JP2003522814A - アミノアルコール誘導体 - Google Patents
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
式［Ｉｇ］
【化１】
［式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基、Ｒ２は水素またはヒドロキシ、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＮ−メチル−メトキシカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−メトキシカルボニルアミノ、Ｎ−プロピル−メトキシカルボニルアミノまたは３−エチルウレイド、またはＲ３およびＲ４は、両方とも、ベンゼン環のメタ位で置換されたメトキシカルボニルアミノ、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩、および（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）とそのいくつかの結晶形であって、β３アドレナリン受容体作動薬として作用する。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ベータ−３（β３）アドレナリン受容体作動薬であって、医薬とし
て有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。 （発明の開示） 本発明は、β３アドレナリン受容体作動薬である新規アミノアルコール誘導体
、それらの塩およびそれらの結晶形に関する。
て有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。 （発明の開示） 本発明は、β３アドレナリン受容体作動薬である新規アミノアルコール誘導体
、それらの塩およびそれらの結晶形に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明は、腸交感神経作用、抗潰瘍、抗膵臓炎、脂肪分解、抗
尿失禁、抗頻尿、抗糖尿病および抗肥満活性を有する新規アミノアルコール誘導
体、それらの塩およびそれらの結晶形、それらの製造方法、それらを含有する医
薬組成物、ならびにそれらをヒトまたは動物における平滑筋収縮を要因とする胃
腸疾患の治療および／または予防に用いる方法に関する。
尿失禁、抗頻尿、抗糖尿病および抗肥満活性を有する新規アミノアルコール誘導
体、それらの塩およびそれらの結晶形、それらの製造方法、それらを含有する医
薬組成物、ならびにそれらをヒトまたは動物における平滑筋収縮を要因とする胃
腸疾患の治療および／または予防に用いる方法に関する。
【０００３】
本発明の一つの目的は、腸交感神経作用、抗潰瘍、脂肪分解、抗尿失禁、抗頻
尿、抗糖尿病および抗肥満活性を有する新規で有用なアミノアルコール誘導体、
それらの塩およびそれらの結晶形を提供することである。
尿、抗糖尿病および抗肥満活性を有する新規で有用なアミノアルコール誘導体、
それらの塩およびそれらの結晶形を提供することである。
【０００４】
本発明の他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体、それらの塩およびそれ
らの結晶形の製造方法を提供することである。
らの結晶形の製造方法を提供することである。
【０００５】
本発明のさらに他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体、それらの塩およ
びそれらの結晶形を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
びそれらの結晶形を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００６】
本発明のいま一つの目的は、前記のアミノアルコール誘導体、それらの塩およ
びそれらの結晶形を用いて、ヒトまたは動物における前記の疾患を治療および／
または予防するための方法を提供することである。
びそれらの結晶形を用いて、ヒトまたは動物における前記の疾患を治療および／
または予防するための方法を提供することである。
【０００７】
本発明の目的化合物は、下記の式［Ｉｓ］
【０００８】
【化３】
【０００９】
即ち、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボ
ニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）
［以下、単に化合物［Ｉｓ］と称する。］または 下記の式［Ｉｆｍ］
ニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）
［以下、単に化合物［Ｉｓ］と称する。］または 下記の式［Ｉｆｍ］
【００１０】
【化４】
【００１１】
即ち、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［３−（メトキシカルボ
ニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール［以下、単に化合
物［Ｉｆｍ］と称する。］で表される化合物またはその塩である。
ニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール［以下、単に化合
物［Ｉｆｍ］と称する。］で表される化合物またはその塩である。
【００１２】
本発明の他の目的化合物は、下記の一般式［Ｉｇ］
【化５】
【００１３】
［式中、
Ｒ１は水素またはアミノ保護基、
Ｒ２は水素またはヒドロキシ、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれＮ−メチル−メトキシカルボニルアミノ、Ｎ−エ
チル−メトキシカルボニルアミノ、Ｎ−プロピル−メトキシカルボニルアミノま
たは３−エチルウレイド、または Ｒ３およびＲ４は、両方とも、ベンゼン環のメタ位で置換されたメトキシカル
ボニルアミノ、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩である。
チル−メトキシカルボニルアミノ、Ｎ−プロピル−メトキシカルボニルアミノま
たは３−エチルウレイド、または Ｒ３およびＲ４は、両方とも、ベンゼン環のメタ位で置換されたメトキシカル
ボニルアミノ、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩である。
【００１４】
我々は、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカ
ルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール塩酸塩（１：
１）［以下、単に化合物［Ｉｈ］と称する。］、即ち、化合物［Ｉｓ］と異なる
塩、を既に製造しており、化合物［Ｉｈ］を、１９９９年８月２３日付けの出願
番号ＰＣＴ／ＪＰ９９／０４５３８（実施例３０参照）とする国際特許願書を提
出しており、これはＷＯ ００／１２４６２として公開された。しかしながら、
化合物［Ｉｈ］を結晶（薬剤は一般的に非晶質粉末よりも結晶の場合に安定性が
ある）として得ることができなかったので、出願後、我々はその数種類の塩を製
造し、化合物［Ｉｓ］を結晶として得た。さらに、我々の研究において、我々は
、化合物［Ｉｓ］が二つの結晶多形、即ち、下記の実施例５に記載されたエタノ
ール溶媒から結晶化したＡ形および下記の実施例６に記載されたアセトン溶媒か
ら結晶化したＢ形として存在することを見いだした。
ルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール塩酸塩（１：
１）［以下、単に化合物［Ｉｈ］と称する。］、即ち、化合物［Ｉｓ］と異なる
塩、を既に製造しており、化合物［Ｉｈ］を、１９９９年８月２３日付けの出願
番号ＰＣＴ／ＪＰ９９／０４５３８（実施例３０参照）とする国際特許願書を提
出しており、これはＷＯ ００／１２４６２として公開された。しかしながら、
化合物［Ｉｈ］を結晶（薬剤は一般的に非晶質粉末よりも結晶の場合に安定性が
ある）として得ることができなかったので、出願後、我々はその数種類の塩を製
造し、化合物［Ｉｓ］を結晶として得た。さらに、我々の研究において、我々は
、化合物［Ｉｓ］が二つの結晶多形、即ち、下記の実施例５に記載されたエタノ
ール溶媒から結晶化したＡ形および下記の実施例６に記載されたアセトン溶媒か
ら結晶化したＢ形として存在することを見いだした。
【００１５】
さらに、我々のさらなる研究において、我々は、化合物［Ｉｓ］がＡ形および
Ｂ形以外の結晶多形、即ち、エタノール、メタノールとアセトンからなる混合溶
媒またはメタノールとアセトニトリルからなる混合溶媒から結晶化したＤ形を有
することを見いだした。
Ｂ形以外の結晶多形、即ち、エタノール、メタノールとアセトンからなる混合溶
媒またはメタノールとアセトニトリルからなる混合溶媒から結晶化したＤ形を有
することを見いだした。
【００１６】
本発明にしたがって、目的化合物は下記の式で示される製造法によって製造す
ることができる。
ることができる。
【００１７】製造法１
【００１８】
【化６】
【００１９】
【化７】
【００２０】製造法２
【００２１】
【化８】
【００２２】
【化９】
【００２３】製造法３
【００２４】
【化１０】
【００２５】
【化１１】
【００２６】製造法４
【００２７】
【化１２】
【００２８】
【化１３】
【００２９】製造例５
【００３０】
【化１４】
【００３１】
【化１５】
【００３２】
（上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ１ ａはアミノ保護基、
Ｒ５ ａはアミノ保護基、
をそれぞれ意味する。）
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の
定義の好適な例を次に詳細に説明する。
定義の好適な例を次に詳細に説明する。
【００３３】
「アミノ保護基」部分の好適な例としては、アシルなどの通常のアミノ保護基
、たとえば置換されたまたは置換されない低級アルカノイル［たとえばホルミル
、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低級ア
ルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシ
カルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアラルキルオキシカルボニル
［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
など］、置換されたまたは置換されないアレーンスルホニル［たとえばベンゼン
スルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アル（低級）アルキ
ル［たとえばトリチル、ベンジルなど］などを挙げることができ、好ましいもの
としては、ベンジルなどのフェニル（低級）アルキルを挙げることができる。
、たとえば置換されたまたは置換されない低級アルカノイル［たとえばホルミル
、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低級ア
ルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシ
カルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアラルキルオキシカルボニル
［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
など］、置換されたまたは置換されないアレーンスルホニル［たとえばベンゼン
スルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アル（低級）アルキ
ル［たとえばトリチル、ベンジルなど］などを挙げることができ、好ましいもの
としては、ベンジルなどのフェニル（低級）アルキルを挙げることができる。
【００３４】
目的とするアミノアルコール誘導体［Ｉｆｍ］および［Ｉｇ］の好適な塩は、
医薬として許容される塩であって、慣用の無毒の塩、たとえば無機酸付加塩［た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば
蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩など］などを挙げることができる。
医薬として許容される塩であって、慣用の無毒の塩、たとえば無機酸付加塩［た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば
蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩など］などを挙げることができる。
【００３５】
本発明の目的化合物の製造法１ないし５を次に詳細に説明する。
【００３６】製造法１
目的化合物［Ｉｆａ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］を化合物［ＩＩＩ］ま
たはその塩と反応させることによって製造することができる。
たはその塩と反応させることによって製造することができる。
【００３７】
化合物［ＩＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉｇ］で例示したのと同じも
のを挙げることができる。
のを挙げることができる。
【００３８】
反応は塩基の存在下で行われるのが好ましく、塩基としては、たとえばアルカ
リ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金
属炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ金属重
炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、トリ（低級）アル
キルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンな
どを挙げることができる。
リ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金
属炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ金属重
炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、トリ（低級）アル
キルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンな
どを挙げることができる。
【００３９】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行
われる。 反応温度は特に限定されず、反応は、冷却ないし加熱下で実施できる。
ノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行
われる。 反応温度は特に限定されず、反応は、冷却ないし加熱下で実施できる。
【００４０】製造法２
目的化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［Ｉｆａ］またはその塩をアミノ
保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
【００４１】
化合物［Ｉｆ］および［Ｉｆａ］の好適な塩としては、化合物［Ｉｇ］で例示
したのと同じものを挙げることができる。 この反応は加水分解、還元などの慣用の方法にしたがって実施される。 加水分解は塩基またはルイス酸などの酸の存在下で実施するのが好ましい。
したのと同じものを挙げることができる。 この反応は加水分解、還元などの慣用の方法にしたがって実施される。 加水分解は塩基またはルイス酸などの酸の存在下で実施するのが好ましい。
【００４２】
好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たと
えばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、
カルシウムなど］、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、ヒドラジン
、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、
ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エンなどを挙げることができる。
えばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、
カルシウムなど］、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、ヒドラジン
、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、
ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エンなどを挙げることができる。
【００４３】
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素、フッ化水素など］および酸付加塩化合物［たとえば塩酸ピリ
ジンなど］を挙げることができる。
酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素、フッ化水素など］および酸付加塩化合物［たとえば塩酸ピリ
ジンなど］を挙げることができる。
【００４４】
トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用い
る脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で
実施するのが好ましい。
る脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で
実施するのが好ましい。
【００４５】
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩
化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、それら
の混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。液体の塩基
または酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、
冷却ないし加熱下で実施される。
化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、それら
の混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。液体の塩基
または酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、
冷却ないし加熱下で実施される。
【００４６】
脱離反応に適用可能な還元方法としては、化学還元および触媒還元を挙げるこ
とができる。
とができる。
【００４７】
化学反応に用いられる好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄な
ど］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または
無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せを挙げることができる。
ど］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または
無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せを挙げることができる。
【００４８】
触媒還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒［
たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、
パラジウム触媒［たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭
酸バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど
］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネ
ー銅、ウルマン銅など］などを挙げることができる。
たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、
パラジウム触媒［たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭
酸バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど
］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネ
ー銅、ウルマン銅など］などを挙げることができる。
【００４９】
アミノ保護基がベンジルである場合、還元はパラジウム触媒［たとえばパラジ
ウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸またはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムな
ど］との組合せの存在下で実施するのが好ましい。
ウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸またはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムな
ど］との組合せの存在下で実施するのが好ましい。
【００５０】
還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー
ル［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、クロロベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で行われる。さらに、化
学還元に用いられる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用で
きる。さらに、触媒還元に用いられる好適な溶媒は上記の溶媒、他の慣用の溶媒
、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそ
れらの混合物であってもよい。 この還元の反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で実
施される。
ル［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、クロロベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で行われる。さらに、化
学還元に用いられる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用で
きる。さらに、触媒還元に用いられる好適な溶媒は上記の溶媒、他の慣用の溶媒
、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそ
れらの混合物であってもよい。 この還元の反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で実
施される。
【００５１】製造法３
目的化合物［Ｉｓ］は、化合物［Ｉｆｐ］またはその硫酸塩以外の塩を硫酸と
反応させることによって製造することができる。
反応させることによって製造することができる。
【００５２】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、
エタノールなど］、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他
の有機溶媒、またはそれらの混合物、好ましくはエタノールまたはアセトン中で
実施される。
エタノールなど］、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他
の有機溶媒、またはそれらの混合物、好ましくはエタノールまたはアセトン中で
実施される。
【００５３】
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で実施される。
たとえば目的化合物［Ｉｓ］は下記の実施例５の方法にしたがって製造するこ
とができる。
とができる。
【００５４】
目的化合物［Ｉｓ］の結晶は下記の製造法にしたがって得ることができる。
（１） 上記の製造法３に記載されたように硫酸を用いて、慣用の溶媒中で、そ
の遊離塩基（化合物［Ｉｆｐ］）を１／２硫酸塩に転換することによって実施さ
れる結晶化方法（たとえばＡ形結晶は、下記の実施例５に記載されたようにして
得ることができる。）
の遊離塩基（化合物［Ｉｆｐ］）を１／２硫酸塩に転換することによって実施さ
れる結晶化方法（たとえばＡ形結晶は、下記の実施例５に記載されたようにして
得ることができる。）
【００５５】
（２） 慣用の溶媒中の熱い溶液から出発して、溶液を冷却することによって実
施される結晶化方法（たとえば図５のＸ線粉末回折図形に示すように、約６．４
１、約９．７０、約１６．８５、約１７．９３、約２０．８２および約２２．２
５の特性回折角２θ（°）を有するＤ形結晶は、熱い溶液の溶媒として、エタノ
ール、メタノールとアセトンの混合溶媒またはメタノールとアセトニトリルの混
合溶媒を用いて得ることができる。） （３） 油性、粉末または非晶質化合物［Ｉｓ］の慣用の溶媒中の溶液から出発
して、攪拌下に溶液を放置することによって実施される結晶化方法（たとえばＢ
形結晶は、下記の実施例６に記載されたようにして得ることができる。） （４） 慣用の良溶媒（たとえばメタノールなど）中の溶液から出発して、溶液
に慣用の貧溶媒（たとえばアセトン、エタノール、イソプロパノールなど）を加
えることによって実施される結晶化方法
施される結晶化方法（たとえば図５のＸ線粉末回折図形に示すように、約６．４
１、約９．７０、約１６．８５、約１７．９３、約２０．８２および約２２．２
５の特性回折角２θ（°）を有するＤ形結晶は、熱い溶液の溶媒として、エタノ
ール、メタノールとアセトンの混合溶媒またはメタノールとアセトニトリルの混
合溶媒を用いて得ることができる。） （３） 油性、粉末または非晶質化合物［Ｉｓ］の慣用の溶媒中の溶液から出発
して、攪拌下に溶液を放置することによって実施される結晶化方法（たとえばＢ
形結晶は、下記の実施例６に記載されたようにして得ることができる。） （４） 慣用の良溶媒（たとえばメタノールなど）中の溶液から出発して、溶液
に慣用の貧溶媒（たとえばアセトン、エタノール、イソプロパノールなど）を加
えることによって実施される結晶化方法
【００５６】製造法４
目的化合物［Ｉｇ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］を化合物［ＩＶ］または
その塩と反応させることによって製造することができる。 化合物［ＩＶ］の好適な塩としては、化合物［Ｉｇ］で例示したのと同じもの
を挙げることができる。
その塩と反応させることによって製造することができる。 化合物［ＩＶ］の好適な塩としては、化合物［Ｉｇ］で例示したのと同じもの
を挙げることができる。
【００５７】
この反応は前記製造法１と同様にして実施できるので、使用する試薬および反
応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、製造法１の試薬および反応
条件を参照すればよい。
応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、製造法１の試薬および反応
条件を参照すればよい。
【００５８】製造法５
目的化合物［Ｉｇｂ］またはその塩は、化合物［Ｉｇａ］またはその塩をアミ
ノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
ノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
【００５９】
化合物［Ｉｇａ］および［Ｉｇｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉｇ］で例
示したのと同じものを挙げることができる。
示したのと同じものを挙げることができる。
【００６０】
この脱離反応は前記製造法２と同様にして実施できるので、使用する試薬およ
び反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、製造法２の試薬および
反応条件を参照すればよい。
び反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、製造法２の試薬および
反応条件を参照すればよい。
【００６１】
上記の製造法にしたがって得られた化合物は粉砕、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー、再沈殿などの慣用の方法によって分離・精製でき、必要に応じて、慣
用の方法で所望の塩に転換できる。
ラフィー、再沈殿などの慣用の方法によって分離・精製でき、必要に応じて、慣
用の方法で所望の塩に転換できる。
【００６２】
化合物［Ｉｇ］および他の化合物は、不斉炭素原子に基づく立体異性体を１個
またはそれ以上有することがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混
合物もまた本発明の範囲に含まれる。
またはそれ以上有することがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混
合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
目的化合物［Ｉｇ］の異性化または転移が、弱酸、弱塩基などの影響により生
じることがあるが、この異性化または転移の結果として得られる化合物もまた本
発明の範囲に含まれる。
じることがあるが、この異性化または転移の結果として得られる化合物もまた本
発明の範囲に含まれる。
【００６４】
さらに、化合物［Ｉｓ］、［Ｉｆｍ］および［Ｉｇ］の溶媒和物（たとえば水
和物、アセトン溶媒和化合物など）および化合物［Ｉｓ］、［Ｉｆｍ］および［
Ｉｇ］の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
和物、アセトン溶媒和化合物など）および化合物［Ｉｓ］、［Ｉｆｍ］および［
Ｉｇ］の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
目的化合物［Ｉｓ］、［Ｉｆｍ］および［Ｉｇ］またはそれらの塩は、腸交感
神経作用、抗潰瘍、抗膵臓炎、脂肪分解、抗尿失禁および抗頻尿活性を有し、ヒ
トまたは動物における平滑筋収縮を要因とする胃腸疾患の治療および／または予
防、さらに詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆
嚢症、胆管炎、尿路結石などの場合における痙攣または運動機能亢進症の治療お
よび／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、非ステロイド性消炎薬
などを要因とする潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；神経性頻尿症、神
経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前
立腺炎、前立腺肥大症などの場合における頻尿症、尿失禁などの排尿障害の治療
および／または予防；膵臓炎、肥満症、糖尿病、糖尿、高脂血症、高血圧症、ア
テローム性動脈硬化症、緑内障、メランコリー、鬱病などの治療および／または
予防；インスリン耐性を要因とする疾患（たとえば高血圧症、高インスリン血症
など）の治療および／または予防；神経性炎症の治療および／または予防；およ
び衰弱状態の軽減などに有用である。
神経作用、抗潰瘍、抗膵臓炎、脂肪分解、抗尿失禁および抗頻尿活性を有し、ヒ
トまたは動物における平滑筋収縮を要因とする胃腸疾患の治療および／または予
防、さらに詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆
嚢症、胆管炎、尿路結石などの場合における痙攣または運動機能亢進症の治療お
よび／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、非ステロイド性消炎薬
などを要因とする潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；神経性頻尿症、神
経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前
立腺炎、前立腺肥大症などの場合における頻尿症、尿失禁などの排尿障害の治療
および／または予防；膵臓炎、肥満症、糖尿病、糖尿、高脂血症、高血圧症、ア
テローム性動脈硬化症、緑内障、メランコリー、鬱病などの治療および／または
予防；インスリン耐性を要因とする疾患（たとえば高血圧症、高インスリン血症
など）の治療および／または予防；神経性炎症の治療および／または予防；およ
び衰弱状態の軽減などに有用である。
【００６６】
さらに、β３アドレナリン受容体作動薬は、哺乳類におけるトリグリセリドと
コレステロールのレベルを低下し、高密度リポ蛋白レベルを上昇させることが知
られている（米国特許Ｎｏ．５，４５１，６７７）。したがって、目的化合物［
Ｉｓ］、［Ｉｆｍ］および［Ｉｇ］は、高トリグリセリド血症、高コレステロー
ル血症などの症状の治療および／または予防、高密度リポ蛋白レベルの低下、ア
テローム性動脈硬化症および心臓血管性疾患さらには関連症状の治療に有用であ
る。
コレステロールのレベルを低下し、高密度リポ蛋白レベルを上昇させることが知
られている（米国特許Ｎｏ．５，４５１，６７７）。したがって、目的化合物［
Ｉｓ］、［Ｉｆｍ］および［Ｉｇ］は、高トリグリセリド血症、高コレステロー
ル血症などの症状の治療および／または予防、高密度リポ蛋白レベルの低下、ア
テローム性動脈硬化症および心臓血管性疾患さらには関連症状の治療に有用であ
る。
【００６７】
ヒトまたは動物における前記の疾患の予防および治療のために用いられる化合
物［Ｉｓ］、［Ｉｆｍ］および［Ｉｇ］の有用性を示すために、それらの代表的
化合物の薬理学試験データを以下に示す。
物［Ｉｓ］、［Ｉｆｍ］および［Ｉｇ］の有用性を示すために、それらの代表的
化合物の薬理学試験データを以下に示す。
【００６８】試験
麻酔したイヌにおけるカルバコールによって誘発された膀胱内圧の増加に対す
る影響試験化合物 （１） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカル
ボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１
）（Ａ形結晶）
る影響試験化合物 （１） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカル
ボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１
）（Ａ形結晶）
【００６９】試験方法
体重８．０〜１５．０ｋｇの雌性ビーグル犬を２４時間絶食させ、ハロタン麻
酔下に保持した。１２Ｆフォーリーカテーテルを、水溶性ゼリーで潤滑し、尿道
口に挿入し、バルーン先端が十分に膀胱内部に位置するまで約１０ｃｍ進入させ
た。次に、バルーンを５ｍｌの大気で膨張させ、膀胱頚で感じる最初の抵抗箇所
までカテーテルを徐々に後退させた。カテーテルを通して尿を完全に排出し、３
０ｍｌの生理食塩水を注入した。カテーテルを圧力トランスジューサーに接続し
、膀胱内圧を連続的に記録した。カルバコール（１．８μｇ／ｋｇ）投与の５分
前に、試験化合物を静脈注射した。試験結果
酔下に保持した。１２Ｆフォーリーカテーテルを、水溶性ゼリーで潤滑し、尿道
口に挿入し、バルーン先端が十分に膀胱内部に位置するまで約１０ｃｍ進入させ
た。次に、バルーンを５ｍｌの大気で膨張させ、膀胱頚で感じる最初の抵抗箇所
までカテーテルを徐々に後退させた。カテーテルを通して尿を完全に排出し、３
０ｍｌの生理食塩水を注入した。カテーテルを圧力トランスジューサーに接続し
、膀胱内圧を連続的に記録した。カルバコール（１．８μｇ／ｋｇ）投与の５分
前に、試験化合物を静脈注射した。試験結果
【００７０】
【表１】
【００７１】
２Ｓ−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミ
ノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）（化合物
［Ｉｓ］）は、二つの結晶多形、即ちＡ形（実施例５）およびＢ形（実施例６）
として存在する。これらの結晶形はＸ線粉末回折法（ＸＰＤ）および示差走査熱
量測定法（ＤＳＣ）によって特徴づけられる。
ノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）（化合物
［Ｉｓ］）は、二つの結晶多形、即ちＡ形（実施例５）およびＢ形（実施例６）
として存在する。これらの結晶形はＸ線粉末回折法（ＸＰＤ）および示差走査熱
量測定法（ＤＳＣ）によって特徴づけられる。
【００７２】
Ａ形におけるＸ線回折ピークの２θ値を下記の表に示す。Ａ形の特性回折角は
約６．５１゜、約１３．８０゜、約１６．９７゜、約１９．８１゜、約２１．９
５゜および約２４．５６°であった。
約６．５１゜、約１３．８０゜、約１６．９７゜、約１９．８１゜、約２１．９
５゜および約２４．５６°であった。
【００７３】
【表２】
【００７４】
Ｂ形におけるＸ線回折ピークの２θ値を下記の表に示す。Ｂ形の特性回折角は
約６．２９゜、約１３．７１゜、約１８．２０゜、約２０．８１゜および約２２
．９４゜であった。
約６．２９゜、約１３．７１゜、約１８．２０゜、約２０．８１゜および約２２
．９４゜であった。
【００７５】
【表３】
【００７６】
フィリップスＭＰＤ１８８０Ｘ線粉末回折装置（オランダ）を用いて、Ｘ線粉
末回折を２θ値２．５゜〜３２．５゜の範囲で測定した。黒鉛単色Ｃｕ−Ｋα放
射（λ＝１．５４１８Å）を用いて４０ｍＡ、３０ｋＶでサンプルに照射した。
角度計に１゜分散スリット、０．２ｍｍ受け入れスリットおよび１゜散乱スリッ
トを備えた。比例計数器を用いて検出した。
末回折を２θ値２．５゜〜３２．５゜の範囲で測定した。黒鉛単色Ｃｕ−Ｋα放
射（λ＝１．５４１８Å）を用いて４０ｍＡ、３０ｋＶでサンプルに照射した。
角度計に１゜分散スリット、０．２ｍｍ受け入れスリットおよび１゜散乱スリッ
トを備えた。比例計数器を用いて検出した。
【００７７】
ＤＳＣ測定において、Ａ形は２２４℃（開始温度）で溶融分解による吸熱ピー
クを示した。Ｂ形は１１８℃（開始温度）で溶融による吸熱ピークを示し、その
後、Ｃ形は１６４℃（ピークトップ温度）で熱再結晶による吸熱ピークを示し、
２１９℃（開始温度）で溶融分解による吸熱ピークを示した。
クを示した。Ｂ形は１１８℃（開始温度）で溶融による吸熱ピークを示し、その
後、Ｃ形は１６４℃（ピークトップ温度）で熱再結晶による吸熱ピークを示し、
２１９℃（開始温度）で溶融分解による吸熱ピークを示した。
【００７８】
ＤＳＣ６２００（セイコーインスツルメンツ、日本国）を用いてこれらのＤＳ
Ｃ測定をした。サンプルの重量をアルミ皿（開放系、アルミ板カバーを使用）内
で測定し、空の皿を基準として用いた。さらに、窒素雰囲気（３０ｍｌ／分）下
に１０℃／分の加熱速度で室温〜約270℃で測定を実施した。サンプリング時間
は０．２秒であった。
Ｃ測定をした。サンプルの重量をアルミ皿（開放系、アルミ板カバーを使用）内
で測定し、空の皿を基準として用いた。さらに、窒素雰囲気（３０ｍｌ／分）下
に１０℃／分の加熱速度で室温〜約270℃で測定を実施した。サンプリング時間
は０．２秒であった。
【００７９】
目的化合物［Ｉｇ］の好ましい例としては以下のものを挙げることができる。
【００８０】
Ｒ１は水素、
Ｒ２は水素、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＮ−メチル−メトキシカルボニルアミノ、
をそれぞれ意味する。
（実施例）
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
【００８１】製造例１
３，３−ジフェニルプロピルアミン（１２０ｇ）、ピリジン（５３ｍｌ）とジ
クロロメタン（３００ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ無水酢酸（８４ｍｌ）を
１０℃以下で滴下した。３０分間攪拌後、反応混合物を濃塩酸（２０ｍｌ）と氷
水（２００ｍｌ）の混合物に加えた。有機相を分離し、水で二回洗浄し、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、
溶媒を留去して、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）トリフルオロアセトアミ
ド（１７９ｇ）を得た。
クロロメタン（３００ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ無水酢酸（８４ｍｌ）を
１０℃以下で滴下した。３０分間攪拌後、反応混合物を濃塩酸（２０ｍｌ）と氷
水（２００ｍｌ）の混合物に加えた。有機相を分離し、水で二回洗浄し、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、
溶媒を留去して、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）トリフルオロアセトアミ
ド（１７９ｇ）を得た。
【００８２】製造例２
９７％硫酸（８ｍｌ）と７０％硝酸（７．８ｍｌ）の冷却混合物に、無水酢酸
（１５．６ｍｌ）を２０℃以下で滴下した。反応混合物にＮ−（３，３−ジフェ
ニルプロピル）トリフルオロアセトアミド（粉末、７．８０ｇ）を加えた。室温
で１時間攪拌後、反応混合物を氷水に加え、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）を
加えた。有機相を水（３回）と飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。粗製の残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル＝２０：１〜４：１
）で精製して、Ｎ−［３，３−ビス（４−ニトロフェニル）プロピル］トリフル
オロアセトアミド（６．４６ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.45 (2H, quartet, J=7.3Hz), 3.35 および3.39 (2H, 各t, J
=7.8Hz), 4.21 (1H, t, J=7.8Hz), 6.41 (1H, br s), 7.42 (4H, d, J=8.7Hz),
8.20 (4H, d, J=8.7Hz)
（１５．６ｍｌ）を２０℃以下で滴下した。反応混合物にＮ−（３，３−ジフェ
ニルプロピル）トリフルオロアセトアミド（粉末、７．８０ｇ）を加えた。室温
で１時間攪拌後、反応混合物を氷水に加え、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）を
加えた。有機相を水（３回）と飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。粗製の残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル＝２０：１〜４：１
）で精製して、Ｎ−［３，３−ビス（４−ニトロフェニル）プロピル］トリフル
オロアセトアミド（６．４６ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.45 (2H, quartet, J=7.3Hz), 3.35 および3.39 (2H, 各t, J
=7.8Hz), 4.21 (1H, t, J=7.8Hz), 6.41 (1H, br s), 7.42 (4H, d, J=8.7Hz),
8.20 (4H, d, J=8.7Hz)
【００８３】製造例３
Ｎ−［３，３−ビス（４−ニトロフェニル）プロピル］トリフルオロアセトア
ミド（８９０ｍｇ）、鉄粉末（０．９０ｇ）、塩化アンモニウム（０．１０ｇ）
、エタノール（９ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合物を還流下に０．５時間加熱し、
室温まで冷却し、濾過後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で
洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後、溶媒を留去して、Ｎ−［３，３−ビス（４−アミノフェニル）プロ
ピル］トリフルオロアセトアミド（７７４ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.22 (2H, quartet, J=7.3Hz), 3.32 および3.36 (2H, 各t, J
=6.6Hz), 3.58 (4H, br s), 3.74 (1H, t, J=7.9Hz), 6.12 (1H, br s), 6.61 (
4H, d, J=8.4Hz), 6.98 (4H, d, J=8.4Hz) MS m/z: 360 (M++Na)
ミド（８９０ｍｇ）、鉄粉末（０．９０ｇ）、塩化アンモニウム（０．１０ｇ）
、エタノール（９ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合物を還流下に０．５時間加熱し、
室温まで冷却し、濾過後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で
洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後、溶媒を留去して、Ｎ−［３，３−ビス（４−アミノフェニル）プロ
ピル］トリフルオロアセトアミド（７７４ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.22 (2H, quartet, J=7.3Hz), 3.32 および3.36 (2H, 各t, J
=6.6Hz), 3.58 (4H, br s), 3.74 (1H, t, J=7.9Hz), 6.12 (1H, br s), 6.61 (
4H, d, J=8.4Hz), 6.98 (4H, d, J=8.4Hz) MS m/z: 360 (M++Na)
【００８４】製造例４
Ｎ−［３，３−ビス（４−アミノフェニル）プロピル］トリフルオロアセトア
ミド（７２９ｍｇ）、ピリジン（０．５２ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）の
混合物に、クロロ炭酸メチル（０．３７ｍｌ）を１０℃以下で加えた。室温で一
夜攪拌後、反応混合物を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去して、Ｎ−［３，３−ビス
［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］トリフルオロアセト
アミド（９９５ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.29 (2H, quartet, J=7.8Hz), 3.30 および3.33 (2H, 各t, J
=6.5Hz), 3.76 (6H, s), 3.87 (1H, t, J=7.9Hz), 6.31 (1H, br s), 6.62 (2H,
s), 7.13 (4H, d, J=8.6Hz), 7.30 (4H, d, J=8.6Hz) MS m/z: 454 (M++1)
ミド（７２９ｍｇ）、ピリジン（０．５２ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）の
混合物に、クロロ炭酸メチル（０．３７ｍｌ）を１０℃以下で加えた。室温で一
夜攪拌後、反応混合物を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去して、Ｎ−［３，３−ビス
［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］トリフルオロアセト
アミド（９９５ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.29 (2H, quartet, J=7.8Hz), 3.30 および3.33 (2H, 各t, J
=6.5Hz), 3.76 (6H, s), 3.87 (1H, t, J=7.9Hz), 6.31 (1H, br s), 6.62 (2H,
s), 7.13 (4H, d, J=8.6Hz), 7.30 (4H, d, J=8.6Hz) MS m/z: 454 (M++1)
【００８５】製造例５
Ｎ−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル
］トリフルオロアセトアミド（５００ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）、１，４−
ジオキサン（５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ）と水（３ｍｌ）の混合物を
４０℃で攪拌した。２時間後、炭酸カリウム（０．２３ｇ）と水（５ｍｌ）を反
応混合物に加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した
。抽出した酢酸エチル溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去し
て、３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミ
ン（４５８ｍｇ）を粗製粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.51 (2H, br s), 2.13 (2H, quartet, J=7.6Hz), 2.64 (2H,
t, J=6.9Hz), 3.75 (6H, s), 3.95 (1H, t, J=7.8Hz), 6.56 (2H, s), 7.14 (4H
, d, J=8.6Hz), 7.28 (4H, d, J=7.1Hz) MS m/z: 358 (M++1)
］トリフルオロアセトアミド（５００ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）、１，４−
ジオキサン（５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ）と水（３ｍｌ）の混合物を
４０℃で攪拌した。２時間後、炭酸カリウム（０．２３ｇ）と水（５ｍｌ）を反
応混合物に加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した
。抽出した酢酸エチル溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去し
て、３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミ
ン（４５８ｍｇ）を粗製粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.51 (2H, br s), 2.13 (2H, quartet, J=7.6Hz), 2.64 (2H,
t, J=6.9Hz), 3.75 (6H, s), 3.95 (1H, t, J=7.8Hz), 6.56 (2H, s), 7.14 (4H
, d, J=8.6Hz), 7.28 (4H, d, J=7.1Hz) MS m/z: 358 (M++1)
【００８６】製造例６
３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン
（６９．３ｇ）、ベンズアルデヒド（２４ｍｌ）と１，４−ジオキサン（２００
ｍｌ）の混合物を還流下に１時間加熱した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウ
ム（８．８ｇ）を１０℃以下で少しずつ加え、次いでメタノール（４０ｍｌ）を
滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌後、生じた混合物に水（０．５リット
ル）と酢酸エチル（０．５リットル）を加えた。有機相を分離し、水（０．５リ
ットル×３回）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（０．５リットル）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。粗製の残留
物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、それに酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液
（５８ｍｌ）を１０℃以下で滴下した。１０℃以下で２０分間静置し、ヘキサン
（２００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間静置させた。沈殿したゴム状生成物を
デカンテーションにより分離し、ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）で粉末
化して、目的化合物の塩酸塩粉末を得た。通常の方法で粉末を遊離塩基化して、
Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］
プロピル］アミン（７５．７ｇ）を得た。 MS m/z: 448 (M++1)
（６９．３ｇ）、ベンズアルデヒド（２４ｍｌ）と１，４−ジオキサン（２００
ｍｌ）の混合物を還流下に１時間加熱した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウ
ム（８．８ｇ）を１０℃以下で少しずつ加え、次いでメタノール（４０ｍｌ）を
滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌後、生じた混合物に水（０．５リット
ル）と酢酸エチル（０．５リットル）を加えた。有機相を分離し、水（０．５リ
ットル×３回）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（０．５リットル）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。粗製の残留
物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、それに酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液
（５８ｍｌ）を１０℃以下で滴下した。１０℃以下で２０分間静置し、ヘキサン
（２００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間静置させた。沈殿したゴム状生成物を
デカンテーションにより分離し、ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）で粉末
化して、目的化合物の塩酸塩粉末を得た。通常の方法で粉末を遊離塩基化して、
Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］
プロピル］アミン（７５．７ｇ）を得た。 MS m/z: 448 (M++1)
【００８７】製造例７
Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル
］プロピル］アミン（４５．７ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）中の氷冷溶液に
、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（２１ｍｌ）を滴下した。混合物から溶媒
を留去して、油状残留物を得た。残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で粉末化し
て、粉末を得た。これを濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−ベンジル
−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］ア
ミン塩酸塩（３９．７ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.34-2.47 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.94
(1H, t, J=7.9Hz), 4.15 (2H, s), 7.18 (4H, d, J=8.6Hz), 7.36 (4H, d, J=8
.6Hz)
］プロピル］アミン（４５．７ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）中の氷冷溶液に
、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（２１ｍｌ）を滴下した。混合物から溶媒
を留去して、油状残留物を得た。残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で粉末化し
て、粉末を得た。これを濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−ベンジル
−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］ア
ミン塩酸塩（３９．７ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.34-2.47 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.94
(1H, t, J=7.9Hz), 4.15 (2H, s), 7.18 (4H, d, J=8.6Hz), 7.36 (4H, d, J=8
.6Hz)
【００８８】製造例８
Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル
］プロピル］アミン塩酸塩（３５．６ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中の懸濁
液に水（１００ｍｌ）を加えた。混合物に炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ）を少
しずつ加えた。１０分間攪拌し、沈殿物を溶解した。混合物を酢酸エチルと水と
の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液と共に室温で３０分間攪拌した。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、Ｎ−ベンジル−［３，３−ビ
ス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］アミン（３４．４
ｇ）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応で用いた
。
］プロピル］アミン塩酸塩（３５．６ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中の懸濁
液に水（１００ｍｌ）を加えた。混合物に炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ）を少
しずつ加えた。１０分間攪拌し、沈殿物を溶解した。混合物を酢酸エチルと水と
の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液と共に室温で３０分間攪拌した。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、Ｎ−ベンジル−［３，３−ビ
ス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］アミン（３４．４
ｇ）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応で用いた
。
【００８９】製造例９
粉末炭酸カリウム（３．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９ｍｌ
）中の懸濁液に、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミ
ノ）フェニル］プロピルアミン塩酸塩（４．８４ｇ）と臭化ベンジル（１．４４
ｍｌ）を室温で順次加えた。少しの発熱反応が終了後、混合物を室温でさらに１
．５時間攪拌し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）と水との間に分配した。有機
層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢
酸エチル）で精製して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス［４−（メトキシカ
ルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン（５．３０ｇ）を淡黄色非晶質粉末
として得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.05-2.48 (4H, m), 3.52 (4H, s), 3.75 (6H, s), 3.86 (1H,
t, J=7Hz), 6.52 (2H, br s), 7.00 (4H, d, J=8Hz), 7.10-7.38 (14H, m) MS m/z: 538 (M++1)
）中の懸濁液に、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミ
ノ）フェニル］プロピルアミン塩酸塩（４．８４ｇ）と臭化ベンジル（１．４４
ｍｌ）を室温で順次加えた。少しの発熱反応が終了後、混合物を室温でさらに１
．５時間攪拌し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）と水との間に分配した。有機
層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢
酸エチル）で精製して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス［４−（メトキシカ
ルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン（５．３０ｇ）を淡黄色非晶質粉末
として得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.05-2.48 (4H, m), 3.52 (4H, s), 3.75 (6H, s), 3.86 (1H,
t, J=7Hz), 6.52 (2H, br s), 7.00 (4H, d, J=8Hz), 7.10-7.38 (14H, m) MS m/z: 538 (M++1)
【００９０】製造例１０
水素化アルミニウムリチウム（７３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２１ｍｌ
）中の懸濁液にテトラヒドロフラン（５８ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−３，
３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン（５．
２４ｇ）を室温で１０分間かけて滴下し、混合物を６０℃で５時間加熱した。室
温まで冷却させた後、混合物を氷で冷却した。水（０．７５ｍｌ）、１５％水酸
化ナトリウム溶液（０．７５ｍｌ）と水（２．２ｍｌ）を激しく攪拌しながら冷
却混合物に順次加え、生じた沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ，Ｎ
−ジベンジル−３，３−ビス［４−（メチルアミノ）フェニル］プロピルアミン
（２．４３ｇ）を淡黄色油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.06-2.26 (2H, m), 2.34-2.50 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.53
(4H, s), 3.53 (2H, br s), 3.71 (1H, t, J=8Hz), 6.47 (4H, d, J=8Hz), 6.9
3 (4H, d, J=8Hz), 7.12-7.42 (10H, m) MS m/z: 450 (M++1)
）中の懸濁液にテトラヒドロフラン（５８ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−３，
３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン（５．
２４ｇ）を室温で１０分間かけて滴下し、混合物を６０℃で５時間加熱した。室
温まで冷却させた後、混合物を氷で冷却した。水（０．７５ｍｌ）、１５％水酸
化ナトリウム溶液（０．７５ｍｌ）と水（２．２ｍｌ）を激しく攪拌しながら冷
却混合物に順次加え、生じた沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ，Ｎ
−ジベンジル−３，３−ビス［４−（メチルアミノ）フェニル］プロピルアミン
（２．４３ｇ）を淡黄色油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.06-2.26 (2H, m), 2.34-2.50 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.53
(4H, s), 3.53 (2H, br s), 3.71 (1H, t, J=8Hz), 6.47 (4H, d, J=8Hz), 6.9
3 (4H, d, J=8Hz), 7.12-7.42 (10H, m) MS m/z: 450 (M++1)
【００９１】製造例１１
３，３−ビス（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−プロペン−
１−アミン（４８３ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）中の氷冷溶液に、ピ
リジン（０．２８ｍｌ）とクロロ炭酸メチル（０．２１ｍｌ）を加えた。混合物
を同温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分
配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し
た。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
／酢酸エチル）で精製して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス［３−（メトキ
シカルボニルアミノ）フェニル］−２−プロペン−１−アミン（５６１ｍｇ）を
白色非晶質粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.15 (2H, d, J=7Hz), 3.57 (4H, s), 3.74 (3H, s), 3.76 (3
H, s), 6.22 (1H, t, J=7Hz), 6.51 (2H, br s), 6.68-6.95 (4H, m), 7.107.53
(14H, m) MS m/z: 536 (M++1)
１−アミン（４８３ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）中の氷冷溶液に、ピ
リジン（０．２８ｍｌ）とクロロ炭酸メチル（０．２１ｍｌ）を加えた。混合物
を同温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分
配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し
た。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
／酢酸エチル）で精製して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス［３−（メトキ
シカルボニルアミノ）フェニル］−２−プロペン−１−アミン（５６１ｍｇ）を
白色非晶質粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.15 (2H, d, J=7Hz), 3.57 (4H, s), 3.74 (3H, s), 3.76 (3
H, s), 6.22 (1H, t, J=7Hz), 6.51 (2H, br s), 6.68-6.95 (4H, m), 7.107.53
(14H, m) MS m/z: 536 (M++1)
【００９２】製造例１２
下記の化合物を製造例１１と同様にして得た。
【００９３】
（１） Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル
）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 2.12-2.29 (2H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 3.24 (6H, s), 3.54
(4H, s), 3.69 (6H, s), 3.93 (1H, t, J=7Hz), 7.06 (8H, s), 7.14-7.40 (10
H, m) MS m/z: 566 (M++1)
）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 2.12-2.29 (2H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 3.24 (6H, s), 3.54
(4H, s), 3.69 (6H, s), 3.93 (1H, t, J=7Hz), 7.06 (8H, s), 7.14-7.40 (10
H, m) MS m/z: 566 (M++1)
【００９４】
（２） ３−ジベンジルアミノ−１，１−ビス［３−（メトキシカルボニルアミ
ノ）フェニル］−１−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 2.40-2.57 (2H, m), 2.57-2.75 (2H, m), 3.52 (4H, s), 3.75
(6H, s), 6.44 (2H, br s), 6.93 (2H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, s), 7.12 (2H,
t, J=8Hz), 7.18-7.42 (12H, m), 7.75 (12H, br s) MS m/z: 554 (M++1)
ノ）フェニル］−１−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 2.40-2.57 (2H, m), 2.57-2.75 (2H, m), 3.52 (4H, s), 3.75
(6H, s), 6.44 (2H, br s), 6.93 (2H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, s), 7.12 (2H,
t, J=8Hz), 7.18-7.42 (12H, m), 7.75 (12H, br s) MS m/z: 554 (M++1)
【００９５】製造例１３
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ）フェ
ニル］−２−プロペン−１−アミン（１５７ｍｇ）のメタノール（１．６ｍｌ）
中の溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（０．１６ｍｌ）を加え、混合
物を２０％水酸化パラジウム炭（１７ｍｇ）で室温にて４．５時間かけて水素化
（１気圧）した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと
飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液から溶媒を留去して、Ｎ−ベンジ
ル−３，３−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミ
ン（１４６ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.10-2.30 (2H, m), 2.50-2.68 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.74
(6H, s), 3.94 (1H, t, J=8Hz), 6.79 (2H, br s), 6.85-6.98 (2H, m), 7.08-
7.38 (11H, m) MS m/z: 448 (M++1)
ニル］−２−プロペン−１−アミン（１５７ｍｇ）のメタノール（１．６ｍｌ）
中の溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（０．１６ｍｌ）を加え、混合
物を２０％水酸化パラジウム炭（１７ｍｇ）で室温にて４．５時間かけて水素化
（１気圧）した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと
飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液から溶媒を留去して、Ｎ−ベンジ
ル−３，３−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミ
ン（１４６ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.10-2.30 (2H, m), 2.50-2.68 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.74
(6H, s), 3.94 (1H, t, J=8Hz), 6.79 (2H, br s), 6.85-6.98 (2H, m), 7.08-
7.38 (11H, m) MS m/z: 448 (M++1)
【００９６】製造例１４
下記の化合物を製造例１３と同様にして得た。
【００９７】
（１） Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ
−メチルアミノ］フェニル］プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 2.12-2.33 (2H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 3.26 (6H, s), 3.69
(6H, s), 3.73 (2H, s), 4.02 (1H, t, J=8Hz), 7.02-7.40 (13H, m) MS m/z: 476 (M++1)
−メチルアミノ］フェニル］プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 2.12-2.33 (2H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 3.26 (6H, s), 3.69
(6H, s), 3.73 (2H, s), 4.02 (1H, t, J=8Hz), 7.02-7.40 (13H, m) MS m/z: 476 (M++1)
【００９８】
（２） ３−ベンジルアミノ−１，１−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ
）フェニル］−１−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 2.30-2.48 (2H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.75
(6H, s), 6.60 (2H, br s), 7.02-7.48 (13H, m) MS m/z: 464 (M++1)
）フェニル］−１−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 2.30-2.48 (2H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.75
(6H, s), 6.60 (2H, br s), 7.02-7.48 (13H, m) MS m/z: 464 (M++1)
【００９９】
（３） Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−（３−エチルウレイド）フェニル］
プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 1.14 (6H, t, J=7Hz), 2.05-2.70 (4H, m), 3.25 (4H, q, J=7
Hz), 3.71 (2H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 7.00-7.20 (13H,
m) MS m/z: 474 (M++1)
プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 1.14 (6H, t, J=7Hz), 2.05-2.70 (4H, m), 3.25 (4H, q, J=7
Hz), 3.71 (2H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 7.00-7.20 (13H,
m) MS m/z: 474 (M++1)
【０１００】製造例１５
Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］
プロピルアミン塩酸塩（４．８４ｇ）の、１，４−ジオキサン（１４．５ｍｌ）
と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１１．５ｍｌ）の混合物中の氷冷溶液に、１，４
−ジオキサン（４．８ｍｌ）中の二炭酸ジ第三級ブチル（２．３２ｇ）を５分間
かけて滴下した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分
配した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカル
ボニル）−３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピ
ルアミン（５．６６ｇ）を淡黄色非晶質粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.44 (9H, s), 2.05-2.29 (2H, m), 2.94-3.22 (2H, m), 3.70
(1H, m), 3.75 (6H, s), 4.37 (2H, br s), 6.62 (2H, br s), 6.98-7.37 (13H
, m) MS m/z: 570 (M++Na)
プロピルアミン塩酸塩（４．８４ｇ）の、１，４−ジオキサン（１４．５ｍｌ）
と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１１．５ｍｌ）の混合物中の氷冷溶液に、１，４
−ジオキサン（４．８ｍｌ）中の二炭酸ジ第三級ブチル（２．３２ｇ）を５分間
かけて滴下した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分
配した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカル
ボニル）−３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピ
ルアミン（５．６６ｇ）を淡黄色非晶質粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.44 (9H, s), 2.05-2.29 (2H, m), 2.94-3.22 (2H, m), 3.70
(1H, m), 3.75 (6H, s), 4.37 (2H, br s), 6.62 (2H, br s), 6.98-7.37 (13H
, m) MS m/z: 570 (M++Na)
【０１０１】製造例１６
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１ｍｌ）中の氷冷懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍｌ
）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３，３−ビス［４−
（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン（１．０９ｇ）を５分
間かけて滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌し、氷で冷却した。ヨードエタン
（０．４０ｍｌ）を冷却混合物に加え、生じた懸濁液を室温で１．５時間攪拌し
、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）と水との間に分配した。有機層を分離し、水
と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮して
、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３，３−ビス［４−［Ｎ
−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミン（１
．２９ｇ）を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.13 (6H, t, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 2.10-2.38 (2H, m), 2.
96-3.26 (2H, m), 3.67 (6H, s), 3.67 (4H, q, J=7Hz), 3.70-3.93 (1H, m), 4
.22-4.48 (2H, m), 7.02-7.22 (8H, m), 7.22-7.36 (5H, m) MS m/z: 626 (M++Na)
ミド（１ｍｌ）中の氷冷懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍｌ
）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３，３−ビス［４−
（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン（１．０９ｇ）を５分
間かけて滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌し、氷で冷却した。ヨードエタン
（０．４０ｍｌ）を冷却混合物に加え、生じた懸濁液を室温で１．５時間攪拌し
、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）と水との間に分配した。有機層を分離し、水
と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮して
、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３，３−ビス［４−［Ｎ
−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミン（１
．２９ｇ）を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.13 (6H, t, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 2.10-2.38 (2H, m), 2.
96-3.26 (2H, m), 3.67 (6H, s), 3.67 (4H, q, J=7Hz), 3.70-3.93 (1H, m), 4
.22-4.48 (2H, m), 7.02-7.22 (8H, m), 7.22-7.36 (5H, m) MS m/z: 626 (M++Na)
【０１０２】製造例１７
下記の化合物を製造例１６と同様にして得た。
【０１０３】
【０１０４】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３，３−ビス［４−［Ｎ
−（メトキシカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］フェニル］プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.39-1.67 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.
10-2.38 (2H, m), 2.96-3.24 (2H, m), 3.48-3.66 (4H, m), 3.66 (6H, s), 3.6
6-3.94 (1H, m), 4.22-4.49 (2H, br s), 6.98-7.39 (13H, m) MS m/z: 654 (M++Na)
−（メトキシカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］フェニル］プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.39-1.67 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.
10-2.38 (2H, m), 2.96-3.24 (2H, m), 3.48-3.66 (4H, m), 3.66 (6H, s), 3.6
6-3.94 (1H, m), 4.22-4.49 (2H, br s), 6.98-7.39 (13H, m) MS m/z: 654 (M++Na)
【０１０５】製造例１８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３，３−ビス［４−［Ｎ
−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミン（１
．１８ｇ）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の氷冷溶液に、４Ｎ塩化水素／１
，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配
した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−［Ｎ−エチル−
Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミン（１．１３ｇ）
を油状物として得た。 NMR (CD3OD,δ): 1.13 (6H, t, J=7Hz), 2.14-2.36 (2H, m), 2.52-2.70 (2H, m
), 3.67 (6H, s), 3.67 (4H, q, J=7Hz), 3.74 (2H, s), 4.04 (1H, t, J=8Hz),
6.98-7.40 (13H, m) MS m/z: 504 (M++1)
−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミン（１
．１８ｇ）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の氷冷溶液に、４Ｎ塩化水素／１
，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配
した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−［Ｎ−エチル−
Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミン（１．１３ｇ）
を油状物として得た。 NMR (CD3OD,δ): 1.13 (6H, t, J=7Hz), 2.14-2.36 (2H, m), 2.52-2.70 (2H, m
), 3.67 (6H, s), 3.67 (4H, q, J=7Hz), 3.74 (2H, s), 4.04 (1H, t, J=8Hz),
6.98-7.40 (13H, m) MS m/z: 504 (M++1)
【０１０６】製造例１９
下記の化合物を製造例１８と同様にして得た。
【０１０７】
【０１０８】
Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］フェニル］プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.39-1.67 (4H, m), 2.12-2.36 (2H, m
), 2.50-2.92 (2H, m), 3.46-3.68 (4H, m), 3.66 (6H, s), 3.74 (2H, s), 4.0
3 (1H, t, J=8Hz), 6.96-7.40 (13H, m) MS m/z: 532 (M++1)
ピルアミノ］フェニル］プロピルアミン NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.39-1.67 (4H, m), 2.12-2.36 (2H, m
), 2.50-2.92 (2H, m), 3.46-3.68 (4H, m), 3.66 (6H, s), 3.74 (2H, s), 4.0
3 (1H, t, J=8Hz), 6.96-7.40 (13H, m) MS m/z: 532 (M++1)
【０１０９】製造例２０
１，３−ジブロモベンゼン（１０．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（８８ｍｌ
）中の溶液に、１．５４Ｍブチルリチウム／ヘキサン（２７ｍｌ）を−７０℃で
４５分間かけて滴下した。生じた懸濁液を約−２０℃まで加温させ、−７０℃ま
で再度冷却した。懸濁液に、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の３−（ジベン
ジルアミノ）プロピオン酸エチル（５．９５ｇ）を約６５℃で１０分間かけて滴
下した。混合物を−７０℃で１．５時間攪拌し、室温まで１．５時間加温させた
。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、３−
ジベンジルアミノ−１，１−ビス（３−ブロモフェニル）−１−プロパノール（
９．３８ｇ）を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.28-2.48 (2H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 3.52 (4H, s), 6.90
-7.52 (18H, m) MS m/z: 564, 566, 568 (M++1)
）中の溶液に、１．５４Ｍブチルリチウム／ヘキサン（２７ｍｌ）を−７０℃で
４５分間かけて滴下した。生じた懸濁液を約−２０℃まで加温させ、−７０℃ま
で再度冷却した。懸濁液に、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の３−（ジベン
ジルアミノ）プロピオン酸エチル（５．９５ｇ）を約６５℃で１０分間かけて滴
下した。混合物を−７０℃で１．５時間攪拌し、室温まで１．５時間加温させた
。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、３−
ジベンジルアミノ−１，１−ビス（３−ブロモフェニル）−１−プロパノール（
９．３８ｇ）を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.28-2.48 (2H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 3.52 (4H, s), 6.90
-7.52 (18H, m) MS m/z: 564, 566, 568 (M++1)
【０１１０】製造例２１
３−ジベンジルアミノ−１，１−ビス（３−ブロモフェニル）−１−プロパノ
ール（２．８８ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．８９ｇ）のトルエ
ン（２３ｍｌ）中の混合物を加熱し、２．５時間還流した。室温まで冷却させた
後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで二回抽出した。
合わせた抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し
た。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
／酢酸エチル）で精製して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス（３−ブロモフ
ェニル）−２−プロペン−１−アミン（２．３８ｇ）を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.12 (2H, d, J=7Hz), 3.57 (4H, s), 6.21 (1H, t, J=7Hz),
6.90-7.48 (18H, m) MS m/z: 546, 548, 550 (M++1)
ール（２．８８ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．８９ｇ）のトルエ
ン（２３ｍｌ）中の混合物を加熱し、２．５時間還流した。室温まで冷却させた
後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで二回抽出した。
合わせた抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し
た。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
／酢酸エチル）で精製して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス（３−ブロモフ
ェニル）−２−プロペン−１−アミン（２．３８ｇ）を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.12 (2H, d, J=7Hz), 3.57 (4H, s), 6.21 (1H, t, J=7Hz),
6.90-7.48 (18H, m) MS m/z: 546, 548, 550 (M++1)
【０１１１】製造例２２
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３，３−ビス（３−ブロモフェニル）−２−プロペン−
１−アミン（２．３６ｇ）、ベンゾフェノンイミン（１．８９ｇ）、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００ｍｇ）、ラセミ２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３１８ｍｇ）とナトリ
ウム第三級ブトキシド（９０６ｍｇ）のトルエン（１１ｍｌ）中の混合物を８０
℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残
留赤褐色油状物をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解した。溶液に６Ｎ塩酸
（４．３ｍｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を飽和重炭
酸ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで二回抽出した。合わせた抽出物を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し
て、３，３−ビス（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−プロペン
−１−アミン（９６４ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.15 (2H, d, J=7Hz), 3.56 (4H, s), 3.56 (4H, br s), 6.17
(1H, t, J=7Hz), 6.30-6.72 (6H, m), 6.93-7.48 (12H, m) MS m/z: 420 (M++1)
１−アミン（２．３６ｇ）、ベンゾフェノンイミン（１．８９ｇ）、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００ｍｇ）、ラセミ２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３１８ｍｇ）とナトリ
ウム第三級ブトキシド（９０６ｍｇ）のトルエン（１１ｍｌ）中の混合物を８０
℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残
留赤褐色油状物をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解した。溶液に６Ｎ塩酸
（４．３ｍｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を飽和重炭
酸ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで二回抽出した。合わせた抽出物を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し
て、３，３−ビス（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−プロペン
−１−アミン（９６４ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.15 (2H, d, J=7Hz), 3.56 (4H, s), 3.56 (4H, br s), 6.17
(1H, t, J=7Hz), 6.30-6.72 (6H, m), 6.93-7.48 (12H, m) MS m/z: 420 (M++1)
【０１１２】製造例２３
下記の化合物を製造例２２と同様にして得た。
【０１１３】
１，１−ビス（３−アミノフェニル）−３−ジベンジルアミノ−１−プロパノ
ール NMR (CDCl3,δ): 2.32-2.50 (2H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 3.48 (4H, br s), 3
.54 (4H, s), 6.44 (2H, dd, J=8 and 2Hz), 6.59-6.75 (4H, m), 6.96 (2H, t,
J=8Hz), 7.12-7.44 (10H, m) MS m/z: 438 (M++1)
ール NMR (CDCl3,δ): 2.32-2.50 (2H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 3.48 (4H, br s), 3
.54 (4H, s), 6.44 (2H, dd, J=8 and 2Hz), 6.59-6.75 (4H, m), 6.96 (2H, t,
J=8Hz), 7.12-7.44 (10H, m) MS m/z: 438 (M++1)
【０１１４】製造例２４
１，１−ビス（４−アミノフェニル）−３−（ジベンジルアミノ）−１−プロ
パノール（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）中の溶液に、イソ
シアン酸エチル（０．２３ｍｌ）を氷水冷下で滴下した。混合物を同温で１時間
、室温で２日間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）で精製して、１，
１−ビス［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−ジベンジルアミノ−１
−プロパノール（５６６ｍｇ）を褐色非晶質粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.16 (6H, t, J=6Hz), 2.36-2.70 (4H, m), 3.14-3.36 (4H, m
), 3.54 (4H, s), 4.70 (2H, s), 6.20 (2H, s), 6.96-7.36 (18H, m)
パノール（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）中の溶液に、イソ
シアン酸エチル（０．２３ｍｌ）を氷水冷下で滴下した。混合物を同温で１時間
、室温で２日間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）で精製して、１，
１−ビス［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−ジベンジルアミノ−１
−プロパノール（５６６ｍｇ）を褐色非晶質粉末として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.16 (6H, t, J=6Hz), 2.36-2.70 (4H, m), 3.14-3.36 (4H, m
), 3.54 (4H, s), 4.70 (2H, s), 6.20 (2H, s), 6.96-7.36 (18H, m)
【０１１５】製造例２５
Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル
］プロピル］アミン（３３ｇ）、（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン
（１１．１ｇ）と２−プロパノール（２２２ｍｌ）の混合物を９０℃で１３時間
加熱し、溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製して、（２Ｓ）−１−
フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピル］アミノ］−２−プロパノール（４３．１ｇ）を得
た。 NMR (CDCl3,δ): 2.1-2.3 (2H, m), 2.4-2.7 (4H, m), 3.51 (1H, d, J=13.4Hz)
, 3.75 (6H, s), 3.76 (1H, d, J=13.4Hz), 3.8 (1H, m), 3.9 (1H, m), 3.93 (
2H, s), 6.53 (12H, s), 6.86 (2H, d, J=8.0Hz), 6.96 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0
6 (4H, m), 7.2-7.4 (11H, m) MS m/z: 598 (M++1)
］プロピル］アミン（３３ｇ）、（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン
（１１．１ｇ）と２−プロパノール（２２２ｍｌ）の混合物を９０℃で１３時間
加熱し、溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製して、（２Ｓ）−１−
フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピル］アミノ］−２−プロパノール（４３．１ｇ）を得
た。 NMR (CDCl3,δ): 2.1-2.3 (2H, m), 2.4-2.7 (4H, m), 3.51 (1H, d, J=13.4Hz)
, 3.75 (6H, s), 3.76 (1H, d, J=13.4Hz), 3.8 (1H, m), 3.9 (1H, m), 3.93 (
2H, s), 6.53 (12H, s), 6.86 (2H, d, J=8.0Hz), 6.96 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0
6 (4H, m), 7.2-7.4 (11H, m) MS m/z: 598 (M++1)
【０１１６】製造例２６
（Ｒ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（４７ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−
３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン（
１４０ｍｇ）とエタノール（２．０ｍｌ）の混合物を還流下に１８時間加熱した
。反応混合物に１０％パラジウム炭（５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気
下に室温で６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、エタノー
ルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、（２Ｒ）
−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フ
ェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（７７ｍｇ）を白色非晶質粉末と
して得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.12-2.30 (2H, m), 2.50-2.82 (4H, m), 3.72 (6H, s), 3.84
-4.10 (4H, m), 6.84-6.96 (3H, m), 7.14-7.38 (10H, m)
３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミン（
１４０ｍｇ）とエタノール（２．０ｍｌ）の混合物を還流下に１８時間加熱した
。反応混合物に１０％パラジウム炭（５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気
下に室温で６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、エタノー
ルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、（２Ｒ）
−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フ
ェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（７７ｍｇ）を白色非晶質粉末と
して得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.12-2.30 (2H, m), 2.50-2.82 (4H, m), 3.72 (6H, s), 3.84
-4.10 (4H, m), 6.84-6.96 (3H, m), 7.14-7.38 (10H, m)
【０１１７】製造例２７
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（５０．７ｍｇ）を、
硫酸（９．８１ｍｇ）のエタノール（０．８６ｍｌ）中の溶液に溶解し、生じた
溶液から溶媒を真空留去した。油状残留物をヘキサンとジイソプロピルエーテル
の混合物から粉末化して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４
−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノー
ル硫酸塩（１：１）（４５ｍｇ）を無色粉末として得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.35-2.55 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.1-3.25 (2H, m),
3.71 (6H, s), 3.91-4.1 (3H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 6.90-6.98 (3H, m), 7.
18-7.31 (6H, m), 7.37 (4H, d, J=8.5Hz)
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（５０．７ｍｇ）を、
硫酸（９．８１ｍｇ）のエタノール（０．８６ｍｌ）中の溶液に溶解し、生じた
溶液から溶媒を真空留去した。油状残留物をヘキサンとジイソプロピルエーテル
の混合物から粉末化して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４
−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノー
ル硫酸塩（１：１）（４５ｍｇ）を無色粉末として得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.35-2.55 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.1-3.25 (2H, m),
3.71 (6H, s), 3.91-4.1 (3H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 6.90-6.98 (3H, m), 7.
18-7.31 (6H, m), 7.37 (4H, d, J=8.5Hz)
【０１１８】製造例２８
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（５０．７ｍｇ）と（
Ｓ）−（＋）−マンデル酸（１５．２ｍｇ）を酢酸エチルに溶解し、生じた溶液
から溶媒を真空留去した。油状残留物をジイソプロピルエーテルから粉末化して
、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−メトキシカルボニルア
ミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール・（Ｓ）−マンデル酸塩
（１：１）（６１ｍｇ）を粉末として得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.25-2.5 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.05-3.3 (2H, m), 3.7
1 (6H, s), 3.90-4.04 (3H, m), 4.07-4.20 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 6.86-6
.98 (3H, m), 7.16-7.48 (15H, m)
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（５０．７ｍｇ）と（
Ｓ）−（＋）−マンデル酸（１５．２ｍｇ）を酢酸エチルに溶解し、生じた溶液
から溶媒を真空留去した。油状残留物をジイソプロピルエーテルから粉末化して
、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−メトキシカルボニルア
ミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール・（Ｓ）−マンデル酸塩
（１：１）（６１ｍｇ）を粉末として得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.25-2.5 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.05-3.3 (2H, m), 3.7
1 (6H, s), 3.90-4.04 (3H, m), 4.07-4.20 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 6.86-6
.98 (3H, m), 7.16-7.48 (15H, m)
【０１１９】製造例２９
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール・（Ｒ）−マンデル酸
塩（１：１）（６０ｍｇ、粉末）を、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３
−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−
プロパノール（５０．７ｍｇ）と（Ｒ）−（−）−マンデル酸（１５．２ｍｇ）
から、製造例２８と同様にして製造した。 NMR (CD3OD,δ): 2.25-2.5 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.05-3.3 (2H, m), 3.7
1 (6H, s), 3.91-4.04 (3H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 4.60 (1H, br s), 6.90-6
.98 (3H, m), 7.17-7.48 (15H, m)
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール・（Ｒ）−マンデル酸
塩（１：１）（６０ｍｇ、粉末）を、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３
−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−
プロパノール（５０．７ｍｇ）と（Ｒ）−（−）−マンデル酸（１５．２ｍｇ）
から、製造例２８と同様にして製造した。 NMR (CD3OD,δ): 2.25-2.5 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.05-3.3 (2H, m), 3.7
1 (6H, s), 3.91-4.04 (3H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 4.60 (1H, br s), 6.90-6
.98 (3H, m), 7.17-7.48 (15H, m)
【０１２０】製造例３０
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（５０４ｍｇ）のエタ
ノール（５ｍｌ）中の溶液に、クエン酸（６９ｍｇ）を室温で加えた。溶液から
溶媒を真空留去して、無色油状物を得た。残留物を熱いエタノール（３．０ｍｌ
）に溶解した。水（６．０ｍｌ）をエタノール溶液に沸騰浴内で加えて、少し濁
った熱い混合物を得た。混合物を氷水冷下で３時間攪拌した。沈殿物を真空濾取
し、冷たいエタノール−水（２：１）で洗浄し、次いで冷たい水で洗浄して、吸
湿性粉末を得た。濡れた塊を室温で１週間真空乾燥して、（２Ｓ）−１−フェノ
キシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロ
ピルアミノ］−２−プロパノール・クエン酸塩（３：１）を白色粉末（２９８ｍ
ｇ）として得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.16-2.50 (2H, m), 2.68 (2/3H, d, J=15Hz), 2.78 (2/3H, d
, J=15Hz), 2.86-3.24 (4H, m), 3.70 (6H, s), 3.86-4.30 (4H, m), 6.86-7.00
(3H, m), 7.14-7.40 (10H, m)
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（５０４ｍｇ）のエタ
ノール（５ｍｌ）中の溶液に、クエン酸（６９ｍｇ）を室温で加えた。溶液から
溶媒を真空留去して、無色油状物を得た。残留物を熱いエタノール（３．０ｍｌ
）に溶解した。水（６．０ｍｌ）をエタノール溶液に沸騰浴内で加えて、少し濁
った熱い混合物を得た。混合物を氷水冷下で３時間攪拌した。沈殿物を真空濾取
し、冷たいエタノール−水（２：１）で洗浄し、次いで冷たい水で洗浄して、吸
湿性粉末を得た。濡れた塊を室温で１週間真空乾燥して、（２Ｓ）−１−フェノ
キシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロ
ピルアミノ］−２−プロパノール・クエン酸塩（３：１）を白色粉末（２９８ｍ
ｇ）として得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.16-2.50 (2H, m), 2.68 (2/3H, d, J=15Hz), 2.78 (2/3H, d
, J=15Hz), 2.86-3.24 (4H, m), 3.70 (6H, s), 3.86-4.30 (4H, m), 6.86-7.00
(3H, m), 7.14-7.40 (10H, m)
【０１２１】製造例３１
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノールのエタノール中の溶液
に、１当量の燐酸（水中８５％溶液）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。
溶媒を留去し、残留する粘性油状物を酢酸エチル（１容積／ｇ）に溶解した。溶
液にヘキサン（２容積／ｇ）を加えて、粗製塩をペースト状物として得た。ペー
スト状物を溶媒のデカンテーションにより採取し、ヘキサンで数回を粉末化し、
減圧乾燥して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキ
シカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール燐酸塩（
１：１）を白色粉末として得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.41-2.49 (2H, m), 2.91-3.26 (4H, m), 3.71 (6H, s), 3.91
-3.99 (3H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 6.88-6.97 (3H, m), 7.18-7.47 (10H, m)
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノールのエタノール中の溶液
に、１当量の燐酸（水中８５％溶液）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。
溶媒を留去し、残留する粘性油状物を酢酸エチル（１容積／ｇ）に溶解した。溶
液にヘキサン（２容積／ｇ）を加えて、粗製塩をペースト状物として得た。ペー
スト状物を溶媒のデカンテーションにより採取し、ヘキサンで数回を粉末化し、
減圧乾燥して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキ
シカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール燐酸塩（
１：１）を白色粉末として得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.41-2.49 (2H, m), 2.91-3.26 (4H, m), 3.71 (6H, s), 3.91
-3.99 (3H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 6.88-6.97 (3H, m), 7.18-7.47 (10H, m)
【０１２２】実施例１
Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］
プロピルアミン（１１８ｍｇ）と（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン
（５６ｍｇ）のエタノール（１．２ｍｌ）中の混合物を還流下に２時間加熱した
。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（２Ｓ）−１−フェノキシ
−３−［Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ）フェ
ニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（１１９ｍｇ）を白色非晶質粉末と
して得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.06-2.36 (2H, m), 2.36-2.73 (4H, m), 3.52 (1H, d, J=13H
z), 3.75 (6H, s), 3.76 (1H, d, J=13Hz), 3.78-4.02 (4H, m), 6.57 (2H, s),
6.73-7.38 (18H, m) MS m/z: 598 (M++1)
プロピルアミン（１１８ｍｇ）と（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン
（５６ｍｇ）のエタノール（１．２ｍｌ）中の混合物を還流下に２時間加熱した
。室温まで冷却させた後、混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（２Ｓ）−１−フェノキシ
−３−［Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ）フェ
ニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（１１９ｍｇ）を白色非晶質粉末と
して得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.06-2.36 (2H, m), 2.36-2.73 (4H, m), 3.52 (1H, d, J=13H
z), 3.75 (6H, s), 3.76 (1H, d, J=13Hz), 3.78-4.02 (4H, m), 6.57 (2H, s),
6.73-7.38 (18H, m) MS m/z: 598 (M++1)
【０１２３】実施例２
下記の化合物を実施例１と同様にして得た。
【０１２４】
（１） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−
［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］プロピルアミノ
］−２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 2.10-2.72 (6H, m), 3.25 (6H, s), 3.53 (1H, d, J=13Hz), 3
.69 (6H, s), 3.76 (1H, d, J=13Hz), 3.82-4.00 (4H, m), 6.78-7.38 (18H, m) MS m/z: 626 (M++1)
［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］プロピルアミノ
］−２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 2.10-2.72 (6H, m), 3.25 (6H, s), 3.53 (1H, d, J=13Hz), 3
.69 (6H, s), 3.76 (1H, d, J=13Hz), 3.82-4.00 (4H, m), 6.78-7.38 (18H, m) MS m/z: 626 (M++1)
【０１２５】
（２） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−
［Ｎ−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミノ
］−２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 1.12 (6H, t, J=7Hz), 2.09-2.38 (2H, m), 2.38-2.75 (4H, m
), 3.53 (1H, d, J=13Hz), 3.66 (6H, s), 3.66 (4H, q, J=7Hz), 3.76 (1H, d,
J=13Hz), 3.79-4.00 (4H, m), 6.80-7.38 (18H, m) MS m/z: 676 (M++Na)
［Ｎ−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミノ
］−２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 1.12 (6H, t, J=7Hz), 2.09-2.38 (2H, m), 2.38-2.75 (4H, m
), 3.53 (1H, d, J=13Hz), 3.66 (6H, s), 3.66 (4H, q, J=7Hz), 3.76 (1H, d,
J=13Hz), 3.79-4.00 (4H, m), 6.80-7.38 (18H, m) MS m/z: 676 (M++Na)
【０１２６】
（３） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−
［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］フェニル］プロピルアミ
ノ］−２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.40-1.66 (4H, m), 2.08-2.78 (6H, m
), 3.42-4.02 (10H, m), 3.66 (6H, s), 6.79-7.40 (18H, m) MS m/z: 682 (M++1)
［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］フェニル］プロピルアミ
ノ］−２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.40-1.66 (4H, m), 2.08-2.78 (6H, m
), 3.42-4.02 (10H, m), 3.66 (6H, s), 6.79-7.40 (18H, m) MS m/z: 682 (M++1)
【０１２７】
（４） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３
，３−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−
２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 2.40-2.63 (4H, m), 2.67-2.86 (2H, m), 3.48-3.90 (5H, m),
3.76 (6H, s), 6.57 (2H, br s), 6.68-7.40 (18H, m), 7.52 (1H, br s) MS m/z: 614 (M++1)
，３−ビス［３−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−
２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 2.40-2.63 (4H, m), 2.67-2.86 (2H, m), 3.48-3.90 (5H, m),
3.76 (6H, s), 6.57 (2H, br s), 6.68-7.40 (18H, m), 7.52 (1H, br s) MS m/z: 614 (M++1)
【０１２８】
（５） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［４−
（３−エチルウレイド）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 1.08 (6H, t, J=7Hz), 1.98-2.66 (6H, m), 3.10-3.33 (4H, m
), 3.47 (1H, d, J=13Hz), 3.68-3.98 (4H, m), 3.72 (1H, d, J=13Hz), 5.29 (
2H, br s), 6.73-7.34 (18H, m) MS m/z: 624 (M++1)
（３−エチルウレイド）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 1.08 (6H, t, J=7Hz), 1.98-2.66 (6H, m), 3.10-3.33 (4H, m
), 3.47 (1H, d, J=13Hz), 3.68-3.98 (4H, m), 3.72 (1H, d, J=13Hz), 5.29 (
2H, br s), 6.73-7.34 (18H, m) MS m/z: 624 (M++1)
【０１２９】実施例３
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−３，３−ビス［３−（メト
キシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（１０
５ｍｇ）のメタノール（２．１ｍｌ）中の溶液を１０％パラジウム炭（１５ｍｇ
）で室温にて２４時間水素化（１気圧）した。触媒濾去後、濾液を濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精
製して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［３−（メトキシカル
ボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（７７ｍｇ）を
白色非晶質粉末として得た。 IR (ニート): 1710, 1600, 1548, 1492, 1446, 1242 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.06-2.40 (2H, m), 2.47-2.94 (4H, m), 3.76 (6H,s), 3.78-
4.21 (4H, m), 6.66-7.48 (15H, m) MS m/z: 508 (M++1)
キシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（１０
５ｍｇ）のメタノール（２．１ｍｌ）中の溶液を１０％パラジウム炭（１５ｍｇ
）で室温にて２４時間水素化（１気圧）した。触媒濾去後、濾液を濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精
製して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［３−（メトキシカル
ボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール（７７ｍｇ）を
白色非晶質粉末として得た。 IR (ニート): 1710, 1600, 1548, 1492, 1446, 1242 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.06-2.40 (2H, m), 2.47-2.94 (4H, m), 3.76 (6H,s), 3.78-
4.21 (4H, m), 6.66-7.48 (15H, m) MS m/z: 508 (M++1)
【０１３０】実施例４
下記の化合物を実施例３と同様にして得た。
【０１３１】
（１） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−［Ｎ−（メトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパ
ノール NMR (CDCl3,δ): 2.12-2.42 (4H, m), 2.55-2.89 (3H, m), 3.26 (6H, s), 3.69
(6H, s), 3.85-4.12 (3H, m), 6.83-7.02 (2H, m), 7.06-7.36 (11H, m) MS m/z: 536 (M++1)
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパ
ノール NMR (CDCl3,δ): 2.12-2.42 (4H, m), 2.55-2.89 (3H, m), 3.26 (6H, s), 3.69
(6H, s), 3.85-4.12 (3H, m), 6.83-7.02 (2H, m), 7.06-7.36 (11H, m) MS m/z: 536 (M++1)
【０１３２】
（２） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−［Ｎ−エチル−
Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパ
ノール NMR (CDCl3,δ): 1.13 (6H, t, J=7Hz), 2.16-2.37 (2H, m), 2.57-2.93 (4H, m
), 3.67 (6H, s), 3.67 (4H, q, J=7Hz), 3.87-4.12 (4H, m), 6.81-7.39 (13H,
m) MS m/z: 564 (M++1)
Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパ
ノール NMR (CDCl3,δ): 1.13 (6H, t, J=7Hz), 2.16-2.37 (2H, m), 2.57-2.93 (4H, m
), 3.67 (6H, s), 3.67 (4H, q, J=7Hz), 3.87-4.12 (4H, m), 6.81-7.39 (13H,
m) MS m/z: 564 (M++1)
【０１３３】
（３） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−［Ｎ−（メトキ
シカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］フェニル］プロピルアミノ］−２−プロ
パノール NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.41-1.67 (4H, m), 2.15-2.37 (2H, m
), 2.56-2.92 (4H, m), 3.48-3.66 (4H, m), 3.67 (6H, s), 3.88-4.10 (4H, m)
, 6.81-7.38 (13H, m) MS m/z: 592 (M++1)
シカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］フェニル］プロピルアミノ］−２−プロ
パノール NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.41-1.67 (4H, m), 2.15-2.37 (2H, m
), 2.56-2.92 (4H, m), 3.48-3.66 (4H, m), 3.67 (6H, s), 3.88-4.10 (4H, m)
, 6.81-7.38 (13H, m) MS m/z: 592 (M++1)
【０１３４】
（４） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３−ヒドロキシ−３，３−ビス［３
−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノー
ル IR (KBr): 1710, 1602, 1548, 1492, 1442, 1238 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.24-2.60 (2H, m), 2.60-2.95 (4H, m), 3.70 (6H, s), 3.75
-4.18 (3H, m), 6.76-7.50 (15H, m) MS m/z: 524 (M++1)
−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノー
ル IR (KBr): 1710, 1602, 1548, 1492, 1442, 1238 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.24-2.60 (2H, m), 2.60-2.95 (4H, m), 3.70 (6H, s), 3.75
-4.18 (3H, m), 6.76-7.50 (15H, m) MS m/z: 524 (M++1)
【０１３５】
（５） （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（３−エチルウ
レイド）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール IR (KBr): 1658 cm-1 NMR (CD3OD,δ): 1.13 (6H, t, J=7Hz), 2.10-2.50 (2H, m), 2.71-3.11 (4H, m
), 3.20 (4H, q, J=7Hz), 3.80-4.22 (4H, m), 6.82-7.40 (13H, m) MS m/z: 534 (M++1)
レイド）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール IR (KBr): 1658 cm-1 NMR (CD3OD,δ): 1.13 (6H, t, J=7Hz), 2.10-2.50 (2H, m), 2.71-3.11 (4H, m
), 3.20 (4H, q, J=7Hz), 3.80-4.22 (4H, m), 6.82-7.40 (13H, m) MS m/z: 534 (M++1)
【０１３６】実施例５
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＡ
形結晶の製造 （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（
メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］アミノ］−２−プロパノール
（９４．７１ｇ）、メタノール（１リットル）と１０％湿潤パラジウム炭（１０
ｇ）の混合物を水素（１気圧）雰囲気下に室温で２時間攪拌し、濾過後、溶媒を
留去して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカ
ルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノールを粗製の生成
物として得た。粗製の生成物のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、９６％硫酸（
８．１ｇ）のエタノール（６４ｍｌ）溶液を１０℃以下で滴下した。反応混合物
を室温で一夜攪拌し、無色結晶を沈殿させ、これを濾取し（濾過溶液を実施例６
で用いた。）、エタノールで洗浄し、乾燥して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３
−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミ
ノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＡ形結晶（５４．９ｇ）を得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.4-2.6 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.70
(6H, s), 3.9-4.0 (3H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 6.88-6.95 (3H, m), 7.16-7.37
(10H, m)
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＡ
形結晶の製造 （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［Ｎ−ベンジル−［３，３−ビス［４−（
メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル］アミノ］−２−プロパノール
（９４．７１ｇ）、メタノール（１リットル）と１０％湿潤パラジウム炭（１０
ｇ）の混合物を水素（１気圧）雰囲気下に室温で２時間攪拌し、濾過後、溶媒を
留去して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカ
ルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノールを粗製の生成
物として得た。粗製の生成物のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、９６％硫酸（
８．１ｇ）のエタノール（６４ｍｌ）溶液を１０℃以下で滴下した。反応混合物
を室温で一夜攪拌し、無色結晶を沈殿させ、これを濾取し（濾過溶液を実施例６
で用いた。）、エタノールで洗浄し、乾燥して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３
−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミ
ノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＡ形結晶（５４．９ｇ）を得た。 NMR (CD3OD,δ): 2.4-2.6 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.70
(6H, s), 3.9-4.0 (3H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 6.88-6.95 (3H, m), 7.16-7.37
(10H, m)
【０１３７】実施例６
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＢ
形結晶の製造 実施例５の濾過溶液から溶媒を留去して、油状残留物を得て、これをアセトン
（８０ｍｌ）に溶解した。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌して、無色結晶を
沈殿させ、これを濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥して、（２Ｓ）−１−フェノ
キシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロ
ピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＢ形結晶（３．０ｇ）を得
た。
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＢ
形結晶の製造 実施例５の濾過溶液から溶媒を留去して、油状残留物を得て、これをアセトン
（８０ｍｌ）に溶解した。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌して、無色結晶を
沈殿させ、これを濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥して、（２Ｓ）−１−フェノ
キシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロ
ピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＢ形結晶（３．０ｇ）を得
た。
【０１３８】
（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のア
セトン溶媒和がＢ形結晶の製造工程で得られた。
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のア
セトン溶媒和がＢ形結晶の製造工程で得られた。
【０１３９】
図の説明
図１は化合物［Ｉｓ］のＡ形結晶のＸＰＤ図形である。
【０１４０】
図２は化合物［Ｉｓ］のＢ形結晶のＸＰＤ図形である。
【０１４１】
図３は化合物［Ｉｓ］のＡ形結晶のＤＳＣ曲線図形である。
【０１４２】
図４は化合物［Ｉｓ］のＢ形結晶のＤＳＣ曲線図形である。
【０１４３】
図５は化合物［Ｉｓ］のＤ形結晶のＸＰＤ図形である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16
1/18 1/18
3/04 3/04
3/06 3/06
3/10 3/10
9/10 １０１ 9/10 １０１
9/12 9/12
13/00 13/00
13/04 13/04
13/08 13/08
13/10 13/10
25/02 25/02
25/24 25/24
27/06 27/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｃ 269/06 Ｃ０７Ｃ 269/06
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 桜井 稔
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
(72)発明者 鷲塚 健一
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
(72)発明者 冨島 康代
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
(72)発明者 谷口 清
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
(72)発明者 宇波 奈緒子
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
(72)発明者 河野 裕
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
(72)発明者 石川 弘文
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
(72)発明者 山本 修弘
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
(72)発明者 三村 尚志
大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢
薬品工業株式会社内
Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA22 HA30
MA01 MA04 NA14 ZA12 ZA24
ZA33 ZA42 ZA45 ZA66 ZA68
ZA70 ZA75 ZA81 ZC33 ZC35
ZC41
4H006 AA01 AA02 AB20 AB27 RA36
RB34
Claims (11)
- 【請求項１】 式［Ｉｓ］ 【化１】 （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）、 で表される化合物。 - 【請求項２】 結晶性（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（
メトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫
酸塩（２：１）。 - 【請求項３】 下記のＸ線粉末回折図形に示された回折角度でピークを示す（２
Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ
）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＡ形結晶
。 特性回折角２θ（゜）： 約６．５１、約１３．８０、約１６．９７、約１９．
８１、約２１．９５および約２４．５６ - 【請求項４】 下記のＸ線粉末回折図形に示された回折角度でピークを示す（２
Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ
）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＡ形結晶
。 特性回折角２θ（゜）： 約６．２９、約１３．７１、約１８．２０、約２０．
８１および約２２．９４ - 【請求項５】 下記のＸ線粉末回折図形に示された回折角度でピークを示す（２
Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキシカルボニルアミノ
）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノール硫酸塩（２：１）のＤ形結晶
。 特性回折角２θ（゜）： 約６．４１、約９．７０、約１６．８５、約１７．９
３、約２０．８２および約２２．２５ - 【請求項６】 （２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［３，３−ビス［４−（メトキ
シカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ］−２−プロパノールで表され
る化合物またはその硫酸塩以外の塩を硫酸と反応させることからなる、請求項１
に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項７】 式［Ｉｇ］ 【化２】 ［式中、 Ｒ１は水素またはアミノ保護基、 Ｒ２は水素またはヒドロキシ、 Ｒ３およびＲ４は、それぞれＮ−メチル−メトキシカルボニルアミノ、Ｎ−エ
チル−メトキシカルボニルアミノ、Ｎ−プロピル−メトキシカルボニルアミノま
たは３−エチルウレイド、または Ｒ３およびＲ４は、両方とも、ベンゼン環のメタ位で置換されたメトキシカル
ボニルアミノ、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩。 - 【請求項８】 医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１ないし
５および７に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として
含有する医薬組成物。 - 【請求項９】 請求項１ないし５および７に記載の化合物または医薬として許容
されるその塩の医薬の製造への利用。 - 【請求項１０】 医薬として用いられる請求項１ないし５および７に記載の化合
物または医薬として許容されるその塩。 - 【請求項１１】 請求項１ないし５および７に記載の化合物または医薬として許
容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、頻尿症、尿失禁、肥
満症または糖尿病の予防および／または治療方法。
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|---|---|---|---|
| A762 | Written abandonment of application |
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