Hz)，3.37(6H，s)，3.87(1H，t，J＝7.9Hz)，6.31(1H，br
   s)，6.62(2H，s)，7.13(4H，d，J＝8.6Hz)，7.30(4H，d，J＝8.6Hz)
MS m/z：454(M++1)制备5
在40℃下，将N-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基]三氟乙酰胺(500mg)、甲醇(5ml)、1，4-二氧六环(5ml)、碳酸钾(0.23g)和水(3ml)混合液搅拌。2小时后，向该反应混合液中，加入碳酸钾(0.23g)和水(5ml)，在50℃下搅拌3小时。将反应混合液用乙酸乙酯提取。提取的乙酸乙酯溶液经无水碳酸钾干燥，过滤，蒸发，得到3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(458mg)粗粉末。
NMR(CDCl3，δ)：1.51(2H，brs)，2.13(2H，四重峰，J＝7.6Hz)，
   2.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.75(6H，s)，3.95(1H，t，J＝7.8Hz)，
   6.56(2H，s)，7.14(4H，d，J＝8.6Hz)，7.28(4H，d，J＝7.1Hz)
MS m/z：358(M++1)制备6
将3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(69.3g)、苯甲醛(24ml)和1，4-二氧六环(200ml)混合液回流加热1小时。在低于10℃下，向该反应混合液中，分次加入硼氢化钠(8.8g)，接着滴加甲醇(40ml)。室温下，将反应混合液搅拌1小时，向得到的混合液中加入水(0.5L)和乙酸乙酯(0.5L)。分离有机层，顺次用水(0.5L×3次)和饱和氯化钠溶液(0.5L)溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗产物溶于乙酸乙酯(200ml)中，然后在低于10℃下，向其中滴加4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(58ml)。在低于10℃下，放置20分钟，加入己烷(200ml)，将混合液放置30分钟。倾析分离沉淀的粘合产物，与二异丙基醚(300ml)研磨，得到目标化合物的盐酸盐粉末。通过常用方法游离碱化该粉末，得到N-苄基-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺(75.7g)。
MS m/z：448(M++1)制备7
向冰冷却的N-苄基-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺(45.7g)的甲醇(120ml)溶液中，滴加4N氯化氢的1，4-二氧六环溶液(21ml)。蒸发混合液得到油状残留物。将该残留物用乙酸乙酯(300ml)研磨，得到粉末，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到N-苄基-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺盐酸盐(39.7g)。
NMR(CDCl3，δ)：2.34-2.47(2H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.71(6H，
   s)，3.94(1H，t，J＝7.9Hz)，4.15(2H，s)，7.18(4H，d，J＝8.6Hz)，
   7.36(4H，d，J＝8.6Hz)制备8
向N-苄基-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺盐酸盐(35.6g)的甲醇(100ml)混悬液中，加入水(100ml)。向该混合液中滴加碳酸氢钠(8.4g)。搅拌10分钟后，沉淀溶解。将混合液在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯提取。室温下，将合并的有机层与饱和碳酸氢钠水溶液搅拌30分钟。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发得到N-苄基-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺(34.4g)，为棕色油状物，不经进一步纯化直接用于下一步反应。制备9
室温下，向粉末状的碳酸钾(3.48g)的N，N-二甲基甲酰胺(39ml)混悬液中，顺次加入N-苄基-3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺盐酸盐(4.84g)和苄基溴(1.44ml)。反应稍稍放热停止后，室温下，将混合物再搅拌1.5小时，在己烷/乙酸乙酯(1/1)和水之间分配。分离有机层，顺次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到N，N-二苄基-3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(5.30g)，为浅黄色无定型粉末。
NMR(CDCl3，δ)：2.05-2.48(4H，m)，3.52(4H，s)，3.75(6H，s)，
   3.86(1H，t，J＝7Hz)，6.52(2H，brs)，7.00(4H，d，J＝8Hz)，
   7.10-7.38(14H，m)
MS m/z：538(M++1)制备10
室温下，用10分钟，向氢化铝锂(739mg)的四氢呋喃(21ml)混悬液中，滴加N，N-二苄基-3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(5.24g)的四氢呋喃(58ml)溶液，在60℃下，将混合液加热5小时。冷却至室温后，将混合液用冰冷却。剧烈搅拌下，向冷却的混合液中，顺次加入水(0.75ml)、15％氢氧化钠溶液(0.75ml)和水(2.2ml)，过滤除去形成的沉淀。浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到N，N-二苄基-3，3-二[4-(甲氨基)苯基]丙胺(2.43g)，为浅黄色油状物。
NMR(CDCl3，δ)：2.06-2.26(2H，m)，2.34-2.50(2H，m)，2.78(6H，
   s)，3.53(4H，s)，3.53(2H，brs)，3.71(1H，t，J＝8Hz)，6.47(4H，d，
   J＝8Hz)，6.93(4H，d，J＝8Hz)，7.12-7.42(10H，m)
MS m/z：450(M++1)制备11
向冰冷却的3，3-二(3-氨基苯基)-N，N-二苄基-2-丙烯-1-胺(483mg)的二氯甲烷(2.4ml)溶液中，加入吡啶(0.28ml)和氯甲酸甲酯(0.21ml)。在相同温度下，将混合液搅拌1.5小时，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到N，N-二苄基-3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-2-丙烯-1-胺(561mg)，为白色无定型粉末。
NMR(CDCl3，δ)：3.15(2H，d，J＝7Hz)，3.57(4H，s)，3.74(3H，s)，
   3.76(3H，s)，6.22(1H，t，J＝7Hz)，6.51(2H，brs)，6.68-6.95(4H，
   m)，7.10-7.53(14H，m)
MS m/z：536(M++1)制备12
根据制备11类似的方法得到下列化合物。(1)N，N-二苄基-3，3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-甲氨基]苯基]丙胺
NMR(CDCl3，δ)：2.12-2.29(2H，m)，2.32-2.50(2H，m)，3.24(6H，s)，
   3.54(4H，s)，3.69(6H，s)，3.93(1H，t，J＝7Hz)，7.06(8H，s)，
   7.14-7.40(10H，m)
MS m/z：566(M++1)(2)3-二苄基氨基-1，1-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-1-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：2.40-2.57(2H，m)，2.57-2.75(2H，m)，3.52(4H，s)，
   3.75(6H，s)，6.44(2H，brs)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，s)，
   7.12(2H，t，J＝8Hz)，7.18-7.42(12H，m)，7.75(12H，brs)
MS m/z：554(M++1)制备13
向N，N-二苄基-3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-2-丙烯-1-胺(157mg)的甲醇(1.6ml)溶液中，加入4N氯化氢/1，4-二氧六环溶液(0.16ml)，室温下，将混合液用20％氢氧化钯-碳(17mg)氢化(1atm)4.5小时。滤除催化剂，蒸发滤液，将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液得到N-苄基-3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(146mg)，为白色无定型粉末。
NMR(CDCl3，δ)：2.10-2.30(2H，m)，2.50-2.68(2H，m)，3.71(2H，
   s)，3.74(6H，s)，3.94(1H，t，J＝8Hz)，6.79(2H，brs)，6.85-
   6.98(2H，m)，7.08-7.38(11H，m)
MS m/z：448(M++1)制备14
根据制备13类似的方法得到下列化合物。(1)N-苄基-3，3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-甲氨基]苯基]丙胺
NMR(CDCl3，δ)：2.12-2.33(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，3.26(6H，s)，
   3.69(6H，s)，3.73(2H，s)，4.02(1H，t，J＝8Hz)，7.02-7.40(13H，m)
MS m/z：476(M++1)(2)3-苄基氨基-1，1-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-1-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：2.30-2.48(2H，m)，2.73-2.89(2H，m)，3.70(2H，s)，
   3.75(6H，s)，6.60(2H，brs)，7.02-7.48(13H，m)，
MS m/z：464(M++1)(3)N-苄基-3，3-二[4-(3-乙基脲基)苯基]丙胺
NMR(CDCl3，δ)：1.14(6H，t，J＝7Hz)，2.05-2.70(4H，m)，3.25(4H，
   q，J＝7Hz)，3.71(2H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.60-4.80(2H，m)，
   7.00-7.20(13H，m)
MS m/z：474(M++1)制备15
向冰冷却的N-苄基-3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺盐酸盐(4.84g)的1，4-二氧六环(14.5ml)和1N氢氧化钠溶液(11.5m1)混合液的溶液中，用5分钟滴加二叔丁基二碳酸酯(2.32g)的1，4-二氧六环溶液。室温下，将混合液搅拌1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，顺次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到N-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(5.66g)，为浅黄色无定型粉末。
NMR(CDCl3，δ)：1.44(9H，s)，2.05-2.29(2H，m)，2.94-3.22(2H，
   m)，3.70(1H，m)，3.75(6H，s)，4.37(2H，brs)，6.62(2H，brs)，
   6.98-7.37(13H，m)
MS m/z：570(M++Na)制备16
向冰冷却的氢化钠(60％矿油液，175mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)混悬液中，用5分钟滴加N-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(1.09g)的N，N-二甲基甲酰胺(4.4ml)溶液，室温下，将混合液搅拌30分钟，然后用冰冷却。向该冷却的混合液中，加入碘乙烷(0.40ml)，室温下，将得到的混悬液搅拌1.5小时，然后在己烷/乙酸乙酯(1/1)和水之间分配。分离有机层，顺次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，得到N-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-3，3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙胺(1.29g)，为油状物。
NMR(CDCl3，δ)：1.13(6H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，2.10-2.38(2H，
   m)，2.96-3.26(2H，m)，3.67(6H，s)，3.67(4H，q，J＝7Hz)，3.70-
   3.93(1H，m)，4.22-4.48(2H，m)，7.02-7.22(8H，m)，7.22-
   7.36(5H，m)
MS m/z：626(M++Na)制备17
根据制备16类似的方法得到下列化合物。
N-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-3，3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-丙基氨基]苯基]丙胺
NMR(CDCl3，δ)：0.87(6H，t，J＝7Hz)，1.39-1.67(4H，m)，1.44(9H，
   s)，2.10-2.38(2H，m)，2.96-3.24(2H，m)，3.48-3.66(4H，m)，
   3.66(6H，s)，3.66-3.94(1H，m)，4.22-4.49(2H，brs)，6.98-
   7.39(13H，m)
MS m/z：654(M++Na)制备18
向冰冷却的N-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-3，3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙胺(1.18g)的二氯甲烷(1.2ml)溶液中，加入4N氯化氢/1，4-二氧六环溶液(2.5ml)，室温下，将混合液搅拌1.5小时。浓缩混合液，将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，顺次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液得到N-苄基-3，3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙胺(1.13g)，为油状物。
NMR(CD3OD，δ)：1.13(6H，t，J＝7Hz)，2.14-2.36(2H，m)，2.52-
   2.70(2H，m)，3.67(6H，s)，3.67(4H，q，J＝7Hz)，3.74(2H，s)，
   4.04(1H，t，J＝8Hz)，6.98-7.40(13H，m)
MS m/z：504(M++1)制备19
根据制备18类似的方法得到下列化合物。
N-苄基-3，3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-丙氨基]苯基]丙胺
NMR(CDCl3，δ)：0.87(6H，t，J＝7Hz)，1.39-1.67(4H，m)，2.12-
   2.36(2H，m)，2.50-2.92(2H，m)，3.46-3.68(4H，m)，3.66(6H，s)，
   3.74(2H，s)，4.03(1H，t，J＝8Hz)，6.96-7.40(13H，m)
MS m/z：532(M++1)制备20
在-70℃下，用45分钟，向1，3-二溴苯(10.38g)的四氢呋喃(88ml)溶液中，滴加1.54M丁基锂/己烷溶液(27ml)。将得到的混悬液温热至-20℃，然后再冷却至-70℃。在大约-65℃下，用10分钟，向该混悬液中滴加3-(二苄基氨基)丙酸乙酯(5.95g)的四氢呋喃(12ml)溶液。在-70℃下，将混合液搅拌1.5小时，然后温热至室温1.5小时。将混合液在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，顺次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到3-二苄基氨基-1，1-二(3-溴苯基)-1-丙醇(9.38g)，为油状物。
NMR(CDCl3，δ)：2.28-2.48(2H，m)，2.58-2.76(2H，m)，3.52(4H，
   s)，6.90-7.52(18H，m)
MS m/z：564，566，568(M++1)制备21
将3-二苄基氨基-1，1-二(3-溴苯基)-1-丙醇(2.88g)和对甲苯磺酸单水合物(2.89g)的甲苯(23ml)混合液加热回流2.5小时。冷却至室温后，将混合液用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯提取2次。将合并的提取液顺次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到N，N-二苄基-3，3-二(3-溴苯基)-2-丙烯-1-胺(2.38g)，为油状物。
NMR(CDCl3，δ)：3.12(2H，d，J＝7Hz)，3.57(4H，s)，6.21(1H，t，
    J＝7Hz)，6.90-7.48(18H，m)
MS m/z：546，548，550(M++1)制备22
在80℃下，将N，N-二苄基-3，3-二(3-溴苯基)-2-丙烯-1-胺(2.36g)、二苯酮亚胺(1.89g)、三(二苄亚基丙酮)二钯(O)(200mg)、外消旋2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘(318mg)和叔丁醇钠(906mg)的甲苯(11ml)混合液加热1小时。将混合液在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，将残留的红棕色油状物溶于四氢呋喃(12ml)中。向该溶液中加入6N盐酸(4.3ml)，室温下，将混合物搅拌2.5小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用氯仿提取2次。将合并的提取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，氯仿/乙酸乙酯)，得到3，3-二(3-氨基苯基)-N，N-二苄基-2-丙烯-1-胺(964mg)，为浅黄色固体。
NMR(CDCl3，δ)：3.15(2H，d，J＝7Hz)，3.56(4H，s)，3.56(4H，brs)，
   6.17(1H，t，J＝7Hz)，6.30-6.72(6H，m)，6.93-7.48(12H，m)
MS m/z：420(M++1)制备23
根据制备22类似的方法得到下列化合物。
1，1-二(3-氨基苯基)-3-二苄基氨基-1-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：2.32-2.50(2H，m)，2.56-2.78(2H，m)，3.48(4H，
    brs)，3.54(4H，s)，6.44(2H，dd，J＝8Hz和2Hz)，6.59-6.75(4H，
    m)，6.96(2H，t，J＝8Hz)，7.12-7.44(10H，m)
MS m/z：438(M++1)制备24
冰水冷却下，向1，1-二(4-氨基苯基)-3-(二苄基氨基)-1-丙醇(500mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中，滴加异氰酸乙酯(0.23ml)。相同温度下，将混合液搅拌1小时，室温下搅拌2日。真空蒸发反应混合液。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-乙酸乙酯)，得到1，1-二[4-(3-乙基脲基)苯基]-3-二苄基氨基-1-丙醇(566mg)，为棕色无定型粉末。
NMR(CDCl3，δ)：1.16(6H，t，J＝6Hz)，2.36-2.70(4H，m)，3.14-
   3.36(4H，m)，3.54(4H，s)，4.70(2H，s)，6.20(2H，s)，6.96-
   7.36(18H，m)制备25
在90℃下，将N-苄基-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺(33g)、(S)-2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(11.1g)和2-丙醇(222ml)混合物加热13小时，蒸发。残留物经快速柱层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)，得到(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]氨基]-2-丙醇(43.1g)。
NMR(CDCl3，δ)：2.1-2.3(2H，m)，2.4-2.7(4H，m)，3.51(1H，d，
   J＝13.4Hz)，3.75(6H，s)，3.76(1H，d，J＝13.4Hz)，3.8(1H，m)，
   3.9(1H，m)，3.93(2H，s)，6.53(12H，s)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，
   6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06(4H，m)，7.2-7.4(11H，m)
MS m/z：598(M++1)制备26
将(R)-2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(47mg)、N-苄基-3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(140mg)和乙醇(2.0ml)混合液回流加热18小时。向该反应混合液中加入10％钯-碳(50mg)。室温、氢气气氛下，将混合液搅拌6小时。将混合液通过Celite过滤，用乙醇洗涤。合并滤液和洗液，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇)得到(2R)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(77mg)，为白色无定型粉末。
NMR(CDCl3，δ)：2.12-2.30(2H，m)，2.50-2.82(4H，m)，3.72(6H，
   s)，3.84-4.10(4H，m)，6.84-6.96(3H，m)，7.14-7.38(10H，m)制备27
将(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(50.7mg)溶于硫酸(9.81mg)的乙醇(0.86ml)溶液中，将得到的溶液真空蒸发。将油状残留物在己烷和二异丙基醚混合液中粉末化，得到(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(1∶1)(45mg)，为无色粉末。
NMR(CD3OD，δ)：2.35-2.55(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.1-
   3.25(2H，m)，3.71(6H，s)，3.91-4.1(3H，m)，4.16-4.23(1H，m)，
   6.90-6.98(3H，m)，7.18-7.31(6H，m)，7.37(4H，d，J＝8.5Hz)制备28
将(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(50.7mg)和(S)-(+)-扁桃酸(15.2mg)溶于乙酸乙酯中，将得到的溶液真空蒸发。将油状残留物在二异丙基醚中粉末化，得到粉末(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(S)-扁桃酸酯(1∶1)(61mg)。
NMR(CD3OD，δ)：2.25-2.5(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.05-3.3(2H，
   m)，3.71(6H，s)，3.90-4.04(3H，m)，4.07-4.20(1H，m)，4.59(1H，
   brs)，6.86-6.98(3H，m)，7.16-7.48(15H，m)制备29
采用制备28类似的方法，用(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(50.7mg)和(R)-(-)-扁桃酸(15.2mg)，制备(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(R)-扁桃酸酯(1∶1)(60mg，粉末)。
NMR(CD3OD，δ)：2.25-2.5(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.05-3.3(2H，
   m)，3.71(6H，s)，3.91-4.04(3H，m)，4.07-4.19(1H，m)，4.60(1H，
   brs)，6.90-6.98(3H，m)，7.17-7.48(15H，m)制备30
室温下，向(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(504mg)的乙醇(5ml)溶液中，加入柠檬酸(69mg)。将该溶液真空蒸发得到无色油状物。将残留物溶于热乙醇(3.0ml)中。向沸水浴中的该乙醇溶液中，加入水(6.0ml)，得到稍带絮状的热混合液。冰水冷却下，将该混合液搅拌3小时。真空过滤收集沉淀，顺次用冷乙醇-水(2∶1)和冷水洗涤，得到吸湿性粉末。室温下，将该湿物质真空干燥1周，得到(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇柠檬酸酯(3∶1)，为白色粉末(298mg)。
NMR(CD3OD，δ)：2.16-2.50(2H，m)，2.68(2/3H，d，J＝15Hz)，
   2.78(2/3H，d，J＝15Hz)，2.86-3.24(4H，m)，3.70(6H，s)，3.86-
   4.30(4H，m)，6.86-7.00(3H，m)，7.14-7.40(10H，m)制备31
向(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇的乙醇溶液中，加入1当量的磷酸(85％的水溶液)，室温下，将混合液搅拌1小时。蒸发除去溶剂，将残留的粘性油状物溶于乙酸乙酯(1体积/g)中。向该溶液中加入己烷(2体积/g)，得到糊状的粗盐。倾去溶剂收集糊状物，用己烷研磨数次，减压干燥，得到(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇磷酸酯(1∶1)，为白色粉末。
NMR(CD3OD，δ)：2.41-2.49(2H，m)，2.91-3.26(4H，m)，3.71(6H，
s)，3.91-3.99(3H，m)，4.17-4.23(1H，m)，6.88-6.97(3H，m)，
7.18-7.47(10H，m)实施例1
将N-苄基-3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙胺(118mg)和(S)-2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(56mg)的乙醇(1.2ml)混合液回流加热2小时。冷却至室温后，将混合液浓缩，残留物经柱层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(119mg)，为白色无定型粉末。
NMR(CDCl3，δ)：2.06-2.36(2H，m)，2.36-2.73(4H，m)，3.52(1H，
   d，J＝13Hz)，3.75(6H，s)，3.76(1H，d，J＝13Hz)，3.78-4.02(4H，
   m)，6.57(2H，s)，6.73-7.38(18H，m)
MS m/z：598(M++1)实施例2
根据实施例1类似的方法制备下列化合物。(1)(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-3，3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-甲基氨基]苯
基]丙基氨基]-2-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：2.10-2.72(6H，m)，3.25(6H，s)，3.53(1H，d，
   J＝13Hz)，3.69(6H，s)，3.76(1H，d，J＝13Hz)，3.82-4.00(4H，
   m)，6.78-7.38(18H，m)
MS m/z：626(M++1)(2)(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-3，3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯
基]丙基氨基]-2-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：1.12(6H，t，J＝7Hz)，2.09-2.38(2H，m)，2.38-
   2.75(4H，m)，3.53(1H，d，J＝13Hz)，3.66(6H，s)，3.66(4H，q，
   J＝7Hz)，3.76(1H，d，J＝13Hz)，3.79-4.00(4H，m)，6.80-
   7.38(18H，m)
MS m/z：676(M++1)(3)(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-3，3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-丙基氨基]苯
基]丙基氨基]-2-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：0.87(6H，t，J＝7Hz)，1.40-1.66(4H，m)，2.08-
   2.78(6H，m)，3.42-4.02(10H，m)，3.66(6H，s)，6.79-7.40(18H，
   m)
MS m/z：682(M++1)(4)(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-3-羟基-3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]
丙基氨基]-2-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：2.40-2.63(4H，m)，2.67-2.86(2H，m)，3.48-3.90
   (5H，m)，3.76(6H，s)，6.57(2H，brs)，6.68-7.40(18H，m)，
   7.52(1H，brs)
MS m/z：614(M++1)(5)(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-3，3-二[4-(3-乙基脲基)]苯基]丙基氨基]-2-
丙醇
NMR(CDCl3，δ)：1.08(6H，t，J＝7Hz)，1.98-2.66(6H，m)，3.10-
   3.33(4H，m)，3.47(1H，d，J＝13Hz)，3.68-3.98(4H，m)，3.72(1H，
   d，J＝13Hz)，5.29(2H，brs)，6.73-7.34(18H，m)
MS m/z：624(M++1)实施例3
室温下，将(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(105mg)的甲醇(2.1ml)溶液用10％钯-碳(15mg)氢化(1atm)24小时。滤除催化剂，然后浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，氯仿/甲醇)，得到(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(77mg)，为白色无定型粉末。
IR(纯品)：1710，1600，1548，1492，1446，1242cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.06-2.40(2H，m)，2.47-2.94(4H，m)，3.76(6H，
   s)，3.78-4.21(4H，m)，6.66-7.48(15H，m)
MS m/z：508(M++1)实施例4
根据实施例3类似的方法制备下列化合物。(1)(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-甲基氨基]苯基]丙基
氨基]-2-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：2.12-2.42(4H，m)，3.55-2.89(3H，m)，3.26(6H，
   s)，3.69(6H，s)，3.85-4.12(3H，m)，6.83-7.02(2H，m)，7.06-
   7.36(11H，m)
MS m/z：536(M++1)(2)(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙基
氨基]-2-丙醇
NMR(CDCl3，δ)：1.13(6H，t，J＝7Hz)，2.16-2.37(2H，m)，2.57-
   2.93(4H，m)，3.67(6H，s)，3.67(4H，q，J＝7Hz)，3.84-4.12(4H，
   m)，6.81-7.39(13H，m)
MS m/z：564(M++1)(3)(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-丙基氨基]苯基]丙基
 氨基]-2-丙醇
 NMR(CDCl3，δ)：0.87(6H，t，J＝7Hz)，1.41-1.67(4H，m)，2.15-
     2.37(2H，m)，2.56-2.92(4H，m)，3.48-3.66(4H，m)，3.67(6H，
     s)，3.88-4.10(4H，m)，6.81-7.38(13H，m)
 MS m/z：592(M++1)(4)(2S)-1-苯氧基-3-[3-羟基-3，3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨
基]-2-丙醇
IR(KBr)：1710，1602，1548，1492，1442，1238cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.24-2.60(2H，m)，2.60-2.95(4H，m)，3.70(6H，
   s)，3.75-4.18(3H，m)，6.76-7.50(15H，m)
MS m/z：524(M++1)(5)(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(3-乙基脲基)]苯基]丙基氨基]-2-丙醇
IR(KBr)：1658cm-1
NMR(CD3OD，δ)：1.13(6H，t，J＝7Hz)，2.10-2.50(2H，m)，2.71-
   3.11(4H，m)，3.20(4H，q，J＝7Hz)，3.80-4.22(4H，m)，6.82-
   7.40(13H，m)
MS m/z：534(M++1)实施例5
制备A晶型的(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)
室温、氢气(1atm)下，将(2S)-1-苯氧基-3-[N-苄基-3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]氨基]-2-丙醇(94.71g)、甲醇(1L)和湿10％钯-碳(10g)混合液搅拌2小时，过滤，蒸发得到(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇粗产物。在低于10℃下，向该粗产物的乙醇(200ml)溶液中，滴加96％硫酸(8.1g)的乙醇(64ml)溶液。室温下，将反应混合液搅拌过夜，沉淀出白色晶体，过滤收集(该滤液用于实施例6中)，用乙醇洗涤，干燥得到A晶型的(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)(54.9g)。
NMR(CD3OD，δ)：2.4-2.6(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.0-3.2(2H，
   m)，3.70(6H，s)，3.9-4.0(3H，m)，4.2-4.4(1H，m)，6.88-6.95(3H，
   m)，7.16-7.37(10H，m)实施例6
制备B晶型的(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)
将实施例5的滤液蒸发得到油状残留物，将其溶解于丙酮(80ml)中。室温下，将得到的溶液搅拌1.5小时，沉淀出无色晶体，过滤收集，用丙酮洗涤，干燥得到B晶型的(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)(3.0g)。
在晶型B制备过程中，得到(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)的丙酮溶剂化物。
附图说明
图1为化合物[Is]晶型A的XPD图。
图2为化合物[Is]晶型B的XPD图。
图3为化合物[Is]晶型A的DSC曲线。
图4为化合物[Is]晶型B的DSC曲线。
图5为化合物[Is]晶型D的XPD图。

Claims (11)

1.一种下式[Is]化合物：
Figure A0180819100021
它为(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)。
2.晶体(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)。
3.(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)的A晶型，它在其X-射线粉末衍射图中，在下列衍射角处呈现出峰：特征衍射角2θ(°)约为：6.51、13.80、16.97、19.81、21.95和24.56。
4.(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)的B晶型，它在其X-射线粉末衍射图中，在下列衍射角处呈现出峰：特征衍射角2θ(°)约为：6.29、13.71、18.20、20.81和22.94。
5.(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸盐(2∶1)的D晶型，它在其X-射线粉末衍射图中，在下列衍射角处呈现出峰：特征衍射角2θ(°)约为：6.41、9.70、16.85、17.93、20.82和22.25。
6.一种制备权利要求1化合物的方法，它包括使(2S)-1-苯氧基-3-[3，3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇或其非硫酸盐与硫酸反应。
7.一种下式[Ig]化合物或其盐：
Figure A0180819100031
其中
R1是氢或氨基保护基，
R2是氢或羟基，
R3和R4独立是N-甲基-甲氧基羰基氨基、N-乙基-甲氧基羰基氨基、N-丙基-甲氧基羰基氨基或3-乙基脲基，或者
R3和R4都是在所述苯环的间位上取代的甲氧基羰基氨基。
8.一种药用组合物，它包含作为活性组分的权利要求1-5和7的中一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.应用权利要求1-5和7的化合物或其药学上可接受的盐制备药物用途。
10.用作药物的权利要求1-5和7的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种预防和/或治疗尿频、尿失禁、肥胖症或糖尿病的方法，该方法包括给予人或动物权利要求1-5和7的化合物或其药学上可接受的盐。
CN01808191A 2000-02-21 2001-02-20 氨基醇衍生物 Pending CN1424999A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPQ5753 2000-02-21
AUPQ5753A AUPQ575300A0 (en) 2000-02-21 2000-02-21 New compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1424999A true CN1424999A (zh) 2003-06-18

Family

ID=3819864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01808191A Pending CN1424999A (zh) 2000-02-21 2001-02-20 氨基醇衍生物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20030032834A1 (zh)
EP (1) EP1257528A1 (zh)
JP (1) JP2003522814A (zh)
KR (1) KR20020092947A (zh)
CN (1) CN1424999A (zh)
AR (1) AR027469A1 (zh)
AU (1) AUPQ575300A0 (zh)
CA (1) CA2400860A1 (zh)
TW (1) TW593240B (zh)
WO (1) WO2001060786A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039902B (zh) * 2004-09-21 2010-11-10 安斯泰来制药有限公司 氨基醇衍生物
CN109640657A (zh) * 2016-07-07 2019-04-16 美国陶氏益农公司 制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法
CN114805094A (zh) * 2021-06-03 2022-07-29 上海如鲲新材料股份有限公司 一种双(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPR120400A0 (en) * 2000-11-02 2000-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
FR2746395B1 (fr) * 1996-03-22 1998-04-17 Adir Nouveaux derives d'arylethanolamine et d'aryloxypropanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AUPP549998A0 (en) * 1998-08-26 1998-09-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039902B (zh) * 2004-09-21 2010-11-10 安斯泰来制药有限公司 氨基醇衍生物
CN109640657A (zh) * 2016-07-07 2019-04-16 美国陶氏益农公司 制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法
CN109640658A (zh) * 2016-07-07 2019-04-16 美国陶氏益农公司 制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法
CN109640657B (zh) * 2016-07-07 2020-10-30 美国陶氏益农公司 制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法
CN109640658B (zh) * 2016-07-07 2021-07-27 美国陶氏益农公司 制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法
CN114805094A (zh) * 2021-06-03 2022-07-29 上海如鲲新材料股份有限公司 一种双(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的制备方法
CN114805094B (zh) * 2021-06-03 2024-04-02 上海如鲲新材料股份有限公司 一种双(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW593240B (en) 2004-06-21
WO2001060786A1 (en) 2001-08-23
EP1257528A1 (en) 2002-11-20
JP2003522814A (ja) 2003-07-29
AUPQ575300A0 (en) 2000-03-16
KR20020092947A (ko) 2002-12-12
US20030032834A1 (en) 2003-02-13
CA2400860A1 (en) 2001-08-23
AR027469A1 (es) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1207268C (zh) 3,3－二苯基丙胺衍生物
CN1137086C (zh) 2-氨基丙烷-1,3-二醇化合物、其作为医药的用途及其合成中间体
CN1186332C (zh) 新的甲状腺受体配位体及方法ⅱ
CN1083831C (zh) 新的三环化合物及含有它们的药物组合物
CN1215045C (zh) 3,3－二苯基丙胺类化合物的新衍生物的稳定盐
CN1592623A (zh) 具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物
CN1063430C (zh) 乙醇胺衍生物
CN1221524C (zh) 治疗用的二苯基醚化合物
CN1906159A (zh) 前列腺素硝基氧衍生物
CN1968924A (zh) 作为β－分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的吡咯烷－3－基化合物
CN1251569A (zh) 新颖化合物,其用途及制法
CN101068551A (zh) 喹啉速激肽受体拮抗剂
CN1231439C (zh) 在膦配体存在下经铑催化的开环反应制备的新的氢化萘化合物
CN1788002A (zh) 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的三唑化合物
CN1031262C (zh) 环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基苯并二氢吡喃
CN1105358A (zh) N-取代氨杂双环庚烷衍生物，其制备方法以及用途
CN1091636A (zh) 药物
CN1270162A (zh) 3－氨基－3－芳基丙－1－醇衍生物及其制备和应用
CN1100032C (zh) 3,4－二取代的苯基乙醇氨基1,2,3,4,－四氢化萘甲酰胺衍生物
CN1424999A (zh) 氨基醇衍生物
CN1123546A (zh) 4-芳基异吲哚止痛药
CN1030584A (zh) 新型的噻吩衍生物及其制备方法
CN1659154A (zh) 胺立体异构体的制备方法
CN1054586A (zh) 新的取代胺化合物及其制备方法
CN1323289A (zh) 氨基醇衍生物及其作为β3肾上腺素能激动剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication