ES2383239T3 - Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos - Google Patents

Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos Download PDF

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Tadashi Terasaka
Tatsuya; HAYASHIDA Hisashi ZENKOH
Hiroshi; SATO Junji MATSUDA
Yoshimasa;NAGATA Hiroshi IMAMURA
Norio; TENDA Yoshiyuki SEKI
Mamoru; TAKEDA Masahiro TASAKI
Seiichiro; YASUDA Minoru TABUCHI
Kazunori Tsubaki
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Abstract

Un compuesto que se representa mediante la siguiente formula (I): **Fórmula**en la quees el grupo (i),en el que X1 es -CH>=, -CH2- o -N>=;es un enlace sencillo o un doble enlace;Y1 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O- o -S-, o alquenileno C2-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O- o -S-;Y2 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-, o alquenileno C2-C6, enel que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-;E1 es fenilo, que se puede sustituir por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste enR1;E2 es fenilo, que se puede sustituir por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste enR2;E3 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en (a) y (d),

Description

Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos
5 Campo técnico
Esta invención se refiere a un compuesto novedoso y a un medicamento que contiene el compuesto como un ingrediente activo y, más particularmente, a un agente para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
10 Antecedentes de la técnica
Los mastocitos, conocidos como células conductoras en la inflamación alérgica, se activan mediante numerosos estímulos que incluyen los antígenos y que producen diversos mediadores inflamatorios.
15 La prostaglandina D2 (PGD2) es un prostanoide muy importante producido mediante los mastocitos activados. Algunos informes mostraron que la producción de antígeno provoca una producción sorprendente de PGD2 en la vía respiratoria del paciente asmático (New England Journal of Medicine, 1986, 315 (13), pp. 800-804), en la mucosa nasal del paciente con rinitis alérgica o en la piel del paciente con dermatitis atópica (Journal of Immunology, 1991, 146 (2), pp. 671-676.).
20 Fujitani et al. informaron que la expresión exagerada de la sintasa PGD en ratones transgénicos cuya producción de PGD2 se aumenta conduce a una potenciación de la infiltración de eosinófilos en la vía respiratoria y a una producción de citoquina Th2 en un modelo de asma inducido por antígenos (Journal of Immunology, 2002, 168 (1), pp. 443-449.). De esta manera, se piensa que la PGD2 está muy relacionada con la patogénesis de las
25 enfermedades alérgicas y de su exacerbación.
En un comienzo, se pensó que la mayoría de las acciones biológicas de la PGD2 son mediadas a través del receptor clásico DP de la PGD2. Sin embargo, varias acciones de la PGD2 tales como la activación de los eosinófilos no se pudieron imitar mediante BW245C, un agonista selectivo DP (Investigate Opthlmology & Visual Science, 1990, 1, pp.
30 138-146,) y se propuso que los eosinófilos son activados mediante la PGD2 a través de un receptor PGD2 novedoso (Blood, 2001, 98 (6), pp. 1942-1948). Hacia la misma fecha, Hirai et al. informaron que la PGD2 provoca la quimiotaxis de las células Th2, eosinófilos y basófilos a través de la molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en las células Th2 (CRTH2) (The Journal of Experimental Medicine, 2001, 193 (2), pp. 255-261). Originalmente, se clonó CRTH2 como un receptor huérfano de tipo quimioatrayente y se descubrió la actividad del
35 ligando en un medio acondicionado de mastocitos activados. Nagata et al. informaron que CRTH2 se expresa selectivamente mediante las células Th2, eosinófilos y basófilos que son células inflamatorias relacionadas con las reacciones alérgicas (Journal of Immunology, 1999, 162 (3), pp. 1278-1286, FEBS Letter, 1999, 459 (2), pp. 195199).
40 Las funciones de CRTH2 se presentan como la inducción de la migración de las células (en las células Th2, de los eosinófilos o de los basófilos), la regulación ascendente en las moléculas de adhesión (en las células Th2 o en los eosinófilos), el ascenso en la producción de citoquina Th2 (en las células Th2), a partir de investigaciones anteriores usando el agonista y/o antagonista CRTH2/DP. Por otro lado, las funciones de DP se presentan como la inhibición de la agregación plaquetaria, vasodilatación, relajación del músculo liso, inhibición de la migración de las células (en
45 los eosinófilos o en las células dendríticas), inducción de la apoptosis (en los eosinófilos), inducción del sueño. Por lo tanto, se piensa que la PGD2 provoca una vasodilatación local a través de DP que potencia la permeabilidad vascular y provoca la infiltración de las células inflamatorias y la activación a través de CRTH2. De esta manera, el sistema PGD2-CRTH2 desempeña un papel significativo en la inflamación alérgica (Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids, 2003, 69 (2-3), pp. 169-177, Natural Review Drug Discovery, 2007, 6 (4), pp. 313-325).
50 En conclusión, PGD2, el prostanoide más importante producido por los mastocitos, activa las células inflamatorias que incluyen las células Th2, los eosinófilos y los basófilos y desempeña un papel importante en la inflamación alérgica a través de CRTH2. Por lo tanto, se espera que el antagonista de CRTH2 se desarrolle como un medicamento antiinflamatorio para tratamiento de los pacientes con enfermedades alérgicas.
55 Los compuestos benzhidril-piridazinona y benzhidril-piridona se desvelan en la publicación International Nº WO 95/24393 y en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2000, 10 (24), pp. 2787-2790.
Las publicaciones desvelan que los compuestos de cada publicación se identifican como un agonista no prostanoide PGI2 y que estos compuestos muestran una actividad inhibidora en la agregación plaquetaria, una actividad vasodilatadora, una actividad antihipertensiva y similares y que los compuestos son útiles como medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la obstrucción arterial, enfermedad cerebrovascular, cirrosis hepática,
5 arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca isquémica, la reestenosis después de la angioplastia transluminal percutánea coronaria, la hipertensión y similares. Sin embargo, cada una de las publicaciones no menciona ni da sugerencias sobre la reacción alérgica.
Divulgación de la invención
10 Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil como un agente antialérgico. Esta invención se dirige a derivados que son antagonistas del receptor CRTH2 y que son útiles en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mediadas con el receptor CRTH2.
en la que
es el grupo (i),
25 en el que X1 es -CH=, -CH2-o -N=;
es un enlace sencillo o un doble enlace; Y1 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-o -S-, o alquenileno C2-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-o -S-; 30 Y2 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-, o alquenileno C2-C6, en el
que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-; E1 es fenilo, que se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1; E2 es fenilo, que se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R2; E3 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en (a) y (d),
cada uno de los cuales se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R3;
5 R1 es halógeno, -CH3 o -OCH3; R2 es R1, fenilo o naftilo, en el que el grupo fenilo o el grupo naftilo se pueden sustituir por uno o más
sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en R1; R3 es halógeno o CH3; R4 es –H o alquilo C1-C6 o un metal alcalino;
10 R5 es -H o un halógeno; y n es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15 La presente invención se explicará con más detalle más adelante en el presente documento.
En la definición de la fórmula general (I) para el compuesto en la presente invención,
"Uno o más" adecuados incluye el número de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3.
20 El término "alquilo" como se usa en el presente documento incluye un grupo monovalente de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
El término "alquilo C1-C6" como se usa en el presente documento incluye un grupo "alquilo" de 1 a 6 átomos de
25 carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y similares. "Alquilo C1-C6" adecuado incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, neopentilo y similares.
El término "alquileno" como se usa en el presente documento incluye un grupo divalente con una cadena de 30 carbonos lineal o ramificada.
El término "alquileno C1-C6" como se usa en el presente documento incluye un grupo "alquileno" de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilenilo, etileno, trimetileno, tetrametileno, dimetilmetileno, dimetiletileno y similares. Grupo "alquileno C1-C6" adecuado como se usa en el presente documento incluye metilenilo, etileno, trimetileno,
35 tetrametileno y similares.
El término "alquenilo" como se usa en el presente documento incluye un grupo monovalente de alqueno.
El término "alquenilo C2-C6" como se usa en el presente documento incluye un grupo "alquenilo" de 2 a 6 átomos de
40 carbono tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, isopropenilo, neopentenilo y similares. Grupo "alquenilo C2-C6" como se usa en el presente documento incluye grupos tales como etenilo, alilo, propenilo y similares.
El término "alquenileno C2-C6" como se usa en el presente documento incluye un grupo alquenileno de cadena lineal
45 o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono tal como eten-1,1-diileno, eten-1,2-diileno, propendiileno, butendiileno, vinileno, 1-metilvinileno, 2-metilvinileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 2-metil-1-propenileno, 2-metil-2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno y similares. Grupo "alquenileno C2-C6" como se usa en el presente documento incluye grupos tales como eten-1,1-diileno, eten-1,2-diileno, propendiileno, butendiileno, vinileno, 1metilvinileno, 2-metilvinileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 2-metil-1-propenileno, 2-metil-2-propenileno y similares.
50 El término "halógeno" como se usa el presente documento significa cloro, bromo, yodo y flúor.
El término "metal alcalino", como se usa en el presente documento, se refiere a una fórmula (I) que incluye, pero no se limita a litio (Li+), sodio (Na+) o potasio (K+).
55 El compuesto de la presente invención representado mediante la fórmula general (I) puede comprender átomos de carbono asimétricos dependiendo de los tipos de grupos sustituyentes y pueden existir isómeros ópticos en base a los átomos de carbono asimétrico. El compuesto de la presente invención incluye una mezcla de estos isómeros ópticos o de los isómeros aislados. Y pueden existir tautómeros en el compuesto de la presente invención y el compuesto de la presente invención incluye estos isómeros como una mezcla o como un isómero aislado. Y también se incluyen en la presente invención compuestos marcados, es decir, compuestos en los que se marcan uno o más
5 átomos con radioisótopos o no radioisótopos.
Además, el compuesto de la presente invención puede formar una sal, que se incluye en la presente invención siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal incluyen las sales de adición con un ácido mineral tal como el HCI, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, H2SO4, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o un ácido orgánico tal como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares; una base inorgánica tal como la sal sódica, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio y similares; o una base orgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares; y sales de amonio y similares. Y un
15 hidrato y un solvato del compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención y también se incluyen en la presente invención aquellos compuestos que presentan polimorfismo.
Los compuestos preferidos de fórmula (1) son:
(1)
Ácido 4-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]propil}-1H-indol-1-il)acético;
(2)
Ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]propil}fenoxi)acético;
(3)
Ácido 4-(3-{2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1 (6H)-il]etoxi}fenoxi)butanoico;
(4)
Ácido (2S)-2-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1 (6H)-il]propil}fenoxi)-propanoico;
(5)
Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1 (6H)-il]propil}fenoxi)butanoico;25 (6) Ácido 4-[3-({2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1 (6H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]-butanoico,
(7)
Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]propil}fenoxi)butanoico;
(8)
Ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]-butanoico;
(9)
Ácido (2S)-2-[3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1 (6H)-il]propil}sulfanil)-fenoxi]propanoico;
(10)
Ácido 4-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]-butanoico;
(11)
Ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1 (2H)-il}propil)-4-fluoro-fenoxi]-butanoico,
(12)
Ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6-oxopiridazin-1 (6H)-il}propil)-4-fluorofenoxi]butanoico,
(13)
Ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6-oxopiridazin-1 (6H)-il}propil)fenoxi]-butanoico,
(14)
Ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1 (2H)-il}propil)fenoxi]-butanoico, o
(15)
Ácido (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)acético, o una sal farmacéuticamente 35 aceptable del mismo.
<Abreviaturas>
Las abreviaturas, los símbolos y los términos usados en este documento tienen el siguiente significado.
BES: ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-amino-etanosulfónico, Reactivo de Burgess: hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietil amonio, Salmuera: disolución acuosa saturada de cloruro sódico, CDI: carbonildiimidazol,
45 Cs2CO3: carbonato de cesio, DCC: diciclohexilcarbodiimida, DCM: diclorometano o cloruro de metileno, DEAD: azodicarboxilato de dietilo, DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo, DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio, DIPEA: diisopropiletilamina, DMAP: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, DME: 1,2-dimetoxietano, DMF: N,N-dimetilformamida,
55 DMSO: dimetilsulfóxido, EtOAc: acetato de etilo, EtOH: etanol, Disolución acuosa de HCI: disolución acuosa de ácido clorhídrico, HCI/EtOAc: cloruro de hidrógeno en EtOAc, HOBt: 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol,iPrOH: alcohol isopropílico, K2CO3: carbonato potásico, KHCO3: hidrogenocarbonato potásico, KOBut : terc-butóxido potásico,
65 LiH: hidruro de litio, MEK: metil etil cetona,
MeCN: acetonitrilo, MeOH: metanol, MgSO4: sulfato de magnesio, N2 gas: gas nitrógeno,
5 Na2CO3: carbonato sódico, NaH: hidruro sódico, NaHCO3: hidrogenocarbonato sódico, bicarbonato sódico, NaOH: hidróxido sódico, NMM: N-metilmorfolina,
10 Pd(PPh3)4: tetraquis (trifenilfosfina) paladio, PPh3: trifenilfosfina, Sal de Rochelle: (+)-tartrato de potasio y sodio tetrahidratado, H2SO4: ácido sulfúrico TEA: trietilamina,
15 TFA: ácido trifluoroacético, THF: tetrahidrofurano, TMAD: N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida, WSCD • HCI: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida,
20 <Método de producción>
El compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se pueden preparar mediante diversos métodos de síntesis conocidos, usando características en base a su esqueleto básico o a los tipos de grupos sustituyentes. El compuesto objeto (I) de la presente invención se puede preparar mediante los siguientes 25 procedimientos. Y, de acuerdo con los tipos de grupos funcionales, en términos de la preparación técnica, en algunos casos es ventajoso sustituir un grupo funcional por un grupo de protección adecuado, es decir, un grupo que se puede convertir fácilmente en el grupo funcional, en el material de partida o en la etapa intermedia. Entonces, si es necesario, se retira el grupo protector para obtener un compuesto deseado. Ejemplos de grupo funcional incluyen hidroxi, carboxilo, grupo amino y similares y los ejemplos de grupo protector incluyen aquellos descritos en
30 "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, editada por Greene y Wuts. Es preferente su uso adecuado dependiendo de las condiciones de la reacción.
35 [en el que Lv es un grupo saliente; y A, E1, E2, E3, R4, Y1, Y2, n como se define cada uno en lo precedente.]
En este procedimiento, el compuesto (I-1) se prepara mediante la reacción de N-alquilación de (1a) con (1b). Los ejemplos de un grupo saliente incluyen halógeno, alquilsulfonilo substituido por uno o más átomos de halógeno, arilsulfonilo y similares.
40 La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno, xileno y similares); un éter (por ejemplo, éter dietílico, THF, dioxano, diglima y similares); un alcohol (por ejemplo, MeOH, EtOH, iPrOH y similares); un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo, DCM, dicloroetano y similares); MeCN, DMF, DMSO y similares; y sus disolventes mixtos enfriados, enfriados a temperatura ambiente,
45 o de temperatura ambiente hasta el calentamiento. Dependiendo del tipo de sustrato de la reacción y de las condiciones de la reacción, se puede seleccionar un disolvente adecuado para la reacción.
Para que la reacción avance sin complicación, en algunos casos se prefiere añadir una base. Ejemplos específicos de la base son los carbonatos alcalinos (por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 y similares); hidróxido alcalino (por
50 ejemplo, KOH, NaOH y similares); hidrogenocarbonatos alcalinos (por ejemplo, NaHCO3, KHCO3 y similares); hidruro alcalino (por ejemplo, NaH, LiH y similares); alcóxido alcalino (por ejemplo, KOBut y similares) y aminas orgánicas (por ejemplo, TEA, DIPEA, piridina y similares); NMM, N,N-dimetil-anilina, DMAP, picolina, lutidina y similares.
[en el que X3 es -O-o -S-; Y11-X3 es Y1; y Lv, A, E1, E2, E3, R4, n como se define cada uno en lo precedente.]
5 En este procedimiento, el compuesto (I-2) se prepara mediante la reacción de alquilación O-o S-de (1c) con (1d). Los ejemplos de un grupo saliente incluyen halógeno, alquilsulfonilo substituido por uno o más átomos de halógeno, arilsulfonilo y similares.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo,
10 tolueno, xileno y similares); una cetona (por ejemplo, acetona, MEK y similares); un éter (por ejemplo, incluyendo éter dietílico, THF, dioxano, diglima y similares); un alcohol (por ejemplo, MeOH, EtOH, iPrOH y similares); un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo, DCM, dicloroetano y similares); MeCN, DMF, DMSO, agua y similares; y sus disolventes mixtos; enfriados, enfriados a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente hasta el calentamiento. Dependiendo del tipo de sustrato de la reacción y de las condiciones de reacción, se puede
15 seleccionar un disolvente adecuado para la reacción.
Para que la reacción avance sin complicación, en algunos casos es ventajoso emplear una cantidad en exceso del compuesto (1c) o llevar a cabo la reacción en presencia de una base de carbonatos alcalinos (por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 y similares); hidrogenocarbonatos alcalinos (por ejemplo, NaHCO3, KHCO3 y similares); hidruro
20 alcalino (por ejemplo, NaH, LiH y similares).
[en el que A, E1, E2, E3, R4, X3, Y1, Y11, Y2 o n como se define cada uno en lo precedente.]
25 En este procedimiento, el compuesto (I-2) se prepara mediante la denominada reacción de Mitsunobu de (1e) con (1d). Al principio, a la disolución del compuesto que presenta el grupo hidroxi (1e), el compuesto (1d) y PPh3 (o trifenil fosfina) se le añadió DIAD, DEAD, TMAD o 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) y similares.
30 La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como éter diisopropílico, THF, dioxano, tolueno, preferentemente THF. El disolvente que se puede emplear en este procedimiento no se limita particularmente mientras que sea inactivo en esta reacción.
La temperatura al añadir el agente deshidratante (DIAD y similares) varía dependiendo del material de partida, el 35 disolvente y similares, pero normalmente es de -10 ºC a 50 ºC, preferentemente de 0 ºC a 30 ºC.
En los procedimientos anteriores, la transformación del grupo funcional se puede llevar a cabo en ese momento mientras que los otros sitios de los compuestos no se vean afectados.
40 Además de los procedimientos mencionados anteriormente, se puede preparar algo del compuesto (I) y de las sales del mismo, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos que se ilustran en el Ejemplo o Ejemplos en la presente memoria descriptiva o de una manera similar a éste. Los compuestos de partida se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos que se ilustran en las Preparaciones en la presente memoria descriptiva o de una manera similar a éste.
[en el que X3-Y21 es Y2; en el que Lv, A, E1, E2, E3, R4, X4, Y1, Y2 o n como se define cada uno en lo precedente.]
5 En este procedimiento, el compuesto (I-3) se prepara mediante la reacción de alquilación O-o S-de (1g) con (1f). Ejemplos de un grupo saliente incluyen halógeno, alquilsulfonilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, arilsulfonilo y similares.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo,
10 tolueno, xileno y similares); una cetona (por ejemplo, acetona, MEK y similares); un éter (por ejemplo, éter dietílico, THF, dioxano, diglima y similares); un alcohol (por ejemplo, MeOH, EtOH, iPrOH y similares); un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo, DCM, dicloroetano y similares); MeCN, DMF, DMSO, agua y similares; y sus disolventes mixtos; enfriados, enfriados a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente hasta el calentamiento. Dependiendo del tipo de sustrato de la reacción y de las condiciones de reacción, se puede seleccionar un
15 disolvente adecuado para la reacción.
Para que la reacción avance sin complicación, en algunos casos se prefiere añadir una base. Ejemplos específicos de la base son hidruros alcalinos tales como NaH, LiH y similares; carbonatos alcalinos tales como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 y similares; hidrogenocarbonatos alcalinos tales como NaHCO3, KHCO3 y similares; alcóxidos alcalinos tales
20 como KOBut y similares y aminas orgánicas tales como TEA, DIPEA, piridina, NMM, N,N-dimetilanilina, DMAP, picolina, lutidina y similares.
25 [en el que E1, E1, E3, R4, R7, Y1, Y2, y n u otros poco frecuentes como se define cada uno en lo precedente.]
El compuesto (1-4) se obtiene mediante la reacción del compuesto (1i) con (1h) en la presencia de reactivos de condensación tales como DCC, CDI, WSCD • HCI, HOBt y similares. La reacción, aunque varía dependiendo de los reactivos derivados o del agente de condensación, se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como un disolvente 30 orgánico inerte tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno, xileno y similares); una cetona (por ejemplo, acetona, MEK y similares); un éter (por ejemplo, éter dietílico, THF, dioxano, diglima y similares); un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo, DCM, dicloroetano y similares); DMF, DMSO y similares; y sus disolventes mixtos; enfriados, enfriados a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente hasta el calentamiento. En el caso (li) se hace reaccionar en su forma de haluro ácido, para que la reacción avance sin complicación, es
35 ventajoso en algunos casos llevar a cabo la reacción en presencia de una base.
El intermedio se obtiene de acuerdo con los siguientes procedimientos o métodos desvelados en la Preparación o Preparaciones.
40 Y, los compuestos obtenidos de esta manera, se pueden someter a un procedimiento utilizado comúnmente en la técnica tal como la alquilación, acilación, sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis y similares para preparar alguno de los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos la presente invención preparados de esta manera se aíslan y se purifican en su forma libre o como una sal de los mismos. Se puede preparar una sal del compuesto (I) sometiéndolo a una reacción de formación de una sal como se hace habitualmente. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo mediante manipulaciones químicas habituales tales como la extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización,
5 diversos tipos de cromatografía y similares.
Se pueden separar diversos tipos de isómeros mediante un método habitual usando la diferencia en las propiedades físicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede separar mediante un método general de resolución de mezcla racémica, por ejemplo, un método en el que la mezcla racémica se convierte en sales de
10 diastereómeros con un ácido ópticamente activo tal como el ácido tartárico y similares y después se somete a resolución óptica. Y, se pueden separar los diastereómeros mediante cristalización fraccionada o mediante diversos tipos de cromatografía y similares. También, se pueden preparar los compuestos ópticamente activos usando los materiales de partida ópticamente activos adecuados.
15 Y, los compuestos obtenidos de esta manera, se pueden someter a un procedimiento usado comúnmente en la técnica, tal como la alquilación, acilación, sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis y similares para preparar algunos de los compuestos de fórmula general (I).
Aplicación industrial
20 El compuesto de la invención y la sal del mismo tienen una fuerte actividad antagonista de CRTH2. Por consiguiente, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento y/o la prevención de diversos tipos de enfermedades que se relacionan con las células inflamatorias.
25 Las actividades farmacológicas del compuesto de la invención se confirmaron mediante el siguiente ensayo farmacológico.
Ensayo de unión de CRTH2 humano
30 Para valorar las actividades de unión de CRTH2 de los compuestos ejemplo, se realizó un ensayo de unión de PGD2 como modificaciones al documento anterior en papel (Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2003, 306 (2), pp. 463-470).
Las células HEK293 transfectadas de manera estable con ADNc de CRTH2 humano se suspendieron en un tampón
35 de ensayo (BES 10 mM, EDTA 1 mM, MnCI2 10 mM, pH=7,0) y se fragmentó en trozos mediante una mezcla fuerte usando una aguja de inyección. La preparación de la membrana a la concentración de 50 µg de proteína se mezcló con diversas concentraciones de los compuestos. Se inició la reacción de unión mediante la adición de PGD2 marcado con 3H hasta una concentración final de 2 nM y la mezcla de reacción se incubó a 4 ºC durante 120 minutos. La reacción se interrumpió mediante filtración usando una placa GF/B (PerkinElmer) que se lavó con un
40 tampón de lavado (BES 10 mM, BSA al 0,01%). El PGD2 marcado con 3H que se une a CRTH2 se fijó en esta placa y se midió la radiactividad. La unión total y no especifica se determinó por la ausencia y la presencia de DK-PGD2 10 µM. La actividad de unión de cada compuesto se expresó como un valor de IC50.
Como resultado del ensayo de unión de CRTH2 humano, los siguientes compuestos Ejemplo mostraron los 45 siguientes valores de IC50:
Tabla 1: ensayo de unión de CRTH2 humano in vitro
Ejemplo Nº
IC50 (nM)
Ejemplo 4
3,6
Ejemplo 10
42
Ejemplo 59
13
Ejemplo 69
14
Ejemplo 72*
5,5
Ejemplo 84
8,1
Ejemplo 99*
4,8
Ejemplo 111
18
Ejemplo 112
24
Ejemplo 123*
7,6
*: no forma parte de la invención
El resultado sugiere claramente que el compuesto de la invención posee actividad de unión de CRTH2.
Modelo de hipersensibilidad inducida por antígeno en cobayas
5 Para evaluar la eficacia antiasma de los compuestos, se administraron al modelo de hipersensibilidad inducida por antígeno en cobayas que se cita en la bibliografía con modificaciones menores (Agents Actions, 1992, 37, pp. 162164).
Se sensibilizaron activamente a la ovoalbúmina (OVA) cobayas macho de Hartley mediante la inyección
10 intraperitoneal (i. p.) de 20 mg en suero salino al 0,9 % en el día 0 y 1 mg en el día 2. Los animales se expusieron durante 10 minutos en los días 14-21 a un aerosol de una disolución de OVA al 0,5 % en suero salino al 0,9 % o solamente en suero salino generado a partir de un nebulizador. Todos los animales se trataron con el compuesto mediante la administración por vía oral (p.o.) 60 minutos antes del aerosol y con 1 mg/kg de pirilamina mediante la inyección i. p. 30 minutos antes del aerosol. En el día 22, el animal se anestesió con uretano (1,5 g/kg). Se canuló la
15 tráquea y el animal se ventiló mecánicamente (60 impulsos/minuto; 1 ml/100 g de peso corporal) con un pequeño respirador para animales. Se monitorizó la presión de inspiración pulmonar (PIP) con un transductor de presión. Las dosificaciones de metacolina (0-14 µg/kg) se administraron secuencialmente (intervalos de 3 minutos) en la vena yugular derecha de cada animal. Se calculó para cada animal el área bajo el pico de presión de inspiración contra la curva de dosificación de metacolina (AUC).
20 Como un resultado del ensayo de unión de CRTH2 humano, los siguientes compuestos Ejemplo mostraron la siguiente actividad inhibitoria:
Tabla 2: modelo de hipersensibilidad inducida por antígeno en cobayas.
Ejemplo Nº
Dosificación (mg/kg) inhibición (%)
Ejemplo 10
10 100
Ejemplo 59
3 93
Ejemplo 84
3 100
Ejemplo 111
3 89
Ejemplo 112
1 60
25 La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos representados mediante la fórmula (I) como un ingrediente activo, que es útil como un antagonista de CRTH2, especialmente como un medicamento para el trastorno que participa en las células inflamatorias que incluyen las células Th2, eosinófilos y basófilos, por ejemplo, el trastorno alérgico tal como asma, rinitis alérgica, dermatitis
30 alérgica, inflamación de la conjuntiva, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, vasculitis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y similares.
La composición farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede preparar mediante el uso de un excipiente,
35 un vehículo y otros aditivos usados generalmente en la formulación de las composiciones farmacéuticas. Se puede administrar por vía oral o parenteral en cualquier forma de comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, píldoras, líquidos, inyecciones, supositorios, pomadas o cataplasmas.
La dosificación clínica del compuesto de la invención se puede determinar adecuadamente, dependiendo de la
40 afección, el peso corporal, la edad y el sexo de los pacientes a los que se le administra, pero en general, es favorable de 0,1 a 500 mg/adulto/día para la administración oral y de 0,01 a 100 mg/adulto/día para la administración parenteral. Todo esto se puede administrar a los pacientes al mismo tiempo, o se puede dividir en unas pocas porciones para su administración en varias veces. Ya que la dosificación varía dependiendo de diversas afecciones, puede ser menor que el intervalo mencionado anteriormente.
45 Como una composición sólida para la administración oral de los compuestos de la invención, se usan comprimidos, polvos, gránulos y similares. La composición sólida de estos tipos comprende una o más sustancias activas mezcladas con al menos un diluyente inerte, tal como la lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona, aluminato metasilicato de magnesio. De una manera ordinaria, la
50 composición puede contener cualquier otro aditivo excepto los diluyentes inertes indicados anteriormente, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un desintegrador tal como celulosa glicolato de calcio, un estabilizador tal como la lactosa y un solubilizador o un promotor de la disolución tal como el ácido glutámico o ácido aspártico. Si se desea, los comprimidos y las píldoras se pueden recubrir con una película de azúcar o sustancias gástricas o entéricas tales como la sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa.
55 Una composición líquida para la administración oral incluye, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares, que contienen diluyentes inactivos ordinarios tales como agua pura o alcohol etílico. Además de los diluyentes inertes, esas composiciones pueden contener adicionalmente adyuvantes farmacéuticos tales como solubilizadores, adyuvantes de la disolución, promotores de la humedad,
5 promotores de la suspensión y también edulcorantes, saborizantes, aromas y conservantes.
La inyección para la administración parenteral incluye, por ejemplo, ausencia de gérmenes, disoluciones acuosas y no acuosas, suspensiones y emulsiones. El diluyente para las disoluciones acuosas y la suspensiones incluye, por ejemplo, agua destilada y suero salino fisiológico para las inyecciones. El diluyente para las disoluciones no acuosas incluye, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como alcohol etílico, Polisolvato 80 (marca comercial registrada)).
Esas composiciones pueden contener adicionalmente aditivos tales como reguladores de isotonicidad, conservantes, promotores de la humedad, emulsionantes, dispersantes, estabilizantes (por ejemplo, lactosa), solubilizantes,
15 promotores de la disolución. Estos se esterilizan mediante su filtración a través de filtros de trampa de bacterias o mediante la adición de microbicidas a esto o mediante su exposición a radiaciones. Se pueden producir previamente composiciones sólidas sin gérmenes y se pueden disolver en agua sin gérmenes o en disolventes sin gérmenes para la inyección, antes de su uso.
Las preparaciones farmacéuticas del antagonista del receptor de CRTH2, tales como el compuesto (I), por si sólo o junto con uno o más agentes adicionales que pueden incluir pero que no se limitan a glucocorticosteroides (por ejemplo, Adrenocorticoides, Corticosteroides, Glucocorticoides, Beclometasona, hidrocortisona, Fluticasona, Budesonida y similares), cromoglicato sódico (por ejemplo, Cromolín (marca comercial registrada)) y similares), agonistas β2 (por ejemplo, Formoterol, Salmeterol, Salbutamol, Fenoterol y similares), antagonistas de Leucotrieno
25 (por ejemplo, Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast y similares), Inmunomoduladores (por ejemplo, Omalizumab, AntilgE y similares), Anticolinérgicos (por ejemplo, bromuro de Ipratropio, bromuro de Oxitropio, bromuro de Tiotropio y similares), Inhibidores de PDE4 (por ejemplo, Roflumilast y similares), Antihistamina [por ejemplo, ketotifeno, mequitazina, azelastina, oxatomida, fexofenadina {allegra (marca comercial registrada)}, cetirizina {zyrtec (marca comercial registrada)}, desloratadina {clarinex (marca comercial registrada)} y similares], Teofilina, Aminofilina y similares, se pueden administrar como parte de las mismas o como formas de dosificación separadas, mediante las mismas o diferentes vías de administración y en los mismos o diferentes programas de administración de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Mejor manera de llevar a cabo la invención
35 Lo siguiente describe la invención más ilustrativamente con referencia a los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a estos ejemplos. A este respecto, se incluyen los materiales novedosos en los materiales de partida para su uso en el Ejemplo o Ejemplos y se describen los métodos de producción de los materiales de partida a partir de los materiales conocidos como se describen en la Preparación o Preparaciones.
En lo sucesivo en este documento se explican con más detalle la reacción de cada Preparación o Preparaciones y de cada Ejemplo o Ejemplos para la preparación del compuesto (l) de la presente invención. La invención no se debería limitar de ninguna manera mediante las siguientes Preparación o Preparaciones y Ejemplo o Ejemplos.
45 Preparación 1
A una disolución de 5-(difenilmetil)-1-etoxicarbonilmetil-2(1H)-piridinona (565 mg) en EtOH (11,3 ml) se le añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH 1M (4,9 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (25 ml) y se acidificó con una disolución acuosa de HCl 1M (10 ml). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua (10 ml) para dar 5-(difenilmetil)-1-carboxilmetil-2(1H)-piridinona (472 mg) en forma de cristales incoloros. MS (ESI, m/z): 320 (M+H)+.
Preparación 2
55 A una disolución de (2E,2'E)-3,3'-(1,3-fenilen)bisacrilato de dietilo (27,9 g) en una mezcla de EtOH (300 ml) y THF (200 ml) se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1M (92 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. Los disolventes orgánicos de la mezcla de reacción se evaporaron al vacío y el líquido resultante se lavó con EtOAc. La fase acuosa se neutralizó con una disolución acuosa de HCl 1M (92 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración. El precipitado se recristalizó en EtOH-agua dos veces para producir ácido (2E)-3-{3-[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]fenil} acrílico (10,5 g) en forma de cristales incoloros. MS (ESI, m/z): 245 (M-H)-
Preparación 3
65 A una suspensión de LiH (45,6 mg) en DMF (6,0 ml) se le añadió en porciones 5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona (500 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se añadió gota a gota a la mezcla bromoacetato de etilo (255 µl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se interrumpió con una disolución acuosa de HCl 1M (10,0 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre
5 MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 3:2) para producir 5-(difenilmetil)-1-etoxicarbonilmetil-2(1H)-piridinona (574 mg) en forma de un amorfo incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz) 4,21 (2H, c, J = 7,2 Hz) 4,53 (2H, s), 5,26 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10-7,17 (4H, m), 7,19-7,38 (7H, m).
10 MS (ESI, m/z): 348 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 3.
Preparación 3-1
15 2-{2-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,85-3,93 (2H, m), 3,97-4,05 (2H, m), 5,18 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,82-6,91 (4H, m), 7,09-7,21 (7H, m), 7,83-7,93 (4H, m).
20 Preparación 4
A una disolución de 5-(difenilmetil)-2(1H)-piridona (232 mg) en DMF (2 ml) se le añadió KOBut (100 mg) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió (200 mg) de 4-[(1E)-3-cloro-1-propen-1-il]-1H-indol-1carboxilato de terc-butilo en DMF (1 ml) a la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La
25 mezcla resultante se interrumpió con una disolución acuosa de HCl 1M y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 100:0-97:3) para dar un 4-{(1E)-3-[5(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-1-propen-1-il}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ :1,68 (9H, s), 4,70 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,26 (1H, s), 6,35 (1H, dt, J = 15,5, 6,5 Hz), 6,57 (1H, d, J =
30 9,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,89-6,88 (1H, m), 7,12-7,10 (4H, m), 7,3 ,17 (9H, m), 7,62 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 6,5 Hz). MS (ESI, m/z): 517 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 4. 35 Preparación 4-1
4-{[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil] metil}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ :1,69 (9H, s) 5,11 (1H, s) 5,28 (2H, s) 6,64-6,55 (3H, m), 7,01-6,95 (5H, m), 7,23-7,18 (8H, m), 40 7,56 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz). MS (ESI, m/z): 491 (M+H)+.
Preparación 4-2
45 {3-[(2-{[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]metil}ciclohexil)metil]fenoxi}acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 551 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 170.
50 Preparación 5-1
3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (9H, s), 1,93-2,27 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,6 Hz ), 3,95 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,21 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,0-7,5 (15H, m), 8,12 (1H, d, J = 7,9 Hz).
55 MS (ESI, m/z): 519 (M+H)+.
Preparación 5-2
4-(4-{[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo.
60 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,70 (9H, s), 5,03 (2H, s), 5,26 (1H, s), 6,53 (1H, d, J =9,2 Hz), 7,09-7,33 (13H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,2 Hz). MS (ESI, m/z): 558 (M+H)+.
Preparación 5-3 65
5-(Difenilmetil)-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-2(1H)-piridinona. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,32-1,72 (6H, m), 3,36-3,48 (1H, m), 3,56-3,70 (2H, m), 3,88-4,00 (2H, m), 4,10-4,24 (1H, m), 4,44-4,52 (1H, m), 5,24 (1H , s), 6,52 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,08-7,44 (11H, m). MS (ESI, m/z): 390 (M+H)+.
5 Preparación 5-4
4-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (9H, s), 2,04-2,18 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,3 Hz ), 3,88 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,22 (1H, s), 10 6,50-6,56 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,05-7,37 (12H, m), 7,57 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,20 Hz).
Preparación 5-5
15 (3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propoxi}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,0-2,1 (2H, m), 3,88 (2H, t ,J = 5,9 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 5,28 (1H, s), 6,3-6,6 (4H, m), 7,0-7,3 (13H, m). MS (ESI, m/z): 520.
20 Preparación 5-6
5-(Difenilmetil)-1-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]piridin-2(1H)-ona. MS (ESI, m/z): 426 (M+Na)+.
25 Preparación 5-7
4-(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,00-2,13 (4H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,97 (2H, t, J =6,1 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,24 (1H, s), 6,56-6,74 (5H, m), 7,10-7,18 (5H, m),
30 7,23-7,34 (7H, m). MS (ESI, m/z): 532 (M+Na)+.
Preparación 5-8
35 6-(Difenilmetil)-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piridazin-3(2H)-ona. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,32-1,55 (6H, m), 3,28-3,33 (1H, m), 3,48-3,53 (1H, m), 3,66-3,71 (1H, m), 3,87-3,92 (1H, m), 4,13-4,22 (2H, m), 4,48 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,55 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,21-7,34 (11H, m ). MS (ESI, m/z): 413 (M+Na)+.
40 Preparación 5-9
(2S)-2-(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,62 (3H, d, J = 5,2 Hz), 1,87-1,95 (2H, m), 2,39-2,90 (4H, m), 2,54-2,58 (2H, m), 3,74-3,79 (5H, m), 4,74-4,79 (1H, m), 5,10 (1H, s), 6,65-6,76 (3H, m), 7,12-7,36 (11H, m).
45 Preparación 5-10
4-(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,91-1,94 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,39-2,41 (4H, m), 2,50-2,59 (4H,
50 m), 3,79 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,12-4,17 (2H, m), 5,10 (1H, s), 6,69-6,73 (3H, m ), 7,12-7,35 (11H, m). MS (ESI, m/z): 513 (M+H)+.
Preparación 5-11
55 (3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,90-1,94 (2H, m), 2,38-2,40 (4H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7, 1 Hz), 4,60 (2H, s), 5,10 (1H, s), 6,70-6,78 (3H, m), 7,14-7,36 (11H, m). MS (ESI, m/z): 507 (M+Na)+.
60 Preparación 5-12
{2-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}carbamato de terc-butilo. MS (ESI, m/z): 405 (M+H)+. 65
Preparación 5-13
(2S)-2-(3-{3-[3-Cloro-5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,59-1,62 (3H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,86-4,23 (2H, m), 4,725 4,78 (1H, m), 5,23, 5,30 (1H, s), 6,65-6,71 (4H, m), 7,09-7,36 (12H, m). MS (ESI, m/z): 516 (M)+.
Preparación 5-14
(3-{3-[3-Cloro-5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,01-2,07 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,68-6,72 (4H, m), 7,08-7,18 (6H, m), 7,25-7,36 (6H, m). MS (ESI, m/z): 516 (M)+.
15 Preparación 5-15
(2S)-2-(3-{4-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]butil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
Preparación 5-16
4-(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,5-2,6 (2H, m), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,0-4,1 (4H, m), 5, 55 (1H, s a), 6,7-7,4 (15H, m).
25 MS (ESI, m/z): 551 (M+Na)+.
Preparación 5-17
(2S)-2-(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,8-2,0 (2H, m), 3,65 (3H, s ), 4,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,93 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,55 (1H, s a), 6,6-7,4 (15H, m). MS (ESI, m/z): 523 (M+Na)+.
Preparación 5-18
35 (2S)-2-(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,61 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,05-2,11 (2H, m) 2,59 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,74 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,76 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,46 (1H, s), 6,65-6,76 (3H, m), 6,84-6,86 (1H, m), 7,07-7,17 (6H, m), 7,24-7,35 (6H, m). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Preparación 5-19
(2S)-2-(3-{4-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]butil}fenoxi)propanoato de metilo. 45 MS (ESI, m/z): 519 (M+Na)+.
Preparación 5-20
4-(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,05-2,13 (4H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,11-4,18 (4 H, m), 5,46 (1H, s), 6,70-6,73 (3H, m), 6,84-6,87 (1H, m), 7,07-7,17 (6H, m), 7,247,35 (6H, m). MS (ESI, m/z): 533 (M+Na)+.
55 Preparación 5-21
4-(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,5-2,6 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,3H z), 4,06 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,36 (1H, s a), 6,36 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,7-7,4(15H, m). MS (ESI, m/z): 528 (M+H)+.
Preparación 5-22
(2S)-2-(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)propanoato de metilo. 65 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,8-1,9 (2H, m), 2,5-2,6 (2 H, m), 3,65 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 4,94
(1H, c, J = 6,7 Hz), 5,36 (1H, s a), 6,37 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,7-7,4 (15H, m). MS (ESI, m/z): 500 (M+H)+.
Preparación 5-23
5 (3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-1,9 (2H, m), 2,4-2,6 (2 H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 5,36 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,7-7,4 (15H, m). MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+.
10 Preparación 5-24
4-(3-{3-[(4S)-4-(Difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+. 15 Preparación 5-25
(3-{3-[(4S)-4-(Difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 474 (M+H)+. 20 Preparación 5-26
(3-{3-[(4R)-4-(Difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 474 (M+H)+. 25 Preparación 5-27
6-(Difenilmetil)-2-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]piridazin-3(2H)-ona. MS (ESI, m/z): 427 (M+Na)+. 30 Preparación 5-28
3-(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenil)propanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 502 (M+Na)+. 35 Preparación 5-29
3-(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenil)propanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 503 (M+Na)+. 40 Preparación 5-30
(3-{4-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]butil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 519 (M+Na)+. 45 Preparación 5-31
(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,0 (2H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 4,0-4,1 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 7,1 50 Hz), 4,73 (2H, s), 5,55 (1H, s a), 6,7-7,4 (15H, m). MS (ESI, m/z): 523 (M+Na)+.
Preparación 5-32
55 1-{3-[3-(Benciloxi)fenil]propil}-5-(difenilmetil)piridin-2( H)-ona. MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+.
Preparación 5-33
60 (2R)-2-(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ :1,61 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,05-2,11 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,74 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,76 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,46 (1H, s), 6,65-6,76 (3H, m), 6,84-6,86 (1H, m), 7,07-7,17 (6H, m), 7,24-7,35 (6H, m). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Preparación 5-34
{3-[3-(5-Bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)propil]fenoxi}acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 394, 396 (M+H)+. 5 Preparación 5-35
4-{3-[3-(2-Oxo-4,5-difenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)propil]fenoxi}butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,78-1,84 (2H, m), 2,09-2,11 (2H, m), 2,47-2,51 (4H, m), 3,66 (2H, t, J = 10 7,4 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,1 Hz ), 4,14 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,57-6,67 (3H, m), 7,07-7,44 (11H, m), 10,58 (1H, s). MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+.
Preparación 5-36
15 {3-[3-(2-Oxo-4,5-difenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)propil]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,77-1,81 (2H, m), 2,48-2,52 (2H, m), 3,63-3,67 (2H, m), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,55 (2H, s), 6,61-6 .69 (3H, m), 7,08-7,25 (6H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 7,40-7,44 (3H, m), 10,44 (1H, s). MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+.
20 Preparación 5-37
(3-{3-[2-Oxo-5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 569 (M+Na)+.
25 Preparación 5-38
4-(3-{3-[3-Cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 566 (M+Na)+.
30 Preparación 5-39
3-{3-[3-Cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo: MS (ESI, m/z): 538 (M+Na)+.
35 Preparación 5-40
(3-{3-[2-Oxo-5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin-1 (2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 541 (M+Na)+.
40 Preparación 5-41
4-[3-({2-[(4S)-4-Bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 472 (M+H)+.
45 Preparación 5-42
(3-{3-[(4S)-4-Bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}-4-fluorofenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 444 (M+H)+.
50 Preparación 5-43
{4-Fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,76-1,80 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,55 (2H, s ), 6,63-6,67 (2H, m), 6,83-6,88 (1H, m), 7,18-7,26 (5H, m), 7,36-7,38 (2H, m),
55 7,47-7,51 (3H, m). MS (ESI, m/z): 498 (M+Na)+.
Preparación 5-44
60 {4-Fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-tiazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75-1,79 (2H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 6,59-6,67 (2H, m), 6,81-6,86 (1H, m), 6,98-7,01 (2H, m), 7,11-7,15 (3 H, m), 7,237,26 (2H, m), 7,35-7,41 (3H, m). MS (ESI, m/z): 514 (M+Na)+.
65 Preparación 5-45
4-{3-[3-(2-Oxo-4,5-difenil-1,3-tiazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,76-1,80 (2H, m), 2,07-2,11 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,51 (2H,
5 t, J = 7,3 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7, 7 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,53-6,55 (2H, m), 6,65-6,67 (1H, m), 6,98-7,42 (11H, m). MS (ESI, m/z): 524 (M+Na)+.
Preparación 5-46
(2S)-2-[3-({3-[(4S)-4-Bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 480 (M+Na)+.
Preparación 5-47
15 (2S)-2-[3-({3-[(4S)-4-(Difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 528 (M+Na)+.
Preparación 5-48
(2S)-2-[3-({3-[5-(2'-Metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Preparación 5-49
25 4-[3-({2-[5-(2'-Metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)+.
Preparación 5-50
4-(3-{3-[(4S)-4-Bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 454 (M+H)+.
Preparación 5-51
35 4-{4-Fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 (1H, s), 1,77-1,81 (2H, m ), 2,06-2,10 (2H, m), 2,48-2,52 (3H, m), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,57-6,63 (2H, m), 6,81-6,86 (1H, m), 7,177,26 (5H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,46-7,51 (3H, m). MS (ESI, m/z): 526 (M+Na)+.
Preparación 5-52
(3-{3-[(4S)-4-Bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. 45 MS (ESI, m/z): 42,6 (M+H)+.
Preparación 5-53
(3-{3-[(4R)-4-Bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 426 (M+H)+.
Preparación 5-54
4-(3-{3-[5-(2'-Metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoato de etilo. 55 MS (ESI, m/z): 532 (M+Na)+.
Preparación 5-55
{3-[3-(2-Oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,78-1,81 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,57 (2H, s), 6,61-6,70 (3H, m), 7,17-7,53 (11H, m). MS (ESI, m/z): 480 (M+Na)+.
Preparación 5-56 65 4-[3-({2-[(4S)-4-(Difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo.
MS (ESI, m/z): 520 (M+H)+.
Preparación 5-57
5 (3-{3-[(4S)-4-Bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 398 (M+H)+.
Preparación 5-58
10 {3-[3-(2-Oxo-4,5-difenil-1,3-tiazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74-1,81 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,57 (2H, s), 6,58-6,61 (2H, m), 6,66-6,98 (1H, m), 6,98-7,00 (2H, m), 7,08-7,15 (4 H, m), 7,237,25 (2H, m), 7,36-7,45 (3H, m). MS (ESI, m/z): 496 (M+Na)+.
15 Preparación 5-59
(3-{3-[5-(2-Bromofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 492, 494 (M+Na)+. 20 Preparación 5-60
(3-{3-[6-Oxo-3-(2-fenoxifenil)piridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+. 25 Preparación 5-61
[3-(3-{5-[Bis(4-metoxifenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,99-2,03 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,79 (6H, s), 3,84 (2H, t, J =
30 7,3 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 5,14 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,70-6,73 (4H, m), 6,84-6,87 (4H, m), 6,99-7,02 (4H, m), 7,13-7,17 (2H, m). MS (ESI, m/z): 564 (M+Na)+.
Preparación 5-62
35 [3-(3-{5-[Bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,90-2,10 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,60 (2H, s), 5,21 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,67-6,73 (4H, m), 7,00-7,26 (10H, m). MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
40 Preparación 5-63
[3-(3-{5-[Bis(4-clorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz) 1,98-2,05 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,27 45 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 5,12 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,68-6,73 (4H, m), 7,01-7,35 (10H, m). MS (ESI, m/z): 572 (M+Na)+.
Preparación 5-64
50 [3-(3-{5-[Bis(4-metoxifenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propoxi)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,0-2,1 (2H, m), 3,70 (6H, s ), 3,89 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 5,14 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,4-6,6 (3H, m), 6,81 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,1-7,2 (3H, m). MS (ESI, m/z): 580 (M+Na)+.
55 Preparación 5-65
4-[3-(3-{3-[Bis(4-fluorofenil)metil]-6-oxopiridazin-1 (6H)-il}propil)fenoxi]butanoato de etilo RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,4-2,5 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,99 (2H, t,
60 J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7,1H z), 5,61 (1H, s a), 6,6-6,8 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,1-7,3 (9H, m), 7,30 (1H, d, J = 9,5 Hz). MS (ESI, m/z): 569 (M+Na)+.
Preparación 5-66
4-[3-(3-{3-[Bis(4-fluorofenil)metil]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}propil)-4-fluorofenoxi]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,48-2,56 (2H, m), 3,93 (2H, 5 t, J = 6,3 Hz), 4,0-4,1 (4H, m), 5,60 (1H, s a), 6,7-7,4 (13H, m). MS (ESI, m/z): 563 (M-H)-.
Preparación 5-67
4-[3-(3-{5-[Bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,47-2,55 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6, 3 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,40 (1H, s a), 6,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,1-7,3 (11H, m). MS (ESI, m/z): 568 (M+Na)+.
15 Preparación 5-68
5-[Bis(4-fluorofenil)metil]-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,2-1,5 (6H, m), 3,2-3,6 (3H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,47 (1H, s a), 5,42 (1H, s a), 6,38 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,1-7,3 (10H, m). MS (ESI, m/z): 448 (M+Na)+.
Preparación 5-69
25 4-[3-(3-{5-[Bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1 (2H)-il}propil)-4-fluorofenoxi]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,0 (4H, m), 2,44 (2H, t ,J = 7,3 Hz), 2,5-2,6 (2H, m), 3,8-3,9 (2H, m), 3,93 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,39 (1H, s a), 6,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,7-7,3 (13H, m). MS (ESI, m/z): 586 (M+Na)+.
Preparación 5-70
(2S)-2-[3-(3-{5-[Bis(4-metoxifenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,61 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,96-2,04 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,80 (6H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,75 (1 H, c, J = 6,8 Hz), 5,14 (1H, s), 6,52-6,55 (1H, m), 6,65-6,71 (4H, m), 6,83-6,87 (4H,
35 m), 6,99-7,02 (4H, m), 7,12-7,16 (2H, m). MS (ESI, m/z): 564 (M+Na)+.
Preparación 5-71
(2S)-2-(3-{3-[2-Oxo-5-(9H-xanten-9-il)piridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,62 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,06-2,12 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,76 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,78 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,00 (1H, s), 6,49-6,51 (1H, m), 6,68-6,79 (3H, m), 7,02-7,27 (11H, m). MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
45 Preparación 5-72
(2S)-2-[3-(3-{5-[Bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,62 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,96-2,04 (2H, m), 2,57 (2H, t , J = 7,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,75 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,21 (1H, s), 6,53-6,55 (1H, m), 6,65-6,71 (4H, m), 6,99-7,17 (10H, m). MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
Preparación 5-73
(3-{3-[2-Oxo-5-(9H-xanten-9-il)piridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo.
55 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,09 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,62 (2H, s), 5,00 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,79-6,81 (3H, m), 7,04-7,26 (11H, m). MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
Preparación 5-74
[3-(3-{5-[Bis(4-metilfenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,99-2,05 (2H, m), 2,33 (6H, s ), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,60 (2H, s), 5,16 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,70-6,74 (4H, m), 6,97-7,01 (4H, m), 7,07-7,18 (6H, m).
65 MS (ESI, m/z): 532 (M+Na)+.
Preparación 5-75
4-{3-[3-(2-Oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+. 5 Preparación 6
A una disolución de 6-(difenilmetil)piridazin-3(2H)-ona (97,2 mg) en DMF (2,7 ml) se le añadió LiH (5,89 mg) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió a la disolución [(3'-{[(metilsulfonil)oxi]metil}bifenil-3il)oxi]acetato de etilo (135 mg) en DMF (1 ml) y yoduro potásico (12,3 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla resultante se interrumpió con una disolución acuosa de HCl 1M y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 100:0-97:3) para dar [(3'{[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]metil}bifenil-3-il)oxi]acetato de etilo (187 mg) en forma de una goma incolora.
15 MS (ESI, m/z): 531 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 6
Preparación 6-1
[3-(6-{[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]metil}piridin-2-il)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 532 (M+H)+.
Preparación 6-2
25 [3-(6-{[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}piridin-2-il)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 531 (M+H)+.
Preparación 7
A una disolución de 6-(difenilmetil)piridazin-3(2H)-ona (158 mg) en DMF (2 ml) se le añadió NaH (en aceite al 60%, 26 mg) a 5 ºC. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de (3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propoxi}fenoxi)acetato de etilo (200 mg) en DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se agitó a 50 ºC durante 5 horas. Después de un
35 periodo de enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml) dos veces. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite en bruto. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:n-hexano = 3:1) para dar (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propoxi}fenoxi)acetato de etilo (230 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6) δ :1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,0-2,2 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,1-4,2 (4H, m), 4,73 (2H, s), 5,51 (1H, s), 6,4-6,5 (3H, m) , 6,90 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,1-7,4 (12H, m). MS (ESI, m/z): 521 (M+Na)+.
Preparación 8
45 Una mezcla de bis(4-metilfenil)metanol (5 g) y piridin-2(1H)-ona (6,72 g) se agitó a 180 ºC. Se añadió a la disolución H2SO4 concentrado (0,07 ml), y la mezcla se agitó a 250 ºC durante 2 horas. Se vertieron agua (15 ml) y DCM (15 ml) en la mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano: EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó al vacío y el residuo se lavó con MeCN y se secó al vacío para dar 5-[bis(4-metilfenil)metil]piridin-2(1H)-ona (0,94 g) en forma de cristales blancos. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,32 (6H, s), 5,19 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,97 (4H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (4H, d, J = 8,0 Hz), 7,31-7,34 (1H, m). MS (ESI, m/z): 312 (M+Na)+.
55 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 8.
Preparación 8-1
5-[Bis(4-clorofenil)metil]piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (CDCI3) δ : 5,22 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,86-6,86 (1H, m ), 6,99-7,03 (4H, m), 7,25-7,31 (5H, m). MS (ESI, m/z): 352 (M+Na)+.
Preparación 8-2
65 5-[Bis(4-fluorofenil)metil]piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (CDCI3) δ :5,25 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,86 (1H, m), 6,9 7-7,06 (8H, m), 7,28-7,31 (1H, m).
MS (ESI, m/z): 320 (M+Na)+.
Preparación 8-3
5 5-[Bis(4-metoxifenil)metil]piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (CDCI3) δ : 3,79 (6H, s), 5,18 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,81-6,87 (5H, m), 6,98-7,01 (4H, m), 7,327,35 (2H, m). MS (ESI, m/z): 344 (M+Na)+.
Preparación 8-4
5-(9H-Xanten-9-il)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (CDCI3) δ : 5,05 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,03-7,29 (11H ,m). MS (ESI, m/z): 298 (M+Na)+.
15 Preparación 9
Una mezcla de ácido 4-oxo-5,5-difenilpentanoico (2,47 g) y monohidrato de hidrazina (1,4 ml) en tolueno (49 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Se vertieron agua y EtOAc en la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó, se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera y se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se lavó con MeCN para dar 6-(difenilmetil)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (0,85 g) en forma de un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,26-2,30 (2H, m), 2,37-2,42 (2H, m), 5,14 (1H, s), 7,19-7,24 (6H, m), 7,30-7,34 (4H, m), 10,60 (1H, s).
25 MS (ESI, m/z): 265 (M+H)+.
Preparación 10
A una disolución de 5,5-bis(4-fluorofenil)-2-hidroxi-4-oxopentanoato etilo (796 mg) en 1-butanol (4 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (137 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 130 ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo resultante se agitó a 160 ºC durante 3 horas. Después de un periodo de enfriamiento, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:n-hexano = 2:1) y se cristalizó a partir del disolvente (EtOAc:nhexano = 1:2) para dar 6-[bis(4-fluorofenil)metil]piridazin-3(2H)-ona (344 mg) en forma de un sólido de color marrón
35 pálido. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 5,59 (1H, s a), 6,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,1-7,3 (9H, m),12,88 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 321 (M+Na)+.
Preparación 11
Una mezcla de 1-(2-fenoxifenil)etanona (2,0 g) y ácido glioxílico (2,79 g) en DME (6 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y absorbió EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica separada se lavó con agua (20 ml) y se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en una disolución acuosa de NH3 al 28% (20 ml) y monohidrato de hidrazina (2,51 ml). La mezcla se calentó a reflujo
45 durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recogió un sólido separado y se lavó con agua. El sólido en bruto se suspendió en EtOH (4 ml) y agua (1 ml) y se recogió para dar 6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona (1,02 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (ESI, m/z): 287 (M+Na)+
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 11.
Preparación 11-1
6-(3-Fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 55 MS (ESI, m/z): 287 (M+Na)+.
Preparación 12
A una suspensión de N-[2-acetamido-3-(benciloxi)fenil]glicinato de etilo (2,82 g) en EtOH (28,2 ml) se le añadió H2SO4 (1,62 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 ºC durante 1 hora. Después de un periodo de enfriamiento, se añadió hielo a la mezcla de reacción y se alcalinizó con una disolución acuosa de NaOH 2M (pH = 8) enfriando con hielo. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar [4-(benciloxi)-2metil-1H-benzoimidazol-1-il]acetato de etilo (2,65 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,7
65 6,8 (1H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,3-7,6 (5H, m).
MS (ESI, m/z): 325 (M+H)+.
Preparación 13
5 A una disolución de [3-(3-yodopropil) fenoxi]acetato de etilo (2,5 g) en DMF (50 ml) se le añadió (3,3-difenilpropil) amina (1,7 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 100:0-95:5) para dar (3-{3-[(3,3difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo (1,25 g). RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,79-1,69 (2H, m), 2,23 (2H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 2,60-2,53 (6H, m), 3,99 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,26 (2H, c ,J = 7,0 Hz), 4,59 (2H, s), 6,80-6,69 (3H, m), 7,30-7,15 (11H, m). MS (ESI, m/z): 432 (M+H)+.
15 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 13.
Preparación 13-1
4-(4-{[(3,3-Difenilpropil)amino]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo RMN 1H (CDCI3) δ :1,69 (9H, s), 2,25-2,35 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,8 Hz ), 3,76 (2H, s), 4,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,13-7,30 (10H, m), 7,38 (1H, dd , J = 7,7, 8,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,1 Hz). MS (ESI, m/z): 508 (M+H)+.
25 Preparación 13-2
[(2-{[(3,3-Difenilpropil)amino]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,2-2,35 (2,5H, m), 2,55-2,75 (7H, m), 2,95-3,35 (2,5H, m), 3,9-4,05 (1H, m), 4,25 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz), 7,15-7,35 (10H, m).
Preparación 13-3
{2-[(3,3-Difenilpropil)amino]etil}carbamato de terc-butilo.
35 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,45 (9H, s), 2,22 (2H, dt, J = 7,2, 7,8 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,65 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,093,20 (2H, m), 4,01 (1H, t, J = 7, 8 Hz), 4,82-4,91 (1H, s a), 7,13-7,33 (10H, m). MS (ESI, m/z): 355 (M+H)+.
Preparación 13-4
(5-{3-[(3,3-Difenilpropil)amino]propil}-2-fluorofenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70 (2H, m), 2,23(2H, c, J = 7, 2 Hz), 2,48-2,60 (6H, m), 3,99 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,4 Hz), 6,66 (2H, s), 6,68-6,76 (2H, m), 6,92-7,02 (1H, m), 7,13-7,32 (10H, m) MS (ESI, m/z): 450 (M+H)+.
45 Preparación 13-5
3-{3-[(3,3-Difenilpropil)amino]propil}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,66 (9H, s), 1,78-1,92 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,5-2,8 (6H, m), 4,0 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,1-7,4 (13H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,06-8,16 (1H, m). MS (ESI, m/z): 469 (M+H)+.
Preparación 13-6
55 4-{(1E)-3-[(3,3-Difenilpropil)amino]-1-propen-1-il}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (9H, s), ,34-2,26 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,42 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,04 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,41-6,31 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,32-7,14 (12H, m), 7,60 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,05-8,03 (1H, m). MS (ESI, m/z): 467 (M+H)+.
Preparación 13-7
N-{3-[2-(Benciloxi)fenil]propil}-3,3-difenil-1-propanamina. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,81-1,71 (2H, m), 2,21-2,14 (2H, m), 2,59-2,49 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,95 (1H, t, J = 65 7,5 Hz), 5,06 (2H, s), 6,91-6,86 (2H, m), 7,43-7,11 (16H, m), 8,01 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 436 (M+H)+.
Preparación 14
5 A una mezcla de N-[2-amino-6-(benciloxi)fenil]acetamida (2,95 g) y bromoacetato de etilo (2,11 g) en DMF (29,5 ml) se le añadió yoduro sódico (1,73 g) y K2CO3 (1,91 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 6 horas. Después de un periodo de enfriamiento, se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción. El precipitado formado se recogió mediante filtración y se lavó con agua y se recristalizó en disolvente (EtOAc y n-hexano) para dar N-[2-acetamido-3-(benciloxi)fenil]glicinato de etilo (2,86 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,02 (3H, s), 3,89 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,04 (2H, s a), 5,32 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 8,83 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 365 (M+Na)+.
15 Preparación 15
A una disolución de {3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}amino)metil]fenoxi}acetato de etilo (90 mg) en EtOH (3 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (326 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Y después la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 20:1) para dar (3{[{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}(metil)amino]metil}fenoxi)acetato de etilo (61,9 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 511 (M+H)+.
25 Preparación 16
A una disolución de hidrocloruro de 1-(2-aminoetil)-5-(difenilmetil)piridin-2(1H)-ona (350 mg), (3-formil-fenoxi)acetato de etilo (214 mg) y TEA (114 mg) en DCM (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (326 mg) a la temperatura de un baño de hielo y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Y después la mezcla de reacción se repartió entre DCM y una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 99:1-90:10) para dar {3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)il]etil}amino)metil]fenoxi}acetato de etilo (321 mg).
35 MS (ESI, m/z): 497 (M+H)+.
Preparación 17
En una atmósfera de gas inerte, a una disolución de 4-{3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)propil]fenoxi}butanoato de etilo (100 mg) en DMF (2 ml) se le añadió NaH en porciones (en aceite mineral al 60%, 9 mg) a una temperatura enfriada con hielo. Después de 1,5 horas, se añadió gota a gota yodometano (35 mg) en DMF (0,2 ml) a la solución a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc
45 = 1:1) para dar un 4-{3-[3-(3-metil-2-oxo-4,5-difenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)propil] fenoxi}butanoato de etilo (71 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,77-1,85 (2H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 2,46-2,52 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,14 (2H, c, J =7,1 Hz), 6,57-6,68 (3H, m), 7,08-7,15 (5H, m), 7,237,30 (6H, m). MS (ESI, m/z): 499 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 177.
Preparación 18-1
55 (4-Nitro-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1:29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,95 (2H, s), 7,20-7,40 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,3 Hz). MS (ESI, m/z): 249 (M+H)+.
Preparación 18-2
(4-{[Terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 0,23 (6H, s), 1,05 (9H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, s), 6,53 (1H, 65 d, J = 8,0 Hz), 6,59 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J =8,0, 8,0 Hz).
MS (ESI, m/z): 334 (M+H)+.
Preparación 19
5 A una disolución de 3-(3-hidroxipropil)fenol (100 g) en MeCN (750 ml) se le añadió K2CO3 (109 g) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (87,4 ml) a la mezcla a 0 ºC durante 30 minutos y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a 60 ºC durante 7 horas. Se añadió agua (800 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (1 l) dos veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:1) para producir [3-(3-hidroxipropil)fenoxi]acetato de etilo (121 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,82-1,93 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 6,77-6,80 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz).
15 MS (ESI, m/z): 239 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 19.
Preparación 19-1
{3-[(1E)-3-Hidroxi-1-propen-1-il]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,33-4,25 (4H, m), 4,63 (2H, s), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,81 -6,78 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz).
25 Preparación 19-2
[2-(3-Hidroxipropil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,93-1,84 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,63 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99-6,94 (1H, m), 7,21-7,15 (2H, m). MS (ESI, m/z): 239 (M+H)+.
Preparación 19-3
[3-(4-Hidroxibutil)fenoxi]acetato de etilo.
35 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,72-1,56 (4H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,67-3,64 (2H, m), 4,28 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,61 (2H, s), 6,84-6,70 (3H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,5 Hz). MS (ESI, m/z): 275 (M+Na)+.
Preparación 19-4
{[2-(Hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,6-2,85 (3H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,55-3,75 (2H, m),9,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,62 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz).
45 Preparación 19-5
[2-Fluoro-5-(3-hidroxipropil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,24-1,38 (4H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,65 (2H, dt, J = 6,2,5,2 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, s), 6,73-6,82 (2H, m), 6,93-7,06 (1H, m). MS (ESI, m/z): 257 (M+H)+.
Preparación 19-6
[4-Fluoro-3-(3-hidroxipropil)-fenoxi]acetato de etilo.
55 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,73 (2H, s), 6,7-7,1 (3H, m). MS (ESI, m/z): 279 (M+Na)+.
Preparación 19-7
4-[3-(3-Hidroxipropil)fenoxi]butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (1H, s), 1,85-1,92 (2H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,71-6,80 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz).
65 MS (ESI, m/z): 289 (M+Na)+.
Preparación 19-8
4-[4-Fluoro-3-(3-hidroxipropil)fenoxi]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,5-2,7 (2H, 5 m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,7-7,1 (3H, m). MS (ESI, m/z): 307 (M+Na)+.
Preparación 19-9
10 4-{3-[(2-Hidroxietil)sulfanil]fenoxi}butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 307 (M+Na)+.
Preparación 19-10
15 (3-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]metil}fenoxi)-acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 307 (M+H)+.
Preparación 20
20 A una disolución de (4-hidroxi-1H-indol-1-il)acetato de etilo (160 mg) en DMF (3,5 ml) se le añadió K2CO3 (151 mg) y 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (488 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 15 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución de ácido cítrico al 5%, una disolución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
25 de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20-50:50) para dar a {4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]-1H-indol-1-il}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,51 (4H, m), 1,85-1,68 (2H, m), 2,21-2,12 (2H, m), 3,53-3,46 (1H, m), 3,69-3,62 (1H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 4,03-3,95 (1H, m), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,63-4,61 (1H , m), 4,81 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J =
30 8,0, 8,0 Hz). MS (ESI, m/z): 362 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 20.
35 Preparación 20-1
{3-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,3-1,8 (6H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 4,02 (2H, t, J =6,3 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,5-4,6 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,4-6,6 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,5 Hz).
40 MS (ESI, m/z): 361 (M+Na)+.
Preparación 21
A una disolución de 3-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)fenol (1,78 g) en MeCN (10 ml) se le añadió propiolato de
45 metilo (0,667 ml) y NMM (0,0441 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano:EtOAc = 97:3) para producir (2E)-3-[3-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)fenoxi]-acrilato de metilo (1,80 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 0,05 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,78-1,88 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,2 Hz),
50 3,73 (3H, s), 5,55 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, dt, J = 1,1, 7,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 12,2 Hz).
Preparación 22
55 A una mezcla de 4-fluoro-3-(3-hidroxipropil)fenol (1,5 g), (2R)-2-cloropropanoato de metilo (1,30 g) en DMSO (7,5 ml) se le añadió Cs2CO3 (3,45 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó sucesivamente con agua (30 ml) dos veces y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite en bruto. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n
60 hexano:EtOAc = 4:1-2:1) para dar (2S)-2-[4-fluoro-3-(3-hidroxipropil)fenoxi]propanoato de metilo (1,51 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,50 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,93 (1H, c, J = 6,7 Hz), 6,6-7,1 (3H, m). MS (ESI, m/z): 279 (M+Na)+.
65 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 22.
Preparación 22-1
5 (2R)-2-[3-(3-Hidroxipropil)fenoxi]propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,40-1,52 (1H, m), 1,62 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,84-1,91 (2H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 3,61-3,68 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,77 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,67-6,71 (1H, m), 6,74-6,75 (1H, m), 6,81-6,83 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz). MS (ESI, m/z): 261 (M+Na)+.
10 Preparación 22-2
(2S)-2-[3-({2-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,49 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,65 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,01 15 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,53 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8 4 Hz), 6,86-6,91 (3H, m), 7,16-7,34 (12H, m). MS (ESI, m/z): 523 (M+Na)+.
Preparación 22-3
20 (2S)-2-[3-({2-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,49 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,65 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,03 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,32 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,68-6,71 (1H, m), 6,82-6,85 (3H, m), 7,11-7,34 (13H, m). MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+.
25 Preparación 22-4
(2S)-2-[3-(3-Hidroxipropil)fenoxi]propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,40-1,53 (1H, m), 1,61 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,83-1,91 (2H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 3,61-3,68 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,77 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,65-6,71 (1H, m), 6,74-6,75 (1H, m), 6,81-6,83 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,9
30 Hz). MS (ESI, m/z): 261 (M+Na)+.
Preparación 23
35 Una mezcla de metanosulfonato de 2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]metilo (200 mg), 4-(3-hidroxifenoxi) butanoato de etilo (140 mg), K2CO3 (93 mg), yoduro sódico (94 mg) y DMF (2 ml) se agitó a 80 ºC durante 2 horas. Después de un periodo de enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) dos veces. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite en bruto. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n
40 hexano:EtOAc = 1:1) para dar 4-(3-{2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etoxi}fenoxi)butanoato de etilo (87 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,0 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,2-4,4 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,4-6,6 ( 3H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,1-7,4 (12H, m). MS (ESI, m/z): 535 (M+Na)+.
45 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 23.
Preparación 23-1
50 (4-{2-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etoxi}-2-metil-1H-benzoimidazol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,40 (3H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,22 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,16 (2H, s), 5,33 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,9-7,4 (14H, m). MS (ESI, m/z): 522 (M+H)+.
55 Preparación 24
A una disolución de 5-(difenilmetil)-1-[3-(3-hidroxifenil)propil]piridin-2(1H)-ona (200 mg) en MeCN (3 ml) se le añadió K2CO3 (84 mg) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 2-bromopropanoato de etilo (78 µL) a la mezcla y después la mezcla se agitó a 60 ºC durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la
60 mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc= 1:1) para producir 2-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil} fenoxi)propanoato de etilo (238 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
65 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 24.
Preparación 24-1
5 (2S)-2-(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 509 (M+Na)+.
Preparación 24-2
(2S)-2-[3-({3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 515 (M+H)+.
Preparación 24-3
15 [3-({3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 515 (M+H)+.
Preparación 24-4
(2S)-2-[3-(4-Hidroxibutil)fenoxi]propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 275 (M+Na)+.
Preparación 24-5
25 2-[3-({3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)+.
Preparación 24-6
[3-({3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Preparación 24-7
35 (2R)-2-(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Preparación 24-8
4-[3-({2-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,91-1,98 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,29-3,33 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,52 (1H, s), 6,75 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 6,846,90 (3H, m), 7,16-7,33 (12H, m). MS (ESI, m/z): 551 (M+Na)+.
45 Preparación 24-9
4-[3-({2-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,91-1,98 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,95-3,99 (4H, m), 4,05 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,31 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72-6,86 (3H, m), 7,10-7,33 (13H, m). MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)+.
Preparación 24-10
55 (3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiperidin-1-il]propil} fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+.
Preparación 24-11
4-{3-[(2-Hidroxietil)sulfanil]fenoxi}butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 307 (M+Na)+.
Preparación 24-12 65 (2S)-2-(3-{[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]sulfanil}fenoxi)propanoato de metilo.
MS (ESI, m/z): 377 (M+Na)+.
Preparación 25
5 A una disolución de 3-hidroxitiofenol (222 mg) en DMF (15 ml) se le añadió K2CO3 (243 mg) y metanosulfonato de 3[5-(difenil-metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propilo (700 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 7 horas. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:1) para producir 5(difenilmetil)-1-{3-[(3-hidroxifenil)sulfanil]propil}piridin-2(1H)-ona (610 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 450 (M+Na)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 25.
15 Preparación 25-1
6-(Difenilmetil)-2-{3-[(3-hidroxifenil)sulfanil]propil}piridazin-3(2H)-ona. MS (ESI, m/z): 451 (M+Na)+.
Preparación 25-2
5-(Difenilmetil)-1-{2-[(3-hidroxifenil)sulfanil]etil}piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,23 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,32 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,586,71 (3H, m), 7,04-7,33 (13H, m), 9,54 (1H, s).
25 MS (ESI, m/z): 436 (M+Na)+.
Preparación 25-3
4-[(3-metoxifenil)sulfanil]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,81 (2H, tt, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,75 (3H, s), 4,05 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,73-6,76 (1H, m), 6,86-6,89 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 8,0 Hz). MS (ESI, m/z): 277 (M+Na)+.
Preparación 25-4
35 3-{[3-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]sulfanil}fenol. MS (ESI, m/z): 291 (M+Na)+.
Preparación 25-5
3-[(2-Hidroxietil)sulfanil]fenol. MS (ESI, m/z): 169 (M-H)-.
Preparación 26
45 A una disolución de 5-(difenilmetil)-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona (300 mg) en tolueno (4,0 ml) se le añadió 1,1'azobis(N,N-dimetilformamida) (203 mg) y tributilfosfina (291 µL) a temperatura ambiente. Y después se le añadió a la mezcla una disolución de 4-[(3-hidroxifenil)sulfanil]butanoato de etilo (378 mg) en tolueno (2,0 ml) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml). La mezcla se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite en bruto. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano:EtOAc = 4:1-1:1) para dar 4-[(3-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etoxi}fenil)sulfanil]butanoato de etilo (436 mg) en forma de un aceite incoloro.1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,79 (2H, tt, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,96 (2H, t, J =
55 7,1 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,17 (4H, s)', 5,37 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12-7,34 (13H, m). MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 26.
Preparación 26-1
4-[(3-{2-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etoxi}fenil)sulfanil]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,79 (2H, tt, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J = 65 7,1 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,53 (1H, s), 6,67 (1H, dd, J = 2,3, 8,1 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 1,7, 2,0 Hz), 6,89-6,93 (2H, m), 7,16-7,34 (12H, m).
MS (ESI, m/z): 551 (M+Na)+.
Preparación 27
5 A una mezcla de 6-(difenilmetil)-2-(2-hidroxietil)piridazin-3(2H)-ona (100 mg), 3-sulfanilfenol (33,3 µl), 1,1azobis(N,N-dimetilformamida) (62 mg) y tolueno (2,0 ml) se le añadió tributilfosfina (89 µl) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar a un aceite en bruto. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en capa fina (n-hexano:EtOAc = 1:1) para
10 dar 6-(difenilmetil)-2-{2-[(3-hidroxifenil)sulfanil]etil}piridazin-3(2H)-ona (86 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,53 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,70-6,74 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,21-7,33 (11H, m), 9,55 (1H, s). MS (ESI, m/z): 437 (M+Na)+.
15 Preparación 28
A una mezcla de (4-hidroxi-2-metil-1H-benzoimidazol-1-il)acetato de etilo (476 mg), 5-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-(2hidroxietil)piridin-2(1H)-ona (694 mg), 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (385 mg) y tolueno (9,5 ml) se le añadió tributilfosfina (452 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La
20 mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de EtOAc (50 ml) y THF (20 ml), y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite en bruto. El aceite en bruto se cristalizó en un disolvente (EtOAc y n-hexano) para dar [4-(2-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2oxopiridin-1(2H)-il}etoxi)-2-metil-1H-benzoimidazol-1-il]acetato de etilo (1,07 g) en forma de un sólido de color blanco.
25 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,39 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,23 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,47 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,17 (2H, s), 5,38 (1H, s a), 6,39 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,0-7,3 (12H, m). MS (ESI, m/z): 558 (M+H)+.
Preparación 29
30 A una disolución de 4-formil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (812 mg) en THF (8 ml) se le añadió (trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (1,15 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío.
35 El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 90:10-70:30) para dar 4[(1E)-3-etoxi-3-oxo-1-propen-1-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,68 (9H, s), 4,30 (2H, c, J = 7, 0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 15,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,5 Hz).
40 MS (ESI, m/z): 316 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 29.
Preparación 29-1
45 4-[(1E)-3-Metoxi-3-oxo-1-propen-1-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (9H, s), 3,84 (3H, s), 6,57 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,2 Hz). MS (ESI, m/z): 302 (M+H)+.
50 Preparación 29-2
(2E)-3-[3-(Benciloxi)-4-fluorofenil]acrilato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 3,8 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,29 (1H, d, J =1 6,1 Hz), 7,06-7,18 (3H, m), 7,30-7,50 (5H, m), 7,59 55 (1H, d, J = 16,1 Hz).
Preparación 29-3
(2E)-3-(2-Fluoro-5-metoxifenil)acrilato de etilo.
60 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,79 (3H, s), 4,21 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,07,5 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 16,1 Hz). MS (ESI, m/z): 247 (M+Na)+.
Preparación 30
A una disolución de (3-bromofenoxi)acetato de etilo (488 mg) en DME (10 ml) se le añadió ácido 3-(hidroximetil) fenilborónico (429 mg), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ll) (77 mg) y una disolución acuosa de
5 Na2CO3 2M (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 7 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 100:0-97:3) para dar {[3'-(hidroximetil)-3bifenilil]oxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,68 (2H, s), 4,77 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, s), 7,25-7,22 (1H, m), 7,39-7,34 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, s).
Preparación 31
15 A una disolución de (6-bromopiridin-2-il)metanol (811 mg) en DME (20 ml) se le añadió Pd(PPh3)4 (453 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de gas N2. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió [3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de etilo (1,20 g) y una disolución acuosa saturada de Na2CO3 2M (5,88 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (40 ml) y agua. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, agua y después salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 10:1) para dar {3-[6-(hidroximetil)piridin-2il]fenoxi}acetato de etilo (297 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 288 (M+H)+.
25 Preparación 32
Una mezcla de {3-[3-(5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)propil]fenoxi}acetato de etilo (187,5 mg), ácido 2-bifenilborónico (104 mg), Na2CO3 (504 mg), Pd(PPh3)4 (27 mg), agua (4 ml) y tolueno (8 ml) se agitaron en atmósfera de gas N2 a 100 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una disolución de cloruro sódico acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano:EtOAc = 70:30-50:50) para dar {3-[3-(5-bifenil-2-il-2-oxopiridin-1(2H)-il)propil]fenoxi}acetato de etilo (184 mg) en forma de un aceite incoloro.
35 MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 32.
Preparación 32-1
[3-(3-{2-Oxo-5-[2-(3-tienil)fenil]piridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acetato de etilo.
MS (ESI, m/z): 496 (M+Na)+.
Preparación 32-2
45 (3-{3-[2-Oxo-5-(2-fenoxifenil)piridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 506 (M+Na)+.
Preparación 32-3
(3-{3-[5-(3'-Metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo.
MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Preparación 32-4
55 (3-{3-[5-(4'-Metoxibifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 520 (M+Na)+.
Preparación 32-5
(3-{3-[5-(3',4'-Dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo.
MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
Preparación 32-6
65 8-[2-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]quinolina.
MS (ESI, m/z): 313 (M+H)+. Preparación 32-7
5 (3-{3-[5-(2',5'-Dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+. Preparación 32-8 (3-{3-[5-(2',3'-Dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo.
MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+. Preparación 32-9
15 (3-{3-[5-(2',4'-Dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+. Preparación 32-10 (3-{3-[5-(2'-Metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo.
MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+. Preparación 32-11
25 [3-(3-{5-[2-(1-Naftil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 518 (M+H)+. Preparación 32-12 (3-{3-[5-(3',5'-Dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo.
MS (ESI, m/z): 496 (M+H)+. Preparación 32-13
35 (3-{3-[5-(4'-Terc-butilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 546 (M+Na)+. Preparación 32-14 (3-{3-[5-(4'-Fluorobifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo.
MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+. Preparación 32-15
45 2-Metoxi-5-(2'-metilbifenil-2-il)piridina. MS (ESI, m/z): 276 (M+H)+. Preparación 32-16 5-(2-Bromofenil)-2-metoxipiridina.
MS (ESI, m/z): 264, 266 (M+H)+. Preparación 32-17
55 (3-{3-[5-(4'-Metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 482 (M+H)+. Preparación 32-18 (3-{3-[5-(4'-Clorobifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo.
MS (ESI, m/z): 524 (M+Na)+. Preparación 33 65 Una mezcla de (3-{3-[5-(2-bromofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo (235 mg), ácido (2metoxifenil)borónico (114 mg), Na2CO3 (159 mg), Pd(PPh3)4 (29 mg) en tolueno (8 ml) y agua (4 ml) se agitó en
atmósfera de gas N2 a 98 ºC durante 30 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. La fase acuosa de la mezcla de reacción se acidificó con una disolución acuosa de HCl 1M y se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. Se combinaron el
5 filtrado y el residuo del primer extracto y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (20 ml). Se añadió a la disolución H2SO4 concentrado (1,5 ml) a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 60:40) para producir (3-{3-[5-(2'-metoxibifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo (75 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 520 (M+Na)+.
Preparación 34
15 Una mezcla de (3-{3-[5-(2-bromofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acetato de etilo (255 mg), ácido (2,6dimetilfenil)borónico (122 mg), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (26 mg), fosfato tripotásico (345 mg) acetato de paladio (II) (4 mg) en tolueno (10 ml) se agitó en atmósfera de gas N2 a 100 ºC durante 40 horas y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (26 mg), ácido (2,6-dimetilfenil) borónico (50 mg) acetato de paladio (II) (4 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de gas N2 a 100 ºC durante 60 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con una disolución acuosa de HCl 1M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (10 ml). Se añadió a la disolución H2SO4 concentrado (1,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
25 se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 70:30) para dar (3-{3-[5-(2',6'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)il]propil}fenoxi)acetato de etilo (55,1 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 518 (M+Na)+.
Preparación 35
A una disolución de 1-(2-aminoetil)-5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona (75,0 mg), una mezcla de ácido indol-4carboxílico (39,7 mg), HOBt (36,6 mg) y DMF (3,0 ml) se le añadió WSCD-HCI (52,0 mg) a temperatura ambiente y
35 la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (10,0 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de HCl 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo:MeOH = 90:10) para producir N-{2-[5(difenilmeti)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}-1H-indol-4-carboxamida (65 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo. RMN 1H (CDCI3) δ: 3,83 (2H, dt, J = 5,1, 5,8 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,16 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,97-7,04 (4H, m), 7,15-7,28 (10H, m), 7,31 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,41-8,48 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 448 (M+H)+.
45 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 35.
Preparación 35-1
N-{2-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}-1H-indol-4-carboxamida. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,24-2,37 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m) 3,64-3,72 (1H, m), 3,76-3,90 (2H, m), 6,98-7,40 (21H, m), 7,48-7,57 (2H, m), 8,38-8,47 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+.
Preparación 35-2
55 3-[({2-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil-}amino)carbonil]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,20 (9H, s), 2,24-2,36 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,64-3,88 (5H, m), 6,96-7,40 (17H, m), 8,048,24 (3H, m). MS (ESI, m/z): 602 (M+H)+.
Preparación 35-3
4-[({2-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]-1-indolincarboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,56 (9H, s), 3,31-3,40 (2H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,12-4,19 (2H, m), 5,22
65 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,80 (1H, d, J =1 ,8 Hz), 7,03-7,13 (5H, m), 7,15-7,32 (9H, m), 7,38-7,45 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 550 (M+H)+.
Preparación 35-4
4-[({2-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)carbonil]-1-indolincarboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,56 (9H, s), 2,23-2,34 (2H, m), 3,18-3,27 (2H, m), 3,36-3,45 (2H, m), 3,63-3,72 (3H, m), 3,755 3,83 (2H, m), 3,92-4,01 (2H, m), 6,98-7,05 (4H, m), 7,10-7,40 (14H, m). MS (ESI, m/z): 604 (M+H)+.
Preparación 35-5
Acetato de 3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]fenilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,31 (3H, s), 3,68-3,77 (2H, m), 4,13-4,20 (2H, m), 5,23 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,03-7,11 (4H, m), 7,18-7,34 (8H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85-7,90 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 467 (M+H)+.
15 Preparación 36
A una disolución de 3-hidroxibencilamina (40,0 mg), 5-(difenilmetil)-1-carboxilmetil-2(1H)-piridinona (103,7 mg) y HOBt (48,3 mg) en DMF (1,6 ml) se le añadió WSCD-HCI (68,5 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (10,0 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de HCl 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo:MeOH = 9:1) para producir 2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)piridinil]-N-(3-hidroxibencil)acetamida (137 mg) en forma de un polvo amorfo blanquecino.
25 RMN 1H (CDCI3) δ : 4,32 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,63 (2H, s), 5,28 (1H, s), 6,33 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,47 (1H, s), 6,64 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,13-7,22 (5H, m), 7,25-7,38 (6H, m), 7,53-7,63 (1H, a), 8,15 (1H, t, J = 4,8 Hz). MS (ESI, m/z): 425 (M+H)+.
Preparación 37
A una disolución de hidrocloruro (2S)-2-amino-3-hidroxipropanoato de metilo (1,25 g), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)1H-indol-4-carboxílico (2,10 g) y N-etil-N-isopropil-2-propanamina (2,94 ml) en DMF (25,0 ml) se le añadió gota a gota DPPA (1,91 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla resultante se
35 diluyó con agua (50,0 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de HCl 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 99:1) para producir 4-({[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metoxi-2-oxoetil]amino}carbonil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (2,12 g) en forma de un jarabe incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (9H, s), 2,56-2,63 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,08-4,15 (2H, m), 4,93-4,99 (1H, m), 7,10-7,17 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 3,5 Hz ), 7,36 (1H, dd, J = 7,5, 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS (ESI, m/z): 363 (M+H)+.
45 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 193.
Preparación 38-1
(3-{3-[(3,3-Difenilpropil)(2-tienilcarbonil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,62-1,92 (2H, m), 2,35-2,55 (4H, m), 3,37-3,47 (5H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59, 4,63 (2H, s), 6,72-6,90 (3H, m), 6,90-7,38 (13H, m), 8,52-8,53 (1H, m). MS (ESI, m/z): 564 (M+Na)+.
Preparación 38-2
55 (3-{3-[(3,3-Difenilpropil)(3-tienilcarbonil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,20-2,70 (4H, m), 3,15-4,10 (5H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59, 4,61 (2H, s), 6,50-6,90 (3H, m), 7,00-7,35 (14H, m). MS (ESI, m/z): 564 (M+Na)+.
Preparación 38-3
(3-{3-[(3-Acetamidobenzoíl)(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,71-1,89 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,32-4,00 (9H, m), 4,29 (2H, c, J = 7,1 65 Hz), 4,58, 4,60 (2H, s), 6,52-8,26 (19H, m).
MS (ESI, m/z): 593 (M+H)+.
Preparación 38-4
5 [3-(3-{(3,3-Difenilpropil)[3-(metilsulfonil)benzoíl]amino}propil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72-1,74 (1H, m), 1,95-1,97 (1H, m), 2,18-2,20 (1H, m), 2,34-2,36 (1H, m), 2,42-2,44 (1H, m), 2,64-2,67 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,03-3,09 (2H, m), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-4,05 (1H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,57, 4,61 (2H, s), 6,57-6,85 (3H , m), 7,00-7,02 (2H, m), 7,10-7,29 (9H, m), 7,46-7,55 (2H, m), 7,85-7,94 (2H, m).
10 MS (ESI, m/z): 614 (M+H)+.
Preparación 38-5
(3-{3-[(3,3-Difenilpropil){3-[(metilsulfonil)amino]benzoíl}amino]propil}fenoxi)acetato de etilo.
15 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65-1,72 (1H, m), 1,90-1,95 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,34-2,42 (2H, m), 2,62-2,64 (1H, m), 2,90, 2,94 (3H, s), 3,03-3,09 (2H, m), 3,39-3,52 (2H, m), 3,60-4,05 (1H, m), 4,25-4,31 (2H, m), 4,57-4,60 (2H, m), 6,51-6,78 (3H, m), 7,00-7,41 (16H, m). MS (ESI, m/z): 629 (M+H)+.
20 Preparación 38-6
[3-(3-{[3-(Aminosulfonil)benzoíl](3,3-difenilpropil)amino}propil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ :1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,65-1,70 (1H, m), 1,92-1,96 (1H, m), 2,16-2,18 (1H, m), 2,32-2,43, (2H, m), 2,63-2,66 (1H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,41-4,05 (3H, m), 4,24-4,29 (2H, m), 4,56,4,59 (2H, s) , 6,46-6,84 (3H, m),
25 7,00-7,48 (15H, m), 7,75-7,87 (2H, m). MS (ESI, m/z): 615 (M+H)+.
Preparación 38-7
30 3-[(3,3-Difenilpropil){3-[3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)fenil]propil}carbamoíl]benzoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72-1,96 (2H, m), 2,18-2,67 (4H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,43-3,63 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,56, 4,61 (2H, s), 6,56-6,85 (3H, m), 6,98-7,00 (2H, m), 7,11-7,45 (11H, m), 7,95-8,05 (2H, m). MS (ESI, m/z): 594 (M+H)+.
35 Preparación 38-8
[3-(3-{(3,3-Difenilpropil)(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]amino}propil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 563 (M+Na)+. 40 Preparación 38-9
(3-{3-[(4-Carbamoílbenzoíl)(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,68-1,72 (1H, m), 1,92-1,95 (1H, m), 2,16-2,17 (1H, m), 2,32-2,44 (2H,
45 m), 2,62-2,66 (1H, m), 3,05-3,11 (2H, m), 3,41-4,00 (3H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,56, 4,60 (2H , s), 6,51-6,84 (3H, m), 6,98-7,30 (15H, m), 7,72-7,74 (2H, m). MS (ESI, m/z): 601 (M+Na)+.
Preparación 38-10
50 [3-(3-{[4-(Benciloxi)benzoíl](3,3-difenilpropil)amino}propil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65-1,94 (2H, m), 2,15-2,65 (4H, m), 3,10-4,00 (5H, m), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,58 (2H, s), 5,08 (2 H, s), 6,55-6,95 (5H, m), 7,00-7,46 (18H, m). MS (ESI, m/z): 664 (M+Na)+.
55 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 194.
Preparación 39-1
60 4-(4-{[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,70 (9H, s), 2,39-2,55 (2H, a), 3,31-3,40 (1H, a), 3,48-3,57 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 4,354,41 (1H, m), 4,70-4,75 (1H, m), 7,02-7,45 (16H, m), 7,60-7,78 (3H, m), 7,88-7,97 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,2 Hz). MS (ESI, m/z): 612 (M+H)+.
Preparación 39-2
{2-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}carbamato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,42 (9H, s), 2,20-2,31 (2H, m), 3,15-3,24 (2H, m), 3,35-3,43 (2H, m), 3,58-3,68 (2H, m), 5,035 5,11 (1H, a), 6,98-7,40 (15H, m). MS (ESI, m/z): 459 (M+H)+.
Preparación 39-3
3-{3-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (9H, s), 1,73-1,88 (1H, m), 1,96-2,10 (1H, m), 2,12-2,28 (1H, m), 2,33-2,51 (2H, m), 2,662,81 (1H, m), 3,09-3,29 (2H, m), 3,37-3,50 (1H, m), 3,51-3,68 (1,5H, m), 3,91-4,06 (0,5H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,6 (17H, m), 8,05-8,2 (1H, m). MS (ESI, m/z): 573 (M+H)+.
15 Preparación 39-4
4-{(1E)-3-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]-1-propen-1-il}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (9H, s), 2,52-2,29 (2H, m), 3,24-3,22 (1H, m), 3,53-3,52 (1H, m), 4,01-3,99 (2H, m), 4,363,35 (1H, m), 6,13-6,08 (1H , m), 6,38-6,33 (1H, m), 7,45-7,03 (18H, m), 7,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,09-8,07 (1H, m). MS (ESI, m/z): 571 (M+H)+.
Preparación 39-5
25 N-{3-[2-(Benciloxi)fenil]propil}-N-(3,3-difenilpropil)benzamida. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,76-1,75 (1H, m), 1,95-1,93 (1H, m), 2,13-2,11 (1H , m), 2,42-2,34 (3H, m), 2,75-2,73 (1H, m), 3,16-3,09 (2H, m), 3,57-3,55 (1H, m), 3,79-3,68 (1H, m), 5,05,4,98 (2H, s), 7,01-6,83 (5H, m), 7,46-7,44 (19H, m) . MS (ESI, m/z): 540 (M+H)+.
Preparación 39-6
(3-{3-[(3,3-Difenilpropil)(4-fluorobenzoíl)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65-1,75 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,28-2,45 (2H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 3,10 -3,20 (2H, m), 3,38-4,10 (3H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,58-6,83 (3H, m),
35 6,98-7,00 (4H, m), 7,15-7,28 (1H, m). MS (ESI, m/z): 576 (M+Na)+.
Preparación 39-7
(3-{3-[(3,3-Difenilpropil)(4-metoxibenzoíl)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,73-1,95 (2H, m), 2,20-2,65 (4H, m), 3,10-4,00 (5H, m), 3,83 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,58, 4,60 (2H, s), 6,60-6,85 (5H, m), 7,00-7,31 (13H, m). MS (ESI, m/z): 588 (M+Na)+.
45 Preparación 39-8
{3-[(Acetil{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}amino)metil]fenoxi}acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 539 (M+H)+.
Preparación 40
Se añadió gota a gota una disolución de n-Butillitio 1,59M en n-hexano (25 ml) a una disolución agitada de 1,1'metilendibenceno (6,73 g) en THF (75 ml) a temperatura inferior a 35 ºC en atmósfera de gas N2. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una disolución de dihidrofuran-2,5-diona (2 g) en THF(50 ml) a temperatura inferior
55 a 25 ºC. Después de agitar durante 4 horas, se vertieron una disolución acuosa de HCl 1M (45 ml) y EtOAc en la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó al vacío para dar ácido 4-oxo-5,5-difenilpentanoico (2,48 g) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,16 (1H, s), 7,12-7,37 (10H, m).
Preparación 41
A una disolución en agitación de ácido 3-(1H-indol-3-il)propanoico (0,3 g) en MeCN (9 ml) se le añadió K2CO3 (0,33 65 g) a temperatura ambiente seguido de la adición de yodometano (0,15 ml). Después de 3 horas, se añadió agua y la
mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:EtOAc = 3:1) para dar 3-(1Hindol-3-il)propanoato de metilo (0,32 g). RMN 1H (CDCI3) δ: 2,73 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,11 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,67 (3H, s), 6,96-7,02 (1H, m), 7,12 (1H, t, J =
5 7,2 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,99 (1H, s a).
Preparación 42
A una disolución de ácido 3-(3-hidroxifenil)propanoico (135 g) en EtOH (670 ml) se le añadió H2SO4 concentrado (34,7 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío. Se añadió agua (400 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc (600 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir 3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (163 g) en forma de un aceite de color ligeramente amarillo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7,1 Hz),
15 4,32-4,58 (1H, s a), 6,65-6,72 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15-7,18 (1H, m).
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 42.
Preparación 42-1
3-(2-Hidroxifenil)propanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,86 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,15-7,07 (2H, m). MS (ESI, m/z): 195 (M+H)+.
25 Preparación 43
La mezcla de 1-terc-butil-1H-indol-1,4-dicarboxilato de 4-bencilo (6,37 g) y paladio al 10% sobre carbono (964 mg) en MeOH (95,6 ml) y agua (3,2 ml) se hidrogenó a 3,5 atm de hidrógeno durante 3,5 horas. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (100 ml) y la solución se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con MeOH frío (20 ml) para dar ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-4-carboxílico (2,90 g) en forma de cristales incoloros. El filtrado anterior se evaporó al vacío y el residuo se trituró con disolvente (n-hexano:EtOAc = 5:1,12 ml) para producir ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-4-carboxílico (1,31 g) en forma de cristales incoloros.
35 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,64 (9H, s), 7,23 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J =7,2, 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,3 Hz). MS (ESI, m/z): 279 (M+H20)+.
Preparación 44
A una disolución de [3-(3-hidroxipropil)fenoxi]acetato de etilo (107,4 g) en DCM (1,07 l) se le añadió TEA (113 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a la mezcla cloruro de metanosulfonilo (45,4 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadió agua (1 l) a la mezcla a la misma temperatura. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir (3-{3
45 [(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)acetato de etilo (155,5 g) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,00 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz) , 4,62 (2H, s), 6,72-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7 ,7 Hz).
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 44.
Preparación 44-1
[(2-{[(Metilsulfonil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]acetato de etilo.
55 Preparación 44-2
[(3'-{[(Metilsulfonil)oxi]metil}-3-bifenilil)oxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (3H, s), 4,29 (2H, c, J = 7, 0 Hz), 4,69 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 8,0, 2,5 Hz), 7,16 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,42-7,35 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8,0, 8,0H z), 7,61-7,59 (2H, m). MS (ESI, m/z): 365 (M+H)+.
Preparación 44-3
65 (2-{3-[(Metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)acetato de etilo.
RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,17-2,08 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (3H, s), 4,31-4,23 (4H, m), 4,65 (2H, s), 6,72 (1H, d, J =8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7,16 (2H, m).
Preparación 44-4
5 (3-{4-[(Metilsulfonil)oxi]butil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,77-1,74 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,99 (3H, s), 4,31-4,21 (4H, m), 4,61 (2H, s), 6,83-6,71 (3H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,0 Hz).
Preparación 44-5
Metanosulfonato de 3-[2-(benciloxi)fenil]propilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,12-2,03 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (3H, s), 4,22 (2H, dd, J = 6,5, 6,5 Hz), 5,08 (2H, s), 6,94-6,89 (2H, m), 7,22-7,15(2H, m),7,45-7,33 (5H, m).
15 Preparación 44-6
3-(3-{3-[(Metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,02-2,12 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,00 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,24 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,73-6,81 (3H, m), 7,18-7,29 (1H, m).
Preparación 44-7
(4-{3-[(Metilsulfonil)oxi]propoxi}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. 25 Preparación 44-8
Metanosulfonato de 2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,29 (3H, s), 4,87 (2H, t, J = 9,4 Hz), 5,04 (2H, t, J = 9,4 Hz), 5,83 (1H, s), 7,15-7,40 (13H, m).
Preparación 44-9
Metanosulfonato de 2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,81 (3H, s), 4,4-4,7 (4H, m), 5,44 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,1-7,4 (11H, m). 35 Preparación 44-10
(4-Fluoro-3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,0-2,1 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,01 (3H, s), 4,2-4,3 (4H, m), 4,58 (2H, s), 6,6-7,0 (3H, m). MS (ESI, m/z): 357 (M+Na)+.
Preparación 44-11
45 (2S)-2-(4-Fluoro-3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,60 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,0-2,1 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,70 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,6-7,0 (3H, m). MS (ESI, m/z): 357 (M+Na)+.
Preparación 44-12
(2S)-2-(3-{3-[(Metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi) propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 339 (M+Na)+.
55 Preparación 44-13
(2R)-2-(3-{3-[(Metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 339 (M+Na)+.
Preparación 44-14
4-(3-{3-[(Metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,04-2,14 (4H, m), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,73-6,78 (3H, m), 7,20 (1H, t, J =
65 7,7 Hz).
MS (ESI, m/z): 367 (M+Na)+.
Preparación 44-15
5 [3-(6-{[(Metilsulfonil)oxi]metil}piridin-2-il)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,12 (3H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,72 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,987,90 (7H, m).
Preparación 44-16
Metanosulfonato de 3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,43-2,51 (2H, m), 2,67 (3H, s), 4,76-4,87 (4H, m), 5,71 (1H, s), 7,08-7,36 (13H, m).
Preparación 44-17
15 (3-{3-[(Metilsulfonil)oxi]propoxi}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,0-2,2 (2H, m), 3,18 (3H, s ), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,75 (2H, s), 6,4-6,6 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,5 Hz). MS (ESI, m/z): 355 (M+Na)+.
Preparación 44-18
Metanosulfonato de 3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propilo. MS (ESI, m/z): 421 (M+Na)+. 25 Preparación 44-19
(2S)-2-(3-{4-[(Metilsulfonil)oxi]butil}fenoxi)propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 353 (M+Na)+.
Preparación 44-20
4-(4-Fluoro-3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)butanoato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,0-2,2 (4H, m), 2,50 (2H, t, J =7,3 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,01 (3H, s), 35 3,96 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,6-7,0 (3H, m). MS (ESI, m/z): 385 (M+Na)+.
Preparación 44-21
4-[3-({2-[(Metilsulfonil)oxi]etil}sulfanil)fenoxi]butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 385 (M+Na)+.
Preparación 44-22
45 {[3'-(Clorometil)-3-bifenilil]oxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,65 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,15 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46-7,34 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, s). MS (ESI, m/z): 305 (M+H)+.
Preparación 45
A una disolución en agitación de [3-(benciloxi)-4-fluorofenil]metanol (14 mg) en DCM (0,7 ml) se le añadió dióxido de manganeso (140 mg) a temperatura ambiente. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n
55 hexano:EtOAc = 10:1) para dar 3-(benciloxi)-4-fluorobenzaldehído (13 mg). RMN 1H (CDCI3) δ : 5,21 (2H, s), 7,20-7,30 (1H, m), 7,31-7,50 (6H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Preparación 46
A una disolución de 2-[3-(benciloxi) fenil] etanol (700 mg) en DCM (10 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,43 g) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (25 ml) y la suspensión resultante se añadió a una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico (15 ml). Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El 65 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 90:10 -70:30) para dar un
[3-(benciloxi)fenil] acetaldehído. RMN 1H (CDCI3) δ : 3,65 (2H, d, J = 2,0 Hz), 5,06 (2H, s), 6,85-6,81 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45-7,25 (6H, m), 9,73 (1H, t, J = 2,0 Hz).
5 Preparación 47
A una disolución de [3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]acetato de etilo (320 mg) en DCM (7 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (307 mg) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:1-1:2) para producir [3-({3-[5(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]acetato de etilo (236 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 568 (M+Na)+.
15 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 47.
Preparación 47-1
2-[3-({13-[5-(Difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]propanoato de etilo.
MS (ESI, m/z): 582 (M+Na)+.
Preparación 48
A una disolución de 2-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoato de etilo (175 mg) en
25 DCM (5 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (82 mg) a 0 ºC durante 20 minutos. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:1-1:10) para producir 2-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfinil) fenoxi]propanoato de etilo (170 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 566 (M+Na)+.
Preparación 49
A la mezcla de [3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]acetato de etilo (90 mg) e
35 hidrógenosulfato de tetra-n-butilamonio (8,90 mg) en EtOAc (5 ml) se le añadió agua (3 ml) y 2KHSO5 KHSO4 K2SO4 (OXONE (marca comercial registrada)) (323 mg). Y después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano:EtOAc = 1:1) para dar [3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]acetato de etilo (89,7 mg). MS (ESI, m/z): 547 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 49.
45 Preparación 49-1
(2S)-2-[3-({3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]propanoato de metilo.
MS (ESI, m/z): 547 (M+H)+.
Preparación 50
A una disolución de 3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (54,5 g) en DCM (926 ml) se le añadió gota a gota DIBAL 1,0M en DCM (926 ml) a 0 ºC durante 1 hora en atmósfera de gas N2. Se añadió una disolución acuosa de sal de Rochelle al 30% (1,34 l) a la mezcla de reacción con un embudo de decantación a la misma temperatura. La mezcla
55 resultante se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se mantuvo durante 2 días y se extrajo 4 veces con cloroformo (1,5 l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir 3-(3-hidroxipropil)fenol (40,2 g) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31-1,42 (1H, s a), 1,84-1,94 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,02-5,06 (1H, s a), 6,63-6,70 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,5 Hz).
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 50.
Preparación 50-1
65 3-[(1E)-3-Hidroxi-1-propen-1-il]fenol.
RMN 1H (DMSO-d6) δ : 4,12-4,08 (2H, m), 4,86 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,31-6,26 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,646,61 (1H, m), 6,84-6,78 (2H, m ), 7,11 (1H, t, J = 7,5 Hz), 9,37 (1H, s).
Preparación 50-2
5 2-(3-Hidroxipropil)fenol. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,92-1,89 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,89-6,82 (2H, m), 7,13-7,07 (2H, m).
10 Preparación 50-3
(2E)-4-[3-(Benciloxi)fenil]-2-buten-1-ol. RMN 1H (CDCI3) δ : 3,36 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (2H, s a), 5,05 (2H, s), 5,89-5,65 (2H, m), 6,84-6,78 (3H, m), 7,247,19 (1H, m), 7,45-7,32 (5H, m).
15 Preparación 50-4
4-Fluoro-3-(3-hidroxipropil)fenol. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,6-1,7 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,48 (1H, s a), 6,5-7,0 (3H, m), 9,22 (1H, s). 20 MS (ESI, m/z): 169 (M-H)-.
Preparación 51
A una disolución de 4-[(1E)-3-etoxi-3-oxo-1-propen-1-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g) en DCM (12 ml)
25 se le añadió DIBAL 1M en DCM(4 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se interrumpió con una disolución acuosa de sal de Rochelle y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20-50:50) para dar un 4-[(1E)-3hidroxi-1-propen-1-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo.
30 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (9H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,49 (1H, dt, J = 1 5,0, 6,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,07 (1H, d, J =7,5 Hz). MS (ESI, m/z): 529 (M+H)+.
35 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 51.
Preparación 51-1
4-(Hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo.
40 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (9H, s), 4,93 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,32-7,21 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+.
Preparación 51-2
45 (2E)-3-[3-(Benciloxi)-4-fluorofenil]-2-propen-1-ol. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,45 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,27-4,34 (2H, m), 5,15 (2H, s ), 6,23 (1H, ddd, J = 15,8, 5,8, 5,2 Hz), 6,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,88-7,95 (1H, m), 7,00-7,08 (2H, m), 7,10-7,48 (5H, m).
50 Preparación 52
A una disolución en agitación de 3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg) se le añadió hidruro de litio y aluminio (6 mg) a 0 ºC. Después de 1 hora, a la mezcla se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
55 evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 5:1) para dar 3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg). RMN 1H (CDCI3) δ :1,67 (9H, s), 1,92-2,04 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,68-3,78 (2H, m), 7,2-7,4 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz). MS (ESI, m/z): 276 (M+H)+
60 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 52.
Preparación 52-1
65 [3-(Benciloxi)-4-fluorofenil]metanol.
RMN 1H (CDCI3) δ : 4,61 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,87 (1H, m), 7,02-7,12 (2H, m), 7,28-7,48 (5H, m).
Preparación 52-2
5 4-(3-Hidroxipropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (1H, t, J = 5,3 Hz), 1,67 (9H, s), 2,96 (2H, t, J = 7, 5 Hz), 3,79 (2H, dt, J = 6,5, 5,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,06 (1H, d, J =7,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,4, 7,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz).
10 Preparación 53
A una disolución de 4-[4-(metoxicarbonil)-1,3-oxazol-2-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (512 mg) en DCM (10,2 ml) se le añadió gota a gota DIBAL 1M en una disolución de DCM (4,2 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota DIBAL 1M en una disolución de DCM (0,60 ml) a la 15 mezcla. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1,5 horas. A la disolución resultante se le añadió gota a gota una disolución acuosa 1M de sal de Rochelle (25,0 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se diluyó con cloroformo (50,0 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una disolución de sal de Rochelle 0,5M, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc
20 = 2:1) para dar 4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,69 (9H, s), 2,17 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,72 (2H, d, J = 6, 0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,71 (1H, d, J =3,8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,2 Hz). MS (ESI, m/z): 315 (M+H)+.
25 Preparación 54
A una disolución de ácido 3-[3-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil]propanoico (10,7 g) y TEA (6,28 ml) en THF (100 ml) se le añadió cloroformiato de isobutilo (5,82 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y se filtró. Y el precipitado se aclaró con THF (50 ml). El filtrado y el líquido de
30 aclarado se combinaron y la mezcla resultante se enfrió a 0 ºC. Se añadió borohidruro sódico (2,43 g) a la mezcla resultante seguido de una adición de agua (1,21 ml) gota a gota a la misma temperatura. La mezcla de reacción se inactivó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 7:3) para producir 3-[3-(3-hidroxipropil)fenil]propanoato de etilo (5,60 g) en forma de un aceite incoloro.
35 MS (ESI, m/z): 259 (M+Na)+.
Preparación 55
A una disolución de {3-[3-(benciloxi)fenil]propoxi} (terc-butil) dimetilsilano (2,90 g) en MeOH (30 ml) se le añadió
40 paladio al 10% sobre carbono (300 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de hidrógeno (3 atm). La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se evaporó al vacío para producir 3-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)fenol (1,78 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 0,07 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,68-1,80 (2H, m), 2,52 -2,56 (2H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,576,64 (3H, m), 7,08 (1H, t, J = 8,2 Hz).
45 Preparación 56
A una disolución de (2E)-3-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]acrilato de metilo (300 mg) en MeOH (4,0 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (50 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
50 4 horas en atmósfera de hidrógeno (3 atm). La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó al vacío para producir 3-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]propanoato de metilo (275 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,84-1,94 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,47-3,51 (1H, s a), 3,63-3,71 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,71-6,83 (3H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,5 Hz).
55 Preparación 57
A una disolución de [4-(benciloxi)-2-metil-1H-benzoimidazol-1-il]acetato de etilo (2,57 g) en una mezcla de EtOH (25,7 ml) y THF (12,9 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo al 50%, 0,78 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se hidrogenó a presión atmosférica de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se
60 retiró por filtración y se evaporó al vacío para dar un sólido en bruto. El sólido en bruto se recristalizó en un disolvente (EtOAc:n-hexano) para dar (4-hidroxi-2-metil-1H-benzoimidazol-1-il)acetato de etilo (1,73 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,10 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 0,9, 7,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 0,8, 8,1 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,9 Hz), 9,67 (1H, s a).
65 MS (ESI, m/z): 235 (M+H)+.
Preparación 58
A una disolución de (2E)-4-[3-(benciloxi)fenil]-2-buten-1-ol (650 mg) en EtOH (6 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (70 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas en atmósfera de
5 hidrógeno (3 atm). La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 90:10-70:30) para dar un 3(4-hidroxibutil)fenol. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,76-1,57 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,60 (1H, s a), 6,67-6,64 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,16-7,11 (1H, m).
10 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 58.
Preparación 58-1
15 Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-3-carboxílico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,70 (9H, s), 7,32-7,44 (2H, m), 8,16-8,24 (2H, m), 8,39 (1H, s).
Preparación 58-2
20 4-(3-Metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ :1,67 (9H, s), 2,71 (2H, t , J = 7,9 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7, 9 Hz), 3,67 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2, 7,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Preparación 58-3
25 2-Fluoro-5-(3-hidroxipropil)fenol. RMN 1H (CDCI3-CD3OD (10:1), δ) : 1,76-1,88 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,4H z), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,60 (1H, ddd, J = 8,0, 4,5, 2,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 11,0, 8,0 Hz).
30 Preparación 58-4
N-(3,3-Difenilpropil)-N-[3-(2-hidroxifenil)propil] benzamida. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,70-1,75 (1H, m), 1,96-1,93 (1H, m), 2,21-2,19 (1H, m), 2,43-2,34 (2H, m), 2,70-2,67 (1H, m), 3,18-3,17 (2H, m), 3,45-3, 42 (1H, m), 3,56-3,52 (1H, m), 3,64, 3,99 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,28, 6,27 (1H, s a), 7,38-6,64
35 (19H, m). MS (ESI, m/z): 450 (M+H)+.
Preparación 59
40 A una disolución de ácido (2E)-3-{3-[(1E)-3-etoxi-3-oxo-1-propen-1-il]fenil}acrílico (10,40 g) en un disolvente mixto (THF:EtOAc = 150 ml:100 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono activado (húmedo al 50%, 1,6 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó al vacío para producir ácido 3-[3-(3-etoxi-3oxopropil)fenil]propanoico (10,57 g) en forma de un aceite incoloro.
45 MS (ESI, m/z): 249 (M-H)-.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 59.
Preparación 59-1
50 3-(2-Fluoro-5-metoxifenil)propanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,71 (3H, s), 4,05 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,7-7,1 (3H, m). MS (ESI, m/z): 249 (M+Na)+.
55 Preparación 60
A 5-(Difenilmetil)-1-[3-(3-hidroxifenil)propil]piridin-2(1H)-ona (1 g) en EtOH (20 ml) se le añadió dioxoplatino (70 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día en atmósfera de hidrógeno. La
60 mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:3) para producir 5-(difenilmetil)-1-[3-(3-hidroxifenil)propil] piperidin-2-ona (550 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI, m/z): 422 (M+Na)+
65 Preparación 61
A la mezcla de 1-{3-[3-(benciloxi)fenil]propil}-5-(difenilmetil)piridin-2(1H)-ona (200 mg) y TFA (3,0 ml) se le añadió 1,2,3,4,5-pentametilbenceno (305 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la mezcla
5 resultante se evaporó al vacío y se añadió al residuo una disolución acuosa de K2CO3 al 10%. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:1-1:2) para dar una 5-(difenilmetil)-1-[3-(3-hidroxifenil) propil]piridin-2(1H)-ona (147 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 418 (M+Na)+.
Preparación 62
A una disolución de 4-[(1E)-3-hidroxi-1-propen-1-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg) y TEA (167 mg) en DCM (6 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (138 mg) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas
15 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un 4-[(1E)-3-cloro-1-propen1-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (9H, s), 4,32 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,44 (1H, dt, J = 1 5,5, 7,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,07 (1H, d, J =7,5 Hz).
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 62.
Preparación 62-1
25 4-(Clorometil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (9H, s), 4,86 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,31-7,22 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Preparación 62-2
1-(2-Cloroetil)-5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona. RMN 1H (CDCI3) δ : 3,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,26 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,08-7,40 (11H, m).
35 MS (ESI, m/z): 324 (M+H)+.
Preparación 62-3
{3-[(1E)-3-Cloro-1-propen-1-il]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,3 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,32-4,23 (4H, m), 4,63 (2H, s), 6,30 (1H, dt, J = 15,0, 7,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,87-6,80 (1H, m), 6,94 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,28-7,23 (1H, m).
Preparación 63
45 A una disolución de 4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg) y PPh3 (330 mg) en DCM (6,6 ml) se le añadió tetrabromuro de carbono en porciones (418 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 5:1) para producir 4-[4-(bromometil)-1,3-oxazol2-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (396 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,69 (9H, s), 4,50 (2H, s), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 8,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,3 Hz). MS (ESI, m/z): 377 (M+H)+.
Preparación 64
55 A una disolución de (3-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}fenoxi)acetato de etilo (155 g) en acetona (1,55 l) se le añadió yoduro sódico (293,7 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. Se añadió a la mezcla EtOAc (1 l) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir [3-(3yodopropil)fenoxi]acetato de etilo (142 g) en forma de un aceite de color rojo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,05-2,17 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,62 (2H, s), 6,70-6,80 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,7 Hz). MS (ESI, m/z): 349 (M+H)+.
65 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 64.
Preparación 64-1
{[2-(Yodometil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,6-2,9 (3H, m), 3,05-3,25 (2 H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 4,26 (2H, c, J = 5 7,1 Hz), 4,63 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,1 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz).
Preparación 64-2
3-[3-(3-Yodopropil)fenoxi]propanoato de metilo. 10 RMN 1H (CDCI3) δ : 2,12 (2H, quint, J = 7,4 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2, 81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,74 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,74-6,82 (3H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,5, 8,8 Hz).
Preparación 64-3
15 1-(Benciloxi)-3-(3-yodopropil)benceno. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,07-2,16 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,05 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 7,17-7,46 (6H, m).
Preparación 64-4
20 [3-(3-Yodopropoxi)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,1-2,2 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,75 (2H, s), 6,4-6,6 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,5 Hz). MS (ESI, m/z): 387 (M+Na)+.
25 Preparación 64-5
[4-Fluoro-3-(3-yodopropil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,9-2,1 (2H, m), 2,6-2,7 (2 H, m), 3,25 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,16 (2H, c, 30 J = 7,1 Hz), 4,75 (2H, s), 6,7-7,1 (3H, m). MS (ESI, m/z): 389 (M+Na)+.
Preparación 64-6
35 (2S)-2-[4-Fluoro-3-(3-yodopropil)fenoxi]propanoato de metilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,9-2,1 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,95 (1H, c, J = 6,7 Hz), 6,7-7,1 (3H , m). MS (ESI, m/z): 389 (M+Na)+.
40 Preparación 64-7
4-[4-Fluoro-3-(3-yodopropil)fenoxi]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,9-2,1 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,6-2,7 (2H, m), 3,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,3H z), 4,06 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,7-7,1 (3H, m).
45 MS (ESI, m/z): 417 (M+Na)+.
Preparación 64-8
(2S)-2-[3-(4-Yodobutil)fenoxi]propanoato de metilo. 50 MS (ESI, m/z): 385 (M+Na)+.
Preparación 64-9
(2R)-2-[3-(3-Yodopropil)fenoxi]propanoato de metilo. 55 MS (ESI, m/z): 371 (M+Na)+.
Preparación 64-10
4-[3-(3-Yodopropil)fenoxi]butanoato de etilo.
60 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) 2,04-2,15 (4H, m), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (2H, t, J =6,1 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,73-6,79 (3H, m), 7,17-7,22 (1H, m). MS (ESI, m/z): 399 (M+Na)+.
Preparación 64-11
(2S)-2-[3-(3-Yodopropil)fenoxi]propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,62 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,04-2,14 (2H, m), 2,66-2,73 (2H, m), 3,11-3,18 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5 4,77 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,67-6,75 (2H, m), 6,81-6,83 (1H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz). MS (ESI, m/z): 371 (M+Na)+.
Preparación 64-12
[3-(-4-Yodobutil)fenoxi]acetato de etilo. MS (ESI, m/z): 385 (M+Na)+.
Preparación 64-13
15 4-{3-[(2-Yodoetil)sulfanil]fenoxi}butanoato de etilo. MS (ESI, m/z): 417 (M+Na)+.
Preparación 65
A una disolución de 3-[3-(3-hidroxipropil)fenil]propanoato de etilo (5,20 g) en DCM (100 ml) se le añadió TEA (4,3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,0 ml) a la mezcla a 0 ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se azeotropizó con tolueno y el metanosulfonato en bruto se disolvió en acetona (120 ml). A una disolución del
25 metanosulfonato en acetona se le añadió yoduro sódico (13,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 14 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 9:1) para producir 3-[3-(3-yodopropil)fenil]propanoato de etilo (5,79 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 369 (M+Na)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 65.
Preparación 65-1
35 (2S)-2-{3-[(3-Yodopropil)sulfanil]fenoxi}propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 403 (M+Na)+.
Preparación 66
A una disolución en agitación de 3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo en MeCN se le añadió imidazol (44 mg), PPh3 (129 mg) y yodo (124 mg) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 15:1)
45 para dar 3-(3-yodopropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (63 mg). RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (9H, s), 1,93-2,27 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,24 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,2-7,35 (2H, m), 7,41 (1H, s a), 7,53 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,7 Hz).
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 66.
Preparación 66-1
4-(3-Yodopropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (9H, s), 2,15-2,26 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,4 Hz ), 3,19 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 55 3,6 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz ).
Preparación 66-2
[2-Fluoro-5-(3-yodopropil)fenoxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,07 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6, 5 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,28 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,69 (2H, s), 6,75-6,82 (2H, m), 6,96-7,05 (1H, m).
Preparación 67
65 A una disolución en agitación de 3-(1H-indol-3-il)propionato de metilo (320 mg) en MeCN (6,4 ml) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (0,412 g) y DMAP (0,02 g) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió agua a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 5:1) para dar 3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (9H, s), 2,73 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,04 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,70 (3H, s), 7,2-7,4 (3H, m), 7,53
5 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Preparación 68
A una disolución de 4-formilindol (1,0 g) y DMAP (841 mg) en MeCN (20 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc
10 butilo (1,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc. La disolución se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un 4-formil1H-indol-1-carboxilato de di-terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,69 (9H, s), 7,40 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7, 5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,48 (1H,
15 d, J = 7,5 Hz), 10,24 (1H, s). MS (ESI, m/z): 246 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 68.
20 Preparación 68-1
1-Terc-butil-1H-indol-1,3-dicarboxilato de 3-bencilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (9H, s), 5,40 (2H, s), 7,28-7,52 (7H, m), 8,12-8,20 (2H, m), 8,31 (1H, s).
25 Preparación 69
La mezcla de 4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]-1-indolincarboxilato de terc-butilo (142 mg) y TFA (4,0 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla resultante se evaporó al vacío y se añadió al residuo una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5,0 ml). La disolución acuosa se extrajo
30 con EtOAc (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir N-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}-4-indolincarboxamida (96 mg) en forma de un amorfo de color amarillo. RMN 1H (CDCI3) δ : 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,68-3,76 (2H, m), 4,08-4,19 (2H, m), 5,22 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1, 5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,99-7,10 (5H,
35 m), 7,17-7,33 (9H, m). MS (ESI, m/z): 450 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 69.
40 Preparación 69-1
N-{2-[Benzoíl-(3,3-difenilpropil)amino]etil}-4-indolincarboxamida. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,22-2,34 (2H, m), 3,17-3,28 (2H, m), 3,31-3,40 (2H , m), 3,52-3,61 (2H, m), 3,62-3,73 (3H, m), 3,75-3,83 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99-7,07 (4H, m), 7,10-7,42 (14H, m).
45 MS (ESI, m/z): 504 (M+H)+.
Preparación 70
A una suspensión de {2-[benzoíl-(3,3-difenilpropil)amino]etil}carbamato de terc-butilo (225 mg) en EtOAc (675 µl) se
50 le añadió HCI/EtOAc 4M (1,23 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con n-hexano (5,0 ml) y el precipitado se recogió por filtración seguido de lavado con n-hexano (10 ml) para producir hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N-(3,3-difenilpropil) benzamida (166 mg) en forma de cristales incoloros. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,20-2,33 (2H, m), 2,98-3,14 (4H, m), 3,55-3,74 (3H, m), 7,03-7,45 (15H, m), 7,95-8,07 (2H, s a).
55 MS (ESI, m/z): 359 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 70.
Preparación 70-1
60 Hidrocloruro de 1-(2-aminoetil)-5-(difenilmetil)piridin-2(1H)-ona. MS (ESI, m/z): 305 (M+H)+.
Preparación 71
A una disolución de 4-{(1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-1-propen-1-il}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (247 mg) en MeOH (5 ml) se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1M (1,5 ml) a temperatura ambiente. La
5 mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:2050:50) para dar 5-(difenilmetil)-1-[(2E)-3-(1H-indol-4-il)-2-propen-1-il]-2(1H)-piridinona. RMN 1H (CDCI3) δ : 4,77 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,24 (1H, s), 6,40 (1H, dt, J = 1 5,5, 6,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 15,5 Hz ), 6,94-6,93 (1H, m), 7,35-7,09 (15H, m), 8,34 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 417 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 71.
15 Preparación 71-1
N-{2-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}-1H-indol-3-carboxamida. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,20-2,36 (2H, m), 3,16-3,32 (2H, m), 3,60-3,88 (5H, m), 6,96-7,40 (18H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 8,16-8,24 (1H, m), 8,86-8,96 (1H, m). MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+.
Preparación 71-2
5-(Difenilmetil)-1-(1H-indol-4-ilmetil)-2(1H)-piridinona.
25 RMN 1H (CDCI3) δ : 5,11 (1H, s), 5,35 (2H, s), 6,98 (1H, m), 6,58 (1H, d, J =9,5 Hz), 6,77-6,76 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,99-6,96 (4H, m), 7,25-7,08 (8H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,38 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 391 (M+H)+.
Preparación 71-3
5-(Difenilmetil)-1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-2(1H)-piridinona. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,08-2,20 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,22 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,72-6,76 (1H, m), 6,84-6,88 (1H, m), 7,05-7,4 (14H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 419 (M+H)+.
35 Preparación 71-4
5-(Difenilmetil)-1-[3-(1H-indol-4-il)propil]-2(1H)-piridinona. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,10-2,24 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,22 (1H, s), 6,47-6,51 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,04-7,36 (14H, m), 8,24-8,30 (1H, m). MS (ESI, m/z): 419 (M+H)+.
Preparación 71-5
45 N-(3,3-Difenilpropil)-N-[3-(1H-indol-3-il)propil]benzamida. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,74-1,92 (1H, m), 1,95-2,25 (2H, m), 2,35-2,6 (2H, m), 2,73-2,88 (1H, m), 3,05-3,3 (2H, m), 3,35-3,5 (1H, m), 3,5-3,75 (1,5H, m), 3,9-4,05 (0,5H, m), 6,60-6,70 (0,5H, m), 6,9-7,65 (19,5H, m) , 7,83-8,08 (1H, m). MS (ESI, m/z): 473 (M+H)+.
Preparación 71-6
N-(3,3-Difenilpropil)-N-[(2E)-3-(1H-indol-4-il)-2-propen-1-il]benzamida. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,31-2,29 (1H, m), 2,55-2,49 (2H, m), 3,25-3,22 (1H , m), 3,56-3,52 (1H, m), 4,09-4,00, 3,68-3,65
55 (1H, m), 4,40-4,38 (1H, m), 6,19-6,15 (0,5H, m), 6,42-6,38 (0,5H, m), 6,72-6,64 (2H, m), 7,02-6,84 (2H, m), 7,43-7,16 (16H, m), 8,30 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+.
Preparación 71-7
5-(Difenilmetil)-1-{[2-(1H-indol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]metil}-2(1H)-piridinona. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 5,04 (2H, s), 5,42 (1H, s), 6,41 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15-7,35 (12H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,52 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,11 (1H, s), 11,46 (1H, s).
65 MS (ESI, m/z): 458 (M+H)+.
Preparación 71-8
N-(3,3-Difenilpropil)-N-{[2-(1H-indol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]metil}benzamida. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,38-2,55 (2H, m), 3,31-3,41 (1H, m), 3,48-3,58 (1H , m), 3,94-4,05 (1H, m), 4,34-4,43 (1H, s a),
5 4,70-4,77 (1H, s a), 7,00-7,44 (16H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62-7,69 (1H, m), 7,74-7,90 (2H, m), 8,38-8,47 (1H, m). MS (ESI, m/z): 512 (M+H)+.
Preparación 71-9
3-{[2-(Hidroximetil)ciclohexil]metil}fenol. RMN 1H (CDCI3) δ : 0,80-1,80 (10H, m), 2,20 (1H, m), 2,50 (1H, m), 3,56-3,80 (2H, m), 6,60-6,80 (3H, m), 7,05-7,20 (1H, m).
15 Preparación 72
A una disolución de (4-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo (2,5 g) en EtOAc (7,5 ml) se le añadió HCI/EtOAc 4M (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío para dar un hidrocloruro de [4-(3-aminopropil)fenoxil acetato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,87-1,77 (2H, m), 2,58 (2H , t, J = 7,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,74 (2H, s ), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (2H, s a).
Preparación 73
25 A una disolución de 3-(3-hidroxipropil)fenol (1,27 g) en MeCN (12,7 ml) se le añadió K2CO3 (1,73 g) y bromuro de bencilo (1,05 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 16 horas. Se añadió agua (15 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (20 ml, dos veces). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 3:1) para producir 3-[3-(benciloxi)fenil]-1-propanol (1,77 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,64-1,75 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,40 (2H, c, J = 6,0 Hz), 4,46 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,07 (2H, s), 6,75-6,86 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29-7,48 (5H, m).
Preparación 74
35 A una disolución de 3-(2-hidroxietil)fenol (1,0 g) y K2CO3 (1,5 g) en acetona (20 ml) se le añadió (bromometil) benceno (1,49 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 17 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 90:10-70:30) para dar 2-[3-(benciloxi)fenil]etanol. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,86 (2H, s a), 5,07 (2H, s), 6,89-6,83 (3H, m), 7,25-7,22 (1H, m), 7,467,33 (5H, m). MS (ESI, m/z): 229 (M+H)+.
45 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 74.
Preparación 74-1
3-[2-(Benciloxi)fenil]-1-propanol. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,63 (1H, t, J = 6,0 Hz), 1,91-1,82 (2H, m), 2,78 (2H, dd, J = 7,0, 7,0 Hz), 3,59 (2H, c, J = 6,0 Hz), 5,09 (2H, s), 6,94-6,90 (2H, m), 7,20-7,15 (2H, m), 7,46-7,33 (5H, m). MS (ESI, m/z): 243 (M+H)+.
Preparación 74-2
55 3-(Benciloxi)-4-fluorobenzoato de bencilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 5,17 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,13 (1H, dd, J = 10,6, 8,4H z), 7,34-7,46 (10H, m), 7,68 (1H, ddd, J = 8,4, 4,5, 2,2 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz).
Preparación 75
A una disolución de 2-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (295 mg) en un disolvente mixto (EtOH:THF = 4,4 ml:2,2 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (329 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con cloroformo 65 (10 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 99:1-96:4) para producir 1-(2-aminoetil)-5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona (154 mg) en forma de cristales incoloros. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,72 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,35 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,057,40 (12H, m).
5 Preparación 76
A una disolución de acetato de 3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]fenilo (77,0 mg) en MeOH (2,3 ml) se le añadió K2CO3 (68,4 mg) en porciones a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma 10 temperatura durante 15 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua (5,0 ml) y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (10,0 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de HCl 1M, una disolución acusa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar N-{2[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}-3-hidroxibenzamida (70 mg) en forma de un polvo amorfo blanquecino. RMN 1H (CDCI3) δ : 3,68-3,77 (2H, m), 4,11-4,20 (2H, m), 5,22 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,8 Hz),
15 6,98-7,08 (5H, m), 7,18-7,39 (9H, m), 7,40 (1H, s), 7,72 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,36-8,49 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 425 (M+H)+.
Preparación 77
20 A una disolución en agitación de 5-(difenilmetil)-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-2(1H)-piridinona (46 mg) en MeOH (1,38 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (9 mg) a temperatura ambiente. Después de 48 horas, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo:EtOAc = 1:2) para dar 5-(difenilmetil)-1-(2-hidroxietil)-2(1H)-piridinona (20 mg).
25 RMN 1H (CDCI3) δ : 3,72-3,80 (1H, m), 3,83-3,92 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,25 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,08-7,36 (11H, m). MS (ESI, m/z): 306 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 77. 30 Preparación 77-1
[4-(3-Hidroxipropoxi)-1H-indol-1-il]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,98 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,13 (2H, quint, J = 5,8 Hz), 3,93 (2H, c, J = 5,5
35 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,81 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J =3,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,0 Hz). MS (ESI, m/z): 278 (M+H)+.
Preparación 77-2
40 (2S)-2-{3-[(3-Hidroxipropil)sulfanil]fenoxi}propanoato de metilo. MS (ESI, m/z): 293 (M+Na)+.
Preparación 78
45 A una disolución de {3-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi] fenoxi}acetato de etilo (3,54 g en bruto) en EtOH (34,5 ml) se le añadió una disolución acuosa de HCl 1M (20,4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se evaporó al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (30 ml). La fase
50 orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite en bruto. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 2:1-1:1) para dar [3-(3hidroxipropoxi)fenoxi]acetato de etilo (2,1 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,0-2,1 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,60 (2H, s), 6,4-6,6 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz).
55 MS (ESI, m/z): 277 (M+Na)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 78.
Preparación 78-1
60 6-(Difenilmetil)-2-(2-hidroxietil)piridazin-3(2H)-ona. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,64-3,68 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,78 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,53 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,87-7,35 (11H, m). MS (ESI, m/z): 329 (M+Na)+.
Preparación 78-2
6-(Difenilmetil)-2-(3-hidroxipropil)piridazin-3(2H)-ona. MS (ESI, m/z): 343 (M+Na)+. 5 Preparación 78-3
5-(Difenilmetil)-1-(3-hidroxipropil)piridin-2(1H)-ona. MS (ESI, m/z): 34-2 (M+Na)+.
Preparación 78-4
5-[Bis(4-fluorofenil)metil]-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,5-3,6 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,83 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, s a), 6,3-6,4 (1H, 15 m), 7,1-7,3 (10H, m). MS (ESI, m/z): 364(M+Na)+.
Preparación 79
A una disolución de 1H-indol-4-ol (2,4 g) en DMF (50 ml) se le añadió terc-butildimetilclorosilano (2,7 g) y 1Himidazol (1,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó al vacío y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20-60:40) para dar 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indol.
25 RMN 1H (CDCI3) δ : 0,24 (6H, s), 1,06 (9H, s), 6,54-6,52 (1H, m), 6,60-6,58 (1H, m), 7,09-7,02 (2H, m), 7,11-7,09 (1H, m), 8,11 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 248 (M+H)+.
Preparación 80
A una disolución de 3-[3-(benciloxi)fenil]-1-propanol (1,73 g) en DMF (20 ml) se le añadió imidazol (1,07 g) y tercbutildimetilclorosilano (1,83 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml) dos veces. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de NaCI al 12% y salmuera, se secó sobre MgSO4
35 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir {3-[3-(benciloxi)fenil]propoxi}(terc-butil)dimetilsilano (2,96 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,77-1,88 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,04 (2H, s), 6,76-6,85 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,30-7,45 (5H, m).
Preparación 81
A una disolución de (2E)-3-[3-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)fenoxi]acrilato de metilo (1,77 g) en THF (17,7 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1,0M en THF (5,05 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de gas N2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una disolución acuosa de HCl 1M (15 ml) a la
45 mezcla a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 2:1) para producir (2E)-3-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]acrilato de metilo (1,02 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,71 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,40, (2H, c, J = 6,1 Hz), 3,65 (3H, s), 4,48 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,59 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,04 (3H, m), 7,33 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 12,1 Hz).
Preparación 82
A una disolución de (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indol-1-il)acetato de etilo (3,7 g) en THF (74 ml) se le añadió
55 fluoruro de tetra n-butilamonio (3,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 7 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y se diluyó con EtOAc. La disolución orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20-60:40) para dar (4-hidroxi-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,82 (2H, s), 5,21 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz). MS (ESI, m/z): 220 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 82. 65 Preparación 82-1
2-(Hidroximetil)-4-indanol. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,60-2,85 (3H, m), 2,90-3,15 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,0 5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,0, 7,4 Hz).
Preparación 83
A una disolución de 3-(2-fluoro-5-metoxifenil)propanoato de etilo (100 mg) en DCM (0,5 ml) se le añadió gota a gota tribromuro de borano (disolución 1M en DCM, 1,33 ml) enfriando en hielo. Después de agitar durante una hora a 5 ºC, se añadió EtOH (5 ml) a la mezcla de reacción y después agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar 3-(2-fluoro-5-hidroxifenil)propanoato de etilo (93 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,04 (2H, c, J = 7,1
15 Hz), 6,5-7,0 (3H, m), 9,27 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 235 (M+Na)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 83.
Preparación 83-1
4-[(3-Hidroxifenil)sulfanil]butanoato de etilo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80 (2H , tt, J = 7,2, 7,3 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,56-6,59 (1H, m), 6,69-6,74 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 9,53 (1H, s).
25 MS (ESI, m/z): 263 (M+Na)+.
Preparación 84
A una disolución de 5-(2-bromofenil)-2-metoxipiridina (7,2 g) en 1,2-dicloroetano (75 ml) se le añadió cloruro de aluminio (9,09 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con un disolvente mixto (THF:EtOAc = 3:1) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. Se añadió al residuo gel de sílice (150 g) y se evaporó la mezcla del filtrado y el gel de sílice al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 97:3) para producir 5-(2-bromofenil)piridin-2(1H)-ona (4,72 g) en forma de cristales
35 de color amarillo. MS (ESI, m/z): 248, 250 (M-H)-
Preparación 85
A una disolución de 2-metoxi-5-(2'-metilbifenil-2-il)piridina (2,20 g) en DCM (50 ml) se le añadió yodo(trimetil) silano (5,0 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:cloroformo = 3:7) para producir 5-(2'-metilbifenil-2-il)piridin-2-ol (1,35 g) en forma de cristales de color
45 amarillo pálido. MS (ESI, m/z): 260 (M-H)-.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 85.
Preparación 85-1
5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin-2-ol.
MS (ESI, m/z): 321 (M+Na)+.
55 Preparación 86
A una disolución de 4-({[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metoxi-2-oxoetil]amino}carbonil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (2,09 g) en THF (21,0 ml) se le añadió reactivo de Burgess (1,44 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 45 minutos. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 2:1) para producir 4-[(4S)-4-(metoxicarbonil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1,35 g) en forma de un amorfo incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (9H, s), 3,84 (3H, s), 4,63 (1H, dd, J = 8,7,10,5H z), 4,73 (1H, dd, J = 7,9, 8,7 Hz), 5,03 (1H,
65 dd, J = 7,9,10,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,0, 8,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,3 Hz).
MS (ESI, m/z): 345 (M+H)+.
Preparación 87
5 Una disolución de 4-[(4S)-4-(metoxicarbonil)-4,5-dihidro-1,3,-oxazol-2-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg) en DCM (22,5 ml) se enfrió a 0 ºC y se añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (358 µl) a la mezcla. Después se añadió bromotriclorometano (235 µl) gota a gota a la mezcla anterior durante 5 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3,5 horas y a temperatura ambiente durante 16,5 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml).
10 La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El sólido residual se trituró con EtOAc (2,0 ml) para dar 4-[4-(metoxicarbonil)-1,3-oxazol-2-il]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (520 mg) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,69 (9H, s), 3,98 (3H, s), 7,41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,36 (1H, s).
15 MS (ESI, m/z): 343 (M+H)+.
Preparación 88
Una mezcla de 1,1-bis(4-fluorofenil)acetona (2,4 g) glioxilato de dietilo (disolución al 47% en tolueno, 2,1 g) se agitó
20 a 130 ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 4:1) para dar 5,5-bis(4-fluorofenil)-2-hidroxi-4oxopentanoato (800 mg) en forma de un aceite de color marrón. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,7-3,0 (2H, m), 4,05 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 5,46 (1H, s a), 5,62 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,1-7,3 (8H, m).
25 MS (ESI, m/z): 371 (M+Na)+.
Preparación 89
Una mezcla de 5-(difenilmetil)piridin-2(1H)-ona (0,3 g) y N-clorosuccinimida (0,184 g) en DMF (3 ml) se agitó a
30 temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavó con agua para producir 3-cloro-5(difenilmetil) piridin-2(1H)-ona (0,31 g) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 5,42 (1H, s), 6,86 (1H, m), 7,09-7,55 (11H, m), 12,01 (1H, s). MS (ESI, m/z): 296 (M+H)+.
35 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 89.
Preparación 89-1
40 3-Cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)piridin-2-ol. MS (ESI, m/z): 318 (M+Na)+.
Preparación 90
45 A una mezcla agitada de hidruro de litio y aluminio (0,703 g) en THF(9 ml), en atmósfera de gas N2, se le añadió ácido 2-(3-metoxibencil)ciclohexanocarboxílico (2,3 g) en THF (9 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante una hora, a temperatura ambiente durante una hora, a 60 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una disolución mixta (disolución acuosa de HCI 1M:THF = 10:90). La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico dos veces. La fase orgánica se secó sobre
50 MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía en capa fina (nhexano:EtOAc = 5:1) para dar [2-(3-metoxibencil)ciclohexil]metanol (1,74 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS (ESI, m/z): 235 (M+H)+.
55 Preparación 91
A una disolución de [2-(3-metoxibencil) ciclohexil metanol (1,5 g) en piridina (7,5 ml) se le añadió anhídrido acético (4,1 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución acuosa de HCl 1M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó
60 con una disolución acuosa de HCl 1M y con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir acetato de [2-(3metoxibencil)ciclohexil]metilo (1,57 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 277 (M+H)+.
65 Preparación 92
La mezcla de la reacción de acetato de [2-(3-metoxibencil)ciclohexil]metilo (66 mg), DL-metionina (357 mg) y ácido metanosulfónico (1,55 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió a la mezcla de reacción éter
5 dietílico y agua. La mezcla de reacción se agitó. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 5:1) para producir acetato de [2-(3-hidroxibencil)ciclohexil]metilo (42 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, m/z): 263 (M+H)+.
Ejemplo 1
A una disolución de 3-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)propanoato de metilo (155 mg) en MeOH (2,0 ml) se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1M (0,482 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se
15 agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se acidificó a pH = 3 con una disolución acuosa de HCl 1M y se extrajo con cloroformo (4,0 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo:MeOH = 9:1) para producir ácido 3-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)propanoico (27,8 mg) en forma de cristales de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,02 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,59 (2H, t, J =7,3 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,25 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,72-6,80 (3H, m), 7,08-7,17 (5H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,6, 9,3 Hz), 7,25-7,35 (6H, m). MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
25 Ejemplo 2
A una disolución de (4-{(1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-1-propen-1-il}-1H-indol-1-il)acetato de etilo (70 mg) en MeOH (1,5 ml) se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1M (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. La reacción se interrumpió con una disolución acuosa de HCl 1M (0,2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 100:0-97:3) para dar ácido (4-{(1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-1propen-1-il}-1H-indol-1-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 4,70 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,02 (2H, s), 5,41 (1H, s), 6,47-6,38 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,5 Hz),
35 6,78 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,33-7,09 (14H, m), 7,43-7,39 (2H, m). MS (ESI, m/z): 475 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 2.
Ejemplo 3 (no forma parte de la invención)
Ácido (4-{(1E)-3-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]-1-propen-1-il}-1H-indol-1-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,42-2,31 (2H, m), 2,89-2,83 (0,5H, m), 3,11-3,07 (1H, m), 3,74-3,72 (0,5H, m), 4,02-3,99 (2H, m), 4,30-4,28 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,34-6,22 (1H, m), 6,72-6,57 (2H, m), 7,42-7,06 (19H, m).
45 MS (ESI, m/z): 529 (M+H)+.
Ejemplo 4
Ácido (4-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}-1H-indol-1-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,90-2,04 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,39 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 7,11-7,38 (14H, m). MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+.
55 Ejemplo 5 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}-1H-indol-1-il)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,70-2,00 (2H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,30-2,55 (2H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 3,00-3,25 (2H, m), 3,35-3,65 (2,5H, m), 3,90-4,05 (0,5H, m), 4,53 (2H, s a), 6,30-6,80 (2,5H, m), 6,85-7,55 (17,5H, m). MS (ESI, m/z): 531 (M+H)+.
Ejemplo 6 (no forma parte de la invención)
Ácido {3-[((2-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil)amino)carbonil]-1H-indol-1-il}acético. 65 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,20-2,52 (2H, m), 3,09-3,76 (7H, m), 5,06 (2H, s), 7,00-7,48 (17H, m), 7,80-8,24 (3H, m).
MS (ESI, m/z): 560 (M+H)+.
Ejemplo 7
5 Ácido (4-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propoxi}-1H-indol-1-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,08-2,20 (2H, m), 3,96-4,40 (4H, m), 4,98 (2H, s), 5,20 (1H, s), 6,36-6,43 (2H, m), 6,44-6,52 (1H, m), 6,95-7,08 (6H, m), 7,10-7,28 (9H, m). MS (ESI, m/z): 493 (M+H)+.
Ejemplo 8
Ácido (4-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etoxi}-1H-indol-1-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 4,25 (4H, m), 4,93 (2H, s a), 5,38 (1H, s), 6,08 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 5,6, 2,6 Hz), 6,90-7,00 (2H, m), 7,08-7,35 (12H, m), 7,38-7,42 (1H, m).
15 MS (ESI, m/z): 479 (M+H)+.
Ejemplo 9
Ácido (4-{[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]metil}-1H-indol-1-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 5,02 (2H, s), 5,29 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,45-6,41 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,08-7,02 (5H, m), 7,34-7,18 (10H, m). MS (ESI, m/z): 449 (M+H)+.
Ejemplo 10
25 A una disolución de (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acetato de etilo (113 g) en MeOH (1,01) se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1M (352 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó al vacío y se añadió una disolución acuosa de HCl 1M (360 ml) a la mezcla a 0 ºC. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 l). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en EtOH. Los cristales (100 g) se suspendieron con un disolvente mixto (EtOH:agua = 1:2) a temperatura ambiente durante 3 horas y se recogieron por filtración y se lavaron con agua (100 ml) dos veces. Los cristales (92 g) se recristalizaron en iPrOH (1,25 l) para producir ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético (69,7 g) en forma de cristales incoloros. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,01 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s),
35 5,26(1H, s), 6,66 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,75-6,81 (3H, m), 7,08-7,35 (12H, m). MS (ESI, m/z): 454 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 10.
Ejemplo 11 (no forma parte de la invención)
Ácido {4-[({2-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)carbonil]-1H-indol-1-il}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,21-2,33 (2H, m), 3,06-3,17 (2H, m), 3,28-3,45 (2H, m), 3,52-3,59 (1H, m), 3,62-3,74 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,02-7,95 (18H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,35-8,45 (1H, s a).
45 MS (ESI, m/z): 560 (M+H)+.
Ejemplo 12
Ácido (3-{4-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]butil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,62-1,60 (4H, m), 2,61-2,60 (2H, m), 3,83-3,82 (2H, m), 4,64 (2H, s), 5,25 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,80-6,73( 4H, m), 7,09-7,07 (4H, m), 7,33-7,14 (8H, m). MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
Ejemplo 13 (no forma parte de la invención)
55 Ácido (3-{3-[(2E)-(2-butenoíl) (3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,78-1,70 (5H, m), 2,27-2,18 (2H, m), 2,95-2,42 (2H, m), 3,26-3,17 (4H, m), 3,93-3,91 (1H, m), 4,63 (2H, s), 6,18, 5,92 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,74-6,56 (4H, m), 7,21-7,14 (3H, m), 7,35-7,29 (8H, m). MS (ESI, m/z): 427 (M+H)+.
Ejemplo 14 (no forma parte de la invención)
Ácido {3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,46-3,58 (2H, m), 3,87-3,99 (2H, m), 4,72 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,86 65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,92-7,02 (5H, m), 7,05-7,22 (6H, m), 7,30-7,45 (4H, m), 8,55-8,65 (1H, m).
MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Ejemplo 15
5 Ácido (3-{(1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-1-propen-1-il}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 4,61-4,60 (4H, m), 5,27 (1H, s), 6,30-6,20 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,92-6,69 (6H, m), 7,11-7,08 (5H, m), 7,32-7,17 (6H, m). MS (ESI, m/z): 452 (M+H)+.
Ejemplo 16 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(ciclopentilcarbonil)(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,71-1,23 (11H, m), 2,27-2,15 (2H, m), 2,46-2,40 (2H, m), 3,25-3,09 (4H, m), 3,94-3,87 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,77-6,69 (3H, m), 7,20-7,13 (3H, m), 7,36-7,27 (8H, m).
15 MS (ESI, m/z): 500 (M+H)+.
Ejemplo 17 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(isonicotinoíl)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,70-1,65 (1H, m), 1,85-1,81 (1H, m), 2,36-2,21 (3H, m), 2,59-2,54 (1H, m), 3,05-2,96 (2H, m), 3,50-3,45 (2H, m), 3,74, 4,02 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,64, 4,61 (2H, s), 6,82-6,55 (4H, m), 7,37-7,11 (12H, m), 8,578,52 (2H, m). MS (ESI, m/z): 509 (M+H)+.
25 Ejemplo 18 (no forma parte de la invención)
Ácido (4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]-1H-indol-1-il}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,54-3,64 (2H, m), 3,95-4,03 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,22 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,93-7,05 (5H, m), 7,07-7,21 (8H, m), 7,37-7,44 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,38 (1H, t, J = 5,4 Hz). MS (ESI, m/z): 506 (M+H)+.
Ejemplo 19 (no forma parte de la invención)
35 Ácido {3-[({[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]acetil}amino)metil]fenoxi}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 4,26 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,55 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,36 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82-6,88 (2H, m), 7,12-7,37 (13H, m), 8,67 (1H, t, J = 5,7 Hz). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Ejemplo 20
Ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}-1H-indol-1-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,88-2,04 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,92 (2H, s), 5,37 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,9-7,5 (17H, m).
45 MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+.
Ejemplo 21 (no forma parte de la invención)
Ácido (2-{3-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,82-1,70 (2H, m), 2,33-2,20 (3H, m), 2,62-2,60 (1H, m), 3,19-3,06 (3H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 9,02, 3,72 (1H, t, J = 7,5Hz), 4,64, 4,59 (2H, s), 6,90-6,79 (3H, m), 7,37-7,10 (16H, m). MS (ESI, m/z): 508 (M+H)+.
Ejemplo 22 (no forma parte de la invención)
55 Ácido [(2-{[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,1-3,1 (7H, m), 3,15-3,35 (2H, m), 3,4-3,75 (2,5H, m), 4,0-4,1 (0,5H, m), 4,55-4,7 (2H, m), 6,457,7 (18H, m). MS (ESI, m/z): 520 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 206.
Ejemplo 23 (no forma parte de la invención)
65 (5-{3-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}-2-fluorofenoxi)acetato sódico.
RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,50-1,84 (2H, m), 2,08-2,52 (4H, m), 2,95-3,80 (4,5H, m), 3,96-4,20 (2,5H, m), 6,30-7,48 (18H, m). MS (ESI, m/z): 526 (M+H)+.
5 El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 10.
Ejemplo 24 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[acetil(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acético.
10 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,80-1,72 (2H, m), 1,90, 1,84 (3H, s), 2,30-2,23 (2H, m), 2,55-2,46 (2H, m), 3,16-3,07 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,89-3,80 (1H, m), 4,59 (2H, s), 6,74-6,69 (3H, m), 7,31-7,12 (11H, m). MS (ESI, m/z): 446(M+H)+.
Ejemplo 25 (no forma parte de la invención)
15 Ácido [4-(4-([N-benzoíl-N-(3,3-difenilpropil)amino]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indol-1-il]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,36-2,47 (2H, m), 3,21-3,45 (2H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,35-4,44 (1H, m), 4,67-4,74 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,05-7,67 (18H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93-7,99 (1H, m), 8,10-8,16 (1H, m). MS (ESI, m/z): 570 (M+H)+.
20 Ejemplo 26 (no forma parte de la invención)
[4-({2-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)-1H-indol-1-il}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,90-4,08 (4H, m), 4,73 (2H, s), 5,2 (1H, s), 5,80-5,92 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,37 25 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,45-6,53 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76-6,88 (1H, m), 6,92-7,30 (12H, m), 8,3 (1H, s). MS (ESI, m/z): 478 (M+H)+.
Ejemplo 27
30 Ácido (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-1(6H)-piridazinil]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,95-1,91 (2H, m), 2,48-2,46 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,62 (2H, s), 5,67 (1H, s), 6,726,69 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,36-7,12 (12H, m). MS (ESI, m/z): 455 (M+H)+.
35 Ejemplo 28 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(3-piridinilcarbonil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,68-1,67 (1H, m), 1,84-1,82 (1H, m), 2,35-2,21 (3H, m), 2,58-2,56 (1H, m), 3,10-3,01 (3H, m), 3,51-3,46 (1H, m), 4,03, 3,74 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,64, 4,61 (2H, s), 6,83-6,55 (5H, m), 7,35-7,12 (10H, m), 7,68
40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,49 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 4,5 Hz). MS (ESI, m/z): 509 (M+H)+.
Ejemplo 29 (no forma parte de la invención)
45 Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(2-piridinilcarbonil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,83-1,72 (2H, m), 2,36-2,24 (3H, m), 2,59-2,54 (1H, m), 3,20-3,07 (3H, m), 3,49-3,44 (1H, m), 4,02,3,74 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,64, 4,60 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,82-6,65 (2H, m), 7,18-7,09 (8H, m), 7,46-7,27 (5H, m), 7,86-7,81 (1H, m), 8,49-8,44 (1H, m). MS (ESI, m/z): 509 (M+H)+.
50 Ejemplo 30
Ácido (2-(3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,11-2,01 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,59 (2H, s), 5,24 (1H, s), 55 6,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88-6,84 (2H, m), 7,18-7,01 (8H, m), 7,34-7,22 (5H, m). MS (ESI, m/z): 454 (M+H)+.
Ejemplo 31 (no forma parte de la invención)
60 Ácido [(3'-{[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]metil}-3-bifenilil)oxi]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 4,76 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,39 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,14-7,12 (5H, m), 7,33-7,21 (9H, m), 7,42-7,39 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,5 Hz). MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+.
Ejemplo 32 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,95-1,67 (2H, m), 2,69-2,18 (4H, m), 3,18-3,12 (2H, m), 3,52-3,40 (2H, mj, 3,91-3,88, 3,66-3,61 5 (4H, m), 9,60, 4,58 (2H, s), 6,83-6,55 (4H, m), 7,01-6,96 (2H, m), 7,36-7,10 (13H, m). MS (ESI, m/z): 508 (M+H)+.
Ejemplo 33 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-(3-{(3,3-difenilpropil)[(2E)-3-(4-piridinil)-2-propenoíl]amino}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,80-1,72 (2H, m), 2,38-2,24 (2H, m), 2,56-2,51 (2H, m), 3,98-3,27 (4H, m), 3,99-3,95 (1H, m), 4,64 (2H, s), 6,78-6,70 (3H, m), 7,19-7,16 (3H, m), 7,44-7,24 (9H, m), 7,58 (1H, s a), 7,71 (1H, s a), 8,70 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 534 (M+H)+.
15 Ejemplo 34 (no forma parte de la invención)
Ácido (2E)-3-(2-{3-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acrílico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,79-1,63 (2H, m), 2,32-2,20 (4H, m), 2,58-2,56 (1H, m), 3,11-3,04 (2H, m), 3,49-3,46 (1H, m), 4,01, 3,71 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,32-5,23 (1H, m), 7,37-7,11 (19H, m), 7,73, 7,63 (1H, d, J = 12,0 Hz). MS (ESI, m/z): 520 (M+H)+.
Ejemplo 35 (no forma parte de la invención)
25 Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(fenoxicarbonil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,84-1,77 (2H, m), 2,41-2,31 (2H, m), 2,57-2,50 (2H, m), 3,27-3,18 (4H, m), 3,98-3,96 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,79-6,70 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40-7,15 (14H, m). MS (ESI, m/z): 524 (M+H)+.
Ejemplo 36 (no forma parte de la invención)
Ácido [4-(4-{[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]metil}-oxazol-2-il)-1H-indol-1-il]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 5,05 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,42 (1H, s), 6,41 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,157,35 (12H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz),
35 8,12 (1H, s). MS (ESI, m/z): 516 (M+H)+.
Ejemplo 37 (no forma parte de la invención)
Ácido (4-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etoxi}-2-metil-1H-benzoimidazol-1-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,40 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,02 (2H, s), 5,34 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,9-7,4 (14H, m), 13,3 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 492 (M-H)-.
45 Ejemplo 38
Ácido (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propoxi}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,0-2,2 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,51 (1H, s), 6,3-6,5 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,1-7,4 (12H, m), 12,97 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 469 (M-H)-.
Ejemplo 39
Ácido 4-(3-{2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etoxi}fenoxi)butanoico.
55 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz) 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,2-4,4 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,4-6,6 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,1-7,4 (12H, m), 12,18 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 483 (M-H)-.
Ejemplo 40
Ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propoxi}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,0-2,1 (2H, m), 3,88 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,63 (2H, s), 5,28 (1H, s), 6,3-6,6 (4H, m), 7,0-7,3 (13H, m), 12,98 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 468 (M-H)-.
Ejemplo 41
Ácido (2R)-2-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,65 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,90-2,08 (2H, m), 2,48-2,63 (2H, m), 3,72-3,88 (2H, m), 4,78 (1H, c, J = 5 6,7 Hz), 5,27 (1H, s), 6,63-6,68 (2H, m), 6,72-6,80 (3H, m), 7,16-7,36 (12H, m). MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)+.
Ejemplo 42
Ácido 2-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,75-1,87 (1H, m) 1,93-2,06 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 2,97-3,07 (1H, m), 3,54-3,63 (1H, m), 4,24-4,33 (1H, m), 4,71 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,26 (1H, s), 6,66-6,91 (4H, m), 7,05-7,35 (13H, m). MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+.
15 Ejemplo 43 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(4-carbamoílbenzoíl) (3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,60-1,70 (1H, m), 1,83-1,84 (1H, m), 2,27-2,36 (3H, m), 2,57-2,29 (1H, m), 3,01-3,09 (3H, m), 3,45-3,48 (1H, m), 3,74, 4,02 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,59, 4,63 (2H, s), 6,55-6,82 (3H, m), 7,06-7,45 (14H, m), 7,848,04 (3H, m), 13,00 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 573 (M+Na)+.
Ejemplo 44 (no forma parte de la invención)
25 Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(4-fluorobenzoíl)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,65-1,90 (2H, m), 2,15-2,40 (3H, m), 2,55-2,63 (1H, m), 3,00-3,15 (3H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,70-4,05 (1H, m), 4,63 (2H, s), 6,55-6,85 (3H, m), 7,13-7,34 (15H, m), 12,95 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 548 (M+Na)+.
Ejemplo 45 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(3-tienilcarbonil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,75-2,61 (5H, m), 3,26-4,00 (6H, m), 4,60 (2H, s), 6,66-6,74 (3H, m), 6,99-7,52 (14H, m). 35 MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Ejemplo 46
Ácido 4-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (4H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,7-7,4 (15H, m), 12,19 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 498 (M-H)-.
Ejemplo 47 (no forma parte de la invención)
45 Ácido [3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,00-2,11 (2H, m), 3,06-3,12 (2H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 4,73 (2H, s), 5,29 (1H, s), 6,70-6,84 (2H, m), 7,06-7,12 (4H, m), 7,24-7,54 (11H, m). MS (ESI, m/z): 540 (M+Na)+.
Ejemplo 48
Ácido 4-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,03 (2H, m), 2,11 (2H, m), 2,52-2,59 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 55 5,26 (1H, s), 6,65-6,85 (5H, m), 6,98-7,34 (12H, m). MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Ejemplo 49 (no forma parte de la invención)
Ácido 2-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfinil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,67 (1,5H, d, J = 6,6 Hz), 1,68 (1,5H, d, J = 6,6 Hz), 1,80-2,08 (2H, m), 2,56-2,98 (2H, m), 3,684,08 (2H, m), 4,77 (0,5H, c, J = 7,0 Hz), 4,87 (0,5H, c, J = 7,0 Hz), 5,26 (0,5H, s), 5,27 (0,5H, s), 6,62-6,82 (4H, m), 7,07-7,46 (13H, m). MS (ESI, m/z): 538 (M+Na)+.
Ejemplo 50 (no forma parte de la invención)
Ácido 2-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,88-2,11 (2H, m), 2,96-3,17 (2H, m), 3,78-3,92 (2H, m), 4,83 (1H, c, J = 5 6,7 Hz), 5,28 (1H, s), 6,62-6,80 (2H, m), 7,06-7,12 (4H, m), 7,21-7,53 (11H, m). MS (ESI, m/z): 554 (M+Na)+.
Ejemplo 51 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-(6-{[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}piridin-2-il)fenoxi]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 4,63 (2H, s) 5,18 (2H, s), 5,60 (1H, s), 6,41 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,95-7,90 (19H, m). MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+.
Ejemplo 52 (no forma parte de la invención)
15 Ácido [3-(3-{(3,3-difenilpropil)[(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]amino}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,77-1,96 (2H, m), 2,29-2,54 (6H, m), 2,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,32-3,55 (4H, m), 3,82 (0,5H, t, J = 7,6 Hz), 3,95 (0,5H, t, J = 7,6 Hz), 4,64 (2H, s), 6,14 (0,5H, s), 6,23 (0,5H, s), 6,65-6,86 (3H, m), 7,11-7,33 (11H, m). MS (ESI, m/z): 511(M-H)-.
Ejemplo 53 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-(6-{[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]metil}piridin-2-il) fenoxi]acético. 25 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 4,65 (2H, s), 5,39 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,90-7,95 (19H, m), 13,10 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 504 (M+H)+.
Ejemplo 54 (no forma parte de la invención)
Ácido [(3'-{[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]metil}bifenil-3-il)oxi]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 4,73 (2H, s), 5,24 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,90-7,70 (20H, m), 13,1 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+.
Ejemplo 55
35 Ácido 3-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenil)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,02-2,18 (2H, m), 2,56-2,67 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,47 (1H, s), 6,85-7,41 (16H, m). MS (ESI, m/z): 451 (M-H)-.
Ejemplo 56
Ácido 3-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenil)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,96-2,06 (2H, m), 2,56-2,68 (4H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,25 (1H, 45 s), 6,59 (1H, d , J = 9,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00-7,40 (14H, m). MS (ESI, m/z): 450 (M-H)-
Ejemplo 57 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil){3-[(metilsulfonil)amino]benzoíl}amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,66-1,70 (1H, m), 1,92-1,95 (1H, m), 2,17-2,21 (1H, m), 2,32-2,35 (1H, m), 2,39-2,45 (1H, m), 2,61-2,65 (1H, m), 2,87 (3H, s), 3,03-3,11 (2H, m), 3,40-3,44 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,62-4,01 (1H, m), 4,55,4,58 (2H, s), 6,49-6,80 (3H, m), 6,97-7,06 (4H, m), 7,11-7,96 (12H, m). MS (ESI, m/z): 601 (M+H)+.
55 Ejemplo 58
Ácido (3-{4-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]butil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,42-1,52 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,44-2,50 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, s), 5,53 (1H, s), 6,60-6,70 (2H, m), 6,86-6,90 (1H, m), 7,00-7,40 (13H, m). MS (ESI, m/z): 491 (M+Na)+.
Ejemplo 59
65 Ácido (2S)-2-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)propanoico.
RMN 1H (CDCI3) δ : 1,64 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,14 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,07-4,21 (2H, m), 4,77 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,46 (1H, s), 6,72-6,76 (3H, m), 6,91-6,93 (1H, m), 7,09-7,20 (6H, m), 7,24-7,34 (6H, m). MS (ESI, m/z): 491 (M+Na)+.
5 Ejemplo 60
Ácido (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (2H, m), 4,0-4,1 (2H, m), 4,63 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,7-7,4 (15H, m), 13,02 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 471 (M-H)-.
Ejemplo 61
Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,55 15 (1H, s), 6,7-7,4 (15H, m), 12,17 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 499 (M-H)-.
Ejemplo 62
Ácido (2S)-2-(3-(3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil)-4-fluorofenoxi)propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,47 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,8-2,0 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,77 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,56 (1H, s), 6,6-7,4 (15H, m), 13,02 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 485 (M-H)-.
25 Ejemplo 63
Ácido (2S)-2-(3-(4-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]butil)fenoxi)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,65 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,48-1,70 (4H, m), 2,50-2,69 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,90-3,99 (1H, m), 4,75 (1H, c, J = 6,6 Hz), 5,25 (1H, s), 6,57-6,82 (5H, m), 7,04-7,34 (12H, m). MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Ejemplo 64 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-(3-{(3,3-difenilpropil) [3-(metilsulfonil)benzoíl]amino}propil)fenoxi]acético.
35 RMN 1H (CDCI3) δ : 1,69-1,71 (1H, m), 1,94-1,97 (1H, m), 2,18-2,22 (1H, m), 2,32-2,36 (1H, m), 2,42-2,46 (1H, m), 2,64-2,67 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,04-3,09 (2H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,51-3,59 (1H, m), 3,63, 3,99 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,59, 4,62 (2H, s), 6,52-6,86 (3H, m), 7,00-7,02 (2H, m), 7,09-7,29 (9H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,83-7,92 (2H, m). MS (ESI, m/z): 584 (M-H)-.
Ejemplo 65
Ácido (2S)-2-(3-{4-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]butil}fenoxi)propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,41 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,42-1,52 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,42-2,52 (2H, m), 4,00 (2H, t, 45 J = 6,7 Hz), 4,54 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,49 (1H, s), 6,60-6,66 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,04-7,35 (12H, m). MS (ESI, m/z): 505 (M+Na)+.
Ejemplo 66 (no forma parte de la invención)
Ácido 3-[{3-[3-(carboximetoxi)fenil]propil}(3,3-difenilpropil)carbamoíl]benzoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,70-1,75 (1H, m), 1,96-1,98 (1H, m), 2,17-2,19 (1H, m), 2,32-2,35 (1H, m), 2,44-2,46 (1H, m), 2,63-2,65 (1H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,51-3,54 (1H, m), 3,62, 9,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,55, 4,63 (2H, s), 6,49-7,30 (14H, m), 7,35-7,52 (2H, m), 7,91-8,05 (4H, m). MS (ESI, m/z): 574 (M+Na)+.
55 Ejemplo 67 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(3-acetamidobenzoíl)(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,64-1,88 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,08-2,59 (4H, m), 3,01-3,47 (4H, m), 3,61-3,98 (1H, m), 4,51, 4,57 (2H, s), 6,36-7,63 (19H, m), 8,80 (1H, s). MS (ESI, m/z): 565 (M+H)+.
Ejemplo 68
65 Ácido (2S)-2-(3-(3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil)-4-fluorofenoxi)propanoico.
RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,8-2,0 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,78 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,36 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,6-7,4 (15H, m), 13,02 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 484 (M-H)-.
5 Ejemplo 69
Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)butanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,06-2,14 (4H, m), 2,54-2,61 (4H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,46 (1H, s), 6,69-6,72 (3H, m), 6,90-6,94 (1H, m), 7,09-7,20 (6H, m), 7,23-7,52 (6H, m). MS (ESI, m/z): 505 (M+Na)+.
Ejemplo 70
Ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}-4-fluorofenoxi)acético.
15 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,63 (2H, s), 5,36 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,7-7,4 (15H, m), 13,02 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 470 (M-H)-.
Ejemplo 71
Ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiperidin-1-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30-1,43 (1H, m), 1,69-1,81 (2H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,47-2,65 (4H, m), 2,89-2,96 (1H, m), 3,06-3,13 (1H, m), 3,24-3,32 (2H, m), 3,57-3,63 (1H, m), 4,65 (2H, s), 6,71-6,82 (3H, m), 7,15-7,33 (11H, m). MS (ESI, m/z): 458 (M+H)+.
25 Ejemplo 72 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(4S)-4-(difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,40-1,75 (2H, m), 2,00-2,45 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,22 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,93 (1H, m), 6,60-7,55 (14H, m), 13,00 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 468 (M+Na)+.
Ejemplo 73 (no forma parte de la invención)
35 Ácido (3-{3-[(4R)-4-(difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,40-1,75 (2H, m), 2,00-2,45 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,22 (2H, m), 4,64 (2H, s), 4,93 (1H, m), 6,60-7,55 (14H, m), 13,02 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 468 (M+Na)+.
Ejemplo 74
Ácido (2S)-2-[3-({2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,29 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,85 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,54 (1H, s), 6,68-6,71 (1H, m), 6,84-6,91 (3H, m), 7,16-7,34 (12H, m).
45 MS (ESI, m/z): 485 (M-H)-.
Ejemplo 75
Ácido 4-[3-({2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1 (6H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,88-1,95 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,27-3,32 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,52 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88-6,90 (2H, m), 7,15-7,33 (12H, m), 12,12 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 499 (M-H)-.
55 Ejemplo 76 (no forma parte de la invención)
532_Ácido {3-[(acetil{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}amino)metil]fenoxi}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,86 (3H, s), 3,48 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,40 (2H, s ), 4,63 (2H, s), 5,34 (1H, s), 6,30-7,40 (17H, m), 13,02 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 533 (M+Na)+.
Ejemplo 77 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{[{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}(metil)amino]metil}fenoxi)acético. 65 RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,09 (3H, s), 2,55 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,92 (2H, m), 4,60 (2H, s), 5,37 (1H, s), 6,33 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,60-7,40 (16H, m ), 13,00 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Ejemplo 78
Ácido (2S)-2-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,26 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,83 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,33 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9, 3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,79-6,82 (2H, m), 7,12-7,34 (13H, m). MS (ESI, m/z): 484 (M-H)-.
Ejemplo 79 (no forma parte de la invención)
Ácido {3-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}amino)metil]fenoxi}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,79 (2H, m), 3,33 (2H, s a), 3,91 (2H, m), 4,60 (2H, s), 5,34 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,70-7,40 (16H, m). MS (ESI, m/z): 469 (M+H)+.
Ejemplo 80
Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)butanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,89-1,97 (2H, m), 2,05-2,13 (2H, m), 2,35-2,45 (4H, m), 2,55-2,60 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,10 (1H, s), 6,69-6,73 (3H, m), 7,12-7,35 (11H, m). MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+.
Ejemplo 81 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-[(3-{2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etoxi}fenil)sulfanil]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,77 (2H, tt, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz) , 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,32-4,35 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J =2,3, 8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 6,89-6,93 (2H, m), 7,16-7,34 (12H, m). MS (ESI, m/z): 499 (M-H)-.
Ejemplo 82 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-[(3-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etoxi}fenil)sulfanil]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,76 (2H, tt, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz) , 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (4H, s), 5,38 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,2 Hz ), 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,74 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,12-7,34 (13H, m). MS (ESI, m/z): 498 (M-H)-.
Ejemplo 83 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-(3-{3-[(4S)-4-(difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,40-1,70 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,05-2,45 (5H, m), 3,08 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,96 (2H, m), 4,22 (2H, m), 4,92 (1H, m), 6,60-7,60 (14H, m), 12,10 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 496 (M+Na)+.
Ejemplo 84
Ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,88-1,95 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,27-3,34 (2H, m), 3,95-3,98 (4H, m), 5,32 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,73-6,86 (3H, m), 7,10-7,33 (13H, m). MS (ESI, m/z): 498 (M-H)-.
Ejemplo 85 (no forma parte de la invención)
Ácido (2S)-2-[3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,93 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,51 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10-7,60 (15H, m), 13,20 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 555 (M+Na)+.
Ejemplo 86 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfonil)fenoxi]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,93 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,81 (2H, s), 5,51 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10-7,60 (15H, m), 13,15 (1H, s a).
MS (ESI, m/z): 541 (M+Na)+.
Ejemplo 87
Ácido (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,89-1,97 (2H, m), 2,33-2,43 (4H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,64 (2H, s), 5,09 (1H, s), 6,72-6,78 (3H, m), 7,12-7,35 (11H, m). MS (ESI, m/z): 479 (M+Na)+.
Ejemplo 88
Ácido (2S)-2-[3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,47 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,94 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,82 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,54 (1H, s), 6,60-7,40 (16H, m), 13,05 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 523 (M+Na)+.
Ejemplo 89
Ácido [3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,94 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,54 (1H, s), 6,707,40 (16H, m), 13,02 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 509 (M+Na)+.
Ejemplo 90
Ácido (3-{3-[3-cloro-5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,99-2,08 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,65 (2H, s), 5,24 (1H, s), 6,71-6,78 (4H, m), 7,08-7,35 (12H, m). MS (ESI, m/z): 488 (M+H)+.
Ejemplo 91
Ácido 4-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]butanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,00-2,12 (4H, m), 2,53 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83-2,88 (2H, m), 3,95-4,05 (4H, m), 5,24 (1H, s), 6,60-6,87 (4H, m), 7,05-7,33 (13H, m). MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Ejemplo 92
Ácido [3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,90-2,00 (2H, m), 2,81-2,87 (2H, m), 3,92-3,98 (2H , m), 4,65 (2H, s), 5,26 (1H, s), 6,64-6,92 (4H, m), 7,05-7,36 (13H, m). MS (ESI, m/z): 508 (M+Na)+.
Ejemplo 93 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(4-metoxibenzoíl)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,60-1,90 (2H, m), 2,15-2,60 (4H, m), 3,00-3,50 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,70-4,10 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,55-6,90 (5H, m), 7,10-7,50 (13H, m), 12,98 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 560 (M+Na)+.
Ejemplo 94 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-(3-{[4-(benciloxi)benzoíl](3,3-difenilpropil)amino}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,65-2,50 (5H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 3,00-4,10 (5H, m), 4,62 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,60-6,96 (5H, m), 7,14-7,49 (18H, m ), 13,01 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 612 (M-H)-.
Ejemplo 95 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil)(2-tienilcarbonil)amino]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,76-1,84 (2H, m), 2,30-2,36 (3H, m), 3,15-3,50 (5H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 4,63 (2H, s), 6,71-6,74 (3H, m), 7,11-7,31 (13H, m), 7,65-7,67 (1H, m), 13,00 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Ejemplo 96
Ácido (2S)-2-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,65 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,90-2,08 (2H, m), 2,48-2,63 (2H, m), 3,72-3,88 (2H, m), 4,78 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,27 (1H, s), 6,63-6,68 (2H, m), 6,72-6,80 (3H, m), 7,16-7,36 (12H, m). MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)+.
Ejemplo 97
Ácido 2-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,65 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,90-2,08 (2H, m), 2,48-2,63 (2H, m), 3,72-3,88 (2H, m), 4,78 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,27 (1H, s), 6,63-6,68 (2H, m), 6,72-6,80 (3H, m), 7,16-7,36 (12H, m). MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)+.
Ejemplo 98
Ácido (2S)-2-(3-{3-[3-cloro-5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,64-1,67 (3H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,54-2,58 (2H , m), 3,82-3,88 (2H, m), 4,76-4,81 (1H, m), 5,24, 5,30 (1H, s), 6,68-6,76 (4H, m), 7,08-7,38 (12H, m). MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+.
Ejemplo 99 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-(3-{[3-(aminosulfonil)benzoíl](3,3-difenilpropil)amino}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,65-1,67 (1H, m), 1,93-1,96 (1H, m), 2,17-2,18 (1H, m), 2,30-2,34 (1H, m), 2,42-2,43 (1H, m), 2,60-2,62 (1H, m), 3,03-3,10 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,62, 3,98 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,49, 4,54 (2H, s), 6,38-6,81 (3H, m), 6,99-7,34 (15H, m), 7,76-7,86 (2H, m). MS (ESI, m/z): 585 (M-H)-.
Ejemplo 100
Ácido (2R)-2-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,64 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,14 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,07-4,14 (2H, m), 4,77 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,30, 5,46 (1H, s), 6,72-6,76 (3H, m), 6,91-6,93 (1H, m), 7,09-7,20 (6H, m), 7,24-7,36 (6H, m). MS (ESI, m/z): 491 (M+Na)+.
Ejemplo 101
Ácido [3-(3-{5-[bis(4-clorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,00-2,06 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,64 (2H, s), 5,21 (1H, s), 6,70-6,78 (5H, m), 6,99-7,03 (4H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,23-7,31 (4H, m). MS (ESI, m/z): 545 (M+Na)+.
Ejemplo 102
Ácido [3-(3-{5-[bis(4-metoxifenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,94-2,20 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,79 (6H, s ), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 5,17 (1H, s), 6,70-7,24 (15H, m). MS (ESI, m/z): 536 (M+Na)+.
Ejemplo 103
Ácido [3-(3-{5-[bis(4-metilfenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,96-2,10 (2H, m), 2,33 (6H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz ), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 5,18 (1H, s), 6,68-6,80 (5H, m), 6,95-6,97 (4H, m), 7,10-7,24 (6H, m). MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Ejemplo 104
Ácido [3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,97-2,10 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,64 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,68-6,79 (5H, m), 6,99-7,03 (8 H, m), 7,13-7,18 (2H, m). MS (ESI, m/z): 512 (M+Na)+.
Ejemplo 105 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[2-oxo-5-(9H-xanten-9-il)piridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,00-2,15 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,64 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,74-6,83 (3H, m), 7,01-7,27 (11H, m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-.
Ejemplo 106
Ácido [3-(3-{5-[bis(4-metoxifenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propoxi)fenoxi]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,0-2,1 (2H, m), 3,70 (6H, s), 3,8-4,0 (4H, m), 4,63 (2H, s), 5,14 (1H, s), 6,3-6,6 (4H, m), 6,81 (4H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (4H, d, J = 8,7 Hz), 7,1-7,2 (3H, m), 12,98 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 528 (M-H)-.
Ejemplo 107
Ácido (2S)-2-[3-(3-{5-[bis(4-metoxifenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,65 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,93-2,02 (2H, m), 2,53-2,57 (2H, m), 3,76-3,85 (2H, m), 3,79 (6H, s), 4,77 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,16, 5,30 (1H, s), 6,62-6,67 (2H, m), 6,72-6,77 (3H, m), 6,83-6,86 (4H, m), 6,98-7,00 (4H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m). MS (ESI, m/z): 528 (M+H)+.
Ejemplo 108 (no forma parte de la invención)
Ácido (2S)-2-(3-{3-[2-oxo-5-(9H-xanten-9-il)piridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,91-1,99 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,82 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,21 (1H, s), 6,28 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,68-6,70 (2H, m), 6,75-6,80 (1H, m), 6,91-6,94 (2H, m), 7,06-7,34 (8H, m), 7,76-7,77 (1H, m), 13,03 (1H, s). MS (ESI, m/z): 504 (M+Na)+.
Ejemplo 109
Ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)-4-fluorofenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,4-2,6 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,39 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,3 (11H, m), 12,18 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 534 (M-H)-.
Ejemplo 110
Ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}propil)-4-fluorofenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,4-2,6 (2 H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,60 (1H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,0-7,4 (10H, m), 12,14 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 535 (M-H)-.
Ejemplo 111
Ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}propil)fenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,42-2,55 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,61 (1H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,1-7,4 (10H, m), 12,15 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 517 (M-H)-.
Ejemplo 112
Ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,8-2,0 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,46-2,55 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,40 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,1-7,3 (11H, m), 12,16 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 516 (M-H)-.
Ejemplo 113
Ácido (2S)-2-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,64 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,65-1,95 (2H, m), 2,31-2,39 (4H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70-3,77 (2H, m), 4,77 (1H, c, J = 6, 8 Hz ), 5,09 (1H, s), 6,70-6,74 (3H, m), 7,09-7,35 (11H, m). MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+.
Ejemplo 114 (no forma parte de la invención)
Ácido [4-(2-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}etoxi)-2-metil-1H-benzoimidazol-1-il]acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,39 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,47 (2H, t, J = 4,7 Hz), 5,04 (2H, s), 5,38 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,0-7,4 (12H, m), 13,28 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 528 (M-H)-.
Ejemplo 115
Ácido (2S)-2-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,65 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,90-2,03 (2H, m), 2,50-2,59 (2H, m), 3,74-3,86 (2H, m), 4,77 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,23, 5,30 (1H, s), 6,63-6,66 (2H, m), 6,71-6,78 (3H, m), 6,98-7,30 (10H, m). MS (ESI, m/z): 526 (M+Na)+.
Ejemplo 116 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(4'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,79-1,90 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,4 Hz ), 3,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,66 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72-6,82 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20-7,43 (10H, m). MS (ESI, m/z): 452 (M-H)-.
Ejemplo 117 (no forma parte de la invención)
Ácido {3-[3-(5-bifenil-2-il-2-oxopiridin-1(2H)-il)propil]fenoxi}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,68-1,79 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,05 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,71-6,79 (3H, m), 7,03-7,46 (12H, m). MS (ESI, m/z): 438 (M-H)-.
Ejemplo 118 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[2-oxo-5-(2-fenoxifenil)piridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,00-2,15 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,65 (2H, s), 6,69-7,37 (14H, m), 7,50 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz). MS (ESI, m/z): 454 (M-H)-.
Ejemplo 119 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-{3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)propil]fenoxi}butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,57-1,64 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,35-2,39 (4H, m), 3,42-3,46 (2H, m), 3,89-3,97 (2H, m), 6,55-6,69 (2H, m), 6,73-6,80 (1H, m), 7,07-7,21 (6H, m), 7,35-7,37 (2H, m), 7,42-7,52 (3H, m), 10,77 (1H, s), 12,16 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+.
Ejemplo 120 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[6-oxo-3-(2-fenoxifenil)piridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,98 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 3,9 Hz), 4,08 (2H, t, J = 3,6 Hz), 4,63 (2H, s), 6,65-7,80 (15H, m), 12,98 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+.
Ejemplo 121 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(4'-clorobifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,81-1,95 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,66 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,74-6,82 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07-7,45 (10H, m). MS (ESI, m/z): 472 (M-H)-.
Ejemplo 122 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(3'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,77-1,88 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 7,5 Hz ), 3,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,66 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72-6,83 (3H, m), 6,90-7,21 (4H, m), 7,13-7,43 (7H, m). MS (ESI, m/z): 452 (M-H)-.
Ejemplo 123 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-(3-{5-[2-(1-naftil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,40-1,51 (2H, m), 2,17-2,34 (2H, m), 3,47-3,64 (2H, m), 4,65 (2H, s), 6,59-6,70 (3H, m), 6,766,88 (2H, m), 7,16-7,56 (11H, m), 7,70-7,78 (2H, m). MS (ESI, m/z): 488 (M-H)-.
Ejemplo 124 (no forma parte de la invención)
Ácido [3-(3-{2-oxo-5-[2-(3-tienil)fenil]piridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,88-1,99 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,66 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,74-6,82 (4H, m), 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,09-7,44 (8H, m). MS (ESI, m/z): 444 (M-H)-.
Ejemplo 125 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(4S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,70-1,90 (2H, m), 2,40-3,50 (6H, m), 3,90-4,20 (3H, m), 4,63 (2H, s), 6,60-6,90 (3H, m), 7,10-7,40 (6H, m), 13,0 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 370/392 (M+Na)+.
Ejemplo 126 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(2',6'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,69-1,79 (2H, m), 1,91 (6H, s), 2,48 (2H, t, J = 7,4 Hz ), 3,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,66 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,74-6,83 (4H, m), 6,98-7,09 (3H, m), 7,14-7,30 (3H, m), 7,35-7,45 (3H, m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-.
Ejemplo 127 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(2'-metoxibifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,66-1,82 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,47 (3H, s ), 3,55-4,02 (2H, m), 4,66 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,70-6,99 (5H, m), 7,15-7,70 (9H, m). MS (ESI, m/z): 468 (M-H)-.
Ejemplo 128 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(2',4'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,70-1,83 (2H, m), 1,85 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,48 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,62-3,72 (1H, m), 3,763,85 (1H, m), 4,65 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72-6,82 (3H, m), 6,87-7,03 (4H, m), 7,18 (1H, t, J =7,9 Hz), 7,24-7,44 (5H, m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-.
Ejemplo 129 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(2',5'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}-fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,69-1,83 (2H, m), 1,83 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,48 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,62-3,72 (1H, m), 3,763,85 (1H, m), 4,65 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72-6,83 (3H, m), 6,88-7,02 (4H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,24-7,44 (5H, m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-.
Ejemplo 130 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(2',3'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,58-1,84 (2H, m), 1,76 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,39-2,54 (2H, m), 3,53-3,65 (1H, m), 3,77-3,91 (1H, m), 4,66 (2H, s), 6,63 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,72-6,87 (4H, m), 6,97-7,12 (3H, m), 7,16-7,45 (6H, m ). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-.
Ejemplo 131 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,66-1,84 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,48 (2H, t, J = 7,4 Hz ), 3,61-3,70 (1H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,66 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 9, 3 Hz), 6,71-6,83 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,08-7,22 (5H, m), 7,25-7,46 (5H, m). MS (ESI, m/z): 452 (M-H)-.
Ejemplo 132 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(3',5'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,78-1,87 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,49 (2H, t, J = 7,5 Hz ), 3,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,66 (2H, s), 6,68-6,83 (7H, m), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,26-7,42 (5H, m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-.
Ejemplo 133 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(3',4'-dimetilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,78-1,89 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,49 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,66 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 9,3H z), 6,71-6,88 (4H, m), 6,94-7,05 (3H, m), 7,14-7,43 (6H, m). MS (ESI, m/z): 466 (M-H)-.
Ejemplo 134 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-(3-{3-[3-cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,66-1,84 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,08-2,16 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,64-3,73 (1H, m), 3,74-3,83 (1H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,68-6,81 (4H, m), 7,09-7,51 (10H, m). MS (ESI, m/z): 514 (M-H)-.
Ejemplo 135 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[3-cloro-5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,64-1,83 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz ), 3,63-3,73 (1H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 4,66 (2H, s), 6,71-6,80 (4H, m), 7,08-7,46 (9H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (ESI, m/z): 486 (M-H)-.
Ejemplo 136 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-(3-{3-[2-oxo-5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68-1,81 (2H, m), 1,99-2,12 (2H, m), 2,34-2,45 (4H , m), 3,53-3,76 (2H, m), 3,98-4,16 (2H, m), 6,16 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,60-6,82 (3H, m), 6,94-7,80 (11H, m), 8,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,82 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 517 (M-H)-.
Ejemplo 137 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[2-oxo-5-(2-quinolin-8-ilfenil)piridin-1(2H)-il] propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,44-1,88 (2H, m), 2,17-2,54 (2H, m), 3,30-3,88 (2H , m), 4,56 (1,9H, s), 4,81 (0,1H, s), 6,21 (0,95H, d, J = 9,2 Hz), 6,27 (0,05H, d, J = 9,2 Hz), 6,58-7,81 (14H, m), 8,01 (0,05H, d, J = 7,6 Hz), 8,17 (0,95H, d, J = 7,6 Hz), 8,75 (0,05H, s a), 8,92 (0,95H, s a). MS (ESI, m/z): 489 (M-H)-.
Ejemplo 138 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(4S)-4-Bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}-4-fluorofenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,17 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,57 (2H, m), 2,20-2,50 (2H, m), 2,70-3,40 (4H, m), 3,90 (1H, t), 4,59 (2H, s, J = 3,5 Hz), 6,70-7,40 (8H, m), 13,0 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 438 (M+Na)+.
Ejemplo 139 (no forma parte de la invención)
Ácido {4-fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,72-1,84 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,62 (2H, s), 6,68-6,71 (2H, m), 6,85-7,00 (1H, m), 7,18-7,24 (5H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,49-7,51 (3H, m). MS (ESI, m/z): 470 (M+Na)+.
Ejemplo 140 (no forma parte de la invención)
Ácido {4-fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-tiazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,75-1,85 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,62 (2H, s), 6,65-6,69 (2H, m), 6,83-6,88 (1H, m), 6,98-7,00 (2H, m), 7,12-7,14 (3H, m), 7,23-7,26 (2H, m), 7,38-7,40 (3H, m). MS (ESI, m/z): 486 (M+Na)+.
Ejemplo 141 (no forma parte de la invención)
Ácido {3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-tiazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,60-1,68 (2H, m), 2,34-2,37 (2H, m), 3,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,60 (2H, s), 6,55-6,59 (2H, m), 6,65-6,67 (1H, m), 6,98-7,22 (6H, m), 7,39-7,51 (5H, m), 12,90 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 468 (M+Na)+.
Ejemplo 142 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-{3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-tiazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,61-1,68 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,34-2,39 (4H, m), 3,50 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,52-6,57 (2H, m), 6,67-6,69 (1H, m), 6,98-7,26 (6H, m), 7,38-7,50 (5H, m), 12,20 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 496 (M+Na)+.
Ejemplo 143 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-(3-{3-[(4S)-4-bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,56 (2H, m), 1,93 (2H, m ), 2,20-2,40 (4H, m), 2,70-3,40 (4H, m), 3,89 (1H, t, J = 3,5 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 3,2 Hz), 6,60-6,80 (3H, m), 7,10-7,40 (6H, m). MS (ESI, m/z): 448 (M+Na)+.
Ejemplo 144 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(4S)-4-bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,19 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,56 (2H, m), 2,20-2,40 (2H, m), 2,70-3,40 (4H, m), 3,89 (1H, t, J = 3,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,60-6,80 (3H, m), 7,10-7,40 (6H, m), 12,95 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 420 (M+Na)+.
Ejemplo 145 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(4R)-4-bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,19 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,20-2,40 (2H, m), 2,70-3,40 (4H, m), 3,89 (1H, t, J = 3,5 Hz), 4,62 (2H, s), 6,60-6,80 (3H, m), 7,10-7,40 (6H, m), 12,90 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 420 (M+Na)+.
Ejemplo 146 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-(3-{3-[5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)butanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,68-1,86 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,07-2,16 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,61-3,71 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,51 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,67-6,76 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,08-7,21 (5H, m), 7,24-7,45 (5H, m). MS (ESI, m/z): 480 (M-H)-.
Ejemplo 147 (no forma parte de la invención)
Ácido {3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,61-1,69 (2H, m), 2,41 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,60 (2H, s), 6,60-6,68 (3H, m), 7,09-7,30 (6H, m), 7,52-7,60 (5H, m), 13,00 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 452 (M+Na)+.
Ejemplo 148 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-{3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,62-1,69 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,35-2,43 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,57-6,70 (3H, m), 7,07-7,30 (6H, m), 7,51-7,58 (5H, m), 12,15 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 480 (M+Na)+.
Ejemplo 149 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-{4-fluoro-3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-1,3-oxazol-3(2H)-il)propil]fenoxi}butanoico. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,77-1,83 (2H, m), 2,06-2,13 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,61-6,64 (2H, m), 6,82-6,86 (1H, m), 7,17-7,26 (5H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,46-7,52 (3H, m). MS (ESI, m/z): 498 (M+Na)+.
Ejemplo 150 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-[3-({2-[(4S)-4-(difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,85-2,00 (2H, m), 2,37 (2H, t), 2,75-3,40 (4H, m), 3,75-4,30 (5H, m), 4,90 (1H, m), 6,70-6,90 (3H, m), 7,15-7,50 (11H, m). MS (ESI, m/z): 514 (M+Na)+.
Ejemplo 151 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-[3-({2-[(4S)-4-bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,90 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75-3,50 (6H, m), 3,85-4,05 (3H, m), 6,70-6,90 (3H, m), 7,15-7,40 (6H, m). MS (ESI, m/z): 466 (M+Na)+.
Ejemplo 152 (no forma parte de la invención)
Ácido (2S)-2-[3-({3-[(4S)-4-(difenilmetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,45-1,69 (2H, m), 2,47-2,55 (1H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 5,1, 8 ,8 Hz), 4,25 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,80-4,91 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18-7,25 (3H, m), 7,27-7,38 (6H, m), 7,43 (2H, d, J = 7,3 Hz), 13,15 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 514 (M+Na)+.
Ejemplo 153 (no forma parte de la invención)
Ácido (2S)-2-[3-({3-[5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,67-1,75 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,68-2,82 (2H, m), 3,77-3,92 (2H, m), 4,84 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,17 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,78 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,07-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39-7,47 (3H, m ), 13,06 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+.
Ejemplo 154 (no forma parte de la invención)
Ácido (2S)-2-[3-({3-[(4S)-4-bencil-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propil}sulfanil)fenoxi]propanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,12 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6, 8 Hz), 1,54-1,72 (2H, m), 2,73-2,86 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,88 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,82 (1H, c, J = 6,7 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,3, 8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,26-7,33 (4H, m), 13,13 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 466 (M+Na)+.
Ejemplo 155 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-[3-({2-[5-(2'-metilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,86-1,95 (5H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,09 (2H , t, J = 7,0 Hz), 3,87-4,00 (4H, m), 6,15 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,74-6,78 (1H, m), 6,87-6,92 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,08-7,26 (6H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,39-7,48 (3H, m). MS (ESI, m/z): 522 (M+Na)+.
Ejemplo 156 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(4'-terc-butilbifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,28 (9H, s) 1,78-1,89 (2H, m) 2,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,66 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,77-6,82 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07-7,43 (10H, m). MS (ESI, m/z): 494 (M-H)-.
Ejemplo 157 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(4'-metoxibifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,83-1,94 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,67 (2H, s), 6,66-6,86 (6H, m), 7,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,15-7,43 (6H, m). MS (ESI, m/z): 468 (M-H)-.
Ejemplo 158 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[5-(4'-fluorobifenil-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,85-1,94 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,66 (2H, s), 6,66 (1H, d, J =
9,2 Hz), 6,74-6,82 (3H, m), 6,96-7,03 (3H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 7,29-7,44 (4H, m). MS (ESI, m/z): 456 (M-H)-.
Ejemplo 159 (no forma parte de la invención)
Ácido {3-[3-(2-oxo-4,5-difenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)propil]fenoxi}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,56-1,64 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,61 (2H, s), 6,59-6,68 (3H, m), 7,08-7,21 (6H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,44-7,50 (3H, m), 10,77 (1H, s), 12,95 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 429 (M+H)+.
Ejemplo 160 (no forma parte de la invención)
Ácido 4-{3-[3-(3-Metil-2-oxo-4,5-difenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)propil]fenoxi}butanoico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,63-1,68 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,46-2,54 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,56-6,60 (2H, m), 6,68-6,70 (1H, m), 7,07-7,11 (1H, m), 7,19-7,30 (4H, m), 7,31-7,34 (6H, m), 12,16 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+.
Ejemplo 161
A una disolución de (2E)-3-(3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acrilato de terc-butilo (31,0 mg) en DCM (0,30 ml) se le añadió TFA (0,30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El disolvente se retiró con una corriente de gas N2. Se añadió agua (1,0 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con cloroformo (2,0 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en disolvente (n-hexano y EtOAc) para producir ácido (2E)-3-(3-{3-[5(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi) acrílico (18,2 mg) en forma de cristales incoloros. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,03 (2H, quint, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,26 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,89-6,97 (3H, m), 7,08-7,12 (4H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,6, 9,3 Hz), 7,24-7,36 (7H, m), 7,87 (1H, d, J = 12,3 Hz). MS (ESI, m/z): 466 (M+H)+.
Ejemplo 162 (no forma parte de la invención)
La mezcla de {4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}acetato de tercbutilo (75 mg) en TFA (2,1 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó al vacío y se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5,0 ml). La disolución acuosa se extrajo con cloroformo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir ácido {4-[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il} acético (45 mg) en forma de un amorfo de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 3,04-3,14 (2H, m), 3,30-3,53 (4H, m), 3,90-3,99 ( 2H, m), 3,95 (2H, s), 5,28 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92-7,27 (13H, m), 8,21-8,28 (1H, m). MS (ESI, m/z): 508 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 162.
Ejemplo 163 (no forma parte de la invención)
Ácido {4-[({2-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 2,20-2,30 (2H, m), 3,03-3,15 (4H, m), 3,18-3,28 (2H, m), 3,40-3,75 (5H, m), 3,94 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98-7,42 (16H, m), 8,23-8,31 (1H, s a). MS (ESI, m/z): 562 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 4.
Ejemplo 164
(3-{4-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]butil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,75-1,52 (4H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,78-6,71 (4H, m), 7,33-7,09 (12H, m). MS (ESI, m/z): 496 (M+H)+.
Ejemplo 165
(4-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propoxi}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,31 (2H, quint, J = 6,6 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,6
Hz), 4,17 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,82 (2H, s), 5,01 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,50-6,56 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,85-6,96 (5H, m), 7,00 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,07-7,20 (8H, m). MS (ESI, m/z): 521 (M+H)+.
Ejemplo 166
(3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxo-1(6H)-piridazinil] propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13-2,05 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, s), 5,46 (1H, s), 6,78-6,70 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,17-7,13 (5H, m), 7,35-7,28 (6H, m). MS (ESI, m/z): 483 (M+H)+.
Ejemplo 167 (no forma parte de la invención)
[(3'-{[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]metil}-3-bifenilil)oxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,68 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,21 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2 .0 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,0,2,5 Hz), 7,10-7,05 (5H, m), 7,29-7,14 (9H, m), 7,40-7,34 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,5 Hz). MS (ESI, m/z): 530 (M+H)+.
Ejemplo 168
(2-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10-2,00 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,58 (2H, s), 5,24 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,91-6,86 (5H, m), 7,17-7,06 (8H, m). MS (ESI, m/z): 482 (M+H)+.
Ejemplo 169
(3-{(1E)-3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-1-propen-1-il}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,25 (1H, s), 6,28-6,18 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,89-6,80 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,33-7,10 (11H, m). MS (ESI, m/z): 480 (M+H)+.
Ejemplo 170
A una mezcla de LiH (6,20 g) en DMF (100 ml) se le añadió una disolución de 5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona (82,4 g) en DMF(500 ml) a temperatura ambiente. Una disolución de [3-(3-yodopropil)fenoxi]acetato de etilo (118 g) en DMF (300 ml) se añadió gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en una disolución acuosa de HCl 1M (800 ml) a 0 ºC y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 l + 1 l). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de NaCI al 12% y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:1) para producir (3-{3-[5-(difenilmetil)2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)-acetato de etilo (113 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,95-2,06 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 5,24 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,68-6,74 (4H, m), 7,08-7,20 (6H, m), 7,247,36 (6H, m). MS (ESI, m/z): 482 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 170.
Ejemplo 171
3-(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)propanoato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,01 (2H, quint, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,24 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,66-6,75 (4H, m), 7,09-7,18 (6H, m), 7,22-7,35 (6H, m).
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 171.
Ejemplo 172
(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,08-2,20 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,20
(2H, c, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 5,22 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,4 (14H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 173 (no forma parte de la invención)
A una disolución de N-{2-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}-4-indolincarboxamida (77,0 mg) y 2-(terc-butilimino)-2dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (106 μl) en DMF (2,3 ml) se le añadió bromoacetato de etilo (39 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de HCl 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH=99:1) para producir (4-[({2-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (87 mg) en forma de un jarabe de color amarillo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,23-2,34 (2H, m), 3,18-3,26 (2H, m), 3,32-3,41 (2H, m), 3,58 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,63-3,72 (3H, m), 3,76-3,83 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,13-4,27 (3H, m), 6,44 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,00-7,90 (16H, m). MS (ESI, m/z): 590 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 173.
Ejemplo 174 (no forma parte de la invención)
{4-[({2-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}acetato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,43 (9H, s), 2,23-2,35 (2H, m), 3,17-3,27 (2H, m), 3,31-3,40 (2H, m), 3,53-3,62 (2H, m), 3,643,72 (3H, m), 3,75-3,84 (4H, m), 6,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,99-7,39 (17H, m). MS (ESI, m/z): 618 (M+H)+.
Ejemplo 175 (no forma parte de la invención)
{4-[({2-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}acetato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,43 (9H, s), 3,31 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,58 (2H, t, J = 8, 3 Hz), 3,66-3,75 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,09-4,18 (2H, m), 5,21 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,79 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02-7,35 (13H, m). MS (ESI, m/z): 564 (M+H)+.
Ejemplo 176 (no forma parte de la invención)
A una disolución en agitación de (4-amino-1H-indol-1-il) acetato de etilo (94 mg) en EtOH (7 ml) se le añadió 1-(2cloroetil)-5-(difenilmetil)-2(1H)-piridinona (70 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC. Después de 24 horas, a la mezcla se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo:EtOAc = 5:1) para dar [4-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)piridinil]etil}amino)-1H-indol-1-il]acetato de etilo (45 mg). RMN 1H (CDCI3) δ : 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,60-3,69 (2H, m), 4,05-4,23 (4H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,11 (1H, s), 6,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,64-6,72 (2H, m), 6,92-7,28 (13H, m). MS (ESI, m/z): 506 (M+H)+.
Ejemplo 177
A una disolución de 5-(difenilmetil)-1-[(2E)-3-(1H-indol-4-il)-2-propen-1-il]-2(1H)-piridinona (80 mg), K2CO3 (80 mg) y cloruro de benciltrietilamonio (8,8 mg) en 2-butanona (1 ml) se le añadió bromoacetato de etilo (96 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 80 ºC. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 100:097:3) para dar (4-{(1E)-3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-1-propen-1-il}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,71 (2 H, d, J = 6,5 Hz), 4,85 (2H, s), 5,24 (1H, s), 6,39 (1H, dt, J = 15,5, 6,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,936,92 (1H, m), 7,30-7,09 (15H, m). MS (ESI, m/z): 503 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 177.
Ejemplo 178 (no forma parte de la invención)
{4-[({2-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)carbonil]-1H-indol-1-il}acetato de etilo.
RMN 1H (CDCI3) δ : 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,24-2,35 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,75-3,89 (4H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 6,98-7,05 (4H, m), 7,09-7,40 (16H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS (ESI, m/z): 588 (M+H)+.
Ejemplo 179 (no forma parte de la invención)
{4-[({2-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]-1H-indol-1-il}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,23 (3H, t, J = 6, 9 Hz), 3,79-3,87 (2H, m), 4,15-4,25 (4H, m), 4,87 (2H, s), 5,17 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,84 (1H, d, J =1,6 Hz), 6,98-7,05 (5H, m), 7,15-7,28 (10H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,3 Hz). MS (ESI, m/z): 534 (M+H)+.
Ejemplo 180 (no forma parte de la invención)
(4-{(1E)-3-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]-1-propen-1-il}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,32-2,30 (1H, m), 2,53-2,51 (1H, m), 3,24-3,21 (1H, m), 3,55-3,51 (1H, m), 3,69-3,65 (0,5H, m), 4,04-4,00 (1,5H, m), 4,22 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,39-4,37 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,43-6,37, 6,19-6,15 (1H, m), 6,71-6,63 (1H, m), 7,02-7,01 (1H, m ), 7,42-7,15 (19H, m). MS (ESI, m/z): 557 (M+H)+.
Ejemplo 181 (no forma parte de la invención)
{3-[({2-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]etil}amino)carbonil]-1H-indol-1-il}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,22 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,24-2,35 (2H, m), 3,16-3,28 (2H, m), 3,64-3,88 (5H, m), 4,18 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 6,96-7,40 (18H, m), 7,61 (1H, s), 8,20-8,28 (1H, m). MS (ESI, m/z): 588 (M+H)+.
Ejemplo 182 (no forma parte de la invención)
[4-(4-{[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indol-1-il}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,91 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,26 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,10-7,40 (16H, m), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS (ESI, m/z): 544 (M+H)+.
Ejemplo 183 (no forma parte de la invención)
[4-(4-{[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indol-1-il}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,38-2,56 (2H, m), 3,32-3,41 (1H, m), 3,49-3,58 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,34-4,42 (1H, m), 4,70-4,76 (1H, m), 4,90 (2H, s), 7,00-7,44 (18H, m), 7,62-7,79 (2H, m), 7,83-7,91 (1H, m). MS (ESI, m/z): 598 (M+H)+.
Ejemplo 184 (no forma parte de la invención)
(3-{3-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75-1,91 (1H, m), 1,95-2,27 (2H, m), 2,35-2,60 (2H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 3,06-3,32 (2H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 3,50-3,70 (1,5H, m), 3,90-4,06 (0,5H, m), 4,19 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,654,85 (2H, m), 6,50-6,60 (0,5H, m), 6,90-7,45 (19H, m), 7,50-7,65 (0,5H, m). MS (ESI, m/z): 559 (M+H)+.
Ejemplo 185
(4-{[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]metil}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,85 (2 H, s), 5,12 (1H, s), 5,33 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,78 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,00-6,98 (4H, m), 7,23-7,08 (10H, m). MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+.
Ejemplo 186
(4-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil)-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,08-2,22 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,8 (2H, s), 5,2 (1H, s), 6,46-6,56 (2H, m), 6,72-6,78 (1H, m), 6,78-6,88 (1H, m), 7,00-7,36 (14H, m). MS (ESI, m/z): 505 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 20.
Ejemplo 187
(4-{2-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etoxi}-1H-indol-1-il)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,30 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,42 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,81 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,00-7,32 (13H, m). MS (ESI, m/z): 507 (M+H)+.
Ejemplo 188 (no forma parte de la invención)
A una suspensión de N-{2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}-3-hidroxibenzamida (60,0 mg) y K2CO3 (58,6 mg) en DMF (1,8 ml) se le añadió gota a gota bromoacetato de etilo (18,8 µl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 14 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (5,0 ml) y la disolución acuosa se extrajo con EtOAc (10,0 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de HCl 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 98:2) para dar {3[({2-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]etil}amino)carbonil]fenoxi}acetato de etilo (70 mg) en forma de un jarabe incoloro. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,68-3,77 (2H, m), 4,13-4,19 (2H, m), 4,27 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,67 (2H, s), 5,22 (1H, s), 6,57 (1H, d, J =9,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,03-7,10 (5H, m), 7,18-7,43 (10H, m), 7,78-7,83 (1H, m). MS (ESI, m/z): 511 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 188.
Ejemplo 189 (no forma parte de la invención)
{3-[({[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]acetil}amino)metil]fenoxi}acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,47 (2H, s), 4,59 (2H, s), 5,26 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,77-6,87 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,09-7,15 (4H, m), 7,18-7,38 (9H, m). MS (ESI, m/z): 511 (M+H)+.
Ejemplo 190 (no forma parte de la invención)
(2-{13-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80-1,77 (1H, m), 1,99-1,95 (1H, m), 2,21-2,18 (1H, m), 2,45-2,43 (2H, m), 2,76-2,73 (1H, m), 3,23-3,18 (2H, m), 3,47-3,42 (1H, m), 3,60-3,57 (1H, m), 4,01, 3,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,58, 4,50 (2H, s), 6,71-6,63 (1H, m), 6,99-6,85 (3H, m), 7,17-7,15 (5H, m), 7,35-7,25 (10H, m). MS (ESI, m/z): 536 (M+H)+.
Ejemplo 191 (no forma parte de la invención)
A una disolución de N-(3,3-difenilpropil)-N-[3-(2-hidroxifenil)propil]benzamida (100 mg) en MeCN (2 ml) se le añadió NMM (2,3 mg) y propionato de metilo (22,4 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20-70:30) para dar un (2E)-3-(2-{3-[benzoíl(3,3difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acrilato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,69-1,66 (1H, m), 1,91-1,88 (1H, m), 2,19-2,17 (1H, m), 2,35-2,32 (1H, m), 2,44-2,42 (1H, m), 2,66-2,63 (1H, m), 3,14 (2H, s a), 3,44-3,41 (1H, m), 3,53-3,51 (1H, m), 3,73 (3H, s), 7,02-3,98, 3,65-3,61 (1H, m), 5,43, 5,37 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,00-6,98 (1H, d, J = 1 2,0 Hz), 7,35-7,15 (15H, m), 7,77, 7,67 (1H, d, J = 12,0 Hz). MS (ESI, m/z): 534 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 191.
Ejemplo 192
(2E)-3-(3-{3-[5-(Difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acrilato de terc-butilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,49 (9H, s), 2,02 (2H, quint, J = 7,5 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,24 (1H, s), 5,46 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82-6,84 (1H, m), 6,86-6,93 (2H, m), 6,09-7,13 (4H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,21-7,36 (7H, m), 7,67 (1H, d, J = 12,3 Hz).
Ejemplo 193 (no forma parte de la invención)
A una disolución de ácido (2E)-3-(4-piridinil) acrílico (23 mg) en DMF (1 ml) se le añadió HOBt (21 mg), (3-{3-[(3,3difenilpropil)amino]propil)fenoxi)acetato de etilo (55 mg) y WSCD-HCI (29 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 85:15-70:30) para dar un [3-(3-{(3,3-difenilpropil)[(2E)-3-(4-piridinil)-2-propenoíl]amino}propil)fenoxi] acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,92-1,80 (3H, m), 2,39-2,31 (2H, m), 2,64-2,56 (2H, m), 3,40-3,26 (3H, m), 3,48 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,88, 3,96 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,59, 4,57 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,83-6,63 (3H, m), 7,09 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,33-7,16 (11H, m), 7,55-7,48 (1H, m), 8,59-8,58 (3H, m). MS (ESI, m/z): 563 (M+H)+.
Ejemplo 194 (no forma parte de la invención)
A una disolución de (3-{3-[(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo (237 mg) y piridina (87 mg) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (93 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 8 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de HCl 1M, una disolución acuosa de NaHCO3, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:MeOH = 100:0-97:3) para dar (3-{3-[benzoíl-3,3-difenilpropil}amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,92-1,70 (2H, m), 2,64-2,18 (4H, m), 3,16-3,12 (2H, m), 3,65-3,42 (2H, m), 4,02-3,91, 3,66-3,64 (1H, m), 4,28 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,60, 4,58 (2H, s), 7,01-6,58 (5H, m), 7,38-7,17 (11H, m), 7,64-7,45 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz). MS (ESI, m/z): 536 (M+H)+.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 194.
Ejemplo 195 (no forma parte de la invención)
[(2-{[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,1-3,75 (11,5H, m), 3,95-4,1 (0,5H, m), 4,25 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,54,65 (2H, m), 6,4-6,6 (1H, m), 6,65-7,45 (17H, m). MS (ESI, m/z): 548 (M+H)+.
Ejemplo 196 (no forma parte de la invención)
(3-{3-[(2E)-2-Butenoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,83-1,75 (5H, m), 2,34-2,26 (2H, m), 2,58-2,51 (2H, m), 3,31-3,18 (3H, m), 3,38 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,95-3,82 (1H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,59 (2H, s), 6,00, 5,82 (1H, d , J = 14,0 Hz), 6,91-6,70 (4H, m), 7,33-7,15 (11H, m). MS (ESI, m/z): 500 (M+H)+.
Ejemplo 197 (no forma parte de la invención)
(3-{3-[(3,3-Difenilpropil)(3-piridinilcarbonil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,75-1,74 (1H, m), 1,95-1,93 (1H, m), 2,20-2,18 (1H, m), 2,44-2,35 (2H, m), 2,65-2,63 (1H, m), 3,14-3,13 (2H, m), 4,00-3,44 (3H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,61, 4,58 (2H, s), 6,85-6,58 (3H, m), 7,03-7,02 (2H, m), 7,29-7,20 (10H, m), 7,57-7,50 (1H, m), 8,54-8,53 (1H, m), 8,61-8,60 (1H, m). MS (ESI, m/z): 537 (M+H)+.
Ejemplo 198 (no forma parte de la invención)
(3-{3-[(3,3-Difenilpropil)(isonicotinoíl)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74-1,69 (1H, m), 1,98-1,88 (1H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 2,43-2,32 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 3,09-3,05 (2H, m), 3,45-3,40 (1H, m), 3,55-3,50 (1H, m), 3,99, 3,64 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,61, 4,58 (2H, s), 6,59 (1H, s), 6,85-6,67 (2H, m), 7,02-7,00 (2H, m), 7,30-7,16 (11H, m), 8,60-8,55 (2H, m). MS (ESI, m/z): 537 (M+H)+.
Ejemplo 199 (no forma parte de la invención)
(3-{3-[(3,3-Difenilpropil)(fenoxicarbonil)amino]propil}fenoxi)-acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,92-1,83 (2H, m), 2,42-2,37 (2H, m), 2,62-2,54 (2H, m), 3,34-3,29 (4H, m), 3,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,59, 4,57 (2H, s), 6,80-6,70 (3H, m), 7,08 (2H, d , J = 8,0 Hz),
7,38-7,16 (14H, m). MS (ESI, m/z): 552 (M+H)+.
Ejemplo 200 (no forma parte de la invención)
(5-{3-[Benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}-2-fluorofenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,28 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,55-1,75 (1H, m), 1,77-1,96 (1H, m), 2,10-2,50 (3H, m), 2,51-2,67 (1H, m), 3,06-3,22 (2H, m), 3,33-3,56 (2H, m), 3,58-3,70 (0,5H, m), 3,90-4,08 (0,5H, m), 4,25 (2H, c, J =6,9 Hz), 4,56-4,70 (2H, m), 6,44-7,44 (18H, m). MS (ESI, m/z): 554 (M+H)+.
Ejemplo 201 (no forma parte de la invención)
(3-{3-[(3,3-Difenilpropil)(2-piridinilcarbonil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,98-1,78 (2H, m), 2,50-2,28 (3H, m), 2,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,34-3,27 (2H, m), 3,45-3,40 (1H, m), 3,55-3,50 (1H, m), 4,01, 3,69 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,60, 4,57 (2H, s), 6,85-6,60 (3H, m), 7,30-7,05 (12H, m), 7,55-7,48 (1H, m), 7,76-7,68 (1H, m), 8,50-8,42 (1H, m). MS (ESI, m/z): 537 (M+H)+.
Ejemplo 202 (no forma parte de la invención)
(3-{3-[(Ciclopentilcarbonil) (3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acetato de etilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80-1,41 (11H, m), 2,32-2,24 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,26-3,16 (3H, m), 3,36-3,31 (1H, m), 3,93-3,81 (1H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,60, 4,59 (2H, s), 6,80-6,69 (3H, m), 7,327,16 (11H, m). MS (ESI, m/z): 528(M+H)+.
Ejemplo 203
A una disolución de ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]propil} fenoxi) acético (100 mg) en DMF (2 ml) se le añadió K2CO3 (46 mg) y yodometano (41 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20-40:60) para dar (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxo1(2H)-piridinil]propil}fenoxi)acetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) δ : 2,06-1,96 (2H, m), 2,58 (2H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 3,81 (3H, s), 3,84 (2H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 4,62 (2H, s), 5,24 (1H, s), 6,52 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 6,73-6,71 (4H, m), 7,17-7,10 (6H, m), 7,35-7,25 (6H, m). MS (ESI, m/z): 468 (M+H)+.
Ejemplo 204 (no forma parte de la invención)
A una disolución de ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]butanoico (82 mg) en ácido fórmico (0,50 ml) se le añadió gota a gota H2O2 al 30% (0,56 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución acuosa saturada de sulfato sódico (8 ml) a 0 ºC y se extrajo con EtOAc (10 ml) tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para dar un sólido en bruto. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:1-0:1) para dar un sólido de color blanco. El sólido se lavó con un disolvente mixto (EtOAc:n-hexano) para dar ácido 4-[3({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}sulfonil)fenoxi]butanoico (30 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,91-1,99 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,00-4,08 (4H, m), 5,30 (1H, s), 6,28 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,15-7,49 (16H, m). MS (ESI, m/z): 530 (M-H)-.
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 57.
Ejemplo 205 (no forma parte de la invención)
Ácido (3-{3-[(3,3-difenilpropil) (4-hidroxibenzoíl) amino]propil}fenoxi) acético. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,65-1,86 (2H, m), 2,20-2,35 (3H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 3,00-4,10 (5H, m), 4,63 (2H, s), 6,67-6,83 (5H, m), 7,11-7,41 (14H, m). MS (ESI, m/z): 546 (M+Na)+.
Ejemplo 206 (no forma parte de la invención)
A una disolución de ácido (3-{3-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acético (110 mg) en MeOH (1 ml) se le
añadió una disolución acuosa de NaOH 1M (0,217 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter diisopropílico para dar un (3-{3-[benzoíl(3,3-difenilpropil)amino]propil}fenoxi)acetato sódico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,80-1,65 (2H, m), 2,33-2,22 (4H, m), 3,12-3,05 (2H, m), 3,51-3,44 (2H, m), 3,76-3,71 (1H,
5 m), 4,04 (2H, s a), 6,67-6,44 (4H, m), 7,37-7,11 (15H, m).
El siguiente compuesto o compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 206.
Ejemplo 207
10 (3-{3-[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)acetato sódico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 1,94-1,89 (2H, m), 2,49-2,43 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,05 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,626,56 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,36-7,20 (11H, m).
15 Ejemplo 208
{3-[(2-{[3-(Difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]metil}ciclohexil)metil]fenoxi}acetato sódico. RMN 1H (DMSO-d6) δ : 0,70-1,80 (10H , m), 2,00-3,00 (2H, m), 3,80-4,40 (4H, m), 5,56 (1H, s), 6,50-6,70 (3H, m), 6,80-7,40 (13H, m).
20 MS (ESI, m/z): 567 (M+Na)+.
Las estructuras de los compuestos de la invención se muestran en Tablas siguientes.
[Tabla 3] Ej: Ejemplo Nº, Estructura: estructura química. (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa)
Ej
Estructura Ej Estructura
1
2
3*
4
5*
6*
7
8
9
10
Ej
Estructura Ej Estructura
11*
12
13*
14*
15
16*
17*
18*
19*
20
21*
22*
Ej
Estructura Ej Estructura
23*
24*
25*
26*
27
28*
29*
30
31*
32*
33*
34*
Ej
Estructura Ej Estructura
35*
36
37*
38
39
40
41
42
43*
44*
45*
46
Ej
Estructura Ej Estructura
47*
48
49*
50*
51*
52*
53*
54*
55
56
57*
58
Ej
Estructura Ej Estructura
59
60
61
62
63
64*
65
66*
67*
68
69
70
Ej
Estructura Ej Estructura
71
72*
73*
74
75
76*
77*
78
79*
80
81*
82*
Ej
Estructura Ej Estructura
83*
84
85*
86*
87
88
89
90
91
92
93*
94*
Ej
Estructura Ej Estructura
95*
96
97
98
99*
100
101
102
103
104
105*
106
Ej
Estructura Ej Estructura
107
108*
109
110
111
112
113
114*
115
116*
117*
118*
Ej
Estructura Ej Estructura
119*
120*
121*
122*
123*
124*
125*
126*
127*
128*
129*
130*
Ej
Estructura Ej Estructura
131*
132*
133*
134*
135*
136*
137*
138*
139*
140*
141*
142*
Ej
Estructura Ej Estructura
143*
144*
145*
146*
147*
148*
149*
150*
151*
152*
153*
154*
Ej
Estructura Ej Estructura
155*
156*
157*
158*
159*
160*
161
162*
163*
164
165
166
Ej
Estructura Ej Estructura
167*
168
169
170
171
172
173*
174*
175*
176*
177
178*
Ej
Estructura Ej Estructura
179*
180*
181*
182*
183*
184*
185
186
187
188*
189*
190*
Ej
Estructura Ej Estructura
191*
192
193*
194*
195*
196*
197*
198*
199*
200*
201*
202*
Ej
Estructura Ej Estructura
203
204*
205*
206*
207
208*
* no forma parte de la invención
Estos compuestos mostrados en las siguientes Tablas se pueden preparar fácilmente mediante los métodos de preparación anteriores, los métodos descritos en el Ejemplo o Ejemplos o en la Preparación o Preparaciones o los 5 métodos que son bien conocidos por alguien experto en la materia o mediante sus variaciones.
Los símbolos que aparecen en las Tablas tienen el siguiente significado: Nº: número del compuesto, Estructura: estructura química.
10 [Tabla 4]
Nº
Estructura Nº Estructura
A1 *
A2*
A3*
A4 *
(continúa) (continúa)
Nº
Estructura Nº Estructura
A5
A6
A7
A8
A9 *
A10 *
A11 *
A12 *
A13 *
A14 *
A15 *
A16 *
A17*
A18 *
Nº
Estructura Nº Estructura
A19 *
A20 *
*: no forma parte de la invención

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que se representa mediante la siguiente fórmula (I):
    en la que
    es el grupo (i),
    15 en el que X1 es -CH=, -CH2-o -N=;
    es un enlace sencillo o un doble enlace; Y1 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-o -S-, o alquenileno C2- C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-o -S-;
    20 Y2 es alquileno C1-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-, o alquenileno C2-C6, en el que una unidad de metileno se puede sustituir por -O-; E1 es fenilo, que se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1; E2 es fenilo, que se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
    25 R2; E3 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en (a) y (d),
    cada uno de los cuales se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R3; R1 es halógeno, -CH3 o -OCH3; R2 es R1, fenilo o naftilo, en el que el grupo fenilo o el grupo naftilo se pueden sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1; R3 es halógeno o CH3; R4 es -H, alquilo C1-C6 o un metal alcalino; R5 es -H o halógeno; y n es 1;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E2 es fenilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R2,
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, que es
    (1)
    Ácido 4-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}-1H-indol-1-il)acético;
    (2)
    Ácido (3-{3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}fenoxi)acético;
    (3)
    Ácido 4-(3-{2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etoxi}fenoxi)butanoico;
    (4)
    Ácido (2S)-2-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)-propanoico;
    (5)
    Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)butanoico;
    (6)
    Ácido 4-[3-({2-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]-butanoico,
    (7)
    Ácido 4-(3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]propil}fenoxi)butanoico;
    (8)
    Ácido 4-[3-({2-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]etil}sulfanil)fenoxi]-butanoico;
    (9)
    Ácido (2S)-2-[3-({3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}sulfanil)-fenoxi]propanoico;
    (10)
    Ácido 4-[3-({3-[5-(difenilmetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propil}sulfanil)fenoxi]-butanoico;
    (11)
    Ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)-4-fluoro-fenoxi]-butanoico,
    (12)
    Ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}propil)-4-fluorofenoxi]butanoico,
    (13)
    Ácido 4-[3-(3-{3-[bis(4-fluorofenil)metil]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}propil)fenoxi]-butanoico,
    (14)
    Ácido 4-[3-(3-{5-[bis(4-fluorofenil)metil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propil)fenoxi]-butanoico, o
    (15)
    Ácido (3-{3-[3-(difenilmetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il]propil}fenoxi)acético,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica de la reivindicación 4, para la inhibición de la unión a (molécula homóloga del receptor del quimioatractor expresada en las células Th2) CRTH2.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la prevención y/o el tratamiento del trastorno alérgico.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica de la reivindicación 6, para la prevención o el tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación conjuntival, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, angeítis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
  8. 8.
    Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano o animal.
  9. 9.
    Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano o animal para la prevención o el tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación conjuntival, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, angeítis o enfermedad pulmonar obstructiva
    crónica (COPD), para los que es pertinente la terapia mediante un inhibidor de CRTH2.
  10. 10.
    Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano o animal para la prevención o el
    5 tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación conjuntival, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, angeítis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
  11. 11. El uso de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de
    10 los mismos en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación conjuntival, urticaria, bronquitis eosinofílica, alergia alimentaria, inflamación de los senos nasales, esclerosis múltiple, angeítis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), para los que es pertinente la terapia mediante un inhibidor de CRTH2.
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