CN117362306B - 具有抗病毒活性的酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有抗病毒活性的、式(I)：(式中，虚线表示键的存在或不存在；R1为羧基等；L为取代或未取代的非芳香族碳环二基等；R2为取代或未取代的烷基；R3为氢原子等；X为＝CRX‑或＝N‑；Y为＝CRY‑或＝N‑；U为‑CRU＝或‑N＝；V为‑CRV＝或‑N＝；W为＝CRW‑或＝N‑；ZA为‑C＝或‑N‑；ZB为‑CR5R6‑等；ZC为‑CR7R8‑等；RX、RY、RV及RW各自独立地为氢原子等；RU为氢原子等；R5及R6各自独立地为氢原子等；R7及R8各自独立地为氢原子等；R4为取代或未取代的烷基氧基等)所示的化合物或其制药上可接受的盐、以及含有它们的药物组合物。

Description

具有抗病毒活性的酰胺衍生物
本申请是中国专利申请号202180073587.7(PCT/JP2021/039623)，申请日2021年10月27日，发明名称为“具有抗病毒活性的酰胺衍生物”的分案申请。
技术领域
本发明涉及对呼吸道合胞病毒(以下称为RSV)感染及经由感染引起的相关疾病的治疗及/或预防有用的化合物及含有这些的药物组合物。尤其是，本发明涉及具有RSV抑制活性的酰胺衍生物。
背景技术
人类呼吸道合胞病毒(RSV)为副粘液病毒科肺炎病毒的单股负链RNA病毒，为未满1岁幼儿的细支气管炎及肺炎最普遍的原因。几乎所有小孩在2岁生日前会感染RSV，约1至3％感染者必须住院。高龄者及具有心脏、肺脏或免疫系统障碍的人尤其容易受到影响，重症化及合并症的风险高(非专利文献1)。
RSV存在有2种抗原性亚型A及B。通常于RSV的流行中，可同时确认到这些二种亚型，但在地理性、季节性上这些的比例有各式各样，这被认为是各个流行中的临床上影响不同的原因之一。因此认为，在考虑到RSV的治疗上，期望对于A、B的任一亚型都显示有效性的药剂(非专利文献1)。
目前，不存在可预防RSV感染的疫苗。帕利珠单抗(Palivizumab)是为了防止高风险的婴儿，例如，早产儿及心脏病、肺疾病的婴儿的RSV感染症而预防性使用的单株抗体。由于帕利珠单抗治疗的费用高，在作为泛用药的药剂使用上受到限制。就治疗药而言，属于核酸类似物的利巴韦林(Ribavirin)虽于美国被认可为处置RSV感染的唯一抗病毒剂，然而，除了对于副作用概况有疑虑，有效性也有限。因此，期待开发可广泛地使用于全部种类的RSV及从乳幼儿至高龄者的年龄层，并且安全且有效的RSV治疗(非专利文献1)。
临床开发中的RSV治疗药中，就作用于参予RSV膜融合的F蛋白质的抑制剂而言包括齐雷索韦(Ziresovir)、JNJ-53718678及RV-521，就作用于参予基因组稳定化的N蛋白质的抑制剂而言包括EDP-938。另外，正开发抑制L蛋白质的聚合酶的PC786等(非专利文献2)。
目前为止，仍未知如本专利申请中记载的具有RSV抑制活性的酰胺衍生物。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Cellular and Molecular Life Sciences,2020,Jun 16,1-14
非专利文献2：Expert Opinion on Investigational Drugs,2020,Mar 29,3,285-294
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的为提供具有RSV抑制活性的新颖化合物。本发明更优选为提供对于RSV感染及经由感染引起的相关疾病的治疗及/或预防有用的化合物及含有这些的药物。
解决课题的手段
本发明涉及下列项目(1)至(17)。
(1)式(I)表示的化合物或其制药上可接受的盐:
[化1]
(式中，虚线表示键的存在或不存在；
R1为羧基、氰基、取代或未取代的芳香族杂环基、-C(＝O)-NR1BR1C或-CH＝CHC(＝O)-OH；
R1B及R1C各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基磺酰基或取代或未取代的非芳香族杂环磺酰基；
L为取代或未取代的非芳香族碳环二基、取代或未取代的非芳香族杂环二基或取代或未取代的亚烷基；
R2为取代或未取代的烷基；
R3为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的氨基或取代或未取代的氨甲酰基；
X为＝CRX-或＝N-；
Y为＝CRY-或＝N-；
U为-CRU＝或-N＝；
V为-CRV＝或-N＝；
W为＝CRW-或＝N-；
ZA为-C＝或-N-；
ZB为-CR5R6-、-CR5＝、-NR5-或-N＝；
ZC为-CR7R8-、-CR7＝、-NR7-或＝N-；
RX、RY、RV及RW各自独立地为氢原子、氰基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨甲酰基；
RU为氢原子、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基、羟基、卤素、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或取代或未取代的非芳香族碳环基；
R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基、羟基或取代或未取代的烷基，或者R5及R6可一起形成氧代基；
R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基，或者R7及R8可与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环；或
R5及R7可与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的芳香族碳环；
R4为氢原子、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族杂环氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨甲酰基、羟基、卤素、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环基或取代或未取代的非芳香族杂环羰基，或者R4及RU可与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族杂环)。
(2)如上述项目(1)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R1为羧基。
(3)如上述项目(1)或(2)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，L为取代或未取代的非芳香族碳环二基。
(4)如上述项目(1)至(3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R3为氢原子。
(5)如上述项目(1)至(4)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，V为-N＝，W为＝N-。
(6)如上述项目(1)至(5)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，式
[化2]
表示的基为下列式表示的基:
[化3]
(式中，各符号与上述项目(1)同含义)。
(7)如上述项目(1)至(6)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，式
[化4]
表示的基为下列式表示的基:
[化5]
(式中，各符号与上述项目(1)同含义)。
(8)如上述项目(1)至(7)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，式：
[化6]
表示的基为下列式表示的基:
[化7]
(式中，各符号与上述项目(1)同含义)。
(9)如上述项目(1)至(8)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，式：
[化8]
表示的基为下式表示的基:
[化9]
(式中，R4与上述项目(1)同含义，R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基或取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基)。
(10)如上述项目(1)至(8)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，式
[化10]
表示的基为下式表示的基:
[化11]
(式中，R4与上述项目(1)同含义，R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环)。
(11)如上述项目(1)至(10)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R4为取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族碳环氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基、羟基、卤素、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或取代或未取代的非芳香族碳环基。
(12)如上述项目(1)至(11)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R4为取代或未取代的非芳香族杂环氧基或取代或未取代的非芳香族碳环氧基。
(13)如上述项目(1)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其选自由化合物I-082、I-162、I-481、I-496、I-503、I-506、I-549、I-552、I-568、I-569、I-570、I-571、I-591、I-613、I-617及I-618构成的组。
(14)药物组合物，含有上述项目(1)至(13)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。
(15)如上述项目(14)所述的药物组合物，具有抗RS病毒作用。
(16)RSV感染症的治疗及/或预防方法，其特征在于，给药上述项目(1)至(13)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。
(17)如上述项目(1)至(13)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，用于RSV感染症的治疗及/或预防。
(18)上述项目(1)至(13)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐的用途，用于制造RSV感染症的治疗药及/或预防药。
发明的效果
本发明的化合物，用于作为具有RSV抑制活性、RSV感染及经由感染引起的相关疾病的治疗剂及/或预防剂。
具体实施方案
以下，说明本说明书中使用的各用语的含义。各用语除非另有说明，在单独使用时或与其他用语组合使用时都使用相同含义。
“由…构成”的用语是指只具有构成要件。
“包含”的用语是指不限定构成要件，未排除未记载的要素。
以下，针对本发明在显示实施方案的同时进行说明。本说明书全体，单数形的表现除非特别提及，可理解为也包含其复数形的概念。因此，单数形的冠词(例如于英语为“a”、“an”、“the”等)除非特别提及，可理解为也包含其复数形的概念。
另外，在本说明书中使用的用语除非特别提到，可理解为在上述领域通常使用的含义。因此，除非有其他的定义，本说明书中使用的所有专门用语及科学技术用语具有与本发明所属领域的从业人元通常理解的相同含义。矛盾时以本说明书(包括定义)为优先。
“卤素”包含氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。特别优选为氟原子及氯原子。
“烷基”包含碳数1至15，优选为碳数1至10，更优选为碳数1至6，再优选为碳数1至4的直链或支链状烃基。可列举例如:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
“烷基”的优选方案可列举:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。更优选方案可列举:甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
“烯基”包含于任意位置具有1个以上的双键，且碳数2至15，优选为碳数2至10，更优选为碳数2至6，更优选为碳数2至4的直链或支链状烃基。可列举例如:乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。
“烯基”的优选方案可列举:乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。更优选方案可列举:乙烯基、正丙烯基等。
“炔基”包含于任意位置具有1个以上三键，且碳数2至10，优选为碳数2至8，更优选为碳数2至6，更优选为碳数2至4的直链或支链状烃基。另外，也可于任意位置具有双键。包含例如:乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
“炔基”的优选方案可列举:乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。更优选方案可列举:乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”包含碳数1至15，优选为碳数1至10，更优选为碳数1至6，更优选为碳数1至4的直链或支链状的2价烃基。可列举例如:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
“芳香族碳环基”是指单环或2环以上的环状芳香族烃基。可列举例如:苯基、萘基、蒽基、菲基等。
“芳香族碳环基”的优选方案可列举:苯基。
“芳香族碳环”是指衍生自上述“芳香族碳环基”的环。
“R5及R7与键接的碳原子一起形成的取代或未取代的芳香族碳环”可列出例如下述环。
[化12]
“非芳香族碳环基”是指单环或2环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。2环以上的“非芳香族碳环基”也包含在单环或2环以上的非芳香族碳环基中缩合有上述“芳香族碳环基”中的环。
再者，“非芳香族碳环基”也包含如下述桥接的基或形成螺环的基。
[化13]
单环的非芳香族碳环基优选为碳数3至16，更优选为碳数3至12，又更优选为碳数4至8。可列举例如:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。
2环以上的非芳香族碳环基优选为碳数8至20，更优选为碳数8至16。可列举例如:二氢茚基、茚基、苊基、四氢萘基、芴基等。
“非芳香族碳环”是指衍生自上述“非芳香族碳环基”的环。
“R5及R7与键接的碳原子一起形成的取代或未取代的非芳香族碳环”可列举例如下列环。
[化14]
“R7及R8与键接的碳原子一起形成的取代或未取代的非芳香族碳环”可列举例如下列环。
[化15]
“非芳香族碳环二基”是指衍生自上述“非芳香族碳环”的二价基。可列举例如:环丙二基、环丁二基、环戊二基、环己二基、环庚二基、环辛二基、二环[2.2.2]辛二基、二环[2.2.1]庚二基、金刚烷二基等。一个碳原子可具有2个键接键。可列举例如:环己烷-1，1-二基、金刚烷-2，2-二基等。
“芳香族杂环基”是指于环内具有1个以上任意地选自O、S及N中的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳香族环基。
2环以上的芳香族杂环基也包含在单环或2环以上的芳香族杂环基中，缩合有上述“芳香族碳环基”中的环，该键接键可在任一环中具有。
单环的芳香族杂环基优选为5至8元，更优选为5元或6元。5元芳香族杂环基可列举例如:吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。6元芳香族杂环基可列举例如:吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
2环的芳香族杂环基优选为8至10元，更优选为9元或10元。可列举例如:吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪啶并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
3环以上的芳香族杂环基优选为13至15元。可列举例如:咔唑基、吖啶基、占吨基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪、二苯并呋喃基等。
“芳香族杂环”是指衍生自上述“芳香族杂环基”的环。
“非芳香族杂环基”是指于环内具有1个以上任意地选自O、S及N中的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的非芳香族环基。2环以上的非芳香族杂环基为在单环或2环以上的非芳香族杂环基中，缩合有上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”及/或“芳香族杂环基”中的各个环，再者，也包含在单环或2环以上的非芳香族杂环基中，缩合有上述“芳香族碳环基”中的环，该键接键可于在一环中具有。
再者，“非芳香族碳环基”也包含如下述交联的基或形成螺环的基。
[化16]
单环的非芳香族杂环基优选为3至8元，更优选为5元或6元。
3元非芳香族杂环基可列举例如:噻喃基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷基等。4元非芳香族杂环基可列举例如:氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基等。5元非芳香族杂环基可列举例如:氧硫杂环戊基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氧杂戊环基、二氧戊环基、杂环戊基等。6元非芳香族杂环基可列举例如:二噁烷基、噻吩基、哌啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、N-吗啉基、硫代吗啉基、N-硫代吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢噁嗪基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二噁嗪基、噻吩基、噻嗪基等。7元非芳香族杂环基可列举例如:六氢氮呯、四氢二氮呯、氧杂环庚基等。
2环以上的非芳香族杂环基优选为8至20元，更优选为8至10元。可列举例如:吲哚啉基、异吲哚啉基、色满基、异色满基等。
“非芳香族杂环”是指衍生自上述“非芳香族杂环基”的环。
“R7及R8与键接的碳原子一起形成的取代或未取代的非芳香族杂环”可列举例如下列环。
[化17]
(式中，R’为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的氨甲酰基、取代或未取代的非芳香族杂环基或取代或未取代的烷基羰基)
“R4及RU与键接的碳原子一起形成的取代或未取代的非芳香族杂环”可列举例如下列环。
[化18]
“非芳香族杂环二基”是指衍生自上述“非芳香族杂环”的二价基。“非芳香族杂环二基”包含含有1至4个氮原子、氧原子及/或硫原子的碳数1至9的非芳香族环二基，可列举例如:吡咯啉二基、吡咯烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、哌啶二基、哌嗪二基、吗啉二基、四氢吡喃二基等。一个碳原子也可具有2个键接键。可列举例如:四氢吡喃-4，4-二基、哌啶-4，4-二基等。
“三烷基硅基”是指3个上述“烷基”与硅原子键接的基。3个烷基可相同也可不同。可列举例如:三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基等。
本说明书中，“可被取代基组α取代”是指“可被1个以上选自取代基组α的基取代”。对于取代基组β、γ及γ’等也相同。
“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代烷基氧基”、“取代烯基氧基”、“取代炔基氧基”、“取代烷基羰基氧基”、“取代烯基羰基氧基”、“取代炔基羰基氧基”、“取代烷基羰基”、“取代烯基羰基”、“取代炔基羰基”、“取代烷基氧基羰基”、“取代烯基氧基羰基”、“取代炔基氧基羰基”、“取代烷基硫烷基”、“取代烯基硫烷基”、“取代炔基硫烷基”、“取代烷基亚磺酰基”、“取代烯基亚磺酰基”、“取代炔基亚磺酰基”、“取代烷基磺酰基”、“取代烯基磺酰基”、“取代炔基磺酰基”等取代基可举出下述取代基组A。任意位置的碳原子可与1个以上选自下述取代基组A的基键接。
取代基组A:卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰基氧基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酸基、磺酸基、硫甲酰基、硫羧基、二硫羧基、硫氨甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫代基、三烷基硅基、
可被取代基组α取代的烷基氧基、可被取代基组α取代的烯基氧基、可被取代基组α取代的炔基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基氧基、可被取代基组α取代的烯基羰基氧基、可被取代基组α取代的炔基羰基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基氧基羰基、可被取代基组α取代的烯基氧基羰基、可被取代基组α取代的炔基氧基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫烷基、可被取代基组α取代的烯基硫烷基、可被取代基组α取代的炔基硫烷基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、
可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、
可被取代基组γ取代的芳香族碳环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫烷基(sulfanyl)、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基及可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
取代基组α:卤素、羟基、羧基、烷基氧基、卤烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、硫烷基及氰基。
取代基组β:卤素、羟基、羧基、氰基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫烷基、可被取代基组α取代的烯基硫烷基、可被取代基组α取代的炔基硫烷基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、
可被取代基组γ取代的芳香族碳环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基及可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
取代基组γ:取代基组α、烷基、卤烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷基羰基、卤烷基羰基、烯基羰基及炔基羰基。
取代基组γ’:取代基组γ及氧代基。
“取代芳香族碳环基”、“取代芳香族杂环基”、“取代芳香族碳环氧基”、“取代芳香族杂环氧基”、“取代芳香族碳环羰基氧基”、“取代芳香族杂环羰基氧基”、“取代芳香族碳环羰基”、“取代芳香族杂环羰基”、“取代芳香族碳环氧基羰基”、“取代芳香族杂环氧基羰基”、“取代芳香族碳环硫烷基”、“取代芳香族杂环硫烷基”、“取代芳香族碳环亚磺酰基”、“取代芳香族杂环亚磺酰基”、“取代芳香族碳环磺酰基”、“取代芳香族杂环磺酰基”及“R5及R7与键接的碳原子一起形成的取代芳香族碳环”等的“芳香族碳环”及“芳香族杂环”的环上的取代基可举出下述取代基组B。环上任意位置的原子可与1个以上选自下述取代基组B的基键接。
取代基组B:卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰基氧基、硫烷基、亚磺酸基、磺酸基、硫甲酰基、硫羧基、二硫羧基、硫氨甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫代基、三烷基硅基、
可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基氧基、可被取代基组α取代的烯基氧基、可被取代基组α取代的炔基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基氧基、可被取代基组α取代的烯基羰基氧基、可被取代基组α取代的炔基羰基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基氧基羰基、可被取代基组α取代的烯基氧基羰基、可被取代基组α取代的炔基氧基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫烷基、可被取代基组α取代的烯基硫烷基、可被取代基组α取代的炔基硫烷基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、
可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、
可被取代基组γ取代的芳香族碳环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基氧基烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基氧基烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基及可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
“取代非芳香族碳环基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代非芳香族碳环氧基”、“取代非芳香族杂环氧基”、“取代非芳香族碳环羰基氧基”、“取代非芳香族杂环羰基氧基”、“取代非芳香族碳环羰基”、“取代非芳香族杂环羰基”、“取代非芳香族碳环氧基羰基”、“取代非芳香族杂环氧基羰基”、“取代非芳香族碳环硫烷基”、“取代非芳香族杂环硫烷基”、“取代非芳香族碳环亚磺酰基”、“取代非芳香族杂环亚磺酰基”、“取代非芳香族碳环磺酰基”、“取代非芳香族杂环磺酰基”、“取代非芳香族碳环二基”、“取代非芳香族杂环二基”、“取代非芳香族碳环氧基亚氨基”、“取代非芳香族碳环亚氨基氧基”、“R5及R7与键接的碳原子一起形成的取代非芳香族碳环”、“R7及R8与键接的碳原子一起形成的取代非芳香族碳环”、“R7及R8与键接的碳原子一起形成的取代非芳香族杂环”及“R4及RU与键接的碳原子一起形成的取代非芳香族杂环”的“非芳香族碳环”及“非芳香族杂环”环上的取代基可举出下述取代基组C。环上任意位置的原子可与1个以上选自下述取代基组C的基键接。
取代基组C:取代基组B及氧代基。
“非芳香族碳环”及“非芳香族杂环”被“氧代基”取代时，是指如下般碳原子上的2个氢原子被取代的环。
[化19]
“取代氨基”、“取代亚氨基”、“取代氨甲酰基”及“取代氨磺酰基”的取代基可举出下述取代基组D。可被选自取代基组D中的1或2个基取代。
取代基组D:卤素、羟基、羧基、氰基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫烷基、可被取代基组α取代的烯基硫烷基、可被取代基组α取代的炔基硫烷基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、
可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、
可被取代基组γ取代的芳香族碳环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基及可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
下述显示式(I)表示的化合物中的R1、R1B、R1C、L、R2、R3、X、Y、U、V、W、ZA、ZB、ZC、R5、R6、R7、R8、RX、RY、RV、RW、RU及R4的优选方案。式(I)表示的化合物例示下述表示的具体例的所有组合的方案。
R1为羧基、氰基、取代或未取代的芳香族杂环基、-C(＝O)-NR1BR1C或-CH＝CHC(＝O)-OH；R1B及R1C各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基磺酰基或取代或未取代的非芳香族杂环磺酰基(以下，作为a-1)。
R1为羧基或-C(＝O)-NR1BR1C；R1B及R1C各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基磺酰基或取代或未取代的非芳香族杂环磺酰基(以下，作为a-2)。
R1为羧基(以下，作为a-3)。
L为取代或未取代的非芳香族碳环二基、取代或未取代的非芳香族杂环二基或取代或未取代的亚烷基(以下，作为b-1)。
L为取代或未取代的非芳香族碳环二基或取代或未取代的非芳香族杂环二基(以下，作为b-2)。
L为取代或未取代的非芳香族碳环二基(以下，作为b-3)。
L为取代或未取代的金刚烷二基或取代或未取代的环己烷二基(以下，作为b-4)。
L为取代或未取代的金刚烷-2，2-二基或取代或未取代的环己烷-1，1-二基(以下，作为b-5)。
L为被1个以上选自取代基组a(取代基组a:氰基、烷基氧基、羟基及卤素)的取代基取代的非芳香族碳环二基或未取代非芳香族碳环二基(以下，作为b-6)。
L为被1个以上选自取代基组a的取代基取代的金刚烷二基或未取代金刚烷二基(以下，作为b-7)。
L为被1个以上选自取代基组a的取代基取代的金刚烷-2，2-二基或未取代金刚烷-2，2-二基(以下，作为b-8)。
L为被卤素取代的环己烷二基或未取代环己烷二基(以下，作为b-9)。
L为被卤素取代的环己烷-1，1-二基或未取代环己烷-1，1-二基(以下，作为b-10)。
L为被1个以上选自取代基组a的取代基取代的金刚烷二基、未取代金刚烷二基、被卤素取代的环己烷二基或未取代环己烷二基(以下，作为b-11)。
L为被1个以上选自取代基组a的取代基取代的金刚烷-2，2-二基、未取代金刚烷-2，2-二基、被卤素取代的环己烷-1，1-二基或未取代环己烷-1，1-二基(以下，作为b-12)。
L为被1个以上选自取代基组a的取代基取代的金刚烷-2，2-二基(以下，作为b-13)。
L为未取代金刚烷-2，2-二基(以下，作为b-14)。
L为被卤素取代的环己烷-1，1-二基(以下，作为b-15)。
L为未取代环己烷-1，1-二基(以下，作为b-16)。
R2为取代或未取代的烷基(以下，作为c-1)。
R2为被卤素取代的烷基或未取代的烷基(以下，作为c-2)。
R2为被卤素取代的烷基(以下，作为c-3)。
R3为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的氨基或取代或未取代的氨甲酰基(以下，作为d-1)。
R3为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基或取代或未取代的氨基(以下，作为d-2)。
R3为氢原子或取代或未取代的烷基(以下，作为d-3)。
R3为氢原子或被1个以上选自取代基组b(取代基组b:二烷基氨基、氨基及羟基)的取代基取代的烷基或未取代的烷基(以下，作为d-4)。
R3为氢原子(以下，作为d-5)。
X为＝CRX-或＝N-，RX为氢原子、氰基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨甲酰基(以下，作为e-1)。
X为＝CRX-或＝N-，RX为氢原子、卤素或取代或未取代的烷基(以下，作为e-2)。
X为＝CRX-或＝N-，RX为氢原子、卤素或未取代的烷基(以下，作为e-3)。
X为＝CH-或＝N-(以下，作为e-4)。
X为＝CH-(以下，作为e-5)。
X为＝N-(以下，作为e-6)。
Y为＝CRY-或＝N-，RY为氢原子、氰基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨甲酰基(以下，作为f-1)。
Y为＝CRY-或＝N-，RY为氢原子或卤素(以下，作为f-2)。
Y为＝CH-或＝N-(以下，作为f-3)。
Y为＝CH-(以下，作为f-4)。
Y为＝N-(以下，作为f-5)。
U为-CRU＝或-N＝，RU为氢原子、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基、羟基、卤素、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或取代或未取代的非芳香族碳环基(以下，作为g-1)。
U为-CRU＝或-N＝，RU为氢原子、卤素、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基或取代或未取代的烷基氧基(以下，作为g-2)。
U为-CRU＝或-N＝，RU为氢原子、卤素、被吡唑基取代的非芳香族碳环氧基或未取代的非芳香族碳环氧基、被氧杂环丁烷基取代的非芳香族杂环氧基或未取代的非芳香族杂环氧基或未取代的烷基氧基(以下，作为g-3)。
U为-CH＝或-N＝(以下，作为g-4)。
U为-CH＝(以下，作为g-5)。
U为-N＝(以下，作为g-6)。
V为-CRV＝或-N＝，RV为氢原子、氰基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨甲酰基(以下，作为h-1)。
V为-CRV＝或-N＝，RV为氢原子、氰基或取代或未取代的氨甲酰基(以下，作为h-2)。
V为-CRV＝或-N＝，RV为氢原子、氰基或未取代的氨甲酰基(以下，作为h-3)。
V为-CH＝或-N＝(以下，作为h-4)。
V为-CH＝(以下，作为h-5)。
V为-N＝(以下，作为h-6)。
W为＝CRW-或＝N-，RW为氢原子、氰基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨甲酰基(以下，作为i-1)。
W为＝CH-或＝N-(以下，作为i-2)。
W为＝CH-(以下，作为i-3)。
W为＝N-(以下，作为i-4)。
ZA为-C＝或-N-(以下，作为j-1)。
ZA为-C＝(以下，作为j-2)。
ZA为-N-(以下，作为j-3)。
ZB为-CR5R6-、-CR5＝、-NR5-或-N＝，R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基、羟基或取代或未取代的烷基或R5及R6一起形成氧代基(以下，作为k-1)。
ZB为-CR5R6-、-CR5＝或-NR5-，R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基、羟基或取代或未取代的烷基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为k-2)。
ZB为-CR5R6-或-CR5＝，R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基、羟基或取代或未取代的烷基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为k-3)。
ZB为-CR5R6-，R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基、羟基或取代或未取代的烷基，或者R5及R6可一起形成氧代基(以下，作为k-4)。
ZB为-CR5＝，R5为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基、羟基或取代或未取代的烷基(以下，作为k-5)。
ZB为-CR5R6-或-CR5＝，R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为k-6)。
ZB为-CR5R6-，R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为k-7)。
ZB为-CR5＝，R5为氢原子或取代或未取代的非芳香族杂环基(以下，作为k-8)。
ZB为-CR5R6-或-CR5＝，R5及R6各自独立地为氢原子(以下，作为k-9)。
ZB为-CR5R6-，R5及R6各自独立地为氢原子(以下，作为k-10)。
ZB为-CR5＝，R5为氢原子(以下，作为k-11)。
ZB为-CR5R6-或-CR5＝，R5及R6各自独立地为氢原子、未取代的非芳香族杂环基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为k-12)。
ZB为-CR5R6-，R5及R6各自独立地为氢原子、未取代的非芳香族杂环基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为k-13)。
ZB为-CR5＝，R5为氢原子或未取代的非芳香族杂环基(以下，作为k-14)。
ZB为-CH2-(以下，作为k-15)。
ZB为-CH＝(以下，作为k-16)。
ZC为-CR7R8-、-CR7＝、-NR7-或＝N-，R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为l-1)。
ZC为-CR7R8-、-CR7＝或-NR7-，R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基，或者R7及R8可与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为l-2)。
ZC为-CR7R8-或-NR7-，R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基，或者R7及R8可与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为l-3)。
ZC为-CR7R8-，R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基，或者R7及R8可与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为l-4)。
ZC为-NR7-，R7为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基或取代或未取代的烷基磺酰基(以下，作为l-5)。
ZC为-CR7R8-或-NR7-，R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为l-6)。
ZC为-CR7R8-，R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为l-7)。
ZC为-NR7-，R7为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基或取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基(以下，作为l-8)。
ZC为-CR7R8-或-NR7-，R7及R8各自独立地为氢原子、被1个以上选自取代基组c(取代基组c:卤素、羟基、烷基氧基、非芳香族碳环基、被卤素取代的非芳香族碳环基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环羰基及芳香族碳环基)的取代基取代的烷基或未取代的烷基、被1个以上选自取代基组d(取代基组d:卤素、烷基氧基、氰基、羟基、卤烷基及被苯基取代的烷基氧基)的取代基取代的非芳香族碳环基或未取代的非芳香族碳环基、被卤烷基取代的非芳香族杂环基或未取代的非芳香族杂环基、被1个以上选自取代基组e(取代基组e:卤素、烷基、卤烷基、烷基氧基及氰基)的取代基取代的芳香族碳环基或未取代的芳香族碳环基、被1个以上选自取代基组f(取代基组f:烷基、卤素、卤烷基、烷基氧基、羟基及氰基)的取代基取代的芳香族杂环基或未取代的芳香族杂环基、未取代的非芳香族碳环氧基羰基、未取代的非芳香族杂环氧基羰基、未取代的非芳香族碳环磺酰基或R7及R8与键接的碳原子一起形成被卤素取代的非芳香族碳环或未取代的非芳香族碳环或被1个以上选自取代基组g(取代基组g:烷基、卤烷基、烷基羰基、被苯基取代的烷基氧基羰基、烷基氧基羰基、非芳香族杂环基、烷基氨甲酰基、非芳香族碳环基、芳香族杂环基及被卤素取代的芳香族杂环基)的取代基取代的非芳香族杂环或未取代的非芳香族杂环。(以下，作为l-9)。
ZC为-CR7R8-，R7及R8各自独立地为氢原子、未取代的烷基、未取代的非芳香族碳环基、未取代的非芳香族杂环基或R7及R8与键接的碳原子一起形成被卤素取代的非芳香族碳环或未取代的非芳香族碳环或被1个以上选自取代基组g的取代基取代的非芳香族杂环或未取代的非芳香族杂环(以下，作为l-10)。
ZC为-NR7-，R7为氢原子、被1个以上选自取代基组c的取代基取代的烷基或未取代的烷基、被1个以上选自取代基组d的取代基取代的非芳香族碳环基或未取代的非芳香族碳环基、被卤烷基取代的非芳香族杂环基或未取代的非芳香族杂环基、被1个以上选自取代基组e的取代基取代的芳香族碳环基或未取代的芳香族碳环基、被1个以上选自取代基组f的取代基取代的芳香族杂环基或未取代的芳香族杂环基、未取代的非芳香族碳环氧基羰基、未取代的非芳香族杂环氧基羰基或未取代的非芳香族碳环磺酰基(以下，作为l-11)。
ZC为-CR7R8-，R7及R8各自独立地为未取代的烷基(以下，作为l-12)。
ZC为-NR7-，R7为未取代的烷基(以下，作为l-13)。
R4为氢原子、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族杂环氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨甲酰基、羟基、卤素、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环基或取代或未取代的非芳香族杂环羰基，或者R4及RU与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为m-1)。
R4为取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族杂环氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨甲酰基、羟基、卤素、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环基或取代或未取代的非芳香族杂环羰基，或者R4及RU与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为m-2)。
R4为取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族碳环氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨甲酰基、羟基、卤素、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环基或取代或未取代的非芳香族杂环羰基，或者R4及RU与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为m-3)。
R4为被1个以上选自取代基组h(取代基组h:卤素、羟基、烷基氧基、氰基、烷基羰基氧基、取代芳香族杂环基(取代基:烷基或烷基氧基)、非芳香族杂环基、取代非芳香族杂环基(取代基:芳香族杂环基、烷基或卤素)、芳香族杂环氨基、芳香族碳环基及被烷基氧基取代的芳香族碳环基)的取代基取代的烷基氧基或未取代的烷基氧基；
被1个以上选自取代基组j(取代基组j:烷基、卤素、卤烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷基氨甲酰基、烷基氧基羰基、烷基氧基烷基、烷基磺酰基烷基、非芳香族杂环基、取代芳香族杂环基(取代基:烷基、烷基氧基、卤素、卤烷基或氰基)、芳香族杂环基、非芳香族碳环基、被卤素取代的非芳香族碳环基、取代非芳香族杂环基(取代基:卤素或烷基羰基)、非芳香族杂环烷基、非芳香族碳环烷基、被卤素取代的非芳香族碳环烷基、被烷基取代的芳香族杂环烷基、非芳香族杂环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、芳香族碳环烷基氧基羰基及非芳香族碳环磺酰基)的取代基取代的非芳香族杂环氧基或未取代的非芳香族杂环氧基；
被1个以上选自取代基组k(取代基组k:烷基、卤素、卤烷基、烷基氧基、烷基磺酰基、卤烷基氨基、烷基氨基、芳香族杂环基、被卤素取代的非芳香族杂环基、非芳香族杂环基、被卤素取代的芳香族杂环基、被卤素取代的芳香族杂环氨基、被卤素取代的非芳香族杂环烷基、非芳香族碳环氧基及被卤素取代的非芳香族碳环亚氨基氧基)的取代基取代的非芳香族碳环氧基或未取代的非芳香族碳环氧基；
芳香族碳环氧基；
被1个以上选自取代基组l(取代基组l:卤素、芳香族碳环基、被烷基氧基取代的芳香族碳环基、非芳香族杂环基及取代非芳香族杂环基(取代基:芳香族杂环基、烷基或被卤素取代的非芳香族杂环基)及被卤素取代的非芳香族碳环氧基亚氨基)的取代基取代的烷基或未取代的烷基；
被1个以上选自取代基组m(取代基组m:被烷基氧基取代的芳香族碳环基、非芳香族杂环基及被芳香族碳环烷基氧基羰基取代的非芳香族杂环基)的取代基取代的烯基或未取代的烯基；
被1个以上选自取代基组n(取代基组n:被烷基氧基取代的芳香族碳环烷基、被烷基氧基取代的芳香族碳环羰基、被芳香族杂环基取代的非芳香族杂环基、芳香族杂环基、芳香族碳环磺酰基、芳香族碳环羰基、烷基及被卤烷基取代的芳香族杂环基)的取代基取代的氨基或未取代的氨基；
被卤烷基取代的氨甲酰基或未取代的氨甲酰基；
羟基；
卤素；
被烷基氧基烷基取代的芳香族碳环基或未取代的芳香族碳环基；
未取代的芳香族杂环基；
被1个以上选自取代基组o(取代基组o:芳香族杂环基、芳香族碳环烷基、芳香族杂环烷基及卤烷基)的取代基的非芳香族杂环基或未取代的非芳香族杂环基；
被1个以上选自取代基组p(取代基组p:氨甲酰基及二烷基氨甲酰基)的取代基取代的非芳香族碳环基或未取代的非芳香族碳环基；
被1个以上选自取代基组q(取代基组q:芳香族杂环基、卤烷基、被卤素取代的非芳香族杂环基、被卤素取代的芳香族杂环基、卤素及烷基氧基)的取代基取代的非芳香族杂环羰基或未取代的非芳香族杂环羰基；
被卤素取代的非芳香族碳环氧基亚氨基；
或者R4及RU与键接的碳原子一起形成被卤素取代的非芳香族杂环或未取代的非芳香族杂环(以下，作为m-4)。
R4为取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨甲酰基或取代或未取代的非芳香族杂环羰基(以下，作为m-5)。
R4为被1个以上选自取代基组h的取代基取代的烷基氧基或未取代的烷基氧基、被1个以上选自取代基组j的取代基取代的非芳香族杂环氧基或未取代的非芳香族杂环氧基、被1个以上选自取代基组k的取代基取代的非芳香族碳环氧基或未取代的非芳香族碳环氧基、被卤烷基取代的氨甲酰基或未取代的氨甲酰基或被1个以上选自取代基组q的取代基取代的非芳香族杂环羰基或未取代的非芳香族杂环羰基(以下，作为m-6)。
R4为取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基或取代或未取代的非芳香族碳环氧基(以下，作为m-7)。
R4为被1个以上选自取代基组h的取代基取代的烷基氧基或未取代的烷基氧基、被1个以上选自取代基组j的取代基取代的非芳香族杂环氧基或未取代的非芳香族杂环氧基或被1个以上选自取代基组k的取代基取代的非芳香族碳环氧基或未取代的非芳香族碳环氧基(以下，作为m-8)。
R4为取代或未取代的烷基氧基(以下，作为m-9)。
R4为被1个以上选自取代基组h的取代基取代的烷基氧基或未取代的烷基氧基(以下，作为m-10)。
R4为取代或未取代的非芳香族杂环氧基(以下，作为m-11)。
R4为被1个以上选自取代基组j的取代基取代的非芳香族杂环氧基或未取代的非芳香族杂环氧基(以下，作为m-12)。
R4为取代或未取代的非芳香族碳环氧基(以下，作为m-13)。
R4为被1个以上选自取代基组k的取代基取代的非芳香族碳环氧基或未取代的非芳香族碳环氧基(以下，作为m-14)。
R4为被1个以上选自取代基组k的取代基取代的非芳香族碳环氧基(以下，作为m-15)。
R4为取代非芳香族碳环氧基(取代基:被卤素取代的非芳香族杂环基)(以下，作为m-16)。
R4为取代非芳香族杂环氧基(取代基:芳香族杂环基)(以下，作为m-17)。
R4为取代非芳香族杂环氧基(取代基:被卤素取代的芳香族杂环基)(以下，作为m-18)。
R4为取代非芳香族杂环氧基(取代基:卤烷基)(以下，作为m-19)。
R4为取代非芳香族碳环氧基(取代基:卤烷基氨基)(以下，作为m-20)。
再者，式(I)表示的化合物例示下列所示的具体例的所有组合方案
式:
[化20]
表示的基、R1、R1B、R1C、L、R2、R3、V、W、R5、R6、R7、R8、RX、RY、RV、RW、RU及R4的优选方案表示如下。
式:
[化21]
表示的基为以下的(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)。
[化22]
式:
[化23]
表示的基为(I-a)、(I-b)、(I-h)或(I-i)。式:
[化24]
表示的基为(I-a)、(I-b)或(I-i)。
式:
[化25]
表示的基为(I-a)或(I-b)。
式:
[化26]
表示的基为(I-a)。
式:
[化27]
表示的基为(I-b)。
RX为氢原子、氰基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨甲酰基(以下，作为ee-1)。
RX为氢原子、卤素或取代或未取代的烷基(以下，作为ee-2)。
RX为氢原子、卤素或未取代的烷基(以下，作为ee-3)。
RX为氢原子(以下，作为ee-4)。
RY为氢原子、氰基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨甲酰基(以下，作为ff-1)。
RY为氢原子或卤素(以下，作为ff-2)。
RY为氢原子(以下，作为ff-3)。
RU为氢原子、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的氨基、羟基、卤素、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或取代或未取代的非芳香族碳环基(以下，作为gg-1)。
RU为氢原子、卤素、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基或取代或未取代的烷基氧基(以下，作为gg-2)。
RU为氢原子、卤素、被吡唑基取代的非芳香族碳环氧基或未取代的非芳香族碳环氧基、被氧杂环丁烷基取代的非芳香族杂环氧基或未取代的非芳香族杂环氧基或未取代的烷基氧基(以下，作为gg-3)。
RU为氢原子(以下，作为gg-4)。
R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基、羟基或取代或未取代的烷基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为kk-1)。
R5为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基、羟基或取代或未取代的烷基(以下，作为kk-5)。
R5及R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为kk-6)。
R5为氢原子、取代或未取代的非芳香族杂环基(以下，作为kk-8)。
R5及R6各自独立地为氢原子(以下，作为kk-9)。
R5为氢原子(以下，作为kk-10)。
R5及R6各自独立地为氢原子、未取代的非芳香族杂环基，或者R5及R6一起形成氧代基(以下，作为kk-12)。
R5为氢原子、未取代的非芳香族杂环基(以下，作为kk-14)。
R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为ll-1)。
R7为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基或取代或未取代的烷基磺酰基(以下，作为ll-5)。
R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为ll-6)。
R7及R8各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环(以下，作为ll-7)。
R7为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基或取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基(以下，作为ll-8)。
R7及R8各自独立地为氢原子、被1个以上选自取代基组c的取代基取代的烷基或未取代的烷基、被1个以上选自取代基组d的取代基取代的非芳香族碳环基或未取代的非芳香族碳环基、被卤烷基取代的非芳香族杂环基或未取代的非芳香族杂环基、被1个以上选自取代基组e的取代基取代的芳香族碳环基或未取代的芳香族碳环基、被1个以上选自取代基组f的取代基取代的芳香族杂环基或未取代的芳香族杂环基、未取代的非芳香族碳环氧基羰基、未取代的非芳香族杂环氧基羰基、未取代的非芳香族碳环磺酰基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成被卤素取代的非芳香族碳环或未取代的非芳香族碳环或被1个以上选自取代基组g的取代基取代的非芳香族杂环或未取代的非芳香族杂环(以下，作为ll-9)。
R7及R8各自独立地为氢原子、未取代的烷基、未取代的非芳香族碳环基、未取代的非芳香族杂环基，或者R7及R8与键接的碳原子一起形成被卤素取代的非芳香族碳环或未取代的非芳香族碳环或被1个以上选自取代基组g的取代基取代的非芳香族杂环或未取代的非芳香族杂环(以下，作为ll-10)。
R7及R8各自独立地为未取代的烷基(以下，作为ll-11)。
R7为氢原子、被1个以上选自取代基组c的取代基取代的烷基或未取代的烷基、被1个以上选自取代基组d的取代基取代的非芳香族碳环基或未取代的非芳香族碳环基、被卤烷基取代的非芳香族杂环基或未取代的非芳香族杂环基、被1个以上选自取代基组e的取代基取代的芳香族碳环基或未取代的芳香族碳环基、被1个以上选自取代基组f的取代基取代的芳香族杂环基或未取代的芳香族杂环基、未取代的非芳香族碳环氧基羰基、未取代的非芳香族杂环氧基羰基或未取代的非芳香族碳环磺酰基(以下，作为ll-12)。
R7为未取代的烷基(以下，作为ll-13)。
R7及R8与键接的碳原子一起形成未取代的非芳香族杂环(以下，作为ll-14)。
R7及R8与键接的碳原子一起形成被卤素取代的非芳香族碳环(以下，作为ll-15)。
R7为取代非芳香族碳环基(取代基:卤素)(以下，作为ll-16)。
R7为取代烷基(取代基:烷基氧基)(以下，作为ll-17)。
R1为上述(a-1)、(a-2)或(a-3)。
L为上述(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、(b-11)、(b-12)、(b-13)、(b-14)、(b-15)或(b-16)。
R2为上述(c-1)、(c-2)或(c-3)。
R3为上述(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)或(d-5)。
V为上述(h-1)、(h-2)、(h-3)、(h-4)、(h-5)或(h-6)。
W为上述(i-1)、(i-2)、(i-3)或(i-4)。
R4为上述(m-1)、(m-2)、(m-3)、(m-4)、(m-5)、(m-6)、(m-7)、(m-8)、(m-9)、(m-10)、(m-11)、(m-12)、(m-13)、(m-14)、(m-15)、(m-16)、(m-17)、(m-18)、(m-19)或(m-20)。
(1-A)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为
式:
[化28]
表示的基为(I-a)，
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R5及R6为(kk-9)，
R7及R8为(ll-14)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-17)。
(1-B)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化29]
表示的基为(I-b)，
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R7为(ll-15)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-3)，
R4为(m-17)。
(1-C)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化30]
表示的基为(I-b)，
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R7为(ll-15)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-16)。
(1-D)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化31]
表示的基为(I-b):
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R7为(ll-13)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-16)。
(1-E)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化32]
表示的基为(I-i)，
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
R5及R6为(kk-9)，
R7及R8为(ll-14)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-18)。
(1-F)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化33]
表示的基为(I-a)，
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R5及R6为(kk-9)，
R7及R8为(ll-14)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-16)。
(1-G)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化34]
表示的基为(I-a):
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R5及R6为(kk-9)，
R7及R8为(ll-14)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-19)。
(1-H)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化35]
表示的基为(I-a)，
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R5及R6为(kk-9)，
R7及R8为(ll-14)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-20)。
(1-I)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化36]
表示的基为(I-b)，
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R7为(ll-17)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-16)。
(1-J)
就一种实施方案而言，式(I)表示的化合物为式:
[化37]
表示的基为(I-a)，
RX为(ee-4)，
RY为(ff-3)，
RU为(gg-4)，
R5及R6为(kk-9)，
R7及R8为(ll-11)，
R1为(a-3)，
L为(b-14)，
R2为(c-3)，
R3为(d-5)，
V为(h-6)，
W为(i-4)，
R4为(m-16)。
式(I)表示的化合物不限定于特定的异构体，包含所有可能的异构体(例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、消旋体或这些的混合物。
式(I)表示的化合物的一个以上的氢、碳及/或其他原子分别可被氢、碳及/或其他原子的同位素取代。这些同位素的例分别为如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I以及36Cl那样，包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(I)表示的化合物也包含被如此的同位素取代的化合物。该被同位素取代的化合物也可用作为药品，包含式(I)表示的化合物的所有放射性标识体。另外，用以制造该“放射性标识体”的“放射性标识化方法”也包含于本发明，该“放射性标识体”可用作为代谢药物动力学研究、结合分析中的研究及/或诊断工具。
式(I)表示的化合物的放射性标识体可以该技术领域周知的方法调制。例如，式(I)表示的氚标识化合物可被由使用氚的催化性脱卤素化反应，在式(I)表示的特定化合物中导入而氚调制。此方法包含于适当的催化剂，例如Pd/C存在下，在碱存在下或不存在下，使式(I)表示的化合物与适当的被卤素取代的前体及氚气体进行反应。用于调制氚标识化合物的其他适当方法可参照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter6(1987年)”。14C-标识化合物可被由使用具有14C碳的原料调制。
式(I)表示的化合物的制药上可接受的盐可列举例如:式(I)表示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺(Meglumine)、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及氨基酸等的盐；或式(I)表示的化合物与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)及有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸酸、甲磺酸酸、乙磺酸、三氟乙酸等)的盐。这些盐可被由通常进行的方法形成。
本发明的式(I)表示的化合物或其制药上可接受的盐有形成溶剂化物(例如水合物等)、共结晶及/或多晶型的情况，本发明也包含这些的各种溶剂化物、共结晶及多晶型。“溶剂化物”对于式(I)表示的化合物可与任意数的溶剂分子(例如水分子等)配位。通过将式(I)表示的化合物或其制药上可接受的盐放置于大气中，有吸取水分而附着吸附水的情况或形成水合物的情况。另外，有将式(I)表示的化合物或其制药上可接受的盐进行再结晶，形成多晶型的情况。“共结晶”是指式(I)表示的化合物或盐与配位分子(countermolecular)存在于同一结晶格子内，可含有任意数目的配位分子。
本发明的式(I)表示的化合物或其制药上可接受的盐有形成前药的情况，本发明也包含如此的各种前药。前药为具有可化学或代谢性分解的基团的本发明化合物的衍生物，为通过加溶剂分解或在生理学条件下，体内(in-vivo)成为药学性活性的本发明化合物的化合物。前药包含在体内的生理条件下受到酶氧化、还原、水解等，转换为式(I)表示的化合物的化合物、通过胃酸等水解转换为式(I)表示的化合物的化合物等。选择适当的前药衍生物的方法及制造方法记载于例如“Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，1985”。有前药本身具有活性的情况。
式(I)表示的化合物或其制药上可接受的盐具有羟基时可例示例如将具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酰酸酐及混合酸酐进行反应或通过使用缩合剂进行反应制造的酰氧衍生物或如磺酰氧衍生物的前药。可列举例如:CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
以下表示的制剂例只是例示，不是意图对发明的范围作任何的限定。
本发明的化合物可通过任意的以往的途径，尤其是经肠，例如口服时例如以片剂或胶囊剂的形态，或非口服时例如以注射液剂或混悬剂的形态，于局部时例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形态或以经鼻形态或栓剂形态作为药物组合物给药。含有与至少1种制药上可接受的载体或稀释剂一起的游离形态或制药上可接受的盐的形态的本发明化合物的药物组合物，可利用以往的方法，通过混合、造粒或涂覆法制造。例如，口服用组合物可作成含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等及有效成分等的片剂、颗粒剂、胶囊剂。另外，注射用组合物可作成溶液剂或混悬剂，也可进行灭菌，另外，也可含有防腐剂、稳定化剂、缓冲化剂等。
本发明的化合物对由RSV诱发的下列症状有用。但是，由RSV诱发的症状包含从轻症的类感冒症状至重症的细支气管炎或肺炎等下呼吸道疾病等各种。即，本发明的化合物对咳嗽、流鼻水、发烧等感冒症状，进一步重症化所引起的气喘、呼吸压抑等症状有用，进一步，本发明的化合物对这些症状恶化产生的细支气管炎、肺炎等疾病有用。
(本发明化合物的制造法)
本发明的式(I)表示的化合物可通过例如下述表示的一般合成法制造。提取、精制等可以于通常有机化学的实验进行的处理进行的。
本发明的化合物可边参考本领域中公知的手法合成。
(A法)
[化38]
(式中，各符号与上述同含义，RA为-B(OH)2、-Sn(C1-C6烷基)3等，RB为C1-C6烷基等)
第1步骤
化合物(A-1)及化合物(A-2)在四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、乙醇、水等单独或混合溶剂中，添加四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)钯等金属催化剂及碳酸钾或碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾等碱，在20℃至溶剂的回流温度进行0.1小时至48小时，优选为0.5小时至12小时的反应，由此可获得化合物(A-3)。
第2步骤
化合物(A-3)的羧酸保护基的脱保护反应可以例如Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的通常的方法进行。
第3步骤
化合物(A-4)在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、水等单独或混合溶剂中，于三乙胺、吡啶、二异丙胺、1-甲基咪唑等碱存在下或不存在下，通过使用二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、EDC·HCl、HATU等脱水缩合剂使化合物(A-5)进行反应，由此可获得化合物(I-A)。
另外，也可向化合物(A-4)中，在四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等溶剂存在下，在吡啶、三乙胺、二异丙胺、1-甲基咪唑等碱存在下或不存在下，添加亚硫酰氯或草酰氯等酰化试药使酰氯生成，添加化合物(A-5)，在-20℃至60℃，优选在-10℃至30℃进行反应0.1小时至24小时，优选为0.5小时至12小时，由此可获得化合物(I-A)。
(B法)
[化391]
(式中，各符号与上述同含义)
第1步骤
化合物(B-1)在1，4-二噁烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等溶剂中，于三乙胺、二异丙胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠等碱存在下或不存在下，或在甲苯磺酸、乙酸、氯化氢、硫酸等酸存在下或不存在下，添加化合物(A-2)，在20℃至溶剂的回流温度，优选在40℃至120℃进行反应0.1小时至48小时，优选为0.5小时至12小时，由此可获得化合物(B-2)。
另外，化合物(B-1)在1，4-二噁烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丁醇、水等单独或混合溶剂中，在Xantphos或二苯基膦二茂铁、X-Phos等的配位基存在下或不存在下，添加乙酸钯、双(二苯亚甲基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)等金属催化剂及叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸氢钠、氢氧化锂，氢氧化钠等碱，与化合物(A-2)在20℃至溶剂的回流温度，根据情况在微波照射下的温度进行反应0.1小时至48小时，优选为0.5小时至12小时，由此可获得化合物(B-2)。
第2步骤至第3步骤
使用化合物(B-2)，通过实施A法的第2步骤至第3步骤，可获得化合物(I-B)。
(C法)
[化40]
(式中，各符号与上述同含义)
第1步骤
化合物(C-1)在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、水等单独或混合溶剂中，添加二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、EDC·HCl、HATU等脱水缩合剂，再添加NHR1BR1C及三乙胺、吡啶、二异丙胺、1-甲基咪唑、氢化钠等碱进行反应，由此可获得化合物(I-C)。
(D法)
[化41]
(式中，各符号与上述同含义)
第1步骤
化合物(D-1)在1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、水等单独或混合溶剂中，于二丁基锡烷、氯化锌、氯化铵等添加剂存在下，将三甲基叠氮硅烷、叠氮化钠、三丁基叠氮化锡等叠氮化合物在60℃至溶剂的回流温度，根据情况在微波照射下的温度进行反应0.5至48小时，优选为1小时至4小时，由此可获得化合物(I-D)。
(E法)
[化42]
(式中，各符号与上述同含义)
第1步骤
化合物(D-1)在甲醇、乙醇、四氢呋喃、水等单独或混合溶剂中，于碳酸钾或三乙胺等碱存在下或不存在下，添加羟胺等，在室温至溶剂的回流温度，根据情况在微波照射下的温度进行反应，由此可获得化合物(E-2)。
第2步骤
化合物(E-2)在二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等单独或混合溶剂中，添加三乙胺、DBU、碳酸钾等碱及1，1’-羰基二咪唑或氯甲酸乙酯，在室温至溶剂的回流温度进行反应，由此可获得化合物(I-E)。
(F法)
[化43]
(式中，R为独立，选自取代基组n的基，其他的各符号与上述同含义)
第1步骤
化合物(F-1)在1，4-二噁烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丁醇、水等单独或混合溶剂中，在Xantphos或二苯基膦二茂铁、X-Phos、BINAP等配位基存在下或不存在下，添加乙酸钯、双(二苯亚甲基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)等金属催化剂及叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸氢钠、氢氧化锂，氢氧化钠等碱，与胺在20℃至溶剂的回流温度，根据情况在微波照射下的温度进行反应0.1小时至48小时，优选为0.5小时至12小时，由此可获得化合物(F-2)。
第2步骤
使用化合物(F-2)，实施A法的第1步骤或B法的第1步骤，由此可获得化合物(I-F)。
(G法)
[化44]
(式中，各符号与上述同含义，Lea为脱离基、Rzz为氢原子、C1-C6烷基等，Rxx及Ryy各自独立地为氢原子、C1-C6烷基等，或者，Rxx及Ryy与邻接的氮原子一起形成环)
第1步骤
对化合物(G-1)实施A法的第1步骤，由此可获得化合物(G-2)。
第2步骤
化合物(G-2)在1，4-二噁烷、四氢呋喃、水等混合溶剂中，添加高碘酸钠或过一硫酸氢钾(oxone)及氯化钌或锇酸钾进行反应，由此可获得化合物(G-3)。或者，通过进行臭氧氧化获得臭氧化物，以锌或二甲硫醚、三苯基膦等还原剂进行处理，由此可获得化合物(G-3)。
第3步骤
化合物(G-3)在四氢呋喃或叔丁醇、水等单独或混合溶剂中，在2-甲基-2-丁烯或氨基磺酸等存在下，添加磷酸二氢钠及亚氯酸钠等进行反应，由此可获得化合物(G-4)。
第4步骤
通过对化合物(G-4)实施C法的第1步骤，可获得化合物(I-G)。
(H法)
[化45]
(式中，各符号与上述同含义，Rxx及Ryy为氢原子、C1-C6烷基，Rxx及Ryy与邻接的氮原子一起形成环等)
第1步骤
化合物(G-3)在氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙酸等单独或混合溶剂中，添加NHRyyRxx及三乙酰氧基硼氢化钠或2-甲基吡啶硼烷等还原剂，在室温至溶剂的回流温度进行反应0.1小时至48小时，优选为0.5小时至8小时，由此可获得化合物(I-H)。
(J法)
[化46]
(式中，各符号与上述同含义，Rzz及Ryy为氢原子、C1-C6烷基、芳香族碳环基、芳香族杂环基等)
第1步骤
化合物(J-1)在四氢呋喃、甲醇、甲苯、氯仿等单独或混合溶剂中，在钯碳或氢氧化钯、雷氏镍、氧化铂等非均相催化剂存在下，进行接触氢化，由此可获得化合物(I-J)。
本发明的化合物由于具有抗RSV作用，即具有细胞病变作用(CPE(CytoPathicEffect、细胞病变效果))抑制作用，可用作为细支气管炎、肺炎等疾病的治疗剂及/或预防剂。
再者，本发明化合物具备作为药物的有用性，优选为具有下述中的任一个或多个优异特征。
a)对于CYP酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。
b)显示高生物利用度、适度的清除率(clearance)等良好的药物动力学。
c)代谢稳定性高。
d)对于CYP酶(例如CYP3A4)，在本说明书中记载的测定条件的浓度范围内未显示不可逆的抑制作用。
e)不具有变异原性。
f)心血管系统的风险低。
g)显示高溶解性。
h)具有高RSV A型CPE抑制作用及高RSV B型抑制作用。
i)使肺内病毒量减少。
本发明的药物组合物可以口服、非口服的任一方法给药。非口服给药的方法可列举:经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、点眼、点耳、阴道内给药等。
口服给药时，可依照常法调制成内用固形制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、薄膜剂等)、内用液剂(例如混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、提取剂、煎剂、酊剂等)等通常人使用的任一剂型给药。片剂可为:糖衣片、薄膜包衣片、肠溶性包衣片、缓释片、糖锭、舌下片、口含片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂及颗粒剂也可为干糖浆，胶囊剂可为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
非口服给药时，可优选地以注射剂、点滴剂、外用剂(例如点眼剂、点鼻剂、点耳剂、喷雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、果冻剂、乳膏剂、贴剂、泥罨剂、外用散剂、栓剂等)等通常使用的任一剂型进行给药。注射剂也可为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳剂。
本发明化合物的有效量根据需要可混合适合其剂型的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等各种药物用添加剂，而作成药物组合物。再者，该药物组合物通过适当变更本发明化合物的有效量、剂型及/或各种药物用添加剂，可作成小儿用、高龄者用、重症患者用或手术用的药物组合物。例如，小儿用药物组合物可对新生儿(出生后未满4周)、婴儿(出生后4周至未满1岁)、幼儿(1岁以上未满7岁)、小儿(7岁以上未满15岁)或15岁至18岁的患者给药。例如，高龄者用药物组合物可对65岁以上的患者给药。
本发明药物组合物的给药量希望是考虑患者的年龄、体重、疾病的种类或程度、给药途径等而设定，口服给药时，通常在0.05至100mg/kg/日，优选在0.1至10mg/kg/日的范围内。非口服给药时，依给药途径有很大差异，但通常在0.005至10mg/kg/日，优选在0.01至1mg/kg/日的范围内。可将此以1日1次至分成数次给药。
本发明化合物以增强该化合物的作用或减低该化合物的给药量为目的可与L蛋白抑制剂、F蛋白抑制剂、N蛋白酶抑制剂等(以下，称为并用药剂)组合使用。此时，本发明化合物与并用药剂的给药时期并无限定。对于给药对象，这些可同时给药，也可以时间差给药。再者，本发明化合物与并用药剂可作为含有各个活性成分的2种以上的制剂给药，也可作为含有这些活性成分的单一制剂给药。
并用药剂的给药量可以临床上使用的用量为基准适当地选择。另外，本发明化合物与并用药剂的调配比可根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等适当地选择。例如，给药对象为人类时，相对于本发明化合物1重量份，并用药剂可使用0.01至100重量份。
[实施例]
以下列举实施例及参考例以及试验例，更详细地说明本发明，但是，本发明不限定于这些。
另外，以下表示本说明书中使用的简称的含义。
Boc2O:二碳酸二-叔丁酯
DIAD:偶氮二羧酸二异丙酯
DMEAD:偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙酯)
DMAP:4-二甲基氨基吡啶
HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
Me4tBuXphos:2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯
TolBINAP:2,2’-双(二-对-甲苯基膦基)-1,1’-联萘
Ts:对甲苯磺酰基
Pd2(dba)3:三(二苯亚甲基丙酮)双钯
PdCl2(dppf):[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物
Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯
Xantphos Pd G3:[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐
Xantphos Pd G2:氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)
X-Phos:2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯
(化合物的鉴定方法)
各实施例中获得的NMR分析以400MHz进行，使用DMSO-d6、CDCl3测定。另外，显示NMR数据时存在有未记载所有测定的峰的情况。
说明书中有RT表示在LC/MS:液相色谱/质量分析的保留时间，以下述的条件测定。
(方法1)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-500nm)
流动相:[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度:进行3.5分钟5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟、100％溶剂[B]。
(方法2)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-400nm)
流动相:[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度:进行3.5分钟5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟、100％溶剂[B]。
(方法3)
柱子：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、I.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
流速:1.6mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-800nm)
流动相:[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度:进行3分钟10％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持0.5分钟、100％溶剂[B]。
(方法4)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围210-500nm)
流动相:[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度:进行3.5分钟5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟、100％溶剂[B]。
(方法5)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-500nm)
流动相:[A]为含有10mM碳酸铵的水溶液，[B]为乙腈
梯度:进行3.5分钟5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟、100％溶剂[B]。
(方法6)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-400nm)
流动相:[A]为含有10mM碳酸铵的水溶液，[B]为乙腈
梯度:进行3.5分钟5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟、100％溶剂[B]。
(方法7)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-500nm)
流动相:[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度:进行3.5分钟70％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟、100％溶剂[B]。
(方法8)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-500nm)
流动相:[A]为含有10mM碳酸铵的水溶液，[B]为乙腈
梯度:进行3.5分钟50％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟、100％溶剂[B]。
(方法9)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.6mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-500nm)
流动相:[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度:进行1.5分钟25％-95％溶剂[B]的线性梯度后，维持1.5分钟、95％溶剂[B]。
(方法10)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)"
流速:0.6mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-500nm)
流动相:[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度:进行1.5分钟25％-95％溶剂[B]的线性梯度后，维持1.5分钟、95％溶剂[B]。
(方法11)
柱子：ACQUITY UPLC(注册商标)CSH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.6mL/分钟
UV检测波长:254nm(检测范围190-500nm)
流动相:[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度:进行1.5分钟25％-95％溶剂[B]的线性梯度后，维持1.5分钟、95％溶剂[B]。
另外，说明书中，MS(m/z)的记载为表示以质量分析观测到的值。
实施例1
化合物(I-023)的合成
[化47]
步骤1化合物3的合成
向化合物1(910mg，3.62mmol)中添加氯仿(20mL)、二异丙基乙胺(0.76mL，4.34mmol)，在冰冷下添加化合物2(887mg，3.62mmol)。升温至室温并搅拌2小时后添加水。以氯仿提取，将二层分离。将有机层水洗，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向获得的残渣中添加乙酸乙酯-己烷，滤取固体，由此获得化合物3(1.34g，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.82(m，6H)，1.87-1.97(m，4H)，2.15(m，2H)，2.60(s，2H)，3.78(s，3H)，6.00(s，1H)，8.98(s，1H).
步骤2化合物5的合成
向化合物4(22.6g，76mmol)中添加1，4-二噁烷(158mL)、双(频哪醇)二硼(25g，98mmol)、PdCl2(dppf)(6.2g，7.6mmol)、乙酸钾(11.1g，114mmol)，在100℃搅拌。3小时后冷却至室温，以硅藻土(セライト)(注册商标)过滤。将滤液减压浓缩，向残渣中添加二异丙醚，将固体析出。过滤除去析出的固体，将滤液减压浓缩。
将获得的浓缩残渣溶解于四氢呋喃(226mL)，在冰冷下添加1mol/L氢氧化钠水溶液(114mL，114mmol)及30％过氧化氢水(11.6mL，114mmol)。在室温搅拌1小时后，添加硫代硫酸钠水溶液将反应停止。以乙酸乙酯提取，将二层分离，将有机层水洗。以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得化合物5(7.7g，产率43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(s，9H)，3.04(t，J＝8.8Hz，2H)，3.96(m，2H)，4.58(s，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.34(brs，0.4H)，7.73(brs，0.6H).
步骤3化合物7的合成
向化合物5(2.5g，10.6mmol)中添加二甲基甲酰胺(25mL)、化合物6(3.08g，15.9mmol)、碳酸钾(2.94g，21.3mmol)，在60℃搅拌5小时。向反应液中添加水，以乙酸乙酯提取。将二层分离，将有机层水洗后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物7(2.55g，产率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(m，2H)，1.57(s，9H)，1.60-1.82(m，5H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，3.40(td，J＝12.0，1.6Hz，2H)，3.90-4.00(m，6H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，7.34(brs，0.4H)，7.73(brs，0.6H).
步骤4化合物8的合成
向化合物7(2.55g，7.34mmol)中添加二氯甲烷(20mL)及三氟乙酸(10mL，130mmol)。在室温搅拌1小时后添加碳酸氢钠水溶液中和。以氯仿提取，将二层分离，将有机层水洗。以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，由此获得粗生成物的化合物8(1.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(m，2H)，1.61-1.84(m，5H)，2.78(brs，1H)，3.01(t，J＝8.4Hz，2H)，3.40(td，J＝12.0，1.6Hz，2H)，3.54(t，J＝8.4Hz，2H)，3.91-4.00(m，4H)，6.57-6.61(m，2H)，6.76(s，1H).
步骤5化合物(I-023)的合成
向化合物8(107mg，0.43mmol)中添加1，4-二噁烷(3mL)及三乙胺(0.149mL，1.08mmol)、化合物3(150mg，0.36mmol)，在50℃搅拌2小时。添加水，以氯仿提取。将有机层水洗后以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。
向获得的残渣中添加四氢呋喃(2mL)、乙醇(2mL)、4mol/L氢氧化锂水溶液(0.90mL，3.6mmol)，在90℃搅拌8小时后添加10％柠檬酸水溶液。以氯仿提取，将二层分离。将有机层水洗后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此获得化合物(I-023)(90mg，产率41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(m，2H)，1.53-1.72(m，11H)，1.80(brs，2H)，2.03-2.16(m，4H)，2.54(s，2H)，3.19(t，J＝8.4Hz，2H)，3.28(m，2H)，3.83(dd，J＝11.2，0.8Hz，2H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，4.21(t，J＝8.4Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.67(s，1H)，12.3(s，1H).
实施例2
化合物(I-033)的合成
[化48]
步骤1化合物(I-033)的合成
将化合物8(41mg，0.16mmol)及与化合物3相同的操作合成的化合物9(40mg，0.11mmol)溶解于1，4-二噁烷(0.5mL)，添加Xantphos Pd G3(10mg，0.01mmol)、碳酸钾(38mg，0.27mmol)。在100℃搅拌3小时后添加水。以氯仿提取，将有机层水洗。以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。
向获得的残渣中添加乙醇(0.5mL)及四氢呋喃(0.5mL)使其溶解，添加4mol/L氢氧化锂水溶液(0.27mL)，在50℃搅拌4小时。添加柠檬酸水溶液，以氯仿提取，将有机层水洗。以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此获得化合物(I-033)(20mg，产率33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.30(m，3H)，1.50-1.78(m，12H)，2.03-2.10(m，2H)，3.22(m，2H)，3.29(m，2H)，3.83(dd，J＝10.8，3.2Hz，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(t，J＝8.0Hz，2H)，6.77(dd，J＝8.8，3.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，12.2(s，1H).
实施例3
化合物(I-082)的合成
[化49]
步骤1化合物12的合成
将化合物10(31g，124mmol)及化合物11(16.9g，148mmol)混悬于二氯甲烷(600mL)，使其冰冷。添加三氟乙酸(19mL，247mmol)，30分钟后升温至45℃，搅拌3小时。使其冰冷，添加碳酸钠水溶液中和，以硅藻土(注册商标)过滤。将滤液的二层分离，将有机层水洗后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向获得的残渣中添加二乙醚，滤取固体，由此获得化合物12(9.04g，产率25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63(m，2H)，1.93(ddd，J＝13.6，10.0，4.0Hz，2H)，3.90(m，2H)，4.10(m，2H)，5.10(s，2H)，6.97(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.40(m，2H)，7.45(m，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(s，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝294[M+H]+，RT＝1.96min，LC/MS方法1
步骤2化合物13的合成
将化合物12(18g，61.4mmol)混悬于甲醇(180mL)，使其冰冷，添加硼氢化钠(2.55g，67.5mmol)。10分钟后升温至室温并搅拌2小时。在冰冷下添加氯化铵水溶液，以氯仿提取。将有机层水洗后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向获得的残渣中添加二异丙醚，滤取固体，由此获得化合物13(16.1g，产率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65(d，J＝13.6Hz，2H)，1.94(m，2H)，3.52(m，2H)，3.55(m，2H)，3.96(m，2H)，4.99(s，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.31(m，1H)，7.38(m，2H)，7.43(m，2H).
LC/MS(ESI):m/z＝296[M+H]+，RT＝1.67min，LC/MS方法1
步骤3化合物15的合成
将化合物13(16.1g，54.5mmol)溶解于1，4-二噁烷(242mL)，添加三乙胺(17.4mL，125mmol)及化合物14(14.4g，60mmol)，在50℃搅拌3小时。放冷，添加水，以氯仿提取。将有机层水洗后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向获得的残渣中添加乙酸乙酯-己烷，滤取固体，由此获得化合物15(25.3g，产率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.58(m，2H)，1.98(m，2H)，3.52(m，2H)，3.86(s，3H)，3.90(m，2H)，4.27(m，2H)，5.12(s，2H)，6.98(m，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.40(m，2H)，7.47(m，2H)，8.21(m，1H)，9.11(s，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝500[M+H]+，RT＝3.10min，LC/MS方法1
步骤4化合物16的合成
向化合物15(25.3g，50.7mmol)中添加氯仿(253mL)及四氢呋喃(127mL)使其溶解，添加5wt％氢氧化钯(5g，1.78mmol)，将系统内以氢置换，在常温常压搅拌2小时。以硅藻土(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩。向获得的残渣中添加乙酸乙酯-己烷，滤取固体，由此获得化合物16(19.6g，产率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.58(m，2H)，1.88(m，2H)，3.52(m，2H)，3.86(s，3H)，3.89(m，2H)，4.24(m，2H)，6.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(m，1H)，9.09(s，1H)，9.42(s，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝410[M+H]+，RT＝2.20min，LC/MS方法1
步骤5化合物18的合成
将化合物16(16.1g，39.3mmol)及化合物17(10.6g，59.0mmol)、三苯基膦(16.5g，62.9mmol)溶解于四氢呋喃(217mL)，使其冰冷，滴下DIAD(11.47mL，59.0mmol)。滴下后升温至40℃，搅拌2小时。在室温放冷，将反应液减压浓缩，添加乙酸乙酯-二异丙醚，滤取固体，由此获得化合物18(20.3g，产率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52-1.63(m，4H)，1.97-2.05(m，4H)，3.46-3.58(m，4H)，3.87(s，3H)，3.90(m，2H)，4.20-4.28(m，4H)，4.69(m，1H)，6.61(t，J＝4.8Hz，1H)，6.96(m，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.36(d，J＝4.8Hz，2H)，9.12(s，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝571[M+H]+，RT＝2.95min，LC/MS方法1
步骤6化合物19的合成
向化合物18(20.3g，35.6mmol)中添加四氢呋喃(203mL)及乙醇(203mL)、4mol/L氢氧化锂水溶液(44.5mL，178mmol)。在50℃搅拌4小时后在室温放冷，添加10％柠檬酸水溶液。添加水，滤取析出的固体，由此获得化合物19(19g，产率96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52-1.61(m，4H)，1.97-2.05(m，4H)，3.46-3.57(m，4H)，3.90(m，2H)，4.24(m，2H)，4.26(s，2H)，4.69(m，1H)，6.61(t，J＝4.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝4.4Hz，2H)，9.11(S，1H)，13.54(s，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝557[M+H]+，RT＝2.44min，LC/MS方法1
步骤7化合物(I-082)的合成
向化合物19(795mg，1.43mmol)中添加二甲基甲酰胺(8mL)、化合物20(431mg，1.71mmol)、HATU(706mg，1.86mmol)及三乙胺(0.495mL，3.57mmol)，在室温搅拌2小时。向反应液中添加水，滤取析出的固体。向获得的固体中添加二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(5mL，65mmol)，在室温搅拌2小时。添加碳酸氢钠水溶液中和后添加10％柠檬酸水溶液，再作成酸性，以氯仿提取。将有机层水洗后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此获得化合物(I-082)(820mg，产率78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52-1.60(m，6H)，1.65-1.69(m，4H)，1.80(m，2H)，1.94-2.17(m，8H)，2.54(brs，2H)，3.46-3.58(m，4H)，3.90(m，2H)，4.22(s，2H)，4.26(m，2H)，4.67(m，1H)，6.61(t，J＝4.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝4.4Hz，2H)，8.46(s，1H)，8.68(s，1H)，12.34(s，1H).
实施例4
化合物(I-148)的合成
[化50]
步骤1化合物22的合成
向化合物21(100mg，0.20mmol)(合成法参照实施例6)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，在冰冷下添加60wt％氢化钠(11mg，0.29mmol)及2-(三甲基甲硅基)乙氧基甲基氯(49mg，0.29mmol)，在室温搅拌1.5小时。添加饱和氯化铵水溶液后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物22(74mg，产率59％)。
LC/MS(ESI):m/z＝642[M+H]+，RT＝1.182min，LC/MS方法7
步骤2化合物23的合成
向化合物22(74mg，0.12mmol)的乙醇(0.7mL)溶液中添加4mol/L氢氧化锂水溶液(0.28mL，1.16mmol)，在50℃搅拌1小时40分钟。添加10％柠檬酸水溶液后以氯仿提取。有机层以无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，由此获得作为粗生成物的化合物23(73mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝614[M+H]+，RT＝3.04min，LC/MS方法1
步骤3化合物24的合成
将化合物23(71mg，0.12mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.0mL)，添加化合物20(30mg，0.12mmol)、HATU(52mg，0.14mmol)及三乙胺(17mg，0.17mmol)。在室温搅拌17小时后添加水，滤取析出的固体，由此获得化合物24(93mg，产率96％)。
LC/MS(ESI):m/z＝847[M+H]+，RT＝2.80min，LC/MS方法7
步骤4化合物25的合成
向化合物24(84mg，0.10mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液中添加1mol/L四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.50mL，0.50mmol)及乙二胺(89mg，1.50mmol)，于加热回流下搅拌8小时。添加10％氯化铵水溶液后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物25(70mg，产率99％)。
LC/MS(ESI):m/z＝717[M+H]+，RT＝1.42min，LC/MS方法1
步骤5化合物26的合成
向化合物25(460mg，0.64mmol)中添加1，4-二噁烷(6.9mL)、(1R、2R)-环己烷-1,2-二胺(22mg，0.19mmol)、磷酸三钾(272mg，1.28mmol)、碘苯(236mg，1.16mmol)及碘化铜(I)(12mg，0.06mmol)，于加热回流下搅拌8小时。添加水后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物26(500mg，产率98％)。
LC/MS(ESI):m/z＝793[M+H]+，RT＝3.71min，LC/MS方法1
步骤6化合物(I-148)的合成
以与实施例10的步骤8同样地进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.66-1.71(m，10H)，2.00-2.13(m，6H)，2.59(s，2H)，3.53-3.57(m，2H)，4.16(ddd，J＝13.0，6.4，3.9Hz，2H)，4.66-4.72(m，1H)，6.60(t，J＝4.8Hz，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.49(t，J＝7.3Hz，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.70-7.72(m，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，8.53-8.54(m，3H)，12.32(s，1H).
实施例5
化合物(I-159)及化合物(I-182)的合成
[化51]
步骤1化合物28的合成
向化合物27(2.01g，15.00mmol)的二甲基甲酰胺(20.1mL)溶液中添加咪唑(1.53g，22.50mmol)及叔丁基二甲基氯硅烷(2.71g，18.00mmol)，在室温搅拌40分钟。添加水后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物28(3.79g，产率100％)。
LC/MS(ESI):m/z＝249[M+H]+，RT＝2.66min，LC/MS方法1
步骤2化合物29的合成
向化合物28(3.73g，15.00mmol)的四氢呋喃(74.5mL)溶液中，在冰冷下添加叔丁醇钾(3.87g，34.50mmol)及碘(8.76g，34.50mmol)，在冰冷下搅拌1小时。添加20％硫代硫酸钠水溶液后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，由此获得作为粗生成物的化合物29(5.42g)。
LC/MS(ESI):m/z＝375[M+H]+，RT＝3.09min，LC/MS方法1
步骤3化合物30的合成
向化合物29(5.42g，14.48mmol)的二氯甲烷(54.2mL)溶液中，在冰冷下添加三乙胺(2.49g，24.61mmol)及对甲苯磺酰氯(2.49g，17.37mmol)，在室温搅拌18小时。将不溶物过滤分离后将滤液减压浓缩。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物30(6.48g，产率82％)。
LC/MS(ESI):m/z＝529[M+H]+，RT＝3.67min，LC/MS方法1
步骤4化合物31的合成
向化合物30(6.39g，12.09mmol)的四氢呋喃(31.9mL)溶液中，在冰冷下添加1mol/L四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(13.3mL，13.3mmol)，在室温搅拌30分钟。添加0.4mol/L盐酸水溶液后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制后以己烷-乙酸乙酯固化，由此获得化合物31(2.87g，产率57％)。
LC/MS(ESI):m/z＝415[M+H]+，RT＝2.30min，LC/MS方法1
步骤5化合物32的合成
以与实施例6的步骤3同样地进行合成。
LC/MS(ESI):m/z＝576[M+H]+，RT＝3.03min，LC/MS方法1
步骤6化合物33的合成
向化合物32(6.09g，10.58mmol)中添加乙醇(122mL)、水(146mL)及8mol/L氢氧化钠水溶液(6.61mL，52.90mmol)，在80℃搅拌80分钟。进行减压化，蒸馏除去有机溶剂后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂、将获得的残渣混悬于氯仿，过滤，由此获得化合物33(2.93g，产率66％)。
LC/MS(ESI):m/z＝422[M+H]+，RT＝2.21min，LC/MS方法1
步骤7化合物34及化合物35的合成
向化合物33(3.45g，8.19mmol)中添加二甲基甲酰胺(34.5mL)，使其溶解，添加碳酸铯(5.33g，16.36mmol)及四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(681mg，16.36mmol)，在80℃搅拌6小时。添加水后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物34与化合物35的约4:1混合物(4.20g，产率100％)。
化合物34
LC/MS(ESI):m/z＝506[M+H]+，RT＝2.65min，LC/MS方法1
化合物35
LC/MS(ESI):m/z＝506[M+H]+，RT＝2.39min，LC/MS方法1
步骤8化合物37的合成
将以与化合物3相同的操作合成的化合物36(2.00g，4.35mmol)混悬于甲苯(40mL)，添加1,1,1,2,2,2,-六甲基二锡烷(2.00g，4.35mmol)及Pd(PPh3)4(0.75g，0.65mmol)，于加热回流下搅拌1小时。添加水后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物37(1.74g，产率68％)。
LC/MS(ESI):m/z＝590[M+H]+，RT＝3.34min，LC/MS方法1
步骤9化合物40及化合物41的合成
将化合物38与化合物39的约4:1混合物(1.01g，2.00mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20mL)，添加化合物37(1.74g，2.96mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g，0.30mmol)、氯化锂(0.17g，4.00mmol)及碘化铜(I)(38mg，0.20mmol)，在95℃搅拌8.5小时。添加水后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物40(505mg，产率31％)及化合物41(120mg，产率8％)。
化合物40
LC/MS(ESI):m/z＝803[M+H]+，RT＝3.43min，LC/MS方法1
化合物41
LC/MS(ESI):m/z＝803[M+H]+，RT＝3.50min，LC/MS方法1
步骤10化合物(I-159)及化合物(I-182)的合成
以与实施例10的步骤8同样地进行合成。
化合物(I-159)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-1.83(m，6H)，1.92-1.95(m，4H)，2.03-2.12(m，6H)，2.23(d，J＝12.4Hz，2H)，2.56(ddd，J＝24.8，12.4，4.3Hz，2H)，2.67(s，2H)，3.64(t，J＝12.4Hz，2H)，3.79-3.85(m，2H)，4.14-4.21(m，4H)，4.70-4.76(m，2H)，6.38(s，1H)，6.51(t，J＝4.8Hz，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝4.8Hz，2H)，8.49(d，J＝9.0Hz，1H)，9.16(s，1H)，12.12(s，1H).
化合物(I-182)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.79-2.26(m，18H)，2.50(ddd，J＝24.2，11.5，4.2Hz，2H)，2.68(s，2H)，3.60(t，J＝11.5Hz，2H)，3.68-3.74(m，2H)，4.15-4.26(m，4H)，4.64-4.69(m，1H)，5.95(tt，J＝11.5，4.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.49(t，J＝4.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.2，1.9Hz，1H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，8.32-8.33(m，3H)，9.15(s，1H)，12.12(s，1H).
实施例6
化合物(I-162)的合成
[化52]
步骤1化合物44的合成
向化合物42(10g，22.3mmol)中添加四氢呋喃(100mL)及硼酸三异丙酯(4.19g，22.3mmol)，以干冰-丙酮冷却至-78℃。向此溶液中滴下1.59mol/L正丁基锂-己烷溶液(19.6mL，31.2mmol)，在-78℃搅拌20分钟。添加饱和氯化铵水溶液将反应停止，升温至室温，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。向获得的残渣中添加1，4-二噁烷(102mL)、化合物43(6.2g，24.5mmol)、PdCl2(dppf)(1.82g，2.23mmol)及2.2mol/L碳酸钾水溶液(20.4mL，44.5mmol)，在100℃搅拌2小时。放冷后添加水，以乙酸乙酯提取。将二层分离，将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物44(7.1g，产率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，9H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.10(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.40(m，2H)，7.48(m，2H)，7.77-7.90(m，2H)，8.11-8.16(m，2H)，8.47(d，J＝8.8Hz，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝541[M+H]+，RT＝3.21min，LC/MS方法1
步骤2化合物45的合成
向化合物44(30.7g，56.8mmol)中添加四氢呋喃(307mL)及20wt％钯碳(6.34g，11.7mmol)。将系统内以氢置换，在常温常压搅拌2小时。以硅藻土(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩。向获得的残渣中添加乙酸乙酯-己烷，滤取固体，由此获得化合物45(22.0g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.71(s，9H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，4.94(s，1H)，6.93(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.46(d，J＝8.8Hz，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝451[M+H]+，RT＝2.84min，LC/MS方法1
步骤3化合物46的合成
向化合物45(3.27g，7.26mmol)中添加四氢呋喃(39.2mL)及化合物17(1.69g，9.44mmol)、三苯基膦(2.48g，9.44mmol)、DMEAD(2.21g，9.44mmol)。在50℃搅拌1小时后添加水将反应停止。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物46(4.07g，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.72(s，9H)，1.90(m，2H)，2.06(m，2H)，3.76(m，2H)，4.19(m，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，4.67(m，1H)，6.48(t，J＝4.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.83(brs，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13-8.16(m，2H)，8.32(d，J＝4.8Hz，2H)，8.49(d，J＝8.8Hz，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝612[M+H]+，RT＝3.59min，LC/MS方法1
步骤4化合物21的合成
向化合物46(4.17g，6.82mmol)中添加二氯甲烷(41.7mL)及三氟乙酸(41.7mL，541mmol)，在室温搅拌1小时30分钟。将反应液减压浓缩，添加饱和碳酸氢钠水溶液中和。以氯仿提取，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，向获得的残渣中添加氯仿，滤取固体，由此获得化合物21(800mg，产率22％)。再将滤液减压浓缩，向获得的残渣中添加甲苯，滤取固体，由此获得化合物21(1.73g，产率48％)。再者，将滤液减压浓缩，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物21(520mg，产率15％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.88(m，2H)，2.06(m，2H)，3.71(m，2H)，4.21(m，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，4.61(m，1H)，6.48(t，J＝4.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.78-7.84(m，2H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，2H)，8.42-8.48(m，2H).
LC/MS(ESI):m/z＝512[M+H]+，RT＝2.80min，LC/MS方法1
步骤5化合物49的合成
向化合物21(800mg，1.56mmol)中添加二甲基甲酰胺(12mL)，使其冰冷，添加60wt％氢化钠(94mg，2.35mmol)及化合物48(681mg，2.35mmol)。在90℃搅拌30分钟后再次使其冰冷，添加60wt％氢化钠(94mg，2.35mmol)及化合物48(681mg，2.35mmol)。在90℃搅拌30分钟后再次使其冰冷，添加60wt％氢化钠(94mg，2.35mmol)及化合物48(681mg，2.35mmol)。在90℃搅拌30分钟后再次使其冰冷，添加60wt％氢化钠(94mg，2.35mmol)及化合物48(681mg，2.35mmol)。在90℃搅拌30分钟后再次使其冰冷，添加60wt％氢化钠(94mg，2.35mmol)及化合物48(681mg，2.35mmol)，在90℃搅拌30分钟。将反应液注入10％柠檬酸水溶液中将反应停止，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此获得化合物49(900mg，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-2.24(m，10H)，2.35(m，2H)，3.77(m，2H)，4.20(m，2H)，4.32(m，1H)，4.67(m，1H)，6.54(t，J＝4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(t，J＝4.8Hz，2H)，8.50(d，J＝8.8Hz，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝602[M+H]+，RT＝2.71min，LC/MS方法1
步骤6化合物(I-162)的合成
以与实施例3的步骤7同样地进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.71(m，8H)，1.81(brs，2H)，1.98-2.25(m，14H)，2.58(s，2H)，3.62(m，2H)，4.19(m，2H)，4.68-4.78(m，2H)，6.62(t，J＝4.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，2H)，8.41-8.44(m，2H)，8.49(s，1H)，12.32(s，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝779[M+H]+，RT＝3.06min，LC/MS方法1
实施例7
化合物(I-165)的合成
[化53]
步骤1化合物51的合成
将化合物50(49.9g，297mmol)及2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(53.9g，445mmol)添加在四氢呋喃(250mL)中，在室温添加原钛酸四乙酯(137mL，653mmol)。在80℃搅拌1小时后注入乙腈(1L)中。添加水(53.5g)将反应停止。搅拌10分钟后添加无水硫酸镁，将固体过滤分离。将滤液减压浓缩，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物51(58.9g，产率70％)。
LC/MS(ESI):m/z＝272[M+H]+，RT＝1.81min，LC/MS方法2
步骤2化合物52与化合物53的混合物的合成
将化合物51(70.3g，241mmol)溶解于四氢呋喃(211mL)，在冰冷下滴下1mol/L乙烯基溴化镁(361mL，361mmol)。添加氯化铵水溶液将反应停止，以乙酸乙酯提取。水洗，将有机层减压浓缩。向获得的固体中添加己烷，使其混悬，滤取固体，由此获得化合物52与化合物53的混合物(46.1g，产率64％)。
LC/MS(ESI):m/z＝300[M+H]+，RT＝2.01min，LC/MS方法2
步骤3化合物54与化合物55的混合物的合成
向化合物52与化合物53的混合物(70.7g，236mmol)中添加2mol/L氯化氢甲醇溶液(354mL，708mmol)，在室温搅拌1小时。添加水及乙酸乙酯提取的。向水层中添加碳酸氢钠水溶液，中和，以氯仿提取。氯仿层以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，由此获得作为粗生成物的化合物54与化合物55的混合物(55.2g)。
LC/MS(ESI):m/z＝196[M+H]+，RT＝1.01min，LC/MS方法2
步骤4化合物56与化合物57的混合物的合成
将化合物54与化合物55的混合物(55.2g，223mmol)溶解于四氢呋喃(497mL)，添加1-[2-(三甲基硅基)乙氧基羰基]吡咯烷-2，5-二酮(100g，387mmol)。在室温搅拌1小时后追加1-[2-(三甲基硅基)乙氧基羰基]吡咯烷-2，5-二酮(12.5g，48.2mmol)。搅拌1小时40分钟后添加柠檬酸水溶液。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗。减压浓缩，向获得的固体中添加己烷，将不溶物过滤分离。将滤液减压浓缩，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物56与化合物57的混合物(65.0g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.03(s，9H)，0.92-0.98(m，2H)，1.49-1.56(m，2H)，1.73-1.80(m，2H)，1.87-2.01(m，4H)，2.13-2.28(m，3H)，2.56(brs，2H)，4.09(m，2H)，4.62(s，1H)，5.20-5.31(m，2H)，6.10(dd，J＝17.6，2.8Hz，1H).
步骤5化合物58与化合物59的混合物的合成
将化合物56与化合物57的混合物(67.0g，197mmol)溶解于乙腈(1179mL)，添加水(395mL)及高碘酸钠(127g，592mmol)、2，6-二甲基吡啶(63.4g，592mmol)、锇酸钾·2水合物(7.27g，19.7mmol)。在60℃搅拌1小时后追加高碘酸钠(42.2g，197mmol)。2小时后使其冰冷，添加硫代硫酸钠水溶液将反应停止。以乙酸乙酯提取，有机层以10％柠檬酸水溶液、3％碳酸氢钠水溶液洗净。以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物58与化合物59的混合物(32.5g，产率48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.03(s，9H)，0.92-1.00(m，2H)，1.56-1.98(m，8H)，2.09-2.28(m，3H)，2.63-2.69(m，2H)，4.12(m，2H)，4.81-4.89(m，1H)，9.60-9.74(m，2H).
步骤6化合物60与化合物61的混合物的合成
将化合物58与化合物59的混合物(36.1g，106mmol)溶解于叔丁醇(361mL)及水(65mL)，添加2-甲基-2-丁烯(63.8mL，603mmol)。将磷酸二氢钾(57.5g，423mmol)及亚氯酸钠(76g，846mmol)溶解于水(300mL)，在冰冷下滴下。在冰冷下搅拌1小时后添加硫代硫酸钠水溶液将反应停止。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗。以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，由此获得作为粗生成物的化合物60与化合物61的混合物(45g)。
LC/MS(ESI):m/z＝356[M-H]-，RT＝2.32min及2.41min，LC/MS方法2
步骤7化合物62与化合物63的混合物的合成
将粗生成物的化合物60与化合物61的混合物(45g)溶解于四氢呋喃(227mL)及甲醇(227mL)，添加二苯基重氮甲烷(61.8g，318mmol)。在室温搅拌2小时后添加乙酸(18.2mL)。在室温搅拌1小时后添加水，以乙酸乙酯提取。有机层以碳酸钠水溶液洗净，以硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制。将馏分浓缩，向获得的残渣中添加己烷固化，滤取固体，由此获得化合物62与化合物63的混合物(21.5g，产率39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.03(s，9H)，0.73-0.94(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.75-1.96(m，6H)，2.10-2.20(m，3H)，2.84(brs，2H)，3.95(m，2H)，4.83(brs，1H)，6.90-6.93(m，1H)，7.25-7.31(m，10H).
步骤8化合物64的合成
向化合物62与化合物63的混合物(43.2g，82mmol)中添加1mol/L四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(866mL)及乙酸(42.4mL)，进行加热回流15小时。添加碳酸氢钠水溶液中和，以乙酸乙酯提取。有机层以氯化铵水溶液洗净3次，接着以碳酸氢钠水溶液及食盐水洗净。以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，将低极性的化合物65及高极性的化合物64分离，由此获得化合物64(19.5g，产率56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.35(m，2H)，1.65-1.77(m，6H)，1.99-2.11(m，3H)，2.19-2.27(m，2H)，2.35(brs，2H)，6.82(s，1H)，7.27(m，2H)，7.35(m，4H)，7.45(m，4H).
步骤9化合物66的合成
以与实施例4的步骤3相同的条件合成。
LC/MS(ESI):m/z＝918[M+H]+，RT＝3.06min，LCMS方法1
步骤10化合物(I-165)的合成
将化合物66(66mg，0.072mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，在冰冷下添加茴香醚(40mg，0.37mmol)及三氟乙酸(2mL)。在冰冷下搅拌30分钟后将反应液减压浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷，以碳酸水钠水溶液中和。向水层中添加柠檬酸水溶液，以二氯甲烷提取。合并有机层，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此获得化合物(I-165)(33mg，产率61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45-1.48(m，2H)，1.53-1.60(m，4H)，1.78-1.84(m，4H)，1.97-2.05(m，6H)，2.16-2.24(m，3H)，2.82(s，2H)，3.48-3.56(m，4H)，3.88-3.92(m，2H)，4.22-4，26(m，4H)，4.64-4.70(m，1H).6.61(t，J＝4.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝4.4Hz，1H)，8.36(d，J＝4.8Hz，2H)，8.63(brs，1H)，8.71(s，1H)，12.67(brs，1H).
实施例8
化合物(I-228)的合成
[化54]
步骤1化合物68的合成
向化合物67(300mg，1.52mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4.42mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加60wt％氢化钠(61mg，1.53mmol)，在室温搅拌10分钟。接着，在室温添加化合物48(442mg，1.52mmol)。在100℃搅拌3小时后追加化合物48(442mg，1.52mmol)及60wt％氢化钠(61mg，1.53mmol)，在80℃搅拌5小时。反应完成后于反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物68(252mg，产率53％)。
LC/MS(DUIS):m/z＝315[M+H]+，RT＝1.59min，LC/MS方法9
步骤2化合物69的合成
将化合物68(50mg，0.16mmol)溶解于1，4-二噁烷(0.5mL)、水(0.5mL)，在氩气气流下边搅拌边在室温添加8mol/L氢氧化钾水溶液(0.06mL，0.48mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)、5-(二-叔丁基膦基)-1’，3’，5’-三苯基-1，4’-二-1H-吡唑(5-(Di-t-butylphosphino)-1’，3’，5’-triphenyl-1，4’-bi-1H-pyrazole)(16mg，0.03mmol)，将其在75℃搅拌。2小时后添加水，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得粗生成物的化合物69(51mg)。
LC/MS(DUIS):m/z＝253[M+H]+，RT＝1.04min，LC/MS方法9
步骤3化合物70的合成
于粗生成物的化合物69(49mg，0.19mmol)的四氢呋喃(0.98mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加化合物17(70mg，0.39mmol)、1.9mol/L DIAD-甲苯溶液(145μL、0.28mmol)、三苯基膦(74mg，0.28mmol)。在室温搅拌2小时。反应完成后于反应溶液中添加碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物70(47mg，58％)。
LC/MS(DUIS):m/z＝414[M+H]+，RT＝1.77min，LC/MS方法9
步骤4化合物71的合成
以与实施例9的步骤5同样地进行合成。
LC/MS(DUIS):m/z＝540[M+H]+，RT＝1.98min，LC/MS方法9
步骤5化合物72的合成
以与实施例9的步骤6同样地进行合成。
LC/MS(DUIS):m/z＝540[M+H]+，RT＝2.00min，LC/MS方法9
步骤6化合物73的合成
以与实施例6的步骤1同样地进行合成。
LC/MS(DUIS):m/z＝837[M+H]+，RT＝2.29min，LC/MS方法9
步骤7化合物(I-228)的合成
以与实施例10的步骤8同样地进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.84(m，10H)，2.02-2.28(m，14H)，2.55-2.58(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.30-4.42(m，2H)，4.70-4.83(m，1H)，5.23-5.33(m，1H)，6.63(t，J＝4.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.37(d，J＝4.6Hz，2H)，8.61(d，J＝8.5Hz，1H)，8.65(brs，1H)，8.87(s，1H)，12.51(brs，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝781[M+H]+，RT＝1.86min，LC/MS方法10
实施例9
化合物(I-268)的合成
[化55]
步骤1化合物75的合成
向化合物17(760mg，4.24mmol)的甲苯(10mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加60wt％氢化钠(283mg，7.08mmol)，在70℃搅拌15分钟。接着，在室温添加化合物74(910mg，3.57mmol)、Pd2(dba)3(324mg，0.354mmol)、(R)-(+)-TolBINAP(240mg，0.354mmol)，在100℃搅拌。30分后添加水，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物75(899mg，产率63％)。LC/MS(DUIS):m/z＝398[M+H]+，RT＝1.17min，LC/MS方法9
步骤2化合物76的合成
向化合物75(899mg，2.26mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加三氟乙酸(2mL，26.1mmol)，搅拌6小时。反应完成后于反应溶液中添加碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，由此获得化合物76(695mg，产率100％)。
LC/MS(DUIS):m/z＝298[M+H]+，RT＝0.35min，LC/MS方法9
步骤3化合物77的合成
向化合物76(530mg，1.78mmol)的甲苯(15.9mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加二氧化锰(775mg，8.91mmol)，在120℃搅拌6小时。接着，在室温搅拌18小时后在氩气气流下边搅拌边在室温添加二氧化锰(775mg，8.91mmol)，在120℃搅拌2小时。反应完成后将反应溶液使用硅藻土(注册商标)过滤，以乙酸乙酯洗净，将滤液减压浓缩，由此获得化合物77(342mg，产率65％)。
LC/MS(DUIS):m/z＝296[M+H]+，RT＝0.36min，LC/MS方法9
步骤4化合物78的合成
向化合物77(370mg，1.25mmol)的N-甲基吡咯烷酮(7.4mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加碳酸铯(1.22g，3.74mmol)、化合物48(1.09g，3.75mmol)，在120℃搅拌3小时。接着，在室温追加碳酸铯(1.22g，3.74mmol)、化合物48(1.09g，3.75mmol)，在120℃搅拌2小时。再在室温追加碳酸铯(1.22g，3.74mmol)、化合物48(1.09g，3.75mmol)，在120℃搅拌2小时。反应完成后于反应溶液中添加水，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物78(520mg，产率100％)。
LC/MS(DUIS):m/z＝414[M+H]+，RT＝0.91min，LC/MS方法9
步骤5化合物79的合成
向化合物78(470mg，1.14mmol)的二甲基甲酰胺(4.7mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加N-碘琥珀酰亚胺(280mg，1.25mmol)，在室温搅拌30分钟。反应完成后于反应溶液中添加碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物79(180mg，产率29％)。
LC/MS(ESI):m/z＝540[M+H]+，RT＝1.43min，LC/MS方法10
步骤6化合物80的合成
向化合物79(180mg，0.33mmol)的1，4-二噁烷(3.6mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加三乙胺(185μL、1.33mmol)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷(195μL、1.34mmol)、X-Phos(32mg，0.07mmol)、Pd2(dba)3(31mg，0.03mmol)，在95℃搅拌1小时。反应完成后于反应溶液中添加水，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物80(111mg，产率62％)。LC/MS(ESI):m/z＝540[M+H]+，RT＝1.29min，LC/MS方法10
步骤7化合物81的合成
以与实施例6的步骤1同样地进行合成。
LC/MS(ESI):m/z＝837[M+H]+，RT＝1.99min，LC/MS方法10
步骤8化合物(I-268)的合成
以与实施例10的步骤8同样地进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49-1.84(m，10H)，2.01-2.22(m，14H)，2.56-2.60(m，2H)，3.54-3.63(m，2H)，4.21-4.31(m，2H)，4.60-4.73(m，1H)，5.33-5.43(m，1H)，6.62(t，J＝4.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，8.37(d，J＝4.8Hz，2H)，8.41(brs，1H)，8.51(brs，1H)，8.89(s，1H)，9.23(s，1H)，12.51(brs，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝781[M+H]+，RT＝1.56min，LC/MS方法9
实施例10
化合物(I-269)的合成
[化56]
步骤1化合物83的合成
将2-(三甲基硅基)乙烷-1-醇(1.08g，9.10mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，在冰冷下添加60wt％氢化钠(218mg，5.46mmol)。5分钟后添加化合物82(1.00g，4.55mmol)，在室温搅拌3小时。添加水将反应停止，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物83(1.45g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(s，9H)，1.16(t，J＝8.0Hz，2H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，6.88(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.18(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H).
步骤2化合物84的合成
将化合物83(500mg，1.57mmol)溶解于乙醇(5mL)，添加水(1mL)、氯化铵(336mg，6.28mmol)、铁(438mg，7.85mmol)，在90℃搅拌3小时。将反应液放冷后以乙酸乙酯(30mL)稀释，将不溶物使用硅藻土(注册商标)过滤除去。于滤液中添加水，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物84(303mg，产率67％)。
LC/MS(ESI):m/z＝288[M+H]+，RT＝2.83min，LC/MS方法1
步骤3化合物85的合成
将化合物84(1.93g，6.70mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，添加环戊-1-烯-1-羧酸(1.08g，1.44mmol)、三乙胺(3.39g，33.5mmol)、HATU(3.80g，10.1mmol)，在室温搅拌6小时。向反应液中添加水，以乙酸乙酯提取。有机层以饱和碳酸氢钠水洗净后水洗的。有机层以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物85(816mg，产率32％)。
LC/MS(ESI):m/z＝382[M+H]+，RT＝3.08min，LC/MS方法1
步骤4化合物86的合成
将化合物85(816mg，2.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)，添加三乙胺(1.08g，10.6mmol)、PdCl2(dppf)(156mg，0.213mmol)，在80℃搅拌2小时。将反应液放冷后添加水，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物86(467mg，产率73％)。
LC/MS(ESI):m/z＝302[M+H]+，RT＝2.50min，LC/MS方法1
步骤5化合物87的合成
将化合物86(218mg，0.723mmol)溶解于1，4-二噁烷(2mL)，添加化合物36(399mg，0.868mmol)、碳酸铯(707mg，2.17mmol)、Xantphos Pd G2(129mg，0.145mmol)，在氮气环境下，在100℃搅拌1小时。放冷后以乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤除去不溶物。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物87(404mg，产率77％)。
LC/MS(ESI):m/z＝725[M+H]+，RT＝3.54min，LC/MS方法1
步骤6化合物88的合成
向化合物87(404mg，0.557mmol)中添加1mol/L四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(10mL，10mmol)，在80℃搅拌1小时。放冷后添加水，以乙酸乙酯提取。将提取液水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将获得的残渣溶解于二甲基甲酰胺(8mL)，添加三乙胺(169mg，1.67mmol)、HATU(318mg，0.835mmol)，在室温搅拌30分钟。添加甲醇(20mL)、碳酸钾(231mg，1.67mmol)，在室温搅拌30分钟后向反应液中添加水。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物88(203mg，产率58％)。
LC/MS(ESI):m/z＝625[M+H]+，RT＝2.77min，LC/MS方法1
步骤7化合物89的合成
以与实施例3的步骤5相同的条件合成。
LC/MS(ESI):m/z＝786[M+H]+，RT＝3.11min，LC/MS方法1
步骤8化合物(I-269)的合成
将化合物89(50mg，0.064mmol)溶解于三氟乙酸(4mL)，在室温搅拌1小时。将反应液浓缩后溶解于二氯甲烷，以饱和碳酸氢钠水中和。向反应液中添加柠檬酸水溶液，再作成酸性，以二氯甲烷提取。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此获得化合物(I-269)(30mg，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77-2.05(m，15H)，2.19-2.27(m，3H)，2.61-2.67(m，3H)，2.70-2.76(m，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.69-3.75(m，2H)，4.11-4.19(m，2H)，4.51-4.57(m，1H)，5.53-5.56(m，1H)，6.24-6.27(m，1H)，6.49(t，J＝5.2Hz，1H)，6.55(brs，1H)，6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，2H)，9.12(s，1H).
实施例11
化合物(I-270)的合成
[化57]
步骤1化合物91的合成
将化合物90(1.64g，5.60mmol)溶解于二氯甲烷(16.4mL)，在冰冷下添加吡啶(1.33g，16.80mmol)及对甲苯磺酰氯(2.14g，11.20mmol)。在室温搅拌1.5小时后添加三乙胺(1.70g，16.80mmol)及1-甲基哌嗪(1.12g，11.20mmol)，搅拌30分钟。在冰冷下添加浓盐酸后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物91(2.08g，产率86％)。
LC/MS(ESI):m/z＝432[M+H]+，RT＝2.76min，LC/MS方法1
步骤2化合物92的合成
将化合物91(0.45g，1.04mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2.89mL)，添加4-乙炔基四氢-2H-吡喃(0.17g，1.56mmol)、碘化铜(I)(39mg，0.21mmol)、三乙胺(2.11g，20.82mmol)及PdCl2(dppf)(76mg，0.10mmol)，在100℃搅拌8小时。添加水后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物92(0.35g，产率73％)。
LC/MS(ESI):m/z＝462[M+H]+，RT＝2.99min，LC/MS方法1
步骤3化合物93的合成
向化合物92(200mg，0.43mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶液中添加1mol/L四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(8.67mL，8.67mmol)，于加热回流下搅拌17小时。添加1mol/L盐酸后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此获得化合物93(130mg，产率98％)。
LC/MS(ESI):m/z＝308[M+H]+，RT＝2.35min，LC/MS方法1
步骤4化合物94的合成
向化合物93(130mg，0.42mmol)的四氢呋喃(1.3mL)溶液中添加Boc2O(220mg，1.01mmol)、DMAP(5.2mg，0.04mmol)，在室温搅拌21小时。将反应液于减压下浓缩后获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物94(160mg，产率93％)。
LC/MS(ESI):m/z＝408[M+H]+，RT＝3.18min，LC/MS方法1
步骤5化合物95的合成
将碘(62mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)，在冰冷下添加吡啶(39mg，0.49mmol)及碘苯双(三氟乙酸酯)(106mg，0.25mmol)，在室温搅拌15分钟。于此溶液，在冰冷下添加化合物94(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，在室温搅拌30分钟。添加10％硫代硫酸钠水溶液后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物95(115mg，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63-1.65(m，2H)，1.67(s，9H)，2.70(ddd，J＝25.3，11.8，4.1Hz，2H)，3.53(td，J＝11.8，1.7Hz，2H)，3.76-3.82(m，1H)，4.11(dd，J＝11.8，4.1Hz，2H)，5.13(s，2H)，6.99(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，2H)，7.45(d，J＝7.3Hz，2H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H).
步骤6化合物96的合成
将化合物95(113mg，0.21mmol)溶解于1，4-二噁烷(2.3mL)，添加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷(163mg，1.27mmol)、X-Phos(30mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(39mg，0.04mmol)及三乙胺(129mg，1.27mmol)，在95℃搅拌2.5小时。添加水后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物96(110mg，产率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(s，12H)，1.67(s，9H)，1.73(d，J＝12.0Hz，2H)，2.42(ddd，J＝24.8，12.0，4.1Hz，2H)，3.50(t，J＝10.9Hz，2H)，3.72-3.77(m，1H)，4.07(dd，J＝10.9，4.1Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.92(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.29-7.39(m，3H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H).
步骤7化合物97的合成
将化合物96(108mg，0.20mmol)溶解于1，4-二噁烷(1.4mL)，添加化合物43(57mg，0.22mmol)、PdCl2(dppf)(17mg，0.02mmol)、水(0.3mL)及碳酸铯(132mg，0.41mmol)，于加热回流下搅拌1小时。放冷后添加水，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物97(92mg，产率73％)。
LC/MS(ESI):m/z＝625[M+H]+，RT＝3.45min，LC/MS方法1
步骤8化合物98的合成
向化合物97(90mg，0.14mmol)中添加四氢呋喃(0.63mL)、乙醇(0.63mL)及20wt％钯碳(18mg，0.17mmol)。在氢环境下，在常温常压下搅拌2.5小时。以硅藻土(注册商标)过滤后将滤液减压浓缩，由此获得作为粗生成物的化合物98(100mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝535[M+H]+，RT＝2.72min，LC/MS方法1
步骤9化合物99的合成
以与实施例6的步骤3同样地进行合成。
LC/MS(ESI):m/z＝696[M+H]+，RT＝3.08min，LC/MS方法1
步骤10化合物100的合成
以与实施例6的步骤4同样地进行合成。
LC/MS(ESI):m/z＝596[M+H]+，RT＝2.61min，LC/MS方法1
步骤11化合物101的合成
向化合物100(34mg，0.06mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，在冰冷下添加60wt％氢化钠(3.4mg，0.09mmol)及碘甲烷(16mg，0.11mmol)，在室温搅拌1小时。添加冰水后以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物101(26mg，产率75％)。
LC/MS(ESI):m/z＝610[M+H]+，RT＝3.04min，LC/MS方法1
步骤12化合物102的合成
以与实施例4的步骤2同样地进行合成。
LC/MS(ESI):m/z＝582[M+H]+，RT＝2.25min，LC/MS方法1
步骤13化合物(I-270)的合成
以与实施例6的步骤6同样地进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-2.32(m，20H)，2.70(s，2H)，3.48(t，J＝11.0Hz，2H)，3.73(ddd，J＝13.2，8.3，4.1Hz，2H)，3.91-3.94(m，4H)，4.08-4.15(m，2H)，4.19(dq，J＝13.2，4.1Hz，2H)，4.59-4.65(m，1H)，6.14(s，1H)，6.49(t，J＝4.7Hz，1H)，6.90-6.91(m，2H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，8.33(d，J＝4.7Hz，2H)，12.12(s，1H).
实施例12
化合物(I-486)的合成
[化58]
步骤1化合物104的合成
将三乙基硅烷(1.7mL，10.75mmol)及三氯乙酸(1.1g，6.72mmol)的甲苯(5mL)溶液在70℃搅拌，向此溶液中滴下化合物103(1g，4.48mmol)及环戊酮(414mg，4.93mmol)的甲苯(10mL)溶液。滴下后在70℃搅拌40分钟。冷却至室温，添加10％碳酸钠水溶液。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗。以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物104(600mg，产率46％)。
LC/MS(ESI):m/z＝292[M+H]+，RT＝2.98min，LC/MS方法1
步骤2化合物105的合成
将化合物104(570mg，1.96mmol)溶解于乙酸(2mL)，在冰冷下添加氰基硼氢化钠(246mg，3.91mmol)。在室温搅拌50分钟后添加碳酸钾水溶液中和。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗。以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物105(340mg，产率59％)。
LC/MS(ESI):m/z＝294[M+H]+，RT＝1.74min，LC/MS方法1
步骤3化合物106的合成
将化合物36(266mg，0.58mmol)、二异丙胺(0.2mL，1.16mmol)、化合物105(170mg，0.58mmol)溶解于1，4-二噁烷(2.55mL)，在90℃搅拌1小时。添加水，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以氨基柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物106(330mg，产率80％)。
LC/MS(ESI):m/z＝717[M+H]+，RT＝2.96min，LC/MS方法7
步骤4化合物107的合成
以与实施例3的步骤4相同的条件合成。
LC/MS(ESI):m/z＝627[M+H]+，RT＝3.42min，LC/MS方法1
步骤5化合物108的合成
以与实施例3的步骤5相同的条件合成。
LC/MS(ESI):m/z＝806[M+H]+，RT＝3.12min，LC/MS方法7
步骤6化合物(I-486)的合成
以与实施例10的步骤8同样地进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.72(m，5H)，1.81(dd，J＝14.9，7.5Hz，9H)，1.95-1.99(m，8H)，2.15-2.21(m，3H)，2.68(s，2H)，3.38-3.41(m，1H)，3.66-3.68(m，2H)，4.09-4.14(m，3H)，4.28(t，J＝10.5Hz，1H)，4.50-4.53(m，1H)，6.02(s，1H)，6.86-6.92(m，2H)，8.20(s，2H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.78(s，1H)，12.34(s，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝750[M+H]+，RT＝3.56min，LC/MS方法1
实施例13
化合物(I-591)的合成
[化59]
步骤1化合物110的合成
将化合物10(42g，166mmol)及化合物109(16.6g，166mmol)混悬于二氯甲烷(250mL)，使其冰冷。添加三氟乙酸(25.6mL，332mmol)，升温至45℃，搅拌5小时。冰冷后添加碳酸钠水溶液中和，以氯仿提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物110(8.9g，产率19％)。
LC/MS(ESI):m/z＝280[M+H]+，RT＝2.59min，LC/MS方法1
步骤2化合物111的合成
以与实施例3的步骤2相同的条件合成。
LC/MS(ESI):m/z＝282[M+H]+，RT＝1.57min，LC/MS方法1
步骤3化合物113的合成
以与实施例3的步骤3相同的条件合成。
LC/MS(ESI):m/z＝496[M+H]+，RT＝3.60min，LC/MS方法1
步骤4化合物114的合成
以与实施例3的步骤6相同的条件合成。
LC/MS(ESI):m/z＝468[M+H]+，RT＝3.14min，LC/MS方法1
步骤5化合物115的合成
将化合物114(570mg，1.22mmol)及化合物20(429mg，1.71mmol)溶解于二甲基甲酰胺(8.6mL)，添加HATU(788mg，2.07mmol)及三乙胺(0.39mL，2.8mmol)。在室温搅拌15小时后添加水。滤取析出的固体，以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物115(740mg，产率87％)。
LC/MS(ESI):m/z＝701[M+H]+，RT＝3.88min，LC/MS方法1
步骤6化合物116的合成
以与实施例3的步骤4相同的条件合成。
LC/MS(ESI):m/z＝611[M+H]+，RT＝1.42min，LC/MS方法7
步骤7化合物118的合成
将化合物116(70mg，0.115mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.05mL)。添加碳酸铯(45mg，0.14mmol)及化合物117(31mg，0.11mmol)，在90℃搅拌1小时。每30分钟追加同量的碳酸铯及化合物117 4次。确认原料消失，添加水将反应停止。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗。以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以氨基柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物118(63mg，产率70％)。
LC/MS(ESI):m/z＝784[M+H]+，RT＝3，17min，LC/MS方法1
步骤8化合物(I-591)的合成
以与实施例10的步骤8相同的条件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.70(t，J＝7.3Hz，6H)，1.12-1.24(m，2H)，1.29-1.39(m，2H)，1.53-1.78(m，14H)，1.98-2.24(m，10H)，2.50-2.55(m，2H)，3.54(t，J＝12.4Hz，4H)，3.95(s，2H)，4.26-4.29(m，1H)，6.81-6.83(m，2H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.47(s，1H)，12.27(br s，1H).
实施例14
化合物(I-594)的合成
[化60]
步骤1化合物120的合成
将化合物119(3g，18.9mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，在冰冷下添加草酰氯(1.8mL，20.8mmol)及二甲基甲酰胺(0.15mL，1.9mmol)。在室温搅拌1小时后将反应液减压浓缩。
将获得的残渣溶解于二氯甲烷(5mL)，在冰冷下滴入化合物20(4.76g，18.9mmol)及三乙胺(5.3mL，37.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。1小时后添加水将反应停止，以氯仿提取。将有机层水洗，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向获得的残渣中添加乙酸乙酯及二异丙醚使其混悬。滤取固体，由此获得化合物120(7.0g，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(s，9H)，1.73-1.82(m，6H)，1.86-1.99(m，4H)，2.17(m，2H)，2.59(s，2H)，6.14(s，1H)，8.95(s，2H).
步骤2化合物121的合成
向化合物120(3.8g，9.7mmol)中添加乙腈(30mL)及水(15mL)使其混悬，添加2，2-二氟丙酸(2.1g，19.4mmol)、硝酸银(4.9g，29.1mmol)、过硫酸铵(8.8g，38.8mmol)。升温至80℃并搅拌1小时。冰冷后添加硫代硫酸钠水溶液将反应停止。以硅藻土(注册商标)过滤，将滤液以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物121(670mg，产率15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42(s，9H)，1.56(m，2H)，1.65-1.79(m，4H)，1.99(t，J＝19.2Hz，3H)，2.05(m，4H)，2.53(s，2H)，8.54(s，1H)，8.74(s，1H).
[化61]
步骤1化合物123的合成
将化合物122(51.5g，337mmol)溶解于二甲基甲酰胺(386mL)，添加碳酸铯(165g，506mmol)、4-甲氧基苯甲基氯(53.4g，341mmol)。在室温搅拌45分钟后添加水。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗。以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。向获得的残渣中添加己烷及乙酸乙酯固化，滤取，由此获得化合物123(90.9g，产率99％)。
LC/MS(ESI):m/z＝273[M+H]+，RT＝2.21min，LC/MS方法1
步骤2化合物124的合成
将化合物123(81.2g，298mmol)溶解于1，4-二噁烷(812mL)，添加三溴化吡啶鎓(349g，1.09mol)。在室温搅拌45分钟后添加水。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗。以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，由此获得粗生成物的化合物124(154.6g)。
LC/MS(ESI):m/z＝445[M+H]+，RT＝2.58min，LC/MS方法1
步骤3化合物125的合成
将粗生成物的化合物124(154.6g)溶解于四氢呋喃(1065mL)及甲醇(266mL)、乙酸(42.6mL)，在冰冷下添加锌(97g，1490mmol)。搅拌1小时后将反应液使用硅藻土(注册商标)过滤，除去不溶物。将滤液减压浓缩，向获得的固体中添加水。将混悬液在室温搅拌，滤取固体，由此获得化合物125(87g，产率100％)。
LC/MS(ESI):m/z＝289[M+H]+，RT＝2.58min，LC/MS方法1
步骤4化合物126的合成
将化合物125(220mg，0.76mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3.3mL)，在冰冷下添加碳酸铯(745mg，2.29mmol)及2-碘乙醚(497mg，1.52mmol)。在室温搅拌3小时后添加水。以乙酸乙酯提取，将有机层水洗。以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物126(245mg，产率90％)。
LC/MS(ESI):m/z＝359[M+H]+，RT＝2.05min，LC/MS方法1
步骤5化合物127的合成
向化合物126(130mg，0.36mmol)中添加三氟乙酸(0.52mL)、三氟甲磺酸(0.33mL)，在50℃搅拌1小时。将反应液注入碳酸钠水溶液中，中和，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。向获得的残渣中添加乙酸乙酯及二异丙醚，固化，滤取固体，由此获得化合物127(56mg，产率65％)。
LC/MS(ESI):m/z＝239[M+H]+，RT＝1.22min，LC/MS方法1
步骤6化合物129的合成
向化合物127(640mg，2.68mmol)中添加0.91mol/L硼烷四氢呋喃错合物-四氢呋喃溶液(20mL，18.2mmol)，在70℃搅拌30分钟。使其冰冷，添加甲醇(10mL)，在80℃搅拌30分钟。放冷后将反应液减压浓缩，将获得的残渣溶解于二氯甲烷(10mL)。添加三乙胺(1.36g，13.4mmol)、Boc2O(2.92g，13.4mmol)、二甲基氨基吡啶(327mg，2.68mmol)，在室温搅拌16小时。将反应液浓缩，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物129(550mg，产率63％)。
LC/MS(ESI):m/z＝325[M+H]+，RT＝2.27min，LC/MS方法1
步骤8化合物130的合成
将化合物129(200mg，0.616mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)，添加Me4tBuXphos(30mg，0.062mmol)、Pd2(dba)3(28mg，0.031mmol)、6mol/L氢氧化钾水溶液(0.36mL，2.16mmol)，在100℃搅拌1小时。放冷后以2mol/L盐酸水溶液中和。以二氯甲烷提取，将有机层水洗，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，向获得的残渣中添加乙酸乙酯-二异丙醚，滤取析出的固体，由此获得化合物130(171mg，产率91％)。
LC/MS(ESI):m/z＝307[M+H]+，RT＝1.42min，LC/MS方法1
步骤9化合物133的合成
将化合物130(171mg，0.558mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)，添加三苯基膦(293mg，1.12mmol)、化合物131(213mg，1.12mmol)、DIAD(226mg，1.12mmol)，在室温搅拌。30分钟后追加三苯基膦(293mg，1.12mmol)、化合物131(213mg，1.12mmol)、DIAD(226mg，1.12mmol)。在室温搅拌1小时后减压蒸馏除去溶剂。
向获得的残渣中添加三氟乙酸(4mL)，在室温搅拌1小时。将反应液浓缩，向残渣中添加二氯甲烷使其溶解。添加碳酸氢钠水溶液中和，将二层分离。水层以二氯甲烷提取，合并有机层，以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物133(212mg，产率100％)。
LC/MS(ESI):m/z＝380[M+H]+，RT＝0.80min，LC/MS方法1
步骤10化合物134的合成
将化合物133(70mg，0.184mmol)溶解于1，4-二噁烷(2mL)，添加化合物121(101mg，0.221mmol)、碳酸钾(76mg，0.552mmol)、Xantphos Pd G3(26mg，0.028mmol)，在氮气环境下，在80℃搅拌90分钟。添加水，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物134(66mg，产率45％)。
LC/MS(ESI):m/z＝799[M+H]+，RT＝2.49min，LC/MS方法8
步骤11化合物(I-594)的合成
将化合物134(66mg，0.083mmol)溶解于三氟乙酸(4mL)，在室温搅拌1小时。将反应液浓缩后添加溶解于二氯甲烷的碳酸氢钠水溶液，中和。向反应液中添加柠檬酸水溶液，再作成酸性后以二氯甲烷提取。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。获得的残渣以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此获得化合物(I-594)(37mg，产率60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.24(m，2H)，1.35-1.43(m，2H)，1.53-1.79(m，12H)，1.90-2.14(m，11H)，2.20-2.26(m，1H)，2.56(s，2H)，3.50-3.58(m，6H)，3.87-3.90(m，2H)，4.21(s，2H)，4.88-4.95(m，1H)，6.85(s，1H)，8.37(brs，1H)，8.54(s，1H)，8.91(s，1H)，12.33(brs，1H).
(参考例)
化合物117及化合物131的合成
[化622]
步骤1化合物136及化合物137的合成
将化合物135(1.0g，4.90mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，添加3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.27g，9.79mmol)、三乙胺(1.26mL，9.79mmol)、乙酸(0.28mL，4.90mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(2.08g，9.79mmol)，搅拌3小时。添加水，以氯仿提取。将有机层水洗后以无水硫酸钠干燥。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物136(846mg，产率61％)及化合物137(454mg，产率33％)。
化合物136
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.60(m，6H)，1.90-1.96(m，2H)，2.14-2.19(m，1H)，3.53(t，J＝12.4Hz，4H)，3.55(m，1H)，4.50(s，2H)，7.23-7.28(m，1H)，7.30-7.36(m，4H).
LC/MS(ESI):m/z＝282[M+H]+，RT＝1.24min，LC/MS方法1
化合物137
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08-1.18(m，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.77-1.81(m，2H)，2.05-2.15(m，3H)，3.33-3.40(m，1H)，3.54(t，J＝11.6Hz，4H)，4.54(s，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.31-7.34(m，4H).
LC/MS(ESI):m/z＝282[M+H]+，RT＝1.20min，LC/MS方法1
步骤2化合物131的合成
将化合物136(0.72g，2.55mmol)溶解于乙醇(10.7mL)，添加10wt％钯碳(1.09g，0.51mmol)，将系统内以氢置换，在50℃搅拌3小时。将反应液使用硅藻土(注册商标)过滤后将滤液减压浓缩，由此获得化合物131(0.42g，产率86％)。
化合物131
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(brs，1H)，1.44-1.61(m，6H)，1.69-1.79(m，2H)，2.20(m，1H)，3.53(t，J＝12.0Hz，4H)，3.81(m，1H).
步骤3化合物117的合成
将化合物131(300mg，1.57mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，在冰冷下添加三乙胺(0.44mL，3.14mmol)及甲磺酰氯(0.18mL，2.35mmol)。1小时30分钟后添加氯化铵水溶液，以乙酸乙酯提取。将有机层水洗，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，由此获得化合物117(419mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53-1.59(m，4H)，1.62-1.72(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.23(m，1H)，3.00(s，3H)，3.54(t，J＝12.0Hz，4H)，4.86(m，1H).
实施例15
化合物(I-570)的合成
[化63]
步骤1化合物138的合成
以与实施例6的步骤1同样地进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:ppm 1.33(t，J＝7.15Hz，3H)，1.67(s，9H)，2.17(t，J＝19.32Hz，3H)，4.38(q，J＝7.15Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.16(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.45(d，J＝8.9Hz，1H)，9.19(s，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝538[M+H]+，RT＝2.08min，LC/MS方法9
步骤2化合物139的合成
向化合物138(7.48g，13.9mmol)的四氢呋喃(59.8mL)、甲醇(29.9mL)、水(15.0mL)溶液中，在室温添加氢氧化锂一水合物(2.92g，69.6mmol)，在室温搅拌5小时。反应完成后减压浓缩，将残渣以水稀释，以2mol/L盐酸(35mL，70.0mmoL)中和，其溶液以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，由此获得化合物139(4.81g，产率84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:ppm 2.14(t，J＝19.1Hz，3H)，5.16(s，2H)，6.96(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.23(d，J＝2.9Hz，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，1H)，9.00(s，1H)，11.76(d，J＝2.4Hz，1H)，13.45(br s，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝410[M+H]+，RT＝1.32min，LC/MS方法9
步骤3化合物140的合成
向化合物139(4.8g，11.72mmol)的二氯甲烷(48.0mL)、二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加三乙胺(2.45mL，17.58mmol)、Boc2O(3.23mL，14.06mmol)、DMAP(72mg，0.59mmol)，在室温搅拌4小时。反应完成后于反应溶液中添加水，将其混合溶液以乙酸乙酯提取。将有机层以0.5mol/L盐酸、饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥，减压浓缩。接着，添加己烷-乙酸乙酯混合溶液，进行超音波处理，过滤的。再以己烷-乙酸乙酯混合溶液洗净，干燥的，由此获得化合物140(2.46g，产率41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:ppm 1.67(s，9H)，2.16(t，J＝19.3Hz，3H)，5.21(s，2H)，7.16(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.83(d，J＝2.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.46(d，J＝8.8Hz，1H)，9.17(s，1H)，13.81(br s，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝510[M+H]+，RT＝1.79min，LC/MS方法9
步骤4化合物141的合成
以与实施例4的步骤3相同的条件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:ppm 1.45(s，9H)，1.54-1.60(m，2H)，1.67(s，9H)，1.68-1.73(m，4H)，1.77-1.86(m，2H)，2.10(t，J＝19.2Hz，3H)，2.00-2.18(m，4H)，2.52-2.57(m，2H)，5.21(s，2H)，7.16(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)8.40(s，1H)，8.48(d，J＝8.8Hz，1H)，8.56(br s，1H)，8.79(s，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝743[M+H]+，RT＝2.37min，LC/MS方法9
步骤5化合物142的合成
以与实施例6的步骤2相同的条件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:ppm 1.45(s，9H)，1.57(m，2H)，1.62-1.73(m，4H)，1.67(s，9H)，1.78-1.84(m，2H)，2.10(t，J＝19.1Hz，3H)，2.00-2.18(m，4H)，2.51-2.55(m，2H)，6.89(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.55(br s，1H)，8.77(s，1H)，9.68(s，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝653[M+H]+，RT＝1.92min，LC/MS方法9
步骤6化合物143的合成
以与实施例3的步骤5同样地进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:ppm 1.12-1.25(m，2H)，1.39-1.51(m，2H)，1.45(s，9H)，1.54-1.62(m，2H)，1.68(s，9H)，1.69-1.73(m，4H)，1.75-1.85(m，4H)，2.10(t，J＝19.1Hz，3H)，2.01 -2.18(m，6H)，2.21-2.30(m，1H)，2.52-2.55(m，2H)，3.55(t，J＝12.3Hz，4H)，4.32-4.42(m，1H)，7.06(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.45(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(br s，1H)，8.78(s，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝826[M+H]+，RT＝1.88min，LC/MS方法9
步骤7化合物144的合成
以与步骤2相同的条件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.12-1.24(m，2H)，1.37-1.42(m，2H)，1.45(s，9H)，1.53-1.61(m，2H)，1.65-1.74(m，4H)，1.75-1.85(m，4H)，2.08(t，J＝19.0Hz，3H)，2.00-2.19(m，6H)，2.20-2.28(m，1H)，2.52-2.55(m，2H)，3.55(t，J＝12.4Hz，4H)，4.25-4.37(m，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.64(s，1H)，11.62(d，J＝2.6Hz，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝726[M+H]+，RT＝1.47min，LC/MS方法9
步骤8化合物146的合成
向化合物144(50mg，0.07mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)溶液中，在氩气气流下边搅拌边在室温添加碳酸铯(67mg，0.21mmol)、化合物145(50mg，0.21mmol)，在100℃搅拌2小时。接着，添加碳酸铯(67mg，0.21mmol)、化合物145(50mg，0.21mmol)，在100℃搅拌3小时。再添加碳酸铯(67mg，0.21mmol)、化合物145(50mg，0.21mmol)，在100℃搅拌4小时。反应完成后于反应溶液中添加水，从其混合溶液中以乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥，减压浓缩的。获得的残渣以硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制。再以氨基柱色谱、己烷-乙酸乙酯)精制，由此获得化合物146(42mg，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:ppm 0.72(t，J＝7.3Hz，6H)，1.19-1.28(m，2H)，1.35-1.43(m，2H)，1.45(s，9H)，1.53-1.62(m，2H)，1.65-1.72(m，4H)，1.74-1.83(m，4H)，1.91(qd，J＝7.2Hz，4H)，2.09(t，J＝19.0Hz，3H)，2.01-2.18(m，6H)，2.20-2.30(m，1H)，2.52-2.56(m，2H)，3.55(t，J＝12.4Hz，4H)，4.32-4.47(m，2H)，6.89(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝1.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(br s，1H)，8.63(s，1H).
LC/MS(ESI):m/z＝796[M+H]+，RT＝1.82min，LC/MS方法10
步骤9化合物(I-570)的合成
以与实施例10的步骤8相同的条件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:ppm 0.71(t，J＝7.3Hz，6H)，1.18-1.29(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.48-1.59(m，2H)，1.59-1.73(m，4H)，1.75-1.83(m，4H)，1.86-1.94(m，4H)，2.08(t，J＝19.0Hz，3H)，2.00-2.18(m，6H)，2.19-2.28(m，1H)，2.55-2.61(m，2H)，3.55(t，J＝12.4Hz，4H)，4.34-4.47(m，2H)，6.88(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.46(br s，1H)，8.64(s，1H)，12.45(br s，1H).
LC/MS(DUIS):m/z＝740[M+H]+，RT＝1.36min，LC/MS方法9
以上述通常的合成法及实施例中记载的方法为基准，合成出下列化合物。
此外，结构式中，“楔形”及“虚线”表示立体配置。尤其是，在记载立体配置的化合物中，对于“立体结构”的项目为如下述定义。
空栏:如记载
a:消旋体
b:为单一化合物，立体不明
c:非对映异构体混合物
但是，I-273、I-371、I-376、I-403、I-414、I-451、I-11、I-12及I-13包含这些的消旋体。
d:ZC(R7)的取代基的立体如记载，R4的取代基的立体不明
e:ZC(R7)的取代基的立体不明，R4的取代基的立体如记载
f:为消旋体，顺/反(cis/trans)的相对配置为单一但不明
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103 9 9]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
以下记载本发明化合物的生物试验例。
本发明的式(I)表示的化合物只要是具有由RS病毒产生的细胞病变抑制作用，抑制人类细胞病变的化合物即可。
具体而言，对于下述记载的评估方法，EC50优选为5000nM以下，更优选为1000nM以下，更优选为100nM以下。
试验例1确认体外(in vitro)CPE(CytoPathic Effect，细胞病变效果)的抑制效果的试验
预先将测验试料以DMSO稀释为适当的浓度，在384孔盘中制作3倍阶段稀释系列(0.32μL/孔)。向2％ FBS E-MEM(Eagle’s Minimum Essential Medium；Invitrogen中添加卡纳霉素(kanamycin)及FBS调制)将HEp-2细胞(CCL-23；TCC)调制成适当数目(2.4×105细胞/mL)，并在预先分注有测验试料的384孔盘中以12.5μL/孔添加。RSV A2株以培养液稀释成适当的浓度，以每孔12.5μL/孔分注于放入了测验试料的384孔盘中。再添加培养液，最终以50μL/孔开始实验。对于对照组，制作添加无病毒只有培养液的孔。在37℃，5％ CO2培养箱静置培养4日后，将盘取出，在室温放置30分钟后将CellTiter-Glo(注册商标)2.0assay(Promega)以15μL/孔添加，进行30秒钟混合，放置约1小时。之后，使用EnVision(PerkinElmer)将发光(luminescence)定量。由测验试药所致的RSV诱发性CPE的抑制效果，从根据CellTiter-Glo(注册商标)2.0残存的生存细胞水平，对各试验浓度以0％及100％的抑制率算出，各化合物的EC50值是通过非线性回归作为将抑制RSV诱发性的细胞病变效果50％的浓度算出的。此外，对于RSV B型进行评估时，将RSV B(Wash/18537株)与A型同样地感染，培养5日，与A2株同样地进行定量。
(结果)
将本发明化合物进行本质如上所述的试验。
以下表示本发明化合物对于RSV A型的抑制效果。此外，EC50值未达10nM作为“A”，10nM以上未达100nM作为“B”，100nM以上5000nM以下作为“C”。
化合物编号I-23:0.96nM
化合物编号I-33:7.5nM
化合物编号I-82:0.27nM
化合物编号I-148:1.5nM
化合物编号I-159:0.88nM
化合物编号I-162:0.88nM
化合物编号I-165:0.37nM
化合物编号I-182:0.39nM
化合物编号I-228:1.3nM
化合物编号I-268:1.4nM
化合物编号I-269:1.3nM
化合物编号I-270:37nM
化合物编号I-486:3nM
化合物编号I-570:0.70nM
化合物编号I-591:0.61nM
化合物编号I-594:0.38nM
[表108]
[表109]
[表110]
将本发明化合物进行本质如上所述的试验。
以下表示本发明化合物对于RSV B型的抑制效果。此外，EC50值未达10nM作为“A”，10nM以上未达100nM作为“B”，100nM以上5000nM以下作为“C”。
化合物编号I-23:16nM
化合物编号I-33:110nM
化合物编号I-82:0.34nM
化合物编号I-148:2.8nM
化合物编号I-159:3nM
化合物编号I-162:3.3nM
化合物编号I-165:0.62nM
化合物编号I-182:2.1nM
化合物编号I-228:36nM
化合物编号I-268:4.3nM
化合物编号I-486:28nM
化合物编号I-570:2.1nM
化合物编号I-591:2.2nM
化合物编号I-594:4.2nM
[表111]
试验例2体内(in vivo)小鼠药效试验
小鼠对于人类RSV的复制虽为半许容性，但其是在RSV治疗药的非临床筛选试验中被频繁使用的模型。使用RSV A2株的增殖性佳的Balb/c小鼠，确认体内的药效。对6周龄的BALB/c小鼠(雌性)将RSV A2株以5×106PFU/小鼠的条件经鼻接种，从将测验试料以一定用量感染后开始1日2次(8h/16h间隔)反复给药，在第4或第5日将肺摘出。将肺于PBS中均质化后瞬间冻结，并保存在-80℃。将来自肺匀浆的上清液提供于通过免疫TCID50法进行的效价测定，测定病毒效价。
试验例3:CYP抑制试验
使用市售的混合人肝微粒体，将属于人类主要CYP5分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型基质代谢反应的7-乙氧基试卤灵(Ethoxyresorufin)的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)的甲基-氢氧化(CYP2C9)、甲基苯乙妥因(Mephenytoin)的4’-氢氧化(CYP2C19)、右美沙芬(Dextromethorphan)的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定(Terfenadine)的氢氧化(CYP3A4)作为指标，评估各个代谢物生成量被本发明化合物抑制的程度。
反应条件如下述:基质:0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-甲基苯乙妥因(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间:15分钟；反应温度:37℃；酶:混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；本发明化合物浓度:1、5、10、20μmol/L(4种)。
在96孔盘，向50mmol/L Hepes缓冲液中将各5种的基质、人肝微粒体、本发明化合物以上述组成添加，添加属于辅酶的NADPH，开始作为指标的代谢反应。在37℃进行反应15分钟后添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液将反应停止。以3000rpm进行离心15分钟后将离心上清液中的试卤灵(CYP1A2代谢物)以荧光多标记计数器或LC/MS/MS进行定量，将甲苯磺丁脲氢氧化体(CYP2C9代谢物)、甲基苯乙妥因4’氢氧化体(CYP2C19代谢物)、右啡烷(Dextrorphan)(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)以LC/MS/MS进行定量。此外，根据需要可变更稀释浓度或稀释溶剂。
用在反应溶液中只添加作为溶解化合物的溶剂的DMSO来替代本发明化合物作为对照组(100％)，算出残存活性(％)，使用浓度及抑制率，通过根据逻辑模型进行的逆推定，算出IC50。
试验例4:CYP3A4(MDZ)MBI试验
关于本发明化合物的CYP3A4抑制，是从起因于本发明化合物的代谢反应的抑制作用的增强，评估机理性抑制(Mechanism based inhibition(MBI))能力的试验。使用混合人肝微粒体，将咪达唑仑(Midazolam)(MDZ)的1-氢氧化反应作为指标，评估CYP3A4抑制。
反应条件如下述:基质:10μmol/L MDZ；预反应时间:0或30分钟；基质代谢反应时间:2分钟；反应温度:37℃；混合人肝微粒体:预反应时0.5mg/mL，反应时0.05mg/mL(稀释10倍时)；本发明化合物预反应时的浓度为1、5、10、20μmol/L或0.83、5、10、20μmol/L(4种)。
在96孔盘，向作为预反应液的K-Pi缓冲液(pH7.4)中将混合人肝微粒体、本发明化合物溶液以上述的预反应的组成添加，在其他的96孔盘中用含有基质的K-Pi缓冲液将其中的一部分移行，使成为1/10稀释，添加为辅酶的NADPH，开始作为指标的反应(预保温0分钟)，进行规定时间的预反应后添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液将反应停止。另外，向残余的预反应液中也添加NADPH，开使预反应(预保温30分钟)，进行规定时间的反应后在其他的盘中用含有基质的K-Pi缓冲液将一部分移行，使成为1/10稀释，开始作为指标的反应。在规定时间的反应后添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液将反应停止。将进行各个指标反应的盘以3000rpm进行离心15分钟后将离心上清液中的1-氢氧化咪达唑仑(ミダゾラム)以LC/MS/MS进行定量。此外，根据需要可变更稀释浓度或稀释溶剂。
以在反应溶液中只添加溶解化合物的溶剂的DMSO来替代本发明化合物作为对照组(100％)，算出将本发明化合物以各自浓度添加时的残存活性(％)，使用浓度及抑制率，通过根据逻辑模型进行的逆推定，算出IC。将预保温(Preincubataion)0分钟的IC/预保温30钟的IC作为转化的(Shifted)IC值，转化的IC若在1.5以上则作为阳性(Positive)，转化的IC若在1.0以下则作为阴性(Negative)。
试验例5:BA试验
口服吸收性的讨论实验材料及方法
(1)使用动物:使用小鼠或大鼠。
(2)饲育条件:使小鼠或大鼠自由摄取固形饲料及灭菌自来水。
(3)给药量、分组的设定:以规定的给药量口服给药及静脉内给药。如以下所述，设定组。(每种化合物的给药量有变更)
口服给药:2至60μmol/kg或1至30mg/kg(n＝2至3)
静脉内给药:1至30μmol/kg或0.5至10mg/kg(n＝2至3)
(4)给药液的调制:口服给药作成溶液或混悬液给药。静脉内给药作成可溶化给药。
(5)给药方法:口服给药为经由口腔探头强制性于胃内给药。静脉内给药为经由附有注射针的注射筒从尾静脉给药。
(6)评估项目:经时性采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物浓度。
(7)统计分析:对于血浆中本发明化合物浓度推移，通过力矩矢量分析法算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，从口服给药组及静脉内给药组的给药量比及AUC比算出本发明化合物的生物利用度(BA)。
此外，根据需要可变更稀释浓度或稀释溶剂。
试验例6清除评估试验
实验材料及方法
(1)使用动物:使用SD大鼠。
(2)饲育条件:使SD大鼠自由摄取固形饲料及灭菌自来水。
(3)给药量、分组的设定:将静脉内给药依规定的给药量给药。如以下所述，设定组。
静脉内给药1μmol/kg(n＝2)
(4)给药液的调制:使用二甲基亚砜/丙二醇＝1/1溶剂作成可溶化给药。
(5)给药方法:经由附有注射针的注射筒从尾静脉给药。
(6)评估项目:经时采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物浓度。
(7)统计解析:对于血浆中本发明化合物浓度推移，通过力矩矢量分析法算出全身清除(CLtot)。此外，根据需要可变更稀释浓度或稀释溶剂。
试验例7:代谢稳定性试验
将混合人肝微粒体或混合大鼠肝微粒体与本发明化合物进行一定时间的反应，通过比较反应试样及未反应试样，算出残存率，评估本发明化合物在肝中的代谢程度。
在含有人类或大鼠肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下，在37℃进行反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后于甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液的100μL中添加反应液50μL，混合，以3000rpm进行离心15分钟。将其离心上清液中的本发明化合物以LC/MS/MS或固相提取(SPE)/MS定量，将0分钟反应时的本发明化合物量作为100％，将与反应后化合物量的比作为残存率表示。另外，水解反应在NADPH不存在下，葡萄糖醛酸结合反应为以5mmol/L UDP-葡萄糖醛酸存在下替代NADPH进行反应，以后实施相同的操作。根据需要可变更稀释浓度或稀释溶剂。
试验例8:代谢稳定性试验(肝细胞)
人类、大鼠、狗或猴子肝细胞及本发明化合物进行一定时间的反应，通过比较反应试样及未反应试样，算出残存率，评估本发明化合物在肝中的代谢程度。为了提供血清蛋白键接的代谢的影响，也存在于培养基中添加对应最大10％的各肝细胞种类的血清的情况。
将人类、大鼠、狗或猴子肝细胞在威廉培养基E(William's E Medium)中以1×106细胞/mL混悬，与本发明化合物在37℃进行0、1或2小时的反应。在添加血清时，预先于威廉培养基E中添加最大10％的血清后将肝细胞混悬。反应后对于反应液30μL，将甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液120μL混合，以3000rpm进行离心15分钟。将其离心上清液中的本发明化合物以LC/MS/MS或固相提取(SPE)/MS定量，将0分钟反应时的本发明化合物量作为100％，将与反应后化合物量的比作为残存率表示。根据需要可变更稀释浓度或稀释溶剂。
产业上的可利用性
本发明化合物对RSV具有抑制作用，对于RSV感染及由感染引起的相关疾病的治疗及/或预防有用。

Claims (8)

1.化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物选自由如下化合物构成的组：
[化12]
[化13]
2.化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物为如下化合物：
[化14]
3.化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物为如下化合物：
[化15]
4.化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物为如下化合物：
[化16]
5.化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物为如下化合物：
[化17]
6.化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物为如下化合物：
[化18]
7.化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物为如下化合物：
[化19]
8.化合物或其制药上可接受的盐，所述化合物为如下化合物：
[化20]
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