TW202233594A - 具有抗病毒活性的醯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種具有抗病毒活性之式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽及含有此等之醫藥組成物：
Figure 110139880-A0202-11-0001-1
(式中，虛線表示鍵的存在或不存在；R1為羧基等；L為取代或未取代之非芳香族碳環二基等；R2為取代或未取代之烷基；R3為氫原子等；X為=CRX-或=N-；Y為=CRY-或=N-；U為-CRU=或-N=；V為-CRV=或-N=；W為=CRW-或=N-；ZA為-C=或-N-；ZB為-CR5R6-等；ZC為-CR7R8-等；RX、RY、RV及RW各自獨立地為氫原子等；RU為氫原子等；R5及R6各自獨立地為氫原子等；R7及R8各自獨立地為氫原子等；R4為取代或未取代之烷基氧基等)。

Description

具有抗病毒活性的醯胺衍生物
本發明係關於對呼吸道融合病毒(以下稱為RSV)感染及經由感染引起之相關疾病之治療及/或預防有用之化合物及含有此等之醫藥組成物。尤其是，本發明係關於具有RSV抑制活性之醯胺衍生物。
人類呼吸道融合病毒(RSV)為副黏液病毒科肺炎病毒之一種單鏈負股RNA病毒，為未滿1歲幼兒之細支氣管炎及肺炎最普遍之原因。幾乎所有小孩在2歲生日前會感染RSV，約1至3%感染者必須住院。高齡者及具有心臟、肺臟或免疫系障害者尤其容易受到影響，重症化及合併症之風險高(非專利文獻1)。
RSV存在有2種抗原性亞型A及B。通常於RSV之流行中，可同時確認到此等二種亞型，惟，在地理性、季節性上此等的比例有各式各樣，此被認為是各個流行中的臨床上影響不同為原因之一。因此，考量到RSV之治療，期望對於A、B之任一亞型都顯示有效性之藥劑(非專利文獻1)。
目前，不存在可預防RSV感染之疫苗。帕利珠單抗(Palivizumab)係為了防止高風險之嬰兒，例如，早產兒及心臟病、肺疾病之嬰兒之RSV感染症而預防性使用之單株抗體。由於帕利珠單抗治療之費用高，在作為泛用藥之藥劑使用上受到限制。就治療藥而言，屬於核酸類似物之利巴韋林(Ribavirin)雖於美國被認可為處置RSV感染之唯一抗病毒劑，然而，除了對於副作用概況有疑慮，有效性亦有限。因此，期待開發可廣泛地使用於全部種類之RSV及從乳幼兒至高齡者之年齡層，並且安全且有效之RSV治療(非專利文獻1)。
臨床開發中之RSV治療藥中，就作用於參予RSV膜融合之F蛋白質之抑制劑而言包括齊雷索韋(Ziresovir)、JNJ-53718678及RV-521，就作用於參予基因組穩定化之N蛋白質之抑制劑而言包括EDP-938。又，正開發抑制L蛋白質之聚合酶之PC786等(非專利文獻2)。
目前為止，仍未知如本專利申請中記載之具有RSV抑制活性之醯胺衍生物。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Cellular and Molecular Life Sciences, 2020, Jun 16, 1-14
[非專利文獻2]Expert Opinion on Investigational Drugs, 2020, Mar29, 3, 285-294
本發明之目的為提供一種具有RSV抑制活性之新穎化合物。本發明更佳為提供一種對於RSV感染及經由感染引起之相關疾病之治療及/或預防有用之化合物及含有此等之醫藥。
本發明為關於下列項目(1)至(17)。
(1)一種式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽：
Figure 110139880-A0202-12-0003-4
(式中，
虛線表示鍵的存在或不存在；
R1為羧基、氰基、取代或未取代之芳香族雜環式基、-C(=O)-NR1BR1C或-CH=CHC(=O)-OH；
R1B及R1C各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之胺基磺醯基或取代或未取代之非芳香族雜環磺醯基；
L為取代或未取代之非芳香族碳環二基、取代或未取代之非芳香族雜環二基或取代或未取代之伸烷基；
R2為取代或未取代之烷基；
R3為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之胺基或取代或未取代之胺甲醯基；
X為=CRX-或=N-；
Y為=CRY-或=N-；
U為-CRU=或-N=；
V為-CRV=或-N=；
W為=CRW-或=N-；
ZA為-C=或-N-；
ZB為-CR5R6-、-CR5=、-NR5-或-N=；
ZC為-CR7R8-、-CR7=、-NR7-或=N-；
RX、RY、RV及RW各自獨立地為氫原子、氰基、鹵素、取代或未取代之烷基或取代或未取代之胺甲醯基；
RU為氫原子、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基或取代或未取代之非芳香族碳環式基；
R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基，或是R5及R6可一同形成側氧基；
R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳 香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基、取代或未取代之烷基磺醯基，或是R7及R8可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環；或
R5及R7可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之芳香族碳環；
R4為氫原子、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族雜環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、取代或未取代之胺甲醯基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環式基或取代或未取代之非芳香族雜環羰基，或是R4及RU可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族雜環)。
(2)如上述項目(1)所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R1為羧基。
(3)如上述項目(1)或(2)所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，L為取代或未取代之非芳香族碳環二基。
(4)如上述項目(1)至(3)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R3為氫原子。
(5)如上述項目(1)至(4)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，V為-N=，W為=N-。
(6)如上述項目(1)至(5)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
Figure 110139880-A0202-12-0006-6
表示之基為下列式表示之基：
Figure 110139880-A0202-12-0006-5
(式中，各符號與上述項目(1)同意義)。
(7)如上述項目(1)至(6)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
Figure 110139880-A0202-12-0006-8
表示之基為下列式表示之基：
Figure 110139880-A0202-12-0006-7
(式中，各符號與上述項目(1)同意義)。
(8)如上述項目(1)至(7)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
Figure 110139880-A0202-12-0007-11
表示之基為下列式表示之基：
Figure 110139880-A0202-12-0007-9
(式中，各符號與上述項目(1)同意義)。
(9)如上述項目(1)至(8)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
Figure 110139880-A0202-12-0007-12
表示之基為下式表示之基：
Figure 110139880-A0202-12-0007-10
(式中，R4與上述項目(1)同意義，R7為取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基或取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基)。
(10)如上述項目(1)至(8)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
Figure 110139880-A0202-12-0007-14
表示之基為下式表示之基：
Figure 110139880-A0202-12-0007-13
(式中，R4與上述項目(1)同意義，R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環)。
(11)如上述項目(1)至(10)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R4為取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族碳環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基或取代或未取代之非芳香族碳環式基。
(12)如上述項目(1)至(11)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R4為取代或未取代之非芳香族雜環氧基或取代或未取代之非芳香族碳環氧基。
(13)如上述項目(1)所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係選自由化合物I-082、I-162、I-481、I-496、I-503、I-506、I-549、I-552、I-568、I-569、I-570、I-571、I-591、I-613、I-617及I-618構成之群組者。
(14)一種醫藥組成物，係含有上述項目(1)至(13)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
(15)如上述項目(14)所述之醫藥組成物，係具有抗RS病毒作用。
(16)一種RSV感染症之治療及/或預防方法，係投予上述項目(1)至(13)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
(17)如上述項目(1)至(13)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係用於RSV感染症之治療及/或預防。
(18)一種上述項目(1)至(13)中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用以製造RSV感染症之治療藥及/或預防藥。
本發明之化合物為具有RSV抑制活性，可用作為RSV感染及經由感染引起之相關疾病之治療劑及/或預防劑。
以下，說明本說明書中使用之各用語之意義。各用語除非另有說明，於單獨使用時或與其他用語組合使用時都使用相同意思。
「由…構成」之用語係指只具有構成要件。
「包含」之用語係指不限定構成要件，未排除未記載之要素。
以下，針對本發明一邊顯示實施形態並一邊說明。本說明書全體，單數形之表現除非特別提及，可理解為亦包含其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如於英語為「a」、「an」、「the」等)除非特別提及，可理解為亦包含其複數形之概念。
又，於本說明書中使用之用語除非特別提到，可理解為於上述領域通常使用之意思。因此，除非有其他之定義，本說明書中使用之所有專門用語及科學技術用語具有與本發明所屬領域之通常知識者通常理解之相同意思。矛盾時以本說明書(包含定義)為優先。
「鹵素」包含氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。特佳為氟原子及氯原子。
「烷基」包含碳數1至15，較佳為碳數1至10，更佳為碳數1至6，再較佳為碳數1至4之直鏈或支鏈狀烴基。可列舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。
「烷基」之較佳態樣可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。更佳態樣可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。
「烯基」包含於任意位置具有1個以上之雙鍵，且碳數2至15，較佳為碳數2至10，更佳為碳數2至6，更佳為碳數2至4之直鏈或支鏈狀烴基。可列舉例如：乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。
「烯基」之較佳態樣可列舉：乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。更佳態樣可列舉：乙烯基、正丙烯基等。
「炔基」包含於任意位置具有1個以上參鍵，且碳數2至10，較佳為碳數2至8，更佳為碳數2至6，更佳為碳數2至4之直鏈或支鏈狀烴基。又，亦可於任意位置具有雙鍵。包含例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
「炔基」之較佳態樣可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。更佳態樣可列舉：乙炔基、丙炔基等。
「伸烷基」包含碳數1至15，較佳為碳數1至10，更佳為碳數1至6，更佳為碳數1至4之直鏈或支鏈狀之2價烴基。可列舉例如：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
「芳香族碳環式基」係指單環或2環以上之環狀芳香族烴基。可列舉例如：苯基、萘基、蒽基、菲基等。
「芳香族碳環式基」之較佳態樣可列舉：苯基。
「芳香族碳環」係指衍生自上述「芳香族碳環式基」之環。
「R5及R7與鍵結之碳原子一同形成之取代或未取代之芳香族碳環」可列出例如下述環。
Figure 110139880-A0202-12-0011-15
「非芳香族碳環式基」係指單環或2環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。2環以上之「非芳香族碳環式基」亦包含於單環或2環以上之非芳香族碳環式基中縮合有上述「芳香族碳環式基」中之環者。
再者，「非芳香族碳環式基」亦包含如下述交聯之基或形成螺環之基。
Figure 110139880-A0202-12-0011-16
單環之非芳香族碳環式基較佳為碳數3至16，更佳為碳數3至12，又更佳為碳數4至8。可列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。
2環以上之非芳香族碳環式基較佳為碳數8至20，更佳為碳數8至16。可列舉例如：二氫茚基、茚基、苊基、四氫萘基、芴基等。
「非芳香族碳環」係指衍生自上述「非芳香族碳環式基」之環。
「R5及R7與鍵結之碳原子一同形成之取代或未取代之非芳香族碳環」可列舉例如下列環。
Figure 110139880-A0202-12-0012-17
「R7及R8與鍵結之碳原子一同形成之取代或未取代之非芳香族碳環」可列舉例如下列環。
Figure 110139880-A0202-12-0012-18
「非芳香族碳環二基」係指衍生自上述「非芳香族碳環」之二價基。可列舉例如：環丙二基、環丁二基、環戊二基、環己二基、環庚二基、環辛二基、二環[2.2.2]辛二基、二環[2.2.1]庚二基、金剛烷二基等。一個碳原子可具有2個鍵結鍵。可列舉例如：環己烷-1,1-二基、金剛烷-2,2-二基等。
「芳香族雜環式基」係指於環內具有1個以上任意地選自O、S及N中之相同或不同的雜原子之單環或2環以上之芳香族環式基。
2環以上之芳香族雜環式基亦包含於單環或2環以上之芳香族雜環式基中，縮合有上述「芳香族碳環式基」中之環者，該鍵結鍵可於任一環中具有。
單環之芳香族雜環式基較佳為5至8員，更佳為5員或6員。5員芳香族雜環式基可列舉例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。6員芳香族雜環式基可列舉例如：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
2環之芳香族雜環式基較佳為8至10員，更佳為9員或10員。可列舉例如：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪啶并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并噠嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
3環以上之芳香族雜環式基較佳為13至15員。可列舉例如：咔唑基、吖啶基、
Figure 110139880-A0202-12-0013-69
基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪、二苯并呋喃基等。
「芳香族雜環」係指衍生自上述「芳香族雜環式基」之環。
「非芳香族雜環式基」係指於環內具有1個以上任意地選自O、S及N中之相同或不同之雜原子之單環或2環以上之非芳香族環式基。2環以上之非芳香族雜環式基為於單環或2環以上之非芳香族雜環式基中，縮合有上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」及/或「芳香族雜環式基」中之各個環者，再者，亦包含於單環或2環以上之非芳香族雜環式基中，縮合有上述「芳香族碳環式基」中之環者，該鍵結鍵可於任一環中具有。
再者，「非芳香族碳環式基」亦包含如下述交聯之基或形成螺環之基。
Figure 110139880-A0202-12-0014-19
單環之非芳香族雜環式基較佳為3至8員，更佳為5員或6員。
3員非芳香族雜環式基可列舉例如：噻喃基、環氧乙烷基、氮雜環丙烷基等。4員非芳香族雜環式基可列舉例如：氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基等。5員非芳香族雜環式基可列舉例如：氧硫雜環戊基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氧雜戊環基、二氧戊環基、雜環戊基等。6員非芳香族雜環式基可列舉例如：二噁烷基、噻吩基、哌啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫代嗎啉基、N-硫代嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫噁嗪基、四氫噠嗪基、六氫嘧啶基、二噁嗪基、噻吩基、噻嗪基等。7員非芳香族雜環式基可列舉例如：六氫氮呯、四氫二氮呯、氧雜環庚基等。
2環以上之非芳香族雜環式基較佳為8至20員，更佳為8至10員。可列舉例如：吲哚啉基、異吲哚啉基、色滿基、異色滿基等。
「非芳香族雜環」係指衍生自上述「非芳香族雜環式基」之環。
「R7及R8與鍵結之碳原子一同形成之取代或未取代之非芳香族雜環」可列舉例如下列環。
Figure 110139880-A0202-12-0015-20
(式中，R’為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烷基氧基羰基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之胺甲醯基、取代或未取代之非芳香族雜環式基或取代或未取代之烷基羰基)
「R4及RU與鍵結之碳原子一同形成之取代或未取代之非芳香族雜環」可列舉例如下列環。
Figure 110139880-A0202-12-0015-21
「非芳香族雜環二基」係指衍生自上述「非芳香族雜環」之二價基。「非芳香族雜環二基」包含含有1至4個氮原子、氧原子及/或硫原子之碳數1至9之非芳香族環二基，可列舉例如：吡咯啉二基、吡咯啶二基、咪唑啉二基、咪唑啶二基、吡唑啉二基、吡唑啶二基、哌啶二基、哌嗪二基、嗎啉二基、四氫吡喃二基等。一個碳原子亦可具有2個鍵結鍵。可列舉例如：四氫吡喃-4,4-二基、哌啶-4,4-二基等。
「三烷基矽基」係指3個上述「烷基」與矽原子鍵結之基。3個烷基可相同亦可不同。可列舉例如：三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基等。
本說明書中，「可經取代基群α取代」係指「可經1個以上選自取代基群α之基取代」。於取代基群β、γ及γ’等亦相同。
「取代烷基」、「取代烯基」、「取代炔基」、「取代烷基氧基」、「取代烯基氧基」、「取代炔基氧基」、「取代烷基羰基氧基」、「取代烯基羰基氧基」、「取代炔基羰基氧基」、「取代烷基羰基」、「取代烯基羰基」、「取代炔基羰基」、「取代烷基氧基羰基」、「取代烯基氧基羰基」、「取代炔基氧基羰基」、「取代烷基胺苯磺醯基」、「取代烯基胺苯磺醯基」、「取代炔基胺苯磺醯基」、「取代烷基亞磺醯基」、「取代烯基亞磺醯基」、「取代炔基亞磺醯基」、「取代烷基磺醯基」、「取代烯基磺醯基」、「取代炔基磺醯基」等取代基可舉出下述取代基群A。任意位置之碳原子可與1個以上選自下述取代基群A之基鍵結。
取代基群A：鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯基氧基、胺苯磺醯基(sulfanilyl)、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫代基、三烷基矽基、
可經取代基群α取代之烷基氧基、可經取代基群α取代之烯基氧基、可經取代基群α取代之炔基氧基、可經取代基群α取代之烷基羰基氧基、可經取代基群α取代之烯基羰基氧基、可經取代基群α取代之炔基羰基氧基、可經取代基群α取代之烷基羰基、可經取代基群α取代之烯基羰基、可經取代基群α取代之炔基羰基、可經取代基群α取代之烷基氧基羰基、可經取代基群α取代之烯基氧基羰基、可經取代基群α取代之炔基氧基羰基、可經取代基群α取代之烷基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之烯基 胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之炔基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烷基磺醯基、可經取代基群α取代之烯基磺醯基、可經取代基群α取代之炔基磺醯基、
可經取代基群β取代之胺基、可經取代基群β取代之亞胺基、可經取代基群β取代之胺甲醯基、可經取代基群β取代之胺磺醯基、
可經取代基群γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環羰基氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環羰基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環羰基氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環羰基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環烷基氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環烷基氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環烷基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環烷基氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基羰 基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環烷基氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環烷基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環胺苯磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環胺苯磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環胺苯磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環胺苯磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環磺醯基及可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環磺醯基。
取代基群α：鹵素、羥基、羧基、烷基氧基、鹵烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、胺苯磺醯基及氰基。
取代基群β：鹵素、羥基、羧基、氰基、可經取代基群α取代之烷基、可經取代基群α取代之烯基、可經取代基群α取代之炔基、可經取代基群α取代之烷基羰基、可經取代基群α取代之烯基羰基、可經取代基群α取代之炔基羰基、可經取代基群α取代之烷基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之烯基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之炔基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烷基磺醯基、可經取代基群α取代之烯基磺醯基、可經取代基群α取代之炔基磺醯基、
可經取代基群γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環烷基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環烷基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環烷基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環烷基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環胺苯磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環胺苯磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環胺苯磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環胺苯磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環磺醯基及可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環磺醯基。
取代基群γ：取代基群α、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烯基、炔基、烷基羰基、鹵烷基羰基、烯基羰基及炔基羰基。
取代基群γ’：取代基群γ及側氧基。
「取代芳香族碳環式基」、「取代芳香族雜環式基」、「取代芳香族碳環氧基」、「取代芳香族雜環氧基」、「取代芳香族碳環羰基氧基」、「取代芳香族雜環羰基氧基」、「取代芳香族碳環羰基」、「取代芳香族雜環羰基」、「取代芳香族碳環氧基羰基」、「取代芳香族雜環氧基羰基」、「取代芳香族碳環胺苯磺醯基」、「取代芳香族雜環胺苯磺醯基」、「取代芳香族碳環亞磺醯基」、「取代芳香族雜環亞磺醯基」、「取代芳香族碳環磺醯基」、「取代芳香族雜環磺醯基」及「R5及R7與鍵結之碳原子一同形成之取代芳香族碳環」等之「芳香族碳環」及「芳香族雜環」之環上的取代基可舉出下述取代基群B。環上任意位置之原子可與1個以上選自下述取代基群B之基鍵結。
取代基群B：鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯基氧基、胺苯磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫代基、三烷基矽基、
可經取代基群α取代之烷基、可經取代基群α取代之烯基、可經取代基群α取代之炔基、可經取代基群α取代之烷基氧基、可經取代基群α取代之烯基氧基、可經取代基群α取代之炔基氧基、可經取代基群α取代之烷基羰基氧基、可經取代基群α取代之烯基羰基氧基、可經取代基群α取代之炔基羰基氧基、可經取代基群α取代之烷基羰基、可經取代基群α取代之烯基羰基、可經取代基群α取代之炔基羰基、可經取代基群α取代之烷基氧基羰基、可經取代基群α取代之烯基氧基羰基、可經取代基群α取代之炔基氧基羰基、可經取代基群α取代之烷基胺苯磺醯基、可經取代基 群α取代之烯基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之炔基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烷基磺醯基、可經取代基群α取代之烯基磺醯基、可經取代基群α取代之炔基磺醯基、
可經取代基群β取代之胺基、可經取代基群β取代之亞胺基、可經取代基群β取代之胺甲醯基、可經取代基群β取代之胺磺醯基、
可經取代基群γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環羰基氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環羰基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環羰基氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環羰基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環烷基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環烷基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環烷基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環烷基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環烷基氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基、可經取代基群γ取代 之芳香族雜環烷基氧基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環烷基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環烷基氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環烷基氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環烷基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環烷基氧基烷基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環烷基氧基烷基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環烷基氧基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環胺苯磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環胺苯磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環胺苯磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環胺苯磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環磺醯基及可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環磺醯基。
「取代非芳香族碳環式基」、「取代非芳香族雜環式基」、「取代非芳香族碳環氧基」、「取代非芳香族雜環氧基」、「取代非芳香族碳環羰基氧基」、「取代非芳香族雜環羰基氧基」、「取代非芳香族碳環羰基」、「取代非芳香族雜環羰基」、「取代非芳香族碳環氧基羰基」、「取代非芳香族雜環氧基羰基」、「取代非芳香族碳環胺苯磺醯基」、「取代非芳香族雜環胺苯磺醯基」、「取代非芳香族碳環亞磺醯基」、「取代非芳香族雜環亞磺醯基」、「取代非芳香族碳環磺醯基」、「取代非芳香族 雜環磺醯基」、「取代非芳香族碳環二基」、「取代非芳香族雜環二基」、「取代非芳香族碳環氧基亞胺基」、「取代非芳香族碳環亞胺基氧基」、「R5及R7與鍵結之碳原子一同形成之取代非芳香族碳環」、「R7及R8與鍵結之碳原子一同形成之取代非芳香族碳環」、「R7及R8與鍵結之碳原子一同形成之取代非芳香族雜環」及「R4及RU與鍵結之碳原子一同形成之取代非芳香族雜環」之「非芳香族碳環」及「非芳香族雜環」環上之取代基可舉出下述取代基群C。環上任意位置之原子可與1個以上選自下述取代基群C之基鍵結。
取代基群C：取代基群B及側氧基。
「非芳香族碳環」及「非芳香族雜環」經「側氧基」取代時，係指如下般碳原子上之2個氫原子經取代之環。
Figure 110139880-A0202-12-0023-22
「取代胺基」、「取代亞胺基」、「取代胺甲醯基」及「取代胺磺醯基」之取代基可舉出下述取代基群D。可經選自取代基群D中之1或2個基取代。
取代基群D：鹵素、羥基、羧基、氰基、可經取代基群α取代之烷基、可經取代基群α取代之烯基、可經取代基群α取代之炔基、可經取代基群α取代之烷基羰基、可經取代基群α取代之烯基羰基、可經取代基群α取代之炔基羰基、可經取代基群α取代之烷基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之烯基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之炔基胺苯磺醯基、可經取代基群α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烯基亞磺醯基、可 經取代基群α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烷基磺醯基、可經取代基群α取代之烯基磺醯基、可經取代基群α取代之炔基磺醯基、
可經取代基群β取代之胺基、可經取代基群β取代之亞胺基、可經取代基群β取代之胺甲醯基、可經取代基群β取代之胺磺醯基、
可經取代基群γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環烷基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環烷基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環烷基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環烷基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環胺苯磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環胺苯磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環胺苯磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環胺苯磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環磺醯基、可經取代基群γ’取代之非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環磺醯基及可經取代基群γ’取代之非芳香族雜環磺醯基。
下述顯示式(I)表示之化合物中之R1、R1B、R1C、L、R2、R3、X、Y、U、V、W、ZA、ZB、ZC、R5、R6、R7、R8、RX、RY、RV、RW、RU及R4之較佳態樣。式(I)表示之化合物例示下述表示之具體例之所有組合之態樣。
R1為羧基、氰基、取代或未取代之芳香族雜環式基、-C(=O)-NR1BR1C或-CH=CHC(=O)-OH；R1B及R1C各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之胺基磺醯基或取代或未取代之非芳香族雜環磺醯基(以下，作為a-1)。
R1為羧基或-C(=O)-NR1BR1C；R1B及R1C各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之胺基磺醯基或取代或未取代之非芳香族雜環磺醯基(以下，作為a-2)。
R1為羧基(以下，作為a-3)。
L為取代或未取代之非芳香族碳環二基、取代或未取代之非芳香族雜環二基或取代或未取代之伸烷基(以下，作為b-1)。
L為取代或未取代之非芳香族碳環二基或取代或未取代之非芳香族雜環二基(以下，作為b-2)。
L為取代或未取代之非芳香族碳環二基(以下，作為b-3)。
L為取代或未取代之金剛烷二基或取代或未取代之環己烷二基(以下，作為b-4)。
L為取代或未取代之金剛烷-2,2-二基或取代或未取代之環己烷-1,1-二基(以下，作為b-5)。
L為經1個以上選自取代基群a(取代基群a：氰基、烷基氧基、羥基及鹵素)之取代基取代之非芳香族碳環二基或未取代非芳香族碳環二基(以下，作為b-6)。
L為經1個以上選自取代基群a之取代基取代之金剛烷二基或未取代金剛烷二基(以下，作為b-7)。
L為經1個以上選自取代基群a之取代基取代之金剛烷-2,2-二基或未取代金剛烷-2,2-二基(以下，作為b-8)。
L為經鹵素取代之環己烷二基或未取代環己烷二基(以下，作為b-9)。
L為經鹵素取代之環己烷-1,1-二基或未取代環己烷-1,1-二基(以下，作為b-10)。
L為經1個以上選自取代基群a之取代基取代之金剛烷二基、未取代金剛烷二基、經鹵素取代之環己烷二基或未取代環己烷二基(以下，作為b-11)。
L為經1個以上選自取代基群a之取代基取代之金剛烷-2,2-二基、未取代金剛烷-2,2-二基、經鹵素取代之環己烷-1,1-二基或未取代環己烷-1,1-二基(以下，作為b-12)。
L為經1個以上選自取代基群a之取代基取代之金剛烷-2,2-二基(以下，作為b-13)。
L為未取代金剛烷-2,2-二基(以下，作為b-14)。
L為經鹵素取代之環己烷-1,1-二基(以下，作為b-15)。
L為未取代環己烷-1,1-二基(以下，作為b-16)。
R2為取代或未取代之烷基(以下，作為c-1)。
R2為經鹵素取代之烷基或未取代之烷基(以下，作為c-2)。
R2為經鹵素取代之烷基(以下，作為c-3)。
R3為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之胺基或取代或未取代之胺甲醯基(以下，作為d-1)。
R3為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烷基氧基或取代或未取代之胺基(以下，作為d-2)。
R3為氫原子或取代或未取代之烷基(以下，作為d-3)。
R3為氫原子或經1個以上選自取代基群b(取代基群b：二烷基胺基、胺基及羥基)之取代基取代之烷基或未取代之烷基(以下，作為d-4)。
R3為氫原子(以下，作為d-5)。
X為=CRX-或=N-，Rx為氫原子、氰基、鹵素、取代或未取代之烷基或取代或未取代之胺甲醯基(以下，作為e-1)。
X為=CRX-或=N-，Rx為氫原子、鹵素或取代或未取代之烷基(以下，作為e-2)。
X為=CRX-或=N-，Rx為氫原子、鹵素或未取代之烷基(以下，作為e-3)。
X為=CH-或=N-(以下，作為e-4)。
X為=CH-(以下，作為e-5)。
X為=N-(以下，作為e-6)。
Y為=CRY-或=N-，Ry為氫原子、氰基、鹵素、取代或未取代之烷基或取代或未取代之胺甲醯基(以下，作為f-1)。
Y為=CRY-或=N-，Ry為氫原子或鹵素(以下，作為f-2)。
Y為=CH-或=N-(以下，作為f-3)。
Y為=CH-(以下，作為f-4)。
Y為=N-(以下，作為f-5)。
U為-CRU=或-N=，RU為氫原子、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基或取代或未取代之非芳香族碳環式基(以下，作為g-1)。
U為-CRU=或-N=，RU為氫原子、鹵素、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基或取代或未取代之烷基氧基(以下，作為g-2)。
U為-CRU=或-N=，RU為氫原子、鹵素、經吡唑基取代之非芳香族碳環氧基或未取代之非芳香族碳環氧基、經氧雜環丁烷基取代之非芳香族雜環氧基或未取代之非芳香族雜環氧基或未取代之烷基氧基(以下，作為g-3)。
U為-CH=或-N=(以下，作為g-4)。
U為-CH=(以下，作為g-5)。
U為-N=(以下，作為g-6)。
V為-CRV=或-N=，RV為氫原子、氰基、鹵素、取代或未取代之烷基或取代或未取代之胺甲醯基(以下，作為h-1)。
V為-CRV=或-N=，RV為氫原子、氰基或取代或未取代之胺甲醯基(以下，作為h-2)。
V為-CRV=或-N=，RV為氫原子、氰基或未取代之胺甲醯基(以下，作為h-3)。
V為-CH=或-N=(以下，作為h-4)。
V為-CH=(以下，作為h-5)。
V為-N=(以下，作為h-6)。
W為=CRW-或=N-，RW為氫原子、氰基、鹵素、取代或未取代之烷基或取代或未取代之胺甲醯基(以下，作為i-1)。
W為=CH-或=N-(以下，作為i-2)。
W為=CH-(以下，作為i-3)。
W為=N-(以下，作為i-4)。
ZA為-C=或-N-(以下，作為j-1)。
ZA為-C=(以下，作為j-2)。
ZA為-N-(以下，作為j-3)。
ZB為-CR5R6-、-CR5=、-NR5-或-N=，R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基或R5及R6一同形成側氧基(以下，作為k-1)。
ZB為-CR5R6-、-CR5=或-NR5-，R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為k-2)。
ZB為-CR5R6-或-CR5=，R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為k-3)。
ZB為-CR5R6-，R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基，或是R5及R6可一同形成側氧基(以下，作為k-4)。
ZB為-CR5=，R5為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基(以下，作為k-5)。
ZB為-CR5R6-或-CR5=，R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為k-6)。
ZB為-CR5R6-，R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為k-7)。
ZB為-CR5=，R5為氫原子或取代或未取代之非芳香族雜環式基(以下，作為k-8)。
ZB為-CR5R6-或-CR5=，R5及R6各自獨立地為氫原子(以下，作為k-9)。
ZB為-CR5R6-，R5及R6各自獨立地為氫原子(以下，作為k-10)。
ZB為-CR5=，R5為氫原子(以下，作為k-11)。
ZB為-CR5R6-或-CR5=，R5及R6各自獨立地為氫原子、未取代之非芳香族雜環式基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為k-12)。
ZB為-CR5R6-，R5及R6各自獨立地為氫原子、未取代之非芳香族雜環式基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為k-13)。
ZB為-CR5=，R5為氫原子或未取代之非芳香族雜環式基(以下，作為k-14)。
ZB為-CH2-(以下，作為k-15)。
ZB為-CH=(以下，作為k-16)。
ZC為-CR7R8-、-CR7=、-NR7-或=N-，R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基、取代或未取代之烷基磺醯基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為l-1)。
ZC為-CR7R8-、-CR7=或-NR7-，R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基、取代或未取代之烷基磺醯基，或是R7及R8可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為l-2)。
ZC為-CR7R8-或-NR7-，R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基、取代或未取代之烷基磺醯基，或是R7及R8可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為l-3)。
ZC為-CR7R8-，R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基、取代或未取代之烷基磺醯基，或是R7及R8可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為l-4)。
ZC為-NR7-，R7為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基或取代或未取代之烷基磺醯基(以下，作為l-5)。
ZC為-CR7R8-或-NR7-，R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為l-6)。
ZC為-CR7R8-，R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基， 或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為l-7)。
ZC為-NR7-，R7為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基或取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基(以下，作為l-8)。
ZC為-CR7R8-或-NR7-，R7及R8各自獨立地為氫原子、經1個以上選自取代基群c(取代基群c：鹵素、羥基、烷基氧基、非芳香族碳環式基、經鹵素取代之非芳香族碳環式基、非芳香族雜環式基、非芳香族雜環羰基及芳香族碳環式基)之取代基取代之烷基或未取代之烷基、經1個以上選自取代基群d(取代基群d：鹵素、烷基氧基、氰基、羥基、鹵烷基及經苯基取代之烷基氧基)之取代基取代之非芳香族碳環式基或未取代之非芳香族碳環式基、經鹵烷基取代之非芳香族雜環式基或未取代之非芳香族雜環式基、經1個以上選自取代基群e(取代基群e：鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基及氰基)之取代基取代之芳香族碳環式基或未取代之芳香族碳環式基、經1個以上選自取代基群f(取代基群f：烷基、鹵素、鹵烷基、烷基氧基、羥基及氰基)之取代基取代之芳香族雜環式基或未取代之芳香族雜環式基、未取代之非芳香族碳環氧基羰基、未取代之非芳香族雜環氧基羰基、未取代之非芳香族碳環磺醯基或R7及R8與鍵結之碳原子一同形成經鹵素取代之非芳香族碳環或未取代之非芳香族碳環或經1個以上選自取代基群g(取代基群g：烷基、鹵烷基、烷基羰基、經苯基取代之烷基氧基羰基、烷基氧基羰 基、非芳香族雜環式基、烷基胺甲醯基、非芳香族碳環式基、芳香族雜環式基及經鹵素取代之芳香族雜環式基)之取代基取代之非芳香族雜環或未取代之非芳香族雜環。(以下，作為l-9)。
ZC為-CR7R8-，R7及R8各自獨立地為氫原子、未取代之烷基、未取代之非芳香族碳環式基、未取代之非芳香族雜環式基或R7及R8與鍵結之碳原子一同形成經鹵素取代之非芳香族碳環或未取代之非芳香族碳環或經1個以上選自取代基群g之取代基取代之非芳香族雜環或未取代之非芳香族雜環(以下，作為l-10)。
ZC為-NR7-，R7為氫原子、經1個以上選自取代基群c之取代基取代之烷基或未取代之烷基、經1個以上選自取代基群d之取代基取代之非芳香族碳環式基或未取代之非芳香族碳環式基、經鹵烷基取代之非芳香族雜環式基或未取代之非芳香族雜環式基、經1個以上選自取代基群e之取代基取代之芳香族碳環式基或未取代之芳香族碳環式基、經1個以上選自取代基群f之取代基取代之芳香族雜環式基或未取代之芳香族雜環式基、未取代之非芳香族碳環氧基羰基、未取代之非芳香族雜環氧基羰基或未取代之非芳香族碳環磺醯基(以下，作為l-11)。
ZC為-CR7R8-，R7及R8各自獨立地為未取代之烷基(以下，作為l-12)。
ZC為-NR7-，R7為未取代之烷基(以下，作為l-13)。
R4為氫原子、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族雜環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、取代或未取代之胺甲醯基、 羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環式基或取代或未取代之非芳香族雜環羰基，或是R4及RU與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為m-1)。
R4為取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族雜環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、取代或未取代之胺甲醯基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環式基或取代或未取代之非芳香族雜環羰基，或是R4及RU與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為m-2)。
R4為取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族碳環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、取代或未取代之胺甲醯基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環式基或取代或未取代之非芳香族雜環羰基，或是R4及RU與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為m-3)。
R4為經1個以上選自取代基群h(取代基群h：鹵素、羥基、烷基氧基、氰基、烷基羰基氧基、取代芳香族雜環式基(取代基：烷基或烷基氧基)、非 芳香族雜環式基、取代非芳香族雜環式基(取代基：芳香族雜環式基、烷基或鹵素)、芳香族雜環胺基、芳香族碳環式基及經烷基氧基取代之芳香族碳環式基)之取代基取代之烷基氧基或未取代之烷基氧基；
經1個以上選自取代基群j(取代基群j：烷基、鹵素、鹵烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷基胺甲醯基、烷基氧基羰基、烷基氧基烷基、烷基磺醯基烷基、非芳香族雜環式基、取代芳香族雜環式基(取代基：烷基、烷基氧基、鹵素、鹵烷基或氰基)、芳香族雜環式基、非芳香族碳環式基、經鹵素取代之非芳香族碳環式基、取代非芳香族雜環式基(取代基：鹵素或烷基羰基)、非芳香族雜環烷基、非芳香族碳環烷基、經鹵素取代之非芳香族碳環烷基、經烷基取代之芳香族雜環烷基、非芳香族雜環羰基、非芳香族碳環羰基、芳香族雜環羰基、芳香族碳環烷基氧基羰基及非芳香族碳環磺醯基)之取代基取代之非芳香族雜環氧基或未取代之非芳香族雜環氧基；
經1個以上選自取代基群k(取代基群k：烷基、鹵素、鹵烷基、烷基氧基、烷基磺醯基、鹵烷基胺基、烷基胺基、芳香族雜環式基、經鹵素取代之非芳香族雜環式基、非芳香族雜環式基、經鹵素取代之芳香族雜環式基、經鹵素取代之芳香族雜環胺基、經鹵素取代之非芳香族雜環烷基、非芳香族碳環氧基及經鹵素取代之非芳香族碳環亞胺基氧基)之取代基取代之非芳香族碳環氧基或未取代之非芳香族碳環氧基；
芳香族碳環氧基；
經1個以上選自取代基群l(取代基群l：鹵素、芳香族碳環式基、經烷基氧基取代之芳香族碳環式基、非芳香族雜環式基及取代非芳香族雜環式基(取代基：芳香族雜環式基、烷基或經鹵素取代之非芳香族雜環式基)及經 鹵素取代之非芳香族碳環氧基亞胺基)之取代基取代之烷基或未取代之烷基；
經1個以上選自取代基群m(取代基群m：經烷基氧基取代之芳香族碳環式基、非芳香族雜環式基及經芳香族碳環烷基氧基羰基取代之非芳香族雜環式基)之取代基取代之烯基或未取代之烯基；
經1個以上選自取代基群n(取代基群n：經烷基氧基取代之芳香族碳環烷基、經烷基氧基取代之芳香族碳環羰基、經芳香族雜環式基取代之非芳香族雜環式基、芳香族雜環式基、芳香族碳環磺醯基、芳香族碳環羰基、烷基及經鹵烷基取代之芳香族雜環式基)之取代基取代之胺基或未取代之胺基；
經鹵烷基取代之胺甲醯基或未取代之胺甲醯基；
羥基；
鹵素；
經烷基氧基烷基取代之芳香族碳環式基或未取代之芳香族碳環式基；
未取代之芳香族雜環式基；
經1個以上選自取代基群o(取代基群o：芳香族雜環式基、芳香族碳環烷基、芳香族雜環烷基及鹵烷基)之取代基之非芳香族雜環式基或未取代之非芳香族雜環式基；
經1個以上選自取代基群p(取代基群p：胺甲醯基及二烷基胺甲醯基)之取代基取代之非芳香族碳環式基或未取代之非芳香族碳環式基；
經1個以上選自取代基群q(取代基群q：芳香族雜環式基、鹵烷基、經鹵素取代之非芳香族雜環式基、經鹵素取代之芳香族雜環式基、鹵素及 烷基氧基)之取代基取代之非芳香族雜環羰基或未取代之非芳香族雜環羰基；
經鹵素取代之非芳香族碳環氧基亞胺基；
或是R4及RU與鍵結之碳原子一同形成經鹵素取代之非芳香族雜環或未取代之非芳香族雜環(以下，作為m-4)。
R4為取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之胺甲醯基或取代或未取代之非芳香族雜環羰基(以下，作為m-5)。
R4為經1個以上選自取代基群h之取代基取代之烷基氧基或未取代之烷基氧基、經1個以上選自取代基群j之取代基取代之非芳香族雜環氧基或未取代之非芳香族雜環氧基、經1個以上選自取代基群k之取代基取代之非芳香族碳環氧基或未取代之非芳香族碳環氧基、經鹵烷基取代之胺甲醯基或未取代之胺甲醯基或經1個以上選自取代基群q之取代基取代之非芳香族雜環羰基或未取代之非芳香族雜環羰基(以下，作為m-6)。
R4為取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基或取代或未取代之非芳香族碳環氧基(以下，作為m-7)。
R4為經1個以上選自取代基群h之取代基取代之烷基氧基或未取代之烷基氧基、經1個以上選自取代基群j之取代基取代之非芳香族雜環氧基或未取代之非芳香族雜環氧基或經1個以上選自取代基群k之取代基取代之非芳香族碳環氧基或未取代之非芳香族碳環氧基(以下，作為m-8)。
R4為取代或未取代之烷基氧基(以下，作為m-9)。
R4為經1個以上選自取代基群h之取代基取代之烷基氧基或未取代之烷基氧基(以下，作為m-10)。
R4為取代或未取代之非芳香族雜環氧基(以下，作為m-11)。
R4為經1個以上選自取代基群j之取代基取代之非芳香族雜環氧基或未取代之非芳香族雜環氧基(以下，作為m-12)。
R4為取代或未取代之非芳香族碳環氧基(以下，作為m-13)。
R4為經1個以上選自取代基群k之取代基取代之非芳香族碳環氧基或未取代之非芳香族碳環氧基(以下，作為m-14)。
R4為經1個以上選自取代基群k之取代基取代之非芳香族碳環氧基(以下，作為m-15)。
R4為取代非芳香族碳環氧基(取代基：經鹵素取代之非芳香族雜環式基)(以下，作為m-16)。
R4為取代非芳香族雜環氧基(取代基：芳香族雜環式基)(以下，作為m-17)。
R4為取代非芳香族雜環氧基(取代基：經鹵素取代之芳香族雜環式基)(以下，作為m-18)。
R4為取代非芳香族雜環氧基(取代基：鹵烷基)(以下，作為m-19)。
R4為取代非芳香族碳環氧基(取代基：鹵烷基胺基)(以下，作為m-20)。
再者，式(I)表示之化合物例示下列所示之具體例之所有組合態樣。
Figure 110139880-A0202-12-0040-26
表示之基、R1、R1B、R1C、L、R2、R3、V、W、R5、R6、R7、R8、RX、RY、RV、RW、RU及R4之較佳態樣於以下表示。
Figure 110139880-A0202-12-0040-27
表示之基為以下之(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)。
Figure 110139880-A0202-12-0040-23
下式表示之基為(I-a)、(I-b)、(I-h)或(I-i)。
Figure 110139880-A0202-12-0040-24
下式表示之基為(I-a)、(I-b)或(I-i)。
Figure 110139880-A0202-12-0040-25
下式表示之基為(I-a)或(I-b)。
Figure 110139880-A0202-12-0041-28
下式表示之基為(I-a)。
Figure 110139880-A0202-12-0041-29
下式表示之基為(I-b)。
Figure 110139880-A0202-12-0041-30
Rx為氫原子、氰基、鹵素、取代或未取代之烷基或取代或未取代之胺甲醯基(以下，作為ee-1)。
Rx為氫原子、鹵素或取代或未取代之烷基(以下，作為ee-2)。
Rx為氫原子、鹵素或未取代之烷基(以下，作為ee-3)。
Rx為氫原子(以下，作為ee-4)。
Ry為氫原子、氰基、鹵素、取代或未取代之烷基或取代或未取代之胺甲醯基(以下，作為ff-1)。
Ry為氫原子或鹵素(以下，作為ff-2)。
Ry為氫原子(以下，作為ff-3)。
RU為氫原子、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代 之非芳香族雜環式基或取代或未取代之非芳香族碳環式基(以下，作為gg-1)。
RU為氫原子、鹵素、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基或取代或未取代之烷基氧基(以下，作為gg-2)。
RU為氫原子、鹵素、經吡唑基取代之非芳香族碳環氧基或未取代之非芳香族碳環氧基、經氧雜環丁烷基取代之非芳香族雜環氧基或未取代之非芳香族雜環氧基或未取代之烷基氧基(以下，作為gg-3)。
RU為氫原子(以下，作為gg-4)。
R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為kk-1)。
R5為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基(以下，作為kk-5)。
R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為kk-6)。
R5為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基(以下，作為kk-8)。
R5及R6各自獨立地為氫原子(以下，作為kk-9)。
R5為氫原子(以下，作為kk-10)。
R5及R6各自獨立地為氫原子、未取代之非芳香族雜環式基，或是R5及R6一同形成側氧基(以下，作為kk-12)。
R5為氫原子、未取代之非芳香族雜環式基(以下，作為kk-14)。
R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基、取代或未取代之烷基磺醯基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為ll-1)。
R7為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基或取代或未取代之烷基磺醯基(以下，作為ll-5)。
R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為ll-6)。
R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環(以下，作為ll-7)。
R7為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基或取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基(以下，作為ll-8)。
R7及R8各自獨立地為氫原子、經1個以上選自取代基群c之取代基取代之烷基或未取代之烷基、經1個以上選自取代基群d之取代基取代之非芳香族碳環式基或未取代之非芳香族碳環式基、經鹵烷基取代之非芳香族雜環式基或未取代之非芳香族雜環式基、經1個以上選自取代基群e之取代基取代之芳香族碳環式基或未取代之芳香族碳環式基、經1個以上選自取代基群f之取代基取代之芳香族雜環式基或未取代之芳香族雜環式基、未取代之非芳香族碳環氧基羰基、未取代之非芳香族雜環氧基羰基、未取代之非芳香族碳環磺醯基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成經鹵素取代之非芳香族碳環或未取代之非芳香族碳環或經1個以上選自取代基群g之取代基取代之非芳香族雜環或未取代之非芳香族雜環(以下，作為ll-9)。
R7及R8各自獨立地為氫原子、未取代之烷基、未取代之非芳香族碳環式基、未取代之非芳香族雜環式基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成經鹵素取代之非芳香族碳環或未取代之非芳香族碳環或經1個以上選自取代基群g之取代基取代之非芳香族雜環或未取代之非芳香族雜環(以下，作為ll-10)。
R7及R8各自獨立地為未取代之烷基(以下，作為ll-11)。
R7為氫原子、經1個以上選自取代基群c之取代基取代之烷基或未取代之烷基、經1個以上選自取代基群d之取代基取代之非芳香族碳環式基或未取代之非芳香族碳環式基、經鹵烷基取代之非芳香族雜環式基或未取代之非芳香族雜環式基、經1個以上選自取代基群e之取代基取代之芳香族碳環式基或未取代之芳香族碳環式基、經1個以上選自取代基群f之取代基取代之芳香族雜環式基或未取代之芳香族雜環式基、未取代之非芳香族碳環氧基羰基、未取代之非芳香族雜環氧基羰基或未取代之非芳香族碳環磺醯基(以下，作為ll-12)。
R7為未取代之烷基(以下，作為ll-13)。
R7及R8與鍵結之碳原子一同形成未取代之非芳香族雜環(以下，作為ll-14)。
R7及R8與鍵結之碳原子一同形成經鹵素取代之非芳香族碳環(以下，作為ll-15)。
R7為取代非芳香族碳環式基(取代基：鹵素)(以下，作為ll-16)。
R7為取代烷基(取代基：烷基氧基)(以下，作為ll-17)。
R1為上述(a-1)、(a-2)或(a-3)。
L為上述(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、(b-11)、(b-12)、(b-13)、(b-14)、(b-15)或(b-16)。
R2為上述(c-1)、(c-2)或(c-3)。
R3為上述(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)或(d-5)。
V為上述(h-1)、(h-2)、(h-3)、(h-4)、(h-5)或(h-6)。
W為上述(i-1)、(i-2)、(i-3)或(i-4)。
R4為上述(m-1)、(m-2)、(m-3)、(m-4)、(m-5)、(m-6)、(m-7)、(m-8)、(m-9)、(m-10)、(m-11)、(m-12)、(m-13)、(m-14)、(m-15)、(m-16)、(m-17)、(m-18)、(m-19)或(m-20)。
(1-A)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0046-31
表示之基為(I-a)，
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R5及R6為(kk-9)，
R7及R8為(ll-14)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-17)。
(1-B)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0047-32
表示之基為(I-b)，
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R7為(ll-15)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-3)，
R4為(m-17)。
(1-C)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0047-33
表示之基為(I-b)，
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R7為(ll-15)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-16)。
(1-D)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0048-34
表示之基為(I-b)：
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R7為(ll-13)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-16)。
(1-E)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0049-35
表示之基為(I-i)，
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
R5及R6為(kk-9)，
R7及R8為(ll-14)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-18)。
(1-F)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0049-36
表示之基為(I-a)，
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R5及R6為(kk-9)，
R7及R8為(ll-14)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-16)。
(1-G)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0050-37
表示之基為(I-a)：
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R5及R6為(kk-9)，
R7及R8為(ll-14)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-19)。
(1-H)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0051-38
表示之基為(I-a)，
Figure 110139880-A0202-12-0051-39
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R5及R6為(kk-9)，
R7及R8為(ll-14)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-20)。
(1-I)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0052-40
表示之基為(I-b)，
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R7為(ll-17)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-16)。
(1-J)
就一種實施態樣而言，式(I)表示之化合物為式
Figure 110139880-A0202-12-0052-41
表示之基為(I-a)，
Rx為(ee-4)，
Ry為(ff-3)，
RU為(gg-4)，
R5及R6為(kk-9)，
R7及R8為(ll-11)，
R1為(a-3)，
L為(b-14)，
R2為(c-3)，
R3為(d-5)，
V為(h-6)，
W為(i-4)，
R4為(m-16)。
式(I)表示之化合物不限定於特定之異構物，包含所有可能之異構物(例如酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非對映異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、消旋體或此等之混合物。
式(I)表示之化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子分別可經氫、碳及/或其他原子之同位素取代。此等同位素之例分別為如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl般包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(I)表示之化合物亦包含經如此之同位素取代之化合物。該經同位素取代之化合物亦可用作為醫藥品，包含式(I)表示之化合物之所有放射性標識體。又，用以製造該「放射性標識體」之「放射性標識化方法」亦包含於本發明，該「放射性標識體」可用作為代謝藥物動態研究、結合分析中之研究及/或診斷工具。
式(I)表示之化合物之放射性標識體可以該技術領域周知之方法調製。例如，式(I)表示之氚標識化合物可經由使用氚之催化性脫鹵素化反應，於式(I)表示之特定化合物中導入而氚調製。此方法包含於適當之 催化劑，例如Pd/C存在下，於鹼存在下或不存在下，使式(I)表示之化合物與適當之經鹵素取代之前驅物及氚氣體進行反應。用於調製氚標識化合物之其他適當方法可參照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)”。14C-標識化合物可經由使用具有14C碳之原料調製。
式(I)表示之化合物之製藥上容許之鹽可列舉例如：式(I)表示之化合物與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺(Meglumine)、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸等之鹽；或式(I)表示之化合物與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)及有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸酸、甲磺酸酸、乙磺酸、三氟乙酸等)之鹽。此等鹽可經由通常進行之方法形成。
本發明之式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽有形成溶劑化物(例如水合物等)、共結晶及/或多晶型之情況，本發明亦包含此等之各種溶劑化物、共結晶及多晶型。「溶劑化物」係對於式(I)表示之化合物可與任意數之溶劑分子(例如水分子等)配位。藉由將式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽放置於大氣中，有吸取水分而附著吸附水之情況或形成水合物之情況。又，有將式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽進行再結晶，形成多晶型之情況。「共結晶」係指式(I)表示之化合物或鹽與互補分 子(counter molecular)存在於同一結晶格子內，可含有任意數目之互補分子。
本發明之式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽有形成前藥(prodrug)之情況，本發明亦包含如此之各種前藥。前藥為具有可化學或代謝性分解之基之本發明化合物之衍生物，為藉由加溶劑分解或於生理學條件下，於生體內(in-vivo)成為藥學性活性之本發明化合物之化合物。前藥包含於生體內之生理條件下受到酵素氧化、還原、水解等，轉換為式(I)表示之化合物之化合物、藉由胃酸等水解轉換為式(I)表示之化合物之化合物等。選擇適當之前藥衍生物之方法及製造方法記載於例如“Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985”。有前藥本身具有活性之情況。
式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽具有羥基時可例示例如將具有羥基之化合物與適當之醯鹵、適當之酸酐、適當之磺醯氯、適當之磺醯酸酐及混合酸酐進行反應或藉由使用縮合劑進行反應製造之醯氧衍生物或如磺醯氧衍生物之前藥。可列舉例如：CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
以下表示之製劑例只是例示，不是意圖對發明之範圍作任何之限定。
本發明之化合物可藉由任意之以往之路徑，尤其是經腸，例如經口時例如以錠劑或膠囊劑之形態，或非經口時例如以注射液劑或懸濁劑之形態， 於局部時例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑之形態或以經鼻形態或栓劑形態作為醫藥組成物投予。含有與至少1種藥學上容許之載體或稀釋劑一同之遊離形態或藥學上容許之鹽之形態之本發明化合物之醫藥組成物，係可利用以往之方法，藉由混合、造粒或塗覆法製造。例如，經口用組成物可作成含有賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等及有效成分等之錠劑、顆粒劑、膠囊劑。又，注射用組成物可作成溶液劑或懸濁劑，亦可進行滅菌，又，亦可含有保存劑、穩定化劑、緩衝化劑等。
本發明之化合物係對由RSV誘發之下列症狀有用。惟，由RSV誘發之症狀包含從輕症之類感冒症狀至重症之細支氣管炎或肺炎等下呼吸道疾病等各種。亦即，本發明之化合物係對咳嗽、流鼻水、發燒等感冒症狀，進一步重症化所引起之氣喘、呼吸壓抑等症狀有用，進一步，本發明之化合物係對此等症狀惡化產生之細支氣管炎、肺炎等疾病有用。
(本發明化合物之製造法)
本發明之式(I)表示之化合物可藉由例如下述表示之一般合成法製造。萃取、精製等可以於通常有機化學之實驗進行之處理進行之。
本發明之化合物可邊參考於該領域公知之手法合成。
(A法)
Figure 110139880-A0202-12-0057-42
(式中，各符號與上述同意義，RA為-B(OH)2、-Sn(C1-C6烷基)3等，RB為C1-C6烷基等)
第1步驟
化合物(A-1)及化合物(A-2)於四氫呋喃、甲苯、二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、乙醇、水等單獨或混合溶劑中，添加肆(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(三-第三丁基膦)鈀私金屬觸媒及碳酸鉀或碳酸氫鈉、磷酸鈉或磷酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀等鹼，於20℃至溶劑之回流溫度進行0.1小時至48小時，較佳為0.5小時至12小時的反應，藉此可獲得化合物(A-3)。
第2步驟
化合物(A-3)之羧酸保護基之脫保護反應可以例如Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等中記載之通常之方法進行。
第3步驟
化合物(A-4)於二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、水等單獨或混合溶劑中，於三乙胺、吡啶、二異丙胺、1-甲基咪唑等鹼存在下或不存在下，藉由使用二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、EDC‧HCl、HATU等脫水縮合劑使化合物(A-5)進行反應，藉此可獲得化合物(I-A)。
又，亦可於化合物(A-4)中，於四氫呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺等溶劑存在下，於吡啶、三乙胺、二異丙胺、1-甲基咪唑等鹼存在下或不存在下，添加亞硫醯氯或草醯氯等醯化試藥使醯氯生成，添加化合物(A-5)，於-20℃至60℃，較佳於-10℃至30℃進行反應0.1小時至24小時，較佳為0.5小時至12小時，藉此可獲得化合物(I-A)。
(B法)
Figure 110139880-A0202-12-0058-43
(式中，各符號與上述同意義)
第1步驟
化合物(B-1)於1,4-二噁烷、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等溶劑中，於三乙胺、二異丙胺、碳酸銫、碳酸鉀、氫化鈉等鹼 存在下或不存在下，或於甲苯磺酸、乙酸、氯化氫、硫酸等酸存在下或不存在下，添加化合物(A-2)，於20℃至溶劑之回流溫度，較佳於40℃至120℃進行反應0.1小時至48小時，較佳為0.5小時至12小時，藉此可獲得化合物(B-2)。
又，化合物(B-1)於1,4-二噁烷、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、丁醇、水等單獨或混合溶劑中，於Xantphos或二苯基膦二茂鐵、X-Phos等之配位基存在下或不存在下，添加乙酸鈀、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(三-第三丁基膦)等金屬觸媒及第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸氫鈉、氫氧化鋰，氫氧化鈉等鹼，與化合物(A-2)於20℃至溶劑之回流溫度，根據情況於微波照射下之溫度進行反應0.1小時至48小時，較佳為0.5小時至12小時，藉此可獲得化合物(B-2)。
第2步驟至第3步驟
使用化合物(B-2)，藉由實施A法之第2步驟至第3步驟，可獲得化合物(I-B)。
(C法)
Figure 110139880-A0202-12-0059-44
(式中，各符號與上述同意義)
第1步驟
化合物(C-1)於二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、水等單獨或混合溶劑中，添加二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、EDC‧HCl、HATU等脫水縮合劑，再添加NHR1BR1C及三乙胺、吡啶、二異丙胺、1-甲基咪唑、氫化鈉等鹼進行反應，藉此可獲得化合物(I-C)。
(D法)
Figure 110139880-A0202-12-0060-45
(式中，各符號與上述同意義)
第1步驟
化合物(D-1)於1,4-二噁烷、二甲基甲醯胺、水等單獨或混合溶劑中，於二丁基錫烷、氯化鋅、氯化銨等添加劑存在下，將三甲基疊氮矽烷、疊氮化鈉、三丁基疊氮化錫等疊氮化合物於60℃至溶劑之回流溫度，根據情況於微波照射下之溫度進行反應0.5至48小時，較佳為1小時至4小時，藉此可獲得化合物(I-D)。
(E法)
Figure 110139880-A0202-12-0061-46
(式中，各符號與上述同意義)
第1步驟
化合物(D-1)於甲醇、乙醇、四氫呋喃、水等單獨或混合溶劑中，於碳酸鉀或三乙胺等鹼存在下或不存在下，添加羥胺等，於室溫至溶劑之回流溫度，根據情況於微波照射下之溫度進行反應，藉此可獲得化合物(E-2)。
第2步驟
化合物(E-2)於二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等單獨或混合溶劑中，添加三乙胺、DBU、碳酸鉀等鹼及1,1’-羰基二咪唑或氯甲酸乙酯，於室溫至溶劑之回流溫度進行反應，藉此可獲得化合物(I-E)。
(F法)
Figure 110139880-A0202-12-0061-47
(式中，R為獨立，選自取代基群n之基，其他之各符號與上述同意義)
第1步驟
化合物(F-1)於1,4-二噁烷、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、丁醇、水等單獨或混合溶劑中，於Xantphos或二苯基膦二茂鐵、X-Phos、BINAP等配位基存在下或不存在下，添加乙酸鈀、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(三-第三丁基膦)等金屬觸媒及第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸氫鈉、氫氧化鋰，氫氧化鈉等鹼，與胺於20℃至溶劑之回流溫度，根據情況於微波照射下之溫度進行反應0.1小時至48小時，較佳為0.5小時至12小時，藉此可獲得化合物(F-2)。
第2步驟
使用化合物(F-2)，實施A法之第1步驟或B法之第1步驟，藉此可獲得化合物(I-F)。
(G法)
Figure 110139880-A0202-12-0062-48
(式中，各符號與上述同意義，Lea為脫離基、Rzz為氫原子、C1-C6烷基等，Rxx及Ryy各自獨立地為氫原子、C1-C6烷基等，或是，Rxx及Ryy與隣接之氮原子一同形成環)
第1步驟
對化合物(G-1)實施A法之第1步驟，藉此可獲得化合物(G-2)。
第2步驟
化合物(G-2)於1,4-二噁烷、四氫呋喃、水等混合溶劑中，添加高碘酸鈉或過一硫酸氫鉀(oxone)及氯化釕或鋨酸鉀進行反應，藉此可獲得化合物(G-3)。或是，藉由進行臭氧分解獲得臭氧化物，以鋅或二甲硫醚、三苯基膦等還原劑進行處理，藉此可獲得化合物(G-3)。
第3步驟
化合物(G-3)於四氫呋喃或第三丁醇、水等單獨或混合溶劑中，於2-甲基-2-丁烯或胺磺酸等存在下，添加磷酸二氫鈉及亞氯酸鈉等進行反應，藉此可獲得化合物(G-4)。
第4步驟
藉由對化合物(G-4)實施C法之第1步驟，可獲得化合物(I-G)。
(H法)
Figure 110139880-A0202-12-0063-49
(式中，各符號與上述同意義，Rxx及Ryy為氫原子、C1-C6烷基，Rxx及Ryy與隣接之氮原子一同形成環等)
第1步驟
化合物(G-3)於氯仿、四氫呋喃、乙腈、乙酸等單獨或混合溶劑中，添加NHRyyRxx及三乙醯氧基硼氫化鈉或2-甲基吡啶硼烷等還原劑，於室溫至溶劑之回流溫度進行反應0.1小時至48小時，較佳為0.5小時至8小時，藉此可獲得化合物(I-H)。
(J法)
Figure 110139880-A0202-12-0064-50
(式中，各符號與上述同意義，Rzz及Ryy為氫原子、C1-C6烷基、芳香族碳環式基、芳香族雜環式基等)
第1步驟
化合物(J-1)於四氫呋喃、甲醇、甲苯、氯仿等單獨或混合溶劑中，於鈀碳或氫氧化鈀、雷氏鎳、氧化鉑等非均相觸媒存在下，進行接觸氫化，藉此可獲得化合物(I-J)。
本發明之化合物由於具有抗RSV作用，亦即具有細胞病變作用(CPE(CytoPathic Effect、細胞病變效果))抑制作用，可用作為細支氣管炎、肺炎等疾病之治療劑及/或預防劑。
再者，本發明化合物具備作為醫藥之有用性，輆佳為具有下述中之任一個或複數個優異特徵。
a)對於CYP酵素(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)之抑制作用弱。
b)顯示高生體可用率、適度之清除率(clearance)等良好之藥物動態。
c)代謝穩定性高。
d)對於CYP酵素(例如CYP3A4)，於本說明書中記載之測定條件之濃度範圍內未顯示不可逆的抑制作用。
e)未具有誘突變性(Mutagenicity)。
f)心血管系之風險低。
g)顯示高溶解性。
h)具有高RSV A型CPE抑制作用及高RSV B型抑制作用。
i)使肺內病毒量減少。
本發明之醫藥組成物可以經口、非經口之任一方法投予。非經口投予之方法可列舉：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、點眼、點耳、陰道內投予等。
經口投予時，可依照常法調製成內用固形製劑(例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、薄膜劑等)、內用液劑(例如懸濁劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、萃取劑、煎劑、酊劑等)等通常人使用之任一劑型投予。錠劑可為：糖衣錠、薄膜塗覆錠、腸溶性塗覆錠、徐放錠、喉錠、舌下錠、頰含片、咀嚼錠錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑亦可為乾糖漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
非經口投予時，可較佳地以注射劑、點滴劑、外用劑(例如點眼劑、點鼻劑、點耳劑、噴霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗布劑、含嗽劑、浣腸劑、軟膏劑、硬膏劑、果凍劑、乳膏劑、貼劑、膏藥劑、外用散劑、栓劑等)等通常使用之任一劑型進行投予。注射劑亦可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳劑。
本發明化合物之有效量因應所需可混合適合其劑型之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑，而作成醫藥組成物。再者，該醫藥組成物藉由適當變更本發明化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑，可作成小兒用、高齡者用、重症病患用或手術用之醫藥組成物。例如，小兒用醫藥組成物可對新生兒(出生後未滿4週)、嬰兒(出生後4週至未滿1歲)、幼兒(1歲以上未滿7歲)、小兒(7歲以上未滿15歲)或15歲至18歲之病患投予。例如，高齡者用醫藥組成物可對65歲以上之病患投予。
本發明醫藥組成物之投予量較佳是考量病患之年齡、體重、疾病之種類或程度、投予路徑等而設定，經口投予時，通常在0.05至100mg/kg/日，較佳在0.1至10mg/kg/日之範圍內。非經口投予時，依投予路徑有很大差異，但通常在0.005至10mg/kg/日，較佳在0.01至1mg/kg/日之範圍內。可將此以1日1次至分成數次投予。
本發明化合物以增強該化合物之作用或減低該化合物之投予量為目的可與L蛋白抑制劑、F蛋白抑制劑、N蛋白酵素抑制劑等(以下，稱為併用藥劑)組合使用。此時，本發明化合物與併用藥劑之投予時期無限定。對於投予對象，此等可同時投予，亦可以時間差投予。再者，本發明 化合物與併用藥劑可作為含有各個活性成分之2種以上之製劑投予，亦可作為含有此等活性成分之單一製劑投予。
併用藥劑之投予量可以臨床上使用之用量為基準適當地選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可藉由投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等適當地選擇。例如，投予對象為人類時，相對於本發明化合物1重量分，併用藥劑可使用0.01至100重量分。
[實施例]
以下列舉實施例及參考例以及試驗例，更詳細地說明本發明，惟，本發明不限定於此等。
又，以下表示本說明書中使用之簡稱之意思。
Boc2O：二碳酸二-第三丁酯
DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯
DMEAD：偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙酯)
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
Me4tBuXphos：2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯
TolBINAP：2,2’-雙(二-對-甲苯基膦基)-1,1’-聯萘
Ts：對甲苯磺醯基
Pd2(dba)3：三(二苯亞甲基丙酮)雙鈀
PdCl2(dppf)：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀
Xantphos Pd G3：[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽
Xantphos Pd G2：氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)
X-Phos：2,4,6-三異丙基-2’-(二環己基膦基)聯苯
(化合物之鑑定方法)
於各實施例獲得之NMR分析係以400MHz進行，使用DMSO-d6、CDCl3測定之。又，顯示NMR數據時存在有未記載所有測定之峰之情況。
說明書中有RT表示於LC/MS：液體層析/質量分析之停留時間，以下述之條件測定。
(方法1)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-500nm)
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：於3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持0.5分鐘、100%溶劑[B]。
(方法2)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-400nm)
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：於3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持0.5分鐘、100%溶劑[B]。
(方法3)
管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-800nm)
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：進行3分鐘10%-100%溶劑[B]之線性梯度，維持0.5分鐘、100%溶劑[B]。
(方法4)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍210-500nm)
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：於3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持0.5分鐘、100%溶劑[B]。
(方法5)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-500nm)
移動相：[A]為含有10mM碳酸銨之水溶液，[B]為乙腈
梯度：於3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持0.5分鐘、100%溶劑[B]。
(方法6)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-400nm)
移動相：[A]為含有10mM碳酸銨之水溶液，[B]為乙腈
梯度：於3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持0.5分鐘、100%溶劑[B]。
(方法7)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-500nm)
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：於3.5分鐘進行70%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持0.5分鐘、100%溶劑[B]。
(方法8)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-500nm)
移動相：[A]為含有10mM碳酸銨之水溶液，[B]為乙腈
梯度：於3.5分鐘進行50%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持0.5分鐘、100%溶劑[B]。
(方法9)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.6mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-500nm)
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：於1.5分鐘進行25%-95%溶劑[B]之線性梯度後，維持1.5分鐘、95%溶劑[B]。
(方法10)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)"
流速：0.6mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-500nm)
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：於1.5分鐘進行25%-95%溶劑[B]之線性梯度後，維持1.5分鐘、95%溶劑[B]。
(方法11)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)CSH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.6mL/分鐘
UV檢測波長：254nm(檢測範圍190-500nm)
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：於1.5分鐘進行25%-95%溶劑[B]之線性梯度後，維持1.5分鐘、95%溶劑[B]。
又，說明書中，MS(m/z)之記載為表示以質量分析觀測到之值。
實施例1
化合物(I-023)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0073-51
步驟1 化合物3之合成
於化合物1(910mg、3.62mmol)中添加氯仿(20mL)、二異丙基乙胺(0.76mL、4.34mmol)，於冰冷下添加化合物2(887mg、3.62mmol)。昇溫至室溫並攪拌2小時後添加水。以氯仿萃取，將二層分離。將有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥之。減壓蒸餾除去溶劑，於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯-己烷，濾取固體，藉此獲得化合物3(1.34g、產率81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.82(m,6H),1.87-1.97(m,4H),2.15(m,2H),2.60(s,2H),3.78(s,3H),6.00(s,1H),8.98(s,1H).
步驟2 化合物5之合成
於化合物4(22.6g、76mmol)中添加1,4-二噁烷(158mL)、雙(頻哪醇)二硼(25g、98mmol)、PdCl2(dppf)(6.2g、7.6mmol)、乙酸鉀(11.1g、114mmol)，於100℃攪拌之。3小時後冷卻至室溫，以矽藻土(註冊商標)過濾。將濾液減壓濃縮，於殘渣中添加二異丙醚，將固體析出。過濾除去析出之固體，將濾液減壓濃縮。
將獲得之濃縮殘渣溶解於四氫呋喃(226mL)，於冰冷下添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(114mL、114mmol)及30%過氧化氫水(11.6mL、114mmol)。於室溫攪拌1小時後，添加硫代硫酸鈉水溶液將反應停止。以乙酸乙酯萃取，將二層分離，將有機層水洗。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，獲得化合物5(7.7g、產率43%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(s,9H),3.04(t,J=8.8Hz,2H),3.96(m,2H),4.58(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),6.64(s,1H),7.34(brs,0.4H),7.73(brs,0.6H).
步驟3 化合物7之合成
於化合物5(2.5g、10.6mmol)中添加二甲基甲醯胺(25mL)、化合物6(3.08g、15.9mmol)、碳酸鉀(2.94g、21.3mmol)，於60℃攪拌5小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將二層分離，將有機層水洗後以無水 硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物7(2.55g、產率69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(m,2H),1.57(s,9H),1.60-1.82(m,5H),3.05(t,J=8.8Hz,2H),3.40(td,J=12.0,1.6Hz,2H),3.90-4.00(m,6H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.72(s,1H),7.34(brs,0.4H),7.73(brs,0.6H).
步驟4 化合物8之合成
於化合物7(2.55g、7.34mmol)中添加二氯甲烷(20mL)及三氟乙酸(10mL、130mmol)。於室溫攪拌1小時後添加碳酸氫鈉水溶液中和之。以氯仿萃取，將二層分離，將有機層水洗。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得粗生成物之化合物8(1.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(m,2H),1.61-1.84(m,5H),2.78(brs,1H),3.01(t,J=8.4Hz,2H),3.40(td,J=12.0,1.6Hz,2H),3.54(t,J=8.4Hz,2H),3.91-4.00(m,4H),6.57-6.61(m,2H),6.76(s,1H).
步驟5 化合物(I-023)之合成
於化合物8(107mg、0.43mmol)中添加1,4-二噁烷(3mL)及三乙胺(0.149mL、1.08mmol)、化合物3(150mg、0.36mmol)，於50℃攪拌2小時。添加水，以氯仿萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。
於獲得之殘渣中添加四氫呋喃(2mL)、乙醇(2mL)、4mol/L氫氧化鋰水溶液(0.90mL、3.6mmol)，於90℃攪拌8小時後添加10%檸檬酸水溶液。以氯仿萃取，將二層分離。將有機層水洗後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾 除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，藉此獲得化合物(I-023)(90mg、產率41%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(m,2H),1.53-1.72(m,11H),1.80(brs,2H),2.03-2.16(m,4H),2.54(s,2H),3.19(t,J=8.4Hz,2H),3.28(m,2H),3.83(dd,J=11.2,0.8Hz,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),4.21(t,J=8.4Hz,2H),6.82(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.67(s,1H),12.3(s,1H).
實施例2
化合物(I-033)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0076-52
步驟1 化合物(I-033)之合成
將化合物8(41mg、0.16mmol)及與化合物3相同之操作合成之化合物9(40mg、0.11mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.5mL)，添加Xantphos Pd G3(10mg、0.01mmol)、碳酸鉀(38mg、0.27mmol)。於100℃攪拌3小時後添加水。以氯仿萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。
於獲得之殘渣中添加乙醇(0.5mL)及四氫呋喃(0.5mL)溶解之，添加4mol/L氫氧化鋰水溶液(0.27mL)，於50℃攪拌4小時。添加檸檬酸水溶液，以氯仿萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，藉此獲得化合物(I-033)(20mg、產率33%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.30(m,3H),1.50-1.78(m,12H),2.03-2.10(m,2H),3.22(m,2H),3.29(m,2H),3.83(dd,J=10.8,3.2Hz,2H),3.98(t,J=6.4Hz,2H),4.06(t,J=8.0Hz,2H),6.77(dd,J=8.8,3.5Hz,1H),6.89(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.44(s,1H),12.2(s,1H).
實施例3
化合物(I-082)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0078-54
步驟1 化合物12之合成
將化合物10(31g、124mmol)及化合物11(16.9g、148mmol)懸濁於二氯甲烷(600mL)，冰冷之。添加三氟乙酸(19mL、247mmol)，30分鐘後於45℃昇溫，攪拌3小時。冰冷之，添加碳酸鈉水溶液中和，以矽藻土(註冊商標)過濾。將濾液之二層分離，將有機層水洗後以無水硫酸鎂乾燥。減壓 蒸餾除去溶劑，於獲得之殘渣中添加二乙醚，濾取固體，藉此獲得化合物12(9.04g、產率25%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(m,2H),1.93(ddd,J=13.6,10.0,4.0Hz,2H),3.90(m,2H),4.10(m,2H),5.10(s,2H),6.97(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.34(m,1H),7.40(m,2H),7.45(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),8.32(s,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=294[M+H]+,RT=1.96min,LC/MS方法1
步驟2 化合物13之合成
將化合物12(18g、61.4mmol)懸濁於甲醇(180mL)，冰冷之，添加硼氫化鈉(2.55g、67.5mmol)。10分鐘後昇溫至室溫並攪拌2小時。於冰冷下添加氯化銨水溶液，以氯仿萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，於獲得之殘渣中添加二異丙醚，濾取固體，藉此獲得化合物13(16.1g、產率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(d,J=13.6Hz,2H),1.94(m,2H),3.52(m,2H),3.55(m,2H),3.96(m,2H),4.99(s,2H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4,2.4Hz,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.31(m,1H),7.38(m,2H),7.43(m,2H).
LC/MS(ESI)：m/z=296[M+H]+,RT=1.67min,LC/MS方法1
步驟3 化合物15之合成
將化合物13(16.1g、54.5mmol)溶解於1,4-二噁烷(242mL)，添加三乙胺(17.4mL、125mmol)及化合物14(14.4g、60mmol)，於50℃攪拌3小時。放冷，添加水，以氯仿萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸 餾除去溶劑，於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯-己烷，濾取固體，藉此獲得化合物15(25.3g、產率93%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.58(m,2H),1.98(m,2H),3.52(m,2H),3.86(s,3H),3.90(m,2H),4.27(m,2H),5.12(s,2H),6.98(m,1H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),7.34(m,1H),7.40(m,2H),7.47(m,2H),8.21(m,1H),9.11(s,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=500[M+H]+,RT=3.10min,LC/MS方法1
步驟4 化合物16之合成
於化合物15(25.3g、50.7mmol)中添加氯仿(253mL)及四氫呋喃(127mL)溶解之，添加5wt%氫氧化鈀(5g、1.78mmol)，將系統內以氫置換，於常溫常壓攪拌2小時。以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯-己烷，濾取固體，藉此獲得化合物16(19.6g、產率95%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.58(m,2H),1.88(m,2H),3.52(m,2H),3.86(s,3H),3.89(m,2H),4.24(m,2H),6.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),8.13(m,1H),9.09(s,1H),9.42(s,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=410[M+H]+,RT=2.20min,LC/MS方法1
步驟5 化合物18之合成
將化合物16(16.1g、39.3mmol)及化合物17(10.6g、59.0mmol)、三苯基膦(16.5g、62.9mmol)溶解於四氫呋喃(217mL)，冰冷之，滴下DIAD(11.47mL、59.0mmol)。滴下後昇溫至40，攪拌2小時。於室溫放冷， 將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯-二異丙醚，濾取固體，藉此獲得化合物18(20.3g、產率91%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52-1.63(m,4H),1.97-2.05(m,4H),3.46-3.58(m,4H),3.87(s,3H),3.90(m,2H),4.20-4.28(m,4H),4.69(m,1H),6.61(t,J=4.8Hz,1H),6.96(m,1H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),8.22(m,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),9.12(s,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=571[M+H]+,RT=2.95min,LC/MS方法1
步驟6 化合物19之合成
於化合物18(20.3g、35.6mmol)中添加四氫呋喃(203mL)及乙醇(203mL)、4mol/L氫氧化鋰水溶液(44.5mL、178mmol)。於50℃攪拌4小時後於室溫放冷，添加10%檸檬酸水溶液。添加水，濾取析出之固體，藉此獲得化合物19(19g、產率96%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52-1.61(m,4H),1.97-2.05(m,4H),3.46-3.57(m,4H),3.90(m,2H),4.24(m,2H),4.26(s,2H),4.69(m,1H),6.61(t,J=4.4Hz,1H),6.96(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.10(d,J=2.8Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.36(d,J=4.4Hz,2H),9.11(S,1H),13.54(s,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=557[M+H]+,RT=2.44min,LC/MS方法1
步驟7 化合物(I-082)之合成
於化合物19(795mg、1.43mmol)中添加二甲基甲醯胺(8mL)、化合物20(431mg、1.71mmol)、HATU(706mg、1.86mmol)及三乙胺(0.495mL、3.57mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水，濾取析出之固體。於獲得之固體中添加二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(5mL、65mmol)，於室溫攪 拌2小時。添加碳酸氫鈉水溶液中和後添加10%檸檬酸水溶液，再作成酸性，以氯仿萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，藉此獲得化合物(I-082)(820mg、產率78%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52-1.60(m,6H),1.65-1.69(m,4H),1.80(m,2H),1.94-2.17(m,8H),2.54(brs,2H),3.46-3.58(m,4H),3.90(m,2H),4.22(s,2H),4.26(m,2H),4.67(m,1H),6.61(t,J=4.4Hz,1H),6.93(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.36(d,J=4.4Hz,2H),8.46(s,1H),8.68(s,1H),12.34(s,1H).
實施例4
化合物(I-148)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0083-55
步驟1 化合物22之合成
於化合物21(100mg、0.20mmol)(合成法參照實施例6)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，於冰冷下添加60wt%氫化鈉(11mg、0.29mmol)及2-(三甲基甲矽基)乙氧基甲基氯(49mg、0.29mmol)，於室溫攪拌1.5小時。添加飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。 減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物22(74mg、產率59%)。
LC/MS(ESI)：m/z=642[M+H]+,RT=1.182min,LC/MS方法7
步驟2 化合物23之合成
於化合物22(74mg、0.12mmol)之乙醇(0.7mL)溶液中添加4mol/L氫氧化鋰水溶液(0.28mL、1.16mmol)，於50℃攪拌1小時40分鐘。添加10%檸檬酸水溶液後以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得為粗生成物之化合物23(73mg)。
LC/MS(ESI)：m/z=614[M+H]+,RT=3.04min,LC/MS方法1
步驟3 化合物24之合成
將化合物23(71mg、0.12mmol)溶解於二甲基甲醯胺(1.0mL)，添加化合物20(30mg、0.12mmol)、HATU(52mg、0.14mmol)及三乙胺(17mg、0.17mmol)。於室溫攪拌17小時後添加水，濾取析出之固體，藉此獲得化合物24(93mg、產率96%)。
LC/MS(ESI)：m/z=847[M+H]+,RT=2.80min,LC/MS方法7
步驟4 化合物25之合成
於化合物24(84mg、0.10mmol)之四氫呋喃(0.3mL)溶液中添加1mol/L四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(0.50mL、0.50mmol)及乙二胺(89mg、1.50mmol)，於加熱回流下攪拌8小時。添加10%氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物25(70mg、產率99%)。
LC/MS(ESI)：m/z=717[M+H]+,RT=1.42min,LC/MS方法1
步驟5 化合物26之合成
於化合物25(460mg、0.64mmol)中添加1,4-二噁烷(6.9mL)、(1R、2R)-環己烷-1、2-二胺(22mg、0.19mmol)、磷酸三鉀(272mg、1.28mmol)、碘苯(236mg、1.16mmol)及碘化銅(I)(12mg、0.06mmol)，於加熱回流下攪拌8小時。添加水後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物26(500mg、產率98%)。
LC/MS(ESI)：m/z=793[M+H]+,RT=3.71min,LC/MS方法1
步驟6 化合物(I-148)之合成
以與實施例10之步驟8同樣地進行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.71(m,10H),2.00-2.13(m,6H),2.59(s,2H),3.53-3.57(m,2H),4.16(ddd,J=13.0,6.4,3.9Hz,2H),4.66-4.72(m,1H),6.60(t,J=4.8Hz,1H),7.07-7.10(m,2H),7.49(t,J=7.3Hz,1H),7.64-7.66(m,2H),7.70-7.72(m,2H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),8.35(d,J=4.8Hz,2H),8.53-8.54(m,3H),12.32(s,1H).
實施例5
化合物(I-159)及化合物(I-182)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0086-56
步驟1 化合物28之合成
於化合物27(2.01g、15.00mmol)之二甲基甲醯胺(20.1mL)溶液中添加咪唑(1.53g、22.50mmol)及第三丁基二甲基氯甲矽(2.71g、18.00mmol)，於室溫攪拌40分鐘。添加水後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫 酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物28(3.79g、產率100%)。
LC/MS(ESI)：m/z=249[M+H]+,RT=2.66min,LC/MS方法1
步驟2 化合物29之合成
於化合物28(3.73g、15.00mmol)之四氫呋喃(74.5mL)溶液中，於冰冷下添加第三丁醇鉀(3.87g、34.50mmol)及碘(8.76g、34.50mmol)，於冰冷下攪拌1小時。添加20%硫代硫酸鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得作為粗生成物之化合物29(5.42g)。
LC/MS(ESI)：m/z=375[M+H]+,RT=3.09min,LC/MS方法1
步驟3 化合物30之合成
於化合物29(5.42g、14.48mmol)之二氯甲烷(54.2mL)溶液中，於冰冷下添加三乙胺(2.49g、24.61mmol)及對甲苯磺醯氯(2.49g、17.37mmol)，於室溫攪拌18小時。將不溶物過濾分離後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物30(6.48g、產率82%)。
LC/MS(ESI)：m/z=529[M+H]+,RT=3.67min,LC/MS方法1
步驟4 化合物31之合成
於化合物30(6.39g、12.09mmol)之四氫呋喃(31.9mL)溶液中，於冰冷下添加1mol/L四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(13.3mL、13.3mmol)，於室溫攪拌30分鐘。添加0.4mol/L鹽酸水溶液後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析 (己烷-乙酸乙酯)精製後以己烷-乙酸乙酯固化，藉此獲得化合物31(2.87g、產率57%)。
LC/MS(ESI)：m/z=415[M+H]+,RT=2.30min,LC/MS方法1
步驟5 化合物32之合成
以與實施例6之步驟3同樣地進行合成。
LC/MS(ESI)：m/z=576[M+H]+,RT=3.03min,LC/MS方法1
步驟6 化合物33之合成
於化合物32(6.09g、10.58mmol)中添加乙醇(122mL)、水(146mL)及8mol/L氫氧化鈉水溶液(6.61mL、52.90mmol)，於80℃攪拌80分鐘。進行減壓化，蒸餾除去有機溶劑後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑、將獲得之殘渣懸濁於氯仿，過濾，藉此獲得化合物33(2.93g、產率66%)。
LC/MS(ESI)：m/z=422[M+H]+,RT=2.21min,LC/MS方法1
步驟7 化合物34及化合物35之合成
於化合物33(3.45g、8.19mmol)中添加二甲基甲醯胺(34.5mL)，溶解之，添加碳酸銫(5.33g、16.36mmol)及四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(681mg、16.36mmol)，於80℃攪拌6小時。添加水後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物34與化合物35之約4：1混合物(4.20g、產率100%)。
化合物34
LC/MS(ESI)：m/z=506[M+H]+,RT=2.65min,LC/MS方法1
化合物35
LC/MS(ESI)：m/z=506[M+H]+,RT=2.39min,LC/MS方法1
步驟8 化合物37之合成
將以與化合物3相同之操作合成之化合物36(2.00g、4.35mmol)懸濁於甲苯(40mL)，添加1、1、1、2、2、2、-六甲基二錫烷(2.00g、4.35mmol)及Pd(PPh3)4(0.75g、0.65mmol)，於加熱回流下攪拌1小時。添加水後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物37(1.74g、產率68%)。
LC/MS(ESI)：m/z=590[M+H]+,RT=3.34min,LC/MS方法1
步驟9 化合物40及化合物41之合成
將化合物38與化合物39之約4：1混合物(1.01g、2.00mmol)溶解於二甲基甲醯胺(20mL)，添加化合物37(1.74g、2.96mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g、0.30mmol)、氯化鋰(0.17g、4.00mmol)及碘化銅(I)(38mg、0.20mmol)，於95℃攪拌8.5小時。添加水後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物40(505mg、產率31%)及化合物41(120mg、產率8%)。
化合物40
LC/MS(ESI)：m/z=803[M+H]+,RT=3.43min,LC/MS方法1
化合物41
LC/MS(ESI)：m/z=803[M+H]+,RT=3.50min,LC/MS方法1
步驟10 化合物(I-159)及化合物(I-182)之合成
以與實施例10之步驟8同樣地進行合成。
化合物(I-159)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-1.83(m,6H),1.92-1.95(m,4H),2.03-2.12(m,6H),2.23(d,J=12.4Hz,2H),2.56(ddd,J=24.8,12.4,4.3Hz,2H),2.67(s,2H),3.64(t,J=12.4Hz,2H),3.79-3.85(m,2H),4.14-4.21(m,4H),4.70-4.76(m,2H),6.38(s,1H),6.51(t,J=4.8Hz,1H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),7.06(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),8.34(d,J=4.8Hz,2H),8.49(d,J=9.0Hz,1H),9.16(s,1H),12.12(s,1H).
化合物(I-182)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79-2.26(m,18H),2.50(ddd,J=24.2,11.5,4.2Hz,2H),2.68(s,2H),3.60(t,J=11.5Hz,2H),3.68-3.74(m,2H),4.15-4.26(m,4H),4.64-4.69(m,1H),5.95(tt,J=11.5,4.0Hz,1H),6.30(s,1H),6.49(t,J=4.8Hz,1H),7.01(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),8.32-8.33(m,3H),9.15(s,1H),12.12(s,1H).
實施例6
化合物(I-162)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0091-58
步驟1 化合物44之合成
於化合物42(10g、22.3mmol)中添加四氫呋喃(100mL)及硼酸三異丙酯(4.19g、22.3mmol)，以乾冰-丙酮冷卻至-78℃。於此溶液中滴下1.59mol/L正丁基鋰-己烷溶液(19.6mL、31.2mmol)，於-78℃攪拌20分 鐘。添加飽和氯化銨水溶液將反應停止，昇溫至室溫，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。於獲得之殘渣中添加1,4-二噁烷(102mL)、化合物43(6.2g、24.5mmol)、PdCl2(dppf)(1.82g、2.23mmol)及2.2mol/L碳酸鉀水溶液(20.4mL、44.5mmol)，於100℃攪拌2小時。放冷後添加水，以乙酸乙酯萃取。將二層分離，將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物44(7.1g、產率59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.70(s,9H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),5.17(s,2H),7.10(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.34(m,1H),7.40(m,2H),7.48(m,2H),7.77-7.90(m,2H),8.11-8.16(m,2H),8.47(d,J=8.8Hz,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=541[M+H]+,RT=3.21min,LC/MS方法1
步驟2 化合物45之合成
於化合物44(30.7g、56.8mmol)中添加四氫呋喃(307mL)及20wt%鈀碳(6.34g、11.7mmol)。將系統內以氫置換，於常溫常壓攪拌2小時。以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯-己烷，濾取固體，藉此獲得化合物45(22.0g、產率86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.71(s,9H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),4.94(s,1H),6.93(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.71(brs,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.46(d,J=8.8Hz,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=451[M+H]+,RT=2.84min,LC/MS方法1
步驟3 化合物46之合成
於化合物45(3.27g、7.26mmol)中添加四氫呋喃(39.2mL)及化合物17(1.69g、9.44mmol)、三苯基膦(2.48g、9.44mmol)、DMEAD(2.21g、9.44mmol)。於50℃攪拌1小時後添加水將反應停止。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物46(4.07g、產率92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.72(s,9H),1.90(m,2H),2.06(m,2H),3.76(m,2H),4.19(m,2H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),4.67(m,1H),6.48(t,J=4.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.83(brs,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),8.13-8.16(m,2H),8.32(d,J=4.8Hz,2H),8.49(d,J=8.8Hz,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=612[M+H]+,RT=3.59min,LC/MS方法1
步驟4 化合物21之合成
於化合物46(4.17g、6.82mmol)中添加二氯甲烷(41.7mL)及三氟乙酸(41.7mL、541mmol)，於室溫攪拌1小時30分鐘。將反應液減壓濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液中和之。以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，於獲得之殘渣中添加氯仿，濾取固體，藉此獲得化合物47(800mg、產率22%)。再將濾液減壓濃縮，於獲得之殘渣中添加甲苯，濾取固體，藉此獲得化合物47(1.73g、產率48%)。再者，將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物21(520mg、產率15%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.88(m,2H),2.06(m,2H),3.71(m,2H),4.21(m,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),4.61(m,1H),6.48(t,J=4.8Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.78-7.84(m,2H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.32(d,J=4.8Hz,2H),8.42-8.48(m,2H).
LC/MS(ESI)：m/z=512[M+H]+,RT=2.80min,LC/MS方法1
步驟5 化合物49之合成
於化合物21(800mg、1.56mmol)中添加二甲基甲醯胺(12mL)，冰冷之，添加60wt%氫化鈉(94mg、2.35mmol)及化合物48(681mg、2.35mmol)。於90℃攪拌30分鐘後再次冰冷之，添加60wt%氫化鈉(94mg、2.35mmol)及化合物48(681mg、2.35mmol)。於90℃攪拌30分鐘後再次冰冷之，添加60wt%氫化鈉(94mg、2.35mmol)及化合物48(681mg、2.35mmol)。於90℃攪拌30分鐘後再次冰冷之，添加60wt%氫化鈉(94mg、2.35mmol)及化合物48(681mg、2.35mmol)。於90℃攪拌30分鐘後再次冰冷之，添加60wt%氫化鈉(94mg、2.35mmol)及化合物48(681mg、2.35mmol)，於90℃攪拌30分鐘。將反應液注入10%檸檬酸水溶液中將反應停止，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，藉此獲得化合物49(900mg、產率96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-2.24(m,10H),2.35(m,2H),3.77(m,2H),4.20(m,2H),4.32(m,1H),4.67(m,1H),6.54(t,J=4.8Hz,1H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H), 7.82(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.39(t,J=4.8Hz,2H),8.50(d,J=8.8Hz,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=602[M+H]+,RT=2.71min,LC/MS方法1
步驟6 化合物(I-162)之合成
以與實施例3之步驟7同樣地進行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-1.71(m,8H),1.81(brs,2H),1.98-2.25(m,14H),2.58(s,2H),3.62(m,2H),4.19(m,2H),4.68-4.78(m,2H),6.62(t,J=4.8Hz,1H),6.98(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.37(d,J=4.4Hz,2H),8.41-8.44(m,2H),8.49(s,1H),12.32(s,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=779[M+H]+,RT=3.06min,LC/MS方法1
實施例7
化合物(I-165)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0096-59
步驟1 化合物51之合成
將化合物50(49.9g、297mmol)及2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(53.9g、445mmol)添加於四氫呋喃(250mL)中，於室溫添加原鈦酸四乙酯(137mL、 653mmol)。於80℃攪拌1小時後注入乙腈(1L)中。添加水(53.5g)將反應停止。攪拌10分鐘後添加無水硫酸鎂，將固體過濾分離。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物51(58.9g、產率70%)。
LC/MS(ESI)：m/z=272[M+H]+,RT=1.81min,LC/MS方法2
步驟2 化合物52與化合物53之混合物之合成
將化合物51(70.3g、241mmol)溶解於四氫呋喃(211mL)，於冰冷下滴下1mol/L乙烯基溴化鎂(361mL、361mmol)。添加氯化銨水溶液將反應停止，以乙酸乙酯萃取。水洗，將有機層減壓濃縮。於獲得之固體中添加己烷，懸濁之，濾取固體，藉此獲得化合物52與化合物53之混合物(46.1g、產率64%)。
LC/MS(ESI)：m/z=300[M+H]+,RT=2.01min,LC/MS方法2
步驟3 化合物54與化合物55之混合物之合成
於化合物52與化合物53之混合物(70.7g、236mmol)中添加2mol/L氯化氫甲醇溶液(354mL、708mmol)，於室溫攪拌1小時。添加水及乙酸乙酯萃取之。於水層中添加碳酸氫鈉水溶液，中和之，以氯仿萃取。氯仿層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得作為粗生成物之化合物54與化合物55之混合物(55.2g)。
LC/MS(ESI)：m/z=196[M+H]+,RT=1.01min,LC/MS方法2
步驟4 化合物56與化合物57之混合物之合成
將化合物54與化合物55之混合物(55.2g、223mmol)溶解於四氫呋喃(497mL)，添加1-[2-(三甲基矽基)乙氧基羰基]吡咯啶-2,5-二酮(100g、 387mmol)。於室溫攪拌1小時後追加1-[2-(三甲基矽基)乙氧基羰基]吡咯啶-2,5-二酮(12.5g、48.2mmol)。攪拌1小時40分鐘後添加檸檬酸水溶液。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗。減壓濃縮，於獲得之固體中添加己烷，將不溶物過濾分離。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物56與化合物57之混合物(65.0g、產率86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(s,9H),0.92-0.98(m,2H),1.49-1.56(m,2H),1.73-1.80(m,2H),1.87-2.01(m,4H),2.13-2.28(m,3H),2.56(brs,2H),4.09(m,2H),4.62(s,1H),5.20-5.31(m,2H),6.10(dd,J=17.6,2.8Hz,1H).
步驟5 化合物58與化合物59之混合物之合成
將化合物56與化合物57之混合物(67.0g、197mmol)溶解於乙腈(1179mL)，添加水(395mL)及高碘酸鈉(127g、592mmol)、2,6-二甲基吡啶(63.4g、592mmol)、鋨酸鉀‧2水合物(7.27g、19.7mmol)。於60℃攪拌1小時後追加高碘酸鈉(42.2g、197mmol)。2小時後冰冷之，添加硫代硫酸鈉水溶液將反應停止。以乙酸乙酯萃取，有機層以10%檸檬酸水溶液、3%碳酸氫鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物58與化合物59之混合物(32.5g、產率48%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(s,9H),0.92-1.00(m,2H),1.56-1.98(m,8H),2.09-2.28(m,3H),2.63-2.69(m,2H),4.12(m,2H),4.81-4.89(m,1H),9.60-9.74(m,2H).
步驟6 化合物60與化合物61之混合物之合成
將化合物58與化合物59之混合物(36.1g、106mmol)溶解於第三丁醇(361mL)及水(65mL)，添加2-甲基-2-丁烯(63.8mL、603mmol)。將磷酸二氫鉀(57.5g、423mmol)及亞氯酸鈉(76g、846mmol)溶解於水(300mL)，於冰冷下滴下。於冰冷下攪拌1小時後添加硫代硫酸鈉水溶液將反應停止。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得作為粗生成物之化合物60與化合物61之混合物(45g)。
LC/MS(ESI)：m/z=356[M-H]-,RT=2.32min及2.41min,LC/MS方法2
步驟7 化合物62與化合物63之混合物之合成
將粗生成物之化合物60與化合物61之混合物(45g)溶解於四氫呋喃(227mL)及甲醇(227mL)，添加二苯基重氮甲烷(61.8g、318mmol)。於室溫攪拌2小時後添加乙酸(18.2mL)。於室溫攪拌1小時後添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製。將餾分濃縮，於獲得之殘渣中添加己烷固化之，濾取固體，藉此獲得化合物62與化合物63之混合物(21.5g、產率39%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(s,9H),0.73-0.94(m,2H),1.50-1.56(m,2H),1.75-1.96(m,6H),2.10-2.20(m,3H),2.84(brs,2H),3.95(m,2H),4.83(brs,1H),6.90-6.93(m,1H),7.25-7.31(m,10H).
步驟8 化合物64之合成
於化合物62與化合物63之混合物(43.2g、82mmol)中添加1mol/L四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(866mL)及乙酸(42.4mL)，進行加熱回流15小 時。添加碳酸氫鈉水溶液中和之，以乙酸乙酯萃取。有機層以氯化銨水溶液洗淨3次，接著以碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，將低極性之化合物65及高極性之化合物64分離，藉此獲得化合物64(19.5g、產率56%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.35(m,2H),1.65-1.77(m,6H),1.99-2.11(m,3H),2.19-2.27(m,2H),2.35(brs,2H),6.82(s,1H),7.27(m,2H),7.35(m,4H),7.45(m,4H).
步驟9 化合物66之合成
以與實施例4之步驟3相同之條件合成。
LC/MS(ESI)：m/z=918[M+H]+,RT=3.06min,LCMS方法1
步驟10 化合物(I-165)之合成
將化合物66(66mg、0.072mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，於冰冷下添加茴香醚(40mg、0.37mmol)及三氟乙酸(2mL)。於冰冷下攪拌30分鐘後將反應液減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷，以碳酸水鈉水溶液中和之。於水層中添加檸檬酸水溶液，以二氯甲烷萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，藉此獲得化合物(I-165)(33mg、產率61%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.48(m,2H),1.53-1.60(m,4H),1.78-1.84(m,4H),1.97-2.05(m,6H),2.16-2.24(m,3H),2.82(s,2H),3.48-3.56(m,4H),3.88-3.92(m,2H),4.22-4,26(m,4H),4.64-4.70(m,1H).6.61(t,J=4.8Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=2.4Hz,1H),8.17 (d,J=4.4Hz,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.63(brs,1H),8.71(s,1H),12.67(brs,1H).
實施例8
化合物(I-228)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0101-60
步驟1 化合物68之合成
於化合物67(300mg、1.52mmol)之N-甲基吡咯啶酮(4.42mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加60wt%氫化鈉(61mg、1.53mmol)，於室溫攪拌10分鐘。接著，於室溫添加化合物48(442mg、1.52mmol)。於100℃攪拌3小時後追加化合物48(442mg、1.52mmol)及60wt%氫化鈉(61mg、1.53mmol)，於80℃攪拌5小時。反應完成後於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物68(252mg、產率53%)。
LC/MS(DUIS)：m/z=315[M+H]+,RT=1.59min,LC/MS方法9
步驟2 化合物69之合成
將化合物68(50mg、0.16mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.5mL)、水(0.5mL)，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加8mol/L氫氧化鉀水溶液(0.06mL、0.48mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)、5-(二-第三丁基膦基)-1’,3’,5’-三苯基-1,4’-二-1H-吡唑(5-(Di-t-butylphosphino)-1’,3’,5’-triphenyl-1,4’-bi-1H-pyrazole)(16mg、0.03mmol)，於75℃攪拌之。2小時後添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得粗生成物之化合物69(51mg)。
LC/MS(DUIS)：m/z=253[M+H]+,RT=1.04min,LC/MS方法9
步驟3 化合物70之合成
於粗生成物之化合物69(49mg、0.19mmol)之四氫呋喃(0.98mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加化合物17(70mg、0.39mmol)、1.9mol/L DIAD-甲苯溶液(145μL、0.28mmol)、三苯基膦(74mg、0.28mmol)。於室溫攪拌2小時。反應完成後於反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物70(47mg、58%)。
LC/MS(DUIS)：m/z=414[M+H]+,RT=1.77min,LC/MS方法9
步驟4 化合物71之合成
以與實施例9之步驟5同樣地進行合成。
LC/MS(DUIS)：m/z=540[M+H]+,RT=1.98min,LC/MS方法9
步驟5 化合物72之合成
以與實施例9之步驟6同樣地進行合成。
LC/MS(DUIS)：m/z=540[M+H]+,RT=2.00min,LC/MS方法9
步驟6 化合物73之合成
以與實施例6之步驟1同樣地進行合成。
LC/MS(DUIS)：m/z=837[M+H]+,RT=2.29min,LC/MS方法9
步驟7 化合物(I-228)之合成
以與實施例10之步驟8同樣地進行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-1.84(m,10H),2.02-2.28(m,14H),2.55-2.58(m,2H),3.45-3.55(m,2H),4.30-4.42(m,2H),4.70-4.83(m,1H),5.23-5.33(m,1H),6.63(t,J=4.8Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H), 8.31(s,1H),8.37(d,J=4.6Hz,2H),8.61(d,J=8.5Hz,1H),8.65(brs,1H),8.87(s,1H),12.51(brs,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=781[M+H]+,RT=1.86min,LC/MS方法10
實施例9
化合物(I-268)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0105-61
步驟1 化合物75之合成
於化合物17(760mg、4.24mmol)之甲苯(10mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加60wt%氫化鈉(283mg、7.08mmol)，於70℃攪拌15分鐘。接著，於室溫添加化合物74(910mg、3.57mmol)、Pd2(dba)3(324mg、 0.354mmol)、(R)-(+)-TolBINAP(240mg、0.354mmol)，於100℃攪拌。30分後添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物75(899mg、產率63%)。
LC/MS(DUIS)：m/z=398[M+H]+,RT=1.17min,LC/MS方法9
步驟2 化合物76之合成
於化合物75(899mg、2.26mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加三氟乙酸(2mL、26.1mmol)，攪拌6小時。反應完成後於反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得化合物76(695mg、產率100%)。
LC/MS(DUIS)：m/z=298[M+H]+,RT=0.35min,LC/MS方法9
步驟3 化合物77之合成
於化合物76(530mg、1.78mmol)之甲苯(15.9mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加二氧化錳(775mg、8.91mmol)，於120℃攪拌6小時。接著，於室溫攪拌18小時後於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加二氧化錳(775mg、8.91mmol)，於120℃攪拌2小時。反應完成後將反應溶液使用矽藻土(註冊商標)過濾，以乙酸乙酯洗淨，將濾液減壓濃縮，藉此獲得化合物77(342mg、產率65%)。
LC/MS(DUIS)：m/z=296[M+H]+,RT=0.36min,LC/MS方法9
步驟4 化合物78之合成
於化合物77(370mg、1.25mmol)之N-甲基吡咯啶酮(7.4mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加碳酸銫(1.22g、3.74mmol)、化合物48(1.09g、3.75mmol)，於120℃攪拌3小時。接著，於室溫追加碳酸銫(1.22g、3.74mmol)、化合物48(1.09g、3.75mmol)，於120℃攪拌2小時。再於室溫追加碳酸銫(1.22g、3.74mmol)、化合物48(1.09g、3.75mmol)，於120℃攪拌2小時。反應完成後於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物78(520mg、產率100%)。
LC/MS(DUIS)：m/z=414[M+H]+,RT=0.91min,LC/MS方法9
步驟5 化合物79之合成
於化合物78(470mg、1.14mmol)之二甲基甲醯胺(4.7mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加N-碘琥珀醯亞胺(280mg、1.25mmol)，於室溫攪拌30分鐘。反應完成後於反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物79(180mg、產率29%)。
LC/MS(ESI)：m/z=540[M+H]+,RT=1.43min,LC/MS方法10
步驟6 化合物80之合成
於化合物79(180mg、0.33mmol)之1,4-二噁烷(3.6mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加三乙胺(185μL、1.33mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(195μL、1.34mmol)、X-Phos(32mg、0.07mmol)、Pd2(dba)3 (31mg、0.03mmol)，於95℃攪拌1小時。反應完成後於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物80(111mg、產率62%)。
LC/MS(ESI)：m/z=540[M+H]+,RT=1.29min,LC/MS方法10
步驟7 化合物81之合成
以與實施例6之步驟1同樣地進行合成。
LC/MS(ESI)：m/z=837[M+H]+,RT=1.99min,LC/MS方法10
步驟8 化合物(I-268)之合成
以與實施例10之步驟8同樣地進行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49-1.84(m,10H),2.01-2.22(m,14H),2.56-2.60(m,2H),3.54-3.63(m,2H),4.21-4.31(m,2H),4.60-4.73(m,1H),5.33-5.43(m,1H),6.62(t,J=4.8Hz,1H),7.15(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),8.41(brs,1H),8.51(brs,1H),8.89(s,1H),9.23(s,1H),12.51(brs,1H).
LC/MS(DUIS)：m/z=781[M+H]+,RT=1.56min,LC/MS方法9
實施例10
化合物(I-269)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0109-62
步驟1 化合物83之合成
將2-(三甲基矽基)乙烷-1-醇(1.08g、9.10mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，於冰冷下添加60wt%氫化鈉(218mg、5.46mmol)。5分鐘後添加化合物82(1.00g、4.55mmol)，於室溫攪拌3小時。添加水將反應停止，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物83(1.45g、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(s,9H),1.16(t,J=8.0Hz,2H),4.14(t,J=8.0Hz,2H),6.88(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.18(d,J=2.8Hz,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H).
步驟2 化合物84之合成
將化合物83(500mg、1.57mmol)溶解於乙醇(5mL)，添加水(1mL)、氯化銨(336mg、6.28mmol)、鐵(438mg、7.85mmol)，於90℃攪拌3小時。將反應液放冷後以乙酸乙酯(30mL)稀釋，將不溶物使用矽藻土(註冊商標)過濾除去。於濾液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物84(303mg、產率67%)。
LC/MS(ESI)：m/z=288[M+H]+,RT=2.83min,LC/MS方法1
步驟3 化合物85之合成
將化合物84(1.93g、6.70mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10mL)，添加環戊-1-烯-1-羧酸(1.08g、1.44mmol)、三乙胺(3.39g、33.5mmol)、HATU(3.80g、10.1mmol)，於室溫攪拌6小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨後水洗之。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物85(816mg、產率32%)。
LC/MS(ESI)：m/z=382[M+H]+,RT=3.08min,LC/MS方法1
步驟4 化合物86之合成
將化合物85(816mg、2.13mmol)溶解於二甲基甲醯胺(6mL)，添加三乙胺(1.08g、10.6mmol)、PdCl2(dppf)(156mg、0.213mmol)，於80℃攪拌 2小時。將反應液放冷後添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物86(467mg、產率73%)。
LC/MS(ESI)：m/z=302[M+H]+,RT=2.50min,LC/MS方法1
步驟5 化合物87之合成
將化合物86(218mg、0.723mmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)，添加化合物36(399mg、0.868mmol)、碳酸銫(707mg、2.17mmol)、Xantphos Pd G2(129mg、0.145mmol)，於氮氣環境下，於100℃攪拌1小時。放冷後以乙酸乙酯(10mL)稀釋，過濾除去不溶物。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物87(404mg、產率77%)。
LC/MS(ESI)：m/z=725[M+H]+,RT=3.54min,LC/MS方法1
步驟6 化合物88之合成
於化合物87(404mg、0.557mmol)中添加1mol/L四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(10mL、10mmol)，於80℃攪拌1小時。放冷後添加水，以乙酸乙酯萃取。將萃取液水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。將獲得之殘渣溶解於二甲基甲醯胺(8mL)，添加三乙胺(169mg、1.67mmol)、HATU(318mg、0.835mmol)，於室溫攪拌30分鐘。添加甲醇(20mL)、碳酸鉀(231mg、1.67mmol)，於室溫攪拌30分鐘後於反應液中添加水。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物88(203mg、產率58%)。
LC/MS(ESI)：m/z=625[M+H]+,RT=2.77min,LC/MS方法1
步驟7 化合物89之合成
以與實施例3之步驟5相同之條件合成。
LC/MS(ESI)：m/z=786[M+H]+,RT=3.11min,LC/MS方法1
步驟8 化合物(I-269)之合成
將化合物89(50mg、0.064mmol)溶解於三氟乙酸(4mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液濃縮後溶解於二氯甲烷，以飽和碳酸氫鈉水中和之。於反應液中添加檸檬酸水溶液，再作成酸性，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，藉此獲得化合物(I-269)(30mg、產率65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-2.05(m,15H),2.19-2.27(m,3H),2.61-2.67(m,3H),2.70-2.76(m,1H),2.78-2.87(m,1H),3.69-3.75(m,2H),4.11-4.19(m,2H),4.51-4.57(m,1H),5.53-5.56(m,1H),6.24-6.27(m,1H),6.49(t,J=5.2Hz,1H),6.55(brs,1H),6.81(d,J=2.8Hz,1H),6.90(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.88(d,J=9.2Hz,1H),8.32(d,J=4.8Hz,2H),9.12(s,1H).
實施例11
化合物(I-270)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0113-63
步驟1 化合物91之合成
將化合物90(1.64g、5.60mmol)溶解於二氯甲烷(16.4mL)，於冰冷下添加吡啶(1.33g、16.80mmol)及對甲苯磺醯氯(2.14g、11.20mmol)。於室溫攪拌1.5小時後添加三乙胺(1.70g、16.80mmol)及1-甲基哌嗪(1.12g、11.20mmol)，攪拌30分鐘。於冰冷下添加濃鹽酸後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物91(2.08g、產率86%)。
LC/MS(ESI)：m/z=432[M+H]+,RT=2.76min,LC/MS方法1
步驟2 化合物92之合成
將化合物91(0.45g、1.04mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2.89mL)，添加4-乙炔基四氫-2H-吡喃(0.17g、1.56mmol)、碘化銅(I)(39mg、0.21mmol)、三乙胺(2.11g、20.82mmol)及PdCl2(dppf)(76mg、0.10mmol)，於100℃攪拌8小時。添加水後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物92(0.35g、產率73%)。
LC/MS(ESI)：m/z=462[M+H]+,RT=2.99min,LC/MS方法1
步驟3 化合物93之合成
於化合物92(200mg、0.43mmol)之四氫呋喃(0.4mL)溶液中添加1mol/L四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(8.67mL、8.67mmol)，於加熱回流下攪拌17小時。添加1mol/L鹽酸後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，藉此獲得化合物93(130mg、產率98%)。
LC/MS(ESI)：m/z=308[M+H]+,RT=2.35min,LC/MS方法1
步驟4 化合物94之合成
於化合物93(130mg、0.42mmol)之四氫呋喃(1.3mL)溶液中添加Boc2O(220mg、1.01mmol)、DMAP(5.2mg、0.04mmol)，於室溫攪拌21小時。將反應液於減壓下濃縮後獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物94(160mg、產率93%)。
LC/MS(ESI)：m/z=408[M+H]+,RT=3.18min,LC/MS方法1
步驟5 化合物95之合成
將碘(62mg、0.25mmol)溶解於二氯甲烷(0.5mL)，於冰冷下添加吡啶(39mg、0.49mmol)及碘苯雙(三氟乙酸酯)(106mg、0.25mmol)，於室溫攪拌15分鐘。於此溶液，於冰冷下添加化合物94(100mg、0.25mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。添加10%硫代硫酸鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物95(115mg、產率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.65(m,2H),1.67(s,9H),2.70(ddd,J=25.3,11.8,4.1Hz,2H),3.53(td,J=11.8,1.7Hz,2H),3.76-3.82(m,1H),4.11(dd,J=11.8,4.1Hz,2H),5.13(s,2H),6.99(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38(t,J=7.3Hz,2H),7.45(d,J=7.3Hz,2H),7.60(d,J=2.2Hz,1H).
步驟6 化合物96之合成
將化合物95(113mg、0.21mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.3mL)，添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(163mg、1.27mmol)、X-Phos(30mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(39mg、0.04mmol)及三乙胺(129mg、1.27mmol)，於95℃攪拌2.5小時。添加水後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物96(110mg、產率97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(s,12H),1.67(s,9H),1.73(d,J=12.0Hz,2H),2.42(ddd,J=24.8,12.0,4.1Hz,2H),3.50(t,J=10.9Hz,2H),3.72-3.77(m,1H),4.07(dd,J=10.9,4.1Hz,2H),5.11(s,2H),6.92(dd,J= 8.5,2.3Hz,1H),7.29-7.39(m,3H),7.45(d,J=7.2Hz,2H),7.59(d,J=2.3Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H).
步驟7 化合物97之合成
將化合物96(108mg、0.20mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.4mL)，添加化合物43(57mg、0.22mmol)、PdCl2(dppf)(17mg、0.02mmol)、水(0.3mL)及碳酸銫(132mg、0.41mmol)，於加熱回流下攪拌1小時。放冷後添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物97(92mg、產率73%)。
LC/MS(ESI)：m/z=625[M+H]+,RT=3.45min,LC/MS方法1
步驟8 化合物98之合成
於化合物97(90mg、0.14mmol)中添加四氫呋喃(0.63mL)、乙醇(0.63mL)及20wt%鈀碳(18mg、0.17mmol)。於氫環境下，於常溫常壓下攪拌2.5小時。以矽藻土(註冊商標)過濾後將濾液減壓濃縮，藉此獲得作為粗生成物之化合物98(100mg)。
LC/MS(ESI)：m/z=535[M+H]+,RT=2.72min,LC/MS方法1
步驟9 化合物99之合成
以與實施例6之步驟3同樣地進行合成。
LC/MS(ESI)：m/z=696[M+H]+,RT=3.08min,LC/MS方法1
步驟10 化合物100之合成
以與實施例6之步驟4同樣地進行合成。
LC/MS(ESI)：m/z=596[M+H]+,RT=2.61min,LC/MS方法1
步驟11 化合物101之合成
於化合物100(34mg、0.06mmol)之二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，於冰冷下添加60wt%氫化鈉(3.4mg、0.09mmol)及碘甲烷(16mg、0.11mmol)，於室溫攪拌1小時。添加冰水後以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物101(26mg、產率75%)。
LC/MS(ESI)：m/z=610[M+H]+,RT=3.04min,LC/MS方法1
步驟12 化合物102之合成
以與實施例4之步驟2同樣地進行合成。
LC/MS(ESI)：m/z=582[M+H]+,RT=2.25min,LC/MS方法1
步驟13 化合物(I-270)之合成
以與實施例6之步驟6同樣地進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-2.32(m,20H),2.70(s,2H),3.48(t,J=11.0Hz,2H),3.73(ddd,J=13.2,8.3,4.1Hz,2H),3.91-3.94(m,4H),4.08-4.15(m,2H),4.19(dq,J=13.2,4.1Hz,2H),4.59-4.65(m,1H),6.14(s,1H),6.49(t,J=4.7Hz,1H),6.90-6.91(m,2H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),8.33(d,J=4.7Hz,2H),12.12(s,1H).
實施例12
化合物(I-486)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0118-64
步驟1 化合物104之合成
將三乙基矽烷(1.7mL、10.75mmol)及三氯乙酸(1.1g、6.72mmol)之甲苯(5mL)溶液於70℃攪拌之，於此溶液中滴下化合物103(1g、4.48mmol)及環戊酮(414mg、4.93mmol)之甲苯(10mL)溶液。滴下後於70℃攪拌40分鐘。冷卻至室溫，添加10%碳酸鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物104(600mg、產率46%)。
LC/MS(ESI)：m/z=292[M+H]+,RT=2.98min,LC/MS方法1
步驟2 化合物105之合成
將化合物104(570mg、1.96mmol)溶解於乙酸(2mL)，於冰冷下添加氰基硼氫化鈉(246mg、3.91mmol)。於室溫攪拌50分鐘後添加碳酸鉀水溶液中和之。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物105(340mg、產率59%)。
LC/MS(ESI)：m/z=294[M+H]+,RT=1.74min,LC/MS方法1
步驟3 化合物106之合成
將化合物36(266mg、0.58mmol)、二異丙胺(0.2mL、1.16mmol)、化合物105(170mg、0.58mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.55mL)，於90℃攪拌1小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以胺基管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物106(330mg、產率80%)。
LC/MS(ESI)：m/z=717[M+H]+,RT=2.96min,LC/MS方法7
步驟4 化合物107之合成
以與實施例3之步驟4相同之條件合成。
LC/MS(ESI)：m/z=627[M+H]+,RT=3.42min,LC/MS方法1
步驟5 化合物108之合成
以與實施例3之步驟5相同之條件合成。
LC/MS(ESI)：m/z=806[M+H]+,RT=3.12min,LC/MS方法7
步驟6 化合物(I-486)之合成
以與實施例10之步驟8同樣地進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.72(m,5H),1.81(dd,J=14.9,7.5Hz,9H),1.95-1.99(m,8H),2.15-2.21(m,3H),2.68(s,2H),3.38-3.41(m,1H),3.66-3.68(m,2H),4.09-4.14(m,3H),4.28(t,J=10.5Hz,1H),4.50-4.53(m,1H),6.02(s,1H),6.86-6.92(m,2H),8.20(s,2H),8.28(d,J=8.3Hz,1H),8.78(s,1H),12.34(s,1H).
LC/MS(ESI)：m/z=750[M+H]+,RT=3.56min,LC/MS方法1
實施例13
化合物(I-591)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0121-65
步驟1 化合物110之合成
將化合物10(42g、166mmol)及化合物109(16.6g、166mmol)懸濁於二氯甲烷(250mL)，冰冷之。添加三氟乙酸(25.6mL、332mmol)，於45℃昇溫，攪拌5小時。冰冷後添加碳酸鈉水溶液中和，以氯仿萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物110(8.9g、產率19%)。
LC/MS(ESI)：m/z=280[M+H]+,RT=2.59min,LC/MS方法1
步驟2 化合物111之合成
以與實施例3之步驟2相同之條件合成。
LC/MS(ESI)：m/z=282[M+H]+,RT=1.57min,LC/MS方法1
步驟3 化合物113之合成
以與實施例3之步驟3相同之條件合成。
LC/MS(ESI)：m/z=496[M+H]+,RT=3.60min,LC/MS方法1
步驟4 化合物114之合成
以與實施例3之步驟6相同之條件合成。
LC/MS(ESI)：m/z=468[M+H]+,RT=3.14min,LC/MS方法1
步驟5 化合物115之合成
將化合物114(570mg、1.22mmol)及化合物20(429mg、1.71mmol)溶解於二甲基甲醯胺(8.6mL)，添加HATU(788mg、2.07mmol)及三乙胺(0.39mL、2.8mmol)。於室溫攪拌15小時後添加水。濾取析出之固體，以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物115(740mg、產率87%)。
LC/MS(ESI)：m/z=701[M+H]+,RT=3.88min,LC/MS方法1
步驟6 化合物116之合成
以與實施例3之步驟4相同之條件合成。
LC/MS(ESI)：m/z=611[M+H]+,RT=1.42min,LC/MS方法7
步驟7 化合物118之合成
將化合物116(70mg、0.115mmol)溶解於二甲基甲醯胺(1.05mL)。添加碳酸銫(45mg、0.14mmol)及化合物117(31mg、0.11mmol)，於90℃攪拌1小時。每30分鐘追加同量之碳酸銫及化合物117 4次。確認原料消失，添加水將反應停止。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以胺基管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物118(63mg、產率70%)。
LC/MS(ESI)：m/z=784[M+H]+,RT=3,17min,LC/MS方法1
步驟8 化合物(I-591)之合成
以與實施例10之步驟8相同之條件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.70(t,J=7.3Hz,6H),1.12-1.24(m,2H),1.29-1.39(m,2H),1.53-1.78(m,14H),1.98-2.24(m,10H),2.50-2.55(m,2H),3.54(t,J=12.4Hz,4H),3.95(s,2H),4.26-4.29(m,1H),6.81-6.83(m,2H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.47(s,1H),12.27(br s,1H).
實施例14
化合物(I-594)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0123-66
步驟1 化合物120之合成
將化合物119(3g、18.9mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，於冰冷下添加草醯氯(1.8mL、20.8mmol)及二甲基甲醯胺(0.15mL、1.9mmol)。於室溫攪拌1小時後將反應液減壓濃縮。
將獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(5mL)，於冰冷下滴入化合物20(4.76g、18.9mmol)及三乙胺(5.3mL、37.8mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中。1小時後添加水將反應停止，以氯仿萃取。將有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯及二異丙醚懸濁之。濾取固體，藉此獲得化合物120(7.0g、產率94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.73-1.82(m,6H),1.86-1.99(m,4H),2.17(m,2H),2.59(s,2H),6.14(s,1H),8.95(s,2H).
步驟2 化合物121之合成
於化合物120(3.8g、9.7mmol)中添加乙腈(30mL)及水(15mL)懸濁之，添加2,2-二氟丙酸(2.1g、19.4mmol)、硝酸銀(4.9g、29.1mmol)、過硫酸銨(8.8g、38.8mmol)。昇溫至80℃並攪拌1小時。冰冷後添加硫代硫酸鈉水溶液將反應停止。以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物121(670mg、產率15%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(s,9H),1.56(m,2H),1.65-1.79(m,4H),1.99(t,J=19.2Hz,3H),2.05(m,4H),2.53(s,2H),8.54(s,1H),8.74(s,1H).
Figure 110139880-A0202-12-0125-67
步驟1 化合物123之合成
將化合物122(51.5g、337mmol)溶解於二甲基甲醯胺(386mL)，添加碳酸銫(165g、506mmol)、4-甲氧基苯甲基氯(53.4g、341mmol)。於室溫攪拌45分鐘後添加水。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鈉乾 燥，減壓蒸餾除去溶劑。於獲得之殘渣中添加己烷及乙酸乙酯固化之，濾取，藉此獲得化合物123(90.9g、產率99%)。
LC/MS(ESI)：m/z=273[M+H]+,RT=2.21min,LC/MS方法1
步驟2 化合物124之合成
將化合物123(81.2g、298mmol)溶解於1,4-二噁烷(812mL)，添加三溴化吡啶鎓(349g、1.09mol)。於室溫攪拌45分鐘後添加水。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得粗生成物之化合物124(154.6g)。
LC/MS(ESI)：m/z=445[M+H]+,RT=2.58min,LC/MS方法1
步驟3 化合物125之合成
將粗生成物之化合物124(154.6g)溶解於四氫呋喃(1065mL)及甲醇(266mL)、乙酸(42.6mL)，於冰冷下添加鋅(97g、1490mmol)。攪拌1小時後將反應液使用矽藻土(註冊商標)過濾，除去不溶物。將濾液減壓濃縮，於獲得之固體中添加水。將懸濁液於室溫攪拌，濾取固體，藉此獲得化合物125(87g、產率100%)。
LC/MS(ESI)：m/z=289[M+H]+,RT=2.58min,LC/MS方法1
步驟4 化合物126之合成
將化合物125(220mg、0.76mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3.3mL)，於冰冷下添加碳酸銫(745mg、2.29mmol)及2-碘乙醚(497mg、1.52mmol)。於室溫攪拌3小時後添加水。以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物126(245mg、產率90%)。
LC/MS(ESI)：m/z=359[M+H]+,RT=2.05min,LC/MS方法1
步驟5 化合物127之合成
於化合物126(130mg、0.36mmol)中添加三氟乙酸(0.52mL)、三氟甲磺酸(0.33mL)，於50℃攪拌1小時。將反應液注入碳酸鈉水溶液中，中和之，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯及二異丙醚，固化之，濾取固體，藉此獲得化合物127(56mg、產率65%)。
LC/MS(ESI)：m/z=239[M+H]+,RT=1.22min,LC/MS方法1
步驟6 化合物129之合成
於化合物127(640mg、2.68mmol)中添加0.91mol/L硼烷四氫呋喃錯合物-四氫呋喃溶液(20mL、18.2mmol)，於70℃攪拌30分鐘。冰冷之，添加甲醇(10mL)，於80℃攪拌30分鐘。放冷後將反應液減壓濃縮，將獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)。添加三乙胺(1.36g、13.4mmol)、Boc2O(2.92g、13.4mmol)、二甲基胺基吡啶(327mg、2.68mmol)，於室溫攪拌16小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物129(550mg、產率63%)。
LC/MS(ESI)：m/z=325[M+H]+,RT=2.27min,LC/MS方法1
步驟8 化合物130之合成
將化合物129(200mg、0.616mmol)溶解於1,4-二噁烷(3mL)，添加Me4tBuXphos(30mg、0.062mmol)、Pd2(dba)3(28mg、0.031mmol)、6mol/L氫氧化鉀水溶液(0.36mL、2.16mmol)，於100℃攪拌1小時。放冷後以2mol/L鹽酸水溶液中和之。以二氯甲烷萃取，將有機層水洗，以無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯-二異丙醚，濾取析出之固體，藉此獲得化合物130(171mg、產率91%)。
LC/MS(ESI)：m/z=307[M+H]+,RT=1.42min,LC/MS方法1
步驟9 化合物133之合成
將化合物130(171mg、0.558mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，添加三苯基膦(293mg、1.12mmol)、化合物131(213mg、1.12mmol)、DIAD(226mg、1.12mmol)，於室溫攪拌。30分鐘後追加三苯基膦(293mg、1.12mmol)、化合物131(213mg、1.12mmol)、DIAD(226mg、1.12mmol)。於室溫攪拌1小時後減壓蒸餾除去溶劑。
於獲得之殘渣中添加三氟乙酸(4mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液濃縮，於殘渣中添加二氯甲烷溶解之。添加碳酸氫鈉水溶液中和之，將二層分離。水層以二氯甲烷萃取，合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物133(212mg、產率100%)。
LC/MS(ESI)：m/z=380[M+H]+,RT=0.80min,LC/MS方法1
步驟10 化合物134之合成
將化合物133(70mg、0.184mmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)，添加化合物121(101mg、0.221mmol)、碳酸鉀(76mg、0.552mmol)、Xantphos Pd G3(26mg、0.028mmol)，於氮氣環境下，於80℃攪拌90分鐘。添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物134(66mg、產率45%)。
LC/MS(ESI)：m/z=799[M+H]+,RT=2.49min,LC/MS方法8
步驟11 化合物(I-594)之合成
將化合物134(66mg、0.083mmol)溶解於三氟乙酸(4mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液濃縮後添加溶解於二氯甲烷之碳酸氫鈉水溶液，中和之。於反應液中添加檸檬酸水溶液，再作成酸性後以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，藉此獲得化合物(I-594)(37mg、產率60%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.24(m,2H),1.35-1.43(m,2H),1.53-1.79(m,12H),1.90-2.14(m,11H),2.20-2.26(m,1H),2.56(s,2H),3.50-3.58(m,6H),3.87-3.90(m,2H),4.21(s,2H),4.88-4.95(m,1H),6.85(s,1H),8.37(brs,1H),8.54(s,1H),8.91(s,1H),12.33(brs,1H).
(參考例)
化合物117及化合物131之合成
Figure 110139880-A0202-12-0129-68
步驟1 化合物131及化合物117之合成
將化合物135(1.0g、4.90mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.27g、9.79mmol)、三乙胺(1.26mL、9.79mmol)、乙酸(0.28mL、4.90mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.08g、9.79mmol)，攪拌3 小時。添加水，以氯仿萃取。將有機層水洗後以無水硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物136(846mg、產率61%)及化合物137(454mg、產率33%)。
化合物136
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.60(m,6H),1.90-1.96(m,2H),2.14-2.19(m,1H),3.53(t,J=12.4Hz,4H),3.55(m,1H),4.50(s,2H),7.23-7.28(m,1H),7.30-7.36(m,4H).
LC/MS(ESI)：m/z=282[M+H]+,RT=1.24min,LC/MS方法1
化合物137
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.18(m,2H),1.26-1.39(m,2H),1.77-1.81(m,2H),2.05-2.15(m,3H),3.33-3.40(m,1H),3.54(t,J=11.6Hz,4H),4.54(s,2H),7.25-7.30(m,1H),7.31-7.34(m,4H).
LC/MS(ESI)：m/z=282[M+H]+,RT=1.20min,LC/MS方法1
步驟2 化合物131之合成
將化合物136(0.72g、2.55mmol)溶解於乙醇(10.7mL)，添加10wt%鈀碳(1.09g、0.51mmol)，將系統內以氫置換，於50℃攪拌3小時。將反應液使用矽藻土(註冊商標)過濾後將濾液減壓濃縮，藉此獲得化合物131(0.42g、產率86%)。
化合物131
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(brs,1H),1.44-1.61(m,6H),1.69-1.79(m,2H),2.20(m,1H),3.53(t,J=12.0Hz,4H),3.81(m,1H).
步驟3 化合物117之合成
將化合物131(300mg、1.57mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，於冰冷下添加三乙胺(0.44mL、3.14mmol)及甲磺醯氯(0.18mL、2.35mmol)。1小時30分鐘後添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，藉此獲得化合物117(419mg、產率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.59(m,4H),1.62-1.72(m,2H),2.03-2.13(m,2H),2.23(m,1H),3.00(s,3H),3.54(t,J=12.0Hz,4H),4.86(m,1H).
實施例15
化合物(I-570)之合成
Figure 110139880-A0202-12-0132-200
步驟1 化合物138之合成
以與實施例6之步驟1同樣地進行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm 1.33(t,J=7.15Hz,3 H),1.67(s,9 H),2.17(t,J=19.32Hz,3 H),4.38(q,J=7.15Hz,2 H),5.21(s,2 H),7.16(dd, J=8.9,2.3Hz,1 H),7.32-7.38(m,1 H),7.39-7.44(m,2 H),7.48-7.52(m,2 H),7.82(d,J=2.1Hz,1 H),8.43(s,1 H),8.45(d,J=8.9Hz,1 H),9.19(s,1 H).
LC/MS(DUIS)：m/z=538[M+H]+,RT=2.08min,LC/MS方法9
步驟2 化合物139之合成
於化合物138(7.48g、13.9mmol)之四氫呋喃(59.8mL)、甲醇(29.9mL)、水(15.0mL)溶液中，於室溫添加氫氧化鋰一水合物(2.92g、69.6mmol)，於室溫攪拌5小時。反應完成後減壓濃縮，將殘渣以水稀釋，以2mol/L鹽酸(35mL、70.0mmoL)中和，其溶液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，藉此獲得化合物139(4.81g、產率84%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm 2.14(t,J=19.1Hz,3 H),5.16(s,2 H),6.96(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H),7.07(d,J=2.3Hz,1 H),7.29-7.37(m,1 H),7.38-7.45(m,2 H),7.47-7.52(m,2 H),8.23(d,J=2.9Hz,1 H),8.34(d,J=8.7Hz,1 H),9.00(s,1 H),11.76(d,J=2.4Hz,1 H),13.45(br s,1 H).
LC/MS(DUIS)：m/z=410[M+H]+,RT=1.32min,LC/MS方法9
步驟3 化合物140之合成
於化合物139(4.8g、11.72mmol)之二氯甲烷(48.0mL)、二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加三乙胺(2.45mL、17.58mmol)、Boc2O(3.23mL、14.06mmol)、DMAP(72mg、0.59mmol)，於室溫攪拌4小時。反應完成後於反應溶液中添加水，將其混合溶液以乙酸乙酯萃取。將有機層以0.5mol/L鹽酸、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮。接著，添加己烷-乙酸乙酯混合溶液，進行超音波處理，過濾之。再以己烷-乙酸乙酯混合溶液洗淨，乾燥之，藉此獲得化合物140(2.46g、產率41%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm 1.67(s,9 H),2.16(t,J=19.3Hz,3 H),5.21(s,2 H),7.16(dd,J=8.8,2.4Hz,1 H),7.32-7.37(m,1 H),7.39-7.44(m,2 H),7.48-7.52(m,2 H),7.83(d,J=2.3Hz,1 H),8.42(s,1 H),8.46(d,J=8.8Hz,1 H),9.17(s,1 H),13.81(br s,1 H).
LC/MS(DUIS)：m/z=510[M+H]+,RT=1.79min,LC/MS方法9
步驟4 化合物141之合成
以與實施例4之步驟3相同之條件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm 1.45(s,9 H),1.54-1.60(m,2 H),1.67(s,9 H),1.68-1.73(m,4 H),1.77-1.86(m,2 H),2.10(t,J=19.2Hz,3 H),2.00-2.18(m,4 H),2.52-2.57(m,2 H),5.21(s,2 H),7.16(dd,J=8.9,2.3Hz,1 H),7.32-7.37(m,1 H),7.39-7.44(m,2 H),7.48-7.52(m,2 H),7.82(d,J=2.4Hz,1 H)8.40(s,1 H),8.48(d,J=8.8Hz,1 H),8.56(br s,1 H),8.79(s,1 H).
LC/MS(DUIS)：m/z=743[M+H]+,RT=2.37min,LC/MS方法9
步驟5 化合物142之合成
以與實施例6之步驟2相同之條件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm 1.45(s,9 H),1.57(m,2 H),1.62-1.73(m,4 H),1.67(s,9 H),1.78-1.84(m,2 H),2.10(t,J=19.1Hz,3 H),2.00-2.18(m,4 H),2.51-2.55(m,2 H),6.89(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H),7.63 (d,J=2.1Hz,1 H),8.32(s,1 H),8.36(d,J=8.7Hz,1 H),8.55(br s,1 H),8.77(s,1 H),9.68(s,1 H).
LC/MS(DUIS)：m/z=653[M+H]+,RT=1.92min,LC/MS方法9
步驟6 化合物143之合成
以與實施例3之步驟5同樣地進行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm 1.12-1.25(m,2 H),1.39-1.51(m,2 H),1.45(s,9 H),1.54-1.62(m,2 H),1.68(s,9 H),1.69-1.73(m,4 H),1.75-1.85(m,4 H),2.10(t,J=19.1Hz,3 H),2.01-2.18(m,6 H),2.21-2.30(m,1 H),2.52-2.55(m,2 H),3.55(t,J=12.3Hz,4 H),4.32-4.42(m,1 H),7.06(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H),7.69(d,J=2.1Hz,1 H),8.40(s,1 H),8.45(d,J=8.8Hz,1 H),8.55(br s,1 H),8.78(s,1 H).
LC/MS(DUIS)：m/z=826[M+H]+,RT=1.88min,LC/MS方法9
步驟7 化合物144之合成
以與步驟2相同之條件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm 1.12-1.24(m,2 H),1.37-1.42(m,2 H),1.45(s,9 H),1.53-1.61(m,2 H),1.65-1.74(m,4 H),1.75-1.85(m,4 H),2.08(t,J=19.0Hz,3 H),2.00-2.19(m,6 H),2.20-2.28(m,1 H),2.52-2.55(m,2 H),3.55(t,J=12.4Hz,4 H),4.25-4.37(m,1 H),6.86(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H),7.00(d,J=2.3Hz,1 H),8.19(d,J=2.8Hz,1 H),8.32(d,J=8.8Hz,1 H),8.46(s,1 H),8.64(s,1 H),11.62(d,J=2.6Hz,1 H).
LC/MS(DUIS)：m/z=726[M+H]+,RT=1.47min,LC/MS方法9
步驟8 化合物146之合成
於化合物144(50mg、0.07mmol)之N-甲基吡咯啶酮(1.0mL)溶液中，於氬氣氣流下邊攪拌邊於室溫添加碳酸銫(67mg、0.21mmol)、化合物145(50mg、0.21mmol)，於100℃攪拌2小時。接著，添加碳酸銫(67mg、0.21mmol)、化合物145(50mg、0.21mmol)，於100℃攪拌3小時。再添加碳酸銫(67mg、0.21mmol)、化合物145(50mg、0.21mmol)，於100℃攪拌4小時。反應完成後於反應溶液中添加水，從其混合溶液中以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製。再以胺基管柱層析、己烷-乙酸乙酯)精製，藉此獲得化合物146(42mg、77%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm 0.72(t,J=7.3Hz,6 H),1.19-1.28(m,2 H),1.35-1.43(m,2 H),1.45(s,9 H),1.53-1.62(m,2 H),1.65-1.72(m,4H),1.74-1.83(m,4 H),1.91(qd,J=7.2Hz,4 H),2.09(t,J=19.0Hz,3 H),2.01-2.18(m,6 H),2.20-2.30(m,1 H),2.52-2.56(m,2 H),3.55(t,J=12.4Hz,4 H),4.32-4.47(m,2H),6.89(dd,J=8.9,2.1Hz,1 H),7.21(d,J=1.9Hz,1 H),8.24(s,1 H),8.35(d,J=8.8Hz,1 H),8.45(br s,1 H),8.63(s,1 H).
LC/MS(ESI)：m/z=796[M+H]+,RT=1.82min,LC/MS方法10
步驟9 化合物(I-570)之合成
以與實施例10之步驟8相同之條件合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm 0.71(t,J=7.3Hz,6 H),1.18-1.29(m,2 H),1.34-1.47(m,2 H),1.48-1.59(m,2 H),1.59-1.73(m,4 H),1.75 -1.83(m,4 H),1.86-1.94(m,4 H),2.08(t,J=19.0Hz,3H),2.00-2.18(m,6 H),2.19-2.28(m,1 H),2.55-2.61(m,2 H),3.55(t,J=12.4Hz,4 H),4.34-4.47(m,2 H),6.88(dd,J=8.9,2.1Hz,1 H),7.20(d,J=1.9Hz,1 H),8.21(s,1 H),8.35(d,J=8.8Hz,1 H),8.46(br s,1 H),8.64(s,1 H),12.45(br s,1 H).
LC/MS(DUIS)：m/z=740[M+H]+,RT=1.36min,LC/MS方法9
以上述通常之合成法及實施例中記載之方法為基準，合成出下列化合物。
此外，結構式中，「楔形」及「虛線」表示立體配置。尤其是，於立體配置記載之化合物，對於「立體結構」之項目為如下述定義。
空欄：如記載
a：消旋體
b：為單一化合物，惟立體不明
c：非對映異構混合物
惟，I-273、I-371、I-376、I-403、I-414、I-451、I-11、I-12及I-13包含此等之消旋體。
d：Zc(R7)之取代基之立體如記載，R4之取代基之立體不明
e：Zc(R7)之取代基之立體不明，R4之取代基之立體如記載
f：為消旋體，cis/trans之相對配置為單一但不明
[表1]
Figure 110139880-A0202-12-0138-201
[表2]
Figure 110139880-A0202-12-0139-202
[表3]
Figure 110139880-A0202-12-0140-203
[表4]
Figure 110139880-A0202-12-0141-204
[表5]
Figure 110139880-A0202-12-0142-205
[表6]
Figure 110139880-A0202-12-0143-206
[表7]
Figure 110139880-A0202-12-0144-207
[表8]
Figure 110139880-A0202-12-0145-208
[表9]
Figure 110139880-A0202-12-0146-209
[表10]
Figure 110139880-A0202-12-0147-210
[表11]
Figure 110139880-A0202-12-0148-211
[表12]
Figure 110139880-A0202-12-0149-212
[表13]
Figure 110139880-A0202-12-0150-213
[表14]
Figure 110139880-A0202-12-0151-214
[表15]
Figure 110139880-A0202-12-0152-215
[表16]
Figure 110139880-A0202-12-0153-216
[表17]
Figure 110139880-A0202-12-0154-217
[表18]
Figure 110139880-A0202-12-0155-218
[表19]
Figure 110139880-A0202-12-0156-219
[表20]
Figure 110139880-A0202-12-0157-220
[表21]
Figure 110139880-A0202-12-0158-221
[表22]
Figure 110139880-A0202-12-0159-222
[表23]
Figure 110139880-A0202-12-0160-223
[表24]
Figure 110139880-A0202-12-0161-224
[表25]
Figure 110139880-A0202-12-0162-225
[表26]
Figure 110139880-A0202-12-0163-226
[表27]
Figure 110139880-A0202-12-0164-227
[表28]
Figure 110139880-A0202-12-0165-228
[表29]
Figure 110139880-A0202-12-0166-229
[表30]
Figure 110139880-A0202-12-0167-230
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Figure 110139880-A0202-12-0168-231
[表32]
Figure 110139880-A0202-12-0169-232
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Figure 110139880-A0202-12-0170-233
[表34]
Figure 110139880-A0202-12-0171-234
[表35]
Figure 110139880-A0202-12-0172-235
[表36]
Figure 110139880-A0202-12-0173-236
[表37]
Figure 110139880-A0202-12-0174-237
[表38]
Figure 110139880-A0202-12-0175-238
[表39]
Figure 110139880-A0202-12-0176-239
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Figure 110139880-A0202-12-0177-240
[表41]
Figure 110139880-A0202-12-0178-241
[表42]
Figure 110139880-A0202-12-0179-242
[表43]
Figure 110139880-A0202-12-0180-243
[表44]
Figure 110139880-A0202-12-0181-244
[表45]
Figure 110139880-A0202-12-0182-245
[表46]
Figure 110139880-A0202-12-0183-246
[表47]
Figure 110139880-A0202-12-0184-247
[表48]
Figure 110139880-A0202-12-0185-248
[表49]
Figure 110139880-A0202-12-0186-249
[表50]
Figure 110139880-A0202-12-0187-250
[表51]
Figure 110139880-A0202-12-0188-251
[表52]
Figure 110139880-A0202-12-0189-252
[表53]
Figure 110139880-A0202-12-0190-253
[表54]
Figure 110139880-A0202-12-0191-254
[表55]
Figure 110139880-A0202-12-0192-255
[表56]
Figure 110139880-A0202-12-0193-256
[表57]
Figure 110139880-A0202-12-0194-257
[表58]
Figure 110139880-A0202-12-0195-258
[表59]
Figure 110139880-A0202-12-0196-259
[表60]
Figure 110139880-A0202-12-0197-260
[表61]
Figure 110139880-A0202-12-0198-261
[表62]
Figure 110139880-A0202-12-0199-262
[表63]
Figure 110139880-A0202-12-0200-263
[表64]
Figure 110139880-A0202-12-0201-264
[表65]
Figure 110139880-A0202-12-0202-265
[表66]
Figure 110139880-A0202-12-0203-266
[表67]
Figure 110139880-A0202-12-0204-267
[表68]
Figure 110139880-A0202-12-0205-268
[表69]
Figure 110139880-A0202-12-0206-269
[表70]
Figure 110139880-A0202-12-0207-270
[表71]
Figure 110139880-A0202-12-0208-271
[表72]
Figure 110139880-A0202-12-0209-272
[表73]
Figure 110139880-A0202-12-0210-273
[表74]
Figure 110139880-A0202-12-0211-274
[表75]
Figure 110139880-A0202-12-0212-275
[表76]
Figure 110139880-A0202-12-0213-276
[表77]
Figure 110139880-A0202-12-0214-277
[表78]
Figure 110139880-A0202-12-0215-278
[表79]
Figure 110139880-A0202-12-0216-279
[表80]
Figure 110139880-A0202-12-0217-280
[表81]
Figure 110139880-A0202-12-0218-281
[表82]
Figure 110139880-A0202-12-0219-282
[表83]
Figure 110139880-A0202-12-0220-283
[表84]
Figure 110139880-A0202-12-0221-284
[表85]
Figure 110139880-A0202-12-0222-285
[表86]
Figure 110139880-A0202-12-0223-286
[表87]
Figure 110139880-A0202-12-0224-287
[表88]
Figure 110139880-A0202-12-0225-288
[表89]
Figure 110139880-A0202-12-0226-289
[表90]
Figure 110139880-A0202-12-0227-290
[表91]
Figure 110139880-A0202-12-0228-291
[表92]
Figure 110139880-A0202-12-0229-292
[表93]
Figure 110139880-A0202-12-0230-293
[表94]
Figure 110139880-A0202-12-0231-294
[表95]
Figure 110139880-A0202-12-0232-295
[表96]
Figure 110139880-A0202-12-0233-296
[表97]
Figure 110139880-A0202-12-0234-297
[表98]
Figure 110139880-A0202-12-0235-298
[表99]
Figure 110139880-A0202-12-0236-299
[表100]
Figure 110139880-A0202-12-0237-300
[表101]
Figure 110139880-A0202-12-0238-301
[表102]
Figure 110139880-A0202-12-0239-302
[表103]
Figure 110139880-A0202-12-0240-303
[表104]
Figure 110139880-A0202-12-0241-304
[表105]
Figure 110139880-A0202-12-0242-305
[表106]
Figure 110139880-A0202-12-0243-306
[表107]
Figure 110139880-A0202-12-0244-307
以下記載本發明化合物之生物試驗例。
本發明之式(I)表示之化合物只要是具有抑制由RS病毒產生之細胞病變的作用，抑制人類細胞病變者即可。
具體而言，於下述記載之評估方法，EC50較佳為5000nM以下，更佳為1000nM以下，更佳為100nM以下。
試驗例1 確認體外(in vitro)CPE(CytoPathic Effect，細胞病變效果)之抑制效果的試驗
預先將測驗試料以DMSO稀釋為適當之濃度，於384孔盤中製作3倍階段稀釋系列(0.32μL/孔)。於2% FBS E-MEM(Eagle’s Minimum Essential Medium；Invitrogen中添加卡納黴素(kanamycin)及FBS調製)將HEp-2細胞(CCL-23；ATCC)調製成適當數目(2.4×105cells/mL)，並於預先分注有測驗試料之384孔盤中以12.5μL/孔添加。RSV A2株以培養液稀釋成適當之濃度，以每孔12.5μL/孔分注於放入測驗試料之384孔盤中。再添加培養液，最終以50μL/孔開始實驗。於對照組製作添加無病毒只有培養液之孔。於37℃，5% CO2培養箱靜置培養4日後，將盤取出，於室溫放置30分鐘後將CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 assay(Promega)以15μL/孔添加，進行30秒鐘混合，放置約1小時。之後，使用EnVision(PerkinElmer)將發光(luminescence)定量。由測驗試藥所致之RSV誘發性CPE之抑制效果，係經由CellTiter-Glo(註冊商標)2.0殘存之生存細胞水平，對於各試驗濃度以0%及100%之抑制率算出，各化合物之EC50值係將抑制RSV誘發性之細胞病變效果50%之濃度藉由非線性迴歸算出。此外，對於RSV B 型進行評估時，將RSV B(Wash/18537株)與A型同樣地感染，培養5日，與A2株同樣地進行定量。
(結果)
將本發明化合物進行本質如上所述之試驗。
以下表示本發明化合物對於RSV A型之抑制效果。此外，EC50值未達10nM作為「A」，10nM以上未達100nM作為「B」，100nM以上5000nM以下作為「C」。
化合物編號I-23：0.96nM
化合物編號I-33：7.5nM
化合物編號I-82：0.27nM
化合物編號I-148：1.5nM
化合物編號I-159：0.88nM
化合物編號I-162：0.88nM
化合物編號I-165：0.37nM
化合物編號I-182：0.39nM
化合物編號I-228：1.3nM
化合物編號I-268：1.4nM
化合物編號I-269：1.3nM
化合物編號I-270：37nM
化合物編號I-486：3nM
化合物編號I-570：0.70nM
化合物編號I-591：0.61nM
化合物編號I-594：0.38nM
[表108]
Figure 110139880-A0202-12-0247-308
[表109]
Figure 110139880-A0202-12-0248-309
[表110]
Figure 110139880-A0202-12-0249-310
將本發明化合物進行本質如上所述之試驗。
以下表示本發明化合物對於RSV B型之抑制效果。此外，EC50值未達10nM作為「A」，10nM以上未達100nM作為「B」，100nM以上5000nM以下作為「C」。
化合物編號I-23：16nM
化合物編號I-33：110nM
化合物編號I-82：0.34nM
化合物編號I-148：2.8nM
化合物編號I-159：3nM
化合物編號I-162：3.3nM
化合物編號I-165：0.62nM
化合物編號I-182：2.1nM
化合物編號I-228：36nM
化合物編號I-268：4.3nM
化合物編號I-486：28nM
化合物編號I-570：2.1nM
化合物編號I-591：2.2nM
化合物編號I-594：4.2nM
[表111]
Figure 110139880-A0202-12-0251-311
試驗例2 生體內(in vivo)小鼠藥效試驗
小鼠對於人類RSV之複製雖為半許容性，但其係於RSV治療藥之非臨床篩選試驗中被頻繁使用之模型。使用RSV A2株之增殖性佳之Balb/c小鼠，確認生體內之藥效。對6週齡之BALB/c小鼠(雌性)將RSV A2株以5×106PFU/小鼠之條件經鼻接種，從將測驗試料以一定用量感染後開始1日2次(8h/16h間隔)反覆投予，於第4或第5日將肺摘出。將肺於PBS中均質化後瞬間凍結，並保存於-80℃。將來自肺勻漿之上清液提供於藉由免疫TCID50法進行之力價測定，測定病毒力價。
試驗例3：CYP抑制試驗
使用市售之混合人肝微粒體，將屬於人類主要CYP5分子種類(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型基質代謝反應之7-乙氧基試鹵靈(Ethoxyresorufin)之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)之甲基-氫氧化(CYP2C9)、甲基苯乙妥因(Mephenytoin)之4’-氫氧化(CYP2C19)、右美沙芬(Dextromethorphan)之O脫甲基化(CYP2D6)、特芬那定(Terfenadine)之氫氧化(CYP3A4)作為指標，評估各個代謝物生成量藉由本發明化合物抑制之程度。
反應條件如下述：基質：0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-甲基苯乙妥因(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特芬那定(CYP3A4)；反應時間：15分鐘；反應溫度：37℃；酵素：混合人肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；本發明化合物濃度：1、5、10、20μmol/L(4種)。
於96孔盤，於50mmol/L Hepes緩衝液中將各5種之基質、人肝微粒體、本發明化合物以上述組成添加，添加屬於補助酵素之NADPH，開始作為指標之代謝反應。於37℃進行反應15分鐘後添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液將反應停止。以3000rpm進行離心15分鐘後將離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)以螢光多標記計數器或LC/MS/MS進行定量，將甲苯磺丁脲氫氧化體(CYP2C9代謝物)、甲基苯乙妥因4’氫氧化體(CYP2C19代謝物)、右啡烷(Dextrorphan)(CYP2D6代謝物)、特芬那定醇體(CYP3A4代謝物)以LC/MS/MS進行定量。此外，因應所需可變更稀釋濃度或稀釋溶劑。
以於反應溶液中只添加屬於將化合物溶解之溶劑之DMSO替代本發明化合物者作為對照組(100%)，算出殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由依照邏輯模型進行之逆推定，算出IC50。
試驗例4：CYP3A4(MDZ)MBI試驗
關於本發明化合物之CYP3A4抑制，係從起因於本發明化合物之代謝反應的抑制作用之增強評估機理性抑制(Mechanism based inhibition(MBI))能力之試驗。使用混合人肝微粒體，將咪達唑侖(Midazolam)(MDZ)之1-氫氧化反應作為指標，評估CYP3A4抑制。
反應條件如下述：基質：10μmol/L MDZ；預反應時間：0或30分鐘；基質代謝反應時間：2分鐘；反應溫度：37℃；混合人肝微粒體：預反應時0.5mg/mL、反應時0.05mg/mL(稀釋10倍時)；本發明化合物預反應時之濃度為1、5、10、20μmol/L或0.83、5、10、20μmol/L(4種)。
於96孔盤，於作為預反應液之K-Pi緩衝液(pH7.4)中將混合人肝微粒體、本發明化合物溶液以上述之預反應之組成添加，於其他之96孔盤以含有基質之K-Pi緩衝液將其中之一部分移行，使成為1/10稀釋，添加為補酵素之NADPH，開始作為指標之反應(預保溫0分鐘)，進行規定時間之預反應後添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液將反應停止。又，於殘餘之預反應液中亦添加NADPH，開使預反應(預保溫30分鐘)，進行規定時間之反應後於其他之盤以含有基質之K-Pi緩衝液將一部分移行，使成為1/10稀釋，開始作為指標之反應。於規定時間之反應後添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液將反應停止。將進行種種指標反應之盤以3000rpm進行離心15分鐘後將離心上清液中之1-氫氧化咪達唑侖以LC/MS/MS進行定量。此外，因應所需可變更稀釋濃度或稀釋溶劑。
以於反應溶液中只添加將化合物溶解之溶劑之DMSO替代本發明化合物者作為對照組(100%)，算出將本發明化合物以各各濃度添加時之殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由依照邏輯模型進行之逆推定，算出IC。將預保溫(Preincubataion)0分鐘之IC/預保溫30鐘之IC作為Shifted IC值，Shifted IC若在1.5以上則作為Positive，Shifted IC若在1.0以下則作為Negative。
試驗例5：BA試驗
經口吸收性之檢討實驗材料及方法
(1)使用動物：使用小鼠或大鼠。
(2)飼育條件：使小鼠或大鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。
(3)投予量、分組之設定：以規定之投予量經口投予及靜脈內投予。如以下所述，設定群。(每種化合物之投予量有變更)
經口投予：2至60μmol/kg或1至30mg/kg(n=2至3)
靜脈內投予：1至30μmol/kg或0.5至10mg/kg(n=2至3)
(4)投予液之調製：經口投予作成溶液或懸濁液投予。靜脈內投予作成可溶化投予。
(5)投予方法：經口投予為經由口腔探頭強制性於胃內投予。靜脈內投予為經由附有注射針之注射筒從尾靜脈投予。
(6)評估項目：經時性採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明化合物濃度。
(7)統計分析：對於血漿中本發明化合物濃度推移，藉由矩量分析法算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，從經口投予群及靜脈內投予群之投予量比及AUC比算出本發明化合物之生體可用率(BA)。
此外，因應所需可變更稀釋濃度或稀釋溶劑。
試驗例6 清除評估試驗
實驗材料及方法
(1)使用動物：使用SD大鼠。
(2)飼育條件：使SD大鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。
(3)投予量、分組之設定：將靜脈內投予依規定之投予量投予。如以下所述，設定群。
靜脈內投予 1μmol/kg(n=2)
(4)投予液之調製：使用二甲基亞碸/丙二醇=1/1溶劑作成可溶化投予。
(5)投予方法：經由附有注射針之注射筒從尾靜脈投予。
(6)評估項目：經時採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明化合物濃度。
(7)統計解析：對於血漿中本發明化合物濃度推移，藉由矩量分析法算出全身清除(CLtot)。此外，因應所需可變更稀釋濃度或稀釋溶劑。
試驗例7：代謝穩定性試驗
將混合人肝微粒體或混合大鼠肝微粒體與本發明化合物進行一定時間之反應，藉由比較反應試樣及未反應試樣，算出殘存率，評估本發明化合物於肝之代謝程度。
於含有人類或大鼠肝微粒體0.5mg蛋白質/mL之0.2mL之緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，於1mmol/L NADPH存在下，於37℃進行反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後於甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液之100μL中添加反應液50μL，混合之，以3000rpm進行離心15分鐘。將其離心上清液中之本發明化合物以LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量，將0分鐘反應時之本發明化合物量作為100%，將與反應後化合物量之比作為殘存率表示。又，水解反應在NADPH不存在下，葡萄糖醛酸酸化反應為以5mmol/L UDP-葡萄糖醛酸存在下替代NADPH進行反應，以後實施相同之操作。因應所需可變更稀釋濃度或稀釋溶劑。
試驗例8：代謝穩定性試驗(肝細胞)
人類、大鼠、狗或猴子肝細胞及本發明化合物進行一定時間之反應，藉由比較反應試樣及未反應試樣，算出殘存率，評估本發明化合物於肝之 代謝程度。為了考量到血清蛋白鍵結之代謝之影響，有於培養基中添加對應最大10%之各肝細胞種類之血清之情況。
將人類、大鼠、狗或猴子肝細胞於威廉培養基E(William's E Medium)中以1×106cells/mL懸濁，與本發明化合物於37℃進行0、1或2小時之反應。於添加血清時，預先於威廉培養基E中添加最大10%之血清後將肝細胞懸濁。反應後對於反應液30μL，將甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液120μL混合，以3000rpm進行離心15分鐘。將其離心上清液中之本發明化合物以LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量，將0分鐘反應時之本發明化合物量作為100%，將與反應後化合物量之比作為殘存率表示。因應所需可變更稀釋濃度或稀釋溶劑。
[產業上之可利用性]
本發明化合物係對RSV具有抑制作用，於RSV感染及由感染引起之相關疾病之治療及/或預防有用。
Figure 110139880-A0202-11-0003-3

Claims (18)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽，
    Figure 110139880-A0202-13-0001-312
    式中，
    虛線表示鍵的存在或不存在；
    R1為羧基、氰基、取代或未取代之芳香族雜環式基、-C(=O)-NR1BR1C或-CH=CHC(=O)-OH；
    R1B及R1C各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之胺基磺醯基或取代或未取代之非芳香族雜環磺醯基；
    L為取代或未取代之非芳香族碳環二基、取代或未取代之非芳香族雜環二基或取代或未取代之伸烷基；
    R2為取代或未取代之烷基；
    R3為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之胺基或取代或未取代之胺甲醯基；
    X為=CRX-或=N-；
    Y為=CRY-或=N-；
    U為-CRU=或-N=；
    V為-CRv=或-N=；
    W為=CRW-或=N-；
    ZA為-C=或-N-；
    ZB為-CR5R6-、-CR5=、-NR5-或-N=；
    ZC為-CR7R8-、-CR7=、-NR7-或=N-；
    RX、RY、RV及RW各自獨立地為氫原子、氰基、鹵素、取代或未取代之烷基或取代或未取代之胺甲醯基；
    RU為氫原子、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基或取代或未取代之非芳香族碳環式基；
    R5及R6各自獨立地為氫原子、取代或未取代之非芳香族雜環式基、羥基或取代或未取代之烷基，或是R5及R6可一同形成側氧基；
    R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基、取代或未取代之烷基磺醯基，或是R7及R8可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環；或
    R5及R7可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之芳香族碳環；
    R4為氫原子、取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族碳環 氧基、取代或未取代之芳香族雜環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、取代或未取代之胺甲醯基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環式基或取代或未取代之非芳香族雜環羰基，或是R4及RU可與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族雜環。
  2. 如請求項1所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R1為羧基。
  3. 如請求項1或2所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，L為取代或未取代之非芳香族碳環二基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R3為氫原子。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，V為-N=，W為=N-。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
    Figure 110139880-A0202-13-0003-313
    表示之基為下列式表示之基：
    Figure 110139880-A0202-13-0004-314
    式中，各符號與請求項1同意義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
    Figure 110139880-A0202-13-0004-316
    表示之基為下列式表示之基：
    Figure 110139880-A0202-13-0004-315
    式中，各符號與請求項1同意義。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
    Figure 110139880-A0202-13-0004-317
    表示之基為下列式表示之基：
    Figure 110139880-A0202-13-0005-318
    式中，各符號與請求項1同意義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
    Figure 110139880-A0202-13-0005-321
    表示之基為下式表示之基：
    Figure 110139880-A0202-13-0005-319
    式中，R4與請求項1同意義，R7為取代或未取代之烷基、取代或未取代之非芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之芳香族雜環式基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基羰基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基羰基或取代或未取代之非芳香族碳環磺醯基。
  10. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式
    Figure 110139880-A0202-13-0005-322
    表示之基為下式表示之基：
    Figure 110139880-A0202-13-0005-320
    式中，R4與請求項1同意義，R7及R8各自獨立地為氫原子、取代或未取代之烷基，或是R7及R8與鍵結之碳原子一同形成取代或未取代之非芳香族碳環或取代或未取代之非芳香族雜環。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R4為取代或未取代之烷基氧基、取代或未取代之非芳香族雜環氧基、取代或未取代之非芳香族碳環氧基、取代或未取代之芳香族碳環氧基、取代或未取代之烷基、取代或未取代之烯基、取代或未取代之胺基、羥基、鹵素、取代或未取代之芳香族碳環式基、取代或未取代之非芳香族雜環式基或取代或未取代之非芳香族碳環式基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R4為取代或未取代之非芳香族雜環氧基或取代或未取代之非芳香族碳環氧基。
  13. 如請求項1所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係選自由化合物I-082、I-162、I-481、I-496、I-503、I-506、I-549、I-552、I-568、I-569、I-570、I-571、I-591、I-613、I-617及I-618構成之群組者。
  14. 一種醫藥組成物，係含有請求項1至13中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
  15. 如請求項14所述之醫藥組成物，係具有抗RS病毒作用。
  16. 一種RSV感染症之治療及/或預防方法，係投予請求項1至13中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
  17. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係用於RSV感染症之治療及/或預防。
  18. 一種請求項1至13中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用以製造RSV感染症之治療藥及/或預防藥。
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