CN101039902B - 氨基醇衍生物 - Google Patents

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CN101039902B CN2005800315091A CN200580031509A CN101039902B CN 101039902 B CN101039902 B CN 101039902B CN 2005800315091 A CN2005800315091 A CN 2005800315091A CN 200580031509 A CN200580031509 A CN 200580031509A CN 101039902 B CN101039902 B CN 101039902B
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Abstract

本发明涉及一种式[I]的化合物或其前药或其盐：其中(a)，其中-Y-、R4、R5和R6各自如说明书所定义等，R1为氢、卤素、低级烷基、羟基等，R2为氢、低级烷基或羟基(低级)烷基，R3为氢或氨基保护基团，R7为氢、低级烷基、环(低级)烷基、低级烯基、-Z-R9或(b)，其中-Z-为-O-、-S-、-SO-或-SO2-，和R9各自独立为氢、低级烷基、环(低级)烷基等，和R8为-D-E-R10，其中-D-为-CONHSO2-或-SO2NHCO-，E为键或低级亚烷基，R10为卤素、氰基、羧基等。
Figure 200580031509.1_AB_0
Figure 200580031509.1_AB_1
为
Figure 200580031509.1_AB_2
或为
Figure 200580031509.1_AB_5
或，-x-为

Description

氨基醇衍生物
发明领域
本发明涉及新的氨基醇衍生物及其盐，所述化合物为beta-3(β3)肾上腺素能受体激动剂并用作药物。
发明背景
1990年6月14日公开的国际公开号WO 90/06299描述了对于新陈代谢有影响(优选降低血糖浓度和体内脂肪)的苯基乙醇胺的衍生物，2002年4月25日公开的国际公开号WO 02/32897描述了用作β3肾上腺素能受体激动剂的α-芳基乙醇胺衍生物，2004年1月8日公开的国际公开号WO 2004/002939和2005年7月7日公开的国际公开号WO 2005/061433描述了用作β3肾上腺素能受体激动剂的氨基醇衍生物。
发明公开
本发明涉及新的氨基醇衍生物及其盐，所述化合物为β3肾上腺素能受体激动剂。
更特别地，本发明涉及新的氨基醇衍生物及其盐，所述化合物用于治疗和/或预防胃肠道疾病、溃疡、膀胱活动过度、排尿疾病、胰腺炎、肥胖症、糖尿病等；涉及制备其的方法；涉及包含该化合物的药物组合物以及涉及将该化合物用于治疗和/或预防人或动物所患上述疾病的治疗方法。
本发明的一个目的为提供新的和有用的氨基醇衍生物及其盐，所述化合物用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明的另一目的为提供制备所述氨基醇衍生物及其盐的方法。
本发明的另一目的为提供一种药物组合物，所述组合物包括作为活性成分的所述氨基醇衍生物及其盐。
本发明的另一目的为提供一种使用所述氨基醇衍生物及其盐治疗和/或预防人或动物所患上述疾病的治疗方法。
本发明的目标氨基醇衍生物为新的并且可由下式[I]化合物或其前药或其盐表示：
Figure G200580031509120070321D000021
其中
Figure G200580031509120070321D000022
为
Figure G200580031509120070321D000023
或
Figure G200580031509120070321D000024
为
Figure G200580031509120070321D000026
或
-X-为
Figure G200580031509120070321D000028
其中-Y-为键、-O-、-NH-或-CH2-，和
R4、R5和R6各自独立为氢、低级烷基或羟基(低级)烷基，或
其中n为0、1或2，
R1为氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、硝基、氨基、(单或二)(低级)烷基氨基或芳基氨基，
R2为氢、低级烷基或羟基(低级)烷基，
R3为氢或氨基保护基团，
R7为氢、低级烷基、环(低级)烷基、低级烯基、-Z-R9或
Figure G200580031509120070321D000031
其中-Z-为-O-、-S-、-SO-或-SO2-，和R9各自独立为氢、低级烷基、环(低级)烷基、低级烯基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、芳基或杂环基团，和
R8为-D-E-R10，其中-D-为-CONHSO2-或-SO2NHCO-，E为键或低级亚烷基，和R10为卤素、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、杂环基团、-O-R11、-S-R11或
Figure G200580031509120070321D000032
其中R11各自独立为氢、低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基或芳基(低级)烷基。
根据本发明，目标化合物可通过以下方案中图示的方法制备。
方法1
Figure G200580031509120070321D000033
方法2
方法3
Figure G200580031509120070321D000042
方法4
Figure G200580031509120070321D000051
或其盐或其盐或其盐
方法5
Figure G200580031509120070321D000061
方法6
Figure G200580031509120070321D000062
Figure G200580031509120070321D000071
其中
Figure G200580031509120070321D000072
-X-、R1、R2、R3、R7、R8、E和R10各自如上定义，
Ra 3为氨基保护基团，
R12为低级烷基，和
Y1为离去基团。
至于起始化合物[II]、[III]、[Ia]、[IV]、[V]、[VI]、[Id]、[VIII]和[IX]，它们中一些为新的化合物并可通过在下述制备和实施例中所述的方法或通过常规的方法制备。
在本说明书的以上和随后的描述中，以下详细说明了将包括在发明范围内的不同定义的合适的实例。
如无其他说明，则术语“低级”意指具有1-8、优选1-7、更优选1-6、最优选1-4个碳原子的基团。
在术语“羟基(低级)烷基”、“(单或二)(低级)-烷基氨基”、“低级烷基氨基甲酰基”、“低级烷基磺酰基”和“芳基(低级)烷基”中合适的“低级烷基”和“低级烷基”部分可包括具有1-8、优选1-7、更优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-甲基戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基等，其中优选基团可为甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基。
在术语“低级烷氧基羰基”中合适的“低级烷氧基”和“低级烷氧基”部分可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，其中优选基团可为甲氧基或叔丁氧基。
合适的“低级烷酰基”可包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基等，其中优选基团可为乙酰基。
合适的“环(低级)烷基”可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，其中优选基团可为环(C3-C-7)烷基，且更优选基团可为环戊基、环己基或环庚基。
合适的“低级烯基”可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、1-(或2-)甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中优选基团可为C2-C4烯基。
合适的“低级亚烷基”可包括具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，5-亚己基和1，2-亚丙基，其中优选基团可为具有1-4个碳原子的直链的亚烷基。
合适的“卤素”可为氟、氯、溴和碘，其中优选基团可为氟或氯。
在术语“芳氧基”、“芳氨基”和“芳基(低级)烷基”中合适的“芳基”和“芳基”部分可包括苯基、萘基、茚基、蒽基等，其中优选基团可为苯基。
合适的“杂环基团”可为包含至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的基团并可包括饱和或不饱和的单环或多环的杂环基团，且优选杂环基团可为含氮杂环基团如含1-4个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；
含1-4个氮原子的饱和3-7元杂单环基团(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基等)；
含1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、喹喔啉基(quioxalinyl)等；
含1个氧原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如吡喃基、呋喃基等；
含1个氧原子的饱和3-6元杂单环基团，例如1H-四氢吡喃基、四氢呋喃基等；
含1-2个硫原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如噻吩基等；
含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)、噁唑啉基(例如2-噁唑啉基等)等；
含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团(例如吗啉基等)；
含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[(例如苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；
含1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元不饱和杂单环基团，例如，噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；
含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团(例如噻唑烷基等)；
含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)；
含1-2个氧原子的不饱和稠合杂环基团(例如苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基等)等。
合适的“离去基团”可包括羟基、由羟基衍生的活性基团等。
合适的“由羟基衍生的活性基团”可包括酸残基等。
合适的“酸残基”可包括卤素(例如氟、氯、溴、碘)、酰氧基(例如乙酰氧基、甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等)等。
“氨基保护基团”的合适的实例可为普通的氨基保护基团如取代或未取代低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基等)、邻苯二甲酰基、低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基等)、取代或未取代芳烷基氧基羰基(例如苄氧基羰基、对硝基-苄氧基羰基等)、取代或未取代芳烃磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基等)、硝基苯基亚磺酰基、芳基(低级)烷基(例如三苯甲基、苄基等)等，其中优选基团为叔丁氧基羰基。
目标氨基醇衍生物[I]的合适的盐为药学上可接受的盐并包括常规无毒性盐如无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，有机酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)，碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)等，其中优选盐酸盐。
制备本发明目标化合物的方法1-6详述如下。
方法1
通过化合物[II]与化合物[III]或其盐反应可制备目标化合物[I]或其盐。
化合物[III]的合适的盐可与化合物[I]示例的盐相同。
优选反应在碱(如碱金属的碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属的碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、三(低级)烷基胺(例如三甲基胺、三乙基胺等)、甲基吡啶等)存在下进行。
通常反应在常规溶剂如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷，或任何其他对反应无反作用的溶剂中进行。
反应温度不是关键性的，并且该反应可在冷却至加热下进行。
方法2
通过化合物[Ia]或其盐进行氨基保护基团的消除反应可制备目标化合物[Ib]或其盐。
化合物[Ia]和[Ib]的合适的盐可与化合物[I]示例的盐相同。
可采用与下述实施例3相同的方法进行该反应。
方法3
通过化合物[IV]或其盐与化合物[V]或其盐反应可制备目标化合物[Ic]或其盐。
化合物[Ic]、[IV]和[V]的合适的盐可与化合物[I]示例的盐相同。
可采用与下述实施例2相同的方法进行该反应。
方法4
通过化合物[IV]或其盐与化合物[VI]或其盐反应可制备目标化合物[Ic]或其盐。
化合物[Ic]、[IV]和[VI]的合适的盐可与化合物[I]示例的盐相同。
可采用与下述制备43相同的方法进行该反应。
方法5
通过将化合物[Id]或其盐进行脱酯反应随后将得到的化合物[Ie]或其盐与化合物[VII]或其盐反应可制备目标化合物[If]或其盐。
化合物[If]、[Id]、[Ie]和[VII]的合适的盐可与化合物[I]示例的盐相同。
可采用与下述制备3和实施例11相同的方法进行这些反应。
方法6
通过化合物[VIII]或其盐与化合物[IX]或其盐反应可制备目标化合物[Ig]或其盐。
化合物[Ig]、[VIII]和[IX]的合适的盐可与化合物[I]示例相同。
可采用与下述实施例18相同的方法进行该反应。
通过常规的方法(如粉碎、重结晶、柱层析、再沉淀等)可分离和纯化通过以上方法得到的化合物，并且在必要的情况下采用常规的方法将其转化为所需的盐。
需指出的是化合物[I]和其他化合物可包括一种或多种由不对称碳原子产生的立体异构体，并且所有这些异构体及其混合物都包括在本发明范围内。
还需指出的是如果由于光、酸碱比率等的作用目标化合物[I]可发生异构化和重排，作为所述异构化或重排的结果得到的化合物也包括在本发明范围内。
还需指出的是化合物[I]的溶剂化形式(例如水合物等)和化合物[I]的任何晶体形式都包括在本发明范围内。
目标化合物[I]或其盐用于治疗和/或预防人或动物所患的胃肠道疾病，并且更特别地用于治疗和/或预防痉挛或蠕动亢进例如肠应激综合征、胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、肠炎、胆囊病、胆囊炎(cholantitis)、尿结石等；用于治疗和/或预防溃疡如胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡等；用于治疗和/或预防活动过度的膀胱如神经性尿频、神经原性膀胱功能障碍、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱痉挛、慢性膀胱炎、慢性前列腺炎、前列腺肥大等；用于治疗和/或预防排尿疾病如压力性尿失禁、欲望性尿失禁、混合性尿失禁、功能性尿失禁、溢流性尿失禁等；用于治疗和/或预防胰腺炎、肥胖症、糖尿病、糖尿、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、青光眼、忧郁症、抑郁症等；用于治疗和/或预防胰岛素耐受性产生的疾病(例如高血压、高胰岛素血症等)；用于治疗和/或预防神经原性炎症；和用于降低消耗性疾病等。
此外，已知在哺乳动物中β3肾上腺素能受体激动剂降低甘油三酯和胆固醇水平和提高高密度脂蛋白水平(US专利号5,451,677)。据此，目标化合物[I]除用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病和相关病症外，还用于治疗和/或预防病症如高甘油三酯血症、高胆固醇血症和降低高密度脂蛋白水平。
此外，目标化合物[I]用于抑制子宫挛缩、预防早产以及治疗和预防痛经。
另外，可预期当目标化合物[I]与用于膀胱活动过度的抗胆碱能的药物(如盐酸丙哌凡林、盐酸奥昔布丁、盐酸黄酮哌酯、酒石酸托特罗定等)一起使用时，目标化合物[I]将发挥增强的抗膀胱活动过度的作用。
为用于治疗目的，本发明的化合物(I)及其药学上可接受的盐可以药物制剂形式使用，所述药物制剂包含作为活性成分的所述化合物中的一种并混合有适合于口服、胃肠道外、外用包括局部、内用、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管或经眼给予的药学上可接受载体如有机或无机固体或液体赋形剂。所述药物制剂可为固体、半固体或液体如胶囊、片剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、贴剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂等。如需要，在这些制剂中可包括辅料、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂以及其他常用添加剂。
虽然化合物(I)的剂量的变化将取决于患者的年龄和病症，但平均单剂量约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的化合物(I)可有效治疗如溃疡、膀胱活动过度、排尿疾病等的疾病。通常，每天可给予量为0.1mg/个体-约1,000mg/个体。
为表明化合物[I]在预防和治疗人或动物的上述疾病中的用途，通过以下药学试验来测试化合物[I]的代表性化合物。
试验
在被麻醉犬中对卡巴胆碱诱导的膀胱内压增加的影响
试验化合物
(1)3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐(下述实施例1-(8)的目标化合物)
试验方法
将重为8.0-15.0kg的雌性Beagle犬禁食24小时并在氟烷作用下保持麻醉状态。用水溶性凝胶润滑的12F Foley导管，将其插入至尿道口并推进约10cm直至球顶端很好地放置在膀胱中。随后用5ml空气使球膨胀并缓慢抽出导管刚好使其离开在膀胱颈感觉到的首次抵抗力。尿液经导管完全排出，并灌注30ml生理盐水。将导管连接压力传感器，并连续记录膀胱内压(IVP)。在给予卡巴胆碱(1.8μg/kg)前30分钟，皮内给予试验化合物。通过IVPa(在给予试验化合物后由卡巴胆碱诱导的IVP增加)除以IVPb(在刚给予试验化合物前由卡巴胆碱诱导的IVP增加)计算由试验化合物引起抑制IVP增加的百分比。
试验结果
  处理   IVP增加抑制百分比
  试验化合物(1)  (0.032mg/kg)   78
目标化合物[I]优选实施方案如下：
-X-为
Figure G200580031509120070321D000141
其中-Y-为键、-O-、-NH-或-CH2-，和
R4、R5和R6各自独立为氢、低级烷基(更优选C1-C4烷基)或羟基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷基)。
更优选的目标化合物[I]的实施方案如下：
R1为氢、卤素(更优选氟或氯)、硝基或氨基，
R2为氢或低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基)，
R3为氢，
R7为氢、低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选异丙基或异丁基)、环(低级)烷基(更优选环(C3-C6)烷基，最优选环戊基)、-Z-R9或
Figure G200580031509120070321D000151
其中-Z-为-O-、-S-、-SO-或-SO2-，和
R9各自独立为氢、低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选丙基、异丙基或异丁基)或环(低级)烷基(更优选环(C3-C6)烷基，最优选环戊基、环己基或环庚基)，和
R8为-D-E-R10，其中-D-为-CONHSO2-或-SO2NHCO-，
E为键或低级亚烷基(更优选C1-C4亚烷基，最优选亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基或1，4-亚丁基)，和
R10为卤素、氰基、羧基、低级烷氧基羰基(更优选C1-C4烷氧基羰基，最优选甲氧基羰基)、氨基甲酰基、吡啶基、-O-R11或
Figure G200580031509120070321D000152
其中R11各自独立为氢、低级烷基(更优选C1-C4烷基、最优选甲基或乙基)、低级烷酰基(更优选C1-C4烷酰基，最优选乙酰基)或低级烷氧基羰基(更优选C1-C4烷氧基羰基，最优选叔丁氧基羰基)。
此外化合物[I]的优选实施方案如下：
-X-为
Figure G200580031509120070321D000153
其中-Y-为键、-O-、-NH-或-CH2-，和
R4、R5和R6各自为氢，
R7为低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选异丙基或异丁基)、环(低级)烷基(更优选环(C3-C6)烷基，最优选环戊基)、-Z-R9或
Figure G200580031509120070321D000161
其中-Z-为-O-或-S-，且
R9各自独立为低级烷基或环(低级)烷基(更优选C1-C4烷基，最优选丙基、异丙基或异丁基)或环(低级)烷基(更优选环(C3-C6)烷基，最优选环戊基、环己基或环庚基)，和
R8为-D-E-R10，其中-D-为-CONHSO2-或-SO2NHCO-，E为键或低级亚烷基(更优选C1-C4亚烷基，最优选亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基或1，4-亚丁基)，和R10为氰基、羧基、氨基甲酰基、吡啶基、-O-R11或
Figure G200580031509120070321D000162
其中R11各自独立为氢、低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基或乙基)。
给出以下制备和实施例旨在阐述本发明。前述“氨基甲酰基”基团在下文中也称为“氨基羰基”基团。
制备1
在室温下往[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[3’-(异丙氧基)-4’-[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(65mg)的1，4-二噁烷(2ml)溶液中加入4N盐酸(4ml，在1，4-二噁烷中的溶液)并在相同温度下将该混合物搅拌2.5小时。减压蒸发该混合物得到4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-异丙氧基-N-(甲基磺酰基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐(38mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.37(6H，d，J＝5.7Hz)，3.06-3.25(6H，m)，3.38(3H，s)，4.97-5.00(2H，m)，6.23(1H，br s)，7.28-7.48(9H，m)，7.72-7.79(3H，m)
(+)ESI-MS(m/z)：497(M+H)+
实施例1
采用与制备1相同的方法得到以下化合物。
(1)4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.36(6H，d，J＝6.0Hz)，1.81-1.95(2H，m)，2.99-2.73(6H，m)，3.47-3.58(4H，m)，4.75(1H，t，J＝5.0Hz)，4.91-5.05(2H，m)，6.24(1H，d，J＝4.0Hz)，7.31-7.43(9H，m)，7.68-7.76(3H，m)
(+)ESI-MS(m/z)：541(M+H)+
(2)4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.25(6H，d，J＝6.5Hz)，1.85-1.99(2H，m)，3.02-3.27(6H，m)，3.49-3.58(4H，m)，3.62-3.72(1H，m)，4.76(1H，br s)，4.95-5.04(1H，m)，6.23(1H，d，J＝4Hz)，7.31-7.42(7H，m)，7.55-7.64(2H，m)，7.70-7.74(3H，m)，8.92(1H，br s)，9.26(1H，br s)，12.14(1H，
(-)ESI-MS(m/z)：555(M-H)-
(3)3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.34-2.01(12H，m)，2.99-3.27(6H，m)，3.46-3.59(4H，m)，4.71-4.84(2H，m)，4.94-5.04(1H，m)，6.23(1H，d，J＝3.5Hz)，7.32-7.43(9H，m)，7.71-7.75(3H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：579(M-H)-
(4)3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.35-2.02(12H，m)，3.05-3.39(6H，m)，3.48-3.60(4H，m)，4.75-4.87(1H，m)，5.27-5.35(1H，m)，7.33-7.44(4H，m)，7.71-7.75(3H，m)，7.98(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，8.49(1H，d，J＝8.5Hz)，8.83-8.91(2H，m)，9.30(1H，br s)，9.41(1H，br s)，11.18(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：580(M-H)-
(5)3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.31-2.04(10H，m)，3.04-3.50(6H，m)，3.23(3H，s)，3.72-3.84(4H，m)，4.78-4.89(1H，m)，5.27-5.37(1H，m)，7.34-7.45(4H，m)，7.68-7.79(3H，m)，8.00(1H，dd，J＝5.5，8.4Hz)，8.51(1H，d，J＝8.4Hz)，8.83-8.92(2H，m)，9.33(1H，br s)，9.45(1H，br s)，11.19(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：580(M-H)-
(6)3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.30-2.01(10H，m)，3.02-3.49(6H，m)，3.67(2H，t，J＝6.0Hz)，3.84(2H，t，J＝5.8Hz)，4.75-4.89(1H，m)，5.26-5.37(1H，m)，7.32-7.45(4H，m)，7.69-7.82(3H，m)，7.97(1H，d，J＝5.4Hz)，8.5(1H，d，J＝8.0Hz)，8.82-8.93(2H，m)，9.31(1H，br s)，9.43(1H，br s)，11.1(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：566(M-H)-
(7)N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.37(6H，d，J＝6Hz)，1.81-1.96(2H，m)，3.03-3.6(8H，m)，4.91-5.03(1H，m)，5.25-5.34(1H，m)，7.32-7.44(4H，m)，7.68-7.77(3H，m)，7.96(1H，dd，J＝5.6，8Hz)，8.46(1H，d，J＝8Hz)，8.8-8.89(2H，m)，9.26(1H，brs)，9.37(1H，br s)，11.22(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：540(M-H)-
(8)3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.31-2.03(10H，m)，3.00-3.29(6H，m)，3.66(2H，t，J＝6Hz)，3.79-3.87(2H，m)，4.76-4.87(1H，m)，4.95-5.11(2H，m)，6.23(1H，d，J＝3.6Hz)，7.31-7.44(9H，m)，7.69-7.81(3H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：565(M-H)-
制备2
采用与实施例2相同的方法得到以下化合物。
(1)4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环庚基氧基)-4-联苯甲酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：589(M+H)+
(2)4’-[3-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：549(M+H)+，571(M+Na)+
制备3
往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环庚基氧基)-4-联苯甲酸甲酯(813mg)的甲醇(8.1ml)和四氢呋喃(2.4ml)溶液中加入1N氢氧化钠(4.14ml)并在室温下将该混合物搅拌24小时。通过加入1N盐酸(4.14ml)将该混合物猝灭，随后蒸发除去溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)得到白色固体状的4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环庚基氧基)-4-联苯甲酸(575mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：573(M-H)-
制备4
在室温下往4-溴-2-环戊基苯甲酸(4.05g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(2.68g)并将该混合物搅拌4小时。往该混合物中加入乙酸3-(氨基磺酰基)丙酯(3.0g)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(2.7ml)并于120℃下将整个混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，通过加入1N盐酸(100ml)将该混合物猝灭随后用乙酸乙酯(100ml，50ml)萃取。合并的萃取液用水(100mlx2)和盐水(100ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤，随后蒸发得到黄色固体(6.77g)，其经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)得到白色固体状的乙酸3-[[(4-溴-2-环戊基苯甲酰基)氨基]磺酰基]丙酯(5.20g)。
(-)ESI-MS(m/z)：430，432(M-H)-
制备5
于95℃下将乙酸3-[[(4-溴-2-环戊基苯甲酰基)-氨基]磺酰基]丙酯(5.17g)、二硼酸二频哪醇酯(3.34g)、二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-合钯(II)与二氯甲烷(1∶1，977mg)的络合物、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(331mg)、醋酸钾(4.70g)和1，4-二噁烷(52ml)混合搅拌2小时。在冷却至室温后，通过加入0.5N盐酸(100ml)将该混合物猝灭，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层分离，随后用水(100ml)和10％氯化钠溶液(100ml)洗涤有机层。往有机层中加入水(100ml)、醋酸铵(4.15g)和高碘酸钠(8.95g)。在室温下将该混合物搅拌过夜。滤除不溶性固体并用乙酸乙酯洗涤，并将有机层分离。有机层用0.5N盐酸(100ml)和盐水(100ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤随后蒸发，得到褐色固体(6.62g)，其经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇)得到褐色固体状的[4-[[[[3-(乙酰基氧基)丙基]磺酰基]氨基]羰基]-3-环戊基苯基]硼酸(3.34g)。
(-)ESI-MS(m/z)：396(M-H)-
制备6
将[4-[[[[3-(乙酰基氧基)丙基]磺酰基]氨基]羰基]-3-环戊基苯基]硼酸(3.28g)溶解在2.5N盐酸(20ml，在甲醇中)中并在室温下将该混合物搅拌17小时。蒸发除去溶剂得到褐色固体状的[3-环戊基-4-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]苯基]硼酸(3.16g)。
(-)ESI-MS(m/z)：354(M-H)-
制备7
将2-溴乙醇(7.0g)和硫氰酸钾(5.4g)在甲醇(40ml)中的混合物回流7小时。在滤除沉淀后，将滤液减压蒸发。将残余物悬浮于氯仿/甲醇(5/1)中。滤除沉淀。将滤液减压蒸发得到硫氰酸酯(4.4g)。在5℃下往硫氰酸酯在吡啶(4.8ml)/二氯甲烷(20ml)的混合物中加入在二氯甲烷(5ml)中的醋酸酐(5.3ml)。在室温下将该混合物搅拌6小时。滤除沉淀。滤液用水洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压蒸发得到乙酸2-硫氰酸基乙酯(5.6g)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：2.06(3H，s)，3.36(2H，t，J＝5.8Hz)，4.32(2H，t，J＝5.8Hz)
制备8
在冰冷却并搅拌下，往乙酸2-硫氰酸基乙酯(5.6g)的水(20ml)溶液中鼓泡加入氯气20分钟，随后用二氯甲烷萃取。在萃取液经硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸发得到磺酰氯(6.0g，无色油状物)。将磺酰氯溶解在二氯甲烷(60ml)中，随后在冰冷却下鼓泡加入氨气1小时。滤除沉淀，并用水洗涤沉淀，经硫酸钠干燥随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝92/8至90/10)得到乙酸2-(氨基磺酰基)乙酯(385mg)。
NMR(200MHz，CDCl3，δ)：2.11(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，4.54(2H，t，J＝6.0Hz)，5.10(2H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：166(M-H)-
制备9
将[(2-溴乙氧基)甲基]苯(6.0g)和硫酸钠(3.9g)在水(12ml)和乙醇(36ml)中的混合物回流过夜。在冰冷却下用浓盐酸酸化该混合物。将该混合物减压蒸发。将残余物悬浮于二氯甲烷/甲醇(4/1)中，随后经Celite硅藻土垫将其滤除。将滤液蒸发得到2-(苄氧基)乙磺酸(4.5g)。
(-)ESI-MS(m/z)：215(M-H)-
制备10
在室温下经15分钟往2-(苄氧基)乙磺酸(4.0g)中滴加亚硫酰氯(13.5ml)并在相同温度下将该混合物搅拌10分钟。在室温下往该混合物中滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.072ml)。将该混合物在相同温度下搅拌20分钟随后回流1小时。在冷却至室温后，将该混合物减压蒸发得到2-(苄氧基)乙磺酰氯(4.1g)。
NMR(200MHz，CDCl3，δ)：3.92-4.08(4H，m)，4.60(2H，s)，7.32-7.39(5H，m)
制备11
在冰冷却下经10分钟往28％氢氧化铵(10ml)中滴加在二氯甲烷(10ml)中的2-(苄氧基)乙磺酰氯(4.1g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将有机层分离并用二氯甲烷/甲醇(5/1)萃取水层，合并的有机层经硫酸钠干燥随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝50/50)得到2-(苄氧基)乙磺酰胺(1.6g)。
NMR(200MHz，CDCl3，δ)：3.39(2H，t，J＝5.5Hz)，3.96(2H，t，J＝5.5Hz)，4.57(2H，s)，4.84(2H，br s)，7.30-7.42(5H，m)
(+)ESI-MS(m/z)：238(M+Na)+
制备12
采用与制备4相同的方法得到以下化合物。
(1)乙酸3-[[[4-溴-2-(环己氧基)苯甲酰基]氨基]磺酰基]丙酯
(-)ESI-MS(m/z)：460(M-H)-
(2)N-[[2-(苄氧基)乙基]磺酰基]-4-溴-2-(环己氧基)苯甲酰胺
(-)ESI-MS(m/z)：494(M-H)-
(3)乙酸3-[[(4-溴-2-异丙氧基苯甲酰基)氨基]磺酰基]丙酯
(+)ESI-MS(m/z)：444(M+Na)+
制备13
采用与制备5相同的方法得到以下化合物。
(1)[4-[[[[3-(乙酰基氧基)丙基]磺酰基]氨基]羰基]-3-(环己氧基)苯基]硼酸
(+)ESI-MS(m/z)：450(M+Na)+
(2)[4-[[[[2-(苄氧基)乙基]磺酰基]氨基]羰基]-3-(环己氧基)苯基]硼酸
(+)ESI-MS(m/z)：484(M+Na)+
(3)[4-[[[[3-(乙酰基氧基)丙基]磺酰基]氨基]羰基]-3-异丙氧基苯基]硼酸
(+)ESI-MS(m/z)：410(M+Na)+
(4)[4-[[[[3-(乙酰基氧基)丙基]磺酰基]氨基]羰基]-3-异丁基苯基]硼酸
(-)ESI-MS(m/z)：384(M-H)-
制备14
采用与制备6相同的方法得到以下化合物。
(1)[3-(环己氧基)-4-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]苯基]硼酸
(+)ESI-MS(m/z)：450(M+Na)+
(2)[4-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3-异丙氧基苯基]硼酸
(+)ESI-MS(m/z)：368(M+Na)+
(3)[4-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3-异丁基苯基]硼酸
(-)ESI-MS(m/z)：342(M-H)-
制备15
采用与实施例15相同的方法得到以下化合物。
(1)4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：610(M+Na)+
(2)4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-环戊基-4-联苯甲酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：650(M+Na)+
(3)[2-[4’-(氨基磺酰基)-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：701(M+Na)+
制备16
采用与制备3相同的方法得到以下化合物。
(1)4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸
(+)ESI-MS(m/z)：610(M+Na)+
(2)4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-环戊基-4-联苯甲酸
(-)ESI-MS(m/z)：612(M-H)-
(3)4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酸
(-)ESI-MS(m/z)：568，570(M-H)-
(4)4’-[3-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酸
(-)ESI-MS(m/z)：533(M-H)-
制备17
采用与实施例26相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：606(M+Na)+
制备18
采用与实施例11相同的方法得到以下化合物。
乙酸3-[[(4-溴-2-异丁基苯甲酰基)氨基]磺酰基]丙酯
(-)ESI-MS(m/z)：418，420(M-H)-
制备19
采用与制备7相同的方法得到以下化合物。
(1)3-氰硫基丙酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：168(M+Na)+
(2)硫氰酸4-羟基丁酯
NMR(200MHz，CDCl3，δ)：1.69-1.79(2H，m)，1.9-2.03(2H，m)，2.99-3.06(2H，m)，3.68-3.74(2H，m)，4.00(1H，s)
(3)乙酸4-氰硫基丁酯
NMR(200MHz，CDCl3，δ)：1.77-2.07(4H，m)，2.10(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，t，J＝6.1Hz)
制备20
将3-氰硫基丙酸甲酯(2.00g)溶解于水(20ml)中并冷却至0℃。在相同温度下往该溶液中鼓泡加入氯气1小时。将该反应混合物倾入冷水和乙醚的混合物中随后分离水层。有机层用盐水洗涤随后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(2.31g)。
NMR(200MHz，CDCl3，δ)：3.06(2H，t，J＝8Hz)，3.79(3H，s)，4.01(2H，d，J＝8Hz)
制备21
将3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(2.31g)溶解于二氯甲烷(1.85ml)和四氢呋喃(4.60ml)中并于-10℃下冷却。在相同温度下向该溶液中鼓泡加入氨气1.5小时。经Celite硅藻土过滤后，将该反应混合物蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿和甲醇)得到3-(氨基磺酰基)丙酸甲酯(1.80g)。
NMR(400MHz，CDCl3，δ)：2.90(2H，t，J＝7.2Hz)，3.48(2H，t，J＝7.2Hz)，3.74(3H，s)，4.94(2H，br s)
(+)ESI-MS(m/z)：190(M+Na)+
制备22
采用与制备20相同的方法得到以下化合物。
乙酸4-(氯磺酰基)丁酯
NMR(200MHz，CDCl3，δ)：1.79-1.93(2H，m)，2.07(3H，s)，2.07-2.23(2H，m)，3.72(2H，t，J＝7.7Hz)，
4.14(2H，t，J＝6.1Hz)
制备23
采用与制备21相同的方法得到以下化合物。
乙酸4-(氨基磺酰基)丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：194(M-H)-
制备24
在约0℃下，经1小时往氢氧化铵(28％，80ml)中滴加4-溴-2-氟苯磺酰氯(10g)的二氯甲烷(80ml)溶液。将反应混合物在相同温度下继续剧烈搅拌2小时。分离相。水相用二氯甲烷洗涤。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后蒸发得到4-溴-2-氟苯磺酰胺(8.0g)。
(+)ESI-MS(m/z)：276(M+Na)+
制备25
在室温下，经30分钟往氢化钠(60％，0.65g)在N，N-二甲基甲酰胺(22ml)中的悬浮液中加入在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的环己醇(2.7ml)溶液。将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。在室温下，经30分钟滴加4-溴-2-氟苯磺酰胺(3g)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液。将该悬浮液在室温下搅拌1小时随后于60℃搅拌2小时。将该悬浮液倾入冰(35ml)和盐酸水溶液(1N，35ml)的混合物中，随后将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤该混合物收集沉淀并用水和己烷洗涤沉淀。减压干燥沉淀得到4-溴-2-(环己氧基)苯磺酰胺(3.6g)。
(+)ESI-MS(m/z)：356(M+Na)+
制备26
往4-溴-2-(环己氧基)-苯磺酰胺(3.6g)的1，4-二噁烷(35ml)溶液中加入二硼酸二频哪醇酯(3.0g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(528mg)和醋酸钾(3.16g)，并于95℃、氮气气氛下将该混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，将该混合物倾入盐水中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压蒸发得到残余物(6.4g)。往以上残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中的混合物中加入醋酸铵(1.8g)和高碘酸钠(5.0g)。在室温下将该混合物搅拌过夜。将沉淀滤除，并用乙酸乙酯/甲醇(9/1)洗涤沉淀。滤液用盐酸水溶液(0.5N)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝95/5)得到[4-(氨基-磺酰基)-3-(环己氧基)苯基]硼酸(2.5g)。
(+)ESI-MS(m/z)：322(M+Na)+
实施例2
在80℃下将[2-(4-溴苯基)乙基]-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg)、[4-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3-异丙氧基苯基]硼酸(228mg)、与二氯甲烷(1∶1，67.3mg)络合的二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(45.7mg)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和2N碳酸钠溶液(1.32ml)混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，通过加入1N盐酸(2.64ml)将该混合物猝灭随后用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)萃取。将有机层分离，用水(20mlx2)和盐水(20ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤，随后蒸发得到褐色泡沫状物，其经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)得到浅黄色固体状的[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(236mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：673(M-H)-
实施例3
往[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(231mg)的1，4-二噁烷(2.3ml)溶液中加入4N盐酸(2.3ml，在1，4-二噁烷中)并在室温下将该混合物搅拌5小时。经过滤收集沉淀，沉淀用1，4-二噁烷洗涤，随后减压干燥得到白色固体状的4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基-丙基)磺酰基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺盐酸盐(158mg)。
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.33(6H，d，J＝6.2Hz)，1.85-1.92(2H，m)，3.01-3.12(3H，m)，3.19-3.27(3H，m)，3.49-3.55(4H，m)，4.74(1H，t，J＝5.1Hz)，4.92-5.04(2H，m)，6.37(1H，d，J＝4.0Hz)，7.34-7.49(8H，m)，7.70(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，9.06(2H，br)，11.2(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：573(M-H)-
实施例4
采用与实施例2相同的方法得到以下化合物。
(1)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：655(M-H)-
(2)[2-[[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：695(M-H)-
(3)[2-[[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：665(M-H)-
(4)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-[2-[[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：689(M-H)-
(5)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-[2-[[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：699(M-H)-
(6)乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯
(-)ESI-MS(m/z)：772(M-H)-
(7)[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]-[(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：724(M-H)-
(8)[(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丁基-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：682(M-H)-
(9)[2-[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]-[(2R)-2-羟基-2-(4-硝基(nitoro)苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：694(M-H)-
(10)[2-[4’-[[[[2-(苄氧基)乙基]磺酰基]氨基]羰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(11)[2-[[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：740(M-H)-
(12)[2-[[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：710(M-H)-
(13)[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]-[(2R)-2-羟基-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：724(M-H)-
(14)4’-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：0.97(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.7-2.0(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.74(1H，m)，4.97(1H，m)，5.20(1H，m)，6.13(1H，m)，7.1-7.5(9H，m)，7.6-7.9(3H，m)
ESI-MS(m/z)：555(M+H)
(15)N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-丙氧基-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.01(3H，t，J＝6.2Hz)，1.7-2.0(4H，m)，2.8-4.2(12H，m)，5.24(1H，m)，7.1-7.4(4H，m)，7.5-8.0(4H，m)，8.36(1H，m)，8.7-9.0(2H，m)
ESI-MS(m/z)：542(M+H)
(16)[3-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]丙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸酯
(-)ESI-MS(m/z)：693(M-H)-
(17)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][3-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：653(M-H)-
(18)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][3-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丁基-4-联苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：651(M-H)-
(19)[3-[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]丙基]-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：663(M-H)-
(20)[3-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]丙基][(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：738(M-H)-
(21)[3-[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]丙基]-[(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：708(M-H)-
(22)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基][3-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：687，688，689(M-H)-
(23)[3-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]丙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：694(M-H)-
实施例5
采用与实施例3相同的方法得到以下化合物。
(1)4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙氧基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.37(6H，d，J＝5.9Hz)，1.85-1.92(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝10.6，12.4Hz)，3.27(1H，dd，J＝1.8，12.4Hz)，3.44-3.57(6H，m)，4.35-4.44(2H，m)，4.75(1H，t，J＝5.1Hz)，4.94-5.06(2H，m)，6.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.44(7H，m)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，9.21(2H，br)，11.0(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：555(M-H)-
(2)3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙氧基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.30-1.63(6H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝10.6，12.4Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.2，12.4Hz)，3.44-3.58(6H，m)，4.35-4.43(2H，m)，4.74(1H，t，J＝5.1Hz)，4.79-4.85(1H，m)，5.01-5.05(1H，m)，6.22(1H，d，J＝3.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.43(7H，m)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，9.20(2H，br)，11.0(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：595(M-H)-
(3)3-环戊基-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙氧基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.60-1.71(4H，m)，1.77-1.91(4H，m)，1.99-2.07(2H，m)，3.08-3.13(1H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.44-3.47(2H，m)，3.51-3.57(4H，m)，4.34-4.42(2H，m)，4.78(1H，br)，5.01-5.05(1H，m)，6.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.46(6H，m)，7.53(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.62(1H，d，J＝1.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，9.06(1H，br)，9.21(1H，br)，12.1(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：565(M-H)-
(4)4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.37(6H，d，J＝6.2Hz)，1.84-1.92(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝10.3，12.4Hz)，3.28-3.31(1H，m)，3.44(2H，t，J＝5.1Hz)，3.49-3.57(4H，m)，4.34-4.42(2H，m)，4.74(1H，t，J＝5.1HZ)，4.94-5.07(2H，m)，6.36(1H，d，J＝4.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.49(6H，m)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，9.12(2H，br)，11.1(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：589(M-H)-
(5)4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-3-环戊基-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.60-1.70(4H，m)，1.77-1.91(4H，m)，1.99-2.06(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝10.6，12.4Hz)，3.27-3.31(1H，m)，3.44(2H，t，J＝4.8Hz)，3.51-3.57(4H，m)，4.32-4.41(2H，m)，4.76(1H，t，J＝4.8Hz)，5.02-5.06(1H，m)，6.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.54(6H，m)，7.62(1H，d，J＝1.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，9.04(2H，br)，12.1(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：599(M-H)-
(6)3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.31-1.63(6H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，3.23-3.58(8H，m)，4.36-4.44(2H，m)，4.79-4.85(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝2.9，9.5Hz)，6.68(1H，br)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝1.5Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝5.5，8.1Hz)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.5，5.5Hz)，8.84(1H，d，J＝1.5Hz)，9.23(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：596(M-H)-
(7)4’-[2-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.30-1.63(6H，m)，1.71-1.76(2H，m)，1.84-1.98(4H，m)，3.00-3.12(3H，m)，3.16-3.26(3H，m)，4.49-3.58(4H，m)，3.73(1H，s)，4.78-4.82(1H，m)，4.97-4.99(1H，m)，6.25(1H，s)，7.22-7.24(2H，m)，7.34-7.43(6H，m)，7.72-7.74(3H，m)，8.89(1H，br s)，9.20(1H，br s)，9.57(3H，br)，11.2(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：594(M-H)-
(8)4’-[2-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丁基-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.79-1.91(3H，m)，2.73(1H，d，J＝7.0Hz)，3.00-3.12(3H，m)，3.16-3.26(3H，m)，3.51-3.57(4H，m)，4.94(1H，dd，J＝2.2，9.9Hz)，6.25(1H，br)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.61(3H，m)，7.70(2H，d，J＝8.1Hz)，8.88(1H，br)，9.17(1H，br)，9.48(3H，br)，12.1(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：552(M-H)-
(9)4’-[2-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-环戊基-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.60-1.71(4H，m)，1.76-1.91(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)，3.0-3.34(7H，m)，3.51-3.58(4H，m)，4.96-4.99(1H，m)，6.25(1H，br)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.48(5H，m)，7.56(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.64(1H，d，J＝1.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，8.89(1H，br)，9.18(1H，br)，9.51(3H，br)，12.2(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：564(M-H)-
(10)4’-[2-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.31-1.63(6H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.92-2.01(2H，m)，3.00-3.27(6H，m)，3.65-3.85(4H，m)，6.27(1H，br)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝1.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz)，8.95(1H，br)，9.31(1H，br)，9.86(3H，br)，11.1(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：580(M-H)-
(11)4’-[2-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.31-1.63(6H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，3.04-3.30(4H，m)，3.49-3.58(4H，m)，4.35-4.44(2H，m)，4.79-4.85(1H，m)，5.04(1H，dd，J＝2.2，10.3Hz)，6.27(1H，br)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝1.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，9.03(1H，br)，9.31(1H，br)，9.79(3H，br)，11.1(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：610(M-H)-
(12)4’-[2-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-3-环戊基-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.60-1.71(4H，m)，1.76-1.91(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)，3.05-3.35(5H，m)，3.51-3.58(4H，m)，4.33-4.42(2H，m)，5.02(1H，dd，J＝2.2，10.3Hz)，6.25(1H，br)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝7.7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.62(1H，d，J＝1.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，8.99(1H，br)，9.23(1H，br)，9.54(3H，br)，12.1(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：580(M-H)-
(13)4’-[2-[[(2R)-2-(3-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.30-1.63(7H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.95-3.28(6H，m)，3.49-3.56(4H，m)，4.81(1H，heptuplet，J＝4.0Hz)，5.04(1H，dd，J＝2.2，10.3Hz)，6.38(1H，br)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28-7.46(7H，m)，7.72-7.74(3H，m)，8.97(1H，br)，9.38(1H，br)，9.88(3H，br)，11.2(1H，br)
(-)ESI-MS(m/z)：594(M-H)-
(14)3-(环庚基氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.43-1.61(6H，m)，1.64-1.73(2H，m)，1.76-1.91(4H，m)，2.00-2.09(2H，m)，3.04-3.42(4H，m)，3.49-3.56(4H，m)，4.93-4.98(1H，m)，5.25(1H，dd，J＝2.9，9.2Hz)，6.72(1H，br)，7.34-7.36(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.1Hz)，7.90(1H，dd，J＝5.5，8.1Hz)，8.38(1H，d，J＝7.7Hz)，8.80(1H，dd，J＝1.5，5.5Hz)，8.86(1H，d，J＝1.5Hz)，9.16(1H，br)，9.31(1H，br)，11.2(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：594(M-H)-
(15)4’-[2-[[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.24-2.02(8H，m)，3.02-3.54(6H，m)，3.67(2H，t，J＝6.0Hz)，3.84(2H，t，J＝5.8Hz)，4.76-4.87(1H，m)，5.08-5.16(1H，m)，6.48(1H，br s)，7.32-7.44(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67-7.80(3H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.3，8.0Hz)，8.46(1H，d，J＝2.0Hz)，9.07(1H，br s)，9.31(1H，br s)，11.10(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：600(M-H)-
(16)4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丁氧基-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.04(6H，d，J＝7.0Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.03-2.17(1H，m)，2.99-3.30(6H，m)，3.46-3.59(4H，m)，4.03(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74(1H，t，J＝5.0Hz)，4.96-5.05(1H，m)，6.23(1H，d，J＝3.5Hz)，7.30-7.41(9H，m)，7.67-7.77(3H，m)，9.16(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：553(M-H)-
(17)3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4’-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，1.33-2.02(10H，m)，3.07-3.50(5H，m)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，3.79-3.88(2H，m)，4.76-4.88(1H，m)，4.99-5.11(1H，m)，5.22(1H，br s)，6.15(1H，d，J＝4.0Hz)，7.29-7.45(9H，m)，7.71-7.81(3H，m)，8.97(2H，br s)，11.10(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：579(M-H)-
(18)3-环戊基-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.59-2.10(10H，m)，2.99-3.30(7H，m)，3.18-3.61(4H，m)，4.73-4.81(1H，m)，4.95-5.04(1H，m)，6.23(1H，d，J＝4.0Hz)，7.32-7.58(9H，m)，7.64-7.71(3H，m)，8.91(1H，br s)，9.24(1H，br s)，12.15(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：549(M-H)-
(19)3-(环己氧基)-N-[(乙基氨基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29-1.81(7H，m)，1.91-2.04(2H，m)，2.94-3.46(8H，m)，4.77-4.90(1H，m)，5.25-5.34(1H，m)，7.34-7.42(4H，m)，7.71-7.80(3H，m)，7.90-7.99(2H，m)，8.46(1H，d，J＝8Hz)，8.82-8.89(2H，m)，9.25(1H，br s)，9.40(1H，br s)，10.90(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：565(M-H)-
(20)3-(环己基氨基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙氧基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.26-1.89(12H，m)，3.00-3.71(9H，m)，4.35-4.43(2H，m)，5.03(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.94(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.49(5H，m)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，9.00(1H，br s)，9.26(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：594(M-H)-
(21)4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙氧基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.25(6H，d，J＝6.5Hz)，1.85-1.99(2H，m)，3.11-3.72(9H，m)，4.32-4.45(2H，m)，4.75(1H，br s)，5.03(1H，d，J＝10Hz)，6.22(1H，d，J＝3.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31-7.43(5H，m)，7.53-7.62(2H，m)，7.71-7.75(3H，m)，9.00(1H，br s)，9.26(1H，br s)，12.11(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：571(M-H)-
(22)4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.25(6H，d，J＝6.5Hz)，1.85-1.99(2H，m)，2.96-3.27(6H，m)，3.50-3.72(5H，m)，4.75(1H，br s)，4.99(1H，d，J＝10Hz)，6.35(1H，d，J＝4Hz)，7.34-7.52(6H，m)，7.54-7.67(2H，m)，7.67-7.81(3H，m)，8.87(1H，br s)，8.98(1H，br s)，12.13(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：589，591(M-H)-
(23)3-(环己氧基)-4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.28-1.65(6H，m)，1.67-1.79(2H，m)，1.83-2.11(6H，m)，2.72(2H，t，J＝7.60Hz)，2.94-3.04(3H，m)，3.11-3.19(1H，m)，3.47-3.59(4H，m)，4.74(1H，t，J＝4.8Hz)，4.77-4.85(1H，m)，4.93-5.0(1H，m)，6.18(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23-7.44(9H，m)，7.67-7.76(3H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：593(M-H)-
(24)4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.37(6H，d，J＝6.0Hz)，1.83-1.93(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.72(2H，t，J＝8.0Hz)，2.93-3.05(3H，m)，3.10-3.19(1H，m)，3.47-3.60(4H，m)，4.75(1H，t，J＝5.20Hz)，4.91-5.03(2H，m)，6.18(1H，d，J＝4Hz)，
7.29＝7.44(9H，m)，7.67-7.73(3H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：553(M-H)-
(25)4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丁基-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：0.87(6H，d，J＝6.4Hz)，1.79-1.93(3H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.65-2.77(4H，m)，2.93-3.04(3H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.47-3.59(4H，m)，4.70-4.82(1H，m)，4.91-5.01(1H，m)，6.14-6.21(1H，m)，7.27-7.43(7H，m)，7.50-7.69(5H，m)，12.11(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：551(M-H)-
(26)3-环戊基-4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.52-2.20(12H，m)，2.71(2H，t，J＝7.53Hz)，2.87-3.29(5H，m)，3.45-3.66(4H，m)，4.69-4.86(1H，m)，4.89-5.05(1H，m)，6.18(1H，d，J＝4.02Hz)，7.25-7.70(12H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：563(M-H)-
(27)4’-[3-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.28-1.64(6H，m)，1.67-1.79(2H，m)，1.82-2.11(6H，m)，2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89-3.19(4H，m)，4.76-4.86(1H，m)，4.95-5.04(1H，m)，7.23-7.50(8H，m)，7.65-7.78(3H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：608(M-H)-
(28)4’-[3-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-3-环戊基-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.41-1.71(4H，m)，1.75-1.93(4H，m)，1.96-2.10(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.32Hz)，2.92-3.04(3H，m)，3.07-3.19(1H，m)，3.26-3.36(1H，m)，3.49-3.60(4H，m)，4.95-5.01(1H，m)，7.23-7.58(8H，m)，7.60-7.71(3H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：578(M-H)-
(29)4’-[3-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.37(6H，d，J＝5.9Hz)，1.84-1.93(2H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，2.91-3.07(3H，m)，3.14-3.24(1H，m)，3.49-3.58(4H，m)，4.92-5.03(2H，m)，6.33(1H，br s)，7.32-7.52(8H，m)，7.68-7.73(3H，m)，11.21(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：587(M-H)-
(30)3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.28-1.65(6H，m)，1.67-1.79(2H，m)，1.81-2.13(6H，m)，2.73(2H，t，J＝7.68Hz)，2.90-3.05(2H，m)，3.10-3.23(1H，m)，3.27-3.38(1H，m)，3.47-3.60(4H，m)，4.76-4.86(1H，m)，5.22-5.30(1H，m)，7.32-7.44(4H，m)，7.67-7.76(3H，m)，7.91-7.98(1H，m)，8.44(1H，d，J＝8.05Hz)，8.79-8.89(2H，m)，11.2(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：594(M-H)-
(31)N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丁氧基-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.04(6H，d，J＝7Hz)，1.83-1.91(2H，m)，1.99-2.13(3H，m)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，2.95-3.03(2H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.47-3.58(4H，m)，4.03(2H，d，J＝6.2Hz)，5.23-5.28(1H，m)，7.33-7.39(4H，m)，7.67-7.74(3H，m)，7.91-7.97(1H，m)，8.43(1H，d，J＝8Hz)，8.79-8.89(2H，m)，11.21(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：568(M-H)-
(32)N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.37(6H，d，J＝6Hz)，1.81-2.11(4H，m)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，2.9-3.41(4H，m)，3.46-3.61(4H，m)，4.91-5.05(1H，m)，5.19-5.31(1H，m)，7.31-7.43(4H，m)，7.66-7.76(3H，m)，7.89-7.99(1H，m)，8.44(1H，d，J＝8Hz)，8.78-8.89(2H，m)，11.2(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：554(M-H)-
实施例6
将乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(311mg)、10％钯碳(50％的湿度，62mg)、甲酸铵(253mg)、甲醇(6.2ml)和水(6.2ml)的混合物回流3小时。在冷却至室温后，通过过滤除去催化剂并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，随后将残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)得到白色固体状的乙酸3-[[[[4’-[2-(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(156mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：738(M-H)-
实施例7
往乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(152mg)的甲醇(1.52ml)和四氢呋喃(0.76ml)溶液中加入1N氢氧化钠(0.616ml)并在室温下将该混合物搅拌4小时。通过加入1N盐酸(0.616ml)将该混合物猝灭随后将溶剂真空浓缩。将残余固体溶解在氯仿/甲醇(4/1，10ml)中并经硫酸镁干燥。过滤随后蒸发得到白色固体(161mg)，其经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)得到白色固体状的[2-[[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(135mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：696(M-H)-
实施例8
将[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基(porpyl))磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(234mg)、铁粉(54mg)、氯化铵(8.6mg)、乙醇(3.51ml)和水(1.17ml)的混合物回流50分钟。在冷却至室温后，将该混合物经Celite硅藻土垫过滤，随后用乙酸乙酯(20ml)洗涤。滤液用盐水(20ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤随后蒸发得到粗产物(217mg)，其经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/2至1/3)得到黄色固体状的[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(136mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：694(M-H)-
实施例9
采用与实施例8相同的方法得到以下化合物。
(1)[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丁基-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：652(M-H)-
(2)[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基][2-[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：664(M-H)-
(3)[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基][2-[[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：710(M-H)-
(4)[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基][2-[[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：680(M-H)-
(5)[(2R)-2-(3-氨基苯基)-2-羟基乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(6)[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基][3-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：708(M-H)-
(7)[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基][3-[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：678(M-H)-
实施例10
将[2-[4’-[[[[2-(苄氧基)乙基]磺酰基]氨基]羰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(215mg)、10％钯碳(50％的湿度，645mg)、甲酸铵(845mg)、甲醇(6.45ml)和水(0.65ml)的混合物回流20分钟。在冷却至室温后，经滤除去催化剂随后用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，随后残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)得到浅黄色固体状的[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(123mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：680(M-H)-
实施例11
往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环庚基氧基)-4-联苯甲酸(457mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.6ml)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(155mg)随后在室温下将该混合物搅拌1小时。往该混合物中加入乙酸3-(氨基磺酰基)丙酯(173mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.143ml)，随后在120℃下将该混合物搅拌24小时。在冷却至室温后，通过加入pH为6.86缓冲液(20ml)将混合物猝灭，随后用乙酸乙酯(20mlx2)萃取。合并的萃取液用pH为6.86的缓冲液(40mlx2)和盐水(40ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤随后蒸发得到黄色固体(486mg)，其经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)得到浅黄色固体状的乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环庚基氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(276mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：736(M-H)-
实施例12
采用与实施例7相同的方法得到以下化合物。
[2-[3’-(环庚基氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：694(M-H)-
实施例13
在室温下往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸(180mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入乙酸2-(氨基磺酰基)乙酯(205mg)、N，N-二甲基氨基吡啶(65mg)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(61mg)并在相同温度下将该混合物搅拌4天。将该混合物倾入0.5N盐酸中随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压蒸发得到酰基磺酰胺产物。在室温下往以上产物的甲醇(3ml)溶液中加入4-甲基苯磺酸(30mg)并在相同温度下将该混合物搅拌过夜。将该混合物在乙酸乙酯和水的混合物中分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝95/5)得到[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(49mg)。
(+)ESI-MS(m/z)：724(M+Na)+
实施例14
采用与实施例6相同的方法得到以下化合物。
[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]-[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：668(M+H)+
实施例15
往[2-(4-溴苯基)乙基]-[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(331mg)的1，4-二噁烷(3.3ml)溶液中加入[4-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3-异丙氧基苯基]硼酸(325mg)、四(三苯基膦)合钯(91mg)和碳酸钠水溶液(2M，1.4ml)，随后在氮气气氛、80℃下将混合物搅拌3小时。将该混合物在乙酸乙酯和水的混合物中分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/3)得到[2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(108mg)。
(+ESI-MS(m/z)：664(M+Na)+
实施例16
采用与实施例11相同的方法得到以下化合物。
(1)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丁氧基-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：677(M+Na)+
(2)[2-[3’-环戊基-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：673(M+Na)+
(3)乙酸3-[[[[4’-[3-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丁氧基-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯
(-)ESI-MS(m/z)：710(M-H)-
(4)乙酸3-[[[[4’-[3-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丙氧基-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯
(-)ESI-MS(m/z)：696(M-H)-
(5)3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸甲酯
(-)ESI-MS(m/z)：707(M-H)-
(6)乙酸4-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：735(M-H)-
实施例17
采用与实施例13相同的方法得到以下化合物。
(1)[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：689(M+Na)+
(2)[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+JESI-MS(m/z)：703(M+Na)+
实施例18
在室温下往[2-[4’-(氨基磺酰基)-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(188mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(146mg)、N，N-二甲基氨基吡啶(40.6mg)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(149mg)并在相同温度下将该混合物搅拌3天。该混合物用乙酸乙酯稀释，随后用碳酸氢钠水溶液、0.1N盐酸和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，随后减压蒸发得到酰基磺酰胺产物。在室温下往该产物的甲醇(3ml)溶液中加入4-甲基苯磺酸(36mg)，并在相同温度下将该混合物搅拌2天，该混合物用乙酸乙酯稀释，随后用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/4)得到[2-[4’-[[[4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酰基]氨基]磺酰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(117mg)。
(+)ESI-MS(m/z)：802(M+Na)+
实施例19
在室温下往[2-[4’-[[[4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酰基]氨基]磺酰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(110mg)的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入4N盐酸(1ml，在乙酸乙酯中)并在相同温度下将该混合物搅拌6小时。将该混合物过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤沉淀。将沉淀减压干燥得到4-氨基-N-[[3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯基]磺酰基]丁酰胺二盐酸盐(85mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.25-1.98(12H，m)，2.36(2H，t，J＝7.3Hz)，2.64-2.77(2H，m)，2.99-3.28(6H，m)，4.76-4.85(1H，m)，4.97-5.07(1H，m)，6.24(1H，d，J＝4.0Hz)，7.3-7.43(9H，m)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，br s)，8.98(1H，br s)，9.41(1H，br s)，11.94(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：578(M-H)-
实施例20
采用与实施例18相同的方法得到以下化合物。
[2-[4’-[[[[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基]氨基]磺酰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：774(M+Na)+
实施例21
采用与实施例19相同的方法得到以下化合物。
(1)2-氨基-N-[[3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯基]磺酰基]乙酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.24-1.98(10H，m)，2.99-3.28(6H，m)，3.65(2H，br s)，4.74-4.87(1H，m)，4.99-5.08(1H，m)，6.25(1H，br s)，7.3-7.45(9H，m)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.5Hz)，8.26(3H，br s)，8.99(1H，br s)，9.51(1H，brs)，12.52(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：550(M-H)-
(2)3-[[[[3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.2-2.2(10H，m)，2.74(2H，t，J＝7.2Hz)，3.0-3.4(6H，m)，3.75(1H，t，J＝7.2Hz)，4.7-4.85(1H，m)，4.9-5.0(1H，m)，6.22(1H，d，J＝3.6Hz)，7.3-7.4(10H，m)，7.72(2H，dd，J＝2.1，8.1Hz)
(3)3-(环己氧基)-N-[(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.11(1H，s)，1.12-2.0(12H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.15-3.42(6H，m)，3.51-3.57(2H，m)，4.55(1H，s)，4.75-4.82(1H，m)，4.91-4.94(1H，m)，6.21(1H，d，J＝1.7Hz)，7.3-7.42(10H，m)，7.73(2H，d，J＝4.1Hz)
(-)ESI-MS(m/z)：607(M-H)-
(4)N-[(3-氨基-3-氧代丙基)磺酰基]-3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.38-1.72(10H，m)，2.3-2.7(2H，m)，2.6-2.9(2H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.3-3.5(4H，m)，4.8-4.9(1H，m)，4.92-4.96(1H，m)，6.22(1H，d，J＝3.4Hz)，7.03(1H，s)，7.31-7.41(8H，m)，7.52(1H，s)，7.73(2H，d，J＝11.3Hz)
(+)ESI-MS(m/z)：594(M+H)+(free)
(5)3-(环己氧基)-N-[(4-羟基丁基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：1.32-2.00(14H，m)，3.06-3.65(10H，m)，4.02(1H，t，J＝6.1Hz)，4.78-4.82(1H，m)，4.99(1H，d，J＝9.4Hz)，6.2-6.23(1H，m)，7.3-7.41(10H，m)，7.7-7.74(2H，m)，8.88(1H，br s)，9.21(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：593(M-H)-
实施例22
采用与实施例2相同的方法，随后采用与实施例3相同的方法得到以下化合物。
4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.4-2.4(8H，m)，2.7-3.8(6H，m)，4.11(1H，m)，5.06(1H，m)，6.34(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.3-7.5(6H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，8.02(2H，d，J＝8.0Hz)
ESI-MS(m/z)：542(M+H)
实施例23
往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酸(150mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(64mg)并在室温下将其搅拌30分钟。往该混合物中加入乙酸3-(氨基磺酰基)丙酯(67mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(55μl)并在室温下搅拌，随后在50℃继续搅拌3小时。将反应混合物倾入0.1N盐酸和乙酸乙酯中随后分离有机层。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空浓缩得到乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(72mg)。往该产物(72mg)的甲醇(2.0ml)和四氢呋喃(2.0ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1N，532μl)并在室温下搅拌10分钟。往该混合物中加入盐酸水溶液(1N，532μl)并用乙酸乙酯稀释。将该溶液倾入水和乙酸乙酯中并分离有机层。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化得到[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(异丙基硫基)-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(49mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：689，691(M-H)-
实施例24
采用与实施例23相同的方法得到以下化合物。
[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[3’-(异丙基硫基)-4’-[[[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：655(M-H)-
实施例25
往[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[3’-(异丙基硫基)-4’-[[[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.92g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M，20ml)并在室温下将其搅拌过夜。过滤收集得到的固体并干燥得到4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐(3.15g)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.26(6H，d，J＝6.6Hz)，3.06-3.28(6H，m)，3.28(3H，s)，3.61-3.78(1H，m)，3.78(4H，s)，4.97-5.03(1H，m)，6.23(1H，d，J＝3.6Hz)，7.31-7.42(7H，m)，7.55-7.64(2H，m)，7.70-7.74(3H，m)，8.91(1H，br s)，9.25(1H，brs)，12.2(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：555(M-H)-
实施例26
在室温、氮气气氛下，往[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-(4-碘苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg)和[3-(环己基氨基)-4-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]苯基]硼酸(258mg)的甲苯(3.0ml)和乙醇(750μl)溶液中加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(29mg)、碳酸钠水溶液(2M，830μl)和二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(38mg)，并在75℃下将其搅拌2小时。将反应混合物倾入0.5N盐酸(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中，加入活性碳随后在室温下搅拌30分钟。将该混合物过滤并分离有机层。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空浓缩。残余物经硅胶柱层析得到[2-[[3’-(环己基氨基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]氧基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(127mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：694(M-H)-
实施例27
采用与实施例26相同的方法得到以下化合物。
(1)乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙氧基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯
(-)ESI-MS(m/z)：713(M-H)-
(2)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(异丙基硫基)-4-联苯基]氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：671(M-H)-
(3)乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基(btoxy)羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯
(-)ESI-MS(m/z)：755(M-H)-
(4)乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯
(+)ESI-MS(m/z)：763(M+Na)+
实施例28
在室温下将乙酸3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(269mg)在盐酸甲醇溶液(10％，2.7ml)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩随后将残余物从乙醇水溶液(50％)中重结晶得到4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐(161mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.23-2.03(12H，m)，2.98-3.32(6H，m)，3.36-3.61(4H，m)，4.72-4.89(1H，m)，5.04(1H，d，J＝8.0Hz)，6.41(1H，br s)，7.33-7.48(8H，m)，7.67-7.82(3H，m)，8.96(1H，br s)，9.28(1H，br s)，11.17(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：613(M-H)-
实施例29
采用与实施例28相同的方法得到以下化合物。
3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.39-1.94(12H，m)，3.00-3.27(6H，m)，3.48-3.59(4H，m)，4.65-4.88(2H，m)，5.03(1H，d，J＝9.5Hz)，6.36(1H，d，J＝3.5Hz)，7.11-7.51(8H，m)，7.68-7.79(3H，m)，9.44(2H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：597(M-H)-
实施例30
往乙酸3-[[[[4’-[3-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丁氧基-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(108mg)的甲醇(1.08ml)和四氢呋喃(0.324ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.455ml)并在室温下将该混合物搅拌45分钟。将反应混合物减压浓缩，随后用0.1N盐酸调节pH值至6.0。该混合物用乙酸乙酯萃取(两次)随后萃取液用水和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤随后减压蒸发得到白色固体状(泡沫状物)的[3-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丁氧基-4-联苯基]丙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(91.1mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：668(M-H)-
实施例31
往乙酸3-[[[4’-[3-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丙氧基-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(221mg)的甲醇(2.21ml)和四氢呋喃(1.11ml)溶液中加入1N氢氧化钠(0.950ml)并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过减压蒸发除去甲醇和四氢呋喃，随后往残余物中加入水(50ml)。该混合物用1N盐酸(pH＝5.4)酸化随后用乙酸乙酯(50mlx2)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤随后减压蒸发得到白色固体状的[3-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]丙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(212mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：654(M-H)-
实施例32
采用与制备3相同的方法得到以下化合物。
3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.2-1.8(10H，m)，1.33(9H，s)，2.6-2.9(4H，m)，3.0-3.6(4H，m)，3.75(2H，t，J＝7Hz)，4.62-4.82(2H，m)，5.45(1H，br s)，7.2-7.4(9H，m)，7.6-7.73(3H，m)
(+)ESI-MS(m/z)：695(M+H)+
实施例33
在-78℃、氮气气氛下，往3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸甲酯(50.0mg)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中加入氯化甲基镁(3.0M在四氢呋喃中，118μl)，并在0℃下将该混合物搅拌10分钟。将该混合物倾入饱和氯化铵水溶液中，随后产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化得到[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(33.8mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：707(M-H)-
实施例34
在室温下往3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸甲酯(125mg)的甲酰胺(2.0ml)溶液中加入甲醇钠(38.1mg)。在60℃下将该混合物搅拌1.5小时。产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空干燥。残余物经硅胶柱层析纯化得到[2-[4’-[[[(3-氨基-3-氧代丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(22.0mg)。
(+)ESI-MS(m/z)：694(M+H)+
实施例35
往乙酸4-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丁酯(212mg)的甲醇(4.24ml)溶液中加入1N氢氧化钠(575μl)。在室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物真空蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化得到[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(4-羟基丁基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(111mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：695(M+H)+
制备27
在130℃下将3-吡啶磺酸(10.0g)、五氯化磷(13.1g)和磷酰氯(10.0ml)的混合物搅拌3.5小时。将该溶液蒸发随后用丙酮稀释。将该溶液蒸发随后倾入水(200ml)和异丙醚(400ml)中。将有机层分离，依次用盐水(两次)、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。将该溶液蒸发，用己烷(20ml)回收并在搅拌下滴加4N盐酸(20ml，在乙酸乙酯中)。经过滤收集得到固体随后干燥得到3-吡啶磺酰氯盐酸盐(9.49g)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：8.12(1H，dd，J＝5，8Hz)，8.72(1H，dd，J＝1.8，3Hz)，8.95(1H，d，J＝5.5Hz)，8.99(1H，d，J＝1Hz)，14.25(1H，br s)
制备28
在0℃下往3-吡啶磺酰氯盐酸盐(5.00g)在丙酮(8.5ml)中的悬浮液中滴加氨水溶液(28％，8.5ml)并在室温下搅拌3小时。将该溶液蒸发随后倾入水(约10ml)、乙酸乙酯(100ml)和四氢呋喃(100ml)中。有机层用盐水洗涤两次随后用乙酸乙酯(90ml)和甲醇(10ml)萃取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥，蒸发随后用己烷和乙酸乙酯结晶得到3-吡啶磺酰胺(3.45g)。
(+)ESI-MS(m/z)：159(M+H)+
制备29
往亚硫酸钠(41.7g)在水(40ml)中的悬浮液中加入氯乙腈(20.8ml)并在室温下搅拌4小时。将该混合物蒸发随后用甲醇稀释。该混合物用甲醇和甲苯稀释，蒸发随后用乙醇结晶。将得到的固体在60℃干燥得到氰基甲磺酸钠(53.5g)。
(-)ESI-MS(m/z)：120(M-Na)-
制备30
在70℃、氮气气氛下将氰基甲磺酸钠(15.0g)、五氯化磷(21.8g)和磷酰氯(27.0ml)的混合物搅拌3小时。滤除固体，随后将该溶液蒸发得到粗制油状的氰基甲磺酰氯(8.66g)。该化合物无需进一步纯化直接用于下一反应。
制备31
在低于10℃、搅拌下往粗制的氰基甲磺酰氯(8.66g)的二氯甲烷(52.0ml)和四氢呋喃(13.0ml)的溶液中鼓泡加入氨气1小时。经过滤收集褐色固体，用甲醇洗涤。将该溶液蒸发随后残余物经硅胶柱层析纯化得到1-氰基甲磺酰胺(1.36g)。
(-)ESI-MS(m/z)：119(M-H)″
制备32
往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酸(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(157mg)并在室温下搅拌30分钟。往该混合物中加入3-吡啶磺酰胺(153mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(145μl)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾入0.1N盐酸和乙酸乙酯中随后将有机层分离。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥随后真空浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化得到[2-[3’-(异丙基硫基)-4’-[[(3-吡啶基磺酰基)氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(613mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：758(M-H)-
采用与制备32相同的方法得到制备33至制备35的以下化合物。
制备33
[2-[4’-[[[(氰基甲基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(异丙基硫基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：720(M-H)-
制备34
[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[(3-吡啶基磺酰基)氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：813(M-H)-
制备35
[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基[[2-[4’-[[[(氰基甲基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(-)ESI-MS(m/z)：776(M-H)-
制备36
往[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基][2-[(4-碘苯基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)、[3-(环己氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(193mg)、磷酸钾(246mg)的乙醇(1.5ml)溶液中加入双(二环己基胺)乙酸合钯(II)(bis(dicyclohexylamine)palladium(II)acetate)(32.9mg)并在60℃、氮气气氛下将该混合物搅拌3小时。在升温至80℃后，在相同温度下将该混合物搅拌3小时。往反应混合物中加入[3-(环己氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(107mg)和双(二环己基胺)乙酸合钯(II)(10.9mg)并在80℃下将该混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物随后经Celite硅藻土垫过滤。滤液用水和盐水洗涤。随后经硫酸镁干燥。过滤随后减压蒸发得到粗制产物，其经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/6至1/2)得到白色固体状的4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯(130mg)。
(+)ESI-MS(m/z)：623(M+H)+，646(M+Na)+
制备37
往4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯(125mg)的甲醇(1.750ml)和四氢呋喃(0.900ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.05ml)并将该混合物在室温下搅拌1天。往反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.900ml)并在室温下将该混合物搅拌3天。将反应混合物减压浓缩随后往残余物中加入乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)。通过加入0.1N盐酸将pH值调节至5.70，随后分离的有机层用水和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤随后蒸发得到黄色泡沫物状的4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸(123mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：607，(M-H)-
制备38
往4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯(125mg)的甲醇(1.750ml)和四氢呋喃(0.900ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.05ml)并在室温下将该混合物搅拌1天。往反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.900ml)并在室温下将该混合物搅拌3天。将反应混合物减压浓缩随后往残余物中加入乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)。通过加入0.1N盐酸将pH值调节至5.70，随后分离的有机层用水和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤随后蒸发得到黄色泡沫物状的4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸(123mg)。
(+)ESI-MS(m/z)：597(M+H)+，620(M+Na)+
制备39
采用与制备37相同的方法得到以下化合物。
4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-异丁氧基-4-联苯甲酸
(-)ESI-MS(m/z)：582(M-H)-
制备40
在室温、氮气气氛下往6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(1.94g)的N，N-二甲基甲酰胺(97ml)溶液中加入碳酸钾(1.43g)和甲基碘(0.514ml)，并在相同温度下将该混合物搅拌3.5小时。将得到的混合物倾入水中随后水层用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(三次)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝10/1至5/1)得到6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1.9g)。
(+)ESI-MS(m/z)：318，320(M+Na)+
制备41
在室温、氮气气氛下往6-溴-2-萘甲酸甲酯(5.0g)的1，4-二噁烷(50ml)溶液中加入4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(5.3g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(1.3g)和醋酸钾(4.6g)并在90℃下将该混合物搅拌2小时。将得到的混合物倾入水中随后用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿)得到6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯(3.6g)。
(+)ESI-MS(m/z)：313(M+H)+
制备42
采用与制备41相同的方法得到以下化合物。
1-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：366(M+Na)+
制备43
在室温下往[2-(4-溴苯基)乙基]-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(560mg)和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯(461mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.6ml)溶液中加入二氯化[1’，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)的二氯甲烷络合物(151mg)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(102mg)和2M碳酸钠(2.0ml)并在80℃将该混合物搅拌4小时。将得到的混合物倾入水中随后用乙酸乙酯萃取水层。有机层依次用水(三次)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘甲酸甲酯(514mg)。
(+)ESI-MS(m/z)：582，584(M+H)+
制备44
采用与制备43相同的方法得到以下化合物。
6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：613，615(M+Na)+
制备45
在室温、氮气气氛下往6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(340mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.105ml)和催化剂量的对甲苯磺酸吡啶鎓，并在相同温度下将该混合物搅拌12小时。将得到的混合物倾入水中随后用乙酸乙酯萃取水层。有机层依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(310mg)。
(+)ESI-MS(m/z)：697(M+Na)+
制备46
在室温下将6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘甲酸甲酯(105mg)和1N氢氧化钠(0.375ml)在1，4-二噁烷(1ml)中的混合物搅拌12小时。往得到混合物中加入1N盐酸(0.375ml)和氯仿-甲醇(5∶1)。在分离后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)得到6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘甲酸(100mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：544，546(M-H)-
制备47
采用与制备46相同的方法得到以下化合物。
6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸
(-)ESI-MS(m/z)：659，661(M-H)-
制备48
在室温、氮气气氛下往6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(131mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(35mg)，并在相同温度下将该混合物搅拌2.5小时。在室温下往其中加入甲磺酰胺(46mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(72mg)，并在60℃下将该混合物搅拌10小时。将得到的混合物倾入0.1N盐酸中随后用乙酸乙酯萃取水层。有机层依次用0.1N盐酸(三次)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝200/1至100/1)得到[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基][2-[4-[1-异丙基-3-[[(甲基磺酰基)氨基]-羰基]-1H-吲哚-6-基]苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(134mg)。
(-)ESI-MSm/z：736，738(M-H)-
制备49
采用与制备48相同的方法得到以下化合物。
乙酸3-[[[[6-[4-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯
(+)ESI-MS(m/z)：846(M+Na)+
制备50
采用与制备38相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.17-1.98(10H，m)，1.27(9H，s)，2.65-2.81(2H，m)，3.10-3.55(4H，m)，3.79(3H，s)，4.60-4.85(2H，m)，5.61-5.68(1H，m)，7.22-7.72(9H，m)，8.44-8.49(2H，m)
(+)ESI-MS(m/z)：575(M+H)+
制备51
在室温下往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷。在室温下搅拌15分钟后，在35℃下继续搅拌3.5小时。在室温下将反应混合物倾入0.05N盐酸中。用乙酸乙酯萃取产物。合并的萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，随后蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化得到4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯(11.22g).
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.15(3H，s)，0.00(3H，s)，0.81(9H，s)，1.31-1.38(9H，s)，1.20-1.30(10H，m)，2.73-2.80(2H，m)，3.25-3.43(4H，m)，3.38(3H，s)，4.50-4.80(1H，m)，4.85-5.11(1H，m)，7.20-7.71(9H，m)，8.47-8.52(2H，m)
(+)ESI-MS(m/z)：689(M+H)+
制备52
采用与制备37相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-[[叔丁基-(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.14(3H，s)，0.01(3H，s)，0.82(9H，s)，1.32-1.39(9H，m)，1.21-1.99(10H，m)，2.48-2.77(2H，m)，3.25-3.43(4H，m)，4.58-1.65(1H，m)，4.90-5.20(1H，m)，7.20-7.41(5H，m)，7.58-7.78(4H，m)，8.47-8.52(2H，m)
(+)ESI-MS(m/z)：675(M+H)+
制备53
采用与实施例40相同的方法得到以下化合物。
3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸甲酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.14(3H，s)，0.00(3H，s)，0.82(9H，s)，1.28-1.32(9H，m)，1.16-1.88(10H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.77-2.87(3H，m)，2.55-3.50(3H，m)，3.78(2H，t，J＝7.3Hz)，3.33(3H，s)，4.74-4.80(1H，m)，4.90-5.04(1H，m)，7.26-7.42(5H，m)，7.60-7.72(4H，m)，8.49-7.82(2H，m)，11.30(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：822(M-H)-
制备54
采用与制备37相同的方法得到以下化合物。
3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.13(3H，s)，0.00(3H，s)，0.82(9H，s)，0.82-1.13(9H，m)，1.13-1.80(10H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.70-2.78(4H，m)，3.25-3.34(2H，m)，3.74-3.78(2H，m)，4.75-4.78(1H，m)，4.90-5.02(1H，m)，7.25-7.42(5H，m)，7.64-7.76(4H，m)，8.49-8.52(2H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：808(M-H)-
制备55
采用与实施例33相同的方法得到以下化合物。
[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.14(3H，s)，0.00(3H，s)，0.82(9H，s)，1.11(6H，s)，1.71-1.21(9H，m)，1.20-1.8(10H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.70-2.9(2H，m)，3.23-3.60(6H，m)，4.54(1H，s)，4.76-4.82(1H，m)，4.95-5.38(1H，m)，7.26-7.42(5H，m)，7.64-7.73(4H，m)，8.49-8.52(2H，m)，11.10(1H，s)
(+)ESI-MS(m/z)：825(M+H)+
制备56
在0℃下往[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基][2-[4’-[[[(氰基甲基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(52.9mg)的二甲亚砜(1.0ml)溶液中加入碳酸钾(28.3mg)、30％过氧化氢水溶液(100μl)。在室温下搅拌16小时后，往反应混合物中加入1N盐酸。用乙酸乙酯萃取产物。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，随后蒸发。残余物经制备型薄层层析纯化(氯仿/甲醇＝95/5)得到[2-[4’-[[[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基][(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：793(M-H)-
制备57
采用与实施例40相同的方法得到以下化合物。
乙酸4-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丁酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.15(3H，s)，0.00(3H，s)，0.82(9H，s)，1.28-1.32(9H，m)，1.26-2.00(14H，m)，1.97(3H，s)，2.75-2.79(2H，m)，3.24-3.56(6H，m)，3.98-4.04(2H，m)，4.76-4.80(1H，m)，4.94-5.04(1H，m)，7.26-7.41(5H，m)，7.63-7.72(4H，m)，8.49-8.52(2H，m)，11.18(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：850(M-2H)-
制备58
采用与实施例35相同的方法得到以下化合物。
[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(4-羟基丁基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.15(3H，s)，0.00(3H，s)，0.82(9H，s)，1.23-1.28(9H，m)，1.22-2.10(14H，m)，2.73-2.80(2H，m)，3.20-3.58(8H，m)，4.49(1H，t，J＝5Hz)，4.76-4.80(1H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.25-7.41(5H，m)，7.62-7.72(4H，m)，8.49-8.52(2H，m)，11.10(H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：809(M-H)-
制备59
采用与制备38相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.43(9H，s)，1.20-2.00(10H，m)，2.64-2.98(2H，m)，3.02-3.65(4H，m)，3.83(3H，s)，4.38-4.48(1H，m)，4.84-4.91(1H，m)，7.12-7.52(10H，m)，7.84(1H，d，J＝8.5Hz)
(+)ESI-MS(m/z)：631(M+Na)+
制备60
采用与制备51相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-氯苯基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.11(3H，s)，0.10(3H，s)，0.87-0.90(9H，m)，1.39-1.45(9H，m)，1.35-2.00(10H，m)，2.72-3.89(6H，m)，3.89(3H，s)，4.40-4.43(1H，m)，5.03-5.07(1H，m)，7.12-7.38(8H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.5Hz)
(+)ESI-MS(m/z)：744(M+Na)+
制备61
采用与制备37相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-氯苯基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.13(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.30-1.34(9H，m)，1.21-1.99(10H，m)，2.52-2.80(2H，m)，3.20-3.49(4H，m)，4.59-4.65(1H，m)，4.87-4.99(1H，m)，7.21-7.70(11H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：706(M-H)-
制备62
采用与实施例40相同的方法得到以下化合物。
[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-氯苯基)乙基][2-[4’-[[[(氰基甲基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.14(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.29-1.34(9H，m)，1.20-2.00(10H，m)，2.72-2.81(2H，m)，3.20-0.48(4H，m)，4.70-4.76(1H，m)，4.88-4.99(1H，m)，5.24(2H，s)，7.25-7.43(8H，m)，7.63-7.68(3H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：808(M-H)-
制备63
采用与制备56相同的方法得到以下化合物。
[2-[4’-[[[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(环己氧基)-4-联苯基]乙基]-[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：-0.13(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.29-1.33(9H，m)，1.20-2.00(10H，m)，2.52-2.81(2H，m)，3.20-3.48(4H，m)，4.35(2H，s)，4.81-4.99(2H，m)，7.25-7.84(11H，m)，11.20(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：826(M-H)-
制备64
在室温下将[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基][2-[4-[1-异丙基-3-[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]-1H-吲哚-6-基]苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(132mg)、10％盐酸(在甲醇中，2ml)和4N盐酸(在1，4-二噁烷中，2ml)的混合物搅拌12小时。将得到的混合物减压蒸发。残余物经反相柱层析纯化后用1N盐酸处理得到6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]苯基]-1-异丙基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(81mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.52(6H，d，J＝6.5Hz)，3.00-3.45(6H，m)，3.39(3H，s)，4.90-5.10(2H，m)，7.30-7.60(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.3Hz)，8.65(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：552(M-HCl-H)-
制备65
采用与制备43相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酸甲酯
(+)ESI-MS(m/z)：656(M+Na)+
制备66
采用与实施例2相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯
(+)ESt-MS(m/z)：454(M+H)+
制备67
采用与制备3相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酸
(-)ESI-MS(m/z)：618(M-H)-
制备68
在室温下往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯(1.43g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.64ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓(118mg)，并在氮气气氛下将该混合物搅拌2天。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发得到残余物(2.34g)。在室温下往以上残余物的甲醇(8ml)/四氢呋喃(8ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1N，8ml)，随后在室温下将该混合物搅拌过夜。该混合溶液用盐酸水溶液(1N)酸化，将其倾入水中随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/4)得到4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸(1.42g)。
(-)ESI-MS(m/z)：677(M-H)-
制备69
在室温下往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酸(224mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(72mg)并在相同温度下将该混合物搅拌1小时。在室温下往该混合物中加入1-戊磺酰胺(67mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(0.067ml)。在70℃下将该混合物搅拌4小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐酸水溶液(0.5N)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发得到残余物(403mg)。在室温下往以上残余物的甲醇(2ml)溶液中加入4-甲基苯磺酸并在相同温度下将该混合物搅拌2天，该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝7/3)得到[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-[2-[3’-异丙氧基-4’-[[(戊基磺酰基)氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(179mg).
(+)ESI-MS(m/z)：675(M+Na)+
制备70
采用与制备69相同的方法得到以下化合物。
(1)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-异丙氧基-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：663(M+Na)+
(2)[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(异丙基硫基)-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：679(M+Na)+
(3)[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：703(M+Na)+
(4)[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+JESI-MS(m/z)：716(M+H)+
(5)[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：716(M+H)+
制备71
在室温下往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯(1.52g)的1，4-二噁烷(6ml)溶液中加入盐酸1，4-二噁烷溶液(4N，8ml)并将该混合物搅拌过夜。将该混合物减压蒸发。将残余物溶解在氯仿/甲醇(5/1，80ml)中。该溶液用碳酸氢钠水溶液(80ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发。在65℃、氮气气氛下搅拌以上残余物(1.18g)和N，N’-双(三甲基甲硅烷基)脲(0.85g)在二甲基亚砜(6ml)中的混合物。在搅拌1小时后，往该混合物中加入2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基(oxiranyl)]吡啶(0.65g)。在65℃下将该混合物搅拌40小时。在约0℃下往该混合物中加入浓盐酸水溶液(0.4ml)。在室温下将该混合物搅拌30分钟。往该混合物中加入碳酸氢钠水溶液(40ml)。该混合物用氯仿萃取，经硫酸钠干燥随后减压蒸发。将在四氢呋喃(5ml)中的以上残余物(2.3g)和二碳酸氢二叔丁酯(1.3g)的混合物搅拌过夜。将该混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥随后减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/5)得到4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸甲酯(1.44g)。
(+)ESI-MS(m/z)：609(M+H)+
制备72
将在甲醇(2ml)和水(0.2ml)中的[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基][2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(145mg)、甲酸铵(128mg)和钯碳粉(50mg)回流50分钟。滤除催化剂随后将滤液减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝94/6)得到[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(117mg)。
(+)ESI-MS(m/z)：682(M+H)+
制备73
采用与制备72相同的方法得到以下化合物。
[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
(+)ESI-MS(m/z)：682(M+H)+
实施例36
在室温下将[2-[3’-(异丙基硫基)-4’-[[(3-吡啶基磺酰基)氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(411mg)和在甲醇中的盐酸(10％，8.22ml)的混合物搅拌过夜。将该混合物蒸发随后用乙醇重结晶得到4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-N-(3-吡啶基磺酰基)-4-联苯甲酰胺二盐酸盐(242mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，2.89-3.33(6H，m)，3.33-3.46(1H，m)，5.00(1H，dd，J＝2.7，10.3Hz)，7.30-7.41(7H，m)，7.54-7.64(2H，m)，7.68-7.79(4H，m)，8.41(1H，dt，J＝2.3，4Hz)，8.94(1H，dd，J＝1.5，5Hz)，8.93(1H，br s)，9.15(1H，d，J＝1.5Hz)，9.33(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：574(M-H)-
采用与实施例36相同的方法得到实施例37至实施例39的化合物。
实施例37
N-[(氰基甲基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.27(6H，d，J＝6.5Hz)，3.05-3.24(6H，m)，3.60-3.73(1H，m)，4.86(2H，s)，4.98(1H，d，J＝9.5Hz)，6.22(1H，br s)，7.31-7.42(7H，m)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.62-7.63(1H，m)，7.69-7.76(3H，m)，8.85(1H，br s)，9.06(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：536(M-H)-
实施例38
3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-N-(3-吡啶基磺酰基)-4-联苯甲酰胺三盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.31-1.67(8H，m)，1.71-1.91(2H，m)，3.02-3.50(6H，m)，4.61-4.78(1H，m)，5.34(1H，d，J＝5.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.36-7.40(3H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，dd，J＝6.2，10.5Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.41(1H，dt，J＝2.8，3.8Hz)，8.60(1H，d，J＝8Hz)，8.88-8.94(3H，m)，9.15(1H，d，J＝1.5Hz)，9.36(2H，br s)，12.06(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：599(M-H)-
实施例39
N-[(氰基甲基)磺酰基]-3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.32-1.85(8H，m)，1.86-2.02(2H，m)，3.04-3.48(6H，m)，4.63-4.91(1H，m)，5.20-5.32(3H，m)，7.34-7.42(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.50(1H，d，J＝8.5Hz)，8.85(1H，d，J＝5.5Hz)，8.91(1H，s)，9.28(1H，br s)，9.39(1H，br s)
(-)ESI-MS(m/z)：561(M-H)-
实施例40
往4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-异丁氧基-4-联苯甲酸(60.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.450ml)溶液中加入1，1’-羰基双1H-咪唑(18.3mg)并在室温、氮气气氛下将该混合物搅拌1.5小时。往该混合物中加入2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚烯(0.0185ml)和乙酸3-(氨基磺酰基)丙酯(22.4mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.300ml)溶液并在室温下将该混合物搅拌2天。将反应混合物升温至120℃随后在相同温度下搅拌2小时。在冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤随后蒸发得到粗制产物，其经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/3-1/1)得到黄色糊状的乙酸3-[[[[4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-异丁氧基-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(34.1mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：744(M-H)-
实施例41
往乙酸3-[[[[4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-异丁氧基-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯(34.0mg)的甲醇(0.340ml)和四氢呋喃(0.170ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.228ml)并在室温下将该混合物搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。将该溶液减压浓缩。往得到的残余物的1，4-二噁烷(0.340ml)溶液中加入4N盐酸(在1，4-二噁烷中，0.340ml)并在室温下将该混合物搅拌过夜。将溶剂减压浓缩随后往残余物中加入乙酸乙酯。过滤收集沉淀随后真空干燥得到黄色粉末状的4’-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丁氧基-4-联苯甲酰胺二盐酸盐(24.8mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.05(6H，d，J＝7Hz)，1.79-1.93(2H，m)，2.02-2.19(1H，m)，2.99-3.35(4H，m)，3.61-3.44(6H，m)，4.01-4.06(2H，m)，4.98-5.05(1H，m)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.49(6H，m)，7.57-7.71(3H，m)，8.85(1H，br s)，9.18(1H，br s)，10.99(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：603(M-H)-
实施例42
采用与实施例40相同的方法得到以下化合物。
乙酸3-[[[[4’-[[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酯
(-)ESI-MS(m/z)：770(M-H)-
实施例43
采用与实施例41相同的方法得到以下化合物。
4’-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.29-1.64(6H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，3.02-3.31(4H，m)，3.48-3.58(6H，m)，4.80-4.86(1H，m)，5.01-5.04(1H，m)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.48(6H，m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，8.87(1H，br s)，9.24(1H，br s)，10.97(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：628(M-H)-
实施例44
采用与制备64相同的方法得到以下化合物。
6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]苯基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.52(6H，d，J＝6.5Hz)，1.75-1.95(2H，m)，2.95-3.65(10H，m)，4.90-5.05(2H，m)，7.30-7.60(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)，8.65(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：596(M-2HCl-H)-
实施例45
往3-[[[[4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸(49.7mg)中加入4N盐酸(1.5ml，在1，4-二噁烷中)。在室温下搅拌12小时后，将该混合物蒸发得到3-[[[[3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸二盐酸盐(41.0mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.23-1.70(10H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.71-2.79(2H，m)，3.07-3.36(4H，m)，3.56-3.79(2H，m)，5.20-5.29(1H，m)，5.70-5.76(1H，m)，6.30(1H，br s)，7.16-7.41(4H，m)，7.63-7.75(3H，m)，7.90-7.97(1H，m)，8.41-8.46(1H，m)，8.84(2H，d，J＝16Hz)，9.20-9.34(2H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：594(M-2HCl-H)-
采用与实施例45相同的方法得到以下实施例46至实施例49的化合物。
实施例46
3-(环己氧基)-N-[(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.12(6H，s)，1.12-1.92(10H，m)，1.92-1.98(2H，m)，3.07-3.59(8H，m)，4.78-4.83(1H，m)，5.20-5.28(1H，m)，7.33-7.44(4H，m)，7.72-7.76(3H，m)，7.88-7.95(1H，m)，8.30-8.42(1H，m)，8.75-8.86(2H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：608(M-H)-
实施例47
N-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基]-3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.39-1.72(10H，m)，2.99(2H，s)，3.00-3.50(6H，m)，4.70-4.90(1H，m)，5.25-5.30(1H，m)，7.23-7.44(4H，m)，7.73-7.97(4H，m)，8.40-8.45(1H，m)，8.81-8.88(2H，m)，9.24-9.40(2H，m)
(-)ESI-MS(m/z)：579(M-H)-
实施例48
3-(环己氧基)-N-[(4-羟基丁基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.23-1.91(14H，m)，3.11-3.80(10H，m)，4.78-4.82(1H，m)，5.23-5.27(1H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.71-7.75(3H，m)，7.86-7.93(1H，m)，8.34-8.39(1H，m)，8.78-8.86(2H，m)，9.12-9.29(2H，m)，11.17(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：594(M-H)-
实施例49
N-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.02-1.94(10H，m)，3.05-3.33(6H，m)，4.35(2H，s)，4.81-4.83(1H，m)，4.98-5.03(1H，m)，6.36(1H，d，J＝2Hz)，7.36-7.48(7H，m)，7.73-7.84(4H，m)，8.90-9.13(2H，m)，11.2(1H，br s)
(+)ESI-MS(m/z)：594(M+H)+
实施例50
在室温下往4’-[2-[(叔丁氧基羰基)[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-4-联苯甲酸(180mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(51.6mg)并在相同温度下将该混合物搅拌1小时。在室温下往该混合物中加入N-乙基磺酰胺(46.1mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(0.056ml)。在室温下将该混合物搅拌0.5小时随后在120℃下搅拌16小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，随后用水、0.5N盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发得到残余物(220mg)。在室温下往以上残余物在甲醇(3ml)中的混合物中加入4-甲基苯磺酸(22mg)并在室温下将该混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯稀释，随后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥随后减压蒸发得到残余物。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/50)得到残余物(135mg)。在氮气气氛下往以上残余物和甲酸铵(118mg)在甲醇(2ml)和水(0.2ml)中的混合物中加入10％钯碳(50％的湿度，25mg)。将该混合物回流30分钟。将该混合物经Celite硅藻土垫过滤随后将滤液减压蒸发。残余物经柱层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝95/5)得到[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(乙基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(132mg)。
(-)ESI-MS(m/z)：665(M-H)-
实施例51
采用与实施例41相同的方法得到以下化合物。
4’-[2-[[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺盐酸盐
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.29-2.03(12H，m)，3.02-3.33(6H，m)，3.48-3.60(4H，m)，4.02-4.38(2H，m)，4.75-4.87(1H，m)，5.13(1H，dd，J＝3.0，9.5Hz)，7.33-7.42(4H，m)，7.57(H，d，J＝8.0Hz)，7.71-7.76(3H，m)，7.89(1H，d，J＝2.5Hz)，8.46(1H，d，J＝2.5Hz)，9.09(1H，br s)，9.35(1H，br s)，11.18(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：614(M-H)-
实施例52
在室温下往[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(110mg)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液中加入4N盐酸(1.5ml，在1，4-二噁烷中)并在相同温度下将该混合物搅拌过夜。将该混合物减压蒸发得到白色固体状的3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐(105mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.35-2.02(12H，m)，3.05-3.39(6H，m)，3.48-3.60(4H，m)，4.75-4.87(1H，m)，5.27-5.35(1H，m)，7.33-7.44(4H，m)，7.71-7.75(3H，m)，7.98(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，8.49(1H，d，J＝8.5Hz)，8.83-8.91(2H，m)，9.30(1H，br s)，9.41(1H，br s)，11.18(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：580(M-H)-
实施例53
在室温下往[2-[3’-(环己氧基)-4’-[[[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基]羰基]-4-联苯基]乙基][(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(199mg)的1，4-二噁烷(2.0ml)溶液中加入4N盐酸(2.0ml，在1，4-二噁烷中)并在相同温度下将该混合物搅拌3小时。将该混合物减压蒸发得到白色固体状的3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-N-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐(153mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.31-2.04(10H，m)，3.04-3.50(6H，m)，3.23(3H，s)，3.72-3.84(4H，m)，4.78-4.89(1H，m)，5.27-5.37(1H，m)，7.34-7.45(4H，m)，7.68-7.79(3H，m)，8.00(1H，dd，J＝5.5，8.4Hz)，8.51(1H，d，J＝8.4Hz)，8.83-8.92(2H，m)，9.33(1H，br s)，9.45(1H，br s)，11.19(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：580(M-H)-
实施例54
在室温下往[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基][2-[4’-[[[(3-羟基丙基)磺酰基]氨基]羰基]-3’-(异丙基硫基)-4-联苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(94mg)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液中加入4N盐酸(1.5ml，在1，4-二噁烷中)并在相同温度下将该混合物搅拌过夜。将该混合物减压蒸发得到白色固体状的4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐(75mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.25(6H，d，J＝6.5Hz)，1.85-1.99(2H，m)，3.02-3.27(6H，m)，3.49-3.58(4H，m)，3.62-3.72(1H，m)，4.76(1H，br s)，4.95-5.04(1H，m)，6.23(1H，d，J＝4Hz)，7.31-7.42(7H，m)，7.55-7.64(2H，m)，7.70-7.74(3H，m)，8.92(1H，br s)，9.26(1H，br s)，12.14(1H，s)
(-)ESI-MS(m/z)：555(M-H)-
实施例55
往3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺二盐酸盐(1.2g)的水(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.7ml)。将得到的固体过滤，随后用异丙醇结晶得到3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺(1.0g)
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.30-2.00(12H，m)，2.80-3.10(6H，m)，3.40-3.60(4H，m)，4.51(1H，m)，4.85(1H，m)，7.10-7.40(5H，m)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，8.47(1H，m)，8.57(1H，s)
(+)ESI-MS(m/z)：582(M+H)+
实施例56
采用与实施例55相同的方法得到以下化合物。
3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-4-联苯甲酰胺
NMR(200MHz，DMSO-d6，δ)：1.30-2.00(14H，m)，2.80-3.60(10H，m)，4.53(1H，m)，4.87(1H，m)，7.10-7.40(5H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，8.47(1H，m)，8.57(1H，s)
(+)ESI-MS(m/z)：596(M+H)+

Claims (4)

1.一种式[I]的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_FSB00000011587900011
其中
R1为氢、卤素、硝基或氨基，
R2为氢或C1-C8烷基，
R3为氢，
-X-为其中-Y-为键、-O-、-NH-或-CH2-，和R4、R5和R6各自为氢，
R7为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、-Z-R9或
Figure DEST_PATH_FSB00000011587900014
其中-Z-为-O-或-S-，和R9各自独立为C1-C8烷基或C3-C7环烷基，和
R8为-D-E-R10，其中-D-为-CONHSO2-或-SO2NHCO-，E为键或C1-C6亚烷基，和R10为氰基、羧基、氨基甲酰基、吡啶基、-O-R11或其中R11各自独立为氢或C1-C8烷基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(1)4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺，
(2)4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酰胺，
(3)3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺，
(4)3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺，
(5)3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺，
(6)N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-异丙氧基-4-联苯甲酰胺，
(7)3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺，
(8)N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-3-丙氧基-4-联苯甲酰胺，
(9)3-环戊基-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙氧基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺，
(10)4’-[2-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丁基-4-联苯甲酰胺，
(11)4’-[2-[[(2R)-2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺，
(12)3-(环庚氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺，
(13)3-(环己氧基)-N-[(2-羟基乙基)磺酰基]-4’-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺，
(14)3-(环己氧基)-N-[(乙基氨基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺，
(15)3-(环己基氨基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙氧基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺，
(16)3-(环己氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-4-联苯甲酰胺，
(17)N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4’-[3-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]丙基]-3-异丁氧基-4-联苯甲酰胺，
(18)4-氨基-N-[[3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯基]磺酰基]丁酰胺，
(19)2-氨基-N-[[3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯基]磺酰基]乙酰胺，
(20)3-(环己氧基)-N-[(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺，
(21)N-[(3-氨基-3-氧代丙基)磺酰基]-3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-4-联苯甲酰胺，
(22)3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-4-联苯甲酰胺，
(23)4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-N-(3-吡啶基磺酰基)-4-联苯甲酰胺，
(24)N-[(氰基甲基)磺酰基]-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]-3-(异丙基硫基)-4-联苯甲酰胺，
(25)4’-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基]氨基]-N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-3-异丁氧基-4-联苯甲酰胺，和
(27)3-[[[[3-(环己氧基)-4’-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]-4-联苯基]羰基]氨基]磺酰基]丙酸，
或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，所述组合物包括与药学上可接受的载体或赋形剂混合的作为活性成分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备β3肾上腺素能受体激动剂中的用途。
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