KR20010082178A - 아미노알콜 유도체 및 베타 3 아드레날린성 작용제로서그의 용도 - Google Patents

아미노알콜 유도체 및 베타 3 아드레날린성 작용제로서그의 용도 Download PDF

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KR20010082178A
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다니구치기요시
후지이나오아키
사쿠라이미노루
도미시마야수요
다카수기히사시
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 선택적 장 교감신경흥분성, 항궤양성, 항췌장염성, 지방분해성, 항요실금 및 항빈뇨증 활성을 갖는 하기의 일반식[I]로 나타내어지는 신규의 아미노알콜 유도체 또는 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 인간 또는 동물에서 나타나는 명세서에서 언급된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
각각의 기호는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

아미노알콜 유도체 및 베타 3 아드레날린성 작용제로서 그의 용도{Aminoalcohol Derivatives and Their Use as Beta 3 Adrenergic Agonists}
본 발명은 β3아드레날린 수용체의 작용제이고 약제로서 유용한 신규의 아미노알콜 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 β3아드레날린 수용체의 작용제인 신규의 아미노알콜 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
보다 특히, 이는 선택적 장 교감신경흥분성, 항궤양성, 항췌장염성, 지방분해성, 항요실금성 및 항빈뇨성 활성을 갖는 신규의 아미노알콜 유도체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 인간 또는 동물에서 나타나는 평활근 수축에 의한 위장 질환의 치료 및 예방용으로 그를 치료학적으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 선택적 장 교감신경흥분성, 항궤양성, 지방분해성, 항요실금성 및 항빈뇨성 활성을 갖는 신규하고 유용한 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염의 제조 방법을제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로서 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 인간 또는 동물에서 나타나는 상기 질환을 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 사용하여 치료 및/또는 예방하는 치료학적 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 아미노알콜 유도체는 신규하고 하기 일반식[I]로 나타내어질 수 있다.
상기 식에서,
A는 헤테로고리 그룹이거나 아릴이고, 각각은 할로겐, 하이드록시, 아미노,
저급알킬, 저급 알킬설포닐아미노, 페닐(저급)알콕시 및 페닐(저급)알콕
시카보닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상
이한 치환체를 가질 수 있고;
-X-는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -S0-CH2- 또는
-S02-CH2-이며;
는이고
(여기에서, R11은 수소, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 아실옥시이다);
-Z-는
이며
(여기에서, -Q-는
이고
(여기에서,R10은 수소 또는 저급 알킬이고 R11은 알킬이다);
R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급
알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시(저급)알킬
또는 1 내지 3개의 저급 알콕시를 가질 수 있는 아릴이며;
n, m 및 k는 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
p는 0 내지 4이며, q는 1 내지 4이고, r은 2 내지 7이다);
는이며(여기에서, i는 0 내지 6이다);
R1은 수소 또는 아미노 보호 그룹이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소; 저급 알킬; 저급 알킬티오; 저급
알킬설포닐; 하이드록시; 저급 알콕시; 아미노; 저급 알킬아미노; 아실아
미노; N-(저급 알킬)아실아미노; 카복시; 저급 알콕시카보닐; 임의로 하나
또는 두개의 저급 알킬로 치환된 카바모일; 하이드록시(저급)알킬; 저급
알콕시(저급)알킬; N-아실아미노(저급)알킬; N-(저급 알킬)-N-아실아미노
(저급)알킬; 카복시(저급)알킬; 저급 알콕시카보닐(저급)알킬; 임의로 하나
또는 두개의 저급 알킬로 치환된 카바모일(저급)알킬;
또는이다
(여기에서, R12및 R13는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R12및
R13는 저급 알킬렌쇄를 형성하기 위해 결합될 수 있고, j는 0 내지 6이다).
목적 화합물[I] 또는 그의 염은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
상기 식에서,
A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같고,
R1 a는 아미노 보호 그룹이다.
본 명세서의 상기 및 하기 설명에서, 본 발명의 범위에 포함되는 다양한 정의의 적절한 예가 하기에 상세히 설명된다.
용어 "저급"은, 명시되지 않는다면, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다.
"저급 알킬" 및 "저급 알킬" 부위의 적절한 예는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 및 저급 알킬 부위로, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, t-부틸, 펜틸, 1-메틸펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실등을 포함할 수 있다.
적절한 "저급 알케닐"은 비닐, 1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)부테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥세닐. 메틸비닐, 에틸비닐, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2- 또는 3-)부테닐등이 포함될 수 있고 더욱 바람직한 예는 C2-C4알케닐일 수 있다.
적절한 "저급 알콕시" 및 "저급 알콕시" 부위는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 1-에틸프로폭시, 부톡시, 2급부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 3급펜틸옥시, 헥실옥시등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 부위일 수 있고, 가장 바람직한 것은 메톡시일 수 있다.
"할로겐"의 적절한 예는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도일 수 있다.
"아릴" 및 "아르" 부위의 적절한 예는 페닐, 나프틸, 안트릴등을 포함할 수 있고, 바람직한 것은 페닐일 수 있다.
"헤테로고리 그룹"의 적절한 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디하이드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴등)등;
1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐등;
1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로고리 그룹, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴,1,2,5-옥사디아졸릴등)등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 모르폴리닐, 시드노닐등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로고리 그룹, 예를 들면, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴등;
1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴등), 디하이드로티아지닐등;
1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면 티아졸리디닐등;
1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 불포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 티에닐, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐등;
1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로고리 그룹, 예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아디아졸릴등;
산소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 푸릴등;
산소 원자를 포함하는 포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란등;
산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 불포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹, 예를 들면, 디하이드로옥사티이닐등;
1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로고리 그룹, 예를 들면, 벤조티에닐, 벤조디티이닐등;
산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로고리 그룹, 예를 들면, 벤족사티이닐등;
2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴등을 포함할 수 있다.
"아미노 보호 그룹" 부위의 적절한 예는 아실, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸등), 프탈로일, 저급 알콕시카보닐(예, t- 부톡시카보닐, t- 아밀옥시카보닐등), 치환 또는 비치환된 아르알킬옥시카보닐(예, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐등), 치환 또는 비치환된 아렌설포닐(예, 벤젤설포닐, 토실등), 니트로페닐설페닐, 아르(저급)알킬(예, 트리틸, 벤질등)등과 같은 통상의 아미노 보호 그룹일 수 있고, 바람직한 것은 벤질과 같은 페닐(저급)알킬이다.
적절한 "아실" 및 "아실" 부위는 카복시; 에스테르화된 카복시; 임의로 하나 또는 두개의 저급 알킬로 치환된 카바모일; 저급 알킬설포닐(예, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐, 헥실설포닐등), 치환 또는 비치환된 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일등)등 일 수 있다.
에스테르화된 카복시는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 2-요오도에톡시카보닐, 트리플루오로메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐등), 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐(예, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐등), 치환 또는 비치환된 아르(저급)알콕시카보닐(예, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐등)등 일 수 있고, 바람직한 것은 저급 알콕시카보닐일 수 있고, 가장 바람직한 것은 에톡시카보닐일 수 있다.
"저급 알킬설포닐아미노"의 적절한 예는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 부틸설포닐아미노, 펜틸설포닐아미노, 헥실설포닐아미노등을 포함할 수 있고, 바람직한 것은 (C1-C4)알킬설포닐아미노일 수 있고, 가장 바람직한 것은 메틸설포닐아미노일 수 있다.
A에서 "헤테로고리 그룹"의 적절한 예는, 앞서 언급된 "헤테로고리 그룹"으로 참조될 수 있고, 바람직한 것은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 8원소(더욱 바람직하게는 5 또는 6원소) 헤테로단일고리 그룹 또는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로고리 그룹일 수 있고, 가장 바람직한 것은 피리딜, 인돌릴 또는 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴일 수 있다.
R7및 R8에 의해 형성된 저급 알킬렌 쇄는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌으로 예시된다.
목적 화합물[I]의 바람직한 구체예는 하기와 같다:
A는 피리딜, 인돌릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴 또는 페닐이
고, 각각은 하이드록시, 아미노, 저급 알킬(더욱 바람직하게는 메틸),
저급 알킬설포닐아미노(더욱 바람직하게는 메탄설포닐아미노), 페닐
(저급)알콕시(더욱 바람직하게는 벤질옥시) 및 페닐(저급)알콕시카보닐아
미노(더욱 바람직하게는 벤질옥시카보닐아미노)로 구성된 그룹으로부터
선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있고;
-X-는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- 또는 -SO2-CH2-이며;
는이고
(여기에서, R11은 수소 또는 하이드록시이다);
-Z-는
또는이며
(여기에서, -Q-는이고
(여기에서, R10은 수소 또는 저급 알킬(더욱 바람직하게는
메틸)이며;
R11은 저급 알킬(더욱 바람직하게는 메틸)이다);
R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬(더욱 바
람직하게는 메틸) 또는 1 내지 3개의 저급 알콕시(더욱 바람직
하게는 메톡시)를 가질 수 있는 아릴(더욱 바람직하게는 페
닐)이며;
n, m 및 k는 각각 독립적으로 0 내지 6이고, r은 2 내지 7이다);
는이고(여기에서, i는 0 내지 6이다);
R1은 수소 또는 아르(저급)알킬(더욱 바람직하게는 벤질)이며;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소; 저급 알킬(더욱 바람직하게는
메틸); 저급 알킬티오(더욱 바람직하게는 메틸티오); 저급 알킬설포닐(좀
더 바람직하게는 메탄설포닐); 하이드록시; 저급 알콕시(더욱 바람직하
게는 메톡시 또는 에톡시); 아미노; 저급 아킬아미노(더욱 바람직하게는
메틸아미노); 아실아미노(더욱 바람직하게는 저급 알콕시카보닐아미노,
저급알킬설포닐아미노, 저급 알카노일아미노, 우레이도 또는 트리플루오로
아세틸아미노, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미
노, 메탄설포닐아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미
노); N-(저급 알킬)아실아미노(더욱 바람직하게는 N-(저급 알킬)-[(저급)
알콕시카보닐]아미노, 가장 바람직하게는 N-메틸-메톡시카보닐아미노); 카
복시; 또는 저급 알콕시카보닐(더욱 바람직하게는 메톡시카보닐)이다.
목적 화합물[I]의 더욱 바람직한 구체예는 하기와 같다:
A는 하이드록시, 아미노, 저급 알킬설포닐아미노(더욱 바람직하게는 메탄
설포닐아미노) 및 페닐(저급)알콕시(더욱 바람직하게는 벤질옥시)로 구성
된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 가질
수 있는 페닐이고;
-X-는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- 또는 -SO2-CH2-이며;
는이고(여기에서, R11은 수소 또는 하이드록시이다);
-Z-는이며
(여기에서, R6, R7, R8및 R9각각 독립적으로 수소, 저급 알킬(더욱 바람
직하게는 메틸) 또는 1 내지 3개의 저급 알콕시(더욱 바람직
하게는 메톡시)를 갖는 페닐이고;
n,m 및 k는 각각 독립적으로 0 또는 1이다);
R1은 수소 또는 페닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 벤질)이며;
R2, R3, R4및 R5은 각각 독립적으로 수소; 저급 알킬(더욱 바람직하게는
메틸); 저급 알킬티오(더욱 바람직하게는 메틸티오); 저급 알킬설포닐(더욱
바람직하게는 메탄설포닐); 하이드록시; 저급 알콕시(더욱 바람직하게
는 메톡시 또는 에톡시); 아미노; 저급 알킬아미노(더욱 바람직하게는 메
틸아미노); 저급 알콕시카보닐아미노(더욱 바람직하게는 메톡시카보닐아미
노 또는 에톡시카보닐아미노); 저급 알킬설포닐아미노(더욱 바람직하게는
메탄설포닐아미노); 저급 알카노일아미노(더욱 바람직하게는 포르밀아미
노, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노); 우레이도; 트리플루오로아세틸
아미노; N-(저급 알킬)-[(저급)알콕시카보닐]아미노(더욱 바람직하게는
N-메틸-메톡시카보닐아미노); 카복시; 또는 저급 알콕시카보닐(더욱 바람
직하게는 메톡시카보닐)이다.
목적하는 아미노알콜 유도체[I]의 적절한 염은 약제학적으로 허용가능한 염이고, 무기산 부가염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염등), 유기산 부가염(예, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트등), 알칼리 금속염(예, 나트륨 염, 칼륨 염등)등과 같은 통상의 비독성 염을 포함한다.
목적 화합물[I]을 제조하는 방법을 하기에 상세히 설명한다
방법 1
목적 화합물[I] 또는 그의 염은 화합물[II]를 화합물[III] 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 [III]의 적절한 염은 화합물[I]로 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리토금속 탄산염(예, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 중탄산염(예, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등), 트리(저급)알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민등), 피콜린등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
반응은 보통 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올등), 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 통상의 용매, 또는 반응에 불리하게 영항을 주지 않는 다른 유기 용매중에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열하에서 수행될 수 있다.
방법 2
목적 화합물[Ib] 또는 그의 염은 화합물[Ia] 또는 그의 염을 아미노 보호 그룹의 탈리반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 [Ia] 및 [Ib]의 적절한 염은 화합물[I]로 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 가수분해, 환원등과 같은 통상의 방법에 따라 수행된다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스 산(Lewis acid)을 포함하는 산의존재하에서 수행된다.
적절한 염기는 무기 염기 및 유기 염기, 예를 들면, 알칼리 금속(예, 나트륨, 칼륨등), 알칼리토금속(예, 마그네슘, 칼슘등), 그의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 히드라진, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민등), 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔등을 포함할 수 있다.
적절한 산은 유기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산등), 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 불화수소등) 및 산 부가염 화합물(예, 피리딘 하이드로클로라이드등)을 포함할 수 있다.
트리할로아세트산(예,트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산등)등을 이용한 탈리 반응은 양이온 트랩핑(trapping)제(예,아니솔, 페놀등)의 존재하에서 수행된다.
반응은 보통 물, 알콜(예,메탄올, 에탄올등), 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 그의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 불리한 영향을 주지 않는 다른 용매중에서 수행된다. 또한 액체 염기 또는 산이 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않고 반응은 보통 냉각 내지 가열하에서 수행된다.
탈리 반응을 위해 적용될 수 있는 환원은 화학적 환원 및 촉매 환원을 포함할 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적절한 환원제는 금속(예, 주석, 아연, 철등)의 배합물 또는 금속 화합물(예, 크로뮴 클로라이드, 크로뮴 아세테이트등) 및 유기 또는 무기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬산등)이다.
촉매 환원에 사용되는 적절한 촉매는 통상의 것, 예를 들면, 백금촉매(예, 백금 플레이트, 백금 해면(spongy) , 백금흑, 콜로이드백금, 산화백금, 백금 와이어(wire)등), 팔라듐 촉매(예, 팔라듐 해면(spongy) , 팔라듐흑, 산화팔라듐, 탄소상의 팔라듐, 콜로이드 팔라듐, 황산바륨상의 팔라듐, 탄산바륨상의 팔라듐등), 니켈 촉매(환원된 니켈, 산화 니켈, 레이니 니켈(Raney nickel)등), 코발트 촉매(예, 환원된 코발트, 레이니 코발트등), 철 촉매(예, 환원된 철, 레이니 철등), 구리 촉매(예, 환원된 구리, 레이니 구리, 울만 구리(Ullman copper)등)등이다.
아미노 보호 그룹이 벤질인 경우, 환원은 바람직하게는 팔라듐 촉매(예, 팔라듐흑, 탄소상의 팔라듐등) 및 포름산 또는 그의 염(예, 포름산암모늄등)의 배합물의 존재하에서 수행된다.
환원은 보통 반응에 불리한 영향을 주지 않는 통상의 용매, 예를 들면, 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올등), 클로로벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 또는 그의 혼합물중에서 수행된다. 또한, 상기 언급된 화학적 환원에서 사용되는 산이 액체인 경우, 그것들이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 또한, 촉매 환원에서 사용되는 적절한 용매는 상기 언급된 용매 및 다른 통상의 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란등 또는 그의 혼합물일 수 있다.
상기 환원의 반응 온도는 중요하지 않고 반응은 보통 냉각 내지 가열하에서 수행된다.
상기 방법으로 수득된 화합물은 분쇄법, 재결정법, 컬럼 크로마토그래피, 재침강법등과 같은 통상의 방법으로 분리 및 정제될 수 있고, 필요한 경우, 통상의 방법에 의해 필요한 염으로 전환될 수 있다.
화합물[I] 및 또다른 화합물은 비대칭 탄소 원자에 의한 하나이상의 입체이성질체를 포함할 수 있고, 이성질체 모두 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함됨에 주의하여야 한다.
경산(light acid), 경염기(light base)등의 작용에 의해 목적 화합물[I]은 이성화(isomerization) 또는 재배열될 수 있고, 상기 이성화 또는 재배열의 결과로 수득된 화합물도 본 발명의 범위내에 포함됨에 주의하여야 한다.
화합물[I]의 용해된 형태(예, 수화물등) 및 화합물[I]의 결정형 또한 본 발명의 범위내 포함됨에 주의하여야 한다.
목적 화합물[I] 또는 그의 염은 선택적 장 교감신경흥분성, 항궤양성, 항췌장염성, 지방분해성 및 항빈뇨성 활성을 갖고, 인간 또는 동물에서 나타나는 평활근 수축에 의한 위장 질환의 치료 및/또는 예방용으로 유용하며, 보다 특히, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 장염, 담낭병, 담관염(cholangitis), 요결석 등의 경우에 경련 또는 다동증(hyperanakinesia)의 치료 및/또는 예방; 위궤양, 십이지장궤양, 소화궤양, 비스테로이드성 항염증약에 의한 궤양과 같은 궤양의 치료 및/또는 예방; 신경성빈뇨증, 신경성 방광 기능장애, 야뇨증, 불안정한 방광(unstable bladder), 방광연축(cystospasm), 만성 방광염, 만성 전립선염, 전립선 비대증 등의 경우 빈뇨증, 요실금 등과 같은 난뇨증(dysuria)의 치료 및/또는 예방; 췌장염, 비만증, 당뇨병(diabetes), 당뇨(glycosuria), 과지질혈증, 고혈압, 아테롬성경화증, 녹내장(glaucoma), 울증(melancholia), 우울증(depression) 등의 치료 및/또는 예방; 및 인슐린 내성에 의한 질병(예, 고혈압, 인슐린과잉혈증) 등의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 유용하다.
인간 또는 동물에서 나타나는 상기 언급된 질환의 예방 및 치료를 위한 화합물[I]의 용도를 보여주기 위해, 그의 대표적인 화합물의 약물학적 시험 데이타를 하기에 나타낸다.
시험
마취된 개에서 나타나는 카르바콜(carbachol)에 의해 유도된 방광 내 압력 증가에 대한 효과.
시험 화합물
(1)(2S)-1-[[(2RS)-4,4-비스(4-하이드록시페닐)-2-부틸]아미노]-3-페녹시-2-프로판올 하이드로클로라이드.
시험 방법
중량 8.0 내지 15.0㎏의 암컷 비글(Beagle) 견을 24시간동안 금식시키고, 핼로테인(halothane) 마취제하에 유지시켰다. 12F 폴리(Foley) 카테터(catheter)를수용성 젤리로 매끄럽게하고, 요도구안으로 삽입시킨 후, 벌룬 팁(bollon tip)이 방광내에 잘 놓일 때까지 약 10cm정도 밀어넣었다. 이어 벌룬을 실내 공기 5㎖로 팽창시키고, 카테터를 방광 목(bladder neck)에서 감지되는 첫 레지스턴스(resistance) 부위까지 천천히 꺼냈다. 뇨를 카테터를 통하여 완전히 빼내고, 생물학적 식염수 30㎖를 주입하였다. 카테터를 압력 변환기에 연결하고, 방광내 압력을 계속적으로 기록하였다. 카르바콜(1.8㎍/㎏)을 투여하기 5분전에, 시험화합물을 정맥내로 주사하였다.
시험 결과
처리 방광 내 압력 증가(mmHg)
대조군 4.5 ±0.3시험화합물(1) 2.5 ±0.3**(0.01mg/kg)
**P<0.01 대 대조군(ANOVA) (N=3)
하기제조예및실시예가 본 발명을 설명하기 위해 주어진다.
실시예 1
에탄올(2㎖)중의 (2S)-3-페녹시-1,2-에폭시프로판(195mg)(IL FARMACO, 50(10), 643(1995)) 및 4,4-비스(4-하이드록시페닐)-2-부틸아민(257mg)의 용액을 24시간동안 환류하에서 교반하고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(9g)상에서 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)시키고, 용출액을 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 조 오일을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르로부터 분쇄시켜 엷은 갈색 분말로서 (2S)-1-[[(2RS)-4,4-비스(4-하이드록시페닐)-2-부틸]아미노]-3-페녹시-2-프로판올 하이드로클로라이드(117mg)를 수득하였다.
실시예2
(2R)-N-벤질-4,4-비스(4-메톡시페닐)-2-부틸아민 하이드로클로라이드(412mg)를 통상의 방법에 의해 상응하는 유리 염기로 전환시켰다. 디클로로메탄(1.5㎖)중의 1.0M의 염화주석(IV) 용액을 10분동안 질소하에 -10℃ 내지 -5℃에서 디클로로메탄(4㎖)중의 유리 염기 및 (2S)-3-페녹시-1,2-에폭시프로판(225mg)(IL FARMACO, 50 (10), 643(1995))의 교반된 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 20분동안 얼음 냉각하에 교반하였다. 유기층을 분리하고, 플루오르화 나트륨 수용액 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(11g)상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)시키고, 용출액을 에틸 아세테이트중의 4N 염화 수소로 처리하여 오일로서 (2S)-1-[N-벤질-[(2R)-4,4-비스(4-메톡시페닐)-2-부틸]아미노]-3-페녹시-2-프로판올 하이드로클로라이드(136mg)를 수득하였다.
MS m/z : 526 (M++1)
실시예3
(2S)-N-벤질-4,4-비스(4-메톡시페닐)-2-부틸아민 하이드로클로라이드(412mg)를 통상의 방법에 의해 상응하는 유리 염기로 전환시켰다. 에탄올(4㎖)중의 유리 염기 및 (2S)-3-페녹시-1,2-에폭시프로판(195mg)(IL FARMACO, 50 (10), 643(1995))의 용액을 10시간동안 환류하에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(클로로포름)시키고 용출액을 에틸 아세테이트중의 4N 염화 수소로 처리하여 비결정질 분말로서 (2S)-1-[N-벤질-[(2S)-4,4-비스(4-메톡시페닐)-2-부틸]아미노]-3-페녹시-2-프로판올 하이드로클로라이드(549mg)를 수득하였다.
MS m/z : 526 (M++1)
실시예 4
메탄올(4㎖)중의 (2S)-1-[N-벤질-[(2R)-4,4-비스(4-메톡시페닐)-2-부틸]아미노]-3-페녹시-2-프로판올 하이드로클로라이드(96mg) 및 10% Pd/C (50% 습윤, 60mg)의 혼합물을 6시간동안 대기압에 수소의 존재하에 실온에서 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(2g)상에서 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)시켜 오일을 수득하고, 통상의 방법에 의해 상응하는 옥살레이트로 전환시켜 무색 분말로서 (2S)-1-[[(2R)-4,4-비스(4-메톡시페닐)-2-부틸]아미노]-3-페녹시-2-프로판올 옥살레이트(1:1)(26mg)를 수득하였다.
MS m/z : 436 (M++1)
실시예 5
하기 화합물을 실시예 4의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-1-[[(2S)-4,4-비스(4-메톡시페닐)-2-부틸]아미노]-3-페녹시-2-프로판올 옥살레이트(1:1)
MS m/z : 436 (M++1)
제조예 1
메틸 3-아미노부티레이트(4.3g), (2S)-3-페녹시-1,2-에폭시프로판(4.59g), 이테르븀(ytterbium)(III) 트리플루오로메탄설포네이트(1.8g) 및 디클로로메탄(25㎖)의 혼합물을 40℃에서 2시간동안, 실온에서 밤새도록 교반하고, 통상의 방법으로 워크 업(work up)시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔:에탄올:농축된 암모니아수=9:1:0.1)에 의해 정제하여 (3RS)-3-[((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)아미노]부티르산 메틸 에스테르(2.59g)를 수득하였다.
MS m/z : 268 (M++1)
제조예 2
(2S)-N-벤질-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)아민(142mg), 5-브로모펜탄오산 에틸 에스테르(173mg), 탄산칼륨(153mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)의 혼합물을 80℃에서 4.5시간동안 교반하고, 통상의 방법으로 워크 업시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 (2S)-5-[N-벤질-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)아미노]펜탄오산 에틸 에스테르(93mg)를 수득하였다.
MS m/z : 386 (M++1)
제조예 3
하기 화합물을 제조예 2의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-4-[N-벤질-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)아미노]부탄오산 메틸 에스테르
MS m/z : 358 (M++1)
제조예 4
하기 화합물을 실시예 6의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 1-[2,2-비스(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]시클로펜탄올
(2) 3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-브로모페닐)-1-프로판올
(3) (3RS)-3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-브로모페닐)-1-부탄올
(4) (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스(4-브로모페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올
MS m/z : 638, 640 (M++1), 642
(5) N-벤질-[4,4-비스(4-메톡시페닐)부틸]아민
MS m/z : 376 (M++1)
(6) N-벤질-[3,3-비스(4-에톡시페닐)프로필]아민
MS m/z : 390 (M++1)
제조예 5
1-[2,2-비스(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]시클로펜탄올(0.79g)을 통상의 방법으로 수소화하여 1-[2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸]시클로펜탄올(0.76g)을 수득하였다.
제조예 6
삼플루오르화붕소 디에틸 에테르에이트(0.34㎖)를 0℃에서 1-[2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸]-시클로펜탄올(0.76g), 아지도트리메틸실란(0.32g) 및 벤젠(5㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고 통상의 방법으로 워크업시켰다. 조 생성물을 통상의 방법으로 수소화하여 [1-[2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸]-시클로펜틸]아민(0.74g)을 수득하였다.
제조예 7
부틸리튬(헥산중 1.54M, 3.7㎖)을 -78℃에서 질소의 흐름하에서 디벤질아민(1.14g) 및 테트라하이드로푸란(4㎖)의 용액에 적가하였다. 30분후, 테트라하이드로푸란(3㎖)중의 3-(3,4-디메톡시페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(1.06g) 용액을 적가하고, 1시간동안 교반하고 통상의 방법으로 워크업시켰다. 조 생성물을실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하고 3-(디벤질아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르(0.53g)를 수득하였다.
제조예 8
3-(디벤질아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.53g), 아세트산(3㎖), 메탄올(3㎖), 및 목탄상의 20% 팔라듐 수산화물(0.05g)의 혼합물을 6시간동안 실온에서 수소(1기압)하에서 교반하고, 여과하고, 증발시켜 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르 아세테이트(0.24g)를 수득하였다.
제조예 9
28% 소듐 메톡시드-메탄올 용액(1.60g)을 메탄올(10㎖)중의 3-아미노프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.12g) 용액에 가하고, 여과시키고 증발시켰다. (2S)-2-페녹시-1,2-에폭시프로판(901mg) 및 메탄올(10㎖)을 조 생성물에 가하고 2.5시간동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-[((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)아미노]프로피온산 메틸 에스테르(0.76g)을 수득하였다.
MS m/z : 254 (M++1)
제조예 10
하기 화합물을 제조예 9의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(3RS)-3-[((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)아미노]-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르.
MS m/z : 330 (M++1)
제조예 11
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.76g)을 0℃에서 N-카보벤질옥시-D-알라닌(0.81g), [비스(4-메톡시페닐)메틸]아민(0.80g), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.58g) 및 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)의 혼합물에 가하고 30분동안 실온에서 교반하였다. 통상의 워크업(workup)후, N-카보벤질옥시-D-알라닌[비스(4-메톡시페닐)메틸]아미드(1.38g)를 수득하였다.
제조예 12
목탄상의 50% 습윤 10% 팔라듐을 메탄올 및 테트라하이드로푸란(1:2, 10㎖)중의 N-카보벤질옥시-D-알라닌 [비스(4-메톡시페닐)메틸]아미드(0.33g)의 용액에 가하고, 30분동안 수소 대기(1기압)하에서 교반하였다. 통상의 워크업후, D-알라닌[비스(4-메톡시페닐)메틸]아미드(0.25g)를 수득하였다.
제조예 13
테트라하이드로푸란(2㎖)중의 3-(디벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르(4.87g) 용액을 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 용액(테르라하이드로푸란중 1M, 35㎖)에 가하고, 1시간동안 환류하에서 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제시켜 3-디벤질아미노-1,1-비스(4-메톡시페닐)-1-프로판올(3.45g)을 수득하였다.
제조예 14
3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-1-프로판올(2.0g)을 통상의 방법으로 수소화하여 N-벤질-[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아민을 수득하고, 목탄상의 20% 팔라듐 및 메탄올중의 암모늄 포름에이트와 함께 가열함으로써 추가로 수소화하여 [3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아민(165g)을 수득하였다.
제조예 15
28% 소듐 메톡시드-메탄올 용액(2.96g)을 메탄올(20㎖)중의 4-벤질옥시-3-니트로페닐 아세테이트(4.20g) 용액에 가하고 증발시켰다. N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 및 (2S)-3-[(3-니트로페닐)설포닐옥시]-1,2-에폭시프로판(3.80g)을 조 잔류물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-3-(4-벤질옥시-3-니트로페녹시)-1,2-에폭시프로판(4.30g)을 수득하였다.
제조예 16
3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-브로모페닐)-1-프로판올(8.42g), 벤조페논 이민(10.8g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(546mg), (RS)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(1.11g), 소듐 t-부톡사이드(5.7g) 및 톨루엔(90㎖)의 혼합물을 6시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(300㎖), 및 3N 염산(300㎖)에 가하고 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 수성상을 분리하고수산화나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-프로판올(1.76g)을 수득하였다.
MS m/z: 438 (M++1)
제조예 17
하기 화합물을 제조예 16의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(3RS)-3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-부탄올
제조예 18
메틸 클로로카보네이트(0.34㎖)을 0℃에서 3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-프로판올(0.64g), 피리딘(0.5㎖) 및 디클로로메탄(10㎖)의 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 통상의 방법으로 워크업시켰다. 조 생성물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산(0.5㎖)중의 4N 염화 수소 및 목탄상의 20% 수산화팔라듐을 가하였다. 혼합물을 수소(1기압)하에 실온에서 밤새도록 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:농축된 암모니아수=20:1:0.1)에 의해 정제하여 N-벤질-[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)-아미노]페닐]프로필]아민(466mg)을 수득하였다.
MS m/z: 448 (M++1)
제조예 19
(3RS)-3-아미노부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.0g), 벤질 브로마이드(11.7g), 탄산칼륨(18g) 및 N,N-디메틸포름아미드(40㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=15:1)에 의해 정제하여 (3RS)-3-(디벤질아미노)부티르산 메틸 에스테르(7.27g)를 수득하였다.
제조예 20
하기 화합물을 제조예 19의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(3RS)-3-[N-벤질-((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)-아미노]부티르산 메틸에스테르
MS m/z : 358 (M++1)
제조예 21
메탄설포닐 클로라이드(0.20㎖)를 0℃에서 (3RS)-3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-부탄올(360mg), 트리에틸아민(0.44㎖) 및 디클로로메탄(4㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고 통상의 방법으로 워크업시켰다. 조 생성물을 메탄올에 용해시키고, 목탄상의 10% 팔라듐(50% 습윤) 및 암모늄 포름에이트를 가한 후, 1.5시간동안 환류하에서 가열하고, 여과시킨 후, 물로 추출하였다. 수용액을 통상의 쇼튼(Shotten) 방법에 벤질 클로로카보네이트(136㎕)으로 처리하고, 통상의 방법으로 워크업시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:3)에 의해 정제하여 (3RS)-[3,3-비스[4-(메탄설포닐아미노)페닐]-1-메틸프로필] 카밤산 벤질 에스테르(138mg)를 수득하였다.
제조예 22
통상의 방법으로 수소화하여 (3RS)-[3,3-비스[4-(메탄설포닐아미노)페닐]-1-메틸프로필] 카밤산 벤질 에스테르(101mg)로부터 (3RS)-1,1-비스[4-(메탄설포닐아미노)페닐]-3-부틸아민(77.4mg)을 수득하였다.
제조예 23
아세트산 무수물(0.18㎖)을 0℃에서 (3RS)-3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-부탄올(0.40g), 트리에틸아민(0.37㎖) 및 디클로로메탄(4㎖)의 혼합물에 가하고, 트리에틸아민(0.1㎖) 및 아세트산 무수물(0.09㎖)을 추가로 가하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 워크업시켜 (3RS)-3-(디벤질아미노)-1,1-비스[4-(아세틸아미노)페닐]-1-부탄올(0.49g)을 수득하였다.
제조예 24
통상의 수소화법에 의해 (3RS)-3-(디벤질아미노)-1,1-비스[4-(아세틸아미노)페닐]-1-부탄올(0.32g)으로부터 (3RS)-3-아미노-1,1-비스[4-(아세틸아미노)페닐]-1-부탄올(0.23g)을 수득하였다.
제조예 25
하기 화합물을 실시예 33의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(3RS)-3-(디벤질아미노)-1,1-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]-1-부탄올
MS m/z : 568
제조예 26
통상의 수소화법에 의해 (3RS)-3-(디벤질아미노)-1,1-비스(4-메톡시카보닐아미노페닐)부탄올(173mg)으로부터 (3RS)-1,1-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]-3-부틸아민 하이드로클로라이드(191mg)를 수득하였다.
MS m/z: 372 (M++1) (유리)
제조예 27
메탄설포닐 클로라이드(1.4㎖)를 10분동안 얼음 냉각하에서 피리딘(20㎖)중의 3-아미노-4-벤질옥시페닐 아세테이트(4.3g) 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100㎖)을 가하고 동일한 온도에서 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 모으고 클로로포름(100㎖)에 용해시키고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)시켜 4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페닐 아세테이트(1.6g)를 수득하였다.
제조예 28
메탄올(10㎖)중의 4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페닐 아세테이트(1.6g) 및 수산화칼륨(2.67g)의 용액을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산을 이용하여 pH 5내지 7로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수(brine)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)시켜 N-(2-벤질옥시-5-하이드록시페닐)메탄설폰아미드(750mg)를 수득하였다.
제조예 29
(2S)-글리시딜 토실레이트(616mg)를 0℃에서 질소하에 N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 N-(2-벤질옥시-5-하이드록시페닐)메탄설폰아미드(740mg) 및 수소화나트륨(92.4mg)의 용액에 가하고 혼합물을 0.5시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 동일한 온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% 염화 암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)시켜 (2S)-3-[4-벤질옥시-3-(메탄설폰아미노)페녹시]-1,2-에폭시프로판(440mg)을 수득하였다.
제조예 30
테트라하이드로푸란(6㎖)중의 N-벤질-[3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아민(480mg), N-[2-벤질옥시-5-[(1R)-2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]페닐]메탄설폰아미드(600mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.74㎖)의 용액을 110℃에서 58시간동안 교반하면서 실링(sealing)시키고, 이어 160℃에서 92시간동안 교반하면서 실링시켰다. 생성된 혼합물을 수성 아황산수소나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 N-[5-[(1R)-2-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)-에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄설폰아미드(226mg)를 수득하였다.
제조예 31
N-벤질-[(1S)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드(800mg)를 수성 포화 중탄산나트륨으로 탈염화수소화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 메탄올(10㎖)중의 상기 수득한 생성물 및 활성탄상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 300mg)의 혼합물을 5.5시간동안 실온에서 대기압에 수소 존재하에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공 상태에서 증발시켜 [(1S)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아민(568mg)을 수득하였다.
제조예 32
하기 화합물을 제조예 31의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
[(1R)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아민
제조예 33
메탄올(5㎖)중의 N-벤질-[3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아민 (300mg) 및 활성탄상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 100mg)의 혼합물을 4시간동안 실온에서 대기압에 수소 존재하에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공 상태에서 증발시켜 [3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아민(230mg)을 수득하였다.
제조예 34
하기 화합물을 제조예 33의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-벤질-[3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아민
제조예 35
아세트산(30㎖) 및 메탄올(30㎖)의 혼합물중의 6-[(4-니트로페닐)아조]피리딘-3-올(J.Am. Chem. Soc. 1959, 81, 6049, 300mg) 및 탄소상의 20% 수산화팔라듐의 혼합물을 70분동안 실온에서 대기압에 수소 존재하에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공 상태에서 증발시켰다. 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(6.0㎖)를 5℃에 질소하에서 디클로로메탄(10㎖)중의 잔류물의 혼합물에 가하였다. 30분동안 실온에서 교반한 후, 벤질 클로로포름에이트(0.54㎖)를 5℃에서 생성된 혼합물에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 클로로포름을 잔류물에 가하고 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1 내지 20:1)에 의해 정제하고, 톨루엔-메탄올로부터 결정화하여 (5-하이드록시피리딘-2-일)카밤산벤질 에스테르(159mg)를 수득하였다.
MS m/z : 245 (M++1)
제조예 36
N,N-디메틸포름아미드(12㎖)중의 (5-하이드록시피리딘-2-일)카밤산 벤질 에스테르(1.1g)을 5℃에 질소하에서 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 수소화나트륨(오일중 60%, 189mg)의 현탁액에 적가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. (2S)-글리시딜 토실레이트(1.1g)를 5℃에서 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:에틸 아세테이트=9:1)에 의해 정제하여 (2S)-3-[2-(벤질옥시카보닐아미노)피리딘-5-일옥시]-1,2-에폭시프로판(780mg)을 수득하였다.
MS m/z: 301 (M++1)
제조예 37
소량(3.5g)의 m-클로로퍼벤조산을 실온에서 디클로로메탄(200㎖) 및 물(60㎖)의 혼합물중의 부트-3-에닐벤젠(3㎖) 및 중탄산나트륨(2.5g)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4시간동안 교반하였다. 분리시킨 후, 유기층을 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=100:3)에 의해 정제하여 페네틸옥시란(970mg)을 수득하였다.
제조예 38
N,N-디이소프로필에틸아민(2.5㎖) 및 티오페놀(1.3㎖)을 5℃에서 질소하에서 테트라하이드로푸란(30㎖)중의 (2R)-글리시딜 토실레이트(3.0g) 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 톨루엔-4-설폰산 (2S)-2-하이드록시-3-(페닐티오)프로필 에스테르(3.9g)를 수득하였다.
제조예 39
에탄올(4.7㎖)중의 20% 소듐 메톡시드를 5℃에서 질소하에서, 에탄올(40㎖)중의 톨루엔-4-설폰산 (2S)-2-하이드록시-3-(페닐티오)프로필 에스테르(3.9g) 용액 에 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안 교반하였다. 여과하여 침전물을 제거한 후, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 수성 0.1N 수산화나트륨 및 디에틸에테르의 혼합물에 용해시켰다. 분리시킨 후, 유기층을 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 (2S)-3-(페닐티오)-1,2-에폭시프로판(1.5g)을 수득하였다.
MS m/z : 167 (M++1)
실시예 6
부틸리튬(헥산중 1.54M, 1.62㎖)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란중의 4-브로모티오아니솔(508mg) 용액에 가하였다. 30분 후, (3RS)-3-[((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)아미노]부티르산 메틸 에스테르(131mg)를 가하고 0℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 워크업시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 (2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-(메틸티오)페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노-3-프로판올(58.5mg)을 수득하였다.
실시예 7
하기 화합물은 실시예 6의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스(3-메톡시페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올
(2)(2S)-1-페녹시-3-((3RS)-1,1-디페닐-1-하이드록시-3-부틸)아미노-2-프로판올
(3)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올
(4)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스(3,4-디메톡시페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올
(5)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스(4-메틸페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올
(6)5-[N-벤질-((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)아미노]-1,1-비스(4-메톡시페닐)-1-펜탄올
(7)4-[N-벤질-((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)아미노]-1,1-비스(4-메톡시페닐)-1-부탄올
(8)(2S)-1-페녹시-3-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-1-(3,4-디메톡시페닐)프로필]아미노-2-프로판올
(9)(2S)-1-페녹시-3-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-1-페닐프로필]아미노-2-프로판올
(10)(2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스(4-메톡시페닐)-3-하이드록시페닐]아미노-2-프로판올
실시예 8
하기 화합물을 제조예 33의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)(2S)-1-페녹시-3-[5,5-비스(4-메톡시페닐)펜틸]아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드
(2)(2S)-1-페녹시-3-[4,4-비스(4-메톡시페닐)부틸]아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드
실시예 9
(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-(메틸티오)페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올(47mg), 물(2㎖), 메탄올(3㎖) 및 옥손?(OXONE)(칼륨 퍼옥시모노설페이트)(180mg)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-(메탄설포닐페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올(52mg)을 수득하였다.
실시예 10
(2S)-3-페녹시-1,2-에폭시프로판(40mg), 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르 아세테이트(80mg), 트리에틸아민(0.5㎖) 및 메탄올(3㎖)의혼합물을 환류하에서 가열하고, 증발시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트:메탄올=1:1:0.07)시켜 (3RS)-3-((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르(92mg)를 수득하였다.
실시예 11
하기 화합물을 실시예 10의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-1-페녹시-3-[1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-3-부틸]아미노-2-프로판올
실시예 12
(2S)-3-페녹시-1,2-에폭시프로판(0.12g), 1-[2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸]시클로펜틸아민(0.24g) 및 메탄올(5㎖)의 혼합물을 환류하에서 가열하고, 증발시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트:메탄올=1:1:0.07)시켜 N-((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)-[1-[2,2-비스(4-메톡시페닐)에틸]시클로펜틸]아민(40.9mg)을 수득하였다.
실시예 13
하기 화합물을 실시예 12의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)(1R)-1-(3-피리딜)-2-[[(3RS)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-부틸]아미노]에탄올
MS m/z : 407 (M++1)
(2)(2S)-1-(3-피리딜옥시)-3-[(3RS)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-부틸]아미노-2-프로판올 디하이드로클로라이드
MS m/z : 437 (M++1) (유리)
(3)(2S)-1-(1H-인돌-4-일옥시)-3-[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아미노-2-프로판올
MS m/z : 461 (M++1)
(4)(2RS)-1-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-3-[(3RS)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-부틸]아미노-2-프로판올
MS m/z : 492 (M++1)
(5)(2R)-3-[4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-1-[(3RS)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-부틸]아미노-2-프로판올
(6)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-(메탄설포닐아미노)페닐]-3-부틸]아미노-2-프로판올
(7)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-(아세틸아미노)페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올
MS m/z : 506 (M++1)
(8)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-(아세틸아미노)페닐]-3-부틸]아미노-2-프로판올
MS m/z : 490 (M++1)
실시예14
(1S)-1-페녹시-3-[3,3-비스(4-메톡시페닐)-3-하이드록시프로필]아미노-2-프로판올(93mg), p-톨루엔설폰산 수화물(53mg) 및 톨루엔의 혼합물을 1.5시간동안 환류하에서 가열하고, 증발시키고, 정제(분취용 TLC, 실리카겔, 10% 메탄올-디클로로메탄)하여 (1S)-1-페녹시-3-[3,3-비스(4-메톡시페닐)-2-프로페닐]아미노-2-프로판올(80.5mg)을 수득하였다.
실시예 15
트리플루오로아세트산(0.1㎖)을 실온에서 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스(4-메톡시페닐)-3-하이드록시프로필]아미노-2-프로판올(34mg), 트리에틸실란(0.5㎖) 및 디클로로메탄(1㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 즉시 워크업시키고 실리카겔 분취용 TLC(용리제: 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아미노-2-프로판올 트리플루오로아세테이트(21mg)를 수득하였다.
실시예 16
(2S)-3-페녹시-1,2-에폭시프로판(0.11g), D-알라닌 비스(4-메톡시페닐)메틸아미드(0.25g) 및 메탄올(4㎖)의 혼합물을 환류하에서 밤새도록 가열하고, 증발시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)-D-알라닌[비스(4-메톡시페닐)메틸]아미드(217mg)를 수득하였다.
실시예 17
테트라하이드로푸란중의 N-((2S)-2-하이드록시-3-페녹시프로필)-D-알라닌-[비스(4-메톡시페닐)메틸]아미드(52.4mg)의 용액을 0℃에 질소 흐름하에서 테트라하이드로푸란(0.5㎖)중의 수소화알루미늄리튬(10mg)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 2시간 후, 0℃에 질소 흐름하에서 추가로 수소화알루미늄리튬(50mg)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류하에서 가열하고, 통상의 방법으로 워크업시키고 정제(분취용 TLC, 10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 (2S)-1-페녹시-3-[(2R)-1-[[비스(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-2-프로필]아미노-2-프로판올(31.4mg)을 수득하였다.
실시예 18
(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-(트리에틸실릴옥시)-1-요오도에탄(156mg), [3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아민(75mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.19㎖) 및 디메틸아세트아미드(0.75㎖)의 혼합물을 110℃에서 밤새도록 가열하고, 통상의 방법으로 워크업시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(2㎖)중의 4N 염화 수소로 처리하고, 통상의 방법으로 워크업시키고, 분취용 TLC(10% 메탄올-디클로로메탄)에 의해 정제하여 (1R)-1-[4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[3,3-비스(4-메톡시페닐)-프로필]아미노에탄올(47mg)을 수득하였다.
실시예 19
하기 화합물을 실시예 18의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1R)-1-[4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[[(3RS)-1,1-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]-3-부틸]-아미노]에탄올
실시예 20
(1R)-1-[4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[[(3,3-비스(4-(메톡시페닐)프로필]아미노]에탄올(35mg)을 통상의 방법으로 수소화하여 (1R)-1-[4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[[3,3-비스(4-메톡시페닐)-프로필]아미노]에탄올(19.3mg)을 수득하였다.
실시예 21
(2S)-3-(4-벤질옥시-3-니트로페녹시)-1,2-에폭시프로판(197mg), N-벤질-[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아민(236mg) 및 에탄올(3㎖)의 혼합물을 환류하에서 12시간동안 가열하였다. 철 분말, 염화암모늄 및 물을 반응 혼합물에 가하고, 1시간동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-1-(3-아미노-4-벤질옥시페녹시)-3-[N-벤질-[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올(412.7mg)을 수득하였다.
실시예 22
하기 화합물을 실시예 21의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)(2S)-1-(3-아미노-4-벤질옥시페녹시)-3-[N-벤질-[4,4-비스(4-메톡시페닐)부틸]아미노]-2-프로판올
(2)(1RS)-1-(3-아미노-4-벤질옥시페닐)-2-[N-벤질-[4,4-비스(4-메톡시페닐)부틸]아미노]에탄올
(3)(2S)-1-페녹시-3-[[3,3-비스(4-에톡시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올
실시예 23
메탄설포닐 클로라이드(27㎕)를 0℃에서 (2S)-1-(3-아미노-4-벤질옥시페녹시)-3-[N-벤질-[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올(59mg), 피리딘(0.1㎖) 및 디클로로메탄(1㎖)의 혼합물에 가하고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 워크업시켰다. 조 생성물을 통상의 방법으로 수소화하여 (2S)-1-[4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페녹시]-3-[[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올(17.2mg)을 수득하였다.
실시예 24
하기 화합물을 실시예 23의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)(1R)-1-[4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아미노]에탄올
MS m/z : 587 (M++1)
(2)(2S)-1-[(4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페녹시]-3-[[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아미노]-2-프로판올
MS m/z : 617 (M++1)
(3)(2S)-1-[(4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페녹시]-3-[[4,4-비스(4-메톡시페닐]부틸]아미노-2-프로판올
(4)(1RS)-1-[4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[[4,4-비스(4-메톡시페닐]부틸]아미노]에탄올
실시예 25
1M 붕소삼브롬화물-디클로로메탄 용액(0.28㎖)을 -78℃에서 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올(47mg) 및 디클로로메탄(1㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 50분동안 0℃에서 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스(4-하이드록시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올(44mg)을 수득하였다.
MS m/z : 484 (M++1)
실시예 26
트리플루오로메탄설폰산 무수물(31㎕)을 -78℃에서 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스(4-하이드록시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올(40mg), N,N-디이소프로필에틸아민(43㎕) 및 디클로로메탄(1㎖)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 워크업시켰다. 수득한 조 생성물, 팔라듐 아세테이트(5.6mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(10.2mg), 트리에틸아민(46㎕), N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 및 메탄올(0.5㎖)의 혼합물을 3.5시간동안 100℃에서 일산화탄소(1기압)하에서 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시킨 후, 분취용 TLC(헥산: 에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐)페닐]프로필]아미노]-2-프로판올(21mg)을 수득하였다.
MS m/z :568 (M++1)
실시예 27
메탄올(10㎖)중의 N-[5-[(2S)-3-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-2-하이드록시프로폭시]-2-벤질옥시페닐]메탄설폰아미드(120mg) 및 활성탄상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 30mg)을 3시간동안 실온에서 대기압에 수소의 존재하에 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 증발시키고, 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 N-[5-[(2S)-3-[[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-2-하이드록시프로폭시]-2-하이드록시페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(50mg)를 수득하였다.
MS m/z :516 (M++1) (유리)
실시예 28
하기 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-[5-[(2S)-3-[[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-2-하이드록시프로폭시]-2-하이드록시페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
MS m/z :544 (M++1) (유리)
실시예 29
(2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐)페닐]프로필]아미노]-2-프로판올(14mg)을 통상의 방법으로 수산화나트륨으로 처리하고, 통상의 방법으로 수소화하여 (2S)-1-페녹시-3-[3,3-비스(4-카복시페닐)프로필]아미노-2-프로판올(12mg)을 수득하였다.
MS m/z : 450 (M++1)
실시예 30
(2S)-3-페녹시-1,2-에폭시프로판(0.36g), N-벤질-[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아민(0.97g) 및 에탄올(10㎖)의 혼합물을 12시간동안 환류하에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 목탄상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 0.4g), 1,4-디옥산(1.1㎖)중의 4N 염화수소 및 메탄올(5㎖)을 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 3.5시간동안 수소(1기압)하에 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 중화시킨 후, 유기층을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:농축된 암모니아수=20:1:0.05)에 의해 정제하여 (2S)-1-페녹시-3-[[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아미노]-2-프로판올을 수득하고, 이를 통상의 방법에 의해 상응하는 염산염(0.71g)으로 전환시켰다.
실시예 31
하기 화합물을 실시예 30의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-1-(4-하이드록시페녹시)-3-[(3RS)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-부틸]아미노-2-프로판올
MS m/z : 452 (M++1)
실시예 32
하기 화합물을 제조예 16의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올
MS m/z : 512 (M++1)
실시예 33
메틸 클로로카보네이트(33㎕)를 0℃에서 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(100mg), 피리딘(48㎕) 및 디클로로메탄(2㎖)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(125mg)을 수득하였다.
MS m/z : 628 (M++1)
실시예 34
하기 화합물을 실시예 33의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스[4-[N-메틸(메톡시카보닐)아미노]페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올
MS m/z : 656 (M++1)
실시예 35
(2S)-1-페녹시-3-[N-(벤질-[(3RS)-1,1-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(99mg)을 통상의 방법으로 수소화하여 (2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]-3-부틸]아미노-2-프로판올(58mg)을 수득하였다.
MS m/z : 522 (M++1)
실시예 36
하기 화합물을 제조예 18의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-[(에톡시카보닐)아미노]페닐]-3-부틸]아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드
MS m/z : 550 (M++1) (유리)
(2)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드
MS m/z : 614 (M++1) (유리)
(3)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-(프로피오닐아미노)페닐]-3-부틸]아미노-2-프로판올
MS m/z : 518 (M++1)
실시예 37
시안화칼륨(77mg)을 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(120mg), 아세트산(3㎖) 및 물(0.6㎖)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스(4-유레이도페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(65mg)을 수득하였다.
MS m/z : 598 (M++1)
실시예 38
포름산(650㎕) 및 아세트산 무수물(540㎕)을 혼합하고, 실온에서 30분동안 스타팅(start)시켰다. 혼합물을 0℃에서 디클로로메탄(2㎖)중의 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스(4-아미노페닐)-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(325mg)의 용액에 가하고, 실온으로 가온하고, 통상의 방법으로 워크업시켰다. 조 생성물을 실온에서 4시간동안 메탄올(4㎖)중의 탄산칼륨(0.62mg)과 함께 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스[4-(포르밀아미노)페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(342.4mg)을 수득하였다.
MS m/z : 568 (M++1)
실시예 39
테트라하이드로푸란(2㎖)중의 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스[4-(포르밀아미노)페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(280mg) 용액을 0℃에서 수소화알루미늄리튬(0.1g) 및 테트라하이드로푸란(1㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 교반하고, 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스[4-(메틸아미노)페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(273mg)을 수득하였다.
MS m/z : 540 (M++1)
실시예 40
통상의 수소화법에 의해 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[(3RS)-1,1-비스[4-[N-메틸-(메톡시카보닐)아미노]페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노]-2-프로판올(60mg)로부터 (2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스[4-[N-메틸(메톡시카보닐)아미노]페닐]-1-하이드록시-3-부틸]아미노-2-프로판올(30mg)을 수득하였다.
MS m/z : 566 (M++1)
실시예 41
통상의 수소화 방법에 의해 (1R)-1-[4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[[(3RS)-1,1-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]-3-부틸]아미노]에탄올(46.1mg)으로부터 (1R)-1-[4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[[(3RS)-1,1-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]-3-부틸]-아미노]에탄올(14.3mg)을 수득하였다.
MS m/z : 601 (M++1)
실시예 42
하기 화합물을 실시예 41의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-3-[4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-1-[(3RS)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-부틸]아미노-2-프로판올(5.0mg)을 수득하였다.
MS m/z : 529 (M++1)
실시예 43
(R)-(4-벤질옥시-3-니트로페닐)옥시란(34.4mg), N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐아미노)페닐]프로필]아민(56.7mg) 및 에탄올(2㎖)의 혼합물을 12시간동안 환류하에서 가열하였다. 철 분말, 염화암모늄 및 물을 반응 혼합물에 가하고, 1시간동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 통상의 방법으로 워크업시켜 조(crude) (1R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시페닐)-2-[N-벤질-[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아미노]에탄올(111.7mg)을 수득하였다.
MS m/z : 689 (M++1)
실시예 44
하기 화합물을 실시예 43의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-1-(3-아미노-4-벤질옥시페녹시)-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아미노]-2-프로판올
MS m/z : 719
실시예 45
소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(257mg)를 실온에 질소하에서 1,2-디클로로에탄(10㎖)중의, 6-메틸피리딘-2-카복스알데하이드 및 트리메틸실릴시아나이드를 요오드화 아연으로 활성화시키고 수소화알루미튬리튬으로 환원시켜 제조된 (1RS)-2-아미노-1-(2-메틸피리딘-6-일)에탄올(100mg) 및 4,4-비스(4-메톡시페닐)-2-부탄온(187mg)의 용액에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산중의 4N 염화수소로 처리하여 (1RS)-2-[[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]-아미노]-1-(6-메틸피리딘-2-일)에탄올 디하이드로클로라이드(140mg)를 수득하였다.
MS m/z : 421 (M++1)(유리)
실시예 46
메탄올(20㎖)중의 (2S)-3-[4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페녹시]-1,2-에폭시프로판(198mg) 및 N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아민(200mg)의 용액을 18시간동안 질소하에 환류시켰다. 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)시켜 N-[5-[(2S)-3-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-2-하이드록시프로폭시]-2-(벤질옥시)페닐]메탄설폰아미드(120mg)를 수득하였다.
MS m/z : 696 (M++1)
실시예 47
이테르븀(ytterbium)(III) 트리플루오로메탄설포네이트(1.0g)을 실온에서 디클로로메탄(10㎖)중의 (2S)-3-[4-벤질옥시-3-(메탄설포닐아미노)페녹시]-1,2-에폭시프로판(200mg) 및 N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아민(163mg)에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)시켜 N-[5-[(2S)-3-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-2-하이드록시프로폭시]-2-(벤질옥시)페닐]메탄설폰아미드(50mg)를 수득하였다.
MS m/z : 724 (M++1)
실시예 48
이테르븀(ytterbium)(III) 트리플루오로메탄설포네이트(110mg)를 실온에서 질소하에 에틸 아세테이트(5㎖) 및 테트라하이드로푸란(5㎖)의 혼합물중의 N-벤질-[3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아민(300mg) 및 페네틸옥시란(130mg)의 용액에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 96시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여 1-[N-벤질-[3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-4-페닐-2-부탄올(240mg)을 수득하였다.
실시예 49
하기 화합물을 실시예 48의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-1-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-3-(페닐티오)-2-프로판올
실시예 50
아세트산(63㎕) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중의 1M 용액, 0.68㎖)을 실온에서 질소하에 테트라하이드로푸란(3㎖)중의 N-[5-[(1R)-2-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄 설폰아미드(221mg)의 용액에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4.5시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트:메탄올=2:1)에 의해 정제하여 N-[5-[(1R)-2-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-1-하이드록시에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄설폰아미드(164mg)를 수득하였다.
실시예 51
메탄올(5㎖)중의 N-[5-[(1R)-2-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-1-하이드록시에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄설폰아미드(149mg) 및활성탄상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 50mg)의 혼합물을 실온에서 대기압에 수소의 존재하에서 6시간동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공 상태에서 증발시키고 에틸아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 N-[5-[(1R)-2-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-1-하이드록시에틸]-2-하이드록시페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(90mg)를 수득하였다.
실시예 52
하기 화합물을 실시예 51의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)1-[3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노-4-페닐-2-부탄올 하이드로클로라이드
(2)(2S)-1-벤젠설포닐-3-[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드
(3)(2S)-1-페녹시-3-[(3RS)-1,1-비스(4-우레이도페닐)-3-부틸]아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드
MS m/z : 492 (M++1) (유리)
실시예 53
N,N-디메틸아세트아미드(5㎖)중의 [(1S)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아민(0.55g), N-[2-벤질옥시-5-[(1R)-2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]페닐]메탄설폰아미드(1.1g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4㎖)의 용액을 110℃에 질소하에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트(2㎖)중의 4N 염화수소를 5℃에서 질소하에 에틸아세테이트(10㎖)중의 잔류물에 가하고, 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=50:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 N-[2-벤질옥시-5-[(1R)-2-[(1S)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노-1-하이드록시에틸]페닐]메탄설폰아미드(0.65g)를 수득하였다.
실시예 54
하기 화합물을 실시예 53의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)N-[2-벤질옥시-5-[(1R)-2-[(1R)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-1-하이드록시에틸]페닐]메탄설폰아미드
(2)N-[2-벤질옥시-5-[(1R)-2-[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노-1-하이드록시에틸]페닐]메탄설폰아미드
실시예 55
메탄올(10㎖)중의 N-[2-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-[(1S)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노-1-하이드록시에틸]페닐]메탄설폰아미드(620mg) 및 활성탄상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 300mg)의 혼합물을 실온에서 대기압에 수소의 존재하에서 7.5시간동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공 상태에서 증발시켯다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 N-[5-[(1R)-2-[(1S)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노-1-하이드록시에틸]-2-하이드록시페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(290mg)를 수득하였다.
실시예 56
하기 화합물을 실시예 54의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1)N-[5-[(1R)-2-[(1R)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-1-하이드록시에틸]-2-하이드록시페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
(2)N-[5-[(1R)-2-[[3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-1-하이드록시에틸]-2-하이드록시페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
(3)실시예 57의 목적 화합물로부터 출발한 (2S)-1-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-3-[[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-2-프로판올 트리하이드로클로라이드
실시예 57
메탄올(5㎖)중의 [3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아민 및 (2S)-3-[2-(벤질옥시카보닐아미노)피리딘-5-일옥시]-1,2-에폭시프로판(98mg)의 혼합물을 19시간동안 환류시켰다. 진공 상태에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 [5-[(2S)-3-[(1RS)-3,3-비스(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-2-하이드록시프로폭시]피리딘-2-일]카밤산 벤질 에스테르(110mg)를 수득하였다.
실시예 58
물(2㎖)중의 옥손?(OXONE)(칼륨 퍼옥시모노설페이트)(710mg)을 실온에서 메탄올(10㎖)중의 (2S)-1-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-3-페닐티오-2-프로판올(300mg) 용액에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 수성 포화 중탄산나트륨에 의해 염기성으로 만들었다. 분리시킨 후, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제시켜 (2S)-1-벤젠설포닐-3-[N-벤질-[(1RS)-3,3-비스(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필]아미노]-2-프로판올(220mg)을 수득하였다.
실시예 59
(2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-(메톡시카보닐)페닐]프로필]아미노]-2-프로판올(103mg), 메탄올(2㎖), 1,4-디옥산(2㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(1㎖)의 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3N 염산(1㎖)으로 산성화시키고, 통상의 방법으로 워크업시켜 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스(4-카복시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올(75.1mg)을 수득하였다.
실시예 60
(2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스(4-카복시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올(75mg), 디페닐포스포릴 아지드(96mg), 트리에틸아민(58㎕), 톨루엔(1㎖) 및 1,4-디옥산(1㎖)의 혼합물을 50℃에서 0.5시간동안, 이어서 100℃에서 45분동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 15시간동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 워크업시키고, 분취용 박층크로마토그래피로 정제하여 (2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아미노]-2-프로판올(21.5mg)을 수득하였다.
MS m/z : 598 (M++1)
실시예 61
(2S)-1-페녹시-3-[N-벤질-[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아미노]-2-프로판올(18.8mg)을 통상의 방법으로 수소화하여 (2S)-1-페녹시-3-[[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]프로필]아미노]-2-프로판올(8.1mg)을 수득하였다.

Claims (11)

  1. 일반식 [I]의 화합물 및 그의 염:
    상기 식에서,
    A는 헤테로고리 그룹이거나 아릴이고, 각각은 할로겐, 하이드록시, 아미노,
    저급 알킬, 저급 알킬설포닐아미노, 페닐(저급)알콕시 및 페닐(저급)알콕
    시카보닐아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나
    상이한 치환체를 가질 수 있고;
    -X-는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, NH-CH2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -S0-CH2- 또는
    -S02-CH2-이며;
    는이고(여기에서, R11은 수소, 하이드록시, 저급 알콕시
    또는 아실옥시이다);
    -Z-는
    이며
    (여기에서, -Q-는
    이고
    (여기에서, R10은 수소 또는 저급 알킬이고 R11은 알킬이다);
    R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급-
    알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시(저급)알킬
    또는 1 내지 3개의 저급 알콕시를 가질 수 있는 아릴이며;
    n, m 및 k는 각각 독립적으로 0 내지 6이고,
    p는 0 내지 4이며, q는 1 내지 4이고, r은 2 내지 7이다);
    는이며(여기에서, i는 0 내지 6이다);
    R1은 수소 또는 아미노 보호 그룹이고;
    R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소; 저급 알킬; 저급 알킬티오; 저급-
    알킬설포닐; 하이드록시; 저급 알콕시; 아미노; 저급 알킬아미노; 아실아
    미노; N-(저급 알킬)아실아미노; 카복시; 저급 알콕시카보닐; 임의로 하나
    또는 두개의 저급 알킬로 치환된 카바모일; 하이드록시(저급)알킬; 저급
    알콕시(저급)알킬; N-아실아미노(저급)알킬; N-(저급 알킬)-N-아실아미노
    (저급)알킬; 카복시(저급)알킬; 저급 알콕시카보닐(저급)알킬; 임의로 하나
    또는 두개의 저급알킬로 치환된 카바모일(저급)알킬;
    또는이다
    (여기에서, R12및 R13는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
    R12및 R13는 결합되어 저급 알킬렌쇄를 형성할 수 있고,
    j는 0 내지 6이다).
  2. 제 1항에 있어서,
    A는 피리딜, 인돌릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H- 벤즈이미다졸릴 또는 페닐
    이고, 각각은 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬설포닐아미노,
    페닐(저급)알콕시 및 페닐(저급)알콕시카보닐아미노로 구성된 그룹으로부터
    선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있고;
    -X-는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- 또는 -SO2-CH2-이며;
    는이고
    (여기에서, R11은 수소 또는 하이드록시이다);
    -Z-는
    또는
    이며
    (여기에서,
    -Q-는이고
    (여기에서, R10은 수소 또는 저급 알킬이며,
    R11은 저급 알킬이다);
    R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 1 내지 3개의
    저급 알콕시를 가질 수 있는 아릴이며;
    n, m 및 k는 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
    r은 2 내지 7이다);
    는이고(여기에서, i는 0 내지 6이다);
    R1은 수소 또는 아르(저급)알킬이며;
    R2, R3, R4및 R5은 각각 독립적으로 수소; 저급 알킬; 저급 알킬티오; 저급
    알킬설포닐; 하이드록시; 저급 알콕시; 아미노; 저급 아킬아미노; 아실아
    미노; N-(저급 알킬)아실아미노; 카복시; 또는 저급 알콕시카보닐인
    화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    A는 피리딜, 인돌릴 또는 페닐이고, 각각은 하이드록시, 아미노, 저급 알킬,
    저급 알킬설포닐아미노, 페닐(저급)알콕시 및 페닐(저급)알콕시카보닐아
    미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치
    환체를 가질 수 있고;
    -X-는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- 또는 -SO2-CH2-이며;
    는이고
    (여기에서, R11은 수소 또는 하이드록시이다);
    -Z-는
    또는
    이며
    (여기에서,
    -Q-는이고
    (여기에서, R10은 수소 또는 저급 알킬이며,
    R11은 저급 알킬이다);
    R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 1 내지 3개의
    저급 알콕시를 가질 수 있는 페닐이며;
    n, m 및 k는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    r은 2 내지 7이다);
    는이며(여기에서, i는 0 또는 1이다),
    R1은 수소 또는 페닐(저급)알킬이고,
    R2, R3, R4및 R5은 각각 독립적으로 수소; 저급 알킬; 저급 알킬티오;
    저급 알킬설포닐; 하이드록시; 저급 알콕시; 아미노; 저급 아킬아미노;
    저급 알콕시카보닐아미노; 저급 알킬설포닐아미노; 저급 알카노일아미노;
    유레이도; 트리플루오로아세틸아미노; N-(저급 알킬)-[(저급)알콕시카보닐]
    아미노; 카복시; 또는 저급 알콕시 카보닐인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    A는 하이드록시, 아미노, 저급 알킬설포닐아미노 및 페닐(저급)알콕시로 구
    성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 가질
    수 있는 페닐이고;
    -X-는 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- 또는 -SO2-CH2-이며;
    는이고(여기에서, R11은 수소 또는 하이드록시이다);
    -Z-는이며
    (여기에서,
    R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 1 내지 3개의
    저급 알콕시를 가질 수 있는 페닐이고;
    n, m 및 k는 각각 독립적으로 0 또는 1이다);
    R1은 수소 또는 페닐(저급)알킬이며;
    R2, R3, R4및 R5은 각각 독립적으로 수소; 저급 알킬; 저급 알킬티오;
    저급 알킬설포닐; 하이드록시; 저급 알콕시; 아미노; 저급 아킬아미노;
    저급 알콕시카보닐아미노; 저급 알킬설포닐아미노; 저급 알카노일아미노;
    유레이도; 트리플루오로아세틸아미노; N-(저급 알킬)-[(저급)알콕시카보닐]
    아미노; 카복시; 또는 저급 알콕시카보닐인인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    A는 하이드록시, 아미노 및 저급 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹으로부터
    선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있는 페닐이고;
    -X-는 결합 또는 -O-CH2- 이며;
    는이고;
    -Z-는이며;
    R1은 수소이고;
    R2, R3, R4및 R5은 각각 독립적으로 수소, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카보닐아미노인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    (2S)-1-[4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페녹시]-3-[[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아미노]-2-프로판올;
    (1R)-1-[4-하이드록시-3-(메탄설포닐아미노)페닐]-2-[[3,3-비스(4-메톡시페닐)프로필]아미노]에탄올;
    (2S)-1-페녹시-3-[[3,3-비스[4-[(메톡시카보닐)아미노]-페닐]프로필]아미노]-2-프로판올인 화합물 또는 그의 염.
  7. (i)일반식[II]의 화합물을 일반식[III]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 일반식 [I]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    (ii)일반식[Ia]의 화합물 또는 그의 염으로부터 아미노 보호 그룹을 제거하여 일반식[Ib]의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 제 1항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4및 R5는 각가 제 1항에서 정의된 바와 같고,
    R1 a는 아미노 보호 그룹이다.
  8. 활성 성분으로 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 약제의 제조를 위한 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
  10. 제 1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  11. 인간 또는 동물에게 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 빈뇨증 또는 요실금을 예방하고/거나 치료하기 위한 방법.
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