KR20020092947A - 아미노알콜 유도체 - Google Patents

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KR20020092947A
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카야키리히로시
후지이나오아키
하마시마히토시
사쿠라이미노루
와시주카케니치
토미시마야수요
타니구치키요시
우나미나오코
코노유타카
이시카와히로푸미
야마모토노부히로
미무라히사시
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 [Ig]의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
여기서, R1은 수소 또는 아미노 보호 그룹이고,
R2는 수소 또는 하이드록시이며,
R3과 R4는 독립적으로 N-메틸-메톡시카보닐아미노, N-에틸-메톡시카보닐아미노, N-프로필-메톡시카보닐아미노 또는 3-에틸유레이도이거나,
R3과 R4는 둘 다 벤젠 환의 메타 위치에서 치환된 메톡사카보닐아미노이다.

Description

아미노알콜 유도체{Aminoalcohol derivatives}
본 발명은 베타-3(β3) 아드레날린성 수용체 효능제이고 약제로서 유용한 신규한 아미노알콜 유도체와 그의 염에 관한 것이다.
도 1은 화합물 [Is]의 결정형 A의 XPD 패턴이고,
도 2는 화합물 [Is]의 결정형 B의 XPD 패턴이며,
도 3은 화합물 [Is]의 결정형 A의 DSC 패턴이고,
도 4는 화합물 [Is]의 결정형 B의 DSC 패턴이며,
도 5는 화합물 [Is]의 결정형 D의 XPD 패턴이다.
본 발명은 β3아드레날린성 수용체 효능제인 신규한 아미노알콜 유도체와 그의 염 및 그의 결정형에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 위장 교감자극성, 항궤양성, 항췌장염, 지질분해성, 항-요실금, 항-빈뇨증(pollakiuria) 활성, 항-당뇨병 및 항-비만 활성을 갖는 신규한 아미노알콜 유도체, 그의 염 및 그의 결정형, 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 인간 또는 동물의 평활근의 수축에 의해 발생되는 위-장관 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이들을 사용하는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 목적은 위장 교감자극성, 항궤양성, 지질분해성, 항-요실금, 항-빈뇨증 활성, 항-당뇨병 및 항-비만 활성을 갖는 신규하고 유용한 아미노알콜 유도체, 그의 염 및 그의 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체, 그의 염 및 그의 결정형을제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체, 그의 염 및 그의 결정형을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체, 그의 염 및 그의 결정형을 사용하여 인간 또는 동물의 상기 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적하는 화합물은 하기 화학식 [Is]의 화합물:
즉, (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트 (2:1)(이하, 간단하게 화합물 [Is]라 한다), 또는 하기 화학식 [Ifm]의 화합물:
즉, (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 (이하, 간단하게 화합물 [Ifm]이라 한다), 또는 그의 염이다.
본 발명의 다른 목적하는 화합물은 하기 화학식 [Ig]의 화합물 또는 그의 염이다:
여기서, R1은 수소 또는 아미노 보호 그룹이고,
R2는 수소 또는 하이드록시이며,
R3과 R4는 독립적으로 N-메틸-메톡시카보닐아미노, N-에틸-메톡시카보닐아미노, N-프로필-메톡시카보닐아미노 또는 3-에틸유레이드(3-ethylureid)이거나,
R3과 R4는 둘 다 벤젠 환의 메타 위치에서 치환된 메톡사카보닐아미노이다.
본 발명자들은 이미 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 하이드로클로라이드 (1:1)(이하, 간단하게 화합물 [Ih]라 한다), 즉, 화합물 [Is]와는 다른 염을 제조하였고, 1999년 8월 23에 PCT/JP99/04538(실시예 30 참조)의 출원번호로서 화합물 [Ih]에 관한 국제특허출원을 하여 WO 00/12462호로서 공개되었다. 그러나, 본 발명자들은 결정으로서 화합물 [Ih]를 얻지 못하였고, 약제학적 약물은 무정형의 분말보다 결정이 일반적으로안정하기 때문에, 상기 출원후에 본 발명자들은 여러 가지 그의 다른 염을 제조하였고, 결정으로서 화합물 [Is]를 얻었다. 또한 이러한 연구결과, 본 발명자들은 화합물 [Is]가 두개의 다형(polymorphic form), 즉, 하기 언급된 실시예 5에서 나타난 것과 같이 에탄올 용매에서 결정화된 형태 A와 하기 언급된 실시예 6에서 나타난 것과 같이 아세톤 용매에서 결정화된 형태 B로 존재한다는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명자들의 다른 연구결과, 본 발명자들은 상기 언급한 형태 A와 B와 다른 다형, 즉, 에탄올, 메탄올과 아세톤의 혼합 용매 또는 메탄올과 아세토니트릴의 혼합 용매로부터 결정화된 형태 D를 갖는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 목적 화합물은 하기의 식에 나타난 방법으로 제조할 수 있다.
방법 1
방법 2
방법 3
방법 4
방법 5
여기서, R1, R2, R3와 R4는 각각 상기에서 언급된 것과 같고,
R1 a는 아미노 보호 그룹이며,
R5 a는 아미노 보호 그룹이다.
상기 및 하기의 본 발명의 명세서의 내용에서, 본 발명의 범위에 속하는 다양한 정의의 적절한 예를 이하 상세하게 설명한다.
"아미노 보호 그룹"부위의 적절한 예는 아실과 같은 일반적인 아미노 보호 그룹, 예컨대, 치환되거나 비치환된 저급 알칸오일[예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등], 프탈로일, 저급 알콕시카보닐[예, tert-부톡시카보닐, tert-아밀옥시-카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아르알킬옥시카보닐[예, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등], 치환되거나 비치한된 알렌설포닐[예, 벤젠설포닐, 토실 등], 니트로페닐설페닐, 아르(저급)알킬[예, 트리틸, 벤질 등] 등일 수 있고, 바람직한 것은 벤질과 같은 페닐(저급)알킬이다.
목적하는 아미노알콜 유도체 [Ifm]과 [Ig]의 적절한 염은 약제학적으로 허용되는 염이고, 무가산 부가염[예, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등] 또는 유기산 부가 염{예, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등] 등과 같은 통상의 비독성 염을 포함한다.
본 발명의 목적하는 화합물을 제조하기 위한 방법 1∼5를 하기에서 설명한다.
방법 1
목적 화합물 [Ifa] 또는 그의 염은 화합물 [II]를 화합물 [III] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [III]의 적절한 염은 화합물 [Ig]에서 예시한 것과 같을 수 있다.
상기 반응은 알칼리 금속 카보네이트[예, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등], 알칼리 토금속 카보네이트[예, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트 등], 알칼리 금속 바이카보네이트[예, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등], 트리(저급)알킬아민[예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린 등과 같은 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 통상의 용매, 예컨대, 알콜[예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등], 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 다이옥산 또는 반응에 불리한 영향을 주지 않는 다른 유기 용매에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지는 않지만, 상기 반응은 냉각부터 가열 하에서 수행될 수 있다.
방법 2
목적 화합물 [If] 또는 그의 염은 아미노 보호 그룹을 제거 반응하여 화합물 [Ifa] 또는 그의 염으로부터 제조할 수 있다.
화합물 [If]와 [Ifa]의 적절한 염은 화합물 [Ig]에서 예시한 것과 같을 수있다.
상기 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상의 방법에 따라 행해진다.
가수분해는 루이스 산을 포함하는 산 또는 염기의 존재하에 바람직하게 행해진다.
적절한 염기는 알칼리 금속[예, 소듐, 포타슘 등], 알칼리 토금속[예, 마그네슘, 칼슘 등], 그의 하이드록사이드 또는 카보네이트 또는 바이카보네이트, 하이드라진, 트리알킬아민[예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]노-5-넨, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-센 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함할 수 있다.
적절한 산은 유기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등]과 무기산[예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 플루오르화 수소 등]과 산부가 염 화합물[예, 피리딘 하이드로클로라이드 등]을 포함할 수 있다.
트리할로아세트산[예, 트리클로로아세트산, 트리플루오르아세트산 등] 등을 사용한 제거반응은 바람직하게는 양이온 포획제[예, 아니솔, 페놀 등]의 존재하게 수행된다.
상기 반응은 일반적으로 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올 등], 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물 또는 반응에 불리한 영향을 주지 않는 다른 유기 용매에서 수행된다. 액상 염기 또는 산은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 중요하지는 않지만, 상기 반응은 냉각부터 가열 하에서 수행될 수 있다.
제거 반응을 위해 적용될 수 있는 환원방법은 화학 환원 및 촉매 환원을 포함할 수 있다.
화학 환원에 사용되는 적절한 환원제는 금속[예, 주석, 아연, 철 등], 또는 금속성 화합물[예, 크롬 클로라이드, 크롬 아세테이트 등]과 유기 또는 무기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오르아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등]의 조합이다.
촉매 환원을 위해 사용되는 적절한 촉매는 백금 촉매[예, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 백금 옥사이드, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥사이드, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 바륨 설페이트상 팔라듐, 바륨 카보네이트상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예, 환원된 니켈, 니켈 옥사이드, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예, 환원된 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예, 환원된 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예, 환원된 구리, 라니 구리, 울만(Ullman) 구리 등]와 같은 통상의 것이다.
아미노 보호 그룹이 벤질일 경우, 환원은 팔라듐 촉매[예, 팔라듐 블랙, 탄소상의 팔라듐 등]과 포름산 또는 그의 염[예, 암모늄 포르메이트 등]의 조합의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
환원은 일반적으로 반응에 불리한 영향을 주지 않는 예컨대, 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], 클로로벤젠, N,N-다이메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 용매에서 수행된다. 또한 상기 언급된 화학 환원에서 사용된 산이 액체이면, 이들은 또한 용매로서 사용할 수 있다. 또한 화학 환원에서 사용된 적절한 용매는 상기 언급된 용매, 또는 다른 통상의 용매, 예컨대, 디에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 등, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 환원의 반응 온도는 중요하지는 않지만, 상기 반응은 냉각부터 가열 하에서 수행될 수 있다.
방법 3
목적 화합물 [Is]는 화합물 [Ifp] 또는 그의 황산염을 제외한 염을 황산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 2-부타논, 다이옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-다이메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 불리한 영향을 주지 않는 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 에탄올 또는 아세톤에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 중요하지는 않지만, 상기 반응은 냉각부터 가열 하에서 수행될 수 있다.
예컨대, 목적 화합물 [Is]는 하기 언급된 실시예 5의 방법에 의해 제조될 수 있다.
목적 화합물 [Is]의 결정은 하기의 방법;
(1) 상기 방법 3에서 기재된 것가 같이 황산을 사용하여 통상의 용매에서 화합물의 유기 염기(화합물 [Ifp])를 화합물(세미설페이트)로 전환을 행하는 결정화 방법(예컨대, 결정형 A는 하기의 실시예 5에서와 같이 얻어질 수 있다.),
(2) 통상의 용매내의 가열된 용액으로부터의 시작하여 상기 용액을 냉각하여 행하는 결정화 방법(예컨대, 도 5의 X-선 분말 회절측정법 패턴에서 나타나는 것과 같이 약 6.41, 약 9.70, 약 16.85, 약 17.93, 약 20.82 및 약 22.28의 특징적인 회절각 2θ(°)을 갖는, 결정형 D는 가열된 용액의 용매로서 에탄올, 메탄올과 아세톤의 혼합 용매, 메탄올과 아세토니트릴의 혼합용매를 사용하여 얻을 수 있다.),
(3) 통상의 용매내의 오일상, 분말상 또는 무정형의 화합물 [Is]의 용액으로부터 시작하여 교반하에서 용액을 정치(standing)하여 행하는 결정화방법(예컨대, 결정형 B는 하기 실시예 6에서 기술된 것과 같이 얻을 수 있다.), 또는
(4) 통상의 양(良) 용매(예, 메탄올 등)에서 화합물 용액에서 시작하여 용액에 통상의 빈(貧) 용매(예, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 등)을 첨가하여 수행되는 결정화 방법에 의해 얻어질 수 있다..
방법 4
목적 화합물 [Ig] 또는 그의 염은 화합물 [II]를 화합물 [IV] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [IV]의 적절한 염은 화합물 [Ig]에서 예시된 것과 같을 수 있다.
상기 반응은 상기의방법 1과 같은 방법으로 수행될 수 있고, 따라서 사용된 시약 및 반응조건(예, 용매, 반응 온도 등)은방법 1을 참고할 수 있다.
방법 5
목적 화합물 [Igb] 또는 그의 염은 화합물 [Iga] 또는 그의 염에서 아미노 보호 그룹의 제거반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 [Iga]와 [Igb]의 적절한 염은 화합물 [Ig]에서 예시된 것과 같을 수 있다.
상기 제거 반응은 상기의방법 2와 같은 방법으로 수행될 수 있고, 따라서 사용된 시약 및 반응조건(예, 용매, 반응 온도 등)은반응 2를 참고할 수 있다.
상기 방법들에 의해 얻어진 화합물은 분쇄, 재결정, 컬럼크로마토그래피, 재침전 등과 같은 통상의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있고, 필요하다면, 통상의 방법에 의해 원하는 염으로 전환할 수 있다.
화합물 [Ig] 및 다른 화합물은 비대칭성 탄소 원자에 의해 하나 이상의 입체이성질체를 포함할 수 있고, 이 같은 모든 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
목적 화합물 [Ig]의 이성질화 또는 재배열은 빛, 산, 염기 등의 영향에 의해 일어날 수 있고, 상기 이성질화 또는 재배열에 의해 얻어진 화합물은 본 발명의 범위에 또한 포함된다.
화합물 [Is], [Ifm]와 [Ig]의 용매화 형태(예, 하이드레이트, 아세톤 용매화물 등)과 상기 화합물 [Is], [Ifm]와 [Ig]의 모든 결정형은 본 발명의 범위에 또한 포함된다.
목적 화합물 [Is], [Ifm]와 [Ig]와 그의 염은 위장 교감자극성, 항궤양성,항췌장염, 지질분해성, 항-요실금 및 항-빈뇨증(pollakiuria) 활성을 갖고, 인간 또는 동물의 평활근 수축에 의해 발생되는 위-장관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하며, 특히, 과민성 대장증상의 경우의 경련 또는 운동기능항진증, 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 장염, 담낭병증(cholecystopathy), 담관염, 요로 결석 등의 치료 및/또는 예방; 신경성 빈뇨증, 신경성 방광 부전, 야간다뇨증, 불안정한 방광, 방광경색(cystospasm), 만성방광염, 만성전립선염, 전립선 비대 등의 경우 빈뇨증, 요실금과 같은 배뇨곤란의 치료 및/또는 예방; 췌장염, 비만, 당뇨병, 글리코스뇨, 과지혈증, 고혈압, 동맥경화증, 녹내장, 멜랑콜리아(melancholia), 우울증 등의 치료 및/또는 예방; 인슐린 저항성의 결과로서의 질환(예, 고혈압, 고인슐린혈증 등)의 치료 및/또는 예방; 신경유전성 염증의 치료 및/또는 예방; 및 소모성 질환 등의 감소 등에 유용하다.
또한 베타-3(β3) 아드레날린성 수용체 효능제는 포유동물에서 트리글리세라이드와 콜레스테롤의 수치를 낮추고, 고밀도 지질단백의 수치를 높인다고 알려져 있다(미국특허 제5,451,677호). 따라서, 목적 화합물 [Is], [Ifm]과 [Ig]는 고-트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방 및 고밀도 지질단백을 낮출뿐만 아니라 동맥경화증과 심혈관성 질환 및 관련 질환의 치료에 유용하다.
인간 또는 동물에서의 상기 질환의 예방적 및 치료적 치료를 위한 상기목적 화합물 [Is], [Ifm]과 [Ig]의 유용성을 나타내기 위해, 그의 대표적인 화합물의 약리학적 실험 데이터를 하기에 나타냈다.
실험예
마취된 개에서 카바콜(carbachol)에 의해 유도된 방광내 압력의 증가에 대한 영향
실험 화합물
(1) (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트 (2:1) (결정형 A)
실험 방법
8.0∼15.0kg 체중의 암컷 비글 개를 24시간동안 절식하고, 할로탄 마취하에서 유지시켰다. 12F Foley 카테터를 수용성 젤리로 미끄럽게 하고, 요도 외구로 삽입하고, 기구 끝이 방광내에 도달될 때까지 약 10cm 밀어 넣었다. 기구를 5ml의 공기로 팽창시키고, 카테터를 방광경부가 느껴지는 처음의 저항부분까지 천천히 당겼다. 카테터를 통해 오줌을 완전히 배출하고, 30ml의 생리식염수를 주입하였다. 카테터를 압력 변환기에 연결하고, 방광내의 압력을 계속하여 측정하였다. 실험 화합물은 카바콜(1.8μg/kg)의 투여 5분 후에 정맥주사하였다.
실험 결과
처치 방광내 압력의 증가(mmHg)
전(before) 6.2±1.1
실험 화합물 (1)(0.01mg/kg) 4.9±0.9*
*P<0.01 vs 전(ANOVA) (n=5)
(2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트 (2:1) (화합물 [Is])는 두개의 다형, 즉 형태 A(실시예 5)와 형태 B(실시예 6)로 명명된 형태로 존재한다. 상기 결정형은 X-선 분말 회절측정법(X-ray powder diffractometry: XPD)와 감별 스캔 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC)에 의해 특징지워진다.
형태 A의 X-선 회절 피크의 2θ 값을 하기 표에 나타내었다. 형태 A의 특징적인 회절 각도는 약 6.51°, 약 13.80°, 약 16.97°, 약 19.81°, 약 21.95°및 약 24.56°였다.
각도 2θ(°) 상대 강도(%)
6.5110.9512.9713.8014.9116.1516.9717.8319.2719.8120.6921.2821.9523.4924.1124.5626.1227.07 6711343517113936581003929513334431515
형태 B의 X-선 회절 피크의 2θ 값을 하기 표에 나타내었다. 형태 B의 특징적인 회절 각도는 약 6.29°, 약 13.71°, 약 18.20°, 약 20.81°및 약 22.94°였다.
각도 2θ(°) 상대 강도(%)
4.956.297.639.4111.4312.6113.7114.8316.8918.2018.8319.9520.8122.94 1710021117295821288358647039
X-선 분말 회절은 필립스 MPD1880 X-선 분말 회절 시스템(네덜란드)를 사용하여 2θ에서 2.5°에서 32.5°까지 측정하였다. 상기 샘플을 40mA와 30KV에서 흑연-모노크롬화된 Cu-Kα방사로 조사하였다. 측각도계는 1°분산 슬릿, 0.2mm 수신 슬릿 및 1°산란 슬릿으로 구성하였다 비례 계수기를 측정을 위해 사용하였다.
DSC 측정에서, 형태 A는 224℃(개시 온도)에서 용융-분해 때문에 흡열 피크를 나타내었다. 형태 B는 118℃(개시 온도)에서 용융때문에 작은 흡열 피크를 나타내었고, 164℃(피크 정상 온도)에서 형태 C의 열적 재결정화 때문에 발열 피크를 나타내었고, 219℃(개시 온도)에서 용융-분해 때문에 흡열 피크를 나타내었다.
DSC6200(세이코 기구사, 일본)을 DSC 측정에 사용하였다. 샘플은 알루미늄 팬(오픈 시스템, 알루미늄 플레이트 커버가 사용됨)에서 무게를 달았고, 빈 팬을 참조(reference)로 사용하였다. 상기 측정은 질소 분위기 하에서(30ml/분) 10℃/분의 가열속도로 상온에서 약 270℃까지 행하였다. 샘플링 시간은 0.2초였다.
목적 화합물 [Ig]의 바람직한 구체예는 다음과 같다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3과 R4는 각각 N-메틸-메톡시카보닐아미노이다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된다.
제조예 1
3.3-다이페닐프로필아민(120g), 피리딘(53ml)과 다이클로로메탄(300ml)의 혼합물에 트리플루오르아세트산 무수물(84ml)를 10℃ 이하에서 적가하였다. 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축 염산(20ml)과 얼음물(200ml)의 혼합물에 넣었다. 유기상을 분리하고, 물로 두 번 세척한 후에 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 증발하여 N-(3,3-디페닐프로필)트리플루오르아세트아미드(179g)을 얻었다.
제조예 2
97% 황산(8ml)과 70% 질산(7.8ml)의 냉각 혼합물에 아세트산 무수물을 20℃ 이하에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물에, N-(3.3-디페닐프로필)트리플루오르아세트아미드(분말화된 것, 7.80g)을 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물에 얼음물을 첨가한 후에 에틸아세테이트(200ml)를 첨가하였다. 유기상을 물로 계속하여 세척하고(3회), 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고(1회),무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 증발하였다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔:에틸아세테이트=20:1∼4:1)로 정제하여 N-[3,3-비스(4-니트로페닐)프로필]트리플루오르아세트아미드(6.46g)을 얻었다.
제조예 3
N-[3,3-비스(4-니트로페닐)프로필]트리플루오르아세트아미드(890mg), 철 분말(0.90g), 암모늄 클로라이드(0.10g), 에탄올(9ml) 및 물(2ml)의 혼합물을 환류하에 0.5시간 가열하고 상온으로 냉각하고, 여과하고, 증발하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 물과 다음에 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 증발하여, N-[3,3-비스(4-아미노페닐)프로필]트리플루오르아세트아미드(774mg)을 얻었다.
제조예 4
N-[3,3-비스(4-아미노페닐)프로필]트리플루오르아세트아미드(729mg),피리딘(0.52ml)과 다이클로로메탄(5ml)의 혼합물에 메틸 클로로카보네이트(0.37ml)를 10℃ 이하에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물과 다음에 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 증발하여, N-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]트리플루오르아세트아미드(995mg)을 얻었다.
제조예 5
N-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]트리플루오르아세트아미드(500mg), 메탄올(5ml), 1,4-다이옥산(5ml), 포타슘 카보네이트(0.23g)와 물의 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 포타슘 카보네이트(0.23g)와 물(5ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 에틸아세테이트 용액을 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 증발하여, 3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민(458mg)을 조생의 분말로서 얻었다.
제조예 6
3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민(69.3g), 벤즈알데하이드 (24ml)와 1,4-다이옥산(200ml)의 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 소듐 보로하이드라이드(8.8g)을 10℃ 이하에서 부분적으로(portionally) 첨가한 후에, 메탄올(40ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 교반한 후에, 물(0.5l) 와 에틸아세테이트(0.5l)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물(0.5l× 3회)과 다음에 포화 염화나트륨 용액(0.5l)으로 세척한 후에, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 증발하였다. 조생의 잔류물을 에틸아세테이트(200ml)에 용해하고, 4N 염화수소 에틸아세테이트 용액(58ml)을 10℃ 이하에서 적가하였다. 10℃ 이하에서 20분간 정치한 후에, 헥산(200ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 방치하였다. 침전된 점착성 물질을 기울여 따라 분리하고, 디이소프로필 에테르(300ml)로 분쇄하여 목적 화합물의 하이드로클로라이드 분말을 얻었다. 통상의 방법으로 분말을 유리 염기화 한 후에, N-벤질-[3.3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아민(75.7g)을 얻었다.
제조예 7
메탄올(120ml)내의 N-벤질-[3.3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아민(45.7g)의 얼음으로 냉각된 용액에, 1,4-다이옥산(21ml)내의 4N 염화수소를 적가하였다. 혼합물을 증발하여 오일상의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트(300ml)로 분쇄하여 분말을 얻었고, 여과 하여 모으고, 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여 N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아민 하이드로클로라이드(39.7g)를 얻었다.
제조예 8
메탄올(100ml)내의 N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아민 하이드로클로라이드(35.6g)의 현탁액에 물(100ml)을 첨가하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨(8.4g)을 부분적으로 첨가하였다. 10분간 교반한 후에, 침전물을 용해하였다. 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 분획하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기층을 상온에서 30분간 탄산수소나트륨의 포화 수성 용액으로교반하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하여 N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아민 (34.4g)을 갈색의 오일로서 얻었고 추가적 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 9
N,N-다이메틸포름아미드(39ml)내의 분말 탄산칼륨(3.48g)의 현탁액에 N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아민 하이드로클로라이드 (4.84g)과 벤질 브로마이드(1.44ml)를 상온에서 계속하여 첨가하였다. 약간의 발열 반응이 종료된 후에, 상기 혼합물을 추가적으로 1.5시간동안 교반하고, 헥산/에틸아세테이트(1/1)과 물로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 물과 소금물로 계속하여 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 N,N-다이벤질-3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민(5.30g)을 연노랑 무정형의 분말로서 얻었다.
제조예 10
테트라하이드로푸란(21ml)내의 리튬 알루미늄 하이드라이드(739mg)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(58ml)내의 N,N-다이벤질-3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민(5.24g)을 상온에서 10동안에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간동안 가열하였다. 상온으로 식힌 후에, 혼합물을 얼음으로 냉각하였다. 물(0.75ml), 15% 수산화나트륨 용액(0.75ml)와 물(2.2ml)를 상기 냉각된 혼합물에 격렬히 교반하면서 계속하여 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 N,N-다이벤질-3,3-비스[4-(메톡시아미노)페닐]프로필아민(2.43g)을 연노랑 오일로서 얻었다.
제조예 11
다이클로로메탄(2.4ml)내의 3,3-비스(3-아미노페닐)-N,N-다이벤질-2-프로펜-1-아민(483mg)의 얼음으로 냉각된 용액에 피리딘(0.28ml)과 메틸 클로로카보네이트(0.21ml)을 첨가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 1.5시간동안 교반하고, 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액으로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 N,N-다이벤질-3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]-2-프로펜-1-아민(561mg)을 흰색 무정형의 분말로서 얻었다.
제조예 12
제조예 11과 같은 방법에 의해 하기의 화합물을 얻었다.
(1) N,N-다이벤질-3,3-비스[4-[N-(메톡시카보닐)-N-메틸아미노]페닐]프로필아민
(2) 3-다이벤질아미노-1,1-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]-1-프로판올
제조예 13
메탄올(1.6ml)내의 N,N-다이벤질-3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]-2-프로펜-1-아민(157mg)의 용액에 4N 염화수소/1,4-다이옥산(0.16ml)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 4.5시간동안 20% 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드(17mg)상에서 수소화하였다(1atm). 촉매를 여과제거하고, 여과물을 증발하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 증발하여 N-벤질-3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민(146mg)을 흰색 무정형의 분말로서 얻었다.
제조예 14
제조 13과 같은 방법에 의해 하기의 화합물을 얻었다.
(1) N-벤질-3,3-비스[4-[N-(메톡시카보닐)-N-메틸아미노]페닐]프로필아민
(2) 3-벤질아미노-1,1-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]-1-프로판올
(3) N-벤질-3,3-비스[4-(3-에틸유레이도)페닐]프로필아민
제조예 15
1,4-다이옥산(14.5ml)과 1N 수산화나트륨 용액(11.5ml)의 혼합물내의 N-벤질-3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민 하이드로클로라이드 (4.84g)의 얼음으로 냉각된 용액에 1,4-다이옥산(4.8ml)내의 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.32g)를 5분동안 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5시간 교반하고, 에틸아세테이트와 물로 분획하였다. 유기상을 분리하고, 물과 소금물로 계속 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 N-벤질-N-(tert-부톡시카보닐)-3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민(5.66g)을 연노랑 무정형의 분말로서 얻었다.
제조예 16
N,N-다이메틸포름아미드(1ml)내의 수산화나트륨의 얼음으로 냉각된 현탁액(미네랄 오일중의 60%, 175mg)에 N,N-다이메틸포름아미드(4.4ml)내의 N-벤질-N-(tert-부톡시카보닐)-3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민(1.09g)을 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 상온에서 30분동안 교반하고, 얼음으로 냉각하였다. 요오드에탄(0.40ml)을 상기 냉각된 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 상온에서 1.5시간동안 교반하고, 헥산/에틸아세테이트(1/1)와 물로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 물과 소금물로 계속 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 N-벤질-N-(tert-부톡시카보닐)-3,3-비스[4-[N-에틸-N-(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필아민(1.29g)을 오일로서 얻었다.
제조예 17
제조예 16과 같은 방법에 의해 하기의 화합물을 얻었다.
N-벤질-N-(tert-부톡시카보닐)-3,3-비스[4-[N-메톡시카보닐)-N-프로필아미노]페닐]프로필아민
제조예 18
다이클로로메탄(1.2ml)중의 N-벤질-N-(tert-부톡시카보닐)-3,3-비스[4-[N-에틸-N-(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필아민(1.18)의 얼음으로 냉각된 용액에 4N 염화수소/1,4-다이옥산(2.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액으로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 물과 소금물로 계속 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 N-벤질-3,3-비스[4-[N-에틸-N-(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필아민(1.13g)을 오일로서 얻었다.
제조예 19
제조예 18과 같은 방법에 의해 하기의 화합물을 얻었다.
N-벤질-3,3-비스[4-[N-(메톡시카보닐)-N-프로필아미노]페닐]프로필아민
제조예 20
테트라하이드로푸란(88ml)내의 1,3-다이브로모벤젠(10.38g)의 용액에 1.54M 부틸리튬/헥산(27ml)을 -70℃에서 45분간 적가하였다. 생성된 현탁액을 약 -20℃로 가온하고, 다시 -70℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에 테트라하이드로푸란(12ml)내의 에틸 3-(다이벤질아미노)프로피오네이트(5.95g)를 -65℃에서 10분간 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5시간동안 교반하고, 상온에서 1.5시간동안 두었다. 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 물과 소금물로 계속 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 3-다이벤질아미노-1,1-비스(3-브로모페닐)-1-프로판올(9.38g)을 오일로서 얻었다.
제조예 21
톨루엔(23ml)내의 3-다이벤질아미노-1,1-비스(3-브로모페닐)-1-프로판올 (2.88g)과 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.89g)의 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후에, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 혼합된 추출물을 물과 소금물로 계속하여 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 N,N-다이벤질-3,3-비스(3-브로모페닐)-2-프로펜-1-아민(2.38g)을 오일로서 얻었다.
제조예 22
톨루엔(11ml)내의 N,N-다이벤질-3,3-비스(3-브로모페닐)-2-프로펜-1-아민 (2.36g), 벤조페논 이민(1.89g), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (200mg), 라세믹 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(318mg) 및 소듐 tert-부톡사이드(906mg)의 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물인 적-밤색 오일을 테트라하이드로푸란(12ml)에 용해하였다. 상기 용액에 6N 염산(4.3ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨용액으로 중화하고, 클로로포름으로 2번 추출하였다. 혼합한 추출물을 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 3,3-비스(3-아미노페닐)-N,N-다이벤질-2-프로펜-1-아민(964g)을 연노랑 고체로서 얻었다.
제조예 23
제조예 22와 같은 방법에 의해 하기의 화합물을 얻었다.
1,1-비스(3-아미노페닐)-3-다이벤질아미노-1-프로판올
제조예 24
테트라하이드로푸란(5.0ml)내의 1,1-비스(4-아미노페닐)-3-다이벤질아미노-1-프로판올(500mg)의 용액에 얼음물 냉각하에 에틸 아이소시아네이트(0.23ml)을 적가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반하고, 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-에틸아세테이트)로 정제하여 1,1-비스[4-(3-에틸유레이도)페닐]-3-다이벤질아미노-1-프로판올(566mg)을 밤색의 무정형 분말로서 얻었다.
제조예 25
N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아민(33g), (S)-2-(페녹시메틸)옥시란(11.1g)과 2-프로판올(222ml)의 혼합물을 90℃에서 13시간동안 가열하고 증발하였다. 잔류물을 플러쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸아세테이트 = 3:1∼1:1)로 정제하여 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아미노-2-프로판올(43.1g)을 얻었다.
제조예 26
(R)-2-(페녹시메틸)옥시란(47mg), N-벤질-3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민(140mg)과 에탄올(2.0ml)의 혼합물을 환류하에 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에 10% 탄소상의 팔라듐(50mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소분위기하에서 6시간동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과와 세척을 행하고, 진공하에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 (2R)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노-2-프로판올(77mg)을 흰색의 무정형의 분말로서 얻었다.
제조예 27
(2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아미노-2-프로판올(50.7mg)을 에탄올(0.86ml)내의 황산(9.81mg)의 용액에 용해하고, 생성된 용액을 진공에서 증발하였다. 오일상의 잔류물을 헥산과 다이이소프로필 에테르에서 분말화하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노-2-프로판올 설페이트(1:1)(45mg)을 무색의 분말로서 얻었다.
제조예 28
(2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노-2-프로판올(50.7mg)과 (S)-(+)-만델산(15.2mg)을 에틸아세테이트에 용해하고, 생성된 용액을 진공에서 증발하였다. 오일상의 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 분말화하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 (S)-만델레이트(1:1)(61mg)을 분말로서 얻었다.
제조예 29
(2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 (R)-만델레이트(1:1)(60mg, 분말)을 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올(50.7mg)과 (R)-(-)-만델산(15.2mg)로부터 제조예 28과 같은 방법으로 제조하였다.
제조예 30
에탄올(5ml)내의 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올(504mg)의 용액에 상온에서 시트르산(69mg)을 첨가하였다. 상기 용액을 진공에서 증발하여 무색의 오일을 얻었다. 잔류물을 뜨거운 에탄올(3.0ml)에 녹였다. 끓는 그릇속의 상기 에탄올 용액에 물(6.0ml)을 첨가하여 약간 흐린 뜨거운 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 얼음물로 냉각하에 3시간동안 교반하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 모으고, 냉각된 에탄올-물(2:1)로 세척하고, 얼음물로 냉각하여 흡습성의 분말을 얻었다. 습윤된 덩어리를 상온에서 1주일간 진공하에서 건조하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 시트레이트(3:1)을 흰색 분말로서 얻었다(298mg).
제조예 31
에탄올내의 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올의 용액에 1당량의 인산(물중의 85% 용액)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 증발하에 제거하고, 잔류하는 점성 오일을 에틸아세테이트(1 부피/g)에 용해하였다. 상기 용액에 헥산(2 부피/g)을 첨가하여 페이스트 상의 조생의 염을 얻었다. 용매를 따라 페이스트를 모으고, 헥산으로 여러번 분쇄하고, 감압하에서 건조하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 포스페이트(1:1)을 흰색 분말로서 얻었다(298mg).
실시예 1
에탄올(1.2ml)내의 N-벤질-3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아민 (118mg)과 (S)-2-(페녹시메틸)옥시란(56mg)의 혼합물을 환류하에서 2시간동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후에 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올(119mg)을 흰색의 무정형의 분말로서 얻었다.
실시예 2
하기의 화합물을 실시예 1과 같은 방법에 의해 얻었다.
(1) (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-3,3-비스[4-[N-(메톡시카보닐)-N-메틸아미노]페닐]프로필아미노]-2-프로판올
(2) (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-3,3-비스[4-[N-에틸-N-(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필아미노]-2-프로판올
(3) (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-3,3-비스[4-[N-(메톡시카보닐)-N-프로필아미노]페닐]프로필아미노]-2-프로판올
(4) (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-3-하이드록시-3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올
(5) (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-3,3-비스[4-(3-에틸유레이도)페닐]프로필아미노]-2-프로판올
실시예 3
메탄올(2.1ml)내의 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올(105mg)의 용액을 상온에서 24시간동안 10% 탄소상의 팔라듐(15mg)상에서 수소화하였다(1atm). 촉매를 여과제거하고, 여과물을 농축하고, 진류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올(77mg)을 흰색의 무정형의 분말로서 얻었다.
실시예 4
하기의 화합물을 실시예 3과 같은 방법에 의해 얻었다.
(1) (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-[N-(메톡시카보닐)-N-메틸아미노]페닐]프로필아미노]-2-프로판올
(2) (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-[N-에틸-N-(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필아미노]-2-프로판올
(3) (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-[N-(메톡시카보닐)-N-프로필아미노]페닐]프로필아미노]-2-프로판올
(4) (2S)-1-페녹시-3-[3-하이드록시-3,3-비스[3-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올
(5) (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(3-에틸유레이도)페닐]프로필아미노]-2-프로판올
실시예 5
(2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트(2:1)의 결정형 A의 제조
(2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 (94.71g), 메탄올(1l)와 습윤된 10% 목탄상의 팔라듐(10g)의 혼합물을 상온에서 2시간동안 수소분위기하에서(1atm) 교반하고, 여과하고, 증발하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올의 조생의 생성물을 얻었다. 상기 조생의 생성물의 에탄올(20ml) 용액에 96% 황산(8.1g)의 에탄올(64ml) 용액을 10℃ 이하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하여 무색의 결정을 침전시켰고, 이를 여과하여 모으고, 건조하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올설페이트(2:1)의 결정형 A를 제조하였다(54.9g).
실시예 6
(2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트(2:1)의 결정형 B의 제조
실시예 5의 여과 용액을 증발시켜 오일상의 잔류물을 얻고, 아세톤(80ml)에 용해하였다. 생성된 용액을 상온에서 1.5시간동안 교반하여 무색의 결정을 침전시켰고, 이를 여과하여 수집하고, 아세톤으로 세척하고 건조하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트(2:1)의 결정형 B를 제조하였다(3.0g).
(2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트(2:1)의 아세톤 용매화물을 결정형 B의 제조 방법으로 얻었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 [Is]의 화합물:
    ,
    (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트 (2:1).
  2. 결정성 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트 (2:1).
  3. X-선 분말 회절측정법 패턴에서 하기 회절각도에서 피크를 나타내는 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트 (2:1)의 결정형 A:
    특징적 회절 각도 2θ(°): 약 6.51, 약 13.80, 약 16.97, 약 19.81, 약 21.95 및 약 24.56.
  4. X-선 분말 회절측정법 패턴에서 하기 회절각도에서 피크를 나타내는 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트 (2:1)의 결정형 B:
    특징적 회절 각도 2θ(°): 약 6.29, 약 13.71, 약 18.20, 약 20.81 및 약 22.94.
  5. X-선 분말 회절측정법 패턴으로 나타나는 하기 회절각도에서 피크를 나타내는 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 설페이트 (2:1)의 결정형 D:
    특징적 회절 각도 2θ(°): 약 6.41, 약 9.70, 약 16.85, 약 17.93, 약 20.82 및 약 22.25.
  6. (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필아미노]-2-프로판올 또는 그의 황산염 이외의 염을 황산과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법.
  7. 하기 화학식 [Ig]의 화합물 또는 그의 염:
    여기서, R1은 수소 또는 아미노 보호 그룹이고,
    R2는 수소 또는 하이드록시이며,
    R3과 R4는 독립적으로 N-메틸-메톡시카보닐아미노, N-에틸-메톡시카보닐아미노, N-프로필-메톡시카보닐아미노 또는 3-에틸유레이도이거나,
    R3과 R4는 둘 다 벤젠 환의 메타 위치에서 치환된 메톡사카보닐아미노이다.
  8. 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 제1항 내지 제5항 및 제7항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 및 제7항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약제의 제조를 위한 용도.
  10. 제1항 내지 제5항 및 제7항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제5항 및 제7항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 빈뇨증, 요실금, 비만 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료방법.
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