CN112513058A

CN112513058A - 治疗与热休克蛋白通路有关的疾病的具有修饰糖基团的联芳基酰胺类

Info

Publication number: CN112513058A
Application number: CN201980046311.2A
Authority: CN
Inventors: 江昕; 米莲恩·维斯尼克; 克里斯多福·F·班德; 盖瑞·伯顿; 布萊德利·开普利; 奇塔斯·里
Original assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-05-14
Filing date: 2019-05-14
Publication date: 2021-03-16
Also published as: SG11202011311YA; JP2021524439A; US20210261592A1; WO2019222269A1; EA202092727A1; EP3794009A1; IL309891A; US11827664B2; AU2019271126A1; CL2020002957A1; IL278698B1; BR112020023277A2; MX2020012366A; IL278698A; CA3100333A1; CO2020015380A2; PH12020551941A1; PE20211917A1; KR20210021457A

Abstract

提供了用于治疗与热休克蛋白通路有关的疾病的，具有修饰的糖基团的基于联芳基酰胺类和香豆素的化合物。所述化合物具有下式，其中变量如本文中定义。还提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)，所述化合物的药物组合物。这些具有修饰的糖基团的基于联芳基酰胺类和香豆素的衍生物，可用于治疗和预防疾病和障碍，包括神经障碍诸如神经退行性疾病和神经损伤性障碍，例如糖尿病性周围神经病。

Description

治疗与热休克蛋白通路有关的疾病的具有修饰糖基团的联芳基酰胺类

本申请要求于2018年5月14日提交的美国临时申请号62/671,047的优先权权益，其整个内容特此通过引用并入。

发明背景

I.发明的领域

本发明总体上涉及生物学、化学和医学的领域。更具体地，本发明涉及用于治疗和预防疾病和障碍的化合物、组合物和方法，所述疾病和障碍包括神经障碍诸如神经退行性疾病，和神经损伤性障碍例如糖尿病性周围神经病。

II.相关领域的描述

热休克蛋白90(Hsp90)与由一种或多种蛋白的错误折叠所引起的多种障碍有关。这些障碍包括与神经元的损伤、功能丧失或死亡相关的神经疾病。这些疾病可能影响周围神经元(周围神经病)或中枢神经元(中枢神经病)，并且可能是由全身性疾病或病症诸如糖尿病、麻风、维生素缺乏、药物治疗或免疫系统疾病，或由诸如病毒感染或创伤性损伤等病症导致的。由糖尿病引起的对周围神经元的损伤被称为糖尿病性周围神经病，并可导致对身体的任何器官的神经损伤。这种病症可以导致多种不同的症状，但标志性症状是慢性疼痛、麻木和麻刺感，尤其是在远端。在2010年，据信大约1.32亿人患有糖尿病性周围神经病，这是糖尿病的最常见并发症，并且也是糖尿病的发病率和死亡率的主要来源。

据Neckers和同事报告，DNA促旋酶抑制剂，新生霉素和有关的天然产物以低亲和力(IC₅₀～700μM)结合Hsp90的C-端核苷酸结合袋(Marcu,等人,2000)，同时保留相似的生物学活性。先前的研究已经证实，新生霉素的香豆素核心可以被替换成联苯核心(Kusuma,等人,2012)。虽然最初的联苯类似物含有一个诺维糖糖部分，但该糖基团在合成上具有挑战性，需要多达十个步骤才能获得(Yu,等人,2005b；Beaver,等人,2008；Zhao,等人,2011)。此外，用联苯部分对活化的诺维糖进行糖基化会产生端基异构体的混合物，这增加了获得单一端基异构体的难度。因此，在不牺牲活性或其它药理学特性的情况下替换该基团具有商业利益。另外，显示出其它有益性质，诸如提高的活性、稳定性、溶解度或这些和/或其它性质的任何子集的替代基团，对于开发具有治疗和/或预防疾病或障碍(包括与Hsp90相关的那些)潜力的化合物而言是重要的。与结合N-端的抑制剂相比，与Hsp90的C-端结合可能具有治疗优势(Kusuma,2012)。特别地，仍然需要具有独特的生物学和药理学特性的其它化合物，其用于治疗与热休克蛋白通路相关的疾病和障碍，包括抑制Hsp90和/或诱导Hsp70。

发明内容

本公开提供了具有治疗性能的、包含经修饰的醚基的联芳基Hsp90抑制剂、其药物组合物、它们的制备方法和它们的使用方法。

在某些方面，本公开提供了下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₁是-烷二基_(C≤6)-、-C(O)-烷二基_(C≤6)-或这些基团中的任一个的被取代形式；

Y₂是CH₂、O或S；

R₁是氢、氨基、卤素、羟基、羧基或烷基_(C≤6)、烯基_(C≤6)、炔基_(C≤6)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、酰氨基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、烷基磺酰基_(C≤6)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₂是氢、氨基、卤素、羟基、羧基或烷基_(C≤6)、烯基_(C≤6)、炔基_(C≤6)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、酰氨基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、烷硫基_(C≤6)、烷基磺酰基_(C≤6)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₂和R₁₅在一起并且是烷二基_(C≤6)、烷氧基二基_(C≤6)、烷基氨基二基_(C≤6)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₁和R₁₁′各自独立地是氢、烷基_(C≤6)、被取代的烷基_(C≤6)、酰基_(C≤6)或被取代的酰基_(C≤6)；

R₁₂和R₁₂′各自独立地是氢、烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)；

R₄、R₅和R₆各自独立地是氢、卤素、烷基_(C≤6)、被取代的烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、被取代的烷氧基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)或被取代的酰氧基_(C≤6)；

R₇是羧基或烷基_(C≤6)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₃是烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₈、R₉和R₁₀各自独立地是氢、卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

R₁₄是氢、卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烯基_(C≤6)、炔基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、烷基氨基_(C≤6)、-烷二基_(C≤6)-杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；或

R₁₄和R₁₅在一起并且是烷二基_(C≤6)、烯烃二基_(C≤6)、烷氧基二基_(C≤6)、烷基氨基二基_(C≤6)或这些基团中的任一个的被取代形式；且

X₂是CR₁₅或N，其中：

R₁₅是氢、卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烯基_(C≤6)、炔基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、烷基氨基_(C≤6)、-烷二基_(C≤6)-杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₁₅和R₁₄在一起并且是烷二基_(C≤6)、烯烃二基_(C≤6)、烷氧基二基_(C≤6)、烷基氨基二基_(C≤6)或这些基团中的任一个的被取代形式；或

R₁₅和R₂在一起并且是烷二基_(C≤6)、烷氧基二基_(C≤6)、烷基氨基二基_(C≤6)或这些基团中的任一个的被取代形式；

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₇是氢、羧基或烷基_(C≤6)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₈和R₉各自独立地是氢、卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₁₀是氨基或烷基氨基_(C≤6)、二烷基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)或这三个基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₇是羧基或烷基_(C3-8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₇′是氢、羧基或烷基_(C3-8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

R₇和R₇′在一起并且是-烷二基_(C≤7)-、-烯烃二基_(C≤7)-或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₇和R₇′各自独立地是氢、羧基或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₁是被取代的-烷二基_(C≤6)-、-C(O)-烷二基_(C≤6)-或被取代的-C(O)-烷二基_(C≤6)-；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₇是羧基或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₇′是氢、羧基或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

R₈是卤素、烷氧基_(C3-6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₉和R₁₀各自独立地是卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₁和R₁₁′各自独立地是氢、烷基_(C≤6)、被取代的烷基_(C≤6)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₈是卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

R₁₆是烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、芳基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)或其被取代的形式；

R₁₇和R₁₈各自独立地是氢、烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)；

R₁₉是羧基或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₃是烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)或被取代的

R₁₉′是氢、羧基或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₂₀、R₂₁和R₂₂各自独立地是卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式，或被保护的羟基；

或上式中的任一个的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₈、R₉和R₁₀各自独立地是氢、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₈和R₉各自独立地是氢、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

R₈是烷氧基_(C3-6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₉和R₁₀各自独立地是羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

R₁₉是烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₂₀、R₂₁和R₂₂各自独立地是羟基、烷氧基_(C≤12)、被取代的烷氧基_(C≤12)或被保护的羟基；

或上式中的任一个的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

R₁₄和R₁₅在一起并且是烷二基_(C≤6)、烯烃二基_(C≤6)、烷氧基二基_(C≤6)、烷基氨基二基_(C≤6)或这些基团中的任一个的被取代形式；且X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₈是羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

或上式中的任一个的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；和

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或其药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₇和R₇′在一起并且是-烷二基_(C≤7)-、-烯烃二基_(C≤7)-或这些基团中的任一个的被取代形式；且

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₄、R₅和R₆各自独立地是氢、卤素、烷基_(C≤6)、被取代的烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、被取代的烷氧基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)或被取代的酰氧基_(C≤6)；且

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₂和R₁₂′各自独立地是氢、烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)；且

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是1或2；且

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₉和R₁₀各自独立地是卤素或羟基、或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

R₁₅是氢、卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烯基_(C≤6)、炔基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、烷基氨基_(C≤6)、

-烷二基_(C≤6)-杂环烷基_(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₈是烷氧基_(C3-6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；且

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₈是卤素或羟基、或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₁₈是氢、烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)；

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂₀是卤素、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式，或被保护的羟基；

或所述式的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，R₁是氢。在某些实施方案中，R₂是卤素，诸如氟。在某些实施方案中，X₁是CR₁₄。在某些实施方案中，R₁₄是氢。在某些实施方案中，X₂是CR₁₅。在某些实施方案中，R₁₅是氢。

在某些实施方案中，Y₁是-烷二基_(C≤6)-或被取代的-烷二基_(C≤6)-。在某些实施方案中，Y₁是-烷二基_(C≤6)-，诸如-CH₂CH₂-。在其它实施方案中，Y₁是被取代的-烷二基_(C≤6)-，诸如-CF₂CH₂-或-CH(OH)CH₂-。在某些实施方案中，R₃是-NR₁₁R₁₁′。在某些实施方案中，R₁₁是氢。在其它实施方案中，R₁₁是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)。在某些实施方案中，R₁₁是烷基_(C≤6)，诸如甲基。在其它实施方案中，R₁₁是酰基_(C≤6)或被取代的酰基_(C≤6)。在某些实施方案中，R₁₁是酰基_(C≤6)，诸如乙酰基。在某些实施方案中，R₁₁′是氢。在其它实施方案中，R₁₁′是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)。在某些实施方案中，R₁₁′是烷基_(C≤6)，诸如甲基。在其它实施方案中，R₃是-C(O)NR₁₂R₁₂′。在某些实施方案中，R₁₂是氢。在某些实施方案中，R₁₂′是氢。

在某些实施方案中，R₄是氢。在其它实施方案中，R₄是羟基。在某些实施方案中，R₅是氢。在其它实施方案中，R₅是羟基。在某些实施方案中，R₆是氢。在其它实施方案中，R₆是羟基。在某些实施方案中，Y₂是O。在其它实施方案中，Y₂是S。在其它实施方案中，Y₂是CH₂。在某些实施方案中，n是1或2。在其它实施方案中，n是0或1。在某些实施方案中，n是1。在其它实施方案中，n是0。

在某些实施方案中，R₉是羟基。在其它实施方案中，R₉是氢。在某些实施方案中，R₁₀是羟基。在其它实施方案中，R₁₀是氢。在其它实施方案中，R₁₀是氨基。在其它实施方案中，R₁₀是酰氨基_(C≤12)或被取代的酰氨基_(C≤12)。在某些实施方案中，R₁₀是酰氨基_(C≤12)，诸如-NHC(O)CH₃。

在某些实施方案中，R₈是羟基。在其它实施方案中，R₈是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)。在某些实施方案中，R₈是烷基_(C≤6)，诸如甲基。在其它实施方案中，R₈是烷氧基_(C≤6)或被取代的烷氧基_(C≤6)。在某些实施方案中，R₈是烷氧基_(C≤6)，诸如甲氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R₈是被取代的烷氧基_(C≤6)，诸如二氟甲氧基。在其它实施方案中，R₈是芳烷氧基_(C≤6)或被取代的芳烷氧基_(C≤6)。在某些实施方案中，R₈是芳烷氧基_(C≤6)，诸如苄氧基。

在某些实施方案中，R₇是氢。在其它实施方案中，R₇是羧基。在其它实施方案中，R₇是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)。在某些实施方案中，R₇是烷基_(C≤6)，诸如甲基、丙基或异丁基。在其它实施方案中，R₇是被取代的烷基_(C≤6)，诸如羟甲基、氟甲基、羟乙基或氟异丙基。在其它实施方案中，R₇是烯基_(C≤8)或被取代的烯基_(C≤8)。在某些实施方案中，R₇是烯基_(C≤8)，诸如烯丙基。在其它实施方案中，R₇是芳基_(C≤8)或被取代的芳基_(C≤8)。在某些实施方案中，R₇是芳基_(C≤8)，诸如苯基。在其它实施方案中，R₇是-烷二基_(C≤6)-OR₁₃。在某些实施方案中，R₁₃是芳烷基_(C≤8)，诸如苄基。

在某些实施方案中，R₇′是氢。在其它实施方案中，R₇′是烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)。在某些实施方案中，R₇′是烷基_(C≤8)，诸如甲基、丙基或异丁基。在其它实施方案中，R₇′是烯基_(C≤8)或被取代的烯基_(C≤8)。在某些实施方案中，R₇′是烯基_(C≤8)，诸如烯丙基。在其它实施方案中，R₇′是芳基_(C≤8)或被取代的芳基_(C≤8)。在某些实施方案中，R₇′是芳基_(C≤8)，诸如苯基。在其它实施方案中，R₇和R₇′在一起并且是-烷二基_(C≤7)-、-烯烃二基_(C≤7)-或这些基团中的任一个的被取代形式。在某些实施方案中，R₇和R₇′在一起，并且是-CH₂CH₂CH₂CH₂-并且形成环戊基环。在其它实施方案中，R₇和R₇′在一起，并且是-烷二基_(C≤7)-、-烯烃二基_(C≤7)-或这些基团中的任一个的被取代形式。在某些实施方案中，R₇和R₇′在一起，并且是-CH₂CH＝CHCH₂-并且形成环戊烯基环。

在某些实施方案中，R₁₆是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在某些实施方案中，R₁₆是烷基_(C≤8)，诸如甲基。在某些实施方案中，R₁₇是氢。在某些实施方案中，R₁₈是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在某些实施方案中，R₁₈是烷基_(C≤8)，诸如甲基。在某些实施方案中，R₁₉是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在某些实施方案中，R₁₉是烷基_(C≤8)，诸如甲基。在某些实施方案中，R₁₉′是氢。

在某些实施方案中，R₂₀是羟基。在其它实施方案中，R₂₀是烷氧基_(C≤12)或被取代的烷氧基_(C≤12)。在某些实施方案中，R₂₀是烷氧基_(C≤8)，诸如甲氧基。在某些实施方案中，R₂₁是羟基。在某些实施方案中，R₂₂是羟基。

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

在又一方面，本公开提供了下式的化合物：

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

在另一个方面，本公开提供了下式的化合物：

其中所述化合物基本上不含有任何其它立体异构体；

或所述式的药学上可接受的盐。

在又一方面，本公开提供了下式的化合物：

其中所述化合物基本上不含有任何其它立体异构体；

或所述式的药学上可接受的盐。

在再一方面，本公开提供了下式的化合物或下式的药学上可接受的盐：

其中所述化合物在式中所示的位置处，是大于90％被氘化的。

在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含：

(A)本文描述的化合物；和

(B)赋形剂。

在某些实施方案中，所述药物组合物被配制成用于口服地、脂肪内地、动脉内地、关节内地、颅内地、真皮内地、病灶内地、肌肉内地、鼻内地、眼内地、心包内地、腹膜内地、胸膜内地、前列腺内地、直肠内地、鞘内地、气管内地、肿瘤内地、脐带内地、阴道内地、静脉内地、膀胱内地、玻璃体内地、以脂质体形式、局部地(locally)、粘膜地、胃肠外地、直肠地、结膜下地、皮下地、舌下地、表面局部地(topically)、经颊地、透皮地、阴道地、以乳膏(crèmes)形式、以脂质组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注施用。在某些实施方案中，所述药物组合物被配制成用于口服、动脉内或静脉内施用。在某些实施方案中，所述药物组合物被配制为单位剂量。

在再一方面，本公开提供了治疗患者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的本文描述的化合物或组合物。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是神经障碍。在其它实施方案中，所述疾病或障碍是糖尿病或其并发症。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是糖尿病引起的并发症，诸如神经病、肾病、视网膜病变或血管病变。在某些实施方案中，所述糖尿病引起的并发症是神经病，诸如糖尿病性周围神经病。在某些实施方案中，所述疾病或障碍与Hsp70蛋白的错误调节有关。在某些实施方案中，所述疾病或障碍与Hsp90蛋白的错误调节有关。在某些实施方案中，所述患者是哺乳动物，诸如人。在某些实施方案中，将所述化合物给所述患者施用一次。在其它实施方案中，将所述化合物给所述患者施用两次或更多次。

在又一方面，本公开提供了诱导Hsp70蛋白的表达的方法，其包括使所述蛋白，与足以诱导Hsp70蛋白的表达的、有效量的、本文描述的化合物或组合物接触。在某些实施方案中，使所述蛋白在体外进行接触。在其它实施方案中，使所述蛋白在体内进行接触。在某些实施方案中，有效量的化合物或组合物足以有效地诱导至少50％(诸如超过100％)的Hsp70蛋白的表达。在某些实施方案中，Hsp70蛋白表达的诱导足以治疗疾病或障碍。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是神经退行性疾病，诸如与错误折叠的蛋白、脱髓鞘、炎症和神经病有关的神经退行性疾病。在某些实施方案中，所述神经退行性疾病是糖尿病性周围神经病。在其它实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。在其它实施方案中，Hsp70蛋白表达的诱导导致对一种或多种下游产物的表达的调节。在某些实施方案中，Hsp70蛋白表达的诱导导致对一种或多种下游产物的活性的调节。

在再一方面，本公开提供了抑制Hsp90蛋白的方法，其包括使所述蛋白，与足以抑制Hsp90蛋白的活性的、有效量的、本文描述的化合物或组合物接触。在某些实施方案中，使所述蛋白在体外进行接触。在其它实施方案中，使所述蛋白在体内进行接触。在某些实施方案中，有效量的化合物或组合物的足以有效地抑制至少50％的Hsp90蛋白的表达，诸如当Hsp90蛋白表达被抑制超过75％时。在某些实施方案中，Hsp90蛋白表达的抑制足以治疗疾病或障碍。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症或过度增殖性障碍。在某些实施方案中，所述疾病或障碍与高增殖细胞有关。在某些实施方案中，Hsp90蛋白表达的抑制导致对一种或多种下游产物的表达的调节。在其它实施方案中，Hsp90蛋白表达的抑制导致对一种或多种下游产物的活性的调节。

在再一方面，本公开提供了下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₁是-烷二基_(C≤6)-、-C(O)-烷二基_(C≤6)-、-烷二基_(C≤6)-C(O)R₁₇或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₇是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)；

Y₂是羟基或巯基；

R₃是羧基、-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₄、R₅和R₆各自独立地是不存在的、氢、卤素、烷基_(C≤6)、被取代的烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、被取代的烷氧基_(C≤6)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤6)或被取代的酰氧基_(C≤6)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

条件是，所述化合物不是下式的化合物：

在某些实施方案中，所述化合物进一步定义为：

在另一个方面，本公开提供了制备本文描述的化合物的方法，其包括在偶联剂的存在下，使(a)与(b)反应：

(a)下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

R₁₇是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)；

Y₂是羟基或巯基；

R₃是羧基、-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

R₁₄和R₁₅在一起并且是烷二基_(C≤6)、烯烃二基_(C≤6)、烷氧基二基_(C≤6)、烷基氨基二基_(C≤6)或这些基团中的任一个的被取代形式；

X₂是CR₁₅或N，其中：

(b)下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₃是羟基、卤素、酰氧基_(C≤8)、亚氨基氧基_(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；

R₇和R₇′各自独立地是氢、羟基、羧基或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、-烷二基_(C≤6)-OR₁₃或这些基团中的任一个的被取代形式，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₈、R₉和R₁₀各自独立地是氢、羟基或烷基_(C≤6)、烷氧基_(C≤6)、酰基_(C≤6)、酰氧基_(C≤6)、芳烷基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式。

在某些实施方案中，所述偶联剂是路易斯酸。在某些实施方案中，所述路易斯酸包含硼试剂，诸如BF₃，或更具体地是BF₃·Et₂O。在某些实施方案中，所述方法进一步包含溶剂。在其它实施方案中，所述方法不包含溶剂。

从下面的详细描述，本公开的其它目的、特征和优点将变得显而易见。但是，应当理解，详细描述和具体实施例尽管指明了本发明的具体实施方案，但是其仅通过举例的方式来给出，因为从该详细描述，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将变得显而易见。应当指出，仅仅因为特定化合物归于一个特定通式不意味着它不可以也属于另一个通式。

附图说明

以下附图形成本说明书的一部分，且被包括在内以进一步证实本公开的某些方面。参考这些附图中的一个，结合本文所呈现的具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明。

图1A～1C显示了化合物T0(KU-596)(图1A)、T2(图1B)和T1(图1C)对疼痛性糖尿病性神经病的链脲霉素诱导的大鼠糖尿病模型的结果。在收集了痛觉超敏(allodynia)的基线弗莱(von Frey)测量值以后，将链脲霉素注射进大鼠以诱导糖尿病。在另一次von Frey测量以后，开始每种试验药物的口服施用。化合物T1和T2都表现出与化合物T0(KU-596)相当的至稍微更好的活性。

图2显示了化合物T10和T54，对疼痛性糖尿病性神经病的链脲霉素诱导的大鼠糖尿病模型的von Frey测量值。

具体实施方式

在某些方面，本公开提供了具有修饰的糖基团的联芳基酰胺化合物，其可用于治疗和预防疾病和障碍，包括神经障碍，诸如神经退行性疾病和神经损伤性障碍，例如糖尿病性周围神经病。

I.本发明的化合物

本发明的化合物(也被称作“本公开的化合物”或“本文中公开的化合物”)显示在例如上面的发明内容部分、上述段落、下面的权利要求书和下面表1提供的化学式中。它们可以使用在实施例部分中概述的合成方法来制备。这些方法可以使用本领域技术人员所应用的有机化学的原理和技术，作进一步修改和优化。这样的原理和技术教导在，例如，Smith,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(March高等有机化学-反应、机理与结构),(2013)中，其通过引用并入本文。另外，使用本领域技术人员所应用的过程化学的原理和技术，可以对合成方法作进一步修改和优化，用于批量或者连续式的制备、试验-或大规模生产。这样的原理和技术教导在，例如，Anderson,Practical Process Research&Development-A Guide for Organic Chemists(实用工艺研究与开发-有机化学家指南)(2012)中，其通过引用并入本文。

表1:具有修饰的糖基团的基于联芳基和香豆素的化合物的例子

在某些实施方案中，所列出的化合物可以用于预防和治疗在本文中或在其它地方讨论的一种或多种疾病或障碍。在某些实施方案中，可以使用被权利要求书覆盖的或以其它方式在本文中公开的具有修饰的糖衍生物的基于联芳基和香豆素的化合物。所有这样的化合物视作预计用作活性药物成分(API)的“活性化合物”和“治疗性化合物”。通常使用临床试验方案和规定程序(例如由食品和药品管理局(FDA)颁布的那些)的组合，来确定对人或兽医学应用的实际适合性。在美国，FDA负责通过确保人和兽用药物、疫苗和其它生物产品和医疗装置的安全性、有效性、质量和可靠性，来保护公共卫生。

本文还公开了一些化合物，它们是可用于制备和制造所公开的和要求保护的、具有修饰的糖基团的基于联芳基和香豆素的化合物的合成中间体。这样的合成中间体公开在整个申请中，包括例如在下面实施例部分呈现的合成方案中。

在某些实施方案中，本发明的化合物具有的优点是，无论是用于本文所述的适应症还是其它方面，与现有技术中已知的化合物相比，它们可能更有效，毒性更小，作用时间更长，更强效，产生更少的副作用，更容易被吸收，更稳定，在代谢上更稳定，更亲脂，更亲水，和/或具有更好的药代动力学特性(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性能。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非特别指出具体的立体化学或异构形式，否则意指化学式的所有手性、非对映异构、外消旋形式、差向异构形式和所有几何异构形式。化合物可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一的对映异构体、非对映异构体混合物和各非对映异构体存在。在某些实施方案中，获得单一的非对映异构体。本发明的化合物的手性中心可以具有S或R构型。

用于表示本发明化合物的化学式通常仅显示可能的几种不同的互变异构体之一。例如，已知许多类型的酮基与相应的烯醇基平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基与烯胺基平衡存在。无论描绘了给定化合物的哪种互变异构体，并且无论哪一种是最普遍的，意指给定化学式的所有互变异构体。

另外，构成本发明化合物的原子旨于包括这些原子的所有同位素形式。本文中使用的同位素包括具有相同原子序数但是具有不同质量数的那些原子。作为一般示例而非限制性地，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。

在某些实施方案中，本发明的化合物作为前药起作用，或可以被衍生化以作为前药起作用。由于已知前药会增强药物的众多合乎需要的特性(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，因此如果需要的话，在本发明的某些方法中采用的化合物可以以前药形式递送。因而，本发明考虑到本发明的化合物的前药以及递送前药的方法。本发明中所用的化合物的前药可以通过以如下方式修饰存在于所述化合物中的官能团来制备：所述修饰在常规操作中或在体内被裂解，从而形成母体化合物。因此，前药包括例如本文描述的化合物，其中羟基、氨基或羧基键合到任何基团，当将所述前药施用给患者时，所述任何基团裂解而分别形成羟基、氨基或羧酸。

在某些实施方案中，本发明的化合物以盐或非盐形式存在。关于盐形式，在某些实施方案中，形成本文提供的化合物的任何盐形式的部分的特定阴离子或阳离子不是关键性的，只要该盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐的其它例子和它们的制备方法与使用方法呈现于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(药用盐手册-性质和用途)(2002)，其通过引用并入本文。

应当理解，许多有机化合物可以与它们在其中反应或从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂合物”。在溶剂是水的情况下，该复合物被称为“水合物”。还应当理解，许多有机化合物可以以超过一种固体形式存在，包括结晶形式和无定形形式。本文提供的化合物的所有固体形式，包括其任何溶剂合物，都在本发明的范围内。

II.适应症

大约2600万美国人患有1型或2型糖尿病。尽管使用胰岛素和口服抗糖尿病药来帮助维持正常血糖，但这些个体中约60～70％会发展出糖尿病性周围神经病(DPN)。(Veves等人,2008)。

糖尿病性周围神经病可能首先表现为神经性疼痛综合征，其中患者在没有疼痛刺激存在下感到明显疼痛(痛觉超敏)，或者响应于在正常情况下仅被认为轻度有害的刺激而具有夸大的疼痛感(痛觉过敏)。痛觉过敏可以是热性的(响应于适度的温度变化，无论是热还是冷的变化)或机械性的(响应于压力或一些其它物理刺激)。此外，给定患者可能在不同时间经历痛觉超敏和痛觉过敏。

一些患疼痛性糖尿病性神经病的患者继续发展为无感觉神经病，其中患者在受影响区域，对感知压力、温度变化或者甚至严重损伤具有受损的能力。无感觉神经病最常存在于肢体，特别是远端肢体，呈现经典的“长袜和手套”分布。它是整体发病率的重要促进因素，因为糖尿病患者通常遭受伤口难以愈合，而且不能感知损伤会严重损害应答和治疗。一些患者不发展成疼痛性糖尿病性神经病，而是首先呈现为无感觉神经病。其它患者可能表现出麻木和超敏反应。DPN的某些分类鉴定该病症的典型和非典型形式。最常见的形式，糖尿病性感觉运动性多神经病(DSPN)与长期的高血糖症和微血管改变有关，并且在统计学上与视网膜病变和肾病有关。非典型DPN在发病、病程、表现以及可能的机制方面与DSPN不同(Tesfaye等人,2010；Callaghan等人,2012)。

据报道，许多基于新生霉素支架的小分子抑制热休克蛋白90(Hsp90)，并具有显著的神经保护特性，包括可用于逆转动物模型中的DPN的症状。

该类型的一种新生霉素类似物(“novologue”)是KU-32，这是被证实在糖尿病小鼠中对逆转已建立的DPN症状的具有显著活性的第一种新生霉素类似物(Ma等人,2014)。另一种新生霉素类似物是N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-甲氧基-6,6-二甲基四-氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)-乙酰胺，也被称作KU-596，据报道其也在体外保护神经元避免高血糖病症且在糖尿病小鼠中减轻神经病的症状(Kusuma等人,2012；美国专利号9,422,230；Ma等人,2015)。由于糖尿病性神经病与其它原因引起的神经病(诸如由物理创伤或缺血诱发的神经性疼痛，或药物诱发的神经病)具有许多共同特征，因此抑制Hsp90并能够逆转DPN症状的化合物，诸如本文所述化合物，也可能更普遍地用于治疗神经病。非糖尿病起源的神经性疼痛是一个亟待解决的领域，因为许多患者对现有疗法无应答或仅实现其症状的部分缓解。

除了其在糖尿病性神经病模型中的作用外，已经报道KU-596还会改善神经元中受损的线粒体功能，并降低糖尿病性神经元中炎性标志物的表达(Ma等人.2015)。因为糖尿病组织经历明显的氧化应激，因此这些结果表明，该化合物以及在机理上相关的化合物(诸如KU-32)可用于治疗其它涉及氧化应激和慢性炎症的神经障碍，包括神经退行性疾病、癫痫、多发性硬化、脊髓损伤、脱髓鞘神经障碍和精神病学障碍，包括精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、孤独症和有关的障碍，以及创伤后应激障碍。更一般而言，表现出类似机制作用的化合物，诸如本发明的化合物，在涉及线粒体功能障碍或慢性或急性氧化应激和炎症的非神经疾病(包括骨关节炎、自身免疫疾病和线粒体肌病)中具有潜在用途。这些化合物也可以与其它疗法，特别是通过其它机制减轻氧化应激、炎症和线粒体功能障碍的疗法组合使用。

A.Hsp70蛋白

在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物可以用于调节Hsp70蛋白的表达和/或活性，或调节受Hsp70调节的靶标或信号传导通路的活性。Hsp70蛋白作为辅助蛋白折叠的伴侣蛋白起作用，并且在正常细胞内具有多种不同的生物学功能。具体地，Hsp70与蛋白折叠和蛋白进入细胞器的运输、受损蛋白的识别以及辅助标记这些蛋白以进行破坏有关，并且识别含特定氨基酸序列的蛋白并将这些蛋白运输至特定细胞器诸如溶酶体。值得注意的是，Hsp70是蛋白输入线粒体内的重要调节因子。在不希望受任何理论约束的情况下，据信多达30％的蛋白与Hsp70相互作用以确保它们的适当折叠，并且Hsp70与蛋白的疏水部分相互作用以防止它们降解。此外，Hsp70还帮助鉴别被不可逆损伤的蛋白并且将这些蛋白运送至蛋白酶体进行降解。这样的降解与Bag-1和CHIP蛋白配合发生。

另外，Hsp70蛋白与鉴定和标记在禁食条件或其它低营养条件下被降解的蛋白有关。具体地，已知蛋白内氨基酸序列KFPRQ的存在会触发该蛋白在这样的条件下被溶酶体降解。

已经证明，新生霉素类似物在糖尿病性神经病模型中的效果是Hsp70依赖性的，因为在野生型小鼠中完全有效的剂量下，Hsp70敲除小鼠对这些化合物无应答。

B.Hsp90蛋白

在某些实施方案中，本公开的化合物和组合物可以结合至Hsp90蛋白的C-端并因此阻止天然底物与该蛋白结合。已经使用分子建模技术和源自对新霉素与C-端结合的初步观察的数据，设计了其它新生霉素类似物，特别是KU-32和KU-596，来结合Hsp90的C-端(例如，Kusuma等人,2012)。Hsp90是一种分子伴侣蛋白，其除了辅助蛋白折叠、蛋白降解和减轻热应激外，还参与稳定多种与癌症有关的蛋白。已经证实，Hsp90蛋白的抑制会导致癌细胞发生细胞凋亡。在不受理论约束的情况下，许多不同的分子通路参与Hsp90蛋白在癌症发展和扩散中的作用。例如，该蛋白参与稳定突变体致癌蛋白诸如v-Src、Bcr/Abl和p53，稳定数种生长因子和信号传导分子诸如EGFR、PI3K和AKT蛋白，这促进生长因子信号传导通路，并促进VEGF、一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶MMP2(它们促进血管生成和癌细胞转移)的诱导。许多不同的癌症类型和亚型依赖于Hsp90蛋白介导的通路进行增殖和肿瘤发展，高度保守的Hsp90蛋白的抑制剂被认为具有治疗多种癌症的潜力。

C.神经疾病或障碍

在另一个方面，本文提供的化合物、组合物和方法可以用于治疗神经疾病和障碍，包括影响中枢神经系统的那些，以及影响周围神经系统的那些。在某些实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法可以用于治疗神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏病和帕金森病，它们被认为主要由中枢神经系统中的神经退行性病变引起。在某些实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法可以用于治疗涉及中枢或周围神经退行性病变或神经元损伤的其它神经疾病和障碍，诸如癫痫、精神病学障碍和周围神经病。在不受任何理论约束的情况下，在某些实施方案中，本公开的化合物和组合物通过调节Hsp90的活性来提供神经保护效果，且因此可用于抑制神经元进行性退化，其中神经元进行性退化会导致细胞死亡。

可以用本文中公开的化合物、组合物和方法治疗的神经障碍或疾病的例子包括、但不限于：慢性神经疾病诸如糖尿病性周围神经病(包括第三神经麻痹、单神经病、多发性单神经病、糖尿病性肌萎缩、自主神经病和胸腹神经病)、阿尔茨海默氏病、年龄相关的记忆丧失、衰老、年龄相关的痴呆、皮克病、弥散性露易小体疾病、进行性核上性麻痹(施特尔-理查森(Steel-Richardson)综合征)、多系统退化(夏伊-德雷格(Shy-Drager)综合征)，运动神经元疾病包括肌萎缩性侧索硬化(“ALS”)、退行性共济失调、皮质基底退化、关岛型ALS-帕金森氏病-痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿病、帕金森病、多发性硬化(“MS”)、共核蛋白病、原发进行性失语症、纹状体黑质变性、马查多-约瑟夫(Machado-Joseph)病/3型脊髓小脑性共济失调和橄榄体脑桥小脑变性、脊髓小脑性共济失调(包括1、2、3和12型)、吉尔·德·拉·图雷特(Gilles De La Tourette)氏病、延髓和假延髓麻痹、脊髓和脊髓延髓肌萎缩(肯尼迪氏病)、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、沃涅克-科萨夫(Wernicke-Korsakoff)相关性痴呆(酒精诱发的痴呆)、韦德尼希-霍夫曼病、库-韦二氏病、泰-萨(Tay-Sach)氏病、桑德霍夫病、家族性痉挛疾病、沃-库-韦三氏(Wohifart-Kugelberg-Welander)病、夏-马-图三氏(Charcot-Marie-Tooth)病、沙勒瓦-沙格奈河(Charlevoix-Saguenay)常染色体隐性痉挛性共济失调、齿状核-红核苍白球丘脑下部核萎缩(Dentatorubral-pallidoluysian atrophy)、囊性纤维化神经病、与17号染色体有关的额颞叶痴呆和帕金森症、家族性淀粉样多神经病、与多发性硬化有关的三叉神经痛、痉挛性轻截瘫、进行性多灶白质脑病和朊病毒疾病(包括克-雅二氏(Creutzfeldt-Jakob)病、格-施-谢三氏(Gerstmann-Straussler-Scheinker)病、库鲁(Kuru)病和致死性家族性失眠症)。也被包括在本发明的方法内的其它病症，包括年龄相关的痴呆和其它痴呆，以及伴有记忆丧失的病症，包括血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯旺格氏病(Binswanger's disease))、内分泌或代谢起源的痴呆、头部外伤和弥漫性脑损伤引起的痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。视网膜和视神经的退行性疾病也被包括在本发明的方法内，包括色素性视网膜炎、视神经炎、显性视神经萎缩、莱伯(Leber)遗传性视神经病和青光眼。以及由脑缺血或梗塞引起的其它神经退行性障碍，所述梗塞包括栓塞性阻塞和血栓性阻塞，以及任何类型(包括、但不限于硬膜外、硬膜下、蛛网膜下和大脑内)的颅内出血，以及颅内和脊柱内的病变(包括、但不限于挫伤、穿透、剪切、挤压及撕裂)。因此，上述术语还涵盖急性神经退行性障碍，诸如涉及中风、创伤性脑损伤、精神分裂症、周围神经损伤、低血糖症、脊髓损伤、癫痫，以及缺氧和低氧的那些。

在某些实施方案中，所述神经退行性障碍是淀粉样变性。在阿尔茨海默氏病、遗传性脑血管病、非神经病性遗传性淀粉样蛋白、唐氏综合征、巨球蛋白血症、继发性家族性地中海热、穆-韦二氏(Muckle-Wells)综合征、多发性骨髓瘤、胰腺和心脏相关的淀粉样变性、慢性血液透析关节病，以及芬兰型(Finnish)和爱荷华型(Iowa)淀粉样变性中，均观察到淀粉样变性。在优选的实施方案中，使用本公开的方法和组合物治疗和/或预防的神经退行性障碍是糖尿病性周围神经病。

D.与线粒体功能障碍有关的疾病

在它的其它功能中，Hsp70在调节核编码的线粒体蛋白向线粒体基质中输入以及在输入后促进其适当加工和折叠方面起重要作用(Harbauer,等人,2014)。已经证实，在机理上与本发明的化合物有关的化合物KU-32能改善线粒体的生物能量学(Ma,等人,2014)。已经报道，另一种新生霉素类似物KU-596能改善神经元中受损的线粒体功能，减少糖尿病性神经元中炎症性标志物的表达(Ma等人,2015)。因而，在某些实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法可以用于预防或治疗涉及线粒体功能障碍的疾病或障碍。这些的非限制性例子包括：多种神经障碍(包括神经退行性疾病、癫痫)，精神病学疾病(包括抑郁症、精神分裂症、焦虑障碍、PTSD和双相型障碍)，神经发育障碍(包括孤独症和注意力缺陷障碍)，神经肌肉障碍(包括弗里德赖希氏共济失调(Friedreich’s ataxia)、线粒体性肌病、肌营养不良和各种形式的肌张力障碍)，慢性进行性外侧眼肌麻痹，肌萎缩疾病(包括年龄相关的肌萎缩、糖尿病相关的肌萎缩、癌症相关的恶病质、与透析有关的恶病质、厌食相关的恶病质和重症肌无力)，与心力衰竭和其它形式的心血管疾病有关的心肌功能受损，视网膜障碍，肥胖，糖尿病，和糖尿病并发症。

III.药物制剂和施用途径

在另一个方面，为了施用予需要这种治疗的患者，药物制剂(也被称作药物制品、药物组合物、药物产品、医学产品、药品、药物或药剂)包含治疗有效量的本文中公开的化合物，所述化合物与适合于所指示的施用途径的一种或多种赋形剂和/或药物载体一起配制。在某些实施方案中，以适于治疗人和/或兽医患者的方式，配制本文中公开的化合物。在某些实施方案中，配制包括将本文公开的一种或多种化合物与一种或多种以下赋形剂混合或组合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。在某些实施方案中，例如，对于口服施用，可以将药物制剂制成片剂或装入胶囊。在某些实施方案中，可以将所述化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中，或在其中制浆。在某些实施方案中，可以对药物制剂进行药物操作，诸如灭菌，和/或可以含有药物载体和/或赋形剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、包囊剂诸如脂质、树枝状分子、聚合物、蛋白诸如白蛋白、核酸和缓冲液。

药物制剂可以通过多种方法，例如口服或通过注射(例如，皮下、静脉内和腹膜内)来施用。取决于施用途径，本文中公开的化合物可以被包封在材料中，以保护所述化合物免受酸和可能使化合物失活的其它自然条件的作用。为了通过以胃肠外施用以外的方式施用活性化合物，可能必须使用防止其失活的物质包被所述化合物，或与所述化合物共同施用。在某些实施方案中，所述活性化合物可以在适当的载体(例如，脂质体或稀释剂)中施用给患者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水型CGF乳剂以及常规脂质体。

本文中公开的化合物也可以进行胃肠外、腹膜内、椎管内或大脑内施用。可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中，以及在油中，制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。

适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体，以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。所述载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物，和植物油。适当的流动性可以例如通过使用包衣剂诸如卵磷脂，通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂来维持。对微生物作用的阻止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选的是在所述组合物中包括等渗剂，例如，糖、氯化钠或多元醇诸如甘露醇和山梨醇。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)，可以实现可注射组合物的延长吸收。

本文中公开的化合物可以口服，例如，与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起施用。所述化合物和其它成分也可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入患者的饮食中。对于口服治疗性施用，本文公开的化合物可以与赋形剂结合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、膜片剂(wafer)等形式使用。治疗性化合物在组合物和制剂中的百分比当然是可以变化的。治疗性化合物在这样的药物制剂中的量使得将获得合适的剂量。

所述治疗性化合物也可以局部施用于皮肤、眼睛、耳朵或粘膜。治疗性化合物的局部施用可以包括作为局部溶液、洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、泡沫、透皮贴剂或酊剂的化合物制剂。当将治疗性化合物配制成用于局部施用时，所述化合物可以与一种或多种试剂组合，该试剂增加所述化合物穿过它所施用的组织的渗透性。在其它实施方案中，可以预期局部施用是施用于眼睛。这样的施用可以应用于角膜、结膜或巩膜的表面。在不希望受任何理论约束的情况下，据信向眼睛表面的施用允许治疗性化合物到达眼睛的后部。眼部局部施用可以配制成溶液、混悬液、软膏剂、凝胶剂或乳剂。最后，局部施用还可以包括向粘膜如口腔内部施用。这样的施用可以直接施用于粘膜内的特定位置，诸如牙齿、疮或溃疡。或者，如果期望局部递送到肺，则治疗性化合物可以以干粉或气溶胶制剂的形式通过吸入来施用。

在某些实施方案中，为了便于施用和剂量均一性，可能有利的是将胃肠外组合物配制成剂量单位形式。本文中使用的剂量单位形式表示，适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单元；每个单元含有与所需药用载体联合的、经计算产生期望治疗效果的、预定量的治疗性化合物。在某些实施方案中，本发明的剂量单位形式的规格决定于且直接取决于：(a)治疗性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，和(b)为了治疗患者的选定病症而配制这样的治疗性化合物的领域内所固有的限制。在某些实施方案中，以足以治疗与患者病症相关的病症的治疗有效剂量，施用活性化合物。例如，可以在动物模型系统中评价化合物的效力，所述动物模型系统可以预测治疗人类或另一种动物中的疾病的效力。

在某些实施方案中，可以从针对多种不同动物的动物研究中确定的有效剂量，来推断治疗性化合物的有效剂量范围。在某些实施方案中，可以根据下式，计算以mg/kg为单位的人等效剂量(HED)(参见，例如，Reagan-Shaw等人,FASEB J.,22(3):659-661,2008，其通过引用并入本文)：

HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物K_m/人K_m)

在转换中应用K_m因子会产生基于体表面积(BSA)的、而不是仅基于体重的HED值。人类和各种动物的K_m值是众所周知的。例如，平均60kg的人(BSA为1.6m²)的K_m为37，而20kg的儿童(BSA为0.8m²)具有25的K_m。一些相关动物模型的K_m也是众所周知的，包括：小鼠的K_m为3(给定0.02kg的重量和0.007的BSA)；仓鼠的K_m为5(给定0.08kg的重量和0.02的BSA)；大鼠的K_m为6(给定0.15kg的重量和0.025的BSA)，猴的K_m为12(给定3kg的重量和0.24的BSA)。

治疗组合物的精确量取决于从业人员的判断，并且对每个个体是特异性的。尽管如此，计算出的HED剂量仍可提供一般性指导。影响剂量的其它因素包括患者的身体和临床状态、施用途径、预期的治疗目标，以及特定治疗制剂的效能、稳定性和毒性。

施用给患者的本公开的化合物或包含本公开的化合物的组合物的实际剂量的量可以取决于身体和生理学因素，诸如治疗的动物的类型、年龄、性别、体重、病症的严重程度、所治疗的疾病类型、先前或并行的治疗干预、患者的特发病以及施用途径。这些因素可以由技术人员确定。负责施用的从业人员通常将确定组合物中的活性成分的浓度和个别患者的适当剂量。在任何并发症的情况下，所述剂量可以由医师个人调整。

在某些实施方案中，所述治疗有效量通常在约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1mg/kg至约250mg/kg、约10mg/kg至约150mg/kg之间变化，每天以一剂或多剂施用，持续一天或数天(当然取决于施用模式和上文讨论的因素)。其它合适的剂量范围包括1mg至10,000mg/天，100mg至10,000mg/天，500mg至10,000mg/天，和500mg至1,000mg/天。在某些实施方案中，所述量小于10,000mg/天，具有750mg至9,000mg/天的范围。

在某些实施方案中，药物制剂中的活性化合物的量是约2至约75重量％。在这些实施方案中的某些中，所述量是约25至约60重量％。

考虑试剂的单剂量或多剂量。多剂量递送所期望的时间间隔可由本领域普通技术人员采用不超过例行实验的方式来确定。作为一个例子，可以每天以大约12小时的间隔，向患者施用两剂。在某些实施方案中，所述药剂每天施用一次。

可以按照常规时间表施用所述药剂。本文中使用的常规时间表表示预定的指定时间段。常规时间表可以涵盖相同的时间段，或者不同长度的时间段，只要该时间表是预定的即可。例如，常规时间表可以包括以每天2次、每天1次、每两天1次、每三天1次、每四天1次、每五天1次、每六天1次、每周1次、每月1次，或之间任何设定的天数或周数来施用。或者，预定的常规时间表可以包括第一周按每天两次施用，之后数月按每天一次施用等。在其它实施方案中，本发明规定，所述药剂可以口服服用，并且服用时机取决于或不取决于食物摄入。因此，例如，所述药剂可以在每天早晨和/或每天夜晚服用，不管是在患者已经进食时还是将要进食时。

IV.联合疗法

除了用作单一疗法之外，本公开内容的化合物还可以用于联合疗法。在某些实施方案中，有效的联合疗法用包含两种药剂的单一组合物或药理学制剂来实现，或用同时施用两种不同的组合物或制剂来实现，其中一种组合物包括本发明的化合物，且另一种组合物包括第二种药剂。或者，在其它实施方案中，所述疗法在其它药剂治疗之前或之后，间隔数分钟到数月。

多种第二疗法可以与本公开的化合物结合使用。这样的第二疗法包括、但不限于外科手术、免疫疗法、放射疗法或第二化学治疗剂。在某些实施方案中，所述第二化学治疗剂是N-端Hsp90抑制剂诸如格尔德霉素、根赤壳菌素、格尔德霉素衍生物17AAG、NVP-AUY922或伽米替尼(gamitrinib)。可以与本文提供的化合物组合使用的多种不同的Hsp90抑制剂描述在Jhaveri,等人,2012，其通过引用并入本文。

V.定义

以下定义替代在通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突的定义。但是，对某些术语加以定义这一事实，不应当被认为表示未被定义的任何术语是不确定的。相反，所使用的所有术语均被认为以使得本领域普通技术人员可以明白本发明的范围并实施本发明的方式来描述本发明。

A.化学基团

当在化学基团的上下文中使用时：“氢”是指-H；“羟基”是指-OH；“氧代”是指＝O；“羰基”是指-C(＝O)-；“羧基”是指-C(＝O)OH(也写作-COOH或-CO₂H)；“卤素”独立地是指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”是指-NH₂；“羟氨基”是指-NHOH；“硝基”是指-NO₂；亚氨基是指＝NH；“氰基”是指-CN；“异腈基”是指-N＝C＝O；“叠氮基”是指-N₃；在单价上下文中，“磷酸酯”是指-OP(O)(OH)₂或其去质子化形式；在二价上下文中，“磷酸酯”是指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”是指-SH；且“硫代”是指＝S；“磺酰基”是指-S(O)₂-；且“亚磺酰基”是指-S(O)-。

在化学式的上下文中，符号“-”是指单键，“＝”是指双键，且“≡”是指三键。符号“____”代表任选的键，其如果存在的话，则是单键或双键。符号

代表单键或双键。因而，式

涵盖例如，

且应当理解，没有一个这样的环原子形成超过一个双键的部分。此外，应当指出，当连接一个或两个立体原子时，共价键符号“-”不指示任何优选的立体化学。相反，它涵盖所有立体异构体及其混合物。符号

在垂直穿过键绘制时(例如，对于甲基，

)，指示该基团的连接点。应当指出，通常仅以这种方式为较大的基团标识连接点，以帮助读者明确地标识出连接点。符号

是指单键，其中连接至楔子粗端的基团是“从页面出来”的。符号

是指单键，其中连接至楔子粗端的基团是“进入页面”的。符号

是指单键，其中在双键周围的几何结构(例如，E或Z)是未确定的。因此，两种选择以及它们的组合都是预期的。在本申请所示结构的原子上，任何未定义的化合价暗含地表示与该原子键合的氢原子。在碳原子上的粗体点指示，与该碳相连的氢朝向页面之外。最后，含有特定官能团和化学类别的基团诸如-C(O)-烷二基_(C≤6)-，用于表示这两个要素可以以任何顺序出现，诸如-C(O)-烷二基_(C≤6)-或-烷二基_(C≤6)-C(O)-。或者，含有化学类别和变量或第二化学类别的基团以所述顺序出现。

当一个变量被描述为在环系上的“浮动基团”时，例如，下式中的基团“R”：

则该变量可以替代与环原子中的任一个相连的任何氢原子，包括所描绘的、暗示的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当一个变量被描述为在稠合环系上的“浮动基团”时，例如，下式中的基团“R”：

除非另有说明，否则该变量可以替代与稠合环中的任一个环的任何环原子相连的任何氢。可替换的氢包括所描绘的氢(例如，在上式中与氮连接的氢)、隐含的氢(例如，在上式中未示出但理解为存在的氢)、明确定义的氢，以及其存在取决于环原子本身的任选的氢(例如，当X等于-CH-时，与基团X相连的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的例子中，R可以位于稠合环系的5元或6元环上。在上式中，在括号内的R后面紧跟着的下标字母“y”表示数字变量。除非另有说明，否则此变量可以是0、1、2或大于2的任何整数，仅受限于环或环系统的可替换氢原子的最大数目。

对于化学基团和化合物类别，在该基团或类别中的碳原子的数目如下所示：“Cn”定义了该基团/类别中的碳原子的确切数目(n)。“C≤n”定义了可以在该基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，而最小数目对于所讨论的基团/类别而言尽可能小。例如，应当理解，在基团“烷基_(C≤8)”、“环烷二基_(C≤8)”、“杂芳基_(C≤8)”和“酰基_(C≤8)”中，碳原子的最小数目为1；在基团“烯基_(C≤8)”、“炔基_(C≤8)”和“杂环烷基_(C≤8)”中，碳原子的最小数目为2；在基团“环烷基_(C≤8)”中，碳原子的最小数目为3；且在基团“芳基_(C≤8)”和“芳烃二基_(C≤8)”中，碳原子的最小数目为6。“Cn-n′”定义了基团中碳原子的最小数目(n)和最大数目(n′)。因而，“烷基_(C2-10)”表示具有2～10个碳原子的那些烷基。这些碳数指示符可以在其修饰的化学基团或类别之前或之后，并且它可以括在或不括在括号中，而不表示含义的任何变化。因而，术语“C5烯烃”、“C5-烯烃”、“烯烃_(C5)”和“烯烃_C5”都是同义的。除以下所指出的之外，对每个碳原子计数以确定基团或化合物是否落入碳原子的指定数目内。例如，基团二己基氨基是二烷基氨基_(C＝12)基团的一个例子；但是，它不是二烷基氨基_(C＝6)基团的一个例子。同样地，苯乙基是芳烷基_(C＝8)基团的一个例子。当本文定义的任何化学基团或化合物类别被术语“(经)取代的”修饰时，替换氢原子的部分中的任何碳原子均不计算在内。因此，总共具有七个碳原子的甲氧基己基是经取代的烷基_(C1-6)的一个例子。除非另有说明，否则在权利要求书中列出的没有碳原子限制的任何化学基团或化合物类别具有小于或等于12的碳原子限制。

当用于修饰化合物或化学基团时，除非如下所述，否则术语“饱和(的)”是指该化合物或化学基团不具有碳-碳双键和碳-碳三键。当该术语用于修饰原子时，它是指该原子不是任何双键或三键的部分。在饱和基团被取代形式的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当这样的键存在时，不排除可能作为酮-烯醇互变异构现象或亚胺/烯胺互变异构现象的一部分出现的碳-碳双键。当术语“饱和(的)”用于修饰物质的溶液时，它是指在该溶液中不能溶解更多的该物质。

术语“脂族的”表示，如此修饰的化合物或化学基团是无环或环状的、但非芳族的化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳族环(脂环族)连接在一起。脂族化合物/基团可以是饱和的，即通过单一的碳-碳键连接(烷烃/烷基)，或不饱和的，具有一个或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)，或具有一个或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。

术语“芳族”表示，在完全共轭的环状π系统中，如此修饰的化合物或化学基团具有含4n+2个电子的原子的平面不饱和环。芳族化合物或化学基团可以描述为单个共振结构；但是，对一个共振结构的描述也用于表示任何其它共振结构。例如：

也用于表示

芳族化合物也可以用圆圈描绘，以表示电子在完全共轭的环状π系统中的离域性质，其两个非限制性例子如下所示：

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“烷基”表示单价饱和的脂族基团，其具有一个碳原子作为连接点，具有直链或支链的无环结构，且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr或丙基)、-CH(CH₃)₂(i-Pr、ⁱPr或异丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(异丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基、t-丁基、t-Bu或^tBu)和-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)是烷基的非限制性例子。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“烷二基”表示二价饱和的脂族基团，其具有1个或2个饱和碳原子作为连接点，具有直链或支链的无环结构，没有碳-碳双键或三键，且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH₂-(亚甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-是烷二基的非限制性例子。“烷烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是烷基，该术语如上面所定义。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。下述基团是被取代的烷基的非限制性例子：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂和-CH₂CH₂Cl。术语“卤代烷基”是被取代的烷基的子集，其中氢原子替换限于卤代(即，-F、-Cl、-Br或-I)，使得不存在除碳、氢和卤素以外的其它原子。基团-CH₂Cl是卤代烷基的一个非限制性例子。术语“氟代烷基”是被取代的烷基的子集，其中氢原子替换限于氟代，使得不存在除碳、氢和氟以外的其它原子。基团-CH₂F、-CF₃和-CH₂CF₃是氟代烷基的非限制性例子。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“环烷基”表示具有一个碳原子作为连接点的单价饱和的脂族基团，所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，没有碳-碳双键或三键，且没有除碳和氢以外的原子。非限制性例子包括：-CH(CH₂)₂(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。如本文中所使用的，该术语不排除存在与非芳族环结构的碳原子连接的一个或多个烷基(碳数限制允许)。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“环烷二基”表示具有2个碳原子作为连接点的二价饱和的脂族基团，没有碳-碳双键或三键，且没有除碳和氢以外的原子。基团

是环烷二基基团的一个非限制性例子。“环烷烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是环烷基，该术语如上面所定义。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“烯基”表示具有一个碳原子作为连接点的单价不饱和脂族基团，其具有直链或支链的无环结构，至少一个非芳族碳-碳双键，没有碳-碳三键，且没有除碳和氢以外的原子。非限制性例子包括：-CH＝CH₂(乙烯基)、-CH＝CHCH₃、-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂CH＝CH₂(烯丙基)、-CH₂CH＝CHCH₃和-CH＝CHCH＝CH₂。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“烯烃二基”表示二价不饱和脂族基团，其具有2个碳原子作为连接点，具有直链或支链、直链或支链的无环结构，至少一个非芳族碳-碳双键，没有碳-碳三键，且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、-CH＝CHCH₂-和-CH₂CH＝CHCH₂-是烯烃二基基团的非限制性例子。应当指出，尽管烯烃二基基团是脂族的，但一旦在两端连接，就不排除该基团形成芳族结构的一部分。术语“烯烃(alkene)”和“链烯烃(olefin)”是同义的，并且表示具有式H-R的化合物类别，其中R是烯基，该术语如上面所定义。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是被取代的烯基的非限制性例子。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“环烯基”表示具有一个碳原子作为连接点的单价饱和脂族基团，所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，具有一个或多个碳-碳双键，前提条件是，所述基团保留仍然是非芳族的，没有碳-碳三键，且没有除碳和氢以外的原子。非限制性例子包括：环戊烯基或环己烯基。如本文中所使用的，该术语不排除存在与非芳族环结构的碳原子连接的一个或多个烷基(碳数限制允许)的存在。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“环烯烃二基”表示具有2个碳原子作为连接点的二价饱和的脂族基团，具有一个或多个碳-碳双键，前提条件是，所述基团仍然是非芳族的，没有碳-碳三键，且没有除碳和氢以外的原子。“环烯烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是环烯基，该术语如上面所定义。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“炔基”表示具有一个碳原子作为连接点的单价不饱和脂族基团，其具有直链或支链的无环结构，至少一个碳-碳三键，且没有除碳和氢以外的原子。如本文中所使用的，术语炔基不排除存在一个或多个非芳族碳-碳双键。基团-C≡CH、-C≡CCH₃和-CH₂C≡CCH₃是炔基的非限制性例子。“炔烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是炔基。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“芳基”表示具有一个芳族碳原子作为连接点的单价不饱和芳族基团，该碳原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个芳族环结构具有6个都为碳的环原子，且其中该基团不由除碳和氢以外的原子组成。如果存在超过一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环通过共价键连接。如本文所使用的，术语芳基不排除存在与第一个芳族环或存在的任何额外芳族环连接的一个或多个烷基(碳数限制允许)。芳基基团的非限制性例子包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、萘基，和从联苯衍生出的单价基团(例如，4-苯基苯基)。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“芳烃二基”表示具有2个芳族碳原子作为连接点的二价芳族基团，该碳原子形成一个或多个6元芳族环结构的一部分，每个芳族环结构具有6个都为碳的环原子，且其中该二价基团不由除碳和氢以外的原子组成。如本文所使用的，术语芳烃二基不排除存在与第一个芳族环或存在的任何额外芳族环连接的一个或多个烷基(碳数限制允许)。如果存在超过一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环通过共价键连接。芳烃二基基团的非限制性例子包括：

“芳烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是芳基，该术语如上面所定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性例子。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“芳烷基”表示单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上面提供的定义一致的方式使用。非限制性例子是：苯基甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“(被)取代的”修饰词一起使用时，来自烷二基和/或芳基基团的一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。被取代的芳烷基的非限制性例子是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“杂芳基”表示具有芳族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳族基团，该碳原子或氮原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个芳族环结构具有3～8个环原子，其中该芳族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中该杂芳基不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子组成。如果存在超过一个环，则环是稠合的；但是，术语杂芳基不排除存在与一个或多个环原子连接的一个或多个烷基或芳基基团(碳数限制允许)。杂芳基的非限制性例子包括苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、咪唑基(Im)、吲哚基、吲唑基(Im)、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、噁二唑基、苯基吡啶基、吡啶基(吡啶基)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”表示具有氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”表示具有式H-R的化合物类别，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性例子。当这些术语与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“杂芳烷基”表示单价基团-烷二基-杂芳基，其中术语烷二基和杂芳基各自以与上面提供的定义一致的方式使用。非限制性例子是：吡啶基甲基和2-呋喃基-乙基。当术语杂芳烷基与“(被)取代的”修饰词一起使用时，来自烷二基和/或杂芳基的一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“杂环烷基”表示具有碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳族基团，该碳原子或氮原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，每个非芳族环结构具有3～8个环原子，其中该非芳族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中该杂环烷基不由除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子组成。如果存在超过一个环，则环是稠合的。如本文所使用的，该术语不排除存在与一个或多个环原子连接的一个或多个烷基(碳数限制允许)。并且，该术语不排除在环或环系中存在一个或多个双键，条件是，得到的基团仍然是非芳族的。杂环烷基的非限制性例子包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡喃基、氧杂环丙基和氧杂环丁基。术语“N-杂环烷基”表示具有氮原子作为连接点的杂环烷基。N-吡咯烷基是这样的基团的一个例子。当这些术语与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基或芳基，这些术语如上面所定义。基团-CHO、-C(O)CH₃(乙酰基、Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅和-C(O)C₆H₄CH₃是酰基基团的非限制性例子。“硫代酰基”以类似的方式定义，但是基团-C(O)R的氧原子已经被替换成硫原子，-C(S)R。术语“亚氨基”表示二价基团＝NR，其以与“酰基”或“硫代酰基”类似的方式定义。术语“醛”对应于与-CHO基团连接的如上定义的烷基。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子(包括与羰基或硫代羰基的碳原子直接连接的氢原子，如果有的话)已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羧基)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂(氨甲酰基)和-CON(CH₃)₂是被取代的酰基基团的非限制性例子。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“烷氧基”表示基团-OR，其中R是烷基，该术语如上面所定义。非限制性例子包括：-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂(异丙氧基)或-OC(CH₃)₃(叔-丁氧基)。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“环烷氧基”、“烯基氧基”、“炔基氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”、“酰氧基”和“亚氨基氧基”表示被定义为-OR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、酰基和亚氨基。术语“烷氧基二基”表示二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-，或-烷二基-O-烷二基-。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“烷硫基”和“酰基硫基”表示基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已经被替换成羟基基团。术语“醚”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已经被替换成烷氧基。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“烷基氨基”表示基团-NHR，其中R是烷基，该术语如上面所定义。非限制性例子包括：-NHCH₃和-NHCH₂CH₃。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“二烷基氨基”表示基团-NRR′，其中R和R′可以是相同的或不同的烷基。二烷基氨基基团的非限制性例子包括：-N(CH₃)₂和-N(CH₃)(CH₂CH₃)。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷氧氨基”表示被定义为-NHR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷氧基。芳基氨基基团的一个非限制性例子是-NHC₆H₅。术语“二环烷基氨基”、“二烯基氨基”、“二炔基氨基”、“二芳基氨基”、“二芳烷基氨基”、“二杂芳基氨基”、“二杂环烷基氨基”和“二烷氧氨基”表示被定义为-NRR′的基团，其中R和R′分别都是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷氧基。类似地，术语烷基(环烷基)氨基表示被定义为-NRR′的基团，其中R是烷基且R′是环烷基。在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“酰氨基”(酰基氨基)表示基团-NHR，其中R是酰基，该术语如上面所定义。酰氨基基团的一个非限制性例子是-NHC(O)CH₃。术语“烷基氨基二基”表示二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-，或-烷二基-NH-烷二基-。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，与碳原子连接的一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-NHC(O)OCH₃和-NHC(O)NHCH₃是被取代的酰氨基基团的非限制性例子。

在没有“(被)取代的”修饰词的情况下使用时，术语“烷基磺酰基”表示基团-S(O)₂R，其中R是烷基，该术语如上面所定义。术语“环烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂环烷基磺酰基”以类似的方式定义。当这些术语中的任一个与“(被)取代的”修饰词一起使用时，一个或多个氢原子已经独立地被替换成-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

“羟基保护基团”是本领域中充分理解的。羟基保护基团是在修饰分子的某个其它部分的反应过程中阻止羟基反应性的基团，并且可以容易地除去以生成所需的羟基。羟基保护基团至少可以参见Greene和Wuts,1999，其通过引用并入本文。羟基保护基团的一些非限制性例子包括：酰基基团诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；酰氧基诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯基硫代羰基等；芳烷基诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；和，甲硅烷基诸如三甲基甲硅烷基等。受保护的羟基基团是下式的基团：-OR_PGH，其中R_PGH是羟基保护基团，该基团如上面所定义。

B.其它定义

当在权利要求书和/或说明书中结合术语“包含/含(有)”使用时，词语“一(个)”或“一种”的使用可以表示“一个/种”，但它也与“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”以及“一个/种或一个/种以上”的含义一致。

贯穿本申请，术语“约”用于表示，值包括用于测定该值的装置、方法所固有的误差变化、或研究受试者之间存在的变化。除非与上述方式一致地定义术语，否则术语“约”用于指示在所列值的±5％以内的值。在某些具体实施方案中，术语“约”是所列值的±1％。

“活性成分”(AI)或活性药物成分(API)(也被称作活性化合物、活性物质、活性剂、药学试剂、试剂、生物活性分子或治疗性化合物)是药物中在生物学上有活性的成分。

术语“包含/含(有)”、“具有”和“包括”是开放式系动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，例如“包含/含(有)(comprises)”、“包含/含(有)(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”，也是开放式的。例如，“包含/含(有)”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法并不限于仅具有该一个或多个步骤，并且还涵盖其它未列出的步骤。

当在本说明书和/或权利要求书中使用该术语时，术语“有效的”意指足以实现期望的、预期的或想要的结果。当在用化合物治疗患者或受试者的背景下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”意指这样的化合物的量，当施用给患者或受试者时，其足以实现对疾病的这样的治疗或预防，这些术语在下面定义。

“赋形剂”是与药物、药物组合物、制剂或药物递送系统的活性成分一起配制的药学上可接受的物质。可以使用赋形剂，例如使组合物稳定，使组合物膨胀(因此当为此目的使用时，经常被称作“增量剂”、“填充剂”或“稀释剂”)，或给最终剂型中的活性成分赋予治疗增强作用，例如促进药物吸收、降低粘度或提高溶解度。赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、颜料、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和媒介物的药学上可接受的形式。充当运输活性成分的介质的主要赋形剂通常被称为媒介物。除了辅助体外稳定性，诸如防止在预期的贮存期限内发生变性或聚集之外，赋形剂还可以用在制造过程中，例如，辅助活性物质的处理，诸如通过促进粉末流动性或不粘性能来实现。赋形剂的适用性通常会取决于施用途径、剂型、活性成分以及其它因素而发生变化。

术语“水合物”在被用作化合物的修饰语时，意指该化合物具有与每个化合物分子(诸如，所述化合物的固体形式)结合的少于一个(例如，半水合物)、一个(例如，一水合物)或多于一个(例如，二水合物)的水分子。

本文中使用的术语“IC₅₀”表示获得最大应答的50％的抑制剂量。该定量量度指示将给定的生物过程、生物化学过程或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半所需的特定药物或其它物质(抑制剂)的量。

第一化合物的“异构体”是这样的单独化合物：其中每个分子含有与该第一化合物相同的组分原子，但其中那些原子的三维构型不同。

本文中使用的术语“患者”或“受试者”表示活的哺乳动物生物体，诸如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，所述患者或受试者是灵长类动物。人患者的非限制性例子是成年人、青少年、婴儿和胎儿。

本文中普遍使用的“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触，且没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。

“药学上可接受的盐”是指本文中公开的化合物的盐，该盐如上定义是药学上可接受的，并且具有期望的药理学活性。这样的盐包括与以下酸形成的酸加成盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸诸如1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂族单和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基-取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，该碱加成盐可在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是至关重要的，只要盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐的其它例子和它们的制备方法与使用方法呈现于Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,and Use(P.H.Stahl&C.G.Wermuth编,Verlag Helvetica ChimicaActa,2002)。

“药学上可接受的载体”、“药物载体”或简称的“载体”是与活性成分药物一起配制的药学上可接受的物质，其参与运载、递送和/或运输化学试剂。药物载体可以用于改善药物的递送和有效性，包括例如控释技术以调节药物生物利用度、降低药物代谢和/或降低药物毒性。一些药物载体可能提高药物向特定靶部位递送的有效性。载体的例子包括：脂质体、微球(例如，由聚(乳酸-乙醇酸)共聚物制成)、白蛋白微球、合成的聚合物、纳米纤维、蛋白-DNA复合物、蛋白缀合物、红细胞、病毒体和树枝状聚合物。

“药学药物”(也被称作药物、药物制品、药物组合物、药物制剂、药物产品、医学产品、药品、医药、药剂或简称的药、药剂或制剂)是用于诊断、治愈、治疗或预防疾病的组合物，其包含活性药物成分(API)(如上定义)，且任选地含有一种或多种无活性成分，它们也被称作赋形剂(如上定义)。

“预防(prevention)”或“预防(preventing)”包括：(1)抑制受试者或患者的疾病发作，其中受试者或患者可能有患该疾病的风险和/或易患该疾病，但尚未经历或表现出该疾病的任何或所有病状或症状；和/或(2)减慢受试者或患者的疾病的病状或症状发作，其中受试者或患者可能有患该疾病的风险和/或易患该疾病，但尚未经历或表现出该疾病的任何或所有病状或症状。

“前药”是指可在体内通过代谢转化成根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身也可能对给定的靶蛋白具有或不具有活性。例如，包含羟基的化合物可以作为酯施用，该酯在体内通过水解而转化成羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯的非限制性例子包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯和氨基酸的酯。类似地，包含胺基的化合物可以作为酰胺施用，该酰胺在体内通过水解而转化成胺化合物。

“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中，相同的原子键合到相同的其它原子上，但其中那些原子的三维构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，其像左手和右手一样互为镜像。“非对映异构体”是给定化合物的并非对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心(也被称作立构中心或立体中心)，它是携带多个基团的分子中的任意点(但不一定是原子)，使得任意2个基团的互换会产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但其它原子也可能成为有机和无机化合物中的立构中心。分子可以具有多个立构中心，从而产生它的许多立体异构体。在其立体异构现象可归因于四面体立体中心(例如，四面体碳)的化合物中，假定可能的立体异构体的总数不会超过2ⁿ，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子经常具有比立体异构体的最大可能数目更小的数目。对映异构体的50:50混合物被称作外消旋混合物。或者，可以对映异构地富集对映异构体的混合物，使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，使用本领域已知的技术，可以拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预期对于尚未定义其立体化学的任何立构中心或手性轴，该立构中心或手性轴可以以它的R形式、S形式，或作为R形式和S形式的混合物(包括外消旋混合物和非外消旋混合物)存在。本文中使用的短语“基本上不含有其它立体异构体”是指组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％、或最优选≤1％的另外一种或多种立体异构体。

“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括(1)抑制正经历或表现出疾病的病状或症状的受试者或患者的该疾病(例如，阻止该病状和/或症状的进一步发展)，(2)改善正经历或表现出疾病的病状或症状的受试者或患者的该疾病(例如，逆转该病状和/或症状)，和/或(3)实现正经历或表现出疾病的病状或症状的受试者或患者的该疾病或其症状的任何可测量的减少。

本文使用的其它缩写如下：DMSO，二甲亚砜；OCR，氧消耗速率；ECAR，细胞外酸化速率；MRC，最大呼吸容量；FCCP，羰基氰化物-对三氟甲氧基苯基腙；SDS-PAGE，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳；PBST，含有0.1％吐温20的磷酸盐缓冲盐水；HRP，辣根过氧化物酶；EDTA，乙二胺四乙酸；DMEM，杜尔贝科(Dulbecco)改良的伊格尔培养基；EtOAc，乙酸乙酯；NMO，N-甲基吗啉N-氧化物；THF，四氢呋喃，Me，甲基；NMR，核磁共振；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；TBAI，四丁基碘化铵；GDA，格尔德霉素；或，BN或Bn，苄基。

术语“单位剂量”表示化合物或组合物的制剂，使得该制剂以足以在单次施用中向患者提供单次治疗有效剂量的活性成分的方式制备。可以使用的这样的单位剂量制剂包括、但不限于，单个片剂、胶囊剂或其它口服制剂，或具有可用注射器注射的液体或其它可注射制剂的单个小瓶。

VI.实施例

包括以下实施例来证实本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该理解，在以下实施例中公开的技术代表发明人发现的在本发明的实践中起良好作用的技术，因而可以视为构成其实践的优选模式。但是，本领域技术人员考虑到本公开以后应该理解，可以在所公开的具体实施方案中做出许多改变且仍然获得类似或相似的结果，而不背离本发明的精神和范围。

A.化合物和合成

方案1

试剂和条件：a)3-F-PhB(OH)₂、Na₂CO₃、Pd(PPh₃)₄、DME、H₂O，回流，70％；b)NBS，CH₂Cl₂，CHCl₃，室温，75％；c)丙烯酰胺，N,N-二异丙基乙胺，Pd(OAc)₂，P(o-Tol)₃，DMF，～130-135℃，81％；d)H₂(1大气压)，10％的Pd/C，THF，室温，95％；e)i)NaOH，PhI(OAc)₂，THF，H₂O；ii)HCl，EtOAc，77％；f)i)NaOH，EtOH，H₂O，<15℃；ii)NaHCO₃，Ac₂O，～0-5℃；g)NaOH，～0-5℃，97％。

方案2

试剂和条件：a)BnOH，AcCl，30℃，91％；b)2,2-DMP，TsOH·H₂O，丙酮，20-25℃，85％:c)Me₂SO₄，TBAB，40％的NaOH水溶液，CPME，20-30℃，适量(quant.)；d)H₂(0.5MPa)，10％的Pd/C，CPME，30℃，85％；e)NaClO，NaBr，NaOAc，TEMPO，H₂O，CH₂Cl₂，20-30℃，73％；f)MeMgBr，Et₂O，CPME，20-35℃，88％；g)NaClO，NaBr，NaOAc，TEMPO，H₂O，CH₂Cl₂，20-30℃，75％；h)DIBAL-H，CH₂Cl₂，-25℃～-5℃，97％；i)1)732离子交换树脂，H₂O，40℃；2)

IRA96RF，93％；j)PhCOCl，吡啶，0℃至室温，57％。

方案3

试剂和条件：a)PhCOCl，吡啶，15℃，61％。

方案4

试剂和条件：a)BzCl，Py，0-15℃，93％；b)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，从23算81％。

方案5

试剂和条件：a)2,2-DMP，丙酮，TsOH·H₂O，10℃，83％；b)NaH，THF，0℃；MeI，15℃，86％；c)0.2M的H₂SO₄水溶液，80℃，90％；d)BzCl，Py，0-15℃，68％；e)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，69％；f)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，89％。

方案6

试剂和条件：(a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，对于31为61％；对于32为3％；(b)K₂CO₃，MeOH，室温，对于T3为98％；对于T4为80％。

方案7

试剂和条件：a)2,2-DMP，丙酮，(S)-CSA，室温，98％；b)FSO₂CF₂CO₂H，CuI，MeCN，60℃，28％；c)6N的HCl水溶液，MeOH，0℃，76％。

方案8

试剂和条件：a)2,2-DMP，丙酮，(S)-CSA，室温，97％；b)FSO₂CF₂CO₂H，CuI，MeCN，60℃，51％；c)6N的HCl水溶液，MeOH，室温，66％。

方案9

试剂和条件：a)NaH，BnBr，DMF，0℃至室温，75％；b)6N的HCl水溶液，MeOH，室温，51％。

方案10

试剂和条件：a)NaH，i-PrI，DMF，室温至65℃，37％；b)70％的AcOH水溶液，室温至40℃，47％。

方案11

试剂和条件：a)DAST，CH₂Cl₂，0℃，23％；b)6N的HCl水溶液，MeOH，室温，67％。

方案12

试剂和条件：a)MeNH₂·HCl，Et₃N，CH₂Cl₂，0℃，12％；b)3，DIPEA，Pd(OAc)₂，三(邻甲苯基)膦，DMF，135℃，84％；c)H₂，10％的Pd/C，THF，室温，93％。

方案13

试剂和条件：a)A2，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，对于43为62％；b)1N的NaOH水溶液，THF，MeOH，室温，来自23的T10为60％；对于T11为95％。

方案14

试剂和条件：a)n-BuLi，(CO₂Me)₂，THF，-78℃，17％；b)DAST，1,2-二氯乙烷，60℃，58％；c)NaBH₄，EtOH，0℃至室温，97％；d)i)Tf₂O，吡啶，MeCN，0℃；ii)NH₄OH水溶液，室温；e)Ac₂O，Py，CH₂Cl₂，0℃，从46为79％；f)H₂，10％的Pd/C，THF，室温，适量(quant.)

方案15

试剂和条件：a)A3，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃；b)1N的NaOH水溶液，THF，MeOH，室温，从18和19为42％。

方案16

试剂和条件：a)A3，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，42％；b)1N的NaOH水溶液，THF，MeOH，室温，87％。

方案17

试剂和条件：a)BBr₃，CH₂Cl₂，0℃，90％；b)23，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，75％；c)NaBH₄，EtOH，0℃至室温，74％；d)i)Tf₂O，吡啶，MeCN，0℃；ii)NH₄OH水溶液，室温；e)Ac₂O，Py，EtOAc，0℃，从52为40％；f)1N的NaOH水溶液，THF，MeOH，室温，76％。

方案18

试剂和条件：a)Ac₂O，Py，DMAP，0℃至室温，适量(quant.)；b)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，70％；c)10％的NaOH水溶液，MeOH，室温，42％。

方案19

试剂和条件：a)BzCl，Py，0℃至室温，94％；b)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，57％；c)1N的NaOH水溶液，MeOH，THF，室温，71％。

方案20

试剂和条件：a)BzCl，Py，0℃至室温，95％；b)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，50％；c)1N的NaOH水溶液，MeOH，THF，室温，62％。

方案21

试剂和条件：a)Tf₂NPh，K₂CO₃，THF，微波，120℃，62％；b)3-F-PhB(OH)₂，Pd(dppf)Cl₂，K₂CO₃，DMF，75℃，97％；c)t-BuOK，亚硝酸异戊酯，t-BuOH，THF，室温，47％；d)In，AcOH，Ac₂O，THF，70℃，84％；e)H₂，10％的Pd/C，EtOAc，室温，89％。

方案22

试剂和条件：a)A5，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，室温，46％；b)NaBH₄，EtOH，0℃，94％；c)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，81％。

方案23

试剂和条件：a)A5，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，24％；b)NaBH₄，MeOH，0℃，82％；c)1N的NaOH水溶液，MeOH，室温，67％。

方案24

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，甲苯，0℃，79％；b)i)K₂CO₃，MeOH，室温，对于T0为64％；ii)柱色谱法。

方案25

试剂和条件：a)NH₄Br，乙二胺，130℃，Biotage微波，97％。

方案26

试剂和条件：a)A1，AgOTf，

MS，CH₂Cl₂，室温，适量(quant.)；b)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，36％。

方案27

试剂和条件：a)BBr₃，CH₂Cl₂，0℃至室温，≤85％；b)3,4-二氢-2H-吡喃，PPTS，CH₂Cl₂，室温，56％；c)K₂CO₃，BnBr，0℃至室温，66％；d)3-F-PhB(OH)₂，Pd(dppf)Cl₂，K₂CO₃，DMF，90℃，67％；e)MeNO₂，NH₄OAc，65℃；f)LiAlH₄，THF，0℃；g)NaOAc，Ac₂O，室温，从80为33％；h)PPTS，EtOH，65℃，86％；i)18和19，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，室温，62％；j)1N的NaOH水溶液，EtOH，82％；k)H₂，10％的Pd/C，EtOAc，室温，83％。

方案28

试剂和条件：a)BnBr，K₂CO₃，DMF，室温，适量(quant.)；b)3-F-苯基硼酸，K₂CO₃，Pd(dppf)Cl₂，1,4-二氧杂环己烷，90℃，95％；c)吡啶HCl，DMF，微波200℃，23％；d)MOMCl，DIPEA，CH₂Cl₂，室温，95％；e)MeNO₂，NH₄OAc，65℃，97％；f)LiAlH₄，THF，45℃，94％；g)NaOAc，Ac₂O，室温，31％；h)3N的HCl水溶液，THF，67％；i)18和19，BF₃·OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，15％；j)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，56％；k)10％的Pd/C，H₂，EtOAc，适量(quant.)

方案29

试剂和条件：a)BnBr，K₂CO₃，DMF，室温，50％；b)吡啶HCl，DMF，微波200℃，49％；c)3-F-PhB(OH)₂，K₂CO₃，Pd(dppf)Cl₂，1,4-二氧杂环己烷，90℃，79％；d)MOMCl，DIPEA，CH₂Cl₂，室温，适量(quant.)；e)MeNO₂，NH₄OAc，65℃，99％；f)LiAlH₄，THF，45℃，95％；g)NaOAc，Ac₂O，室温，40％；h)3N的HCl水溶液，THF，66％；i)10％的Pd/C，H₂，EtOAc，适量(quant.)；j)18和19，BF₃OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，对于104为15％，对于105为22％；k)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，对于T25为55％；对于T26为35％。

方案30

试剂和条件：a)PhMgBr，Et₂O，THF，0℃，对于106为37％；对于107为50％；b)PDC，MgSO₄，CH₂Cl₂，室温，59％；c)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，0℃，96％；d)A1，Ph₃P，DIAD，THF，室温，55％；e)HOAc，水，40℃，对于T27为44％；对于T28为15％。

方案31

试剂和条件：a)NaBH₄，MeOH，0℃至室温，适量(quant.)；b)TBDMSCl，Et₃N，DMAP，CH₂Cl₂，室温，对于112为36％；对于113为35％；c)TBAF，THF，0℃，77％；d)IPh(OAc)₂，TEMPO，CH₂Cl₂，室温，83％；e)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，0℃，92％；f)

50W X2氢树脂，MeCN，H₂O，40℃，适量(quant.)；g)PhCOCl，DMAP，吡啶，室温，70％；h)A1，BF₃OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，65％；i)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，77％。

方案32

试剂和条件：a)TBAF，THF，0℃；b)IPh(OAc)₂，TEMPO，CH₂Cl₂，室温，从113为74％；c)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，0℃，93％；d)

50W X2氢树脂，MeCN，H₂O，40℃，适量(quant.)；e)PhCOCl，DMAP，吡啶，室温，77％；f)A1，BF₃OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，65％；g)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，对于T30为24％；对于T31为44％。

方案33

试剂和条件：a)烯丙基溴化镁，Et₂O，MTBE，室温；b)PDC，MgSO₄，CH₂Cl₂，室温，适量(quant.)；c)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，0℃，适量(quant.)；d)A1，Ph₃P，DIAD，THF，室温，48％；e)HOAc，水，40℃，对于T32为18％；对于T33为15％；f)10％的Pd/C，H₂，EtOAc，室温，对于T34为79％；对于T35为90％。

方案34

试剂和条件：a)Grubbs Catalyst^TM第2代，CH₂Cl₂，室温，81％；b)

50W X2氢树脂，MeCN，H₂O，室温，93％；c)PhCOCl，DMAP，吡啶，室温，85％；d)A1，BF₃OEt₂，

CH₂Cl₂，室温，32％；e)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，49％；f)10％的Pd/C，H₂，EtOAc，室温，63％。

方案35

试剂和条件：a)烯丙基溴化镁，Et₂O，THF，0℃至室温，66％；b)NaBH₄，MeOH，0℃至室温，适量(quant.)；c)IPh(OAc)₂，TEMPO，CH₂Cl₂，室温，对于136为28％；对于137为24％。

方案36

试剂和条件：a)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，0℃，92％；b)

50W X2氢树脂，MeCN，水，40℃，91％；c)PhCOCl，DMAP，吡啶，室温，76％；d)H₂，10％的Pd/C，EtOAc，室温，89％；e)A1，BF₃OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，56％；f)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，对于T38为30％；对于T39为12％。

方案37

试剂和条件：a)Ac₂O，吡啶，室温；b)A1，BF₃OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，从143为66％；c)NaOMe，MeOH，50℃，63％。

方案38

试剂和条件：a)Tf₂O，吡啶，CH₂Cl₂，0℃，71％；b)CsF，t-戊醇，110℃，57％:c)A1，BF₃·OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，83％；d)NaOMe，MeOH，室温，58％。

方案39

试剂和条件：a)烯丙醇，Sc(OTf)₃，100℃，50％；b)2,2-DMP，丙酮，CH₂Cl₂，p-TsOH·H₂O，室温，95％；c)NaH，PhCH₂Cl，DMF，0℃至室温，89％；d)

50W X2氢树脂，MeCN，H₂O，45℃，98％；e)i)威尔金森(Wilkinson)催化剂，1,4-重氮基双环[2.2.2]辛烷，EtOH，苯，H₂O，80℃；ii)1N的HCl水溶液，丙酮，60℃，85％；f)Ac₂O，吡啶，室温，69％；g)A1，BF₃·OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，57％；h)NaOMe，MeOH，室温，79％。

方案40

试剂和条件：a)异丁基溴化镁，THF，室温，62％；b)NaBH₄，EtOH，0℃至室温，84％；c)TBSCl，Et₃N，DMAP，CH₂Cl₂，室温，对于159为39％；对于160为35％。

方案41

试剂和条件：a)TBAF，THF，室温，适量(quant.)；b)PhI(OAc)₂，TEMPO，CH₂Cl₂，室温，88％；c)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，室温，98％；d)AG50X-W2树脂，MeCN/水，40℃，适量(quant.)；e)BzCl，吡啶，室温，86％；f)A1，BF₃·OEt₂，

MS，室温，62％；g)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，对于T45为26％；对于T46为35％。

方案42

试剂和条件：a)TBAF，THF，室温，适量(quant.)；b)PhI(OAc)₂，TEMPO，CH₂Cl₂，室温，69％；c)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，室温，98％；d)AG50X-W2树脂，MeCN，水，40℃，99％；e)BzCl，吡啶，室温，93％；f)A1，BF₃·OEt₂，

MS，室温，61％；g)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，86％。

方案43

试剂和条件：a)TBDMSCl，Et₃N，DMAP，CH₂Cl₂，61％；b)i-BuMgBr，THF，室温，92％；c)TBAF，THF，室温，67％；d)PhI(OAc)₂，TEMPO，CH₂Cl₂，室温，74％；e)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，室温，适量(quant.)；f)AG50X-W2树脂，MeCN，水，40℃，适量(quant.)；g)BzCl，吡啶，室温，93％；h)A1，BF₃·OEt₂，

MS，室温，20％；i)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，34％。

方案44

试剂和条件：a)烯丙基溴化镁，THF，室温，93％；b)NaBH₄，EtOH，MeOH，0℃至室温，适量(quant.)；c)TBSCl，Et₃N，DMAP，CH₂Cl₂，室温，对于183为33％；对于184为42％。

方案45

试剂和条件：a)TBAF，THF，室温，适量(quant.)；b)PhI(OAc)₂，TEMPO，CH₂Cl₂，室温，66％；c)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，室温，97％；d)AG50X-W2树脂，MeCN/水，40℃，87％；e)BzCl，吡啶，室温，70％；f)A1，BF₃·OEt₂，

MS，室温，39％；g)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，对于T49为29％；对于T50为20％；h)O₃/O₂，CH₂Cl₂:MeOH，-78℃；NaBH₄，-78℃至室温，对于T40为45％；对于T41为47％。

方案46

试剂和条件：a)TBAF，THF，室温，适量(quant.)；b)PhI(OAc)₂，TEMPO，CH₂Cl₂，室温，63％；c)DIBAL-H，甲苯，CH₂Cl₂，室温，适量(quant.)；d)AG50X-W2树脂，MeCN/水，40℃，93％；e)BzCl，吡啶，室温，78％；f)A1，BF₃·OEt₂，

MS，室温，59％；g)1N的NaOH水溶液，EtOH，室温，98％；h)H₂，10％的Pd/C，EtOAc，室温，92％。

方案47

试剂和条件：a)O₃/O₂，CH₂Cl₂，MeOH，-78℃；NaBH₄，-78℃至室温，44％。

方案48

试剂和条件：a)i)TsCl，吡啶，0℃至室温；ii)Ac₂O，室温，97％；b)NaI，丙酮，回流，92％；c)H₂，10％的Pd/C，MeOH，室温；Ac₂O，吡啶，室温，31％；d)A1，BF₃OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，69％；e)NaOMe，MeOH，室温，71％。

方案49

试剂和条件：a)PhCH₂Br，Ag₂O，苯，室温，24％；b)A1，BF₃OEt₂，

MS，CH₂Cl₂，室温，76％；c)NaOMe，MeOH，室温，51％。

方案50

试剂和条件：a)3-F-PhB(OH)₂，Ba(OH)₂·8H₂O，Pd(dppf)Cl₂，1,4-二氧杂环己烷，H₂O，80℃，27％；b)i)Zn(BD₄)₂，THF，甲苯，回流；ii)饱和NaHCO₃水溶液，Ac₂O，EtOAc，0℃，50％；c)BBr₃，CH₂Cl₂，0℃，76％。

方案51

试剂和条件：a)A6，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，74％；c)K₂CO₃，MeOH，室温，76％。

方案52

试剂和条件：a)丙烯酸苄酯，Pd(OAc)₂，P(o-Tol)₃，DIPEA，DMF，室温至130℃，91％；b)10％的Pd/C，EtOAc，H₂，96％；c)18，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，57％；d)i)(COCl)₂，DMF，CH₂Cl₂，0℃至室温。ii)NH₂CH₃.HCl，Et₃N，CH₂Cl₂，室温，76％；e)K₂CO₃，MeOH，室温，49％。

方案53

试剂和条件：a)Ac₂O，Py，DMAP，0℃至室温，79％；b)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，54％；c)1N的NaOH水溶液，MeOH，THF，室温，52％。

方案54

试剂和条件：a)Ac₂O，Py，DMAP，0℃至室温，84％；b)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，45％；c)1N的NaOH水溶液，MeOH，THF，室温，61％。

方案55

试剂和条件：a)Ac₂O，Py，DMAP，0℃至室温，94％.；b)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，67％；c)1N的NaOH水溶液，MeOH，室温，75％。

方案56

试剂和条件：a)Ac₂O，Py，DMAP，0℃至室温，94％.；b)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，对于220为24％；对于221为20％；c)1N的NaOH水溶液，MeOH，THF，室温，对于T61为68％；对于T62为80％。

方案57

试剂和条件：a)NaOMe，MeOH，THF，0℃，适量(quant.)

方案58

试剂和条件：a)NaH，DMF，BnBr，0℃至室温，适量(quant.)；b)2N的HCl水溶液，AcOH，H₂O，95℃，78％；c)MeMgCl，Et₂O，THF，0℃至室温，97％；d)DMSO，(COCl)₂，CH₂Cl₂，-78℃；Et₃N，-78℃至室温，适量(quant.)；e)LDA，THF，己烷类，-78℃，对于227为37％；f)POCl₃，Py，0℃至室温，67％；g)CuBr·Me₂S，AlMe₃，THF，0℃至室温，92％；h)Zn(BH₄)₂，Et₂O，0℃，96％；i)Tf₂O，Py，CH₂Cl₂，0℃，88％；j)222，18-冠-6，DMF，0℃，24％；k)H₂，10％的Pd/C，THF，室温，91％；l)2,2-DMP，丙酮，(S)-CSA，室温，87％；m)NaH，MeI，DMF，0℃；n)NaH，MeI，DMF，室温，99％；o)6N的HCl水溶液，MeOH，室温，对于来自234的T64为37％；对于来自236的T65为84％。

方案59

试剂和条件：a)Tf₂NPh，Et₃N，CH₂Cl₂，0℃至室温，适量(quant.)；b)双(频哪醇合)二硼，KOAc，Pd(dppf)Cl₂，DMF，130℃，61％；c)NaIO₄，THF，水，1N的HCl水溶液，室温，83％。

方案60

试剂和条件：a)Co(acac)₃，TMEDA，2-甲基-1-丙烯基溴化镁，THF，0℃至室温，26％；b)1N的NaOH水溶液，MeOH，0℃至室温，77％；c)NaH，BnBr，DMF，0℃至室温，88％；d)i)O₃，MeOH，CH₂Cl₂，-78℃；ii)NaBH₄，0℃至室温，68％；e)CBr₄，PPh₃，吡啶，室温至65℃，88％；f)239，NiI₂，反式-2-氨基环己烷醇盐酸盐，NaHMDS，2-BuOH，60℃，54％；g)H₂，10％的Pd/C，THF，室温，95％；

方案61

试剂和条件：a)特伯(Tebbe)试剂，吡啶，甲苯，THF，-45℃至0℃，53％；b)i)9-BBN，THF，0℃至室温；ii)NaHCO₃，水，室温；iii)237，Pd(dppf)Cl₂，DMF，室温至60℃；c)6M的HCl水溶液，MeOH，室温，对于来自247的T67为8％；对于来自247的T68为15％。

方案62

试剂和条件：a)Pd₂(dba)₃，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)，i-Pr₂EtN，3-巯基丙酸2-乙基己酯，1,4-二氧杂环己烷，回流，92％；b)NaOMe，MeOH，室温，50％。

方案63

剂和条件：a)250，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃，80％；b)K₂CO₃，MeOH，室温，对于T69为68％；对于T70为9％。

方案64

试剂和条件：a)250，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，对于主要端基异构体为55％；b)K₂CO₃，MeOH，室温，95％。

方案65

试剂和条件：a)BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，对于253为59％；对于254为73％；b)H₂，10％的Pd/C，EtOAc，室温，对于255为76％；对于256为61％；c)Ac₂O，NaOAc，室温，对于257为定量；对于258为95％；d)K₂CO₃，THF，MeOH，室温，对于T72为10％；对于T73为23％。

方案66

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温；c)NaOH，MeOH，H₂O，室温，从259为50％。

方案67

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，64％；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，71％。

方案68

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，56％；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，75％。

方案69

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，35％；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，49％。

方案70

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，76％；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，77％。

方案71

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，74％；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，58％。

方案72

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，15％；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，12％。

方案73

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃-回流，19％；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，29％。

方案74

试剂和条件：a)A1，BF₃·OEt₂，CH₂Cl₂，0℃至室温，41％；c)NaOH，MeOH，THF，H₂O，室温，15％。

B.表征

除非另有说明，否则市售试剂以收货状态使用，并且所有反应都在氮气氛下进行。除非另有说明，否则使用文献报道的程序(Garigipati，1990)，从对应的腈或羧酸酯制备甲脒。所有溶剂为HPLC或ACS等级。在Varian Inova-400波谱仪上，以400MHz(¹H NMR)或100MHz(¹³C NMR)的工作频率记录核磁共振(NMR)波谱。化学位移(δ)以相对于残余溶剂(通常为氯仿，对于¹H NMR为δ7.26ppm)的ppm，以Hz为单位的偶合常数(J)给出。将多重性列表为：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，且m表示多重峰。在WatersMicromass ZQ或Agilent 6120质谱仪上记录质谱图。

化合物2：将装有化合物1(2818g，10.71mol)、(3-氟苯基)硼酸(1574g，11.25mol)和Na₂CO₃(1135.1g，10.71mol，1当量)的烧瓶抽真空，并用氩气重新填充3次。依次加入去离子水(5.6L)，DME(14L)和Pd(PPh₃)₄(123.8g，0.107mol)。将得到的混合物脱气并用氩气重新填充3次，然后回流7h。将悬浮液穿过

(500g)塞进行过滤。滤液为两相混合物。将有机相分离。将水相用EtOAc(10L)萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄(3kg)干燥、过滤并浓缩。将一半粗产物通过柱色谱法(硅胶，用20％的CH₂Cl₂在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物2(1040g，70％收率)。

化合物3：向2(1020g，3.67mol)在CH₂Cl₂(6.12L，6vol)和氯仿(510mL)中的溶液中，一次性加入NBS(717.8g，4.04mol)。将混合物在室温搅拌38h。HPLC指示反应进行至结束。将混合物用10％的Na₂SO₃水溶液(6L)和水(3×6L)洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥(650g)、过滤并浓缩。将残余物从己烷(3L)中重结晶，过滤，并用己烷(500mL)洗涤，以得到作为白色固体的化合物3(980.4g，75％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.32(m,6H),7.17(ddd,J＝7.7,1.7,1.0Hz,1H),7.15-7.04(m,2H),6.95(d,J＝3.1Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),5.07(s,2H)。

化合物4：在烧瓶中装入化合物3(104.6g，292.82mmol)、Pd(OAc)₂(658mg，2.93mmol，1mol％)、P(o-Tol)₃(1.79g，5.88mmol)和DMF(520mL)。将搅拌的混合物抽真空并用氩气重新填充4次。然后加入丙烯酰胺(24.98g，351.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(45.42g，351.44mmol)。将得到的混合物在约130～135℃加热16h。将混合物冷却至室温，然后穿过

(26g)塞。将

用DMF(100mL)洗涤。将滤液剧烈搅拌，同时逐滴加入水(2.6L)。将沉淀的固体过滤，并用水(520mL)和己烷(100mL)洗涤。将固体在EtOAc(320mL)中研磨1h，然后过滤。将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤并在60℃干燥，以提供作为黄色固体的4(81.9g，81％收率)。m/z＝348.1(M+1)。

化合物5：向化合物4(530g，1.53mol)在THF(6.90L)中的溶液中加入10％的Pd/C(25g)。将混合物在H₂下(1大气压)，在室温搅拌28h。加入额外量的10％的Pd/C(7.4g)。再将混合物氢化8h。将混合物穿过

(100g)塞进行过滤，并将滤饼用THF(500mL)洗涤。将滤液浓缩，以得到作为粘稠油的化合物5(377.9g，95％收率)，其在静置后固化。m/z＝260.1(M+1)。

化合物6：将化合物5(388.7g，1.50mol)悬浮于THF(2.33L)中，并冷却至0℃。加入NaOH(390g，9.75mol)在水(1.17L)中的溶液，同时维持反应混合物低于15℃。然后将混合物冷却至0℃，并逐份加入PhI(OAc)₂(531.5g，1.65mol)。将反应混合物在约0～5℃搅拌2.5h，然后通过逐滴加入HCl(12N的水溶液，570mL，6.84mol)进行淬灭，同时维持反应温度在约0～5℃。加入结束后，反应混合物的pH为约8～9。将混合物静置10min。将得到的两相分离。将水相用EtOAc(2×2L)萃取。将合并的有机相用盐水(2L)洗涤并浓缩至干燥。将残余物悬浮于EtOAc(2L)中并用HCl(4M在EtOAc中，2L)处理。将混合物剧烈搅拌5h并过滤。将滤饼用EtOAc(1L)洗涤并在50℃干燥，以得到作为棕色固体的化合物6(309.2g，77％收率)。m/z＝232.1(游离胺的M+1)。

A1：将悬浮于EtOH(2.09L)中的化合物6(348.1g，1.30mol)冷却至0℃。加入NaOH(57.2g，1.43mol)在水(700mL)中的溶液。在加入过程中，维持内部温度低于15℃。将混合物在0～5℃搅拌0.5h。然后加入NaHCO₃(229.3g，2.73mmol)，并将混合物搅拌0.5h。在约0～5℃逐滴加入Ac₂O(139.4g，1.37mol)并将得到的悬浮液搅拌0.5h。HPLC分析指示，化合物6被消耗，以得到化合物A1(95.1％)和化合物7(3.6％)的混合物。然后在约0～5℃逐份加入NaOH(130g，3.25mol)。将混合物搅拌0.5h。逐滴加入HCl(12M，300mL，3.6mol)。将混合物浓缩以除去大部分的EtOH。将残余物用水(700mL)稀释，并用乙酸乙酯(1.7L，然后2×350mL)萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以得到作为棕色油的化合物A1(346.5g，97％收率)。m/z＝274.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CD₃CN)δ7.35(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.97(ddd,J＝9.6,2.6,1.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.71(d,J＝2.7Hz,1H),6.35(s,1H),5.36(m,1H),3.27(td,J＝7.3,6.0Hz,2H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),1.88(s,3H)。

化合物9：在10～15℃，在N₂下，给20L烧瓶装入苯甲醇(2.5L)。在10～15℃，历时30min加入乙酰氯(393g，5.01mol)。将混合物加热至30℃并搅拌1h。加入化合物8(500g，3.33mol)。将混合物在30℃搅拌18h。加入MTBE(5L)。将混合物在30℃搅拌18h，然后过滤。将滤饼转移至20L烧瓶，并用MTBE(5L)在30℃制浆18h并过滤。将得到的滤饼再次用MTBE(5L)在30℃制浆18h并过滤。将滤饼在真空下，在35℃干燥20h，以得到作为白色固体的化合物9(730g，91％收率)。

化合物10：在15℃，给配备悬顶搅拌器和温度探头的反应烧瓶装入化合物9(500g，2.08mol)和丙酮(2.5L)。将混合物搅拌5min，并在20～25℃依次加入对甲苯磺酸一水合物(19.76g，0.10mol)和2,2-二甲氧基丙烷(1.08Kg，10.37mol)。将混合物搅拌2.5h，并历时30min加入5％的NaHCO₃水溶液(2.5L)中。加入CPME(5L)，并将混合物搅拌20min。将有机层分离；并用水(3.75L+1.5L)和10％的NaCl水溶液(2.5L)洗涤。将含有化合物10(498.6g，85％收率)的溶液直接用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46-7.28(m,5H),4.93(d,J＝3.6Hz,1H),4.79(d,J＝11.7Hz,1H),4.55(d,J＝11.7Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),4.01(dd,J＝13.2,2.6Hz,1H),3.93(dd,J＝13.2,1.3Hz,1H),3.80(ddd,J＝7.4,6.3,3.6Hz,1H),2.21(d,J＝7.7Hz,1H),1.53(s,3H),1.36(s,3H)。

化合物11：在室温，给配备悬顶搅拌器和温度探头的反应烧瓶装入从最后一步得到的化合物10(344g，1.23mol)在CPME中的溶液。在20～30℃，依次加入40％的NaOH水溶液(1.72L)、四丁基溴化铵(39.65g，0.12mol)和硫酸二甲酯(264g，2.09mol)。将混合物在20～25℃搅拌20h。加入氨水(约25％～28w％，689g，4.92mol)。将混合物搅拌1h；冷却至0～5℃；并用水(1.72L)、10％柠檬酸水溶液(1.03L)、5％NaHCO₃水溶液(1.03L)和10％的NaCl水溶液(1.03L)依次洗涤。将有机层与Na₂SO₄(344g)和活性木炭(3.44g)混合，并在20～30℃搅拌10h。将混合物过滤，并将滤饼用CPME洗涤。合并的滤液和洗液含有化合物11(380.6g，定量收率)。将溶液直接用于下一步。

化合物12：在室温，给高压釜装入化合物11(706g，2.40mol)在CPME中的溶液和10％的Pd/C(70.6g)。将高压釜用N₂净化，然后用H₂净化。将混合物在0.5MPa，在30℃氢化1.5h，然后在N₂下过滤。将滤液浓缩至700mL，并加入庚烷(700mL)。将混合物在30～50℃搅拌30min；历时1h冷却至5～10℃；并在5～10℃搅拌1～2h。将混合物过滤。将滤饼用庚烷(350mL)洗涤；并在真空下，在50℃干燥6h，以得到作为白色固体的化合物12(416g，85％收率)。

化合物13：给配备悬顶搅拌器和温度探头的10L三颈烧瓶装入化合物12(396g，1.94mol)和CH₂Cl₂(2L)。将混合物搅拌5min以后，依次加入水(500mL)、NaBr(155.5g，1.51mol)、NaOAc(238.7g，2.91mol)和TEMPO(30.3g，0.19mol)。将混合物在20～30℃用NaClO(12.6w％，1.72kg，2.91mol)处理2h。加入结束后，将混合物在20～30℃再搅拌1h。在20～30℃，历时15min加入1M的Na₂SO₃水溶液(1.5L)，并将混合物搅拌30min。将有机层分离。将水性层用CH₂Cl₂(800mL)萃取。将合并的有机萃取物用10％的NaCl水溶液(800mL)洗涤并浓缩，以得到作为油的化合物13(通过测定为289.5g，73％收率)。m/z＝203.1(M+1)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.63(dd,J＝12.1,2.4Hz,1H),4.53(dd,J＝7.5,3.2Hz,1H),4.47(dt,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝12.1,2.6Hz,1H),3.94(d,J＝3.2Hz,1H),3.48(s,3H),1.45(s,3H),1.34(s,3H)。将化合物13不经进一步纯化地用于下一步。

化合物14：在室温，在N₂下，给配备悬顶搅拌器和温度探头的1L三颈烧瓶装入化合物13(20g，98.91mmol)和CPME(140mL)。将混合物搅拌5min。在20～35℃，在N₂下，历时2～3h将得到的溶液加入到在1L三颈烧瓶内的甲基溴化镁(2.5M在乙醚中，98.9mL，247.25mmol)在CPME(60mL)中的溶液中。加入结束后，将混合物在20～30℃搅拌1h。缓慢地加入水(17.8mL，987.8mmol)，同时维持反应混合物低于25℃。将混合物在20～25℃再搅拌3h；然后过滤。将滤饼用CH₂Cl₂(25mL)洗涤；并用EtOAc(200mL)制浆10～15h。过滤后，将滤饼用EtOAc(25mL)洗涤；然后再次用CH₂Cl₂(200mL)在30℃制浆5h。将混合物过滤；并将滤饼用CH₂Cl₂(25mL)洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，以得到作为油的化合物14(通过测定为20.39g，88％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.36(dd,J＝7.9,5.5Hz,1H),4.20(q,J＝5.7Hz,1H),3.74(dd,J＝11.1,6.2Hz,1H),3.63(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.58(s,3H),3.22(d,J＝7.9Hz,1H),1.47(s,3H),1.38(s,3H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)。将化合物14不经进一步纯化地用于下一步。

化合物15：给配备悬顶搅拌器和温度探头的10L三颈烧瓶装入化合物14(246.9g，1.05mol)和CH₂Cl₂(1.23L)。将混合物搅拌5min以后，依次加入水(370mL)、NaBr(84.2g，0.82mol)、NaOAc(129.2g，1.58mol)和TEMPO(16.4g，0.11mol)。在20～30℃，将混合物用NaClO(12.6w％，1.985Kg，3.36mol)再处理2h。加入结束后，将混合物在20～30℃再搅拌1h。加入1M的Na₂SO₃水溶液(1L)，并将混合物搅拌30min。将有机层分离。将水性层用CH₂Cl₂(2×740mL)萃取。将合并的有机萃取物用10％的NaCl水溶液(1L)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将粗产物溶解在MTBE(250mL)中。将混合物在20～30℃搅拌1h。加入庚烷(750mL)。将混合物在20～30℃搅拌2h，然后冷却至0～5℃。将产物通过过滤进行收集；用MTBE/庚烷(1/3，100mL)洗涤；并在真空下干燥，以得到作为白色固体的化合物15(182g，75％收率)。m/z＝231.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(dd,J＝8.4,6.3Hz,1H),3.55(s,3H),3.24(d,J＝6.3Hz,1H),1.49(s,3H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.34(s,3H)。

化合物16：在室温，在N₂下，给配备悬顶搅拌器和温度探头的5L三颈烧瓶装入化合物15(182g，0.79mol)和CH₂Cl₂(1.8L)。将溶液冷却至-25℃，并在约-35℃至约-25℃历时1h用二异丁基氢化铝(1.49M，637.7mL，0.948mol)逐滴处理。加入结束后，将混合物在-25℃至约-5℃搅拌1h。历时45min加入饱和罗谢耳(Rochelle)盐水溶液(900mL)，同时维持反应混合物低于10℃。将混合物在20～30℃搅拌18h以得到澄清溶液。将有机层分离；并将水性层用CH₂Cl₂(910mL+550mL)萃取。将合并的有机萃取物用10％的NaCl水溶液(910mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为油的化合物16(两种端基异构体的1/1混合物，177.07g，97％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.12-5.06(m,1H),4.37(t,J＝6.8Hz,0.5H),4.29(t,J＝6.6Hz,0.5H),4.22(dd,J＝6.6,2.7Hz,0.5H),4.15(dd,J＝7.1,3.7Hz,0.5H),3.55(s,1.5H),3.52(s,1.5H),3.33(dd,J＝9.7,0.6Hz,0.5H),3.27(d,J＝6.6Hz,0.5H),3.19(d,J＝6.5Hz,0.5H),3.10(dd,J＝6.4,1.0Hz,0.5H),1.57(s,1.5H),1.53(s,1.5H),1.38(s,1.5H),1.36(s,1.5H),1.34(s,3H),1.26(s,1.5H),1.15(s,1.5H)。

化合物17：在室温，给100mL烧瓶装入化合物16(9g，38.75mmol)、水(36mL)和732离子交换树脂(4.5g)。将混合物在40℃加热过夜并过滤。将树脂用水(9mL)冲洗。将滤液用Amberlite IRA96RF(0.9g)处理，并搅拌2h。反应混合物的pH为5.3。加入额外量的Amberlite IRA96RF(0.45g)，并将混合物搅拌1h。反应混合物的pH为6.8。加入额外量的Amberlite IRA96RF(0.35g)，并将混合物再搅拌1h。反应混合物的pH为7.3。将树脂通过过滤除去并用水(9mL)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩以除去丙酮，并将水溶液在空气干燥烘箱中在50℃干燥，以得到作为白色固体的化合物17(6.97g，93％收率)。主要端基异构体的¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.93(dd,J＝10.1,1.7Hz,1H),3.98(m,1H),3.75(dt,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.59(s,3H),3.17(dd,J＝9.7,1.3Hz,1H),2.58(d,J＝3.5Hz,1H),2.50(d,J＝5.3Hz,1H),1.36(s,3H),1.17(s,3H)。

化合物18和19：在0℃，在N₂下，向化合物17(1.6g，8.32mmol)在吡啶(16mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(4.9mL，42.21mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。加入额外量的苯甲酰氯(1mL，8.61mmol)，并将混合物继续搅拌4h。加入EtOAc。将混合物用1N的HCl水溶液洗涤以除去吡啶。将有机萃取物冷却至0℃；用乙二胺(4mL，59.83mmol)处理；并搅拌10min。将沉淀的固体通过过滤除去并用EtOAc洗涤。将合并的滤液和洗液用1N的HCl水溶液和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至25％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物18和化合物19的混合物(6.6/1比率，2.4g，57％收率)。将混合物从庚烷中重结晶，得到作为单一端基异构体的化合物18。18:m/z＝383.1(M-OBz)；19:m/z＝383.1(M-OBz)。

化合物21：在15℃，向化合物20(Klemer和Waldmann，1986)(7g，39.29mmol)在吡啶(300mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(16.57g，117.86mmol)。将混合物在15℃搅拌16h。加入额外量的苯甲酰氯(11.04g，78.57mmol)，并将混合物在15℃再搅拌20h。将混合物浓缩；并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20/1的石油醚/EtOAc洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物21(端基异构体的3.7/1混合物，14.4g，62％收率)。m/z＝473(M-OBz)。

化合物23：在0℃，向L-鼠李糖一水合物22(5.00g，27.45mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(34.25g，253.68mmol)。将混合物在15℃搅拌2h。加入水(100mL)。将混合物用CH₂Cl₂(2×500mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用3％至16％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的、两种端基异构体的10:1混合物的化合物23(16.50g，93％收率)。两种异构体m/z＝459(M-OBz)。

化合物24：将化合物23(3.19g，5.49mmol)和化合物A1(1.37g，5.01mmol)溶解在CH₂Cl₂(25mL)中并冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(boron trifluoride diethyletherate)(3.10mL，25.12mmol)。将混合物在环境温度搅拌20h，然后冷却至0℃。依次加入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和1N的NaOH水溶液(50mL)。将有机相分离。将水相用CH₂Cl₂(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N的NaOH水溶液(50mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为白色泡沫的化合物24和化合物23的混合物(约3/1比率，通过¹H NMR确定)。将混合物不经进一步纯化地用于下一步。化合物24:m/z＝732(M+1)。

T1：在室温，向化合物24(全部来自上一步)在MeOH(28mL)和THF(28mL)中的混合物中加入1N NaOH水溶液(55mL，55mmol)。在室温搅拌16h以后，将混合物浓缩。将残余物用EtOAc(2×50mL，然后4×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T1(1.702g，从23算81％收率)。m/z＝420(M+1)；¹H NMR(400MHz,CD₃CN)δ7.44(dt,J＝6.1,8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(m,4H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.24(br s,1H),5.45(d,J＝1.7Hz,1H),3.95(m,1H),3.73(ddd,J＝3.5,6.4,9.7Hz,1H),3.61(qd,J＝6.2,9.5Hz,1H),3.33(dt,J＝5.1,9.4Hz,1H),3.28(d,J＝4.3Hz,1H),3.15(m,4H),2.65(dd,J＝6.7,8.2Hz,2H),1.73(s,3H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物26：在10℃，向甲基α-L-吡喃型鼠李糖苷25(49.50g，277.81mmol)在丙酮(500mL)中的溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(144.67g，1.39mol)和TsOH·H₂O(2.64g，13.89mmol)。在10℃搅拌2h以后，将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用33％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄色油的化合物26(50.50g，83％收率)。

化合物27：在0℃，向化合物26(20.00g，91.64mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，5.50g，137.46mmol)。搅拌0.5h以后，将碘甲烷(39.02g，274.92mmol)加入混合物并在15℃搅拌16h。通过加入EtOH(10mL)淬灭反应，并将混合物在EtOAc(600mL)和水(300mL)之间进行分配。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，以得到作为黄色油的化合物27(18.20g，86％收率)。

化合物28：将化合物27(18.20g，78.36mmol)在H₂SO₄水溶液(0.2M在水中，100mL)中的溶液在80℃加热40h。将混合物冷却至0℃。缓慢地加入Na₂CO₃(10g)。将混合物浓缩，并将残余物与CH₂Cl₂和MeOH(4/1v/v，250mL)混合，并搅拌30min。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至16％的乙酸乙酯在MeOH中的溶液洗脱)纯化，以得到作为棕色粘稠油的化合物28(12.60g，90％收率)。m/z＝201(M+Na)。

化合物29：在0℃，向化合物28(2.00g，11.22mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(7.89g，56.10mmol)。将混合物在15℃搅拌16h，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱)纯化，以得到部分纯化的产物，将其通过反相柱色谱法(C18，用在0.1％HCO₂H水溶液中的5％至20％MeCN洗脱)进一步纯化，以得到作为白色固体的化合物29(3.74g，端基异构体的1.4/1混合物，68％收率)。两种异构体m/z＝369(M-OBz)。

化合物30：将化合物29(1.00g，2.04mmol)和化合物A1(614mg，2.24mmol)溶解在CH₂Cl₂(10mL)中，并冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(0.75mL，6.07mmol)。将混合物在0℃搅拌22h以后，加入饱和NaHCO₃水溶液(10mL)。将混合物在室温搅拌15min并用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至60％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物30(900mg，69％收率)。m/z＝642(M+1)。化合物30含有5％化合物A1，并不经进一步纯化地用于下一步。

T2：在室温，向化合物30(895mg，1.39mmol)在MeOH(7mL)和THF(7mL)中的混合物中加入1N NaOH水溶液(7mL，7mmol)。在室温搅拌3h以后，将混合物浓缩。加入水(10mL)，并将混合物用CH₂Cl₂萃取3次。将合并的有机萃取物用1N NaOH水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。将水性洗液用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T2(540mg，89％收率)。m/z＝456(M+Na)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝5.9,8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(m,4H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),5.49(d,J＝1.7Hz,1H),5.30(br s,1H),4.13(dt,J＝1.7,3.5Hz,1H),4.04(ddd,J＝3.4,5.1,8.8Hz,1H),3.76(qd,J＝6.2,9.5Hz,1H),3.58(s,3H),3.27(m,2H),3.16(t,J＝9.4Hz,1H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.64(m,2H),1.87(s,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。

化合物31和32：将BF₃·OEt₂(0.76mL，6.2mmol)逐滴加入化合物21(1.002g，1.685mmol)和化合物A1(425.5mg，1.557mmol)在CH₂Cl₂(7.0mL)中的0℃溶液中，并在0℃搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO₃水溶液(40mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(Na₂SO₄)并浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫固体的化合物31(704.2mg，61％收率)，和含有化合物31和化合物32的混合物(31:32＝17:82，～60mg)。化合物31：m/z＝746.3(M+1)。

将来自化合物31和32的3次合成制备的混合级分合并，以得到含有化合物31和化合物32的混合物(31:32＝39:59，203mg)，将其通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫固体的化合物32(65.3mg，基于3个反应的理论收率，3％收率)：m/z＝746.2(M+1)。

T3：将化合物31(565mg，0.758mmol)和K₂CO₃(563mg，4.07mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在室温搅拌3h。将得到的反应物过滤，并将固体用EtOAc(30mL)洗涤。将合并的有机级分浓缩，溶解在EtOAc(125ml)中，用饱和NaHCO₃(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫固体的化合物T3(321.5mg，98％收率)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(q,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(m,4H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),5.58(d,J＝1.7Hz,1H),5.26(br s,1H),4.14(m,2H),3.77(dd,J＝4.3,9.3Hz,1H),3.28(q,J＝6.8Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(d,J＝5.2,1H),2.40(d,J＝3.4Hz,1H),2.12(d,J＝4.4Hz,1H),1.87(s,3H),1.35(s,3H),1.25(s,3H)；m/z 434.1(M+1)。

T4：将化合物32(53.9mg，0.0723mmol)和K₂CO₃(53mg，0.38mmol)在MeOH(2mL)中的溶液在室温搅拌3h。将得到的反应物浓缩，溶解在EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO₃(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至15％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为玻璃状固体的化合物T4(25.0mg，80％收率)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.82(t,J＝5.6Hz,1H),7.49(ddd,J＝6.0,7.3,8.8Hz,1H),7.19(m,4H),6.95(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),5.38(s,1H),4.86(d,J＝5.1Hz,1H),4.69(d,J＝4.9Hz,1H),4.57(d,J＝6.2Hz,1H),3.83(ddd,J＝1.0,3.2,4.5Hz,1H),3.51(ddd,J＝3.1,6.2,9.5Hz,1H),3.40(dd,J＝5.1,9.9Hz,1H),3.07(td,J＝5.7,7.5Hz,2H),2.59(m,2H),1.70(s,3H),1.16(s,6H)；m/z 274.1(糖苷配基+1)。

化合物33：向化合物T1(238mg，0.57mmol)在丙酮(5.6mL)中的溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(0.56mL，4.55mmol)和(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸(23mg，0.099mmol)。将混合物在室温搅拌16h；用EtOAc稀释；用三乙胺(0.5mL，3.59mmol)淬灭；并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物33(255mg，98％收率)。m/z＝274.1(M-C₉H₁₃O₄)。

化合物34：将装有化合物33(165mg，0.36mmol)和MeCN(3.3mL)的溶液的瓶用N₂净化5min。加入CuI(13mg，0.068mmol)。将瓶密封，并加热至60℃。经由注射器，逐滴加入2,2-二氟-2-(氟代磺酰基)乙酸(109μL，1.06mmol)。将混合物在60℃加热30min；冷却至室温；用EtOAc稀释；并用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物34(52mg，28％收率)。m/z＝510.2(M+1)

T5：在0℃，向化合物34(50mg，0.098mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中加入6N的HCl水溶液(0.5mL，3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h；用饱和NaHCO₃水溶液处理；并用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的T5(35mg，76％收率)。m/z＝470.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(dt,J＝5.9,7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.5,1H),7.03(m,4H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(dd,J_F-H＝73.7,77.6Hz,1H),5.53(d,J＝1.7Hz,1H),5.30(br s,1H),4.12(m,2H),3.99(t,J＝9.3Hz,1H),3.88(m,1H),3.28(m,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.69(m,2H),1.88(s,3H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物35：向化合物T3(500mg，1.15mmol)在丙酮(11.5mL)中的溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(1.15mL，9.35mmol)和(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸(50mg，0.22mmol)。将混合物在室温搅拌3h；用EtOAc稀释；并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物35(530mg，97％收率)。m/z＝274.1(M-C₁₀H₁₅O₄)。

化合物36：将装有化合物35(105mg，0.22mmol)和MeCN(2mL)的溶液的瓶，用N₂净化5min。加入CuI(10mg，0.052mmol)。将瓶密封，并加热至60℃。5min以后，经由注射器逐滴加入2,2-二氟-2-(氟代磺酰基)乙酸(73μL，0.71mmol)。将混合物在60℃加热30min；冷却至室温；用EtOAc稀释；并用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物36(59mg，51％收率)。m/z＝524.2(M+1)

T6：向化合物36(59mg，0.11mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入6N的HCl水溶液(0.6mL，3.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5h。加入饱和NaHCO₃水溶液以调节pH>7。将混合物浓缩。将残余物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用1N的NaOH水溶液和水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的T6(36mg，66％收率)。m/z＝484.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(m,4H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),6.40(dd,J_F-H＝73.9,77.3Hz,1H),5.58(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(br s,1H),4.32(ddd,J＝3.5,4.5,8.2Hz,1H),4.20(q,J＝2.8Hz,1H),4.15(d,J＝9.0Hz,1H),3.28(m,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.64(d,J＝2.8Hz,1H),2.59(dd,J＝2.2,4.4Hz,1H),1.88(s,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H)。

化合物37：在0℃，在N₂下，向化合物35(45mg，0.095mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，4.6mg，0.12mmol)。逐滴加入苄基溴(17μL，0.14mmol)。将混合物在室温搅拌1h；用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物37(40mg，75％收率)。m/z＝586.2(M+Na)。

T7：在室温，向化合物37(40mg，0.071mmol)在MeOH(0.7mL)中的溶液中加入6N的HCl水溶液(0.14mL，0.84mmol)。将反应物在室温搅拌30min。加入饱和NaHCO₃水溶液以调节pH>7。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用1N的NaOH水溶液洗涤2次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至70％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T7(19mg，51％收率)。m/z＝524.3(M+1)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(m,6H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(m,4H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),5.56(d,J＝2.3Hz,1H),5.26(br s,1H),4.78(d,J＝11.6Hz,1H),4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.24(td,J＝3.5,9.1Hz,1H),4.17(q,J＝2.7Hz,1H),3.61(d,J＝9.0Hz,1H),3.28(q,J＝6.8Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(d,J＝2.6Hz,1H),2.37(d,J＝3.5Hz,1H),1.87(s,3H),1.39(s,3H),1.28(s,3H)。

化合物38：在室温，在N₂下，向化合物35(79mg，0.17mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，123mg，3.08mmol)。加入在DMF(1mL)中的异丙基碘(307μL，3.08mmol)。将混合物在65℃加热1h并冷却至室温。依次加入额外量的氢化钠(60％在矿物油中，100mg，2.50mmol)和异丙基碘(250μL，2.50mmol)。将混合物在65℃再加热1h；冷却至0℃；通过小心地加入水淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和10％的Na₂SO₃水溶液洗涤3次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物溶解在MTBE中，并用水洗涤5次，以除去残余DMF。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物38(32mg，37％收率)。m/z＝516(M+1)。

T8：将化合物38(37mg，0.072mmol)在乙酸(70％aq.，0.5mL)中的溶液在室温搅拌16h；在40℃搅拌8h；在室温搅拌14h；在40℃搅拌3h。将混合物用甲苯稀释，并将溶剂蒸发。将残余物溶解在CH₂Cl₂中，并用1N的NaOH水溶液洗涤2次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T8(16mg，47％收率)。m/z＝498(M+Na)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(m,4H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),5.55(d,J＝2.6Hz,1H),5.25(br s,1H),4.15(m,2H),3.78(hept,J＝6.2Hz,1H),3.51(d,J＝8.7Hz,1H),3.28(q,J＝6.9Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.53(d,J＝2.3Hz,1H),2.45(d,J＝2.7Hz,1H),1.87(s,3H),1.35(s,3H),1.23(s,3H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。

T9：将化合物35(100mg，0.21mmol)在CH₂Cl₂(2.1mL)中的溶液冷却至0℃。加入DAST(31μL，0.23mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌5min，并用CH₂Cl₂萃取3次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至60％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到部分纯化的产物，将其再次通过色谱法(C18，用10％至80％的乙腈在水中的溶液洗脱)纯化。将含有产物的级分合并，并浓缩。将残余物用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物再次通过色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的不纯产物(23mg，23％收率)。m/z＝476.2(M+1)。将在MeOH(0.5mL)中的化合物(23mg，0.048mmol)在室温用6N的HCl水溶液(0.1mL，0.6mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌5～6h；用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的两种化合物的3/1混合物(14mg，67％收率)。主要化合物是T9。m/z＝436.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，异构体的3:1混合物)δ7.37(dt,J＝5.9,7.9Hz,1H),7.19(m,1H),7.03(m,4H),[6.88(d,J＝2.7Hz),6.87(d,J＝2.7Hz)；1:3；1H],[5.64(s),5.59(s)；1:3；1H],5.29(br s,1H),4.44(m,2H),3.96(dd,J＝6.9,16.8Hz,1H),3.27(q,J＝6.8Hz,2H),[2.87(d,J＝3.3Hz),2.78(d,J＝3.4Hz)；3:1；1H],2.74(t,J＝7.2Hz,2H),[2.51(d,J＝6.4Hz),2.43(d,J＝6.4Hz)；3:1；1H],1.87(s,3H),1.40(d,J＝15.2Hz,3H),1.33(d,J＝15.3Hz,3H)。

化合物40：在0℃，向盐酸甲胺(10g，0.148mol)在CH₂Cl₂(100mL)中的混合物中加入Et₃N(62mL，0.446mmol)。将混合物搅拌10min，然后用丙烯酰氯39(12mL，0.148mmol)逐滴处理。加入结束后，将混合物继续在0℃搅拌30min；用己烷类(100mL)稀释；搅拌5min；并穿过

垫过滤。将

垫用CH₂Cl₂/己烷类(1/1v/v，100mL)洗脱。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为无色油的化合物40(1.10g，12％收率)。

化合物41：将在DMF(8mL)中的化合物3(1.749g，4.90mmol)、Pd(OAc)₂(17mg，0.076mmol)和三(邻甲苯基)膦(45mg，0.15mmol)在室温用N₂净化5min。加入化合物40(500mg，5.88mmol)和DIPEA(1.02mL，5.87mmol)，并将混合物在室温用N₂再净化2min。将烧瓶密封并在135℃加热16h。冷却至室温以后，将混合物倒入水中。加入EtOAc(100mL)和水(50mL)。将混合物搅拌直到得到两相溶液。将有机萃取物分离；用水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物41(1.48g，84％收率)。化合物41：m/z＝362.1(M+1)。

A2：将化合物41(2.92g，8.08mmol)和10％的Pd/C(730mg)在THF(75mL)中的混合物在H₂气球下，在室温氢化4h。通过穿过

垫过滤，来除去催化剂。将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物A2(2.06g，93％收率)。m/z＝274.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),6.98(ddd,J＝9.7,2.6,1.6Hz,1H),6.74(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.68(d,J＝2.7Hz,1H),5.93(bs,1H),5.21(bs,1H),2.85(dd,J＝8.6,6.9Hz,2H),2.71(d,J＝4.8Hz,3H),2.21(dd,J＝8.6,6.9Hz,2H)。

化合物42：将化合物23(2.12g，3.65mmol)和化合物A2(1.00g，3.66mmol)在CH₂Cl₂(18mL)中的混合物在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(1.88mL，15.23mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌20h；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；搅拌10min；并用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用1N的NaOH水溶液洗涤3次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为黄色泡沫的不纯化合物42(2.50g)。m/z＝732.2(M+1)。

T10：向化合物42(2.50g，<3.65mmol)在THF(18mL)和MeOH(18mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(21.6mL，21.6mmol)。将混合物在室温搅拌6h；并浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物溶解在MeOH中；吸附到硅胶上；并通过柱色谱法(硅胶，用0％至15％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的T10(925mg，从化合物23算60％收率)。m/z＝420.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt.6.0,8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(m,4H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),5.50(d,J＝1.7Hz,1H),5.22(br q,J＝5.6Hz,1H),4.13(ddd,J＝1.7,3.5,4.8Hz,1H),3.97(ddd,J＝3.5,6.3,9.6Hz,1H),3.78(qd,J＝6.2,9.4Hz,1H),3.51(dt,J＝3.8,9.4Hz,1H),2.88(m,2H),2.81(d,J＝6.4Hz,1H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.66(d,J＝4.4Hz,1H),2.44(d,J＝4.8Hz,1H),2.22(m,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物43：将化合物29(2.00g，4.08mmol)和化合物A2(1.228g，4.50mmol)在CH₂Cl₂(25mL)中的混合物在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(1.89mL，15.31mmol)。将混合物在0～5℃搅拌24h；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；并用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取物用1N的NaOH水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物43(1.628g，62％收率)。m/z＝642.2(M+1)。

T11：向化合物43(1.818g，2.83mmol)在THF(7mL)和MeOH(14mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(14mL，14mmol)。将混合物在室温搅拌2h；并浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，并用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的T11(1.173g，95％收率)。m/z＝434.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(m,4H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),5.48(d,J＝1.7Hz,1H),5.14(br s,1H),4.13(dt,J＝1.8,3.5Hz,1H),4.04(m,1H),3.76(qd,J＝6.2,9.5Hz,1H),3.58(s,3H),3.15(t,J＝9.4Hz,1H),2.89(m,2H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.52(d,J＝4.9Hz,1H),2.46(d,J＝3.6Hz,1H),2.21(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。

化合物44：在-78℃，在N₂下，向化合物3(1.79g，5.01mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M的在己烷类中的溶液，2.2mL，5.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1.5h。通过套管，在-78℃加入草酸二甲酯(887mg，7.51mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌2h；用饱和NH₄Cl水溶液淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄色粘稠油的化合物44(315mg，17％收率)。

化合物45：在室温，向化合物44(980mg，2.69mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入DAST(1.79mL，13.55mmol)。将混合物在60℃加热过夜；冷却至室温；并加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌10min，并用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的CH₂Cl₂在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为橙色油的化合物45(605mg，58％收率)。

化合物46：在0℃，在N₂下，向化合物45(137mg，0.35mmol)在EtOH(3.6mL)中的溶液中加入NaBH₄(27mg，0.71mmol)。将混合物在室温搅拌1h；用饱和NH₄Cl水溶液淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠油的化合物46(123mg，97％收率)，并在静置后固化。m/z＝359.1(M+1)。

化合物47：在0℃，在N₂下，向化合物46(168mg，0.47mmol)在MeCN(2.4mL)中的溶液中依次加入吡啶(64μL，0.79mmol)和三氟甲烷磺酸酐(99μL，0.59mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。加入氢氧化铵(28～30重量％的NH₃水溶液，1.50mL，23.03mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并浓缩，以得到粗制化合物47。m/z＝358.1(M+1)。

化合物48：在0℃，在N₂下，向化合物47(全部来自上一步，<0.47mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中依次加入吡啶(0.4mL，4.95mmol)和乙酸酐(48μL，0.51mmol)，并将混合物搅拌30min。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用1N的HCl水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄色油的化合物48(147mg，从46算79％收率)。m/z＝380.1(M-F)。

A3：将化合物48(78mg，0.20mmol)和10％的Pd/C(25mg)在THF(6mL)中的混合物在H₂气球下，在室温氢化1h。将催化剂通过过滤除去并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩以得到作为白色泡沫的化合物A3(63mg，定量收率)。m/z＝310(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(m,1H),7.14-7.02(m,3H),6.84(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.68(d,J＝2.7Hz,1H),6.24(bs,1H),5.61(m,1H),3.66(td,J＝14.5,6.2Hz,2H),1.94(s,3H)。

化合物49：将化合物18和19(103mg，0.20mmol)和化合物A3(63mg，0.20mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的混合物在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(76μL，0.62mmol)。将混合物在0℃搅拌5h；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；并用CH₂Cl₂萃取3次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到粗制化合物49。m/z＝692.2(M+1)。

T12：在室温，向化合物49(全部来自上一步，≤0.20mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(1mL，1mmol)。将混合物在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物用水稀释，并用CH₂Cl₂萃取3次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的T12(40mg，从18和19算42％收率)。m/z＝484(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(m,1H),7.10(m,4H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),5.58(d,J＝1.9Hz,1H),5.53(br t,J＝6.2Hz,1H),4.18(m,2H),3.64(m,2H),3.59(s,3H),3.34(d,J＝8.6Hz,1H),2.54(m,2H),1.93(s,3H),1.36(s,3H),1.17(s,3H)。

化合物50：将化合物29(1.74g，3.55mmol)和化合物A3(1.00g，3.24mmol)在CH₂Cl₂(16mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(1.20mL，9.73mmol)。将混合物在0℃搅拌16h；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；并用CH₂Cl₂萃取2次。将有机萃取物用1N的NaOH水溶液和水洗涤2次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物50(924mg，42％收率)。m/z＝678.2(M+1)。

T13：在室温，向化合物50(950mg，1.40mmol)在THF(7mL)和MeOH(7mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(8.4mL，8.4mmol)。将混合物在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并用CH₂Cl₂萃取3次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的T13(570mg，87％收率)。m/z＝470.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(m,1H),7.09(m,4H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),5.56(t,J＝6.5Hz,1H),5.53(d,J＝1.7Hz,1H),4.14(dt,J＝1.7,3.4Hz,1H),4.02(ddd,J＝3.5,4.8,9.3Hz,1H),3.67(m,3H),3.58(s,3H),3.16(t,J＝9.4Hz,1H),2.61(dd,J＝3.3,4.1Hz,2H),1.93(s,3H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H)。

A4：在0℃，在N₂下，向化合物45(270mg，0.70mmol)在CH₂Cl₂(7mL)中的溶液中加入三溴化硼(101μL，1.05mmol)。将混合物在0℃搅拌30min；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；搅拌5min；并用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为棕色油的化合物A4(187mg，90％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.3,7.7,5.9Hz,1H),7.13-7.02(m,2H),7.01-6.88(m,2H),6.72(d,J＝2.7,1H),5.09(m,1H),3.52(s,3H)。

化合物51：将化合物23(401mg，0.69mmol)和化合物A4(186mg，0.63mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的混合物在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(0.31mL，2.51mmol)。将混合物在0℃搅拌过夜并在室温搅拌3h；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；搅拌5min；并用CH₂Cl₂萃取2次。将有机萃取物用1N的NaOH水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的MTBE在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物51(353mg，75％收率)。m/z＝459.1(M-OAr)。

化合物52：在0℃，在N₂下，向化合物51(353mg，0.47mmol)在EtOH(4.6mL)中的溶液中加入NaBH₄(36mg，0.95mmol)。除去冷浴。将混合物历时1h逐渐温热至室温；用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物52(250mg，74％收率)。m/z＝459.1(M-OAr)。

化合物53：在0℃，在N₂下，向化合物52(50mg，0.069mmol)在MeCN(0.35mL)中的溶液中依次加入吡啶(9μL，0.11mmol)和三氟甲烷磺酸酐(14μL，0.083mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。加入氢氧化铵(28～30重量％的NH₃水溶液0.24mL，0.37mmol)。将混合物在室温搅拌24h并浓缩，以得到粗制化合物53。

化合物54：在0℃，在N₂下，向化合物53(全部来自上一步，<0.069mmol)在EtOAc(0.35mL)中的溶液中依次加入吡啶(50μL，0.62mmol)和乙酸酐(7μL，0.074mmol)，并将混合物搅拌30min。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用1N的HCl水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物54(21mg，从52算40％收率)。m/z＝768.2(M+1)。

T14：在室温，向化合物54(20mg，0.026mmol)在THF(0.26mL)和MeOH(0.26mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(0.16mL，0.16mmol)。将混合物在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至15％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为玻璃的T14(9mg，76％收率)。m/z＝456.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(m,1H),7.14(m,4H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),5.49(m,2H),3.99(dd,J＝1.9,3.9Hz,1H),3.82(dd,J＝3.5,9.5Hz,1H),3.60(m,3H),3.45(t,J＝9.5Hz,1H),1.85(s,3H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物56：在0℃，在N₂下，向L-岩藻糖55(1.0g，6.09mmol)在吡啶(12mL)中的溶液中加入乙酸酐(5.8mL，61.41mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(100mg，0.82mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；搅拌20min；并用甲苯萃取2次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为黄色粘稠油的化合物56(2.14g，定量收率)。m/z＝273.1(M-OAc)。

化合物57：将化合物56(1.300g，3.91mmol)和化合物A1(1.287g，4.71mmol)在CH₂Cl₂(18mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(2.90mL，23.50mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌60h。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用1N的NaOH水溶液和水洗涤2次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物57，为23/1的α-端基异构体/β-端基异构体(1.50g，70％收率)。m/z＝546.2(M+1)。

T15：在室温，向化合物57(1.50g，2.75mmol)在MeOH(28mL)中的溶液中加入10％的NaOH水溶液(6.6mL，16.5mmol)。将混合物在室温搅拌2h；并浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到端基异构体的混合物。将残余物吸附到

上，并通过柱色谱法(C18，用0％至40％的乙腈在水中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的主要端基异构体T15(480mg，42％收率)。m/z＝420.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(m,3H),6.97(m,1H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),5.54(d,J＝3.1Hz,1H),5.44(br t,J＝5.9Hz,1H),4.08(q,J＝6.6Hz,1H),3.98(m,2H),3.85(m,1H),3.33(d,J＝3.6Hz,1H),3.26(m,2H),2.81(d,J＝3.3Hz,1H),2.72(m,3H),1.86(s,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。

化合物59：在0℃，在N₂下，向L-核糖58(785mg，5.23mmol)在吡啶(7.9mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(3.6mL，31.01mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜；用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机萃取物用1,2-乙烷二胺(2.1mL，31.5mmol)处理。15min以后，将混合物用水、1N的HCl水溶液和水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物59(2.78g，94％收率)。m/z＝445.1(M-OBz)。

化合物60：将化合物59(1.42g，2.51mmol)和化合物A1(882mg，3.23mmol)在CH₂Cl₂(14mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(1.98mL，16.04mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌40h。将混合物冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液处理；搅拌10min；并用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取物用1N的NaOH水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至90％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物60(88/7比率的端基异构体的混合物，1.516g，84％收率)。将化合物60通过柱色谱法(硅胶，用0％至15％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)、然后通过(C18，用0％至90％的MeCN在水中的溶液洗脱)进一步纯化，以得到作为白色泡沫的化合物60(94/5比率的端基异构体混合物，1.017g，57％收率)。m/z＝718.2(M+1)。

T16：在室温，向化合物60(1.42g，1.98mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(12mL，12mmol)。将混合物在室温搅拌6h；并浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至15％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T16(单一端基异构体，570mg，71％收率)。m/z＝406.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.95(br t,J＝5.4Hz,1H),7.44(dt,J＝6.0,7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(m,4H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),5.43(d,J＝4.0Hz,1H),4.01(t,J＝3.1Hz,1H),3.84(m,2H),3.76(m,2H),3.18(m,2H),2.71(dd,J＝6.6,8.2Hz,2H),1.83(s,3H)。

化合物62：在0℃，在N₂下，向L-来苏糖61(1.00g，6.66mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(4.6mL，39.62mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜；用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机萃取物用1,2-乙烷二胺(2.7mL，40.5mmol)处理。15min以后，将混合物用水、1N的HCl水溶液和水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物62(3.60g，95％收率)。m/z＝445.1(M-OBz)。

化合物63：将化合物62(1.58g，2.79mmol)和化合物A1(762mg，2.78mmol)在CH₂Cl₂(14mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(1.4mL，11.34mmol)。将混合物在0℃搅拌3h，然后在室温搅拌14h。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液处理；搅拌10min；并用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用1N的NaOH水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的部分纯化的化合物63(主要端基异构体81％纯，1.60g，80％收率)。将化合物63再次通过柱色谱法(C18，用10％至95％的MeCN在水中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物63(主要端基异构体92％纯，998mg，50％收率)。m/z＝718.2(M+1)。

T17：在室温，向化合物63(1.50g，2.09mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(12mL，12mmol)。将混合物在室温搅拌2h；并浓缩。将残余物用EtOAc萃取4次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(C18，用0％至40％的MeCN在水中的溶液洗脱)纯化，以得到部分纯化的产物，将其再次通过柱色谱法(C18，用0％至40％的MeCN在水中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T17(523mg，62％收率)。m/z＝406.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.44(m,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(m,4H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),5.39(d,J＝3.1Hz,1H),3.97(m,1H),3.86(m,2H),3.73(m,1H),3.52(m,1H),3.18(dd,J＝6.6,8.2Hz,2H),2.71(dd,J＝6.6,8.2Hz,2H),1.82(s,3H)。

化合物65：将化合物64(960mg，3.96mmol)、N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(2.13g，5.96mmol)和K₂CO₃(3.28g，23.77mmol)在THF(15mL)中的混合物，在拜泰齐(Biotage)微波中，在120℃加热20min。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc稀释；并用水和盐水洗涤2次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至25％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄色油的化合物65(924mg，62％收率)。m/z＝375.0(M+1)。

化合物66：将化合物65(924mg，2.47mmol)、K₂CO₃(990mg，7.17mmol)和3-氟苯基-硼酸(610mg，4.36mmol)在DMF(40mL)中的混合物，用N₂鼓泡5min。加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(290mg，0.40mmol)。将混合物用N₂再鼓泡5min；然后在75℃加热14h。将混合物冷却至室温；用水稀释；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至12％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠油的化合物66(768mg，97％收率)。m/z＝321.1(M+1)。

化合物67：在室温，在N₂下，向叔丁醇钾(280mg，2.50mmol)在叔丁醇(12mL)中的溶液中加入化合物66(668mg，2.09mmol)在THF(6mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌30min。加入亚硝酸异戊酯(419μL，3.12mmol)。将混合物在室温搅拌3h；用EtOAc稀释；并用1N的HCl水溶液和水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠黄色油的部分纯化的化合物67(460mg，75％纯度，47％收率)。m/z＝350.1(M+1)。

化合物68：向化合物67(309mg，75％纯，0.66mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入铟(410mg，3.57mmol)、AcOH(200μL，3.49mmol)和Ac₂O(200μL，2.12mmol)。将混合物在70℃加热2h；冷却至室温；并穿过伊力特(cilite)垫过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将残余物与甲苯混合并再次浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的化合物68(210mg，84％收率)。m/z＝378.1(M+1)。

化合物A5：将化合物68(50mg，0.13mmol)和10％的Pd/C(10mg)在EtOAc(2mL)中的混合物，在H₂气球下，在室温氢化80min。通过穿过硅胶垫过滤，将催化剂除去。将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物A5(34mg，89％收率)。m/z＝288.1(M+1)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(td,J＝7.9,5.9Hz,1H),7.12(bs,1H),7.08(m,1H),7.00(m,1H),6.94(m,1H),6.91(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.39(m,1H),4.27(d,J＝4.6Hz,2H),2.02(s,3H)。

化合物69：在室温，在N₂下，向化合物18和19(84mg，0.17mmol)、化合物A5(32mg，0.11mmol)和少量

分子筛在CH₂Cl₂(1.1mL)中的混合物中加入三氟化硼二乙醚络合物(41μL，0.33mmol)。将混合物在室温搅拌2h；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，用0％至70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物69(34mg，46％收率)。m/z＝670(M+1)。

化合物70：在0℃，在N₂下，向化合物69(32mg，0.046mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入NaBH₄(2mg，0.053mmol)。将混合物在0℃搅拌，并在1h和1.5h加入额外量的NaBH₄(2mg，0.053mmol)。将混合物在0℃再搅拌30min。加入EtOAc和1N的HCl水溶液。将有机相分离。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物70(30mg，94％收率)。化合物70为端基异构体的92/4混合物。m/z＝672.3(M+1)。

T18：在室温，向化合物70(27mg，0.040mmol)在EtOH(0.8mL)中的混合物中加入1NNaOH水溶液(0.2mL，0.2mmol)。将混合物在室温搅拌1h；用水稀释；并用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T18(15mg，81％收率)。m/z＝446.2(M-OH)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(dd,J＝1.9,8.6Hz,1H),7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.07(m,4H),6.86(dd,J＝2.6,9.9Hz,1H),5.77(m,1H),5.56(dd,J＝2.2,4.2Hz,1H),4.83(m,1H),4.18(m,2H),3.59(s,3H),3.36(m,4H),2.56(t,J＝2.0Hz,1H),2.53(dd,J＝1.2,3.7Hz,1H),1.96(s,3H),1.36(s,3H),1.19(d,J＝2.8Hz,3H)。

化合物71：在0℃，在N₂下，向化合物21(55mg，0.092mmol)和化合物A5(24mg，0.083mmol)在CH₂Cl₂(0.4mL)中的混合物中加入三氟化硼二乙醚络合物(42μL，0.34mmol)。将混合物在0℃搅拌6h；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物71(15mg，24％收率)。化合物71为端基异构体的89/8混合物。m/z＝760.2(M+1)。

化合物72：在0℃，在N₂下，向化合物71(34mg，0.045mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入NaBH₄(1.7mg，0.045mmol)。将混合物在0℃搅拌1h；用EtOAc稀释；并依次用水、1N的HCl水溶液和水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物72(28mg，82％收率)。m/z＝784.2(M+Na)。

T19：在室温，向化合物72(28mg，0.037mmol)在MeOH(1.4mL)中的混合物中加入1NNaOH水溶液(0.36mL，0.36mmol)。将混合物在室温搅拌3h；用水稀释；并用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T19(11mg，67％收率)。m/z＝432.2(M-OH)；¹H NMR(400MHz,CD₃CN)δ7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(dt,J＝6.1,7.9Hz,1H),7.12(m,4H),6.84(t,J＝2.8Hz,1H),6.47(br s,1H),5.53(d,J＝1.9Hz,1H),4.64(td,J＝4.2,7.8Hz,1H),3.95(m,2H),3.87(dd,J＝0.9,4.0Hz,1H),3.59(dd,J＝4.9,9.2Hz,1H),3.37(d,J＝4.1Hz,1H),3.22(m,4H),1.78(s,3H),1.23(d,J＝2.7Hz,3H),1.14(s,3H)。

化合物73：将化合物18和19(695mg，1.38mmol)和化合物A1(250mg，0.92mmol)溶解在甲苯(7mL)中并冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(510μL，4.13mmol)。将混合物在0℃搅拌3.5h；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物73(478mg，79％收率)。化合物73是端基异构体的混合物。α-端基异构体/β-端基异构体的比率是14/1。m/z＝656.3(M+1)。

T0和T20：在室温，在N₂下，向化合物73(390mg，0.59mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入K₂CO₃(411mg，2.98mmol)。将混合物在室温搅拌2h。加入EtOAc。将混合物用水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T0(170mg，64％收率)。m/z＝448.2(M+1)。柱色谱法以后，将含有T0和T20的混合物的级分合并，并浓缩。将混合物用于下一步中化合物T20的分离。

从来自几个反应的混合级分的组合，得到化合物T0和T20的混合物(5/1比率，290mg)。将混合物通过柱色谱法(C18，用0％至90％的MeCN在水中的溶液洗脱)纯化，以得到部分纯化的化合物T20，将其再次通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T20(20mg)。m/z＝448.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81(t,J＝5.6Hz,1H),7.48(m,1H),7.22(m,2H),7.14(m,2H),6.95(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.7Hz,1H),5.37(s,1H),4.86(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝7.2Hz,1H),3.81(ddd,J＝1.1,3.2,4.7Hz,1H),3.64(ddd,J＝3.1,7.2,10.1Hz,1H),3.47(s,3H),3.12(d,J＝9.8Hz,1H),3.07(m,2H),2.59(dd,J＝6.5,8.8Hz,2H),1.70(s,3H),1.19(s,3H),1.15(s,3H)。

T21：将化合物T0(64mg，0.14mmol)和NH₄Br(55mg，0.56mmol)在乙二胺(0.5mL)中的混合物，在Biotage微波中，在130℃加热6h。将混合物冷却至室温；用EtOH(10mL)稀释；并浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以得到作为白色泡沫的化合物T21(56mg，97％收率)。m/z＝406.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(dt,J＝6.0,7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(m,4H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),5.54(d,J＝2.3Hz,1H),4.20(dd,J＝3.3,9.1Hz,1H),4.15(dd,J＝2.0,3.1Hz,1H),3.59(s,3H),3.33(d,J＝9.0Hz,1H),2.71(m,4H),1.58(m,4H),1.36(s,3H),1.22(s,3H)。

化合物75：在室温，向化合物74(105mg，0.26mmol)和化合物A1(60mg，0.22mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入

分子筛(5珠子)。将混合物搅拌10min以后，加入AgOTf(70mg，0.27mmol)。将混合物在室温搅拌2h；并通过柱色谱法(硅胶，用0％至60％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫的化合物75(130mg，定量收率)。m/z＝590.2(M+1)。

T22：在室温，向化合物75(68mg，0.12mmol)在EtOH(1.2mL)中的溶液中加入1NNaOH水溶液(1.2mL，1.2mmol)。将混合物在室温搅拌2h。加入1N的HCl水溶液(1.5mL，1.5mmol)。将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(C18，用0％至50％的MeCN在水中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T22(18.4mg，36％收率)。化合物T22为端基异构体的4/1混合物。m/z＝450.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CD₃CN)δ7.44(dt,J＝6.2,8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(m,3H),7.02(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.40(br s,1H),5.03(m,1H),3.95(d,J＝9.7Hz,1H),3.54(m,1H),3.43(m,2H),3.13(m,2H),2.56(m,2H),1.73(m,3H)。

化合物77：在0℃，在N₂下，将化合物76(5.00g，20.35mmol)在CH₂Cl₂(40mL)中的溶液通过逐滴加入三溴化硼(4.8mL，50.9mmol)在CH₂Cl₂(25mL)中的溶液进行处理。使得到的悬浮液温热至室温；搅拌过夜；冷却至0℃；然后倒在冰(约300mL)上。一旦所有冰已经融化，将混合物用CH₂Cl₂(400mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为黄褐色固体的化合物77(85％纯，含有15％的单甲基醚，3.96g，≤85％收率)。将化合物77不经进一步纯化地用于下一步。

化合物78：将化合物77(0.39g，1.78mmol)、吡啶鎓对甲苯磺酸盐(90mg，0.36mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.25mL，2.73mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌2h。将样品用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为淡黄色油的部分纯化的化合物78(85％纯，0.30g，56％收率)。m/z＝217/219(M-THP+2)。将化合物78不经进一步纯化地用于下一步。

化合物79：将化合物78(0.30g，1.00mmol)在DMF(2mL)中的溶液，在0℃，在N₂下，用K₂CO₃(0.27g，1.95mmol)处理，随后逐滴加入苄基溴(0.14mL，1.18mmol)。加入以后，将样品在室温搅拌2h；小心地用饱和KH₂PO₄水溶液(30mL)酸化；然后用EtOAc(30mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到油状固体。将样品与己烷类一起研磨。将固体通过过滤进行收集，并在真空下干燥，以得到作为白色固体的化合物79(0.26g，66％收率)。

化合物80：在可密封的瓶中，将化合物79(0.23g，0.59mmol)、3-氟苯基硼酸(0.12g，0.86mmol)和K₂CO₃(0.24g，1.74mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用N₂净化。加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(43mg，0.059mmol)。将瓶用N₂净化，密封并在90℃加热过夜。将样品冷却；用EtOAc(40mL)稀释；在室温搅拌1h；并穿过

垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为淡黄色油的化合物80(0.16g，67％收率)。m/z＝407(M+1)。

化合物81：将化合物80(0.16g，0.39mmol)和乙酸铵(91mg，1.18mmol)在硝基甲烷(0.13mL，2.40mmol)中的混合物，在65℃，在N₂下加热1h。将样品冷却至室温，然后在饱和KH₂PO₄水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为黄色油的粗制化合物81(0.28g)。m/z＝366(M-THP+2)。将化合物81不经进一步纯化地用于下一步。

化合物82：在0℃，在N₂下，将化合物81(0.28g，≤0.39mmol)在THF(10mL)中的溶液用氢化铝锂(2.4M的在THF中的溶液，0.33mL，0.79mmol)处理。在0℃搅拌1h以后，将反应通过逐滴加入2N的NaOH水溶液进行淬灭。将混合物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为黄色油的化合物82(0.24g)。m/z＝422(M+1)。

化合物83：将化合物82(0.24g，≤0.39mmol)和乙酸钠(0.16g，1.95mmol)在乙酸酐(1mL，10.59mmol)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌过夜。将混合物用CH₂Cl₂(10mL)稀释并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色蜡状固体的化合物83(61mg，从80算33％收率)。m/z＝464(M+1)。

A7：将化合物83(61mg，0.13mmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(10mg，0.042mmol)在EtOH(10mL)中的混合物，在65℃，在N₂下加热。2h以后，将样品冷却至室温，并浓缩。将残余物在饱和KH₂PO₄水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为黄褐色泡沫状固体的化合物A7(43mg，86％收率)。m/z＝380(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55-7.29(m,6H),7.12-6.95(m,2H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),6.32(d,J＝2.3Hz,1H),5.78(bs,1H),5.67(bs,1H),5.06(s,2H),3.26(q,J＝6.2Hz,2H),2.72(t,J＝6.6Hz,2H),1.69(s,3H)。

化合物84：将化合物A7(43mg，0.11mmol)、化合物18和19(86mg，0.17mmol)和

分子筛(0.2g)在干燥CH₂Cl₂(10mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌1h。加入三氟化硼醚络合物(48mg，0.34mmol)在干燥CH₂Cl₂(2mL)中的溶液。2h以后，将混合物冷却；用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)淬灭；并过滤。将有机相用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为淡黄色油的化合物84(52mg，62％收率)。m/z＝762(M+1)。

化合物85：将化合物84(0.11g，0.15mmol)和1N的NaOH水溶液(1.5mL，1.5mmol)在EtOH(5mL)中的混合物，在室温在N₂下搅拌。2h以后，将样品浓缩，并将残余物在饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物85(66mg，82％收率)。m/z＝554(M+1)。

T23：将化合物85(66mg，0.12mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液用10％的Pd/C(10mg)处理。将混合物，在H₂气球下，在室温氢化过夜。将混合物过滤并浓缩，以得到作为黄褐色泡沫状固体的T23(46mg，83％收率)。m/z＝464(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(br s,1H),7.34(m,1H),7.00(m,3H),6.71(d,J＝2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.96(m,1H),5.51(d,J＝2.2Hz,1H),4.15(m,2H),3.59(s,3H),3.31(d,J＝9.1Hz,1H),3.20(m,2H),2.66(dd,J＝6.4,9.2Hz,2H),2.49(br s,2H),2.00(s,3H),1.36(s,3H),1.23(s,3H)。

化合物87：将化合物86(0.5g，2.16mmol)溶解在DMF(5mL)中。加入K₂CO₃(450mg，3.25mmol)和苄基溴(470mg，2.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过加入饱和KH₂PO₄水溶液进行中和；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥，并浓缩，以得到作为固体的化合物87(695mg，定量收率)。m/z＝321，323(M+1)。

化合物88：将化合物87(500mg，1.55mmol)吸纳于1,4-二氧杂环己烷(6mL)中。加入K₂CO₃(540mg，3.91mmol)、Pd(dppf))Cl₂(115mg，0.16mmol)和3-氟苯基硼酸(275mg，1.97mmol)。将混合物用N₂鼓泡10min；在90℃搅拌16h；冷却至室温；并过滤。将滤液浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(硅胶，用0～30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物88(500mg，95％收率)。m/z＝337(M+1)。

化合物89：将化合物88(890mg，2.64mmol)吸纳于DMF(9mL)中。加入吡啶盐酸盐(765mg，6.62mmol)，并在Biotage Initiator微波合成仪中，在200℃加热45min。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为固体的化合物89(200mg，23％收率)。m/z＝323(M+1)。

化合物90：在0℃，将化合物89(650mg，2.02mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(2.6g，20.11mmol)和氯甲基甲基醚(815mg，10.12mmol)。将反应物在室温搅拌16h；并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为油的化合物90(700mg，95％收率)。m/z＝367(M+1)。

化合物91：将化合物90(700mg，1.91mmol)溶解在硝基甲烷(5mL)中。加入乙酸铵(300mg，3.89mmol)。将混合物在65℃加热1h；冷却至室温；并浓缩。将残余物吸纳于乙酸乙酯中，并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，并浓缩，以得到作为油的化合物91(755mg，97％收率)。m/z＝410(M+1)。

化合物92：在0℃，将化合物91(755mg，1.84mmol)吸纳于THF(5mL)中。加入LiAlH₄(2.4M的在THF中的溶液，2.5mL，6.0mmol)。将反应物在45℃搅拌2h；冷却至0℃；并用2M的NaOH水溶液(1mL)和EtOAc(3mL)淬灭。将混合物过滤；并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物92(660mg，94％收率)。m/z＝382(M+1)。

化合物93：将化合物92(660mg，1.73mmol)吸纳于乙酸酐(5mL)中。加入乙酸钠(750mg，9.14mmol)。将混合物在室温搅拌过夜；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物93(230mg，31％收率)。m/z＝424(M+1)。

化合物A8：将化合物93(300mg，0.71mmol)吸纳于THF(5mL)中。加入3N的HCl水溶液(2mL)。将混合物在室温搅拌过夜；并浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为固体的化合物A8(180mg，67％收率)。m/z＝380(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(m,1H),7.29(m,3H),7.18-7.06(m,2H),7.05-6.88(m,5H),5.56(s,1H),5.25(bs,1H),4.38(s,2H),3.23(d,J＝7.4Hz,2H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),1.88(s,3H)。

化合物94：将在无水CH₂Cl₂(5mL)中的化合物A8(65mg，0.17mmol)、化合物18和19(125mg，0.25mmol)和

分子筛(210mg)，在室温搅拌15min。逐滴加入BF₃·OEt₂(75mg，0.52mmol)，并在室温搅拌2h。将混合物冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物94(20mg，15％收率)。m/z＝762(M+1)。

化合物95：将化合物94(75mg，0.098mmol)溶解在EtOH(2mL)中。加入1N的NaOH水溶液(1mL，1mmol)。将反应物在室温搅拌2h；并用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物95(30mg，56％收率)。m/z＝554(M+1)。

T24：将化合物95(30mg，0.054mmol)和10％的Pd/C(10mg)在EtOAc(2mL)中的混合物，在室温，在常压下氢化16h。将反应混合物穿过

垫过滤。将滤液浓缩，以得到作为白色泡沫的化合物T24(25mg，定量收率)。m/z＝464(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(ddd,J＝6.0,7.8,8.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(ddt,J＝1.0,2.6,8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝9.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.24(br s,1H),5.35(d,J＝4.2Hz,1H),5.29(m,1H),4.23(td,J＝3.3,6.9Hz,1H),4.13(m,1H),3.55(s,3H),3.27(d,J＝7.3Hz,1H),3.23(m,2H),2.96(br d,J＝3.4Hz,1H),2.66(br d,J＝3.2Hz,1H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.88(s,3H),1.43(s,3H),1.29(s,3H)。

化合物97：将化合物96(1g，4.32mmol)溶解在DMF(5mL)中。加入K₂CO₃(900mg，6.52mmol)和苄基溴(940mg，5.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜；通过加入饱和KH₂PO₄水溶液进行中和；并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，以得到作为固体的化合物97(695mg，50％收率)。m/z＝321,323(M+1)。

化合物98：向化合物97(425mg，1.32mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入吡啶盐酸盐(410g，3.55mmol)。将混合物在Biotage Initiator微波合成仪中，在200℃加热45min；冷却至室温；倒入水中；并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为固体的化合物98(200mg，49％收率)。m/z＝307,309(M+1)。

化合物99：向化合物98(340mg，1.10mmol)在1,4-二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中，加入K₂CO₃(380mg，2.75mmol)、Pd(dppf))Cl₂(45mg，0.061mmol)和3-氟苯基硼酸(195mg，1.39mmol)。将混合物用N₂鼓泡10min；在90℃搅拌9h；冷却至室温；并过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为固体的化合物99(280mg，79％收率)。m/z＝323(M+1)。

化合物100：在0℃，向化合物99(390mg，1.21mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.6g，12.38mmol)和氯甲基甲基醚(500mg，6.21mmol)。将反应物在室温搅拌16h；并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(硅胶，0％至35％的EtOAc在己烷类中的溶液)纯化，以得到作为油的化合物100(445mg，定量收率)。m/z＝367(M+1)。

化合物101：在室温，向化合物100(445mg，1.21mmol)在硝基甲烷(5mL)中的混合物中，加入乙酸铵(190mg，2.46mmol)。将混合物在65℃加热1h；冷却至室温；并浓缩。将残余物吸纳于乙酸乙酯中，并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为固体的化合物101(495mg，99％收率)。m/z＝410(M+1)。

化合物102：在0℃，将化合物101(495mg，1.21mmol)吸纳于THF(5mL)中。加入LiAlH₄(2.4M的在THF中的溶液，1.5mL，3.6mmol)。将反应物在45℃搅拌2h；冷却至0℃；并用2M的NaOH水溶液(1mL)和EtOAc(3mL)淬灭。将混合物过滤；并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物102(440mg，95％收率)。m/z＝382(M+1)。

化合物103：将化合物102(440mg，1.15mmol)吸纳于乙酸酐(5mL)中。加入乙酸钠(500mg，6.10mmol)。将混合物在室温搅拌过夜；然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液)纯化，以得到作为油的化合物103(195mg，40％收率)。m/z＝424(M+1)。

A9：将化合物103(195mg，0.46mmol)吸纳于THF(3mL)中，并加入3N的HCl水溶液(1mL)。将混合物在室温搅拌过夜；然后浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为泡沫的化合物A9(115mg，66％收率)。m/z＝380(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49-7.31(m,5H),7.09-6.93(m,4H),6.87(s,1H),6.82(s,1H),5.62(s,1H),5.23(bs,1H),5.15(s,2H),3.27(q,J＝6.8Hz,2H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),1.85(s,3H)。

A10：将化合物A9(180mg，0.47mmol)和10％的Pd/C(20mg)在EtOAc(2mL)中的混合物，在室温，在常压下氢化16h。将反应混合物使用

垫过滤。将滤液浓缩，以得到作为泡沫的化合物A10(140mg，定量收率)。m/z＝290(M+1)。

化合物104和105：将化合物A10(140mg，0.48mmol)、化合物18和19(365mg，0.72mmol)和

分子筛(300mg)在无水CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，在室温搅拌15min。逐滴加入三氟化硼二乙醚络合物(205mg，1.44mmol)。将混合物在室温搅拌2h；冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(水溶液，5mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫状固体的化合物104(50mg，15％收率)和化合物105(70mg，22％收率)。104：m/z＝672(M+1)；105：m/z＝672(M+1)。

T25：将化合物104(50mg，0.074mmol)溶解在EtOH(2mL)中。加入1N的NaOH水溶液(0.7mL，0.7mmol)。将反应物在室温搅拌2h以后，加入EtOAc。将混合物用水洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至7.5％的MeOH在EtOAc中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T25(19mg，55％收率)。m/z＝464(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(m,1H),7.08(s,1H),7.04(m,2H),6.98(m,1H),6.88(m,1H),6.80(s,1H),5.36(m,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),4.26(m,1H),4.10(m,1H),3.55(s,3H),3.52(m,1H),3.31(m,2H),3.25(d,J＝6.4Hz,1H),2.89(m,1H),2.70(t,J＝7.1Hz,2H),1.88(s,3H),1.47(s,3H),1.34(s,3H)。

T26：将化合物105(70mg，0.10mmol)溶解在EtOH(2mL)中。加入1N的NaOH水溶液(1mL，1mmol)。将反应物在室温搅拌2h以后，加入EtOAc(50mL)。将混合物用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至7.5％的MeOH在EtOAc中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T26(17mg，35％收率)。m/z＝464(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.01(m,5H),6.91(s,1H),5.35(brs,1H),5.27(d,J＝5.1Hz,1H),4.26(dd,J＝3.7,6.3Hz,1H),4.09(br t,J＝4.3Hz,1H),3.54(s,3H),3.30(dt,J＝5.8,7.2Hz,2H),3.23(d,J＝6.4Hz,1H),3.15(m,1H),2.725(m,3H),1.88(s,3H),1.42(s,3H),1.32(s,3H)。

化合物106和107：在0℃，在N₂下，向苯基溴化镁(3M的在乙醚中的溶液，4.4mL，13.2mmol)在THF(35mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入化合物13(0.88g，4.35mmol)在THF(10mL)中的溶液。2h以后，将冷溶液通过逐滴加入饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)进行淬灭。将样品浓缩，并将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物106(0.57g，37％收率)和化合物107(0.61g，50％收率)。106：m/z＝359(M+1)；107：m/z＝262(M-OH)。

化合物108：将化合物106(1.18g，3.30mmol)、MgSO₄(0.4g，3.32mmol)和吡啶鎓重铬酸盐(7.4g，19.67mmol)在CH₂Cl₂(35mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌48h。将样品浓缩。将残余物用乙醚(100mL)稀释；搅拌30min；然后穿过

垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色树胶状固体的化合物108(0.68g，59％收率)。

化合物109：在0℃，在N₂下，将二异丁基氢化铝(1.2M在甲苯中，1.75mL，2.10mmol)，逐滴加入化合物108(0.68g，1.91mmol)在CH₂Cl₂(19mL)中的搅拌溶液中。2h以后，将冷溶液通过逐滴加入饱和酒石酸钾钠水溶液(25mL)进行淬灭。将冰浴除去。将样品在室温搅拌1h，并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为白色泡沫状固体的化合物109(0.65g，96％收率)。m/z＝339(M-OH)。

化合物110：在室温，在N₂下，向化合物109(0.36g，1.01mmol)、化合物A1(0.35g，1.28mmol)和三苯基膦(0.40g，1.52mmol)在THF(10mL)中的溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.30mL，1.52mmol)。将得到的黄色溶液在室温搅拌16h，并浓缩。将残余物在饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱法(硅胶，用75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到部分纯化的化合物110，将其再次通过柱色谱法(硅胶，用10％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物110(0.34g，55％收率)。m/z＝612(M+1)。化合物110为1:2比率的端基异构体的混合物。

T27和T28：将化合物110(0.34g，0.56mmol)在HOAc:水(4:1v/v，5mL)中的溶液，在40℃，在N₂下加热48h。将样品浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，以得到化合物T27(0.14g，44％收率)和T28(47mg，15％收率)。T27：灰白色泡沫状固体，m/z＝572(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(m,5H),7.19(m,3H),7.04(m,6H),6.92(m,1H),6.82(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.7Hz,1H),5.67(d,J＝4.1Hz,1H),5.25(brs,1H),4.67(td,J＝3.0,7.9Hz,1H),4.23(q,J＝3.5Hz,1H),4.09(d,J＝7.8Hz,1H),3.25(d,J＝5.6,7.1Hz,2H),3.02(s,3H),2.71(m,4H),1.86(s,3H)；T28：浅黄色泡沫状固体,m/z＝572(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.24(m,7H),7.10(m,3H),6.97(m,4H),6.81(d,J＝2.7Hz,1H),5.27(br s,1H),5.09(d,J＝1.3Hz,1H),4.26(m,2H),3.80(d,J＝10.2Hz,1H),3.25(m,2H),3.05(s,3H),2.84(br s,1H),2.71(m,3H),1.85(s,3H)。

化合物111：在0℃，在N₂下，向化合物107(0.97g，3.45mmol)在MeOH(35mL)中的搅拌溶液中，逐份加入硼氢化钠(0.13g，3.44mmol)。将混合物缓慢地温热至室温过夜；用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)淬灭；并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为黄色油的化合物111(1.00g，定量收率)。化合物111为2种非对映异构体的混合物。

化合物112和113：将化合物111(1.00g，≤3.45mmol)、三乙胺(1.4mL，10.06mmol)、DMAP(42mg，0.34mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.62g，4.11mmol)在CH₂Cl₂(35mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌过夜。将样品用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物112(0.51g，36％收率)和化合物113(0.49g，35％收率)。两种化合物都是黄色油。112：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41-7.24(m,5H),5.03(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),3.90(d,J＝7.4Hz,1H),3.87-3.75(m,2H),3.60(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),3.45(s,3H),1.51(s,3H),1.32(s,3H),0.87(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H)。113：m/z＝397(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46-7.41(m,2H),7.34(m,2H),7.27(m,1H),4.90(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),4.35(t,J＝6.3Hz,1H),4.15(m,1H),3.85(dd,J＝10.8,7.6Hz,1H),3.77(dd,J＝6.5,3.2Hz,1H),3.70(dd,J＝10.8,4.2Hz,1H),3.33(s,3H),3.11(d,J＝6.6Hz,1H),1.47(s,3H),1.34(s,3H),0.89(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H)。

化合物114：在0℃，在N₂下，向化合物112(0.51g，1.28mmol)在THF(13mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入TBAF(在THF中1M，1.4mL，1.4mmol)。1h以后，将冷样品用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)处理，并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色油的化合物114(0.28g，77％收率)。m/z＝283(M+1)。

化合物115：将化合物114(0.28g，0.99mmol)、(二乙酰氧基碘代)苯(0.97g，3.01mmol)和TEMPO(31mg，0.20mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌16h。将样品浓缩。将残余物在饱和Na₂S₂O₃水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物115(0.23g，83％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(s,5H),5.03(d,J＝10.0Hz,1H),4.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),3.52(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.16(s,3H),1.56(s,3H),1.46(s,3H)。

化合物116：在0℃，在N₂下，向化合物115(0.23g，0.81mmol)在CH₂Cl₂(8mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(在甲苯中1.2M，0.82mL，0.98mmol)。将混合物在0℃搅拌2h；并通过逐滴加入饱和酒石酸钾钠水溶液(25mL)进行淬灭。将冰浴除去。将样品在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为黄褐色泡沫状固体的化合物116(0.21g，92％收率)。m/z＝263(M-OH)。

化合物117：将化合物116(0.21g，0.75mmol)和

50W X2氢树脂(0.50g)在乙腈和水(4/1v/v，8mL)中的混合物，在40℃，在N₂下搅拌48h。将样品冷却；过滤；并浓缩，以得到作为灰白色固体的化合物117(0.18g，定量收率)。

化合物118：将化合物117(0.18g，0.75mmol)和DMAP(9mg，0.074mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，用苯甲酰氯(0.42mL，3.62mmol)处理。在室温，在N₂下搅拌过夜以后，将样品浓缩。将残余物在饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫状固体的化合物118(0.29g，70％收率)。m/z＝431(M-OBz)。化合物118为2:1比率的端基异构体的混合物。

化合物119：将化合物118(0.29g，0.52mmol)、化合物A1(0.14g，0.51mmol)和

分子筛(1.4g)在干燥CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌1h。加入三氟化硼醚络合物(0.26mL，2.11mmol)在干燥CH₂Cl₂(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16h；冷却；用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭；并过滤。将来自滤液的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色泡沫状固体的化合物119(0.24g，65％收率)。m/z＝704(M+1)。

T29：将化合物119(0.24g，0.34mmol)在EtOH(5mL)中的溶液，用1N的NaOH水溶液(1.7mL，1.7mmol)处理。将样品在室温，在N₂下搅拌1h；并浓缩。将残余物在EtOAc(25mL)和饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物T29(0.13g，77％收率)。m/z＝496(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(m,2H),7.35(m,4H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(m,3H),6.94(td,J＝2.1,9.6Hz,1H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),5.66(d,J＝1.7Hz,1H),5.25(br s,1H),4.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.26(m,1H),4.18(m,1H),3.49(t,J＝9.5Hz,1H),3.24(q,J＝6.8Hz,2H),2.95(s,3H),2.71(m,4H),1.84(s,3H)。

化合物120：在0℃，在N₂下，向化合物113(0.49g，1.22mmol)在THF(13mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入TBAF(在THF中1M，1.35mL，1.35mmol)。将混合物在0℃搅拌1h；用饱和KH₂PO₄溶液(50mL)处理；并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；浓缩；并真空干燥，以得到作为淡黄色油的化合物120(0.44g，定量收率)。m/z＝283(M+1)。

化合物121：将化合物120(0.44g，≤1.22mmol)、(二乙酰氧基碘代)苯(1.18g，3.66mmol)和TEMPO(19mg，0.12mmol)在CH₂Cl₂(12mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌。将混合物在室温搅拌16h；然后浓缩。将残余物在饱和Na₂S₂O₃水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为淡黄色油的化合物121(0.25g，从113算74％收率)。m/z＝279(M+1)。

化合物122：在0℃，在N₂下，向化合物121(0.25g，0.90mmol)在CH₂Cl₂(9mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(1.2M的在甲苯中的溶液，0.90mL，1.08mmol)。将混合物在0℃搅拌2h；通过逐滴加入饱和酒石酸钾钠水溶液进行淬灭；在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为浅黄色蜡状固体的化合物122(0.23g，93％收率)。m/z＝263(M-OH)。

化合物123：将化合物122(0.22g，0.78mmol)和

50W X2氢树脂(0.25g)在乙腈:水(4:1v/v，8mL)中的混合物，在40℃，在N₂下搅拌16h。将样品冷却；并过滤。将滤液浓缩，以得到作为黄色油的化合物123(0.19g，定量收率)。

化合物124：将化合物123(0.19g，≤0.78mmol)和DMAP(10mg，0.082mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，用苯甲酰氯(0.46mL，3.96mmol)处理。将混合物在室温，在N₂下搅拌过夜；并浓缩。将残余物在饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物124(0.33g，77％收率)。m/z＝431(M-OBz)。化合物124为4/1比率的端基异构体的混合物。

化合物125：将化合物124(0.33g，0.60mmol)、化合物A1(0.17g，0.62mmol)和干燥

分子筛(1.7g)在干燥CH₂Cl₂(6mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌1h；然后用三氟化硼醚络合物(0.30mL，2.43mmol)在干燥CH₂Cl₂(5mL)中的溶液处理。将混合物在室温搅拌16h；冷却；并用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭。将混合物过滤。将滤液的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，以得到作为浅黄色泡沫状固体的化合物125(0.21g，50％收率)。m/z＝704(M+1)。化合物125是端基异构体的混合物。

T30和T31：将化合物125(0.21g，0.30mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，用1N的NaOH水溶液(1.5mL，1.5mmol)处理。将样品，在室温，在N₂下搅拌1h；并浓缩。将残余物在EtOAc(25mL)和饱和NaHCO₃水溶液(25mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)重复纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物T30(35mg，24％收率)和T31(64mg，44％收率)。T30：m/z＝496(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(m,6H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(m,5H),5.73(d,J＝3.9Hz,1H),5.29(d,J＝1.5Hz,1H),5.25(br s,1H),4.27(td,J＝3.7,8.4Hz,1H),4.20(td,J＝3.9,10.4Hz,1H),3.65(dd,J＝1.5,3.8Hz,1H),3.24(q,J＝7.0Hz,2H),3.18(d,J＝9.2Hz,1H),2.90(s,3H),3.24(m,3H),1.84(s,3H)；T31：m/z＝496(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(m,6H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(m,3H),6.96(m,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(br s,1H),5.14(s,1H),4.41(t,J＝3.4Hz,1H),4.08(dd,J＝3.3,8.0Hz,1H),3.57(dd,J＝1.5,3.6Hz,1H),3.25(q,J＝6.7Hz,2H),3.11(s,3H),2.80(br s,1H),2.72(t,J＝7.1Hz,2H),2.66(br s,1H),1.85(s,3H)。

化合物126：在室温，在N₂下，向烯丙基溴化镁(1M的在乙醚中的溶液，23.7mL，23.7mmol)在叔丁基甲基醚(75mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入化合物13(0.88g，4.36mmol)在叔丁基甲基醚(25mL)中的溶液。将得到的悬浮液在室温搅拌16h；冷却；通过逐滴加入饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)进行淬灭；并在室温搅拌1h。将有机萃取物分离；用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为淡黄色油的化合物126(1.87g)。将化合物126不经进一步纯化地用于下一步。

化合物127：将化合物126(1.87g，≤4.36mmol)、MgSO₄(0.7g，5.82mmol)和吡啶鎓重铬酸盐(13.4g，35.62mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌48h。将样品浓缩；用乙醚(100mL)稀释；搅拌1h；然后穿过

垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用25％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为淡黄色液体的化合物127(1.44g，定量收率)。m/z＝283(M+1)。

化合物128：在0℃，在N₂下，向化合物127(1.44g，≤4.36mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(在甲苯中1.2M，5.6mL，6.72mmol)。将混合物在0℃搅拌2h；通过逐滴加入饱和酒石酸钾钠水溶液(50mL)进行淬灭；在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为淡黄色液体的化合物128(1.44g，定量收率)。m/z＝267(M-OH)。化合物128为1.5/1比率的端基异构体的混合物。

化合物129：在室温，在N₂下，向化合物128(0.59g，2.07mmol)、化合物A1(0.71g，2.60mmol)和三苯基膦(0.81g，3.09mmol)在THF(21mL)中的溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.61mL，3.08mmol)。将得到的黄色溶液在室温搅拌16h，并浓缩。将残余物在饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物129(0.54g，48％收率)。m/z＝540(M+1)。化合物129是端基异构体的混合物。

T32和T33：将化合物129(0.54g，1.00mmol)在HOAc:水(4:1v/v，5mL)中的溶液，在40℃，在N₂下加热48h。将样品浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化。将得到的产物通过柱色谱法(硅胶，用4％MeOH/48％EtOAc/48％的CH₂Cl₂洗脱)再纯化2次，以得到T32(89mg，18％收率)和T33(75mg，15％收率)。T32：浅黄色泡沫状固体，m/z＝500(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝5.9,8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(m,5H),5.89(m,2H),5.32(d,J＝1.5Hz,1H),5.29(br s,1H),5.09(m,3H),4.90(m,1H),4.16(m,1H),3.91(dt,J＝3.3,8.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.54(d,J＝9.3Hz,1H),3.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(m,3H),2.38(m,3H),1.87(s,3H)；T33：灰白色泡沫状固体,m/z＝500(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(m,4H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),5.93(dddd,J＝5.4,8.6,11.4,16.6Hz,1H),5.61(m,1H),5.57(d,J＝3.3Hz,1H),5.25(br s,1H),5.11(m,2H),4.93(m,2H),4.29(td,J＝3.2,7.9Hz,1H),4.11(q,J＝3.1Hz,1H),3.54(s,3H),3.53(d,J＝7.9Hz,1H),3.26(m,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(m,4H),2.39(t,J＝8.6,15.4Hz,2H),1.87(s,3H)。

T34：将T32(59mg，0.12mmol)和10％的Pd/C(5mg)在EtOAc(5mL)中的混合物，在H₂气球压强下，在室温氢化过夜。将样品过滤；并将滤液浓缩，以得到作为灰白色泡沫状固体的T34(47mg，79％收率)。m/z＝504(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(dt，J＝5.9,8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(m,3H),6.97(m,2H),5.27(d,J＝1.6Hz,1H),5.26(br s,1H),4.16(br s,1H),3.91(m,1H),3.59(s,3H),3.50(d,J＝9.2Hz,1H),3.28(m,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(br s,1H),2.52(br d,J＝7.9Hz,1H),1.87(s,3H),1.47(m,8H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)。

T35：将T33(41mg，0.082mmol)和10％的Pd/C(10mg)在EtOAc(5mL)中的混合物，在H₂气球下，在室温氢化过夜。将样品过滤；并将滤液浓缩，以得到作为灰白色泡沫状固体的T35(37mg，90％收率)。m/z＝504(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(m,4H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),5.55(d,J＝3.5Hz,1H),5.22(br s,1H),4.29(m,1H),4.09(m,1H),3.54(s,3H),3.50(d,J＝8.0Hz,1H),3.26(q,J＝6.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(br s,1H),2.49(br s,1H),1.86(s,3H),1.40(m,6H),0.90(t,J＝7.3H,3H),0.83(m,2H),0.66(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物130：在室温，在N₂下，将化合物128(0.84g，2.95mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的溶液，用Grubbs Catalyst^TM第2代(0.12g，0.14mmol)处理。将混合物在室温搅拌4h并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为深绿色-棕色油的化合物130(0.61g，81％收率)。

化合物131：将化合物130(0.61g，2.38mmol)和

50W X2氢树脂(0.65g)在乙腈:水(4:1v/v，10mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌48h。将样品过滤并浓缩，以得到作为黄褐色泡沫状固体的化合物131(0.48g，93％收率)。该化合物是内半缩醛(lactol)端基异构体的混合物。

化合物132：将化合物131(0.48g，2.22mmol)和DMAP(55mg，0.45mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，用苯甲酰氯(1.30mL，11.20mmol)在室温处理。将混合物，在室温，在N₂下搅拌过夜；并浓缩。将残余物在饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为淡黄色油的化合物132(1.00g，85％收率)。m/z＝407(M-OBz)。该化合物是端基异构体的混合物。

化合物133:将化合物132(1.00g，1.89mmol)、化合物A1(0.52g，1.90mmol)和

分子筛(1.4g)在干燥CH₂Cl₂(19mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌1h，然后用三氟化硼醚络合物(0.95mL，7.56mmol)在干燥CH₂Cl₂(5mL)中的溶液逐滴处理。将混合物在室温搅拌16h；冷却；用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭；并过滤。将来自滤液的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色泡沫状固体的化合物133(0.41g，32％收率)。m/z＝680(M+1)。¹H NMR谱与作为一种主要端基异构体的结构一致。

T36：将化合物133(0.41g，0.60mmol)在EtOH(6mL)中的溶液，用1N的NaOH水溶液(3mL，3mmol)处理。将样品，在室温，在N₂下搅拌1h，并浓缩。将残余物在EtOAc(25mL)和饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物T36(0.14g，49％收率)。m/z＝472(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt,J＝5.9,8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(m,4H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),5.61(s,2H),5.50(d,J＝4.4Hz,1H),5.26(br s,1H),4.25(td,J＝2.9,6.6Hz,1H),4.12(m,1H),3.54(s,3H),3.49(d,J＝7.0Hz,1H),3.26(q,J＝7.0Hz,2H),2.68(m,8H),1.86(s,3H)。

T37：将T36(0.10g，0.21mmol)和10％的Pd/C(25mg)在EtOAc(10mL)中的混合物，在H₂气球下，在室温氢化过夜。将样品过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物T37(66mg，63％收率)。m/z＝474(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(m,4H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),5.48(d,J＝3.9Hz,1H),5.25(br s,1H),4.20(td,J＝3.0,6.9Hz,1H),4.12(m,1H),3.56(s,3H),3.42(d,J＝7.5Hz,1H),3.27(td,J＝5.7,7.2Hz,2H),2.73(m,2H),2.58(m,2H),1.95(m,2H),1.86(s,3H),1.59(m,6H)。

化合物134：在0℃，在N₂下，向化合物13(2.00g，9.89mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入烯丙基溴化镁溶液(在乙醚中1M，10.9mL，10.9mmol)。将得到的悬浮液在室温搅拌16h；冷却并通过逐滴加入饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)进行淬灭。将混合物在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色油的化合物134(1.60g，66％收率)。m/z＝227(M-OH)。

化合物135：在0℃，在N₂下，向化合物134(1.60g，6.55mmol)在MeOH(65mL)中的搅拌溶液中，历时15min逐份加入NaBH₄(0.25g，6.61mmol)。加入以后，将冰浴除去。将样品在室温搅拌16h；并浓缩。将残余物在饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和CHCl₃(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为浅黄色油的化合物135(1.85g，定量收率)。

化合物136和137：将化合物135(1.85g，≤6.55mmol)、(二乙酰氧基碘代)苯(6.33g，19.65mmol)和TEMPO(0.21g，1.34mmol)在CH₂Cl₂(70mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌48h。将样品浓缩，并将残余物在饱和Na₂S₂O₃水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用4％EtOAc/48％的CH₂Cl₂/48％己烷类洗脱)纯化，以得到化合物136(无色油，0.45g，28％收率)和化合物137(灰白色蜡状固体，0.38g，24％收率)。136：m/z＝243(M+1)；137：m/z＝243(M+1)。

化合物138：在0℃，在N₂下，向化合物136(0.45g，1.86mmol)在CH₂Cl₂(18mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(在甲苯中1.2M，1.90mL，2.28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌约30min；然后，通过逐滴加入饱和酒石酸钾钠水溶液(25mL)进行淬灭。将冰浴除去；将样品在室温搅拌1h，然后浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为灰白色蜡状固体的化合物138(0.42g，92％收率)。m/z＝267(M+Na)。

化合物139：将化合物138(0.42g，1.72mmol)和

50W X2氢树脂(0.50g)在乙腈:水(4:1v/v，17mL)中的混合物，在40℃，在N₂下搅拌16h。将样品冷却，过滤并浓缩，以得到作为深黄色油的化合物139(0.32g，91％收率)。m/z＝227(M+Na)。

化合物140：将化合物139(0.32g，1.58mmol)和DMAP(19mg，0.16mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，用苯甲酰氯(0.92mL，7.92mmol)处理。在室温，在N₂下，搅拌过夜以后，将样品浓缩。然后将残余物在饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫状固体的化合物140(0.62g，76％收率)。

化合物141：将化合物140(1.18g，2.29mmol)在EtOAc(25mL)中的溶液，用10％的Pd/C(0.24g)处理。将样品在H₂气球下，在室温氢化16h。过滤后，将滤液浓缩，以得到作为无色油的化合物141(1.06g，89％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15-7.25(m,15H),6.48(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(t,J＝3.6Hz,1H),5.76(dd,J＝8.7,3.5Hz,1H),4.16(m,1H),3.67(s,3H),3.46(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),1.86(m,1H),1.67-1.33(m,3H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物142：将化合物141(1.06g，2.04mmol)、化合物A1(0.56g，2.05mmol)和

分子筛(5g)在干燥CH₂Cl₂(20mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌1h。加入三氟化硼醚络合物(1.0mL，8.10mmol)在干燥CH₂Cl₂(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16h；冷却；用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭；并过滤。将来自滤液的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物142(0.77g，56％收率)。m/z＝670(M+1)。¹H NMR谱与作为端基异构体的混合物的结构一致。

T38和T39：将化合物142(0.77g，1.15mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，用1N的NaOH水溶液(5.7mL，5.7mmol)处理。将样品在室温，在N₂下搅拌1h，并浓缩。然后将残余物在EtOAc(25mL)和饱和NaHCO₃水溶液(25mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)重复纯化，以得到T38(灰白色泡沫状固体，162mg，30％收率)和T39(灰白色泡沫状固体，66mg，12％收率)。T38：m/z＝462(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt,J＝5.9,7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(m,2H),6.98(m,2H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),5.27(br s,1H),5.19(d,J＝7.9Hz,1H),4.34(t,J＝3.5Hz,1H),3.96(m,2H),3.48(s,3H),3.26(m,3H),2.74(dt,J＝2.3,7.1Hz,2H),2.65(br s,1H),2.59(br s,1H),1.87(s,3H),1.87(m,1H),1.38(m,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；T39：m/z＝462(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝5.9,8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(m,3H),6.97(m,2H),5.53(d,J＝3.8Hz,1H),5.26(br s,1H),4.20(m,1H),4.05(m,2H),3.50(s,3H),3.34(dd,J＝1.3,3.9Hz,1H),3.28(dt,J＝5.9,7.2Hz,2H),3.00(d,J＝9.7Hz,1H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(d,J＝11.1Hz,1H),1.87(s,3H),1.73(m,1H),1.37(m,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物144：将D-甘露糖143(4.00g，22.20mmol)在吡啶(40mL)中的溶液，用逐滴加入的乙酸酐(40mL，424mmol)进行处理。在室温在N₂下搅拌16h以后，将溶液浓缩。将残余物在10％的HCl水溶液(10mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为浅黄色粘稠油的化合物144(9.42g)。将化合物144不经进一步纯化地用于下一步。

化合物145：将化合物144(3.77g，≤8.88mmol)、化合物A1(2.90g，10.61mmol)和

分子筛(19g)在干燥CH₂Cl₂(50mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌1h。加入三氟化硼醚络合物(9.7mL，79.60mmol)在干燥CH₂Cl₂(20mL)中的溶液。16h以后，将样品穿过

垫过滤。将滤液浓缩。将残余物冷却；小心地用饱和NaHCO₃水溶液(200mL)淬灭；并用EtOAc(100mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用100％的CHCl₃洗脱，直到所有未反应的起始原料已经洗脱，然后用2.5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物145(3.56，从143算66％收率)。m/z＝604(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)谱与主要作为一种端基异构体的结构一致。

T42：将化合物145(3.04g，5.04mmol)在MeOH(25mL)中的溶液，用NaOMe(在MeOH中的30重量％，0.25mL，1.33mmol)处理。将样品在50℃，在N₂下加热4h；冷却至室温；并用Amberlite CG-50离子交换弱酸性(10meq/g干燥)树脂(0.75g，7.5meq)处理。将样品在室温搅拌5min，然后穿过

垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用20％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的化合物T42(1.38g，63％收率)。m/z＝436(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.82(t,J＝5.6Hz,1H),7.47(dt,J＝6.2,8.1Hz,1H),7.18(m,4H),7.07(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),5.36(d,J＝1.8Hz,1H),5.00(d,J＝4.4Hz,1H),4.83(d,J＝5.5Hz,1H),4.76(d,J＝6.0Hz,1H),4.47(t,J＝5.8Hz,1H),3.81(ddd,J＝1.8,3.4,5.0Hz,1H),3.66(m,1H),3.59(m,1H),3.45(m,3H),3.08(td,J＝6.2,8.1Hz,2H),2.59(dd,J＝6.5,8.8Hz,2H),1.71(s,3H)。

化合物147：在约0℃，在N₂下，将化合物146(Lin和Kasko，2013)(1.36g，3.90mmol)和吡啶(0.50mL，6.18mmol)在CH₂Cl₂(40mL)中的溶液，用逐滴加入的三氟甲烷磺酸酐(在CH₂Cl₂中1.0M，4.3mL，4.3mmol)进行处理。将混合物在0℃搅拌1h；用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)淬灭；并在室温搅拌30min。将有机层分离；用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用25％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄褐色泡沫状固体的化合物147(1.33g，71％收率)。

化合物148：向化合物147(1.33g，2.77mmol)在叔戊醇(10mL)中的搅拌溶液中，一次性加入固体氟化铯(1.26g，8.29mmol)。将混合物在110℃加热1h，然后允许其冷却至室温。将样品浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释；搅拌30min；然后穿过

垫过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为淡黄色液体的化合物148(端基异构体的混合物，0.55g，57％收率)。主要端基异构体的¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.10(d,J＝1.9Hz,1H),5.41-5.33(m,2H),5.26(t,J＝2.3Hz,1H),4.60-4.33(m,2H),4.02(m,1H),2.17(s,3H),2.17(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H)。

化合物149：将化合物148(0.51g，1.45mmol)、化合物A1(0.44g，1.61mmol)和

分子筛(2.5g)在干燥CH₂Cl₂(8mL)中的混合物，在室温在N₂下搅拌1h。加入三氟化硼醚络合物(1.5mL，12.15mmol)在干燥CH₂Cl₂(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16h；冷却；用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭；并过滤。将来自滤液的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用2.5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄褐色泡沫状固体的化合物149(0.68g，83％收率)。m/z＝564(M+1)。

T43：将化合物149(0.66g，1.17mmol)在MeOH(12mL)中的溶液，用NaOMe(在MeOH中的30重量％溶液，53mg，0.29mmol)处理。将样品在室温，在N₂下搅拌16h并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物T43(0.30g，58％收率)。m/z＝438(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.82(t,J＝5.6Hz,1H),7.47(m,1H),7.18(m,4H),7.05(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),5.43(d,J＝1.8Hz,1H),5.13(m,2H),4.90(d,J＝6.1Hz,1H),4.57(m,1H),4.45(m,1H),3.83(ddd,J＝1.8,3.3,4.4Hz,1H),3.63(m,3H),3.08(dt,J＝5.8,7.6,8.3Hz,2H),2.59(dd,J＝6.5,8.8Hz,2H),1.71(s,3H)。

化合物150：将L-鼠李糖22(5.00g，30.46mmol)和三氟甲磺酸钪(III)(0.15g，0.30mmol)在烯丙醇(17mL，249mmol)中的混合物，在100℃，在N₂下加热过夜。将样品冷却，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为深黄色油的化合物150(3.14g，50％收率)。

化合物151：将化合物150(3.14g，15.40mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(29mL，236mmol)、丙酮(3.4mL，46.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.29g，1.52mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液，在室温，在N₂下搅拌过夜。将样品浓缩，并将残余物在饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用25％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为深黄色液体的化合物151(3.57g，95％收率)。主要端基异构体的¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.90(dddd,J＝16.8,10.4,6.2,5.2Hz,1H),5.31(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.22(dq,J＝10.4,1.3Hz,1H),5.00(s,1H),4.23-4.15(m,2H),4.10(dd,J＝7.2,5.8Hz,1H),4.00(ddt,J＝12.8,6.3,1.3Hz,1H),3.69(dq,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.40(m,1H),2.39(d,J＝4.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.35(s,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。¹H NMR与报道的数据(Hanaya等人,2009)一致。

化合物152：在0℃，在N₂下，向化合物151(3.57g，14.61mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中，逐份加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体，1.75g，43.75mmol)(历时30min)。加入以后，将样品在室温搅拌1h；冷却至0℃；然后用逐滴加入的苄基氯(3.4mL，29.52mmol)进行处理。将样品在室温搅拌2h；冷却；并小心地倒入冷的饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)中。将混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为深黄色液体的化合物152(4.32g，89％收率)。主要端基异构体的¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40-7.27(m,5H),5.90(dddd,J＝16.9,10.3,6.2,5.2Hz,1H),5.29(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.20(dq,J＝10.4,1.4Hz,1H),5.01(s,1H),4.90(d,J＝11.6Hz,1H),4.62(d,J＝11.6Hz,1H),4.28(dd,J＝7.1,5.8Hz,1H),4.22-4.13(m,2H),3.98(ddt,J＝12.7,6.3,1.3Hz,1H),3.71(dq,J＝9.8,6.2Hz,1H),3.22(dd,J＝9.9,7.1Hz,1H),1.51(s,3H),1.37(s,3H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物153：将化合物152(3.71g，11.09mmol)和

50W X2氢树脂(6.5g)在乙腈:水(4:1v/v，50mL)中的混合物，在45℃，在N₂下搅拌48h。将样品冷却，过滤并浓缩，以得到作为浅黄色蜡状固体的化合物153(3.21g，98％收率)。主要端基异构体的¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43-7.28(m,5H),5.88(dddd,J＝16.6,10.5,6.1,5.1Hz,1H),5.28(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.18(dq,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.81(s,1H),4.74(s,2H),4.16(ddt,J＝13.0,5.1,1.5Hz,1H),4.04-3.86(m,3H),3.75(m,1H),3.35(m,1H),2.34(m,2H),1.35(d,J＝6.3Hz,3H)。

化合物154：步骤1.将化合物153(3.21g，10.90mmol)、三(三苯基膦)铑(I)氯化物(Wilkinson催化剂；0.90g，0.97mmol)和1,4-重氮基双环[2.2.2]辛烷(0.55g，4.90mmol)在EtOH:苯:水(8:3:1v/v/v，100mL)中的混合物，在80℃，在N₂下加热过夜。将样品冷却，并浓缩。将残余物在1N的HCl水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到深黄褐色油。步骤2.将来自步骤1的粗产物和1N的HCl水溶液(25mL)在丙酮(100mL)中的混合物，在60℃，在N₂下加热2h。将混合物冷却，并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，以得到作为黄-橙色蜡状固体的化合物154(2.37g，85％收率)。

化合物155：在室温，将化合物154(2.32g，9.12mmol)在吡啶(20mL)中的溶液，用乙酸酐(13mL，138mmol)处理。在室温，在N₂下搅拌过夜以后，将样品浓缩。将残余物在冷水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄色油的化合物155(2.40g，69％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.6/1比率的端基异构体的混合物δ7.41-7.19(m,5H),5.98(d,J＝2.0Hz,0.38H),5.82(d,J＝1.2Hz,0.62H),5.47(dd,J＝3.3,1.2Hz,0.62H),5.31(dd,J＝9.6,3.5Hz,0.38H),5.25(dd,J＝3.5,2.0Hz,0.38H),5.07(dd,J＝9.6,3.2Hz,0.62H),4.77-4.60(m,2H),3.88(m,0.38H),3.61(m,0.38H),3.53(m,1.24H),2.20(s,1.86H),2.16(s,1.14H),2.13(s,1.14H),2.08(s,1.86H),1.99(d,1.14H),1.97(s,1.86H),1.40(d,J＝6.0Hz,1.86H),1.35(d,J＝6.2Hz,1.14H)。

化合物156：将化合物155(1.89g，4.97mmol)、化合物A1(1.50g，5.49mmol)和

分子筛(约9.5g)在干燥CH₂Cl₂(25mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌1h。逐滴加入三氟化硼醚络合物(5.0mL，40.51mmol)。将混合物在室温搅拌16h；冷却；用饱和NaHCO₃水溶液(200mL)淬灭；并过滤。将来自滤液的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用2.5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色泡沫状固体的化合物156(1.68g，57％收率)。m/z＝594(M+1)。

T44：将化合物156(1.41g，2.37mmol)在MeOH(25mL)中的溶液，用NaOMe(在MeOH中30重量％，0.11mL，0.59mmol)处理。将样品在室温，在N₂下搅拌16h，并浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)和饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物T44(0.96g，79％收率)。m/z＝510(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81(t,J＝5.6Hz,1H),7.47(dt,J＝6.2,8.1Hz,1H),7.25(m,9H),7.03(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),5.39(m,1H),5.23(d,J＝4.3Hz,1H),5.00(d,J＝4.3Hz,1H),4.88(d,J＝11.4Hz,1H),4.59(d,J＝11.5Hz,1H),3.84(m,2H),3.58(qd,J＝6.2,9.3Hz,1H),3.35(t,J＝9.1Hz,1H),3.08(td,J＝6.1,8.2Hz,2H),2.59(dd,J＝6.5,8.8Hz,2H),1.70(s,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物157：将化合物13(1g，4.95mmol)溶解在THF(10mL)中。在室温，逐滴加入异丁基溴化镁(在醚中2M，3.15mL，6.30mmol)，并搅拌16h。将反应物通过加入饱和NH₄Cl水溶液进行中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为油的化合物157(0.8g，62％收率)。m/z＝243(M-OH)。

化合物158：在0℃，将NaBH₄(200mg，5.16mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，加入化合物157(1.3g，4.99mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌过夜；用乙酸(310mg，5.16mmol)淬灭；并浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物158(1.1g，84％收率)。m/z＝263(M+1)。

化合物159和160：在0℃，将化合物158(920mg，3.51mmol)吸纳于CH₂Cl₂(15mL)中。加入Et₃N(1.1g，10.5mmol)，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷(530mg，3.52mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)。将反应物在室温搅拌过夜；并用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物159(0.51g，39％收率)和化合物160(0.46g，35％收率)。159：m/z＝319(M-t-Bu)；160：m/z＝319(M-t-Bu)。

化合物161：将化合物159(0.51g，1.35mmol)溶解在THF(5mL)中。在室温，逐滴加入TBAF(在THF中1M，1.5mL，1.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜；通过加入饱和NH₄Cl水溶液进行淬灭；并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为油的化合物161(0.36g，定量收率)。m/z＝245(M-OH)。

化合物162：将化合物161(0.37g，1.41mmol)吸纳于CH₂Cl₂(5mL)中。在室温加入PhI(OAc)₂(1.4g，4.35mmol)和TEMPO(45mg，0.29mmol)。在室温搅拌6h以后，将反应通过加入饱和Na₂S₂O₃水溶液(25mL)进行淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为油的化合物162(0.32g，88％收率)。m/z＝259(M+1)。

化合物163：将化合物162(320mg，1.24mmol)吸纳于CH₂Cl₂(5mL)中并冷却至0℃。逐滴加入DIBAL-H(在甲苯中1.2M，1.3mL，1.56mmol)。将反应物在室温搅拌5h；用饱和酒石酸钾钠水溶液(25mL)淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为固体的化合物163(315mg，98％收率)。m/z＝243(M-OH)。

化合物164：将化合物163(0.31g，1.19mmol)吸纳于MeCN(4mL)和水(1mL)中。加入AG50X-W2(H+树脂，350mg)。将混合物在40℃搅拌16h；并过滤。将树脂用乙腈/水(4:1v/v，25mL)洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，并在高真空泵下在40℃干燥，以得到作为泡沫的化合物164(0.26g，定量收率)。m/z＝203(M-OH)。

化合物165：将化合物164(0.25g，1.13mmol)溶解在吡啶(5mL)中，并冷却至0℃。逐滴加入BzCl(800mg，5.69mmol)并在室温搅拌过夜。加入EtOAc(50mL)。将混合物用1N的HCl水溶液洗涤。将有机层用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物165(0.52g，86％收率)。m/z＝411(M-OBz)。

化合物166：将在无水CH₂Cl₂(10mL)中的化合物165(520mg，0.98mmol)、化合物A1(270mg，0.99mmol)和

分子筛(500mg)，在室温搅拌15min。逐滴加入三氟化硼醚络合物(430mg，3.03mmol)。将混合物在室温搅拌2h；冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％～75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物166(410mg，62％收率)。m/z＝684(M+1)。

T45和T46：将化合物166(410mg，0.60mmol)溶解在EtOH(2mL)中。在室温加入1N的NaOH水溶液(6mL，6mmol)。将反应物在室温搅拌2h以后，加入EtOAc(50mL)。将混合物用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物T45(白色泡沫，75mg，26％收率)和T46(白色泡沫，100mg，35％收率)。T45：m/z＝476(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝5.9,8.0Hz,1H),7.23(m,1H),7.05(m,3H),6.97(m,2H),5.56(d,J＝3.8Hz,1H),5.25(br s,1H),4.18(m,2H),4.04(td,J＝3.8,10.8Hz,1H),3.49(s,3H),3.28(m,3H),3.02(d,J＝9.7Hz,1H),2.75(m,2H),2.66(d,J＝10.8Hz,1H),1.87(s,3H),1.78(ddd,J＝5.0,9.8,14.2,1H),1.68(m,1H),1.17(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),0.69(d,J＝6.5Hz,3H)；T46：m/z＝476(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt,J＝5.9,7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(m,2H),6.97(m,2H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),5.26(br s,1H),5.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(dt,J＝1.2 3.4Hz,1H),4.04(ddd,J＝1.4,3.5,10.4Hz,1H),3.94(td,J＝3.2,8.0Hz,1H),3.48(s,3H),3.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.20(dd,J＝1.3,3.5Hz,1H),2.74(dt,J＝1.7,7.1Hz,2H),2.63(br s,1H),2.56(br s,1H),1.88(m,1H),1.87(s,3H),1.74(m,1H),1.15(ddd,J＝3.4,9.3,14.0Hz,1H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.5Hz,3H)。

化合物167：将化合物160(1.46g，3.87mmol)溶解在THF(15mL)中。逐滴加入TBAF(在THF中1M，4mL，4mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为油的化合物167(1.02g，定量收率)。m/z＝245(M-OH)。

化合物168：将化合物167(1.02g，≤3.87mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。加入PhI(OAc)₂(3.75g，11.65mmol)和TEMPO(125mg，0.80mmol)。将混合物在室温搅拌6h；通过加入饱和Na₂S₂O₃水溶液(35mL)进行淬灭；并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为油的化合物168(0.69g，69％收率)。m/z＝259(M+1)。

化合物169：在0℃，将化合物168(690mg，2.67mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。逐滴加入DIBAL-H(在甲苯中1.2M，2.7mL，3.24mmol)。将反应物在室温搅拌5h；用饱和酒石酸钾钠水溶液(Rochelle盐，35mL)淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为固体的化合物169(680mg，98％收率)。m/z＝243(M-OH)。

化合物170：将化合物169(0.68g，2.61mmol)吸纳于MeCN(4mL)和水(1mL)中。加入AG50X-W2(H+树脂，700mg)。将混合物在40℃搅拌16h，并过滤。将树脂用乙腈/水(4:1v/v，25mL)洗涤。将滤液浓缩，并在高真空下，在40℃干燥，以得到作为泡沫的化合物170(0.57g，99％收率)。m/z＝221(M+1)。

化合物171：将化合物170(0.57g，2.59mmol)溶解在吡啶(10mL)中，并冷却至0℃。逐滴加入苯甲酰氯(1.8g，12.81mmol)并在室温搅拌过夜。通过在真空下蒸馏，除去反应溶剂。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，并将混合物用1N的HCl水溶液洗涤。将有机层用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物171(1.3g，93％收率)。m/z＝411(M-OBz)。

化合物172：将化合物171(1.29g，2.42mmol)、化合物A1(665mg，2.40mmol)和

分子筛(1.5g)在无水CH₂Cl₂(15mL)中的混合物，在室温搅拌15min。在室温逐滴加入三氟化硼二乙醚络合物(1.1g，7.75mmol)。将混合物在室温搅拌2h；冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物172(1.01g，61％收率)。m/z＝684(M+1)。

T47：将化合物172(1.01g，1.47mmol)溶解在EtOH(10mL)中。在室温加入1N的NaOH水溶液(7mL，7mmol)。将混合物在室温搅拌2h。加入EtOAc(100mL)。将混合物用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T47(605mg，86％收率)。m/z＝476(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt,J＝5.9,8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(m,3H),6.95(ddd,J＝1.7,2.6,9.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),5.54(d,J＝1.7Hz,1H),5.24(brs,1H),4.14(m,1H),4.06(m,1H),3.64(dt,J＝3.3,9.7Hz,1H),3.57(s,3H),3.26(dt,J＝5.8,7.2Hz,2H),3.15(t,J＝9.4Hz,1H),2.73(dt,J＝1.7,7.1Hz,2H),2.56(m,2H),1.86(s,3H),1.72(m,1H),1.48(m,2H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H),0.52(d,J＝6.5Hz,3H)。

化合物173：在0℃，将化合物157(1.8g，6.91mmol)吸纳于CH₂Cl₂(15mL)中。依次加入Et₃N(2.1g，20.79mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.15g，7.63mmol)和DMAP(25mg，0.20mmol)。将反应物在室温搅拌过夜；用饱和NaHCO₃水溶液(35mL)淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物173(1.58g，61％收率)。m/z＝375(M+1)。

化合物174：将化合物173(1.58g，4.21mmol)溶解在THF(10mL)中。在室温逐滴加入异丁基溴化镁(在醚中2M，3.5mL，7mmol)。将混合物搅拌16h；通过加入饱和NH₄Cl水溶液进行中和；并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物174(1.68g，92％收率)。

化合物175：将化合物174(1.68g，3.88mmol)溶解在THF(15mL)中。在室温逐滴加入TBAF(在THF中1M，5mL，5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl水溶液；并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为固体的化合物175(0.83g，67％收率)。

化合物176：将化合物175(0.79g，2.48mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。加入PhI(OAc)₂(2.4g，7.5mmol)和TEMPO(80mg，0.5mmol)，在室温搅拌16h。反应通过加入饱和Na₂S₂O₃(35mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，然后用MgSO₄干燥，浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，0～30％的EtOAc在己烷类中的溶液)纯化，以得到作为固体的化合物176(0.58g，74％收率)。m/z＝315(M+1)。

化合物177：在0℃，将化合物176(580mg，1.84mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。逐滴加入DIBAL-H(在甲苯中1.2M，2mL，2.4mmol)。将反应物在室温搅拌5h；用饱和酒石酸钾钠水溶液(Rochelle盐，35mL)淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物177(580mg，定量收率)。m/z＝299(M-OH)。

化合物178：将化合物177(0.58g，1.83mmol)吸纳于MeCN(4mL)和水(1mL)中。加入AG50X-W2(H+树脂，650mg)。将混合物在40℃搅拌16h；冷却；并过滤。将树脂用乙腈/水(4:1v/v，25mL)洗涤。将滤液浓缩，并在高真空下，在40℃干燥，以得到作为泡沫的化合物178(0.51g，定量收率)。m/z＝241(M-2H₂O+1)。

化合物179：将化合物178(0.51g，1.83mmol)溶解在吡啶(10mL)中并冷却至0℃。逐滴加入苯甲酰氯(1.3g，9.25mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释；并用1N的HCl水溶液和水洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物179(1g，93％收率)。m/z＝467(M-OBz)。

化合物180：将化合物179(1g，1.70mmol)、化合物A1(465mg，1.70mmol)和

分子筛(1.5g)在无水CH₂Cl₂(15mL)中的混合物，在室温搅拌15min。逐滴加入三氟化硼二乙醚络合物(950mg，6.69mmol)。将混合物在室温搅拌2h；冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物180(0.25g，20％收率)。m/z＝740(M+1)。

T48：将化合物180(0.25g，0.33mmol)溶解在EtOH(2mL)中。在室温加入1N的NaOH水溶液(2mL，2mmol)。将混合物在室温搅拌2h。加入EtOAc(50mL)。将混合物用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法[硅胶，用0％至5％的MeOH在CH₂Cl₂/EtOAc(1/1，v/v)中的溶液洗脱]纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T48(60mg，34％收率)。m/z＝532(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(m,4H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),5.50(d,J＝3.2Hz,1H),5.22(br s,1H),4.27(td,J＝3.3,8.2Hz,1H),4.10(q,J＝3.1Hz,1H),3.60(d,J＝8.3Hz,1H),3.54(s,3H),3.26(dt,J＝5.8,7.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(m,2H),1.86(s,3H),1.71(m,6H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.2Hz,3H),0.63(d,J＝6.3Hz,3H)。

化合物181：将化合物13(2g，9.89mmol)溶解在THF(15mL)中。在室温逐滴加入烯丙基溴化镁(在醚中1M，10.25mL，10.25mmol)。将混合物在室温搅拌16h；通过加入饱和NH₄Cl水溶液进行淬灭；并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物181(2.27g，93％收率)。m/z＝227(M-OH)。

化合物182：将NaBH₄(360mg，9.51mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，加入化合物181(2.27g，9.29mmol)在EtOH(15mL)中的0℃溶液中。将反应物在室温搅拌过夜；用乙酸(550mg，9.16mmol)淬灭；并浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释；用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物182(2.3g，定量收率)。m/z＝229(M-OH)。

化合物183和184：在0℃，将化合物182(2.3g，≤9.29mmol)吸纳于CH₂Cl₂(15mL)中。依次加入Et₃N(2.8g，27.65mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.55g，10.28mmol)和DMAP(25mg，0.20mmol)。将反应物在室温搅拌过夜；用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物183(1.1g，33％收率)和化合物184(1.4g，42％收率)。183：m/z＝303(M-t-Bu)；184：m/z＝303(M-t-Bu)。

化合物185：将化合物183(1.1g，3.05mmol)溶解在THF(10mL)中。逐滴加入TBAF(在THF中1M，3mL，3mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。饱和NH₄Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物185(0.74g，定量收率)。m/z＝229(M-OH)。

化合物186：将化合物185(0.74g，3.01mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。加入PhI(OAc)₂(3g，9.31mmol)和TEMPO(100mg，0.64mmol)。将混合物在室温搅拌16h；通过加入饱和Na₂S₂O₃水溶液(25mL)进行淬灭；并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为油的化合物186(0.48g，66％收率)。m/z＝243(M+1)。

化合物187：在0℃，将化合物186(480mg，1.98mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。逐滴加入DIBAL-H(在甲苯中1.2M，2mL，2.4mmol)。将反应物在室温搅拌5h；用饱和酒石酸钾钠水溶液(25mL)淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为固体的化合物187(470mg，97％收率)。m/z＝227(M-OH)。

化合物188：将化合物187(0.47g，1.92mmol)吸纳于MeCN(4mL)和水(1mL)中。加入AG50X-W2(H+树脂，500mg)。将混合物在40℃搅拌16h；冷却；并过滤。将树脂用乙腈/水(4:1v/v，25mL)洗涤。将滤液浓缩，并在高真空下，在40℃干燥，以得到作为泡沫的化合物188(0.34g，87％收率)。m/z＝187(M-OH)。

化合物189：将化合物188(0.34g，1.67mmol)溶解在吡啶(5mL)中，并冷却至0℃。逐滴加入苯甲酰氯(800mg，5.65mmol)并在室温搅拌过夜。通过在真空下蒸馏，除去反应溶剂。加入EtOAc(50mL)，将混合物用1N的HCl水溶液洗涤。将有机层用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物189(0.6g，70％收率)。m/z＝395(M-OBz)。

化合物190：将在无水CH₂Cl₂(10mL)中的化合物189(600mg，1.16mmol)、化合物A1(315mg，1.15mmol)和

分子筛(800mg)在室温搅拌15min。逐滴加入三氟化硼二乙醚络合物(660mg，4.65mmol)。将混合物在室温搅拌2h；冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物190(300mg，39％收率)。m/z＝668(M+1)。

T49和T50：将化合物190(300mg，0.45mmol)溶解在EtOH(2mL)中。在室温加入1N的NaOH水溶液(2.5mL，2.5mmol)。将反应物在室温搅拌2h以后，加入EtOAc(50mL)。将混合物用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物T49(白色泡沫，60mg，29％收率)和T50(白色泡沫，40mg，20％收率)。T49：m/z＝460(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝5.9,7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(m,4H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),5.79(m,1H),5.27(br s,1H),5.18(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(m,1H),5.00(m,1H),4.35(t,J＝3.4Hz,1H),4.02(m,1H),3.95(dd,J＝3.3,8.0Hz,1H),3.48(s,3H),3.28(m,3H),2.74(m,2H),2.56(m,3H),2.33(m,1H),1.87(s,3H)；T50：m/z＝460(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(m,3H),6.98(m,2H),5.70(m,1H),5.50(d,J＝3.8Hz,1H),5.28(br s,1H),5.10(m,1H),5.00(m,1H),4.18(m,2H),4.04(td,J＝3.8,10.9Hz,1H),3.49(s,3H),3.38(dd,J＝1.5,3.7Hz,1H),3.27(m,2H),2.98(d,J＝9.7Hz,1H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.69(d,J＝10.9Hz,1H),2.47(ddd,J＝6.5,8.0,14.4Hz,1H),2.35(ddd,J＝6.3,7.6,14.1Hz,1H),1.88(s,3H)。

T40：在-78℃，用臭氧气体在化合物T50(97mg，0.21mmol)于CH₂Cl₂:MeOH(1:1v/v，15mL)中的溶液中鼓泡，直到蓝色保留(15min)。用N₂在溶液中鼓泡，直到蓝色消失。一次性加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)。除去冷浴。将样品，在室温，在N₂下搅拌1h，然后浓缩。将残余物在EtOAc(25mL)和饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的化合物T40(45mg，45％收率)。m/z＝464(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(m,4H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),5.66(d,J＝3.8Hz,1H),5.47(br s,1H),4.32(m,1H),4.22(br s,1H),4.06(br s,1H),3.62(dd,J＝4.5,6.8Hz,2H),3.50(s,3H),3.48(d,J＝14.2Hz,1H),3.35(m,1H),3.31(m,1H),3.20(qd,J＝6.3,13.0Hz,1H),3.02(br d,J＝9.4Hz,1H),2.75(m,3H),2.00(m,1H),1.84(s,3H),1.66(m,1H)。

T41：在约-78℃，用臭氧气体在化合物T49(146mg，0.32mmol)于CH₂Cl₂:MeOH(1:1v/v，20mL)中的溶液中鼓泡，直到蓝色保留(15min)。用N₂在溶液中鼓泡，直到蓝色消失。一次性加入固体硼氢化钠(30mg，0.79mmol)。除去干冰-丙酮浴。将样品，在室温，在N₂下搅拌1h，并浓缩。将残余物在EtOAc(25mL)和饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)之间分配。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；用MgSO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物T41(69mg，47％收率)。m/z＝464(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(m,4H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),5.50(br s,1H),5.28(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(t,J＝3.4Hz,1H),4.22(ddd,J＝1.4,3.4,10.3Hz,1H),3.94(m,1H),3.74(t,J＝5.6Hz,2H),3.49(s,3H),3.26(m,3H),2.83(br s,2H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),2.13(tdd,J＝5.6,10.8,15.6Hz,1H),1.96(br s,1H),1.85(s,3H),1.69(m,1H)。

化合物191：将化合物184(1.4g，3.88mmol)溶解在THF(15mL)中。在室温逐滴加入TBAF(在THF中1M，4mL，4mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为油的化合物191(0.96g，定量收率)。m/z＝229(M-OH)。

化合物192：将化合物191(0.96g，3.88mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。加入PhI(OAc)₂(3.75g，11.65mmol)和TEMPO(125mg，0.80mmol)。将混合物在室温搅拌6h；通过加入饱和Na₂S₂O₃水溶液(35mL)进行淬灭；并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤；用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为软固体的化合物192(0.59g，63％收率)。m/z＝243(M+1)。

化合物193：在0℃，将化合物192(590mg，2.43mmol)吸纳于CH₂Cl₂(10mL)中。逐滴加入DIBAL-H(在甲苯中1.2M，2.5mL，3.0mmol)。将反应物在室温搅拌5h；用饱和酒石酸钾钠水溶液(Rochelle盐，35mL)淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤；用MgSO₄干燥；过滤并浓缩，以得到作为固体的化合物193(590mg，定量收率)。m/z＝227(M-OH)。

化合物194：将化合物193(0.59g，2.41mmol)吸纳于MeCN(4mL)和水(1mL)中。加入AG50X-W2(H+树脂，700mg)。将混合物在40℃搅拌16h；冷却；并过滤。将树脂用乙腈/水(4:1v/v，25mL)洗涤。将滤液浓缩，并在高真空下在40℃干燥，以得到作为泡沫的化合物194(0.46g，93％收率)。m/z＝187(M-OH)。

化合物195：将化合物194(0.46g，2.25mmol)溶解在吡啶(10mL)中，并冷却至0℃。逐滴加入苯甲酰氯(1.6g，11.38mmol)。将混合物在室温搅拌过夜；并在真空下浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释；并用1N的HCl水溶液和水洗涤。将残余物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物195(0.9g，78％收率)。m/z＝395(M-OBz)。

化合物196：将化合物195(0.9g，1.74mmol)、化合物A1(500mg，1.83mmol)和

分子筛(1.2g)在无水CH₂Cl₂(15mL)中的混合物，在室温搅拌15min。在室温逐滴加入三氟化硼二乙醚络合物(1g，7.05mmol)。将混合物在室温搅拌2h；冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物196(0.68g，59％收率)。m/z＝668(M+1)。

T51：将化合物196(0.68g，1.02mmol)溶解在EtOH(10mL)中。在室温加入1N的NaOH水溶液(5mL，5mmol)。将反应物在室温搅拌2h以后，加入EtOAc(100mL)。将混合物用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T51(460mg，98％收率)。m/z＝460(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(m,4H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),5.73(dddd,J＝6.1,7.5,10.2,17.6Hz,1H),5.48(d,J＝1.7Hz,1H),5.27(br s,1H),5.05(qd,J＝1.6,17.2Hz,1H),4.97(qd,J＝1.4,10.3Hz,1H),4.13(m,1H),4.06(ddd,J＝3.4,5.4,9.0Hz,1H),3.69(dt,J＝3.1,9.1Hz,1H),3.58(s,3H),3.26(m,3H),2.74(m,2H),2.53(m,3H),2.30(td,J＝8.2,15.3Hz,1H),1.87(s,3H)。

T52：将化合物T51(60mg，0.13mmol)和10％的Pd/C(50mg)在EtOAc(10mL)中的混合物，在室温，在常压下氢化16h。将反应混合物穿过

垫过滤。将滤液浓缩，以得到作为白色泡沫的化合物T52(55mg，92％收率)。m/z＝462(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(ddd,J＝5.9,7.5,8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(m,4H),6.92(d,1H),5.51(d,J＝1.7Hz,1H),5.25(br s,1H),4.14(m,1H),4.04(ddd,J＝3.5,5.1,8.8Hz,1H),3.59(m,1H),3.57(s,3H),3.27(dt,J＝5.8,7.2Hz,2H),3.18(t,J＝9.4Hz,1H),2.74(dt,J＝1.1,7.2Hz,2H),2.53(m,2H),1.87(s,3H),1.70(m,1H),1.48(m,2H),1.19(m,1H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)。

T53：将化合物T51(100mg，0.22mmol)溶解在CH₂Cl₂/MeOH(1:1v/v，15mL)中。将溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并用O₃在其中鼓泡直到溶液变蓝。用N₂在其中鼓泡15min。加入NaBH₄(20mg，0.52mmol)并除去干冰浴。将反应物在室温搅拌1h；用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至15％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T53(45mg，44％收率)。m/z＝464(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(m,4H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),5.63(m,2H),4.18(s,1H),4.07(m,1H),3.74(dt,J＝2.4,10.1Hz,1H),3.58(s,3H),3.55(m,1H),3.23(m,3H),2.76(m,4H),2.03(m,1H),1.83(s,3H),1.70(m,3H)。

化合物197：将D-甘露糖143(1g，5.55mmol)溶解在吡啶(10mL)中并冷却至0℃。加入对甲苯磺酰氯(1.21g，6.35mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸酐(6.1g，59.80mmol)，并将混合物再搅拌一天。将溶剂在真空下除去。将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用1N的HCl水溶液和水洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物197(2.7g，97％收率)。m/z＝443(M-OAc)。

化合物198：将化合物197(4.04g，8.04mmol)溶解在丙酮(50mL)中。加入NaI(5g，33.35mmol)。将混合物回流过夜；并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，并将混合物用水洗涤。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物198(3.4g，92％收率)。m/z＝399(M-OAc)。

化合物199：将化合物198(4.4g，9.60mmol)和10％的Pd/C(250mg)在MeOH(50mL)中的混合物，在室温，在常压下氢化16h。将反应混合物穿过

垫过滤。将滤液浓缩。将油状残余物吸纳于吡啶(35mL)和乙酸酐(10g，0.098mol)中，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，并将混合物用1N的HCl水溶液和水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0～30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物199(1g，31％收率)。m/z＝273(M-OAc)。

化合物200：将化合物199(120mg，0.36mmol)、化合物A1(100mg，0.37mmol)和

分子筛(0.5g)在无水CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，在室温搅拌15min。逐滴加入三氟化硼二乙醚络合物(310mg，2.18mmol)。将混合物在室温搅拌16h；冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(2mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物200(135mg，69％收率)。m/z＝546(M+1)。

T54：将化合物200(1.25g，2.29mmol)溶解在MeOH(10mL)中。加入NaOMe(在MeOH中30w％，85mg，0.47mmol)。将反应物在室温搅拌16h并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T54(685mg，71％收率)。m/z＝420(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81(t,J＝5.7Hz,1H),7.47(dt,J＝6.2,8.1Hz,1H),7.17(m,4H),7.03(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),5.36(d,J＝1.8Hz,1H),5.02(d,J＝4.4Hz,1H),4.86(d,J＝5.7Hz,1H),4.73(d,J＝5.9Hz,1H),3.81(ddd,J＝1.8,3.4,4.6Hz,1H),3.62(ddd,J＝3.4,6.0,9.3Hz,1H),3.48(qd,J＝6.1,9.3Hz,1H),3.27(dt,J＝5.8,9.4Hz,1H),3.08(m,2H),2.59(dd,J＝6.5,8.8Hz,2H),1.71(s,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物201：将化合物146(1.67g，4.79mmol)溶解在苯(25mL)中。加入苄基溴(3.4g，19.88mmol)和Ag₂O(4.4g，18.99mmol)。将混合物在室温搅拌16h并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物201(0.5g，24％收率)。m/z＝379(M-OAc)。

化合物202：将化合物201(150mg，0.34mmol)、化合物A1(94mg，0.34mmol)和

分子筛(0.5g)在无水CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，在室温搅拌15min。逐滴加入三氟化硼二乙醚络合物(385mg，2.71mmol)。将混合物在室温搅拌16h；冷却至0℃；用饱和NaHCO₃水溶液(2mL)淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至5％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为泡沫的化合物202(170mg，76％收率)。m/z＝652(M+1)。

T55：将化合物202(170mg，0.26mmol)溶解在MeOH(2mL)中。加入NaOMe(在MeOH中30w％，10mg，0.056mmol)。将反应物在室温搅拌16h并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T55(70mg，51％收率)。m/z＝526(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.32(m,6H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(m,3H),6.96(ddd,J＝1.6,2.6,9.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.7Hz,1H),5.56(d,J＝1.7Hz,1H),5.30(br t,J＝5.4Hz,1H),4.57(d,J＝11.9Hz,1H),4.51(d,J＝11.9Hz,1H),4.11(m,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J＝9.3Hz,1H),3.83(td,J＝4.4,9.3Hz,1H),3.75(dd,J＝4.3,10.2Hz,1H),3.68(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H),3.26(m,2H),3.03(br s,1H),2.97(m,1H),2.87(br s,1H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),1.86(s,3H)。

化合物204：在瓶中，将化合物203(110mg，0.45mmol)、Ba(OH)₂·8H₂O(389mg，1.23mmol)和3-氟苯基-硼酸(70mg，0.50mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2.4mL)和水(0.6mL)中的混合物，用N₂喷射3min。加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(290mg，0.40mmol)。将混合物用N₂再喷射3min。将瓶密封。将混合物在80℃加热4h。将混合物冷却至室温；穿过

垫过滤；并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至25％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物204(32mg，27％收率)。m/z＝260.1(M+1)。

化合物205：在N₂下，向化合物204(32mg，0.12mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中，加入Zn(BD₄)₂(在THF中约0.65M，原位制备，0.47mL，0.30mmol)。将混合物回流加热30min；冷却至0℃；用MeOH(1mL)淬灭；并穿过

垫过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将残余物溶解在EtOAc(2mL)中，并冷却至0℃。加入饱和NaHCO₃水溶液(2mL)和Ac₂O(13μL，0.14mmol)。将混合物在0℃搅拌30min；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至65％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到部分纯化的化合物205，将其再次通过柱色谱法(硅胶，用0％至35％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠油的化合物84(18mg，50％收率)。m/z＝290.1(M+1)。

A6：在0℃，在N₂下，向化合物205(18mg，0.062mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中，加入三溴化硼(12μL，0.12mmol)。将混合物在0℃搅拌1h；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；搅拌5min；并用EtOAc萃取2次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为棕色油的化合物A6(13mg，76％收率)。m/z＝276.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(m,1H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),6.98(m,1H),6.80(dt,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.71(d,J＝2.7Hz,1H),5.32(m,J＝18.9Hz,1H),2.70(s,2H),1.88(s,3H)。

化合物206：在0℃，在N₂下，向化合物A6(13mg，0.047mmol)和化合物18(27mg，0.053mmol)在CH₂Cl₂(0.25mL)中的溶液中，加入三氟化硼二乙醚络合物(12μL，0.097mmol)。将混合物在0℃搅拌16h；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物206(23mg，74％收率)。m/z＝658(M+1)。化合物206为α-和β-端基异构体的88/9混合物。

T56：将化合物206(23mg，0.035mmol)和K₂CO₃(24mg，0.17mmol)在MeOH(1mL)中的混合物，在室温搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T56(12mg，76％收率)。m/z＝450.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝5.9,8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(m,4H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),5.54(d,J＝2.3Hz,1H),5.28(br s,1H),4.19(dd,J＝3.4,9.0Hz,1H),4.15(dd,J＝2.3,3.4Hz,1H),3.59(s,3H),3.33(d,J＝9.0Hz,1H),2.73(s,2H),1.87(s,3H),1.36(s,3H),1.21(s,3H)。

化合物207：在瓶中，将化合物3(410mg，1.15mmol)、丙烯酸苄酯(0.21mL，1.38mmol)、Pd(OAc)₂(2.6mg，0.012mmol)、三(邻甲苯基)膦(6.98mg，0.023mmol)和DMF(2mL)的混合物，在室温用N₂脱气5min。将瓶密封，并加入N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.38mmol)。将混合物在130℃搅拌过夜；冷却至室温；用EtOAc(30mL)稀释；并用水(3×30mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，用0％至50％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色油的化合物207(460mg，91％收率)。m/z＝439.1(M+1)。

化合物A11：将化合物207(560mg，1.28mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液，用N₂冲洗10min。加入10％的Pd/C(100mg)。将烧瓶用H₂净化，然后在室温，在H₂气球下氢化6h。将混合物穿过

垫过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为无色油的化合物A11(320mg，96％收率)。m/z＝260.9(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.96(m,3H),6.79(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),2.85(dd,J＝8.4,7.2Hz,2H),2.41(dd,J＝8.4,7.6Hz,2H)。

化合物208：将化合物A11(97mg，0.37mmol)和化合物18(188mg，0.37mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(0.142mL，1.15mmol)。将混合物在0℃搅拌过夜。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用水洗涤2次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色泡沫的化合物208(136mg，57％收率)。m/z＝665.2(M+Na)。

化合物209：将化合物208(135mg，0.21mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液，在N₂下冷却至0℃。依次加入DMF(2滴)和草酰氯(0.054mL，0.64mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2h；然后浓缩。将残余物用甲苯稀释，并浓缩，以除去多余的草酰氯以得到粗制的酸性氯化物。将酸性氯化物溶解在CH₂Cl₂(2mL)中，并在室温，在N₂下，将溶液逐滴加入盐酸甲胺(35.5mg，0.53mmol)和Et₃N(0.146mL，1.05mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温搅拌1h并浓缩。将残余物用EtOAc稀释；并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为淡黄色泡沫的化合物209(105mg，76％收率)。m/z＝678.2(M+Na)。

T57：在室温，向化合物209(90mg，0.137mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中加入K₂CO₃(95mg，0.686mmol)。在室温搅拌2h以后，将混合物过滤，并将固体用EtOAc洗涤。将合并的滤液和洗液用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到部分纯化的产物，将其再次通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到主要作为单一端基异构体的化合物T57(白色泡沫，30mg，49％收率)。m/z＝448.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt,J＝6.0,8.0,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(m,4H),6.86(d,J＝2.7Hz,1H),5.53(d,J＝2.3Hz,1H),5.13(br s,1H),4.20(td,J＝3.5,8.9Hz,1H),4.15(m,1H),3.59(s,3H),3.33(d,J＝9.0Hz,1H),2.88(dd,J＝6.8,9.1Hz,2H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.50(m,2H),2.21(dd,J＝6.8,9.0Hz,2H),1.36(s,3H),1.21(s,3H)。

化合物211：在0℃，在N₂下，向L-(-)-木糖210(1.2g，7.99mmol)在吡啶(12mL)中的溶液中，加入乙酸酐(7.6mL，79.93mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(146.5mg，1.20mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；搅拌20min；并用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；并浓缩。将残余的吡啶通过与甲苯共沸蒸发而除去。将残余物通过色谱法(硅胶，用0％至40％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为澄清粘稠油的化合物211(2.0g，79％收率)。m/z＝259.0(M-OAc)。

化合物212：将化合物211(2.0g，6.28mmol)和化合物A1(2.06g，7.54mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(3.10mL，25.12mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌60h。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用1N的NaOH水溶液和水洗涤2次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)和第二个柱色谱法(硅胶，用0％至20％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物212，其为α-和β-端基异构体的混合物(1.80g，54％收率)。m/z＝532.2(M+1)。

T58：在室温，向化合物212(1.50g，2.82mmol)在MeOH(20mL)和THF(20mL)中的溶液中，加入1N的NaOH水溶液(20.0mL，20.0mmol)。将混合物在室温搅拌4h；并浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T58，其为端基异构体的2/1混合物(590mg，52％收率)。m/z＝406.1(M+1)；¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆，异构体的2:1混合物)δ7.47(s,1H),7.27(m,1H),7.13(m,5H),[6.93(d,J＝2.6Hz),6.87(d,J＝2.6Hz)；2:1；1H],[5.50(d,J＝3.6Hz),4.99(m)；2:1；1H],3.99(m,6H),3.22(m,2H),2.86(br s,1H),2.82(br s,1H),2.69(m,2H),[1.77(s),1.76(s)；2:1,3H]。

化合物214：在0℃，在N₂下，向L-(-)-葡萄糖213(1.1g，6.11mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中，加入乙酸酐(5.8mL，61.36mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(112mg，0.92mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；搅拌30min；并用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液、1N的HCl水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物214(2.0g，84％收率)。

化合物215：将化合物214(1.1g，2.82mmol)和化合物A1(847mg，3.10mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(1.39mL，11.27mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌24h。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液、1N的HCl水溶液和水洗涤2次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至35％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为α-和β-端基异构体混合物的化合物215(白色泡沫，760mg，45％收率)。m/z＝604.2(M+1)。

T59：在室温，向化合物215(1.31g，2.17mmol)在MeOH(20mL)和THF(20mL)中的溶液中，加入1N的NaOH水溶液(20.0mL，20.0mmol)。将混合物在室温搅拌24h；并浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至30％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到主要作为单一端基异构体的化合物T59(白色泡沫，580mg，61％收率)。m/z＝436.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80(t,J＝5.7Hz,1H),7.46(m,1H),7.18(m,4H),7.02(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),5.29(d,J＝4.8Hz,1H),5.07(d,J＝4.7Hz,1H),5.00(d,J＝5.3Hz,1H),4.88(d,J＝7.3Hz,1H),4.56(dd,J＝5.4,6.1Hz,1H),3.66(ddd,J＝2.0,5.4,11.7Hz,1H),3.43(td,J＝6.1,11.9Hz,1H),3.19(m,6H),2.59(dd,J＝6.5,8.5Hz,2H),1.70(s,3H)。

化合物217：在0℃，在N₂下，向L-(-)-甘露糖216(1.0g，5.55mmol)在吡啶(12mL)中的溶液中，加入乙酸酐(5.3mL，56.07mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(102mg，0.83mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；搅拌30min；并用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为澄清粘稠油的化合物217(2.02g，94％收率)。m/z＝331.0(M-OAc)

化合物218：将化合物217(872mg，2.23mmol)和化合物A1(916mg，3.35mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(1.10mL，8.91mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌24h。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤2次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物218(900mg，67％收率)。m/z＝604.2(M+1)。

T60：在室温，向化合物218(900mg，1.49mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，加入1N的NaOH水溶液(8.95mL，8.95mmol)。将混合物在室温搅拌24h；并浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T60(490mg，75％收率)。m/z＝436.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.82(t,J＝5.6Hz,1H),7.47(dt,J＝6.3,8.1Hz,1H),7.18(m,4H),7.07(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),5.37(d,J＝1.8Hz,1H),5.00(d,J＝4.4Hz,1H),4.83(d,J＝5.5Hz,1H),4.76(d,J＝5.8Hz,1H),4.47(t,J＝5.9Hz,1H),3.81(ddd,J＝1.8,3.2,4.9Hz,1H),3.66(ddd,J＝3.3,5.3,8.8Hz,1H),3.59(tq,J＝2.8,5.4Hz,1H),3.44(s,3H),3.08(m,2H),2.59(dd,J＝6.5,8.8Hz,2H),1.71(s,3H)。

化合物219：在0℃，在N₂下，向L-(+)-阿拉伯糖8(1.2g，7.99mmol)在吡啶(12mL)中的溶液中，加入乙酸酐(7.6mL，80.40mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(146.5mg，1.20mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜；倒入饱和NaHCO₃水溶液中；搅拌30min；并用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为澄清粘稠油的化合物219(2.4g，94％收率)。m/z＝259.1(M-OAc)

化合物220和221：将化合物219(2.4g，7.54mmol)和化合物A1(2.5g，9.15mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(3.7mL，29.98mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌24h。加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤2次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)、随后通过第二个柱色谱法(硅胶，用0％至30％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物220(970mg，24％收率)和化合物221(800mg，20％收率)。220：m/z＝532.3(M+1)；221：m/z＝532.3(M+1)。

T61(异构体1)：在室温，向化合物220(970mg，1.82mmol)在MeOH(20mL)和THF(10mL)中的溶液中，加入1N的NaOH水溶液(8.0mL，8.0mmol)。将混合物在室温搅拌24h；并浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T61(500mg，68％收率)。m/z＝406.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81(t,J＝5.6Hz,1H),7.48(m,1H),7.18(m,4H),7.03(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),5.45(d,J＝2.5Hz,1H),4.90(m,1H),4.74(d,J＝5.1Hz,1H),4.65(d,J＝3.7Hz,1H),3.74(m,4H),3.50(dd,J＝2.2,12.0Hz,1H),3.08(td,J＝6.0,8.2Hz,2H),2.59(dd,J＝6.5,8.7Hz,2H),1.71(s,3H)。

T62(异构体2)：在室温，向化合物221(800mg，1.51mmol)在MeOH(20mL)和THF(10mL)中的溶液中，加入1N的NaOH水溶液(10.0mL，10.0mmol)。将混合物在室温搅拌24h；并浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T62(490mg，80％收率)。m/z＝406.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81(t,J＝5.6Hz,1H),7.48(m,1H),7.18(m,4H),7.00(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.7Hz,1H),5.19(d,J＝5.0Hz,1H),4.85(d,J＝13.1Hz,1H),4.83(d,J＝13.1Hz,1H),4.64(d,J＝3.9Hz,1H),3.63(m,4H),3.44(ddd,J＝3.3,5.6,8.8Hz,1H),3.07(m,2H),2.58(m,2H),1.70(s,3H)。

化合物222：将化合物A1(2.733g，10.00mmol)在THF(50mL)中的溶液，在N₂下冷却至0℃。加入甲醇钠(在MeOH中25重量％，2.17mL，9.48mmol)。将混合物在0℃搅拌30min；浓缩；并在真空下干燥，以得到作为白色粉末的化合物222(3.336g，定量收率)。

化合物223：在0℃，在N₂下，向氢化钠(在矿物油中60％，0.67g，16.75mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中，加入化合物25(500mg，2.81nnol)在DMF(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌5min，并冷却至0℃。逐滴加入苄基溴(1.67mL，14.06mmol)。将混合物在室温搅拌过夜；冷却至0℃；用水淬灭；并在MTBE和水之间分配。将水相再次用MTBE萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤3次；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至25％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为无色油的化合物223(1.26g，定量收率)。

化合物224：将化合物223(5.85g，13.04mmol)、乙酸(74mL)、2N的HCl水溶液(29mL)和水(18.5mL)的混合物，在95℃加热5～6h。化合物223被完全消耗。加入甲苯，并将混合物浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物224(4.43g，78％收率)。m/z＝417.1(M-OH)。

化合物225：在0℃，在N₂下，向化合物224(2.60g，5.98mmol)在THF(60mL)中的溶液中，加入甲基氯化镁溶液(在乙醚中3M，23mL，69mmol)。将混合物在室温搅拌过夜；冷却至0℃；通过小心地加入水(5mL)进行淬灭；并在EtOAc和1N的HCl水溶液之间分配。将有机相分离；将水相再次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩，以得到作为粘稠油的化合物225(2.60g，97％收率)。m/z＝451(M+1)。

化合物226：在N₂下，在-78℃，向DMSO(4.25mL，59.83mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的溶液中，逐滴加入草酰氯溶液(3.04mL，35.92mmol)。将溶液在-78℃搅拌30min。加入化合物225(2.60g，5.78mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌2h，然后加入Et₃N(16mL，115.01mmol)。将混合物在环境温度搅拌1h；并用水洗涤。将有机萃取物浓缩。将残余物溶解在MTBE/己烷类(1/1v/v)中，并用水洗涤4次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为无色油的化合物226(2.58g，定量收率)。m/z＝469.2(M+Na)。

化合物227和228：在N₂下，将化合物226(2.58g，5.78mmol)溶解在THF(193mL)中，并冷却至-78℃。加入LDA(1M的在己烷类和THF中的溶液，原位制备，9mL，9mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h；然后用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭。将有机相分离；用盐水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠油的化合物227(955mg，37％收率)以及化合物227和228的混合物(在HPLC中1/2比率，940mg，36％收率)。

化合物229：将化合物227(952mg，2.13mmol)在吡啶(7.6mL)中的溶液，在N₂下冷却至0℃。加入氯氧化磷(V)(0.99mL，10.62mmol)。将混合物在室温搅拌18h；冷却至0℃；并加入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用1N的HCl水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至25％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠油的化合物229(610g，67％收率)。m/z＝429.2(M+1)。

化合物230：在0℃，在Ar下，向溴化亚铜(I)二甲基硫复合物(24mg，0.12mmol)在THF(6mL)中的混合物中，加入AlMe₃(2M的在庚烷中的溶液，0.69mL，1.38mmol)。加入化合物229(493mg，1.15mmol)在THF(6mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h；冷却至0℃；并用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将混合物在EtOAc和1N的HCl水溶液之间分配。将水相再次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至12％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为无色油的化合物230(468mg，92％收率)。

化合物231：将化合物230(836mg，1.88mmol)在Et₂O(40mL)中的溶液，在N₂下冷却至0℃。加入Zn(BH₄)₂(在THF中0.75M，5mL，3.75mmol)。将混合物在0℃搅拌30min；用水淬灭；并在EtOAc和1N的HCl水溶液之间分配。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至35％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物231(811mg，96％收率)。m/z＝447.3(M+1)。

化合物232：将化合物231(405mg，0.91mmol)在CH₂Cl₂(9mL)中的溶液，在N₂下冷却至0℃。依次加入吡啶(0.37mL，4.57mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.37mL，2.20mmol)。将混合物在0℃搅拌30min；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；搅拌5min；并用CH₂Cl₂萃取3次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至5％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄色油的化合物232(465mg，88％收率)。

化合物233：将化合物232(424mg，0.73mmol)和18-冠-6(387mg，1.46mmol)在DMF(1.8mL)中的混合物，在N₂下冷却至0℃。经由注射器，历时5min加入化合物222(489mg，1.46mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液。将注射器用DMF(0.9mL)冲洗并加入反应混合物中。将混合物在0℃搅拌14h；用MTBE稀释；并用1N的NaOH水溶液和水(2次)依次洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为半固体的化合物233(123mg，24％收率)。m/z＝702.4(M+1)。

T63：将化合物233(271mg，0.39mmol)和10％的Pd/C(90mg)在THF(25mL)中的混合物，在H₂气球下，在室温氢化4h。将催化剂通过过滤除去，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的T63(151mg，91％收率)。m/z＝432.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(m,2H),6.99(td,J＝2.1,9.5Hz,1H),6.87(dd,J＝2.8,8.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.7Hz,1H),5.27(br s,1H),4.58(q,J＝3.6Hz,1H),4.20(m,1H),4.00(td,J＝3.3,9.2Hz,1H),3.62(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H),3.27(q,J＝6.9Hz,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(d,J＝3.3Hz,1H),2.61(d,J＝1.9Hz,1H),1.91(d,J＝4.9Hz,1H),1.87(s,3H),1.80(d,J＝3.5Hz,2H),1.08(s,3H),1.06(s,3H)。

化合物234：向化合物T63(56mg，0.13mmol)在丙酮(1.3mL)中的溶液中，加入2,2-二甲氧基丙烷(0.13mL，1.06mmol)和(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸(5mg，0.022mmol)。将混合物在室温搅拌2h；用EtOAc稀释；并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物234(53mg，87％收率)。m/z＝472.2(M+1)。

化合物235和236：在0℃，在N₂下，向化合物234(52mg，0.11mmol)在DMF(0.55mL)中的溶液中，依次加入氢化钠(在矿物油中60％，5mg，0.13mmol)和碘甲烷(10μL，0.16mmol)。将混合物在0℃搅拌1h；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物235和236的混合物(28mg)。化合物235：m/z＝486.3(M+1)；化合物236：m/z＝500.3(M+1)。

T64：将上面得到的化合物235和236的混合物(28mg)溶解在MeOH(2.5mL)中，并用6N的HCl水溶液(0.5mL，3mmol)处理。将混合物在室温搅拌2h；用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T64(18mg，从234算37％收率)。m/z＝446.2(M+Na)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.95(br s,1H),7.43(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(m,3H),6.91(dd,J＝2.8,8.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.7Hz,1H),4.50(dt,J＝3.8,5.4Hz,1H),3.98(m,2H),3.53(s,3H),3.18(m,2H),3.10(d,J＝7.4Hz,1H),2.69(dd,J＝6.6,8.3Hz,2H),1.83(s,3H),1.77(dd,J＝3.8,14.3Hz,1H),1.63(dd,J＝5.6,14.3Hz,1H),1.08(s,3H),1.00(s,3H)。

化合物236：在室温，在N₂下，向化合物234(22mg，0.046mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，依次加入氢化钠(在矿物油中60％，10mg，0.25mmol)和碘甲烷(16μL，0.25mmol)。将混合物在室温搅拌1h；用饱和NaHCO₃水溶液淬灭；并用MTBE萃取。将有机萃取物用水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物236(23mg，99％收率)。m/z＝500.3(M+1)。

T65：将化合物236的混合物(22mg，0.044mmol)溶解在MeOH(1.8mL)中，并用6N的HCl水溶液(0.36mL，2.16mmol)处理。将混合物在室温搅拌1h；用EtOAc稀释；并用水洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T65(17mg，84％收率)。m/z＝460.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,异构体的1:1混合物)δ7.40(m,1H),7.24(m,1H),7.07(m,3H),6.86(ddd,J＝2.8,4.4,7.7Hz,1H),6.75(dd,J＝2.7,6.8Hz,1H),4.55(m,1H),4.12(m,2H),3.53(s,3H),3.32(m,1H),3.14(m,2H),2.76(m,2H),[2.70(s),2.65(s)；1:1,3H],2.59(s,1H),2.52(s,1H),[1.98(s),1.65(s)；1:1,3H],1.77(dd,J＝4.0,14.2Hz,1H),1.67(m,1H),1.12(s,3H),1.03(s,3H)。

化合物237：在0℃，在N₂下，向化合物A1(549mg，2.01mmol)和N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(863mg，2.42mmol)在CH₂Cl₂(34mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.56mL，4.02mmol)。将混合物在环境温度搅拌16h；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为无色油的化合物237(890mg，定量收率)。

化合物238：在N₂下，向化合物237(8.20g，20.23mmol)在DMF(150mL)中的溶液中，加入双(频哪醇合)二硼(6.16g，24.28mmol)、KOAc(5.96g，60.69mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.48g，2.02mmol，0.10当量)。将混合物在130℃搅拌2h；并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄色固体的化合物238(4.70g，61％收率)。m/z＝384(M+1)。

化合物239：在室温，向化合物238(1.0g，2.61mmol)在THF(20mL)和水(5mL)中的溶液中，加入NaIO₄(1.675g，7.83mmol)。将混合物在室温搅拌30min以后，加入1N的HCl水溶液(1.83mL，1.83mmol)。将混合物在室温搅拌过夜；用EtOAc稀释；并用水洗涤2次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄褐色固体的化合物239(655mg，83％收率)。m/z＝302.1(M+1)。

化合物241：使用文献报道的规程(Nicolas等人，2012)，合成化合物241。在室温，在N₂下，向化合物240(2.662g，7.54mmol)在THF(72mL)中的溶液中，加入乙酰基丙酮酸钴(III)(135mg，0.38mmol)和TMEDA(56μL，0.37mmol)。将混合物冷却至0℃。历时1h，逐滴加入2-甲基-1-丙烯基溴化镁(在THF中0.5M，23mL，11.5mmol)。加入结束后，除去冷浴。将混合物在环境温度搅拌2h；冷却至0℃；用饱和NH₄Cl水溶液(40mL)淬灭；搅拌10min；并用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用1N的HCl水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为黄色油的化合物241(633mg，26％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.41(dp,J＝7.5,1.4Hz,1H),5.22(dd,J＝9.7,3.3Hz,1H),5.17(dd,J＝3.3,2.3Hz,1H),5.07(t,J＝9.4Hz,1H),4.59(m,1H),3.79(m,1H),2.16(s,3H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.79(t,J＝1.2Hz,3H),1.73(d,J＝1.2Hz,3H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物242：在0℃，向化合物241(764mg，2.33mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中，加入1N的NaOH水溶液(10.5mL，10.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠油的化合物242(363mg，77％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.33(dp,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.60(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),3.82(m,1H),3.69(ddd,J＝9.2,6.3,3.1Hz,1H),3.59(dq,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.45(bt,J＝9.3Hz,1H),2.96(d,J＝7.0Hz,1H),2.66(m,2H),1.76(s,3H),1.73(s,3H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H)。

化合物243：在0℃，在N₂下，向化合物242(301mg，1.49mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％，360mg，9.00mmol)。将混合物搅拌5min；然后加入苄基溴(0.90mL，7.57mmol)。将混合物在室温搅拌3h；并冷却至0℃。加入MTBE和水。将混合物搅拌10min；用EtOAc稀释；并用水洗涤3次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠油的化合物243(617mg，88％收率)。m/z＝365.2(M-OBn)。

化合物244：将化合物243(614mg，1.30mmol)在MeOH(7mL)和CH₂Cl₂(7mL)中的溶液冷却至-78℃。用臭氧在反应混合物中鼓泡30min；然后用O₂在反应混合物中鼓泡5min。加入NaBH₄(493mg，13.03mmol)。将混合物在0℃搅拌3h；在室温搅拌1h；并浓缩。将残余物用EtOAc稀释；并用水洗涤2次。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至50％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠油的化合物244(395mg，68％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.27(m,15H),4.66-4.47(m,6H),4.05(td,J＝6.6,4.0Hz,1H),3.95(td,J＝7.0,3.9Hz,1H),3.83-3.65(m,4H),3.50(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),1.95(t,J＝6.3Hz,1H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H)。从柱回收化合物243(127mg)。

化合物245：在室温，向化合物244(394mg，0.88mmol)和三苯基膦(461mg，1.76mmol)在吡啶(2.2mL)中的溶液中，加入四溴化碳(321mg，0.97mmol)。将混合物，在65℃，在N₂下加热50min；并冷却至室温。将混合物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物依次用水、10％的Na₂SO₃水溶液、1N的HCl水溶液和水洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色半固体的化合物245(397mg，88％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.26(m,15H),4.66-4.47(m,6H),4.16(q,J＝5.7Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.75(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),3.58-3.49(m,3H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H)。

化合物246：将化合物239(433mg，1.43mmol)、NiI₂(22mg，0.070mmol)、反式-2-氨基环己烷醇盐酸盐(11mg，0.072mmol)和双(三甲基硅烷基)氨基钠(263mg，1.43mmol)称量进瓶中。将瓶用Ar净化。加入2-丁醇(用N₂喷射5min，1.5mL)。将混合物在Ar下搅拌5min。在60℃，将化合物245(293mmol，0.57mmol)溶解在2-丁醇(1.4mL)中并加入反应混合物中。将混合物，在60℃加热16h；冷却至室温；并在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤；并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的丙酮在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物246(212mg，54％收率)。m/z＝688.3。

T66：将化合物246(247mg，0.36mmol)和10％的Pd/C(60mg)在THF(35mL)中的混合物，在H₂气球下，在室温氢化4.5h。通过穿过

垫过滤，将催化剂除去。将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将残余物溶解在最小量的EtOAc/CH₂Cl₂(1/1v/v)中，并通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的T66(142mg，95％收率)。m/z＝418.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CD₃CN)δ7.44(ddd,J＝6.1,7.5,8.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(dd,J＝1.9,7.9Hz,1H),7.12(m,4H),6.27(br s,1H),3.97(ddd,J＝1.9,5.8,9.5Hz,1H),3.73(td,J＝1.9,3.8Hz,1H),3.64(m,2H),3.28(m,1H),3.17(m,3H),3.10(d,J＝4.8Hz,1H),3.01(m,2H),2.79(dd,J＝5.8,14.1Hz,1H),2.69(dd,J＝6.6,8.3Hz,2H),1.73(s,3H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H)。

化合物247：将特伯(Tebbe)试剂(在甲苯中0.5M，22.0ml，11.0mmol)逐滴加入化合物15(2.34g，10.2mmol)和吡啶(0.97ml，12.0mmol)在THF/甲苯(1:2，30mL)中的-45℃溶液中。将反应物在-45℃搅拌1.5h，并在0℃搅拌1.5h。将反应物冷却至-15℃，通过加入5.3mLNaOH(4M水溶液，5.3mL)进行淬灭，搅拌10min，加入Et₂O(700mL)，在室温剧烈搅拌20min，穿过

塞过滤，用加入的Et₂O(100mL)洗脱，浓缩，将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至60％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色结晶固体的化合物247(1.24g，53％收率)：m/z＝229.1(M+1)。

化合物248：在0℃，将9-BBN的溶液(在THF中0.5M，1.32mL，0.66mmol)加入化合物247(100.4mg，0.4398mmol)中，在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌2h。将得到的反应物用NaHCO₃(141mg，1.68mmol)在水(1.6mL)中的溶液淬灭，在室温搅拌15min，并加入Pd(dppf)Cl₂(33.3mg，0.0455mmol)和化合物237(182mg，0.450mmol)在DMF(2.6mL)中的悬浮液。将混合物在室温，在暗处搅拌过夜，然后温热至60℃保持1天。将得到的反应物用EtOAc(70mL)稀释，用水(40mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，然后通过反相色谱法(C18，用10％至100％的MeCN在水中的溶液洗脱)纯化，以得到化合物248差向异构体和未反应的化合物237的混合物(化合物237:化合物248差向异构体1:化合物248差向异构体2＝11:53:33，79mg)，将其不经进一步纯化地使用。

T67和T68：将含有化合物248差向异构体和未反应的化合物237的混合物(化合物237:化合物248差向异构体1:化合物248差向异构体2＝11:53:33，79mg)的溶液、6M的HCl水溶液(0.6mL，3.6mmol)和MeOH(3mL)，在室温搅拌2h。将得到的混合物用EtOAc(100mL)稀释；用水(25mL)、饱和NaHCO₃水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤；干燥(Na₂SO₄)；浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至75％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，然后将每种差向异构体的部分纯化的级分通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)进一步纯化，以得到作为无色玻璃状固体的化合物T67(15.7mg，从化合物247算为8％)和作为无色玻璃状固体的化合物T68(29.0mg，从化合物247算为15％)。T67：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dt,J＝5.9,7.9Hz,1H),7.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.03(m,3H),5.30(br s,1H),4.06(dt,J＝2.4,4.2Hz,1H),3.85(dt,J＝3.4,8.8Hz,1H),3.71(ddd,J＝4.1,6.0,9.6Hz,1H),3.45(s,3H),3.30(q,J＝7.0Hz,2H),3.07(d,J＝4.4Hz,1H),3.04(dd,J＝3.4,14.4Hz,1H),2.79(s,3H),2.60(d,J＝2.5Hz,1H),2.24(d,J＝6.1Hz,1H),1.86(s,3H),1.32(s,3H),1.19(s,3H)；m/z＝446.2(M+1)。T68：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(m,1H),7.24(m,2H),7.07(m,4H),5.28(br s,1H),3.72(m,2H),3.62(m,1H),3.59(s,3H),3.30(m,2H),3.15(d,J＝9.7Hz,1H),2.93(dq,J＝7.2,13.5Hz,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(d,J＝5.1Hz,1H),2.24(d,J＝4.7Hz,1H),1.87(s,3H),1.34(s,3H),1.12(s,3H)；m/z＝446.2(M+1)。

化合物249：将化合物237(1.19g，2.94mmol)、i-Pr₂EtN(1.03mL，5.91mmol)、Pd₂(dba)₃(134.4mg，0.1468mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(171.8mg，0.2969mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯(0.82mL，3.68mmol)在1,4-二氧杂环己烷(22mL)中的混合物，在N₂下回流2h。将得到的混合物浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠黄色油的化合物249(1.27g，92％收率)：m/z 474.2(M+1)。

化合物250：将NaOMe(在MeOH中25％w/w，3.8mL，16.7mmol)加入化合物249(1.27g，2.68mmol)在MeOH(38mL)中的室温溶液中。将得到的混合物在室温搅拌5h，用1M的HCl水溶液(20mL)稀释，浓缩至约25mL，并用EtOAc(100mL，然后2×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至100％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠无色油的化合物250(385.9mg，50％收率)：m/z＝290.1(M+1)。

化合物251：将BF₃·OEt₂(61μL，0.49mmol)，逐滴加入化合物250(35.8mg，0.124mmol)和化合物18和19(68.6mg，0.136mmol)在CH₂Cl₂(1.2mL)中的0℃溶液中，并在0℃搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机级分干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫固体的化合物251(差向异构体的83:16混合物，66.2mg，80％收率)：m/z＝672.2(M+1)。

T69和T70：将化合物251(66.2mg，0.0985mmol)和K₂CO₃(68.8mg，0.498mmol)在MeOH(4mL)中的溶液，在室温搅拌3h。将得到的反应物浓缩，溶解在EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将得到的残余物通过重复的柱色谱法(硅胶，用0％至15％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱，2×)纯化，然后通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫固体的化合物T69(31.2mg，68％收率)和作为白色泡沫固体的化合物T70(4.3mg，9％收率)。T69：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(dd,J＝2.1,8.1,1H),7.39(dt,J＝6.0,8.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(m,2H),6.98(ddd,J＝1.6,2.6,9.5Hz,1H),5.32(br s,1H),5.06(d,J＝1.2,1H),4.14(br t,J＝3.7Hz,1H),3.70(m,1H),3.59(s,3H),3.29(m,2H),3.21(d,J＝9.7Hz,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(br d,J＝4.5Hz,1H),2.59(brd,J＝6.1Hz,1H),1.87(s,3H),1.39(s,3H),1.13(s,3H)；m/z＝290.1(糖苷配基+1)。T70：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(m,2H),7.38(m,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(m,3H),5.31(br s,1H),5.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(t,J＝4.0Hz,1H),3.80(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),3.44(s,3H),3.30(m,2H),3.12(d,J＝4.4Hz,1H),2.79(m,2H),2.67(br s,1H),2.61(br s,1H),1.87(s,3H),1.45(s,3H),1.31(s,3H)；m/z＝290.1(糖苷配基+1)。

化合物252：将BF₃·OEt₂(0.27mL，2.2mmol)，逐滴加入化合物250(156.5mg，0.5408mmol)和化合物29(291.8mg，0.5949mmol)在CH₂Cl₂(5.4mL)中的0℃溶液中，且在0℃搅拌2h，然后温热至室温过夜。将反应用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)淬灭，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物252(主要异构体，195.2mg，55％收率)：m/z＝658.2(M+1)。

T71：将化合物252(194mg，0.295mmol)和K₂CO₃(205mg，1.48mmol)在MeOH(12mL)中溶液，在室温搅拌1h。将得到的反应物浓缩；溶解在EtOAc(100mL)中；用饱和NaHCO₃水溶液和盐水(25mL)洗涤；干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至10％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫固体的化合物T71(126.4mg，95％收率)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(m,2H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(m,2H),6.98(ddd,J＝1.6,2.6,9.5Hz,1H),5.48(d,J＝1.6Hz,1H),5.32(br s,1H),4.19(br s,1H),4.11(m,1H),3.85(td,J＝3.7,8.3Hz,1H),3.58(s,3H),3.29(m,2H),3.16(t,J＝9.3Hz,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.73(m,1H),2.68(d,J＝5.0Hz,1H),1.87(s,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)；m/z＝450.1(M+1)。

化合物253：在0℃，在N₂下，向化合物23(356mg，0.61mmol)和化合物A12(133mg，0.41mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的混合物中，加入三氟化硼二乙醚络合物(155μL，1.22mmol)。除去冷浴。将混合物在室温搅拌30min。在室温，加入额外量的三氟化硼二乙醚络合物(155μL，1.22mmol)。将混合物在室温搅拌15h，然后倒入饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中。将混合物在室温搅拌5min，然后用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的部分纯化的化合物253(190mg，59％收率)。将化合物253不经进一步纯化地用于下一步。m/z＝459(M-C₁₈H₁₄NO₅)。

化合物255：将253(187mg，0.24mmol)和10％炭载钯(60mg)在EtOAc(10mL)中的混合物，在H₂气球下，在室温氢化4h。将混合物穿过

垫过滤并用EtOAc洗脱。将合并的滤液和洗液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物255(118mg，76％收率)。m/z＝650(M+1)。

化合物257：将化合物255(115mg，0.18mmol)和乙酸钠(87mg，1.06mmol)在乙酸酐(1.6mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌3h。加入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)。将混合物在室温搅拌10min；然后用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以得到作为黄褐色泡沫状固体的化合物257(130mg，定量收率)。将化合物257不经进一步纯化地用于下一步。m/z＝692(M+1)。

T72：在室温，向化合物257(130mg，≤0.18mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中，加入K₂CO₃(245mg，1.77mmol)。将混合物在N₂下搅拌14h，然后浓缩。将残余物用水(1mL)和EtOAc(20mL)稀释。依次加入6N的HCl水溶液(0.6mL，3.6mmol)和固体NaHCO₃(500mg)。将有机相分离。将水相用EtOAc(5×20mL)重复萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物T72(7mg，10％收率)。m/z＝380(M+1)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.55(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),5.55(d,J＝1.9Hz,1H),4.07(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.89(dd,J＝9.3,3.5Hz,1H),3.57(dq,J＝9.5,6.0Hz,1H),3.48(t,J＝9.4Hz,1H),2.30(s,3H),2.19(s,3H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)。

化合物254：在0℃，在N₂下，向化合物24(301mg，0.61mmol)和化合物A12(133mg，0.41mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的混合物中，加入三氟化硼二乙醚络合物(155μL，1.22mmol)。除去冷浴。将混合物在室温搅拌30min。在室温，加入额外量的三氟化硼二乙醚络合物(155μL，1.22mmol)。将混合物在室温搅拌15h，然后倒入饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中。将混合物在室温搅拌5min，然后用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至40％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的部分纯化的化合物254(208mg，73％收率)。将化合物254不经进一步纯化地用于下一步。m/z＝369(M-C₁₈H₁₄NO₅)。

化合物256：将254(205mg，0.30mmol)和10％炭载钯(60mg)在EtOAc(10mL)中的混合物，在H₂气球下，在室温氢化3h。将混合物穿过

垫过滤并用EtOAc洗脱。将合并的滤液和洗液浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至70％的EtOAc在己烷类中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物256(101mg，61％收率)。m/z＝560(M+1)。

化合物258：将化合物256(99mg，0.18mmol)和乙酸钠(87mg，1.06mmol)在乙酸酐(1.6mL)中的混合物，在室温，在N₂下搅拌3h。加入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)。将混合物在室温搅拌10min；然后用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以得到作为黄褐色泡沫状固体的化合物258(101mg，95％收率)。将化合物258不经进一步纯化地用于下一步。m/z＝602(M+1)。

T73：在室温，向化合物258(101mg，0.17mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中，加入K₂CO₃(245mg，1.77mmol)。将混合物在N₂下搅拌14h，然后浓缩。将残余物用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释。依次加入6N的HCl水溶液(0.6mL，3.6mmol)和固体NaHCO₃(1g)。将有机相分离。将水相用EtOAc(10×20mL)重复萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％至20％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物T73(15mg，23％收率)。m/z＝394(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.66(s,1H),8.52(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),5.49(d,J＝1.9Hz,1H),5.27(d,J＝4.6Hz,1H),4.99(d,J＝6.7Hz,1H),3.86(m,1H),3.78(ddd,J＝9.8,6.7,3.3Hz,1H),3.45(s,3H),3.41(m,1H),3.06(t,J＝9.3Hz,1H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物260：将β-D-葡萄糖五乙酸酯259(300mg，0.77mmol)和化合物A1(315mg，1.15mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的混合物，冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(0.57mL，4.65mmol)。将混合物在室温搅拌24h，然后冷却至℃。加入1N的NaOH水溶液(1N，5mL)。搅拌5min以后，将混合物用CH₂Cl₂(30mL)稀释；并依次用1N的NaOH水溶液(2×10mL)、水(10mL)洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以得到作为白色泡沫的粗制化合物260(433mg)。m/z＝604(M+1)。

T74：在室温，将化合物260(433mg，0.72mmol)与MeOH(8.6mL)混合，并用1N的NaOH水溶液(7.2mL，7.2mmol)处理。将混合物在室温搅拌8h，然后浓缩。将残余物用EtOAc(5×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0～100％的丙酮在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物T74(167mg，从259算50％收率)。m/z＝436(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(t,J＝5.6Hz,1H),7.45(td,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.10-7.24(m,4H),7.00(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.81(d,J＝2.6Hz,1H),5.28(d,J＝4.8Hz,1H),5.07(d,J＝4.6Hz,1H),4.99(d,J＝5.2Hz,1H),4.86(d,J＝7.3Hz,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,1H),3.64(ddd,J＝11.8,5.4,1.9Hz,1H),3.42(dt,J＝11.9,6.1Hz,1H),3.09-3.30(m,4H),3.05(m,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.69(s,3H)。

化合物262：将β-D-半乳糖五乙酸酯261(390.3mg，1.00mmol)和化合物A1(300.6mg，1.10mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，在氮气下冷却至0℃。加入三氟化硼醚络合物(0.49mL，4.00mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后将其温热至室温。搅拌24小时以后，将反应混合物通过加入饱和NaHCO₃水溶液淬灭。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液、饱和KH₂PO₄水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的化合物262(383.6mg，64％收率)。m/z＝604(M+1)。

T75：在室温，向化合物262(373.6mg，0.62mmol)在MeOH(6mL)和四氢呋喃(6mL)中的溶液中，加入1.0N的NaOH水溶液(6.0mL，6.0mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后浓缩。将残余物用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用12％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，得到作为白色泡沫的化合物T75(192.6mg，71％收率)。m/z＝458(M+Na)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(t,J＝5.6Hz,1H),7.45(td,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.10-7.22(m,4H),6.99(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.81(d,J＝2.6Hz,1H),5.12(d,J＝5.1Hz,1H),4.83(d,J＝5.9Hz,1H),4.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(m,1H),4.47(d,J＝4.6Hz,1H),3.65(t,J＝4.0Hz,1H),3.34-3.56(m,4H),3.14(d,J＝5.2Hz,1H),3.05(q,J＝7.3Hz,2H),2.57(dd,J＝8.6,6.4Hz,2H),1.68(s,3H)。

化合物264：将1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型木糖263(500mg，1.57mmol)和化合物A1(472mg，1.73mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，在氮气下冷却至0℃。加入三氟化硼醚络合物(0.78mL，6.32mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌46小时。通过缓慢地逐滴加入饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应。将混合物用CH₂Cl₂稀释。将有机相用饱和NaHCO₃水溶液、饱和KH₂PO₄水溶液、H₂O和饱和NaCl水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用3％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色玻璃的化合物264(471mg，56％收率)。m/z＝532(M+1)。

T76：在室温，将264(470mg，0.88mmol)在MeOH(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液，用1.0N的NaOH水溶液(7.96mL，7.96mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩至接近干燥。将残余物溶解在温EtOAc(约150mL)中。将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用12％的MeOH在EtOAc中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色玻璃的化合物T76(269mg，75％收率)。m/z＝406(M+1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，端基异构体的5/1混合物)δ7.79(t,J＝5.5Hz,1H),7.46(td,J＝8.1,6.2Hz,1H),7.10-7.25(m,4H),7.02(dd,J＝8.5,2.7Hz,0.17H),6.98(dd,J＝8.5,2.7Hz,0.83H),6.83(d,J＝2.6Hz,0.17H),6.78(d,J＝2.6Hz,0.83H),5.41(d,J＝3.6Hz,0.17H),5.30(d,J＝4.3Hz,0.83H),5.09(d,J＝3.9Hz,0.83H),5.04(d,J＝4.7Hz,1H),5.01(d,J＝4.6Hz,0.17H),4.96(d,J＝4.9Hz,0.17H),4.86(d,J＝7.2Hz,0.83H),3.69(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),3.33(m,1H),3.14-3.26(m,3H),3.05(m,2H),2.57(dd,J＝8.7,6.4Hz,2H),1.69(s,3H)。

化合物266：将β-D-呋喃型核糖-1,2,3,5-四乙酸酯265(1.0g，3.14mmol)和化合物A1(944mg，3.45mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物，在氮气下冷却至0℃。加入三氟化硼醚络合物(1.55mL，12.56mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌17小时。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释并用饱和NaHCO₃水溶液处理。将有机相分离，并用饱和KH₂PO₄水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤；用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用2％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为澄清粘稠油的化合物266(577mg，35％收率)。m/z＝532(M+1)。

T77：在室温，将化合物266(577mg，1.08mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液，用1.0N的NaOH水溶液(9.72mL，9.72mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。将残余物重复用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用8％的MeOH在EtOAc中的溶液洗脱)纯化，以得到作为澄清粘稠油的化合物T77(216mg，49％收率)。m/z＝406(M+1)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD，端基异构体的10/1混合物)δ主要端基异构体：7.42(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.96-7.14(m,4H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),5.52(d,J＝1.2Hz,1H),4.18(dd,J＝6.7,4.7Hz,1H),4.14(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.04(td,J＝6.5,3.6Hz,1H),3.72(dd,J＝11.9,3.6Hz,1H),3.55(dd,J＝11.8,6.3Hz,1H),3.16(m,2H),2.70(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H),1.82(s,3H)。

化合物268：将1,2,3,4-四-O-乙酰基-D-吡喃型岩藻糖267(726mg，2.18mmol)和化合物A1(657mg，2.40mmol)在CH₂Cl₂(7mL)中的混合物，在氮气下冷却至0℃。加入三氟化硼醚络合物(1.08mL，8.75mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌43h。通过逐滴加入饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应。将混合物用CH₂Cl₂稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液、饱和KH₂PO₄水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色玻璃的化合物268(898mg，76％收率)。m/z＝546(M+1)。

T78：将化合物268(897mg，1.64mmol)在MeOH(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液，用1.0N的NaOH水溶液(14.76mL，14.76mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌19小时，然后在真空中浓缩至接近干燥。将残余物吸纳于温的12％的MeOH在EtOAc中的溶液(约150mL)中。将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用12％的MeOH在EtOAc中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色玻璃的化合物T78(530mg，77％收率)。m/z＝420(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,端基异构体的4/1混合物)δ7.79(t,J＝5.6Hz,1H),7.46(td,J＝8.1,6.2Hz,1H),7.10-7.24(m,4H),7.01(dd,J＝8.5,2.6Hz,0.8H),6.97(dd,J＝8.5,2.7Hz,0.2H),6.82(d,J＝2.6Hz,0.8H),6.77(d,J＝2.6Hz,0.2H),5.36(d,J＝3.2Hz,0.8H),5.09(d,J＝5.0Hz,0.2H),4.83(d,J＝7.6Hz,0.2H),4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.66(bs,0.8H),4.55(d,J＝4.5Hz,0.8H),4.52(d,J＝4.8Hz,0.2H),3.88(q,J＝6.5Hz,0.8H),3.34-3.77(m,3.2H),3.06(m,2H),2.57(dd,J＝8.9,6.5Hz,2H),1.68(s,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,0.6H),1.03(d,J＝6.5Hz,2.4H)。

化合物270：将1,2,3,4-四-O-乙酰基-D-来苏糖269(636.6mg，2.00mmol)和化合物A1(655.9mg，2.39mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物，在氮气下冷却至0℃。缓慢地加入三氟化硼醚络合物(1.0mL，8.10mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌24小时。通过加入饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液、饱和KH₂PO₄水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为浅黄色泡沫的化合物270(783.9mg，74％收率)。m/z＝532(M+1)。

T79：在室温，向化合物270(531.5mg，1.0mmol)在MeOH(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中，加入1.0N的NaOH水溶液(10.0mL，10.0mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后浓缩至接近干燥。将残余物用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用12％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物T79(236.4mg，58％收率)。m/z＝428(M+Na)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD，端基异构体的3/1混合物)δ7.43(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.01-7.13(m,4H),6.93(d,J＝2.6Hz,0.25H),6.88(d,J＝2.6Hz,0.75H),5.39(d,J＝3.1Hz,0.75H),5.29(d,J＝2.6Hz,0.25H),3.79-4.05(m,3H),3.73(m,1H),3.51(m,0.75H),3.35(m,0.25H),3.17(dd,J＝6.6,8.2Hz,2H),2.71(dd,J＝6.6,8.2Hz,2H),1.82(s,3H)。

化合物272：将β-D-半乳糖胺五乙酸酯271(0.30g，0.77mmol)和化合物A1(0.23g，0.84mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，冷却至0℃。加入三氟化硼二乙醚络合物(0.4mL，3.24mmol)。将溶液逐渐温热至室温，并搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和CH₂Cl₂(10mL)处理。将有机相分离；用1N的HCl水溶液和盐水洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫固体的化合物272(0.070g，15％收率)。m/z＝603(M+1)。

T80：向化合物272(0.070g，0.12mmol)在1:1THF/MeOH(10mL)中的溶液中，加入1N的NaOH水溶液(1.2mL，1.2mmol)。将溶液在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在MeOH中，并通过柱色谱法(硅胶，用10％的MeOH在EtOAc中的溶液洗脱)纯化，以得到部分纯化的化合物T80，将其与9:1EtOAc/CH₃OH一起研磨。将固体通过过滤进行收集，以得到作为白色固体的T80(0.007g，12％)。m/z＝499(M+Na)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.42(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.99-7.13(m,4H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),5.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.17(dd,J＝10.7,8.4Hz,1H),3.88(d,J＝3.3Hz,1H),3.68-3.81(m,3H),3.63(t,J＝4.5Hz,1H),3.16(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),1.97(s,3H),1.81(s,3H)。

化合物274：将β-D-葡糖胺五乙酸酯273(389.4mg，1.00mmol)和化合物A1(300.6mg，1.10mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，在氮气下冷却至0℃。缓慢地加入三氟化硼醚络合物(0.49mL，3.97mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后回流加热6天。通过加入饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应。将混合物用CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液、饱和KH₂PO₄水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为灰白色泡沫的化合物274(115.6mg，19％收率)。m/z＝603(M+1)。

T81：在室温，向化合物274(113.0mg，0.19mmol)在MeOH(2mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液中，加入1.0N的NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后浓缩至接近干燥。将残余物用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用12％的MeOH在CHCl₃中的溶液洗脱)纯化以，得到作为白色固体的化合物T81(25.7mg，29％收率)。m/z＝499(M+Na)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.42(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.98-7.13(m,4H),6.85(d,J＝2.6Hz,1H),5.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(m,2H),3.68(m,1H),3.56(m,1H),3.39(m,2H),3.16(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.1Hz,2H),1.97(s,3H),1.81(s,3H)。

化合物276：将1,2,3,4-四-O-乙酰基-D-阿拉伯糖275(0.50g，1.57mmol)和化合物A1(0.47g，1.72mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的混合物，在氮气下冷却至0℃。加入三氟化硼醚络合物(0.80mL，6.48mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和CH₂Cl₂(10mL)处理。将有机相分离；用1N的HCl水溶液和盐水洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用5％的MeOH在CH₂Cl₂中的溶液洗脱)纯化，以得到作为粘稠黄色油的化合物276(0.337g，41％收率)。m/z＝532(M+1)。

T82：在室温，向化合物276(0.337g，0.63mmol)在MeOH(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中，加入1.0N的NaOH水溶液(6.3mL，6.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用9/1EtOAc/MeOH重复洗涤。将洗液合并，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用10％的MeOH在EtOAc中的溶液洗脱)纯化，以得到作为白色固体的化合物T82(38mg，15％收率)。m/z＝428(M+Na)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD，端基异构体的1.6/1混合物)δ7.43(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,0.38H),7.25(d,J＝8.5Hz,0.62H),7.01-7.14(m,4H),6.95(d,J＝2.6Hz,0.38H),6.90(d,J＝2.6Hz,0.62H),5.51(d,J＝3.1Hz,0.38H),4.84(d,J＝7.1Hz,0.62H),3.58-4.00(m,5H),3.17(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(m,2H),1.82(s,3H)。

C.生物活性

1.方法

使用链脲霉素诱导的大鼠模型，来测试KU-596(T0)和本发明的几种化合物在疼痛性糖尿病性神经病模型中的有效性。在进行初始弗莱(Von Frey)测量之前，让研究大鼠适应Von Frey设备一天。在静脉内施用链脲霉素以诱发糖尿病的前一天，进行基线Von Frey测量、体重测量和血糖水平测量。研究中包括在第3天表现出高于300mg/dL的血糖水平的大鼠。在第9天或第10天，测试大鼠对von Frey纤维丝的敏感性，并将表现出退缩力阈值降低的那些动物包括在内，并分配至治疗组。给治疗组中的每只动物口服媒介物或治疗剂。继续治疗，直至大约一到两周以后执行安乐死。表2显示了每个研究组的总结以及用于评价T0的分析天数(图1A)。

表2：化合物T0的治疗组和特征的总结.

^a在蒸馏水中的0.5％的羧甲纤维素(CMC)

表3显示了每个研究组的总结以及用于评价T2的分析天数(图1B)。

表3:化合物T2的治疗组和特征的总结

^a在蒸馏水中的0.5％的羧甲纤维素(CMC)

表4显示了每个研究组的总结以及用于评价T1的分析天数(图1C)。

表4:化合物T2的治疗组和特征的总结

^a在蒸馏水中的0.5％的羧甲纤维素(CMC)

表5显示了每个研究组的总结以及用于评价T10和T54的分析天数(图2)。

表5:化合物T10和T54的实验组的治疗组和特征的总结.

^a在蒸馏水中的0.5％的羧甲纤维素(CMC)

2.结果

在收集了关于痛觉超敏的基线Von Frey测量值后，将链脲霉素注射进大鼠以诱发糖尿病。在第10天，在另一次Von Frey测量以后，开始每种试验药物(化合物T0(KU-596)，图1A；化合物T2，图1B；和化合物T1，图1C)的口服施用。在该疼痛性糖尿病性神经病的特定模型中，化合物T1和T2都表现出与化合物T0(KU-596)相当的至稍微更好的活性。图2显示了化合物T10和T54的Von Frey测量。

D.在酸性介质中的稳定性

在室温，将试验化合物的样品(1.2mg)溶解在0.1N的aq.HCl/MeOH(2/1v/v，4mL)中。通过HPLC监测试验化合物的降解。使用在HPLC中的峰面积％，计算剩余试验化合物的百分比。结果总结在表4中。

表4:试验化合物在酸性介质中的稳定性

*在22小时中采集这些数据点。

****************

根据本公开的内容，无需过度实验即可制备和实施本文公开和要求保护的所有化合物、制剂和方法。尽管已经以优选实施方案的方式描述了本发明的化合物、制剂和方法，但是在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对化合物、制剂和方法，以及本文描述的方法的步骤或步骤的顺序进行改变，这对本领域技术人员而言是显而易见的。更具体地，可以用在化学和生理学上均相关的某些药剂来替代本文所述的药剂，并实现相同或类似的结果是显而易见的。对于本领域技术人员而言显而易见的所有这样类似的替代和修改，均被认为落入由所附权利要求书限定的本发明的精神、范围和概念内。

参考文献

以下参考文献就它们提供补充本文所述内容的示例程序性细节或其它细节而言，明确地通过引用并入本文。

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Claims

1.一种下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

或上式中的任一个的药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

或上式中的任一个的药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；或

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或者下式的化合物：

其中：

R₁₉是烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式

或上式中的任一个的药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1～5中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1～6中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1、2或8中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1、2、8和9中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1、2和8～10中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

13.根据权利要求1～3或权利要求12中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

14.根据权利要求1～3、12和13中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

15.根据权利要求1～3和12～14中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

16.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

17.根据权利要求1～3或权利要求16中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

18.根据权利要求1～3、16和17中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

19.根据权利要求1～3和16～18中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂或S；

或所述式的药学上可接受的盐。

20.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

21.根据权利要求1～3或权利要求20中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

22.根据权利要求1～3、20和21中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

23.根据权利要求1～3和20～22中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

24.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

25.根据权利要求1～3和24中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

26.根据权利要求1～3、24和25中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

27.根据权利要求1～3和24～26中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是1或2；且

或所述式的药学上可接受的盐。

28.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

29.根据权利要求1～3或权利要求28中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

30.根据权利要求1～3、28和29中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

31.根据权利要求1～3和28～30中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

32.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

33.根据权利要求1～3或权利要求32中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

34.根据权利要求1～3、32和33中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

35.根据权利要求1～3和32～34中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

36.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

37.根据权利要求1～3或权利要求36中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

38.根据权利要求1～3、36和37中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

Y₂是CH₂、O或S；

R₃是-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

39.根据权利要求1～3和36～38中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

n是0、1或2；

或所述式的药学上可接受的盐。

40.根据权利要求1～3中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

41.根据权利要求1～3或权利要求40中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

R₁₈是氢、烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)；

或所述式的药学上可接受的盐。

42.根据权利要求1～3、40和41中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

43.根据权利要求1～3和40～42中的任一项所述的化合物，进一步定义为：

其中：

或所述式的药学上可接受的盐。

44.根据权利要求1～4、8、12、16、20、24、28、32和36中的任一项所述的化合物，其中R₁是氢。

45.根据权利要求1～4、8、12、16、20、24、28、32、36和44中的任一项所述的化合物，其中R₂是卤素。

46.根据权利要求45所述的化合物，其中R₂是氟。

47.根据权利要求1～4、8、12、16、20、24、28、32、36和44～46中的任一项所述的化合物，其中X₁是CR₁₄。

48.根据权利要求47所述的化合物，其中R₁₄是氢。

49.根据权利要求1～4、8、12、16、20、24、28、32、36和44～48中的任一项所述的化合物，其中X₂是CR₁₅。

50.根据权利要求47所述的化合物，其中R₁₅是氢。

51.根据权利要求1～6、8～10、12～14、16～18、24～26、28～30、32～34、36～38和44～50中的任一项所述的化合物，其中Y₁是-烷二基_(C≤6)-或被取代的-烷二基_(C≤6)-。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中Y₁是-烷二基_(C≤6)-。

53.根据权利要求52所述的化合物，其中Y₁是-CH₂CH₂-。

54.根据权利要求51所述的化合物，其中Y₁是被取代的-烷二基_(C≤6)-。

55.根据权利要求52所述的化合物，其中Y₁是-CF₂CH₂-或-CH(OH)CH₂-。

56.根据权利要求1～6、8～10、12～14、16～18、20～22、24～26、28～30、32～34、36～38和44～55中的任一项所述的化合物，其中R₃是-NR₁₁R₁₁′。

57.根据权利要求56所述的化合物，其中R₁₁是氢。

58.根据权利要求56所述的化合物，其中R₁₁是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)。

59.根据权利要求58所述的化合物，其中R₁₁是烷基_(C≤6)。

60.根据权利要求59所述的化合物，其中R₁₁是甲基。

61.根据权利要求56所述的化合物，其中R₁₁是酰基_(C≤6)或被取代的酰基_(C≤6)。

62.根据权利要求61所述的化合物，其中R₁₁是酰基_(C≤6)。

63.根据权利要求62所述的化合物，其中R₁₁是乙酰基。

64.根据权利要求56～63中的任一项所述的化合物，其中R₁₁′是氢。

65.根据权利要求56～63中的任一项所述的化合物，其中R₁₁′是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)。

66.根据权利要求65所述的化合物，其中R₁₁′是烷基_(C≤6)。

67.根据权利要求66所述的化合物，其中R₁₁′是甲基。

68.根据权利要求1～6、8～10、12～14、16～18、20～22、24～26、28～30、32～34、36～38和44～55中的任一项所述的化合物，其中R₃是-C(O)NR₁₂R₁₂′。

69.根据权利要求68所述的化合物，其中R₁₂是氢。

70.根据权利要求68或权利要求69所述的化合物，其中R₁₂′是氢。

71.根据权利要求1～5、8、9、12、13、16、17、20、21、24、25、28、29、32、33、36、37和44～70中的任一项所述的化合物，其中R₄是氢。

72.根据权利要求1～5、8、9、12、13、16、17、20、21、24、25、28、29、32、33、36、37和44～70中的任一项所述的化合物，其中R₄是羟基。

73.根据权利要求1～5、8、9、12、13、16、17、20、21、24、25、28、29、32、33、36、37和44～72中的任一项所述的化合物，其中R₅是氢。

74.根据权利要求1～5、8、9、12、13、16、17、20、21、24、25、28、29、32、33、36、37和44～72中的任一项所述的化合物，其中R₅是羟基。

75.根据权利要求1～5、8、9、12、13、16、17、20、21、24、25、28、29、32、33、36、37和44～74中的任一项所述的化合物，其中R₆是氢。

76.根据权利要求1～5、8、9、12、13、16、17、20、21、24、25、28、29、32、33、36、37和44～74中的任一项所述的化合物，其中R₆是羟基。

77.根据权利要求1～6、8～10、12～14、20～26、28～30、32～34、36～38和44-76中的任一项所述的化合物，其中Y₂是O。

78.根据权利要求1～6、8～10、12～14、16～26、28～30、32～34、36～38和44～76中的任一项所述的化合物，其中Y₂是S。

79.根据权利要求1～6、8～10、12～14、16～26、28～30、32～34、36～38和44～76中的任一项所述的化合物，其中Y₂是CH₂。

80.根据权利要求1～79中的任一项所述的化合物，其中n是1或2。

81.根据权利要求1～23和28～79中的任一项所述的化合物，其中n是0或1。

82.根据权利要求80或权利要求81所述的化合物，其中n是1。

83.根据权利要求81所述的化合物，其中n是0。

84.根据权利要求1～23、28～35和44～83中的任一项所述的化合物，其中R₉是羟基。

85.根据权利要求1～23、28～35和44～83中的任一项所述的化合物，其中R₉是氢。

86.根据权利要求1～7、12～23、28～35和44～85中的任一项所述的化合物，其中R₁₀是羟基。

87.根据权利要求1～7、12～23、28～35和44～85中的任一项所述的化合物，其中R₁₀是氢。

88.根据权利要求1～3、8～11和44～85中的任一项所述的化合物，其中R₁₀是氨基。

89.根据权利要求1～3、8～11和44～85中的任一项所述的化合物，其中R₁₀是酰氨基_(C≤12)或被取代的酰氨基_(C≤12)。

90.根据权利要求89所述的化合物，其中R₁₀是酰氨基_(C≤12)。

91.根据权利要求90所述的化合物，其中R₁₀是-NHC(O)CH₃。

92.根据权利要求1～23、31～39和44～91中的任一项所述的化合物，其中R₈是羟基。

93.根据权利要求1～23、31～39和44～91中的任一项所述的化合物，其中R₈是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)。

94.根据权利要求93所述的化合物，其中R₈是烷基_(C≤6)。

95.根据权利要求94所述的化合物，其中R₈是甲基。

96.根据权利要求1～23、31～39和44～91中的任一项所述的化合物，其中R₈是烷氧基_(C≤6)或被取代的烷氧基_(C≤6)。

97.根据权利要求96所述的化合物，其中R₈是烷氧基_(C≤6)。

98.根据权利要求97所述的化合物，其中R₈是甲氧基或异丙氧基。

99.根据权利要求96所述的化合物，其中R₈是被取代的烷氧基_(C≤6)。

100.根据权利要求99所述的化合物，其中R₈是二氟甲氧基。

101.根据权利要求1～23、28～39和44～91中的任一项所述的化合物，其中R₈是芳烷氧基_(C≤6)或被取代的芳烷氧基_(C≤6)。

102.根据权利要求101所述的化合物，其中R₈是芳烷氧基_(C≤6)。

103.根据权利要求102所述的化合物，其中R₈是苄氧基。

104.根据权利要求1、8～11、16～27、32～35和44～103中的任一项所述的化合物，其中R₇是氢。

105.根据权利要求1～35和44～103中的任一项所述的化合物，其中R₇是羧基。

106.根据权利要求1～11、16～19、24～35和44～103中的任一项所述的化合物，其中R₇是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)。

107.根据权利要求106所述的化合物，其中R₇是烷基_(C≤6)。

108.根据权利要求107所述的化合物，其中R₇是甲基、丙基或异丁基。

109.根据权利要求106所述的化合物，其中R₇是被取代的烷基_(C≤6)。

110.根据权利要求109所述的化合物，其中R₇是羟甲基、氟甲基、羟乙基或氟异丙基。

111.根据权利要求1～35和44～103中的任一项所述的化合物，其中R₇是烯基_(C≤8)或被取代的烯基_(C≤8)。

112.根据权利要求111所述的化合物，其中R₇是烯基_(C≤8)。

113.根据权利要求112所述的化合物，其中R₇是烯丙基。

114.根据权利要求1～35和44～103中的任一项所述的化合物，其中R₇是芳基_(C≤8)或被取代的芳基_(C≤8)。

115.根据权利要求114所述的化合物，其中R₇是芳基_(C≤8)。

116.根据权利要求115所述的化合物，其中R₇是苯基。

117.根据权利要求1～35和44～103中的任一项所述的化合物，其中R₇是-烷二基_(C≤6)-OR₁₃。

118.根据权利要求117所述的化合物，其中R₁₃是芳烷基_(C≤8)。

119.根据权利要求118所述的化合物，其中R₁₃是苄基。

120.根据权利要求1～3、12～35和44～119中的任一项所述的化合物，其中R₇′是氢。

121.根据权利要求1～3、12～19、24～35和44～119中的任一项所述的化合物，其中R₇′是烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)。

122.根据权利要求121所述的化合物，其中R₇′是烷基_(C≤8)。

123.根据权利要求122所述的化合物，其中R₇′是甲基、丙基或异丁基。

124.根据权利要求1～3、12～35和44～119中的任一项所述的化合物，其中R₇′是烯基_(C≤8)或被取代的烯基_(C≤8)。

125.根据权利要求124所述的化合物，其中R₇′是烯基_(C≤8)。

126.根据权利要求125所述的化合物，其中R₇′是烯丙基。

127.根据权利要求1～3、12～35和44～119中的任一项所述的化合物，其中R₇′是芳基_(C≤8)或被取代的芳基_(C≤8)。

128.根据权利要求127所述的化合物，其中R₇′是芳基_(C≤8)。

129.根据权利要求128所述的化合物，其中R₇′是苯基。

130.根据权利要求1～3、12～35和44～103中的任一项所述的化合物，其中R₇和R₇′在一起并且是-烷二基_(C≤7)-、-烯烃二基_(C≤7)-或这些基团中的任一个的被取代形式。

131.根据权利要求130所述的化合物，其中R₇和R₇′在一起并且是-CH₂CH₂CH₂CH₂-并且形成环戊基环。

132.根据权利要求1～3、12～35和44～103中的任一项所述的化合物，其中R₇和R₇′在一起并且是-烷二基_(C≤7)-、-烯烃二基_(C≤7)-或这些基团中的任一个的被取代形式。

133.根据权利要求132所述的化合物，其中R₇和R₇′在一起并且是-CH₂CH＝CHCH₂-并且形成环戊烯基环。

134.根据权利要求2和40～43所述的化合物，其中R₁₆是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。

135.根据权利要求134所述的化合物，其中R₁₆是烷基_(C≤8)。

136.根据权利要求135所述的化合物，其中R₁₆是甲基。

137.根据权利要求1～3、40和134～136所述的化合物，其中R₁₇是氢。

138.根据权利要求1～3、40、41和134～137所述的化合物，其中R₁₈是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。

139.根据权利要求138所述的化合物，其中R₁₈是烷基_(C≤8)。

140.根据权利要求139所述的化合物，其中R₁₈是甲基。

141.根据权利要求1～3、40～43和134～140所述的化合物，其中R₁₉是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。

142.根据权利要求141所述的化合物，其中R₁₉是烷基_(C≤8)。

143.根据权利要求142所述的化合物，其中R₁₉是甲基。

144.根据权利要求1～3、40～43和134～143所述的化合物，其中R₁₉′是氢。

145.根据权利要求1～3、40～43和134～144所述的化合物，其中R₂₀是羟基。

146.根据权利要求1～3、40～43和134～144所述的化合物，其中R₂₀是烷氧基_(C≤12)或被取代的烷氧基_(C≤12)。

147.根据权利要求146所述的化合物，其中R₂₀是烷氧基_(C≤8)。

148.根据权利要求147所述的化合物，其中R₂₀是甲氧基。

149.根据权利要求1～3、40～42和134～148所述的化合物，其中R₂₁是羟基。

150.根据权利要求1～3、40～42和134～149所述的化合物，其中R₂₂是羟基。

151.根据权利要求1～150中的任一项所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

152.一种下式的化合物：

或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。

153.一种下式的化合物：

其中所述化合物基本上不含有任何其它立体异构体；

或所述式的药学上可接受的盐。

154.一种下式的化合物：

其中所述化合物基本上不含有任何其它立体异构体；

或所述式的药学上可接受的盐。

155.一种下式的化合物，或下式的药学上可接受的盐：

156.一种药物组合物，包含：

(A)根据权利要求1～155中的任一项所述的化合物；和

(B)赋形剂。

157.根据权利要求156所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于口服地、脂肪内地、动脉内地、关节内地、颅内地、真皮内地、病灶内地、肌肉内地、鼻内地、眼内地、心包内地、腹膜内地、胸膜内地、前列腺内地、直肠内地、鞘内地、气管内地、肿瘤内地、脐带内地、阴道内地、静脉内地、膀胱内地、玻璃体内地、以脂质体形式、局部地、粘膜地、胃肠外地、直肠地、结膜下地、皮下地、舌下地、表面局部地、经颊地、透皮地、阴道地、以乳膏形式、以脂质组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注施用。

158.根据权利要求157所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于口服、动脉内或静脉内施用。

159.根据权利要求156～158中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为单位剂量。

160.一种治疗患者中的疾病或障碍的方法，包括给有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1～159中的任一项所述的化合物或组合物。

161.根据权利要求160所述的方法，其中所述疾病或障碍是神经障碍。

162.根据权利要求160所述的方法，其中所述疾病或障碍是糖尿病或其并发症。

163.根据权利要求162所述的方法，其中所述疾病或障碍是糖尿病引起的并发症。

164.根据权利要求163所述的方法，其中所述糖尿病引起的并发症是神经病、肾病、视网膜病变或血管病变。

165.根据权利要求164所述的方法，其中所述糖尿病引起的并发症是神经病。

166.根据权利要求160和162～165中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是糖尿病性周围神经病。

167.根据权利要求160所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。

168.根据权利要求160～167中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍与Hsp70蛋白的错误调节有关。

169.根据权利要求160～168中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍与Hsp90蛋白的错误调节有关。

170.根据权利要求160～169中的任一项所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。

171.根据权利要求170所述的方法，其中所述患者是人。

172.根据权利要求160～171中的任一项所述的方法，其中给所述患者施用一次所述化合物。

173.根据权利要求160～171中的任一项所述的方法，其中给所述患者施用两次或更多次所述化合物。

174.一种诱导Hsp70蛋白的表达的方法，包括使所述蛋白与足以诱导所述Hsp70蛋白的表达的、有效量的、根据权利要求1～159中的任一项所述的化合物或组合物接触。

175.根据权利要求174所述的方法，其中所述蛋白在体外进行接触。

176.根据权利要求174所述的方法，其中所述蛋白在体内进行接触。

177.根据权利要求174～176中的任一项所述的方法，其中有效量的所述化合物或组合物足以有效地诱导至少50％的Hsp70蛋白的表达。

178.根据权利要求177所述的方法，其中所述Hsp70蛋白的表达被诱导超过100％。

179.根据权利要求174～178中的任一项所述的方法，其中所述Hsp70蛋白的表达的诱导足以治疗疾病或障碍。

180.根据权利要求179所述的方法，其中所述疾病或障碍是神经退行性疾病。

181.根据权利要求180所述的方法，其中所述神经退行性疾病与错误折叠的蛋白、脱髓鞘、炎症和神经病有关。

182.根据权利要求181所述的方法，其中所述神经退行性疾病是糖尿病性周围神经病。

183.根据权利要求174～182中的任一项所述的方法，其中所述Hsp70蛋白的表达的诱导导致对一种或多种下游产物的表达的调节。

184.根据权利要求174～183中的任一项所述的方法，其中所述Hsp70蛋白的表达的诱导导致对一种或多种下游产物的活性的调节。

185.一种抑制Hsp90蛋白的方法，包括使所述蛋白与足以抑制所述Hsp90蛋白的活性的、有效量的、根据权利要求1～159中的任一项所述的化合物或组合物接触。

186.根据权利要求185所述的方法，其中所述蛋白在体外进行接触。

187.根据权利要求185所述的方法，其中所述蛋白在体内进行接触。

188.根据权利要求185～187中的任一项所述的方法，其中有效量的所述化合物或组合物足以有效地抑制至少50％的Hsp90蛋白的表达。

189.根据权利要求188所述的方法，其中所述Hsp90蛋白的表达被抑制超过75％。

190.根据权利要求185～189中的任一项所述的方法，其中所述Hsp90蛋白的表达的抑制足以治疗疾病或障碍。

191.根据权利要求190所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症或过度增殖性障碍。

192.根据权利要求190所述的方法，其中所述疾病或障碍与高增殖细胞有关。

193.根据权利要求188～192中的任一项所述的方法，其中所述Hsp90蛋白的表达的抑制导致对一种或多种下游产物的表达的调节。

194.根据权利要求188～193中的任一项所述的方法，其中所述Hsp90蛋白的表达的抑制导致对一种或多种下游产物的活性的调节。

195.一种下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

R₁₇是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)；

Y₂是羟基或巯基；

R₃是羧基、-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

条件是，所述化合物不是下式的化合物：

196.根据权利要求195所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

197.一种制备根据权利要求1～155中的任一项所述的化合物的方法，包括在偶联剂的存在下，使(a)与(b)反应：

(a)下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

R₁₇是烷基_(C≤6)或被取代的烷基_(C≤6)；

Y₂是羟基或巯基；

R₃是羧基、-NR₁₁R₁₁′或-C(O)NR₁₂R₁₂′，其中：

X₁是CR₁₄或N，其中：

X₂是CR₁₅或N，其中：

(b)下式的化合物：

其中：

n是0、1或2；

R₁₃是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)；

198.根据权利要求197所述的方法，其中所述偶联剂是路易斯酸。

199.根据权利要求198所述的方法，其中所述路易斯酸包含硼试剂。

200.根据权利要求199所述的方法，其中所述硼试剂是BF₃。

201.根据权利要求199所述的方法，其中所述路易斯酸是BF₃·Et₂O。

202.根据权利要求197～201中的任一项所述的方法，其中所述方法还包括溶剂。

203.根据权利要求197～201中的任一项所述的方法，其中所述方法不包括溶剂。