CN116783183A

CN116783183A - 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物

Info

Publication number: CN116783183A
Application number: CN202080108318.5A
Authority: CN
Inventors: J·福尔曼; 吴昊; W·J·费尔布拉泽
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 2020-11-11
Filing date: 2020-11-30
Publication date: 2023-09-19
Also published as: AU2020476996A1; EP4244218A1; MX2023005305A; IL302678A; US20230391766A1; CA3197092A1; JP2023549187A; WO2022103411A1; KR20230106637A

Abstract

本公开涉及1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)乙酰基)‑4‑羟基‑N‑(苄基)吡咯烷‑2‑甲酰胺衍生物和结构上相关的化合物，其作为VHL抑制剂用于治疗例如贫血(例如慢性贫血或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关的贫血)、缺血、卒中或缺血期间对心血管系统的损伤，或者用于增强伤口愈合、减少瘢痕化、或增强血管生成或动脉生成，以及癌症。示例性化合物为例如：N‑(3‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1‑氨基‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑1‑(2(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑3‑甲基丁酰基)‑4‑羟基吡咯烷‑2‑甲酰胺；N‑(3‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1‑氨基‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)丙酰基)‑4‑羟基吡咯烷‑2‑甲酰胺；N‑(3‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1‑氨基‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑3,3‑二甲基丁酰基)‑4‑羟基吡咯烷‑2‑甲酰胺；N‑(3‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1‑氨基‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑1‑(2‑环丁基‑2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)乙酰基)‑4‑羟基吡咯烷‑2‑甲酰胺；1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑3,3‑二甲基丁酰基)‑4‑羟基‑N‑(1‑(4‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)苯基)乙基)吡咯烷‑2‑甲酰胺；1‑(2‑环己基‑2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)乙酰基)‑4‑羟基‑N‑(1‑(4‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)苯基)乙基)吡咯烷‑2‑甲酰胺；1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)乙酰基)‑4‑羟基‑N‑(1‑(4‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)苯基)乙基)吡咯烷‑2‑甲酰胺；1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑3,3‑二甲基戊酰基)‑4‑羟基‑N‑(1‑(4‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)苯基)乙基)吡咯烷‑2‑甲酰胺。

Description

作为VHL抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1H- 1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年11月11日提交的美国临时专利申请第63/112,609号的优先权和权益，该临时专利申请的公开内容以其全文特此以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及包含VHL配体部分的化合物和使用此类化合物作为VHL的配体的方法。本公开进一步涉及本文所述的化合物或其药物组合物预防和/或治疗一系列疾病、疾患和病症的用途。

背景技术

E3泛素连接酶(在人中已知有600多种)赋予泛素化底物特异性。存在与这些连接酶结合的已知配体。E3泛素连接酶结合基团(E3LB)是可以结合E3泛素连接酶的肽或小分子。

特定的E3泛素连接酶是von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子，它是E3连接酶复合物VCB(癌症、慢性贫血和缺血的重要靶标)的底物识别亚基，它也由延伸蛋白B和C、Cul2和Rbxl组成。VHL的主要底物是低氧诱导因子lα(HIF-lα)，这是一种转录因子，其可响应低氧水平上调基因，例如促血管生成生长因子VEGF和红细胞诱导的细胞因子促红细胞生成素。虽然HIF-1α组成性表达，但在常氧条件下，通过脯氨酰羟化酶结构域(PHD)蛋白的羟基化作用以及随后的VHL介导的泛素化作用，其细胞内水平保持在非常低的水平。

已获得具有配体的VHL的晶体结构，证实了化合物可以模仿VHL的主要底物转录因子HIF-1α的结合模式。这些化合物结合与HIF-1α底物竞争的VHL，从而减少或阻断VHL蛋白的活性。本领域持续需要对广泛的疾病适应症有效的小分子VHL配体。

发明内容

本公开涉及VHL配体，具体而言，涉及与VHL E3泛素连接酶结合的VHL配体。

在一个方面，本公开涉及一种式(I)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：

X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，

其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；

L在每次出现时独立地不存在或为C_1-12亚烷基，其中L的C_1-12亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代；

环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基或C_7-15环烷基；

R^e在每次出现时独立地为卤代、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R^e的C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代；

n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4或5；并且

Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，

其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，

其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在另一方面，本公开涉及包含一种或多种本文所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。

在一方面，本公开涉及使用一种或多种本文所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或一种或多种本文所述的药物组合物抑制VHL的方法。

在另一方面，本公开涉及通过向有此需要的受试者施用一种或多种本文所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或一种或多种本文所述的药物组合物预防或治疗疾病、疾患或病症的方法。

具体实施方式

本公开涉及结合E3泛素连接酶蛋白复合物的化合物。特别是，描述了与VonHippel-Lindau(VHL)结合的化合物，VHL是E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基。

现在将在下文中更全面地描述本发明所公开的主题。然而，对于当前公开的主题所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文描述中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的当前公开的主题的许多变型例(modification)和其他实施例。因此，应当理解的是，当前公开的主题不限于所公开的特定实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。换言之，本文所描述的主题涵盖备选方案、变型方案和等同方案。如果所合并文献、专利和类似材料中的一者或多者与本申请不同或矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术或类似内容，以本申请为准。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员普遍理解的相同含义，将该术语应用于描述本公开的用途的上下文中。说明书中使用的术语仅用于描述特定实施例，而并非旨在限制本公开。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。

I.定义

术语“残基”、“部分”或“基团”是指与另一组分共价结合或连接的组分。

术语“共价结合”或“共价连接”是指通过共享一对或多对电子而形成的化学键。

“患者”或“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，该患者或个体或受试者为人。在一些实施例中，该患者可以是“癌症患者”，即患有一种或多种癌症症状或有患一种或多种癌症症状的风险的患者。

术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长/增殖不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的实例在本文其他地方提供。

术语“化学治疗剂”或“抗癌剂”是指可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括烷基化剂，例如噻替帕和环磷酰胺烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，例如苯并多巴、卡巴醌、美多巴(meturedopa)和脲多巴(uredopa)；乙亚胺和甲基蜜胺包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基蜜胺；产乙酸素(特别是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，/>)；β-拉帕酮；拉帕醇；秋水仙素；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康/>CPT-11(伊立替康，/>)、乙酰喜树碱、莨菪亭和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；隐藻霉素(尤其是隐藻霉素1和隐藻霉素8)；多拉司汀；杜卡霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥例如苯丁酸氮芥、氯苯那嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧二氯甲基二乙胺、美法仑、新霉素、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯唑霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔类抗生素(例如加利车霉素，特别是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见，例如，Nicolaou等人，Angew.Chem Intl.以英语进行编辑，33:183-186(1994))；CDP323、口服α-4整联蛋白质抑制剂；达尼霉素，包括达尼霉素A；埃斯波霉素；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白质烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(包括/>吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯烷-阿霉素、阿霉素HCl脂质体注射剂脂质体阿霉素TLC D-99/>聚乙二醇化脂质体阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星、埃索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤、吉西他滨/>替加氟/>卡培他滨/>埃博霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲蝶呤；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硝咪硫鸟嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫呋、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，例如钙雌酮、丙酸去氧孕甾烷酮、表甾醇、美雄烷、睾丸内酯；抗肾上腺素，例如氨基谷氨酰胺、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫司汀；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，例如美登素和安托霉素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基肼；丙卡巴嗪；/>多糖复合物(JHS Natural Products，俄勒冈州尤金)；雷佐生；根霉菌素；西索菲兰；盐酸锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三嗪酮；2,2’,2’-三氯三乙胺；单端孢霉毒素(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和胍基啶)；尿烷；长春地辛/>达卡巴嗪；甘露司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托新；阿糖苷(“Ara-C”)；噻替派；紫杉烷类，例如紫杉醇/>白蛋白改造紫杉醇纳米颗粒制剂(ABRAXANETM)和多西紫杉醇/>苯丁酸氮芥；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂试剂，例如顺铂、奥沙利铂(例如/>)和卡铂；防止微管蛋白质聚合形成微管的长春花，包括长春碱/>长春新碱/>长春地辛/>和长春瑞滨/>依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；亚叶酸；米托蒽醌；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸，包括贝沙罗汀/>双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如/>或/>)、依替膦酸盐/>NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐/>阿仑膦酸盐帕米膦酸盐/>替洛膦酸盐/>或利塞膦酸盐曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是那些抑制与异常细胞增殖有关的信号传导途径中的基因的表达的寡核苷酸，例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，例如/>疫苗和基因治疗疫苗，例如/>疫苗、/>疫苗和/>疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如/>)；rmRH(例如/>)；BAY439006(索拉非尼；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼，/>Pfizer)；哌立福新、COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托昔布)、蛋白质体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米/>CCI-779；替吡法尼(R11577)；奥拉非尼、ABT510；Bcl-2抑制剂，例如奥利默森钠(/>反义寡核苷酸)；匹克生琼；EGFR抑制剂(请参阅下面的定义)；酪氨酸激酶抑制剂；丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，例如雷帕霉素(西罗莫司，/>)；法呢基转移酶抑制剂，例如洛那法尼(SCH 6636,SARASARTM)；以及以上任何一种的药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种的组合，例如CHOP，其是环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写；FOLFOX，其是奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写。

如本文所定义，化学治疗剂包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其作用在于调节、减少、阻断或抑制可促进癌症生长的激素的作用。它们本身可能是激素，包括但不限于：具有混合激动剂/拮抗剂特性的抗雌激素，包括他莫昔芬4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬/>伊多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬/>曲沃昔芬、雷洛昔芬和选择性雌激素受体调节剂(SERM)例如SERM3；没有激动剂特性的纯抗雌激素，例如氟维司群/>和EM800(此类药物可能会阻断雌激素受体(ER)的二聚作用，抑制DNA结合，增加ER转换和/或抑制ER水平)；芳香酶抑制剂，包括甾体芳香酶抑制剂，例如福尔马汀和依西美坦/>以及非甾体芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑来曲唑/>和氨基戊二酰亚胺，以及其他芳香酶抑制剂包括伏洛唑/>醋酸甲地孕酮/>法得唑和4(5)-咪唑；促黄体激素释放激素激动剂，包括亮丙瑞林(/>和/>)、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林；性类固醇，包括孕激素，例如乙酸孕甾酮和乙酸甲羟孕酮；雌激素，例如己烯雌酚和普力马林；以及雄激素/类视黄醇，例如氟甲睾酮；反式视黄酸和芬维A胺；奥那斯酮；抗孕酮；雌激素受体下调剂(ERD)；抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；以及以上任何一种的药用盐、酸或衍生物；以及以上两种或多种的组合。

如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变型，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态，以及缓解或改善预后。在一些实施例中，本文所述主题的化合物和组合物用于延迟疾病的发展或减缓疾病的进展。在一个实施例中，治疗仅以预防为目的进行。在另一个实施例中，治疗仅在临床病理学过程中进行(即，不用于预防)。在另一个实施例中，治疗在临床病理学过程中以及以预防为目的进行。

与一种或多种其他药物“同时”施用的药物是在同一治疗周期内，在与一种或多种其他药物的治疗的同一天，以及任选地与一种或多种其他药物同时施用。例如，对于每3周进行一次的癌症治疗，在3周周期的第1天施用同时施用的每种药物。

术语“有效”用于描述化合物、组合物或组分的量，当在其预期用途的范围内使用时，该化合物、组合物或组分达到期望的治疗或预防结果。术语有效包含其他有效量或有效浓度术语，包括治疗有效量，其在本申请中另外描述或使用。如本文所用，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比导致治疗疾病、疾患或副作用，或降低疾病或疾患的进展率的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。为了在疗法中使用，治疗有效量的本公开的VHL配体及其立体异构体或互变异构体，或任何前述的药用盐，可以作为原料化学品施用。另外，活性成分可以作为药物组合物存在。

如本文所用，除非在权利要求中另有定义，否则术语“任选地”是指随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。

如本文所用，除非另有定义，否则短语“任选地取代的”，“取代的”或其变体表示被一个或多个取代基(例如一个、两个、三个、四个或五个取代基)任选地取代，包括多个取代度。该短语不应被解释为与本文描述和描绘的取代重复。

术语“药物制剂”或“药物组合物”是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。

“药用赋形剂”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂。

如本文所用，短语“药用盐”是指分子的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基双-(2羟基3-萘甲酸盐))。药用盐可包括包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药用盐在其结构中可以具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子是药用盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。

其他非药用盐可用于制备本文所述的化合物，并且应将其视为形成本主题的另一方面。这些盐，例如草酸或三氟乙酸盐，虽然本身不是药用，但可用于制备用于获得本文所述化合物及其药用盐的中间体的盐。

“小分子”或“小分子化合物”通常是指尺寸小于约5千道尔顿(Kd)的有机分子。在一些实施例中，小分子小于约4Kd、3Kd、约2Kd或约1Kd。在一些实施例中，小分子小于约800道尔顿(D)，约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施例中，小分子小于约2000g/mol，小于约1500g/mol，小于约1000g/mol，小于约800g/mol或小于约500g/mol。在一些实施例中，小分子是非聚合的。小分子不是蛋白质、多肽、寡肽、肽、多核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白、蛋白聚糖等。小分子的衍生物是指与原始小分子具有相同结构核心的分子，但可以由最初的小分子通过一系列化学反应制备而成。

如本文所用，术语“烷基”是指具有一至十二个碳原子的任何长度的饱和直链或支链单价烃基(C₁-C₁₂)，其中所述烷基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。在另一个实施例中，烷基基团为一至八个碳原子(C₁-C₈)、或一至六个碳原子(C₁-C₆)、或一至四个碳原子(C₁-C₄)、或一至三个碳原子(C₁-C₃)。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me，-CH₃)、乙基(Et，-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr，异丙基，异丙基，-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔-丁基，叔丁基-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃、1-庚基、1-辛基等。

如本文所用，术语“亚烷基”是指具有一至十二个碳原子的任何长度的饱和直链或支链二价烃基(C₁-C₁₂)，其中所述亚烷基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。在另一个实施例中，亚烷基基团为一至八个碳原子(C₁-C₈)、一至六个碳原子(C₁-C₆)、或一至四个碳原子(C₁-C₄)。亚烷基基团的实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、乙烯(-CH₂CH₂-)、丙烯(-CH₂CH₂CH₂-)等。

术语“烯基”是指具有两个至十二个碳原子的任何长度的直链或支链单价烃基(C₂-C₁₂)，具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键，其中所述烯基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向，或可替代地具有“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH₂)、丙烯基(-CH₂CH＝CH₂)等。

术语“亚烯基”是指具有两个至十二个碳原子的任何长度的直链或支链二价烃基(C₂-C₁₂)，具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键，其中所述亚烯基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向，或可替代地具有“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(ethylenylene或vinylene)(-CH＝CH-)、丙烯基(-CH₂CH＝CH-)等。

术语“炔基”是指具有两个至十二个碳原子的任何长度的直链或支链的单价烃基(C₂-C₁₂)，具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键，其中所述炔基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基，-CH₂C≡CH)等。

术语“亚炔基”是指具有两个至十二个碳原子的任何长度的直链或支链二价烃基(C₂-C₁₂)，具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键，其中所述亚炔基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(丙亚炔基，-CH₂C≡C-)等。

术语“碳环”、“碳环基”、“碳环基环”和“环烷基”是指具有3至15个碳原子(C₃-C₁₅)的单价非芳族、饱和或部分不饱和环。此类环可以是单环或多环的，单环中存在3至15个碳原子或多环(例如双环)中存在7至15个碳原子。可以将具有7至12个原子的双环碳环布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，以及具有9或10个环原子的双环碳环可布置为双环[5,6]或[6,6]系统，也可布置成桥联系统，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。总体上完全饱和或部分不饱和的多环(例如，双环)环涵盖在术语“碳环”、“碳环基”、“碳环基环”和“环烷基”的定义中，包括当多环中的一个或多个稠环是完全不饱和的(即芳族)。螺环部分也包括在该定义的范围内。单环碳环的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等。碳环基基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。

术语“环亚烷基”是指作为单环的具有3至12个碳原子(C₃-C₁₂)的或作为双环的7至12个碳原子的单价非芳族、饱和或部分不饱和环。可以将具有7至12个原子的双环环亚烷基布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，以及具有9或10个环原子的双环亚环烷基可布置为双环[5,6]或[6,6]系统，也可布置成桥接系统，诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环部分也包括在该定义的范围内。单环环亚烷基的实例包括但不限于：环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、1-环戊-1-亚烯基、1-环戊-2-亚烯基、1-环戊-3-亚烯基、环亚己基、1-环己-1-亚烯基、1-环己-2-亚烯基、1-环己-3-亚烯基、环亚己二烯、环亚庚基、环亚辛基、环亚壬基、环亚癸基、环亚十一烷基、环亚十二烷基等。环亚烷基基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。

“芳基”意指通过从母体芳族环系统的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生出的6-20个碳原子(C₆-C₂₀)的单价芳族烃基。一些芳基基团在示例性结构中表示为“Ar”。典型的芳基基团包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代苯、萘、蒽、联苯等的基团。芳基基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。

“亚芳基”意指通过从母体芳族环系统的两个碳原子上除去两个氢原子而衍生出的6-20个碳原子(C₆-C₂₀)的二价芳族烃基。一些亚芳基在示例性结构中表示为“Ar”。亚芳基包括双环基团，该双环基团包含稠合至饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环的芳族环。典型的亚芳基包括但不限于：衍生自苯(亚苯基)、取代苯、萘、蒽、亚联苯、亚茚基、亚茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等。亚芳基基团任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。

术语“杂环”、“杂环基”和“杂环”在本文中可互换使用，并且是指饱和的或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键的)碳环基团，其有3至约20个环原子，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和选自N、O、P和S的1至6个杂原子)，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环描述于Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of HeterocyclicCompounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons，New York，1950至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括其中杂环基基团与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于：吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基、S-二氧代硫代吗啉-4-基、偶氮烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啉基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹啉基和N-吡啶基脲。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中2个环原子被氧代(＝O)部分所取代的杂环基的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。

术语“杂亚环基”是指二价饱和的或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键的)碳环基团，其有3至约20个环原子，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被下述一个或多个取代基独立地取代。杂亚环基可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和选自N、O、P和S的1至6个杂原子)，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环描述于Paquette,Leo A.；“Principles ofModern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(JohnWiley&Sons，New York，1950至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂亚环基”还包括其中杂环基与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的二价基团。杂亚环基的实例包括但不限于吗啉-4-亚基、哌啶-1-亚基、哌嗪亚基、哌嗪-4-亚基-2-酮、哌嗪-4-亚基-3-酮、吡咯烷-1-亚基、硫代吗啉-4-亚基、S-二氧代硫代吗啉-4-亚基、偶氮烷-1-亚基、氮杂环丁烷-1-亚基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-亚基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-亚基、吡咯亚烷基、四氢呋喃亚基、二氢呋喃亚基、四氢噻吩亚基、四氢哌喃亚基、二氢哌喃亚基、四氢硫代哌喃亚基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁亚基、哌嗪亚基、高哌嗪亚基、氮杂亚环丁烷基、氧杂亚环丁烷基、硫杂亚环丁烷基、高哌啶亚基、氧杂亚环庚烷基、硫杂亚环庚烷基、氧氮杂亚基、二氮杂/>亚基、硫氮杂/>亚基、2-吡咯啉亚基、3-吡咯啉亚基、吲哚啉亚基、2H-吡喃亚基、4H-吡喃亚基、二噁亚烷基、1,3-二氧杂亚戊基、吡唑啉亚基、二噻烷亚基、二硫杂环亚戊基、二氢吡喃亚基、二氢噻吩亚基、二氢呋喃亚基、吡唑烷基咪唑啉亚基、咪唑亚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]亚己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]亚庚烷基、氮杂双环[2.2.2]亚己烷基、3H-吲哚基喹啉基和N-吡啶基脲。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中2个环原子被氧代(＝O)部分所取代的杂亚环基基团的实例是嘧啶酮亚基和1,1-二氧代-硫代吗啉亚基。本文的杂亚环基基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。

术语“杂芳基”是指5元、6元或7元环的一价芳族基团，并且包括5-20个原子的稠合环系统(其中至少一个是芳族的)，含有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基基团的实例是吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。杂芳基基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。

术语“杂亚芳基”是指5元、6元或7元环的二价芳族基团，并且包括5-20个原子的稠合环系统(其中至少一个是芳族的)，含有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂亚芳基的实例为吡啶亚基(包括例如2-羟基吡啶亚基)、咪唑亚基、咪唑并吡啶亚基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、嘧啶亚基(包括例如4-羟基嘧啶亚基)、吡唑亚基、三唑亚基、吡嗪亚基、四唑亚基、呋喃亚基、噻吩亚基、异噁唑亚基、噻唑亚基、噁二唑亚基、噁唑亚基、异噻唑亚基、吡咯亚基、喹啉亚基、异喹啉亚基、四氢异喹啉亚基、吲哚亚基、苯并咪唑亚基、苯并呋喃亚基、噌啉亚基、吲唑亚基、吲哚嗪亚基、酞嗪亚基、哒嗪亚基、三嗪亚基、异吲哚亚基、蝶啶亚基、嘌呤亚基、噁二唑亚基、噻二唑亚基、噻二唑亚基、呋咱亚基、苯并呋咱亚基、苯并噻吩亚基、苯并噻唑亚基、苯并噁唑亚基、喹唑啉亚基、喹喔啉亚基、萘啶亚基和呋喃吡啶亚基。杂亚芳基基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。

在可能的情况下，杂环或杂芳基基团可以是碳(碳连接的)或氮(氮连接的)键合的。举例但非限制性地来说，碳键合的杂环或杂芳基键合在以下位置：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。

举例但非限制性地来说，氮键合的杂环或杂芳基键合在以下位置：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉酮的2位；吗啉的4位；和咔唑的9位或β-咔啉。

术语“酰基”是指取代的和未取代的酰基两者。在某些实施例中，“酰基”可以是-C(O)-R¹⁶，其中R¹⁶选自由以下项组成的组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基。在一个特定的实施例中，它是经取代的C₁-C₃烷基。

术语“氧代”是指“＝O”。

如本文所提供的，包含用实线绘制的闭合圆并在其中心具有标记的符号(例如，)表示环部分，其中，除非另有说明，否则环部分可包含任何合适的数目和类型的环形原子。例如，环部分可包括但不限于如本文定义的环烷基部分、芳基部分、杂环基部分或杂芳基部分，其包含任何合适的数目和类型的环形原子。这样的符号可以与术语“环”互换使用。作为说明，符号/>和术语“环X”可互换，并且两者均指环部分X，其中，除非另有说明，否则环部分X可包含任何合适的数目和类型的环形原子。

术语“手性”是指具有与镜像配偶体不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的分子。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。

“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。

“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。

本文中所用的立体化学定义和约定大致遵循：S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。

术语“共同施用(co-administration和co-administering)”或“组合疗法”是指同时施用(同时施用两种或多种治疗剂)和不同时间施用(一种或多种治疗剂的施用时间不同于另外一种或多种治疗剂的施用时间)，只要治疗剂在一定程度上存在于患者体内，优选地同时以有效量存在。在某些优选的方面，一种或多种本文所述的化合物与至少一种另外的生物活性剂，特别是包括抗癌剂组合共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用导致协同活性和/或疗法，包括抗癌活性。

除非另有说明，否则本文所用的术语“化合物”是指本文公开的任何特定化合物，并且包括互变异构体、位置异构体、几何异构体、以及立体异构体(如果适用)(包括其光学异构体(对映异构体)和其他立体异构体(非对映异构体))，以及其药用盐和衍生物(包括前药形式)(在上下文中适用时)。在上下文中使用时，术语化合物通常指单一化合物，但也可包括其他化合物，诸如立体异构体、位置异构体和/或旋光异构体(包括外消旋混合物)以及所公开化合物的特定对映异构体或对映异构体富集的混合物。在上下文中，该术语还指化合物的前药形式，其已被修饰以促进将化合物施用和递送至活性位点。应注意，在描述本发明化合物时，描述了许多取代基和与其相关联的变体等。普通技术人员理解，本文描述的分子是如下文一般描述的稳定化合物。当显示键时，在所示化合物的上下文中表示双键和单键两者。当显示交叉双键/>时，E和Z构型均在所示化合物的上下文中表示；并且该化合物可以含有E异构体或Z异构体或E和Z异构体两者的混合物。

除非上下文另有说明，否则术语“VCB E3泛素连接酶”、“Von Hippel-Lindau(或VHL)E3泛素连接酶”、“VHL”或“泛素连接酶”通常可以互换使用，用于描述如本文所述的泛素连接酶部分的一种或多种靶标酶结合位点。VCB E3是一种与E2泛素结合酶组合可引起泛素与靶标蛋白上的赖氨酸结合的蛋白质；E3泛素连接酶靶向特定的蛋白质底物，以被蛋白酶体降解。因此，单独的E3泛素连接酶或与E2泛素结合酶复合的E3泛素连接酶负责将泛素转移至靶标蛋白。通常，泛素连接酶参与多泛素化作用，使得第二泛素与第一泛素附接；第三泛素与第二泛素附接，依此类推。多泛素化标记蛋白质以被蛋白酶体降解。但是，有些泛素化事件仅限于单泛素化，在这种情况下，泛素连接酶仅将单个泛素添加到底物分子上。单泛素化的蛋白质不靶向蛋白酶体进行降解，而是可以例如，通过结合具有能够结合泛素的结构域的其他蛋白质改变其细胞位置或功能。更为复杂的是，E3可以靶向泛素上的不同赖氨酸来制造链。最普遍的赖氨酸是在泛素链上的Lys48。这是用于制造多泛素的赖氨酸，其被蛋白酶体识别。

如本文所用，结合E3VHL泛素连接酶或其组分的部分称为VHL配体。

在本文公开的某些实施例中，某些基团(例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基)描述为“经取代的”。在一些此类实施例中，“经取代的”基团可以被1、2、3、4、5或更多个取代基取代，如本文所指出的。在某些实施例中，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自但不限于：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代(即卤素)、卤代烷基、氧代、OH、CN、-O-烷基、S-烷基、NH-烷基、N(烷基)₂、O-环烷基、S-环烷基、NH-环烷基、N(环烷基)₂、N(环烷基)(烷基)、NH₂、SH、SO₂-烷基、P(O)(O-烷基)(烷基)、P(O)(O-烷基)₂、Si(OH)₃、Si(烷基)₃、Si(OH)(烷基)₂、CO-烷基、CO₂H、NO₂、SF₅、SO₂NH-烷基、SO₂N(烷基)₂、SONH-烷基、SON(烷基)₂、CONH-烷基、CON(烷基)₂、N(烷基)CONH(烷基)、N(烷基)CON(烷基)₂、NHCONH(烷基)、NHCON(烷基)₂、NHCONH₂、N(烷基)SO₂NH(烷基)、N(烷基)SO₂N(烷基)₂、NHSO₂NH(烷基)、NHSO₂N(烷基)₂和NHSO₂NH₂。

本文其他地方提供了另外的定义和缩写。

在提供数值范围的情况下，应当理解，介于该范围的上限和下限之间的每个中间值(以下限单位的十分之一为基准，除非上下文另有明确规定(提供了诸如在一个含有多个碳原子的基团的情况下，否则每个碳原子的数量所落入的范围))和所述范围内的任何其它所述的或中间值均涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也为本公开所涵盖，以所指定范围内任何明确排除的限制为准。若所述范围包括一个或两个限值，则排除那些所包括限制中的任意一个或两个的范围也包括在本公开内容中。

本文所用及在本文所用的所附权利要求中的冠词“一”和“一个”是指该冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，至少一个)，除非上下文另有明确规定。以举例方式，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。

在权利要求以及上述说明书中，过渡性短语诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由...组成”和诸如此类应被理解为开放式的，即意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述，只有过渡短语“由...组成”和“基本上由...组成”应分别为闭合或半闭合过渡短语。

如本文在说明书和权利要求书中所用，就一个或多个元素的列表而言，短语“至少一个”应理解为选自元素列表中任何一个或多个元素的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，也不排除元素列表中的任何元素组合。除了在短语“至少一个”所涉及的元素列表中具体确定的元素之外，该定义还允许其他元素任选地存在，无论这些元素与具体确定的元素相关与否。因此，作为一个非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或者等效地，“A或B中的至少一个”，或者等效地，“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以指至少一个任选地包括一个以上的A，但没有B(以及任选地包括B以外的元素)；在另一个实施例中，指至少一个任选地包括一个以上的B，但没有A(以及任选地包括A以外的元素)；在又一个实施例中，指至少一个任选地包括一个以上的A，以及至少一个任选地包括一个以上的B(以及任选地包括其他元素)等。

还应该理解的是，除非上下文另外指明，否则在本文所述的包括一个以上步骤或动作的某些方法中，方法的步骤或动作的顺序不必限于表述该方法的步骤或动作的顺序。

II.化合物

特定的E3泛素连接酶是von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子，它是E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基，它也由延伸蛋白B和C、Cul2和Rbxl组成。VHL的主要底物是低氧诱导因子lα(HIF-lα)，这是一种转录因子，其可响应低氧水平上调基因，例如促血管生成生长因子VEGF和红细胞诱导的细胞因子促红细胞生成素。

在一个实施例中，本文提供了一种式(I)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基或C_7-15环烷基；

n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4或5；并且

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地不存在。

在其他实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地为C_1-12亚烷基，其中L的C_1-12亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代。在某些实施例中，L在每次出现时独立地为C_1-6亚烷基，其中L的C_1-6亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-6烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-6烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，L在每次出现时独立地为C_1-3亚烷基，其中L的C_1-3亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-6烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-6烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，L在每次出现时独立地为乙烯，其中L的乙烯独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-6烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-6烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-6烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-6烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代。

在其他实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地为未经取代的乙烯。在某些实施例中，L在每次出现时独立地为乙烯，其中L的乙烯独立地被一个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-6烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-6烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，L在每次出现时独立地为乙烯，其中L的乙烯被一个-C(O)NH₂取代。

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地为未经取代的亚甲基。在某些实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基被一个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-6烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-6烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代。在某些实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基被一个C_1-6烷基取代。在一些实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基被甲基取代。在其他实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基被-CF₃取代。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基。在某些实施例中，环A在每次出现时独立地为C_6-16芳基。在仍其他实施例中，环A在每次出现时独立地为C_6-12芳基。在一些实施例中，环A在每次出现时独立地为C_6-10芳基。在其他实施例中，环A在每次出现时独立地为C_6-8芳基。在某些实施例中，环A在每次出现时独立地为苯基。

在其他实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中环A在每次出现时独立地为C_7-15环烷基。在一些实施例中，环A在每次出现时独立地为C_7-12环烷基。在其他实施例中，环A在每次出现时独立地为C_7-10环烷基。在某些实施例中，环A在每次出现时独立地为C_7-8环烷基。在一些实施例中，环A在每次出现时独立地为C_10-15环烷基。在某些实施例中，环A在每次出现时独立地为C_12-15环烷基。

在一些实施例中，n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4或5。在其他实施例中，n在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。在其他实施例中，n在每次出现时独立地为0、1、2或3。在其他实施例中，n在每次出现时独立地为0、1或2。在某些实施例中，n在每次出现时独立地为0或1。在一些实施例中，n在每次出现时独立地为2。在其他实施例中，n在每次出现时独立地为1。在某些实施例中，n在每次出现时独立地为0。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R^e在每次出现时独立地为卤代、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R^e的C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。

在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为卤代。在某些实施例中，R^e在每次出现时独立地为卤代，其中卤代独立地为氟或氯。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为卤代，其中卤代为氯。

在其他实施例中，R^e在每次出现时独立地为C_6-20芳基，其中R^e的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为未取代的C_6-20芳基。在其他实施例中，R^e在每次出现时独立地为C_6-20芳基，其中R^e的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为C_6-20芳基，其中R^e的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个卤代取代，其中卤代为氟。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为在其他实施例中，R^e在每次出现时独立地为/>

在某些实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地包含1、2、3或4个环形杂原子。在一些实施例中，R^e的5元至20元杂芳基独立地包含1个或2个环形杂原子。在其他实施例中，R^e的5元至20元杂芳基独立地包含2个环形杂原子。在仍其他实施例中，R^e的5元至20元杂芳基独立地包含1个环形杂原子。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地包含1、2、3或4个独立地选自由N、S和O组成的组的环形杂原子。在一些实施例中，1、2、3或4个杂原子都是相同的杂原子。在其他实施例中，1、2、3或4个杂原子包含不同杂原子的组合。

在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地为5元至16元杂芳基。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至12元杂芳基。在其他实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至10元杂芳基。在仍其他实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至7元杂芳基。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元至6元杂芳基。在其他实施例中，R^e在每次出现时独立地为6元杂芳基。在某些实施例中，R^e在每次出现时独立地为5元杂芳基。在某些实施例中，R^e在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。在某些实施例中，R^e在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个C_1-6烷基取代。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，R^e在每次出现时独立地为

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地为C_1-12亚烷基，其中L的C_1-12亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代，并且环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基。在其他实施例中，L在每次出现时独立地为C_1-6亚烷基，其中L的C_1-6亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代，并且环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基。在一些实施例中，L在每次出现时独立地为C_1-6亚烷基，其中L的C_1-6亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代取代，并且环A在每次出现时独立地为苯基。在其他实施例中，L在每次出现时独立地为乙烯，其中L的乙烯独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代取代，并且环A在每次出现时独立地为苯基。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地为C_1-12亚烷基，其中L的C_1-12亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。在某些实施例中，L在每次出现时独立地为C_1-6亚烷基，其中L的C_1-6亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。在一些实施例中，L在每次出现时独立地为C_1-6亚烷基，其中L的C_1-6亚烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IA)化合物：

X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

R^t为H、C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代；

R^e在每次出现时独立地为卤代、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R^e的C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代；并且

在实施例中，X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_2-12烯基或C_3-15环烷基，其中所述C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基取代；R^t为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代；R^e为C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R^e的C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代；并且Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在实施例中，X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_2-12烯基或C_3-15环烷基，其中C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基取代；R^t为H、甲基、-CF₃或-C(O)NH₂，其中R^t的甲基进一步任选地被一个或多个卤代取代；R^e在每次出现时独立地为并且Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-5烷基、C_3-15环烷基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或/>其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IA-1)化合物：

Q¹选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，

其中Q¹的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IA-2)化合物：

R^t为H、C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代；并且

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IA-3)化合物：

R^e在每次出现时独立地为卤代、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R^e的C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IA-4)化合物：

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IB)化合物：

X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IB-1)化合物：

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IB-2)化合物：

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IB-3)化合物：

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IB-4)化合物：

其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；并且

R^t为H、C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。

在一些实施例中，L在每次出现时独立地为未经取代的亚甲基，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。在其他实施例中，L在每次出现时独立地为未经取代的亚甲基，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IC)化合物：

/>

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在其他实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基独立地被一个或多个C_1-12烷基取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。在其他实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基被一个或多个C_1-12烷基取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(ID)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在其他实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基被一个或多个C_1-12烷基取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为2，R^e中的一个在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代，并且另一个R^e在每次出现时独立地为卤代。在其他实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基被一个或多个C_1-12烷基取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为2，R^e中的一个在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代，并且另一个R^e在每次出现时独立地为卤代。在一些实施例中，R^e的卤代在每次出现时独立地为氯。在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IE)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在某些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地为C_1-12亚烷基，其中L的C_1-12亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为C_6-20芳基，其中R^e的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。在一些实施例中，L在每次出现时独立地为C_1-6亚烷基，其中L的C_1-6亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t在每次出现时独立地为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步独立地任选地被一个或多个卤代取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为C_6-20芳基，其中R^e的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。在某些实施例中，L在每次出现时独立地为C_1-6亚烷基，其中L的C_1-6亚烷基独立地任选地被一个或多个-C(O)NH₂取代，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为C_6-20芳基，其中R^e的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。

在某些实施例中,L在每次出现时独立地为乙烯，其中L的乙烯独立地被一个或多个-C(O)NH₂取代，环A在每次出现时独立地为苯基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为未经取代的苯基。在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IF)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在一些实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基独立地被一个或多个C_1-12烷基取代，环A在每次出现时独立地为苯基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为苯基，其中R^e的苯基独立地被一个或多个卤代取代。在某些实施例中，L在每次出现时独立地为亚甲基，其中L的亚甲基独立地被一个或多个C_1-6烷基取代，环A在每次出现时独立地为苯基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为苯基，其中R^e的苯基独立地被一个或多个卤代取代，其中卤代为氟。在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IG)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地不存在并且环A在每次出现时独立地为C_7-15环烷基。在其他实施例中，L在每次出现时独立地不存在，环A在每次出现时独立地为C_7-15环烷基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。在一些实施例中，L在每次出现时独立地不存在，环A在每次出现时独立地为C_7-15环烷基，n在每次出现时独立地为1，并且R^e在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IH)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或/>其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q²为H。在一些实施例中，Q²在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或/>其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q¹为H。在其他实施例中，Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或/>其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。在仍其他实施例中，Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H。

在一些实施例中，Q¹为C_3-15环烷基，其中Q¹的C_3-15环烷基任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，Q¹为C_3-12环烷基，其中Q¹的C_3-12环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在一些实施例中，Q¹为C_3-10环烷基，其中Q¹的C_3-10环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在某些实施例中，Q¹为C_3-8环烷基，其中Q¹的C_3-8环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在一些实施例中，Q¹为C_3-6环烷基，其中Q¹的C_3-6环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在一些实施例中，Q¹为C_3-5环烷基，其中Q¹的C_3-5环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在一些实施例中，Q¹为环丙基，其中Q¹的环丙基任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12炔基或/>其中R^q的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，Q¹为环丙基，其中Q¹的环丙基任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12炔基或/>其中R^q的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q²为H。在一些实施例中，Q¹为未经取代的环丙基。在某些实施例中，Q¹为未经取代的环丙基，并且Q²为H。

在一些实施例中，Q¹为C_1-12烷基，其中Q¹的C_1-12烷基任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q独立地为C_6-20芳基或C_1-12烷氧基，其中R^q的C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q²在每次出现时独立地为H。在一些实施例中，Q¹为甲基并且Q²在每次出现时独立地为H。在其他实施例中，Q¹为H并且Q²在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中Q²的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q在每次出现时独立地为C_6-20芳基或C_1-12烷氧基，其中R^q的C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，Q¹为H并且Q²在每次出现时独立地为甲基。在其他实施例中，Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q在每次出现时独立地为C_6-20芳基或C_1-12烷氧基，其中R^q的C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为甲基。

在一些实施例中，Q¹为-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，并且Q²在每次出现时独立地为H。在其他实施例中，Q¹为-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，并且Q²在每次出现时独立地为C_1-12烷基。在一些实施例中，Q¹为-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，并且Q²在每次出现时独立地为甲基。

在一些实施例中，Q¹为5元至20元杂芳基。在一些实施例中，Q¹为5元至16元杂芳基。在其他实施例中，Q¹为5元至12元杂芳基。在仍其他实施例中，Q¹为5元至10元杂芳基。在一些实施例中，Q¹为5元至8元杂芳基。在其他实施例中，Q¹为5元至6元杂芳基。在一些实施例中，Q¹为5元杂芳基。在某些实施例中，Q¹为呋喃基。在其他实施例中，Q¹为苯硫基。在一些实施例中，Q¹为5元至20元杂芳基并且Q²在每次出现时独立地为H。

在一些实施例中，Q¹为氰基。在某些实施例中，Q¹为氰基并且Q²在每次出现时独立地为H。在一些实施例中，Q¹为卤代。在一些实施例中，Q¹为卤代并且Q²在每次出现时独立地为H。在某些实施例中，Q¹为氟并且Q²在每次出现时独立地为H。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代或OH取代。在某些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成未经取代的C_6-20芳基。在某些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成未经取代的C_6-10芳基。在某些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成未经取代的C₆芳基。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中R¹的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未经取代的C_1-12烷基。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_1-6烷基，其中R¹的C_1-6烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_1-6烷基，其中R¹的C_1-6烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未经取代的C_1-6烷基。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为甲基、叔丁基、仲丁基、异丙基或叔戊基。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为甲基、叔丁基或异丙基。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为叔丁基或异丙基。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为叔丁基。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为异丙基。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_3-15环烷基，其中R¹的C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-12环烷基，其中R¹的C_3-12环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-10环烷基，其中R¹的C_3-10环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在仍其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-8环烷基，其中R¹的C_3-8环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-6环烷基，其中R¹的C_3-6环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-5环烷基，其中R¹的C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为环丁基，其中R¹的环丁基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未经取代的环丁基。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为环己基，其中R¹的环己基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未经取代的环己基。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未经取代的金刚烷基。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为3元至15元杂环基，其中R¹的3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹所连接的手性碳原子呈S立体化学构型。在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹所连接的手性碳原子呈R立体化学构型。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基。在一些实施例中，X¹在每次出现时独立地为H。在其他实施例中，X¹在每次出现时独立地为-C(O)-C_1-12烷基。在其他实施例中，X¹在每次出现时独立地为-C(O)-CH₃。在一些实施例中，X¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基。在某些实施例中，X¹的C_1-12烷基是未经取代的。

在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；L在每次出现时独立地不存在或为C_1-12亚烷基，其中L的C_1-12亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代；环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基或C_7-15环烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；R^e在每次出现时独立地为卤代、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，条件是至少一个R^e为C_6-20芳基或包含一个或多个环上硫原子的5元至20元杂芳基，其中R^e的C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代；并且Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地是H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在前述的一些实施例中，为C_6-20芳基或包含一个或多个环上硫原子5元至20元杂芳基的至少一个R^e在环A的邻位与环A键合。在其他实施例中，为C_6-20芳基或包含一个或多个环上硫原子的5元至20元杂芳基的至少一个R^e在环A的间位与环A键合。在其他实施例中，为C_6-20芳基或包含一个或多个环上硫原子5元至20元杂芳基的至少一个R^e在环A的对位与环A键合。

在前述的一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中当L在每次出现时独立地为未经取代的亚甲基，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基；n在每次出现时独立地为1；R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的5元至20元杂芳基包含一个或多个环上硫原子并且独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代；并且Q¹为未经取代的环丙基，然后R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在前述的其他实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中当L在每次出现时独立地为未经取代的亚甲基，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基；n在每次出现时独立地为1；R^e在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代；并且Q¹为未经取代的环丙基，然后R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在前述的一些实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中当L在每次出现时独立地为未经取代的亚甲基，环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基；n在每次出现时独立地为1；R^e在每次出现时独立地为噻唑基，其中R^e的噻唑基独立地任选地被一个或多个甲基取代；并且Q¹为未经取代的环丙基，然后R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在前述的一些方面，式(I)化合物，例如(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐包括(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺或其药用盐。在前述的一些方面，式(I)化合物，例如(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐不包括(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺或其药用盐。

应理解本文提供的X¹、R¹、Q¹、Q²、环A、n、L、R^a、R^b、R^c、R^e、R^q、R^s和R^t的任何变体或实施例可与X¹、R¹、Q¹、Q²、环A、n、L、R^a、R^b、R^c、R^e、R^q、R^s和R^t的每个其他变体或实施例组合，就如同每一个组合都被单独和具体地描述一样。

在一个实施例中，本文提供了式(I)化合物，例如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中化合物选自表1中的化合物。

表1

/>

在一个实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

/>

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在一个实施例中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-环丁基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基戊酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基戊酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基戊-4-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(金刚烷-1-基)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(3,3-二甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-(2-(4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-(1-(乙酰胺基甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-((2-乙酰胺基乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(1-(2-((3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸；

1-(1-(2-((3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基l)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；

1-(1-(2-((3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-环己基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(金刚烷-1-基)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基戊酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(1-(2-氯-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(金刚烷-1-基)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(1-(2-氯-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-环己基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基-3-苯基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(3,3-二甲基-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(3,3-二甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-(1-乙炔基环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1,1'-(2,2'-(环丙烷-1,1-二基双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(3,3-二甲基丁酰基))双(4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(1-(2-((3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯；

1-(1-(2-((3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸；

1-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(2-(4-氟-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(1-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

N-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基-2-氧代乙基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-(4-甲基噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；以及

N-(1-(2'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

表1和一上段落列表中包括的化合物名称是使用软件版本18.2.0.48自动生成的。

如本文所述，VHL配体可以固体或液体形式存在。在固态下，配体可以以结晶或非结晶形式或作为其混合物存在。技术人员将理解，可以形成用于结晶或非结晶化合物的药用溶剂化物。在结晶溶剂化物中，在结晶过程中将溶剂分子掺入到晶格中。溶剂化物可以涉及非水溶剂，例如但不限于乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可以涉及水作为掺入到晶格中的溶剂。其中水作为掺入到晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本文描述的主题包括此类溶剂化物。

本领域技术人员将进一步理解，本文所述的某些以结晶形式存在的某些VHL配体，包括其各种溶剂化物，可表现出多态性(即在不同晶体结构中发生的能力)。这些不同的晶体形式通常称为“多晶型物”。本文公开的主题包括此类多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其它描述性性质有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点，IR光谱和X射线粉末衍射图，可用于鉴定。本领域技术人员将理解，例如可以通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可以导致多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可自发转化为另一种多晶型物。

本文所述的VHL配体或其药用盐可以以立体异构形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。各种立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物包括在本文所公开的主题范围内。同样地，应当理解，式(I)化合物或盐可以以该式中所示以外的互变异构形式存在，这些也包括在本文所公开主题的范围内。应当理解的是，本文所公开主题包括本文所述特定基团的组合和子集。本文所公开的主题范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映体/非对映体富集的混合物。应当理解，本文所公开的主题包括本文上述所定义的特定组的组合和子集。

本文所公开的主题还包括本文所述的化合物的同位素标记的形式，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。可掺入本文所述的化合物及其药用盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文公开的VHL配体及其药用盐在本文公开的主题的范围内。本文公开了同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素(例如³H、¹⁴C)的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。常用氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素，因为它们易于制备和检测。¹¹C和¹⁸F同位素可用于PET(正电子发射断层扫描)，而¹²⁵I同位素可用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描)，所有这些都可用于脑成像。进一步地，用较重的同位素诸如氘(即，²H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量减少要求)而带来的某些治疗优势，因此在某些情况下是优选的。式I的同位素标记的化合物通常可以通过执行以下方案和/或实例中公开的程序(通过将非同位素标记的试剂替换为容易获得的同位素标记的试剂)来制备。

在一些实施例中，本文提供的VHL配体被整合到异双功能分子中。在一些实施例中，异双功能分子是化学降解诱导剂(CIDE)，其具有(i)如本文提供的VHL配体，和(ii)能够结合靶向降解的目标蛋白质的部分，其中(i)和(ii)共价连接。在一些实施例中，(i)和(ii)通过接头部分共价连接，诸如聚乙二醇(PEG)链或烷基链。在一些实施例中，CIDE能够通过在靶蛋白、本文描述的异双功能分子和泛素连接酶之间形成三元复合物来选择性降解靶蛋白。在一些实施例中，泛素连接酶是VHL E3泛素连接酶。作为说明而非限制，靶蛋白可以是例如结构蛋白、酶、受体或细胞表面蛋白。

在一些实施例中，异双功能分子为式(II)化合物：

[A]-[B]-[C](II)，

其中[A]为本文提供的VHL配体的部分，[B]为接头部分，并且[C]为蛋白结合部分。

III.制剂

另一方面，本说明书提供了治疗或药物组合物，其包含有效量的至少一种本文所述的化合物，包括例如至少一种VHL配体。本公开的另一方面代表了药物组合物，其包含有效量的至少一种本公开的VHL配体和任选的一种或多种有效量的本文另外描述的化合物，与药物有效量的载体、添加剂或赋形剂，以及任选地另外的生物活性剂组合。

在某些实施例中，组合物包含药用盐，特别是如本文所述的化合物的酸或碱加成盐。用于制备前述碱化合物的药用酸加成盐的酸包括形成无毒酸加成盐的酸，即含有药用阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸盐)]盐，等等。

药用碱加成盐也可用于产生化合物或衍生物的药用盐形式。可用作试剂以制备本质上为酸性的本化合物的药用碱盐的化学碱是与此类化合物形成无毒碱盐的化学碱。此类无毒碱盐包括但不限于衍生自此类药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、锌和镁)的碱盐、铵或水溶性胺加成盐(诸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺))，以及药用有机胺的低级烷醇铵和其他碱盐等。

如本文所述的组合物在某些实施例中可以通过口服、肠胃外或局部途径以单一或分开的单位剂量施用。化合物的施用范围可以从连续(静脉滴注)到每天几次口服施用(例如Q.I.D.)，并且可以包括口服、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其中可能包括渗透增强剂)、口腔、舌下和栓剂施用，通过吸入喷雾、直肠、阴道或经由植入型药盒，以及其他施用途径。肠溶包衣的口服片剂也可用于提高口服施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选特定药剂的药代动力学以及患者疾病的严重程度。也可以使用根据本公开的化合物作为用于鼻内、气管内或肺部施用的喷雾剂、雾化剂或气雾剂的施用。因此，本公开还涉及药物组合物，其包含有效量的根据本公开的化合物，任选地与药用载体、添加剂或赋形剂组合。根据本公开的化合物可以立即释放、中间释放或缓释或控释形式施用。优选口服施用缓释或控释形式，但也可以栓剂和经皮或其他局部形式施用。脂质体形式的肌内注射也可用于控制或维持化合物在注射部位的释放。

因此，在一方面，如本文所述的VHL配体的药物制剂可以制备成用于与药用肠胃外载体一起进行肠胃外施用并呈单位剂量可注射形式。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口服、腹膜内或静脉内施用。具有期望纯度的VHL配体任选地与一种或多种药用赋形剂(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)第16版，Osol,A.编辑)，以用于重构的冻干制剂形式或水溶液的形式混合。

本公开的组合物可以使用一种或多种药用载体以常规方式配制，并且还可以控释制剂形式施用。本公开的化合物可作为药物组合物按照标准的药学实践进行配制。根据这个方面，提供了一种药物组合物，其包含与一种或多种药用赋形剂结合的如本文所述的VHL配体。

通过将本公开的化合物与赋形剂(诸如载体和/或稀释剂)混合来制备典型的制剂。合适的载体、稀释剂和其它赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物的材料、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂，水等。所使用的特定载体、稀释剂或其他赋形剂将取决于应用化合物的方式和目的。可用于这些药物组合物中的其他药用载体包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油化物混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

通常基于本领域技术人员公认对哺乳动物施用安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受体无毒，包括缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供美观的VHL配体的展示或有助于药物产品的制造。可使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。

可通过在环境温度下以适当的pH值和期望的纯度与生理上可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对受体无毒的载体)混合以进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是可在约3至约8的范围内。在pH 5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施例。

药物组合物可为无菌注射制剂的形式，诸如无菌注射水性或油质悬浮液。特别地，待用于体内施用的制剂必须为无菌的。此类灭菌通过无菌过滤膜过滤很容易实现。该悬浮液可根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无菌注射液或悬浮液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(诸如1,3-丁二醇)中。无菌可注射制剂还可制备为冻干粉末。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上可用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸同样可用于制备注射剂，以及天然药用油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如Ph.Helv或类似的醇。

适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。

本文所述的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液剂。在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂结合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可替代地，本文所述的药物组合物可以直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。

本文所述的药物组合物也可以局部施用。可以很容易地为这些区域或器官中的每一个制备合适的局部制剂。可以在直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠剂制剂中对肠道下部进行局部应用。也可以使用局部用透皮贴剂。

对于局部应用，药物组合物可以配制成合适的软膏，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于本公开化合物局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本公开的某些优选方面，可以将化合物涂覆到将通过外科手术植入患者体内的支架上，以抑制或减少患者支架中发生闭塞的可能性。

可替代地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药用载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科应用，药物组合物可以配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，可以添加或不添加防腐剂诸如苯扎氯铵。可替代地，对于眼科用途，可将药物组合物配制成软膏诸如凡士林。

本公开的药物组合物还可以通过鼻腔气雾剂或吸入施用。根据药物制剂领域已知的技术制备此类化合物，并且可制备成盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用来提升生物可用性的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它传统的增溶剂或分散剂。

VHL配体组合物通常可作为固体组合物、冻干制剂或作为水溶液储存。

包含本公开的VHL配体的药物组合物可按符合良好医疗实践的方式，即用量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。待施用的化合物的“治疗有效量”将受此类考虑因素的约束，并且是预防、改善或治疗疾患所需的最小量。这样的量优选地低于对宿主有毒或使宿主显著地更易出现不需要的副作用的量。

VHL配体通常配制成药用剂型，以提供易于控制的药物剂量，并使患者能遵从处方方案。根据用于施用药物的方法，可以以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括其中以适当形式沉积有药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等之类的材料。容器还可以包括干预防护组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签上还可能包括适当的警告。

制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量的，或其适当分数的活性成分的那些。

还应理解，用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括应用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、和治疗医师的判断以及被治疗的具体疾病或病症的严重程度。

需要使用根据本公开的化合物的疗法的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用有效量的根据本公开的化合物来治疗，所述化合物包括其药用盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药用载体或稀释剂中，单独或与其他已知的红细胞生成刺激剂组合，如本文另外确定的。

活性化合物包括在药用载体或稀释剂中，其量足以向患者递送针对适应症所需的治疗有效量，而不会对所治疗的患者造成严重的毒性作用。对于本文提及的病症，活性化合物的优选剂量在约10ng/kg至300mg/kg的范围内，优选每天0.1至100mg/kg，更通常为每天每千克体重0.5至约25mg接受者/患者。取决于上述因素，一种典型的日剂量的范围可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。在合适的载体中，通用局部剂量范围为0.01-5％wt/wt。

化合物以任何合适的单位剂型方便地施用，包括但不限于每单位剂型含有少于1mg、1mg至3000mg，优选地5至500mg活性成分的剂型。约25-250mg的口服剂量通常很方便。

优选施用活性成分以达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30mM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过静脉内注射活性成分的溶液或制剂来实现，任选地在盐水或水性介质中或作为活性成分的大丸剂施用。口服施用也适用于产生活性剂的有效血浆浓度。

药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。需要注意的是，剂量值也将随着要缓解的病症的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，具体剂量方案应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整，并且本文中列出的浓度范围是仅作为示例，并不旨在限制要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量以不同的时间间隔施用。

在一个实施例中，活性化合物与将保护化合物免于从体内快速消除的载体一起制备，诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。

脂质体悬浮液也可以是药用载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利号4,522,811(其全部内容通过引用并入本文)中所述的。例如，脂质体制剂可以通过将一种或多种适当的脂质(诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中然后蒸发，留下容器的表面干燥脂质的薄膜来制备。然后将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋转容器以从容器的侧面释放脂质材料并分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。

在整个说明书中使用的术语“药用盐”在适用的情况下描述一种或多种本文所述的化合物的盐形式，其存在以增加化合物在患者胃肠道胃液中的溶解度以促进化合物的溶解和生物利用度。药用盐包括衍生自药用无机碱或有机碱和酸的盐(在适用情况下)。合适的盐包括衍生自碱金属(诸如钾和钠)、碱土金属(诸如钙、镁)的盐和铵盐，以及制药领域熟知的许多其他酸和碱。钠盐和钾盐特别优选作为根据本公开的磷酸盐的中和盐。

术语“药用衍生物”在整个说明书中用于描述任何药用前药形式(诸如酯、酰胺其他前药基团)，在将其向患者施用后直接或间接提供本化合物或本化合物的活性代谢物。

本发明的主题进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽用载体。兽用载体是可用于施用组合物的材料，可以为固态、液态或气态材料，这些材料在兽医领域是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外或通过任何其他预期途径施用。

IV.适应症和治疗方法

预期本文公开的VHL配体可用于治疗各种疾病、疾患或病症。因此，应理解，本文提供的任何一种化合物均可用于治疗由VHL调节的疾病或病症，诸如本文所列的任何疾病和病症。还应理解，本文提供的任何化合物均可用于制备用于治疗受VHL调节的病症的药物，诸如本文所列的任何疾病和病症。

预期本文公开的化合物可用于疗法中。进一步预期本文公开的化合物可用于治疗与VHL活性相关的疾病或适应症，诸如Zhang等人，J.Med.Chem.219,62,5725-5749中的疾病或适应症，其通过引用整体并入本文，并且特别是关于其中公开的适应症和疾病(包括与贫血、缺血和肿瘤相关的病症)。因此，应理解，本文提供的任何一种化合物均可用于治疗受VHL调节的病症。在一些实施例中，本文公开的VHL配体可用于治疗通过VHL调节有关的癌症。在一些实施例中，本文公开的VHL配体可用于治疗实体瘤。在一些实施例中，实体瘤是乳腺癌(诸如三阴性乳腺癌)、肺癌、多发性骨髓瘤或肾细胞癌(RCC)。

在可替代的方面，本发明涉及一种用于在有需要的患者或受试者中增强红细胞生成的方法，该方法包括向所述患者或受试者施用有效量的至少一种如上文所述的化合物，任选地与另外的红细胞生成刺激化合物组合。根据本发明的方法可用于通过施用有效量的至少一种本文所述的化合物来增加患者的红血细胞(红细胞)的数量和/或红细胞压积。本发明的另外的方法方面涉及治疗有需要的患者或受试者的贫血，包括慢性贫血或缺血，该方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种根据本发明的化合物。根据本发明的方法可用于治疗贫血(包括慢性贫血，诸如与慢性肾病、透析和化学疗法相关的贫血)和缺血(包括局部缺血、卒中和心血管缺血)，以及限制由于那些疾病状态和/或病症发生的损伤。

本发明的另外的方法方面涉及通过向有需要的患者施用根据本发明的一种或多种化合物来增强伤口愈合并减少伤口愈合过程中瘢痕组织形成。进一步的方法包括通过施用有效量的至少一种本发明的化合物，任选地与另外的红细胞生成刺激化合物组合，在有需要的患者或受试者中诱导局部血管生成。本发明的另外的方面代表了刺激受试者或患者红细胞生成的方法，包括增加患者的红血细胞(红细胞)的数量和/或红细胞压积，治疗贫血(包括慢性贫血和与慢性肾病、透析和癌症化学疗法相关的贫血)、缺血、卒中和心血管局部缺血期间对心血管组织的损伤，以及增强伤口愈合过程和预防/减少与愈合过程相关或继发于愈合过程的瘢痕化。

本发明的其他方法涉及通过使用至少一种根据本发明的化合物在患者或受试者中诱导VEGF来局部增强血管生成，任选地与本文另外描述的红细胞生成刺激化合物组合。本发明的另一种方法涉及减少和/或抑制通过手术植入患者或受试者体内的支架中的闭塞。

可将本文所述的化合物施用于患者以治疗多种疾病、疾患或病症。在一些实施例中，如本文所述的化合物的施用在患者或受试者中提供红细胞生成的刺激，包括在患者或受试者中诱导EPO产生。在其他实施例中，提供如本文所述的化合物的施用用于治疗慢性贫血和缺血(其限制局部贫血、缺血和/或卒中发作期间的脑损伤以及心血管缺血期间对心血管组织的损伤)，以及增强伤口愈合过程。本发明的另外的治疗方面代表了刺激受试者或患者红细胞生成的方法，包括增加患者的红血细胞(红细胞)的数量和/或红细胞压积，治疗贫血(包括慢性贫血和与慢性肾病、透析和癌症化学疗法相关的贫血)、缺血、卒中和心血管局部缺血期间对心血管组织的损伤，以及增强伤口愈合过程和预防/减少或继发于愈合的瘢痕化。本发明的其他方面仍涉及通过诱导VEGF局部增强血管生成包括伤口愈合和减少支架闭塞。

本文还提供本文所述的化合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗多种疾病、疾患和病症。在一个实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗贫血。在一些实施例中，贫血为慢性贫血或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关的贫血、或其任何组合。在其他实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗缺血、卒中或缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合。在一些实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制造用于增强有此需要的人的伤口愈合的药物中的用途。在其他实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制造药物中的用途，该药物用于减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化。在一些实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制造用于增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者的药物中的用途。在某些实施例中，血管生成或动脉生成或两者的增强在人中局部发生。在一些实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制造用于减少有此需要的人的支架闭塞的可能性的药物中的用途。

本文还提供了如本文其他地方所述的用于治疗贫血的化合物。在一些实施例中，贫血为慢性贫血或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关的贫血、或其任何组合。在其他实施例中，本文提供了如本文其他地方所述的化合物，其用于治疗缺血、卒中或缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合。在一些实施例中，本文提供了如本文其他地方所述的化合物，其用于增强有此需要的人的伤口愈合。在其他实施例中，本文提供了如本文其他地方所述的化合物，其用于减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化。在一些实施例中，本文提供了如本文其他地方所述的化合物，其用于增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者。在一些实施例中，血管生成或动脉生成或两者的增强在人中局部发生。在一些实施例中，本文提供了如本文其他地方所述的化合物，其用于减少有此需要的人的支架闭塞的可能性。

术语“共同施用”或“组合疗法”应意指同时向患者施用至少两种化合物或组合物，使得在患者体内在给定时间点发现两种或更多种化合物中的每一种的有效量或浓度。虽然根据本发明的化合物可以向患者同时共同施用，但该术语包括相同时间或不同时间施用两种或更多种药剂，条件是给定时间在受试者中发现所有共同施用的化合物或组合物的有效浓度。在本发明的某些优选方面，一种或多种上述本化合物与至少一种如本文另外描述的具有红细胞生成刺激活性的另外的生物活性剂组合共同施用以增强红细胞生成、治疗慢性贫血和缺血(限制局部贫血、缺血和/或卒中发作期间的脑损伤以及心血管缺血期间对心血管组织的损伤)，以及增强伤口愈合过程和刺激血管生成以及抑制或预防手术植入支架的闭塞。在本发明特别优选的方面，化合物的共同施用导致协同红细胞生成活性和/或疗法。

术语“另外的红细胞生成素刺激剂”应意指传统多肽，诸如EPO(Procrit或Epogen)或达依泊汀α(促红细胞生成素的合成形式)。

本发明的组合物可以使用一种或多种药用载体以常规方式配制，并且还可以控释制剂形式施用。可用于这些药物组合物中的药用载体包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油化物混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或经由植入型药盒施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口服、腹膜内或静脉内施用。

本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是无菌可注射溶液或悬浮液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如，作为1,3-丁二醇的溶液。

可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，以及天然药用油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如Ph.Helv或类似的醇。

本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液剂。在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂结合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可替代地，本发明的药物组合物可以直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物也可以局部施用。可以很容易地为这些区域或器官中的每一个制备合适的局部制剂。可以在直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠剂制剂中对肠道下部进行局部应用。也可以使用局部用透皮贴剂。对于局部应用，药物组合物可以配制成合适的软膏，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于本发明化合物局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本方面的某些优选方面，可以将化合物涂覆到将通过外科手术植入患者体内的支架上，以抑制或减少患者支架中发生闭塞的可能性。

可替代地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药用载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。对于眼科应用，药物组合物可以配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，可以添加或不添加防腐剂诸如苯扎氯铵。可替代地，对于眼科用途，可将药物组合物配制成软膏诸如凡士林。

本发明的药物组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入施用。根据药物制剂领域已知的技术制备此类化合物，并且可制备成盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用来提升生物可用性的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它传统的增溶剂或分散剂。

可与载体材料组合以产生单一剂型的本发明的药物组合物中的化合物的量将根据所治疗的宿主和疾病和特定的施用方式而变化。优选地，组合物应配制为含有约0.05毫克至约750毫克或更多，更优选约1毫克至约600毫克，甚至更优选约10毫克至约500毫克之间的活性成分，单独或与至少一种根据本发明的其它化合物或红细胞生成刺激剂(EPO、达依泊汀α)，以便尤其增强红细胞生成、治疗慢性贫血和缺血(在局部贫血、缺血和/或卒中发作期间限制脑损伤和在心血管缺血期间对心血管组织的损伤)，以及增强伤口愈合过程，并且刺激血管生成和抑制或防止手术植入支架中的闭塞。

需要使用根据本发明的化合物的疗法的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用有效量的根据本发明的化合物来治疗，所述化合物包括其药用盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药用载体或稀释剂中，单独或与其他已知的红细胞生成刺激剂组合，如本文另外确定的。这些化合物可以通过任何合适的途径，例如口服、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部(包括透皮)，以液体、乳膏、凝胶或固体形式，或通过气雾剂形式施用。活性化合物包括在药用载体或稀释剂中，其量足以向患者递送针对适应症所需的治疗有效量，而不会对所治疗的患者造成严重的毒性作用。对于所有本文提及的病症，活性化合物的优选剂量在约10ng/kg至300mg/kg的范围内，优选每天0.1至100mg/kg，更通常为每天每千克体重0.5至约25mg接受者/患者。在合适的载体中，通用局部剂量范围为0.01-5％wt/wt。化合物以任何合适的单位剂型方便地施用，包括但不限于每单位剂型含有少于1mg、1mg至3000mg，优选地5至500mg活性成分的剂型。约25-250mg的口服剂量通常很方便。

优选施用活性成分以达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过静脉内注射活性成分的溶液或制剂来实现，任选地在盐水或水性介质中或作为活性成分的大丸剂施用。口服施用也适用于产生活性剂的有效血浆浓度。

药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。需要注意的是，剂量值也将随着要缓解的病症的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，具体剂量方案应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整，并且本文中列出的浓度范围是仅作为示例，并不旨在限制要求保护的组合物的范围或实践。

活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量以不同的时间间隔施用。口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。可以将它们封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服疗法施用的目的，活性化合物或其前药衍生物可以与赋形剂合并并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。可包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；分散剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可以含有各种改变剂量单位物理形式的其他材料，例如糖衣、虫胶或肠溶剂。

活性化合物或其药用盐可以作为酏剂、悬浮剂、糖浆剂、晶片、咀嚼胶等的组分施用。除了活性化合物外，糖浆剂还可能含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。活性化合物或其药用盐还可以与不损害所需作用的其他活性材料混合，或与补充所需作用的材料混合，诸如促红细胞生成素刺激剂，包括EPO和达依泊汀α等。在本发明的某些优选方面，根据本发明的一种或多种化合物与另一种生物活性剂共同施用，诸如促红细胞生成素刺激剂或伤口愈合剂，包括抗生素，如本文另外描述的。

用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲液，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以装入玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。如果静脉内施用，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在一个实施例中，活性化合物与将保护化合物免于从体内快速消除的载体一起制备，诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。

V.制品

在另一方面，本文描述的是一种制品(例如“试剂盒”)，其含有用于治疗上述疾病和疾患的材料。试剂盒包括包含VHL配体的容器。该试剂盒可进一步包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。“小瓶”是适合于容纳液体或冻干制剂的容器。在一个实施例中，小瓶是一次性小瓶，例如带塞子的20cc一次性小瓶。容器可以由多种材料形成诸如玻璃或塑料。容器可以容纳对病症治疗有效的VHL配体或其制剂，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或带有皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶)。

组合物中的至少一种活性剂是本公开的抗VHL配体。标签或包装插页表明化合物用于治疗所选择的病症，诸如癌症。另外，标签或包装说明书可以指示要治疗的患者是患有诸如过度增殖性疾患、动脉粥样硬化、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经外伤性疾患或事件的疾患的患者。在一个实施例中，标签或包装说明书指示包含VHL配体的组合物可用于治疗由异常细胞生长引起的疾患。标签或包装说明书也可表明该组合物可用于治疗其他疾患。可替代地或另外地，制品可进一步包括第二容器，该第二容器盛有药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。可进一步包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

试剂盒可进一步包含VHL配体和第二药物制剂(如果存在)的施用指导。例如，如果试剂盒包括包含VHL配体的第一组合物和第二药物制剂，则试剂盒可以进一步包含用于向有此需要的患者将第一药物组合物和第二药物组合物同时、按顺序或分开施用的说明。

在另一个实施例中，试剂盒适用于递送固体口服形式的VHL配体，诸如片剂或胶囊剂。此类试剂盒优选地包括许多单位剂量。此类试剂盒可包括具有按照其预期用途的次序定向的剂量的卡。此类试剂盒的实例是泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可例如以数字、字母或其他标记的形式或用指定治疗时间表中可以施用剂量的日期的日历插入事件提供记忆辅助。

根据一个实施例，试剂盒可包含(a)其中装有VHL配体的第一容器；以及任选地(b)其中装有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可替代地或另外地，试剂盒可进一步包括第三容器，该第三容器盛有药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。可进一步包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

在某些其他实施例中，其中试剂盒包含VHL配体和第二治疗剂，所述试剂盒可以包含用于容纳单独的组合物的容器(诸如分开的瓶子或分开的箔包装)，但是，单独的组合物也可以容纳在单个不分开的容器中。通常，试剂盒包括用于施用单独组分的说明。当单独的组分优选地以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用时，以不同的剂量间隔施用时，或者当处方医师希望滴定组合的各种组分时，试剂盒形式是特别有利的。

VI.实例

以下实例仅以说明而非限制的方式提供。以下实例中使用的一些化合物是互变异构体。尽管下面提供的这些化合物的图示仅描述了一种互变异构体，但这些图示不应被视为限制性的，但相反，相应互变异构体也包括在以下实例中，就如同化合物的每一种互变异构体都被单独描述一样。

缩写

实例中使用以下缩写：

ABPR-自动背压调节器

Ac₂O-乙酸酐

ACN-乙腈

Boc-叔丁氧羰基

CDCl₃-氘代氯仿

Cy₃PHBF₄-三环己基膦四氟硼酸盐

DBU-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCE-1,2-二氯乙烷

DCM-二氯甲烷

DEA-二乙醇胺

DIPEA或DIEA-N,N-二异丙基乙胺

DME-二甲氧基乙烷

DMF-二甲基甲酰胺

DMEM-Dulbecco改良Eagle培养基

DMSO-二甲基亚砜

DTT-二硫苏糖醇

EDCI-N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐

EDTA-乙二胺四乙酸

ESI-电喷雾电离

Et₃N-三乙胺

EtOAc-乙酸乙酯

EtOH-乙醇

FA-甲酸

Fmoc-芴基甲氧基羰基

HATU-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐

HEPES-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸

Hex-己烷

HOAc-乙酸

HOBt或HOBT-羟基苯并三唑

HPLC-高效液相色谱

KOAc-乙酸钾

LC/MS或LCMS-液相色谱-质谱

LDA-二异丙基氨基锂

LiHMDS-双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

MeI-甲基碘

MeOH-甲醇(methanol或methyl alcohol)

MeONa或NaOMe-甲醇钠

MSD-质量选择检测器

MeSO₂Na-甲烷亚磺酸钠

MTBE-甲基叔丁基醚

NBS-N-溴代琥珀酰亚胺

n-BuLi-正丁基锂

(n-Bu)₃SnCl-三丁基氯化锡

NIS-N-碘琥珀酰亚胺

NMP-N-甲基-2-吡咯烷酮

NMR-核磁共振

PBS-磷酸盐缓冲盐水

Pd/C-碳载钯

Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂-[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷

Pd(PPh₃)₄-钯-四(三苯基膦)

PEG-聚乙二醇

Ph₃P-三苯基膦

PPTS-吡啶对甲苯磺酸盐

SFC-超临界流体色谱

TAMRA-羧基四甲基罗丹明

TBAF-四丁基氟化铵

TBS-叔丁基二甲基硅烷基

TBSCl-叔丁基二甲基氯硅烷

tBuOK-叔丁醇钾

TCEP-三(2-羧基乙基)膦

TEA-三乙胺

TFA-三氟乙酸

THF-四氢呋喃

TMSCN-三甲基氰硅烷

TMSI-三甲基碘硅烷

TMSOTf-三氟甲磺酸三甲基硅烷酯

TsCl-4-甲苯磺酰氯

TsOH-甲苯磺酸

UV-紫外线

LC/MS方法

方法A：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Shim-Pack XR-ODS C18 50x3.0mm 2.2μm色谱柱，并且流速为1.2ml/分钟。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为具有0.05％ TFA的乙腈，梯度由以下组成：20％-80％溶剂B历经3.6分钟，80％-100％溶剂B历经0.4分钟，并保持100％ B 0.5分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法B：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Shim-pack XR-ODS C18 50x3.0mm色谱柱，并且流速为1.2ml/分钟。溶剂系统为梯度，从95％的0.05％ TFA水溶液(溶剂A)和5％的0.05％ TFA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经1.1分钟升至100％溶剂B。最终溶剂体系再保持0.6分钟不变。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法C：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Ascentis Express C18 50x2.1mm色谱柱，并且流速为1.0ml/分钟。溶剂系统为梯度，从95％的0.05％ TFA水溶液(溶剂A)和5％的0.05％ TFA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经1.1分钟升至100％溶剂B。最终溶剂体系再保持0.5分钟不变。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法D：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Shim-pack XR-ODS 50x3.0mm色谱柱，并且流速为1.2ml/分钟。溶剂系统为梯度，从95％的0.05％ TFA水溶液(溶剂A)和5％的0.05％ TFA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经2.0分钟升至95％溶剂B。最终溶剂体系再保持0.7分钟不变。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法E：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用CORTECS C1850x3.1mm色谱柱，并且流速为1.0ml/分钟。溶剂系统为梯度，从95％的0.05％ TFA水溶液(溶剂A)和5％的0.05％ TFA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经1.1分钟升至100％溶剂B。最终溶剂体系再保持0.5分钟不变。LC柱温为45℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法F：实验在Shimadzu 2020HPLC与Shimadzu MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm色谱柱，并且流速为1.2mL/分钟。溶剂A为具有0.05％ NH₄HCO₃的水，溶剂B为乙腈。梯度由以下组成：10％-50％溶剂B历经3.5分钟，然后50％-95％溶剂B历经0.5分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法G：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用XSELECT CSH C18 50x3.0mm色谱柱，并且流速为1.5ml/分钟。溶剂系统为梯度，从90％的0.1％ FA水溶液(溶剂A)和10％的0.1％ FA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经1.1分钟升至100％溶剂B。最终溶剂体系再保持0.6分钟不变。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法H：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Accucore C18 50x2.1mm色谱柱，并且流速为1.0ml/分钟。溶剂系统为梯度，从90％的0.1％ FA水溶液(溶剂A)和10％的0.1％ FA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经2分钟升至95％溶剂B。最终溶剂体系再保持0.7分钟不变。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法I：实验在Shimadzu LCMS-2020与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源。使用CAPCELL CORE C18,50x2.1mm色谱柱，以1ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为具有0.05％ TFA的乙腈。梯度由以下组成：5％-95％溶剂B历经2.0分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法J：实验在Shimadzu LCMS-2020与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源。使用Shim-pack XR-ODS,50x3.0mm色谱柱，以1.2ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为具有0.05％ TFA的乙腈。梯度由以下组成：5％-70％溶剂B历经3.7分钟，然后70％-95％溶剂B历经0.2分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法K：实验在Shimadzu LCMS-2020上进行。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm色谱柱，以1.2ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为甲醇。梯度由以下组成：30％-95％溶剂B历经10分钟，并保持95％ B 2分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法L：实验在Shimadzu LCMS-2020与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源。使用Kinetex EVO C18,50x2.1mm色谱柱，以1.0ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ NH₄HCO₃的水，溶剂B为乙腈。梯度由以下组成：10％-95％溶剂B历经1.1分钟，并保持95％ B 0.5分钟。LC柱温为35℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法M：实验在HPLC色谱柱与质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源。使用MK RP18e,25x2mm色谱柱，以1.5mL/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有1.5mLTFA的4L水，溶剂B为具有0.75mL TFA的4L乙腈。梯度由以下组成：5％-95％溶剂B历经0.7分钟，并保持95％ B 0.4分钟。LC柱温为50℃。从220nm到254nm收集紫外吸光度。

方法N：实验在HPLC色谱柱与质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源。使用MK RP18e,25x2mm色谱柱，以1.5mL/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有1.5mLTFA的4L水，溶剂B为具有0.75mL TFA的4L乙腈。梯度由以下组成：10％-80％溶剂B历经7分钟，并保持95％ B 0.4分钟。LC柱温为50℃。从220nm到254nm收集紫外吸光度。

方法O：实验在HPLC色谱柱与质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源。使用MK RP18e,25x2mm色谱柱，以1.5mL/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有1.5mLTFA的4L水，溶剂B为具有0.75mL TFA的4L乙腈。梯度由以下组成：0％-60％溶剂B历经7分钟，并保持95％ B 0.4分钟。LC柱温为50℃。从220nm到254nm收集紫外吸光度。

方法P：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Shim-Pack XR-ODS C18 50x3.0mm 2.2μm色谱柱，并且流速为1.2ml/分钟。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为具有0.05％ TFA的乙腈。梯度由以下组成：5％-95％溶剂B历经2.0分钟，保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法Q：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Shim-Pack XR-ODS C18 50x3.0mm 2.2μm色谱柱，并且流速为1.2ml/分钟。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为具有0.05％ TFA的乙腈。梯度由以下组成：5％-60％溶剂B历经3.2分钟，60％-100％溶剂B历经0.5分钟，保持100％ B 0.8分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法R：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Shim-Pack XR-ODS C18 50x3.0mm 2.2μm色谱柱，并且流速为1.2ml/分钟。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为具有0.05％ TFA的乙腈。梯度由以下组成：20％-60％溶剂B历经3.6分钟，60％-100％溶剂B历经0.4分钟，保持100％ B 0.5分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法S：实验在Shimadzu LCMS-2020上进行。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm色谱柱，以1.5ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为ACN/0.05％TFA。梯度由以下组成：5％ B保持0.8分钟，5％-40％溶剂B历经7.2分钟，40％-95％溶剂B历经2.0分钟，并保持95％ B 2.0分钟。LC柱温为60℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法T：实验在Shimadzu LCMS-2020上进行。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm色谱柱，以1.5ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为ACN/0.05％TFA。梯度由以下组成：10％-60％溶剂B历经10分钟，然后60％-95％溶剂B历经1.0分钟，并保持95％ B 2.0分钟。LC柱温为60℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法U：实验在Shimadzu LCMS-2020上进行。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm色谱柱，以1.0ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为ACN/0.05％TFA。梯度由以下组成：10％-60％溶剂B历经10分钟，然后60％-95％溶剂B历经2.0分钟，并保持95％ B 2.0分钟。LC柱温为60℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法V：实验在Shimadzu LCMS-2020上进行。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm色谱柱，以1.0ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为ACN/0.05％TFA。梯度由以下组成：5％-95％溶剂B历经8分钟，保持95％ B 2.0分钟。LC柱温为60℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法W：实验在Shimadzu 2020HPLC与Shimadzu MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm色谱柱，并且流速为1.2mL/分钟。溶剂A为具有0.05％ NH₄HCO₃的水，溶剂B为乙腈。梯度由以下组成：10％-95％溶剂B历经2.0分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法X：实验在Shimadzu 2020HPLC与Shimadzu MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm色谱柱，并且流速为1.2mL/分钟。溶剂A为具有0.05％ NH₄HCO₃的水，溶剂B为乙腈。梯度由以下组成：10％-70％溶剂B历经3.5分钟，然后70％-95％溶剂B历经0.5分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法Y：实验在Shimadzu 2020HPLC与Shimadzu MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm色谱柱，并且流速为1.2mL/分钟。溶剂A为具有0.05％ NH₄HCO₃的水，溶剂B为乙腈。梯度由以下组成：30％-70％溶剂B历经4.0分钟，然后70％-95％溶剂B历经0.5分钟，并保持95％ B 0.3分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法Z：实验在Shimadzu 2020HPLC与Shimadzu MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm色谱柱，并且流速为1.2mL/分钟。溶剂A为具有0.05％ NH₄HCO₃的水，溶剂B为乙腈。梯度由以下组成：30％-95％溶剂B历经4.0分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法AA：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Accucore C18 50x2.1mm色谱柱，并且流速为1.0ml/分钟。溶剂A为具有0.1％ FA的水，溶剂B为具有0.1％ FA的乙腈。梯度由以下组成：10％-95％溶剂B历经3.0分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法BB：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Accucore C18 50x2.1mm色谱柱，并且流速为1.0ml/分钟。溶剂A为具有0.1％ FA的水，溶剂B为具有0.1％ FA的乙腈。梯度由以下组成：10％-50％溶剂B历经3.5，50％-95％溶剂B历经0.5分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法CC：实验在Shimadzu LCMS-2020与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源。使用Shim-pack XR-ODS,50x3.0mm column色谱柱，以1.2ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为具有0.05％ TFA的乙腈。梯度由以下组成：5％-50％溶剂B历经3.5分钟，然后50％-100％溶剂B历经0.2分钟，并保持100％ B 1.0分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法DD：实验在Shimadzu LCMS-2020与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源。使用Shim-pack XR-ODS,50x3.0mm column色谱柱，以1.2ml/分钟的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.05％ TFA的水，溶剂B为具有0.05％ TFA的乙腈。梯度由以下组成：5％-95％溶剂B历经2.0分钟，并保持95％ B 0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法EE：实验在SHIMADZU 2020HPLC与SHIMADZU MSD质谱仪联用系统上进行，该仪器系统使用ESI作为离子源，使用Ascentis Express C18 50x2.1mm色谱柱，并且流速为1.2ml/分钟。溶剂A为具有0.05％TFA的水，溶剂B为MeOH。梯度由以下组成：30％-85％溶剂B历经10分钟，并保持80％ B 3.2分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集紫外吸光度。

方法FF：实验在MK RP18e 25-2mm色谱柱上使用质谱仪进行，使用ESI作为离子源。溶剂A为1.5mL/4L的TFA的水溶液，溶剂B为0.75mL/4L的TFA的乙腈溶液。梯度由以下组成：5％-95％溶剂B历经0.7分钟，并以1.5mL/min的流速保持95％0.4分钟。LC柱温为50℃。在220nm和254nm收集紫外吸光度。

方法GG：实验在Xtimate C18 2.1*30mm,3μm色谱柱上使用质谱仪进行，使用ESI作为离子源。溶剂A为1.5mL/4L的TFA的水溶液，溶剂B为0.75mL/4L的TFA的乙腈溶液。梯度由以下组成：10％-80％溶剂B历经6分钟，以0.8mL/min的流速保持80％0.5分钟。LC柱温为50℃。在220nm和254nm收集紫外吸光度。

SFC方法

方法1：柱：Chiralpak AD-3 150x4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5分钟内从5％到40％ B，0.5分钟内从40％到5％ B，保持5％ B 1.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温：35℃；ABPR：1500psi。

方法2：柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：4.5分钟内从5％到40％ B，并保持40％2.5分钟，然后5％ B保持1分钟；流速：2.8mL/分钟；柱温：40℃。

方法3：柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：甲醇(0.05％ DEA)；梯度：4.5分钟内从5％到40％ B，并保持40％0.5分钟，然后5％ B保持1分钟；流速：2.8mL/分钟；柱温：40℃。

方法4：柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：5.5分钟内从5％到40％ B，然后5％B 1.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温：40℃。

方法5：柱：Chiralcel OJ-H 150*4.6mm I.D.,5um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：保持5％0.5分钟，然后在3.5分钟内从5％到40％ B，然后保持40％2.5分钟，然后5％ B 1.5分钟；流速：3mL/分钟；柱温：40℃。

方法6：柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：异丙醇(0.05％ DEA)；梯度：5分钟内从5％到40％ B，并保持40％2.5分钟，然后5％ B 2.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温：35℃；ABPR：1500psi。

方法7：柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：4.5分钟内从5％到40％ B，并保持40％2.5分钟，然后5％ B保持1分钟；流速：2.8mL/分钟；柱温：40℃。

以下通用方案用于制备公开的化合物、中间体及其药用盐。公开的化合物和中间体可以使用标准的有机合成技术和从可商购的起始材料和试剂制备。应当理解，用于制备公开的化合物和中间体的合成工艺将取决于化合物或中间体中存在的特定取代基，并且可能需要有机合成中标准的各种保护、脱保护和转化步骤，但是可能在以下通用方案中未进行说明。还应理解，可以以化学上可行的任何组合和顺序使用以下任何通用方案中所示的任何步骤，以获得所需的中间体或公开的化合物。注意，在以下通用方案中，各种部分如本文其他地方所定义。在以下通用方案和实例中，指示固体支持物——例如，RinkAmide树脂。

方案1

方案2

方案3

方案4

方案5

方案6

方案7

以下实例仅以说明而非限制的方式提供。以下实例中使用的一些化合物可以作为互变异构体存在。尽管下面提供的这些化合物的图示仅描述了一种互变异构体，但这些图示不应被视为限制性的；相反，相应互变异构体也包括在以下实例中，就如同化合物的每一种互变异构体都被单独描述一样。

实例S1：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物并且然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3-甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物并且然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)添加到反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：545.3，实测值：545.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.56(dd,J＝8.3,2.1Hz,2H),7.50-7.40(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.33-7.25(m,3H),7.25-7.19(m,1H),5.15(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H),4.45(ddd,J＝10.6,8.8,4.0Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),4.23(dp,J＝4.3,2.0Hz,1H),3.70(td,J＝9.9,8.9,4.2Hz,1H),3.23-3.07(m,1H),2.75(dd,J＝13.9,10.5Hz,1H),2.42-2.28(m,1H),1.94(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),1.87-1.76(m,1H),1.54(ddd,J＝13.1,8.8,4.5Hz,1H),0.98(dd,J＝14.1,6.6Hz,3H),0.93-0.75(m,2H),0.77-0.64(m,2H),0.62(dd,J＝6.6,3.2Hz,3H)。

实例S2：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物2)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物并且将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中，并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下排出三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：517.3，实测值：517.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.66-7.51(m,4H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.27(m,3H),5.67(q,J＝7.1Hz,1H),4.74-4.61(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.39(dd,J＝6.1,3.9Hz,1H),3.76(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),3.68-3.60(m,1H),3.49-3.40(m,2H),2.83(dd,J＝14.2,11.0Hz,1H),1.94(tt,J＝8.6,5.2Hz,2H),1.78-1.69(m,1H),1.67(d,J＝7.1Hz,3H),0.99-0.88(m,2H),0.82-0.71(m,2H)。

实例S3：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物3)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mLN,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：559.3，实测值：559.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.63-7.47(m,4H),7.45-7.38(m,2H),7.38-7.22(m,3H),5.40(s,1H),4.72-4.61(m,1H),4.52-4.34(m,2H),3.81(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.51-3.38(m,1H),2.84(dd,J＝14.3,11.2Hz,1H),2.01-1.86(m,2H),1.80-1.68(m,1H),1.02(s,9H),0.99-0.92(m,2H),0.81-0.71(m,2H)。

实例S4：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-环丁基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物4)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-环丁基乙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：557.3，实测值：557.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.61-7.51(m,4H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.26(m,3H),5.52(d,J＝10.0Hz,1H),4.70-4.59(m,1H),4.44-4.33(m,2H),3.83(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),3.66(dt,J＝11.1,1.7Hz,1H),3.43(dd,J＝14.3,4.0Hz,2H),3.10(s,1H),2.97-2.79(m,1H),2.10(s,1H),1.98-1.84(m,6H),1.83-1.76(m,1H),1.72(ddd,J＝13.4,9.1,4.4Hz,1H),1.01-0.88(m,2H),0.81-0.70(m,2H)。

实例S5：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((2S,3S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基戊酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物5)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-异亮氨酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mLN,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：559.3，实测值：559.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.80-8.60(m,1H),7.79(s,1H),7.62-7.49(m,4H),7.45-7.36(m,2H),7.36-7.25(m,3H),5.23(d,J＝10.6Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),4.42-4.34(m,2H),3.83(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.44(dd,J＝14.3,4.0Hz,1H),2.84(dd,J＝14.3,11.1Hz,1H),2.36-2.20(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.73(ddd,J＝13.4,9.5,4.3Hz,1H),1.02(dd,J＝6.7,3.5Hz,4H),0.98-0.92(m,3H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H),0.78-0.71(m,2H)。

实例S6：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基戊酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物6)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基戊酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：573.3，实测值：573.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.61-7.47(m,4H),7.41(dd,J＝8.5,6.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.33-7.24(m,2H),5.44(s,1H),4.71-4.61(m,1H),4.44-4.35(m,2H),3.80(dd,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.67(d,J＝11.1Hz,1H),3.47(dd,J＝14.2,3.9Hz,1H),2.84(dd,J＝14.3,11.2Hz,1H),2.01-1.85(m,2H),1.74(ddd,J＝13.6,9.8,4.2Hz,1H),1.27(q,J＝7.4Hz,2H),1.05(s,3H),0.99-0.93(m,5H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H),0.76(ddt,J＝7.1,4.5,1.3Hz,2H)。

实例S7：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基戊-4-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物7)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基戊-4-烯酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mLN,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中，并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：571.3，实测值：571.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.56(ddt,J＝16.2,8.7,1.8Hz,4H),7.45-7.37(m,2H),7.36-7.25(m,3H),6.14-6.01(m,1H),5.48(s,1H),5.07(dd,J＝10.8,1.1Hz,1H),4.94(dd,J＝17.5,1.1Hz,2H),4.72-4.62(m,1H),4.44-4.32(m,2H),3.81(dd,J＝11.1,3.8Hz,1H),3.69(d,J＝11.1Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),2.84(dd,J＝14.3,11.2Hz,1H),1.98-1.86(m,2H),1.74(ddd,J＝13.4,9.7,4.2Hz,1H),1.17(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.88(m,2H),0.79-0.67(m,2H)。

实例S8：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((2S)-2-(金刚烷-1-基)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物8)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(金刚烷-1-基)乙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mLN,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：637.3，实测值：637.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.97-7.87(m,1H),7.62-7.48(m,4H),7.45-7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.33-7.23(m,2H),5.25(s,1H),4.75-4.63(m,1H),4.45-4.31(m,2H),3.81(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H),3.74-3.60(m,1H),3.47(dd,J＝14.2,4.0Hz,1H),2.85(dd,J＝14.2,11.1Hz,1H),2.01-1.87(m,5H),1.80-1.65(m,7H),1.59(t,J＝14.7Hz,6H),1.01-0.90(m,2H),0.82-0.67(m,2H)。

实例S9：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物9)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基三甲基硅烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mLN,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：519.3，实测值：519.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.1Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.34(tt,J＝6.6,1.3Hz,2H),7.30(dd,J＝8.5,2.0Hz,3H),5.51(s,1H),4.49-4.31(m,2H),4.24(dq,J＝3.9,2.0Hz,1H),3.68(dd,J＝11.1,3.8Hz,1H),3.58(d,J＝11.1Hz,1H),3.22(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.76(dd,J＝14.0,10.7Hz,1H),1.83(ddt,J＝12.9,7.4,1.8Hz,1H),1.56(ddd,J＝13.2,9.3,4.3Hz,1H),0.94(s,10H)。

实例S10：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-((S)-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物10)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mLN,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将3-甲氧基丙-1-炔(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：563.3，实测值：563.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.59-7.50(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.39-7.18(m,5H),5.46(s,1H),4.52-4.38(m,3H),4.43-4.31(m,1H),4.25(dt,J＝4.4,2.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.1,3.7Hz,1H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.25(d,J＝2.7Hz,4H),2.76(dd,J＝14.0,10.8Hz,1H),1.88-1.78(m,1H),1.57(ddd,J＝13.3,9.4,4.3Hz,1H),0.95(s,10H)。

实例S11：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物11)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器，并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mLN,N-二甲基甲酰胺中的混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将丙-2-炔-1-基苯(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：609.3，实测值：609.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.59-7.40(m,5H),7.39-7.14(m,10H),5.42(s,1H),4.46-4.29(m,2H),4.23(dt,J＝5.5,2.6Hz,1H),4.00(s,2H),3.98(d,J＝7.2Hz,0H),3.66(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.57(d,J＝11.1Hz,1H),3.21(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),2.75(dd,J＝14.0,10.6Hz,1H),1.92-1.76(m,1H),1.55(ddd,J＝13.1,9.2,4.3Hz,1H),0.92(s,8H),0.92(d,J＝7.9Hz,1H)。

实例S12：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((R)-2-(4-(1-(乙酰胺基甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物12)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1’-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-(4-(1-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加乙酸酐(5.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL二氯甲烷中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应30min。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：630.3，实测值：630.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.7Hz,1H),8.00-7.88(m,1H),7.79(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.61-7.51(m,2H),7.49-7.16(m,8H),5.37(s,1H),5.09(s,1H),4.42(t,J＝7.9Hz,1H),4.36-4.23(m,1H),4.22(dq,J＝6.5,3.8Hz,1H),3.72-3.59(m,2H),3.27-3.17(m,2H),3.12(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),2.85-2.71(m,1H),1.89-1.67(m,2H),1.75(s,3H),1.54(ddd,J＝12.9,8.4,4.7Hz,1H),1.05-0.97(m,1H),0.95(s,9H),0.94-0.84(m,4H)。

实例S13：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-(1-(乙酰胺基甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物13)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1’-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-(4-(1-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加乙酸酐(5.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL二氯甲烷中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应30min。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：630.3，实测值：630.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(t,J＝5.8Hz,1H),7.68-7.51(m,5H),7.45(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.40-7.23(m,4H),7.27-7.18(m,1H),5.38(s,1H),4.52-4.30(m,2H),4.23(dq,J＝4.0,2.1Hz,1H),3.66(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.62-3.51(m,2H),3.20(ddd,J＝13.8,7.3,4.6Hz,2H),2.77(dd,J＝14.0,10.6Hz,1H),1.94-1.72(m,1H),1.77(s,3H),1.55(ddd,J＝13.3,9.3,4.4Hz,1H),1.02(ddd,J＝7.3,5.3,2.7Hz,1H),0.93(s,8H),0.98-0.79(m,4H)。

实例S14：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-((2-乙酰胺基乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物14)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1’-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将N-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)乙酰胺(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：634.3，实测值：634.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(t,J＝5.8Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.59-7.51(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.39-7.29(m,2H),7.30(dd,J＝8.6,2.2Hz,3H),6.51(s,0H),5.46(s,1H),5.10(d,J＝3.5Hz,1H),4.53(s,2H),4.44(ddd,J＝10.8,8.8,3.9Hz,1H),4.36(dd,J＝9.3,7.4Hz,1H),4.24(s,1H),3.67(dd,J＝11.1,3.7Hz,1H),3.60(d,J＝11.2Hz,1H),3.52-3.36(m,2H),3.19(s,1H),3.27-3.14(m,2H),2.76(dd,J＝14.0,10.7Hz,1H),1.89-1.76(m,1H),1.79(s,3H),1.56(ddd,J＝13.2,9.4,4.3Hz,1H),0.95(d,J＝7.6Hz,2H),0.95(s,8H)。

实例S15：1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(化合物15)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1’-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将丙炔酸叔丁酯(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：563.3，实测值：563.2.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),8.66-8.58(m,2H),7.68-7.49(m,4H),7.45(dd,J＝8.5,6.9Hz,2H),7.39-7.30(m,1H),7.35-7.24(m,4H),5.59(s,1H),5.10(d,J＝6.7Hz,1H),4.48-4.33(m,2H),4.25(s,1H),3.66(d,J＝3.2Hz,2H),3.23(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.76(dd,J＝14.0,10.8Hz,1H),1.90-1.79(m,1H),1.57(ddd,J＝13.3,9.4,4.3Hz,1H),0.96(s,9H)。实例S16：1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(化合物16)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1’-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将丙炔酰胺(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：562.3，实测值：562.2.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.59(s,1H),7.91(s,1H),7.68-7.51(m,5H),7.51-7.40(m,4H),7.39-7.30(m,1H),7.35-7.27(m,4H),5.57(s,1H),4.49-4.33(m,2H),4.25(dq,J＝4.7,2.3Hz,1H),3.66(d,J＝2.6Hz,2H),3.23(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.76(dd,J＝14.0,10.8Hz,1H),1.90-1.79(m,1H),1.57(ddd,J＝13.3,9.4,4.2Hz,1H),0.96(s,10H)。

实例S17：1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(化合物17)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将Rink Amide树脂(0.100mmol)添加到塑料肽合成容器中。添加10mL N,N-二甲基甲酰胺并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-([1,1’-联苯]-4-基)丙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将N-甲基丙炔酰胺(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：576.3，实测值：576.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.66-8.55(m,1H),8.55-8.45(m,1H),8.45-8.34(m,1H),7.63(ddt,J＝7.1,6.1,1.3Hz,2H),7.60-7.50(m,2H),7.50-7.39(m,2H),7.37-7.20(m,5H),5.55(d,J＝14.3Hz,1H),4.41(dddd,J＝18.5,9.5,8.2,3.7Hz,2H),4.29-4.14(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.32-3.06(m,2H),2.76(dd,J＝4.7,1.7Hz,3H),1.91-1.79(m,1H),1.53(dddd,J＝32.8,12.8,8.7,4.5Hz,1H),0.97(d,J＝9.2Hz,9H)。

实例S18：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物18)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)溶液的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：537.3，实测值：537.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ9.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.37(m,4H),5.46(s,1H),5.09-4.96(m,1H),4.54(dd,J＝9.2,7.6Hz,1H),4.48-4.36(m,1H),3.84(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.77-3.66(m,1H),2.50(d,J＝3.3Hz,3H),2.20(ddt,J＝13.2,7.7,1.9Hz,1H),2.05-1.90(m,2H),1.58(dd,J＝35.9,7.0Hz,3H),1.06(d,J＝3.0Hz,9H),1.02-0.90(m,2H),0.84-0.72(m,2H)。

实例S19：(2S,4R)-1-((S)-2-环己基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物19)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)溶液的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酸(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mLN,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mLN,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：563.3，实测值：563.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝2.6Hz,1H),8.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝3.4Hz,1H),7.51-7.33(m,4H),5.22(d,J＝10.4Hz,1H),4.92(p,J＝7.1Hz,1H),4.36(t,J＝8.1Hz,1H),4.30(dq,J＝4.7,2.3Hz,1H),3.74(dd,J＝10.7,4.2Hz,1H),3.61(d,J＝10.7Hz,1H),2.46(s,0H),2.46(s,3H),2.15-1.88(m,2H),1.78(ddd,J＝12.9,8.6,4.6Hz,1H),1.62(dd,J＝26.1,10.0Hz,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(s,4H),1.02(d,J＝12.0Hz,0H),0.96-0.82(m,4H),0.79-0.65(m,2H)。

实例S20：(2S,4R)-1-((2S)-2-(金刚烷-1-基)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)溶液的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(金刚烷-1-基)乙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：615.3，实测值：615.3.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.98(s,1H),7.97(d,J＝6.7Hz,1H),7.50-7.34(m,4H),5.30(s,1H),5.12-4.96(m,2H),4.54(dd,J＝9.3,7.6Hz,1H),4.47-4.37(m,1H),3.85(dd,J＝11.1,3.8Hz,1H),3.79-3.66(m,1H),2.49(d,J＝3.6Hz,3H),2.20(ddt,J＝11.3,7.6,2.0Hz,1H),2.04-1.91(m,5H),1.85-1.58(m,14H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.02-0.93(m,2H),0.79(ddt,J＝6.4,4.9,2.2Hz,2H)。

实例S21：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基戊酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物21)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)溶液的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基戊酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：551.3，实测值：551.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝12.3Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.41-7.32(m,2H),5.41(s,1H),4.92(h,J＝7.0Hz,1H),4.41(dd,J＝8.9,7.7Hz,1H),4.29(dt,J＝4.8,2.7Hz,1H),3.69(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),2.46(s,3H),2.07(ddt,J＝11.4,7.7,2.1Hz,1H),1.96(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.77(ddd,J＝13.1,9.0,4.5Hz,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.30-1.11(m,2H),1.00(d,J＝11.7Hz,3H),0.90(s,3H),0.94-0.84(m,3H),0.88-0.67(m,6H)。

实例S22：(2S,4R)-N-(1-(2-氯-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物22)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将1-[2-氯-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙-1-胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)溶液的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mLN,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：571.2，实测值：571.2.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.45-7.39(m,1H),5.45(s,1H),5.42-5.32(m,1H),4.55(dd,J＝9.2,7.6Hz,1H),4.44(p,J＝2.5Hz,1H),3.83(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.76-3.65(m,1H),2.48(d,J＝3.4Hz,3H),2.22(ddt,J＝13.3,7.7,1.9Hz,1H),2.07-1.91(m,2H),1.57(dd,J＝34.4,7.0Hz,3H),1.06(d,J＝4.6Hz,9H),1.02-0.90(m,2H),0.84-0.72(m,2H)。

实例S23：(2S,4R)-1-((2S)-2-(金刚烷-1-基)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(1-(2-氯-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物23)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将1-[2-氯-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙-1-胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(金刚烷-1-基)乙酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：649.3，实测值：649.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.04(s,1H),8.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),5.25(s,1H),5.17(h,J＝6.9Hz,1H),4.28(dt,J＝5.6,2.7Hz,2H),3.71-3.51(m,2H),2.47(s,3H),2.11(dd,J＝12.9,7.9Hz,1H),2.03-1.88(m,4H),1.80-1.56(m,8H),1.55-1.42(m,7H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H),0.80-0.69(m,2H)。

实例S24：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物24)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：523.2，实测值：523.2.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝6.0Hz,0H),8.00(s,0H),7.50-7.36(m,2H),5.41(s,0H),4.47-4.26(m,2H),3.75(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),3.74(s,19H),3.64-3.54(m,0H),2.46(s,1H),2.12-1.85(m,1H),0.97(d,J＝8.5Hz,5H),0.93-0.83(m,1H),0.80-0.67(m,1H)。

实例S25：(2S,4R)-1-((S)-2-环己基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物25)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酸(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：549.3，实测值：549.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.56(t,J＝5.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.49-7.34(m,4H),5.23(d,J＝10.4Hz,1H),4.43-4.21(m,4H),3.81(dd,J＝10.7,4.2Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),2.46(s,3H),2.44(d,J＝3.7Hz,1H),2.18-2.01(m,1H),2.01-1.85(m,3H),1.68-1.55(m,4H),1.12(s,4H),1.12-0.98(m,1H),0.96-0.79(m,5H),0.79-0.64(m,2H)。

实例S26：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基-3-苯基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物26)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基-3-苯基丁酸(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)混合于二氯甲烷中。将混合物吸入反应容器中并且在氮气下反应1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：585.3，实测值：585.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.2Hz,0H),8.53(t,J＝6.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.50-7.39(m,2H),7.38-7.23(m,2H),7.23-7.12(m,2H),5.74(s,1H),4.48-4.22(m,2H),3.81(s,17H),3.54(d,J＝10.6Hz,1H),3.41(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),2.47(d,J＝7.1Hz,2H),2.10-2.00(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.46(d,J＝10.6Hz,3H),0.84(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),0.68-0.54(m,1H)。

实例S27：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物27)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将丙-2-炔-1-基苯(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器，在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：573.3，实测值：573.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(t,J＝6.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.41(s,4H),7.35-7.11(m,6H),5.45(d,J＝9.3Hz,1H),4.48-4.22(m,5H),3.98(d,J＝21.9Hz,2H),3.79-3.69(m,1H),3.69-3.53(m,1H),3.51-3.38(m,1H),2.44(d,J＝6.4Hz,3H),2.14-2.00(m,1H),1.96-1.82(m,1H),0.97(d,J＝5.8Hz,9H)。

实例S28：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物28)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反映器。制备含三乙胺(10.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：591.2，实测值：591.2.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.50-7.36(m,4H),5.54(s,1H),4.49-4.38(m,1H),4.41-4.22(m,3H),3.79-3.65(m,2H),2.45(s,3H),2.08(ddd,J＝9.7,7.7,3.9Hz,1H),1.92(ddd,J＝13.1,9.0,4.4Hz,1H),1.46-1.26(m,4H),0.97(d,J＝9.4Hz,10H)。

实例S29：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物29)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将1-乙炔基-1-甲基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(用氮气吹扫)吸入反应容器中并且在氮气下反应过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物并通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离。将所需产物冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：537.3，实测值：537.3.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,0H),8.64(t,J＝6.0Hz,0H),7.95(s,0H),7.49-7.35(m,2H),5.43(s,0H),4.47-4.27(m,2H),3.85(s,21H),3.76(dd,J＝10.9,3.9Hz,0H),3.61(d,J＝11.2Hz,0H),2.45(s,1H),2.07(ddd,J＝12.4,5.8,4.0Hz,0H),1.40(s,1H),0.98(s,4H),0.96(s,1H),0.74(t,J＝1.4Hz,1H)。

实例S30：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(1-乙炔基环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物30)和(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(环丙烷-1,1-二基双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(3,3-二甲基丁酰基))双(4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)(化合物31)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯基氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)添加至塑料肽合成容器。添加10mL 1.2-二氯乙烷并且允许树脂在氮气下溶胀30min。将树脂在真空下排出。将[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺二盐酸盐(3.0当量)添加至塑料反应器。制备含三乙胺(10.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液。将溶液吸入塑料反应器并且在室温下反应2hr。打开反应器，将氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)添加至反应器中。反应器歧管打开，用移液枪混合，并且在室温下反应过夜。通过10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将10mL含20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺吸入反应容器并且在氮气下反应15min以脱保护Fmoc基团。在真空下排出溶剂并且重复脱保护。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。添加(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物；然后将混合物吸入合成容器并且在氮气下反应2hr。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。将洗涤程序重复3次。将四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐(0.2当量)直接添加至肽合成容器以进行树脂上“点击”反应。将1,1-二乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(氮气吹扫的)吸入反应容器在氮气下反过夜。用10mL N,N-二甲基甲酰胺然后通过10mL二氯甲烷洗涤树脂，并且在真空下排出。通过将5％三异丙基硅烷与95％三氟乙酸混合来制备裂解溶液。将溶液吸入反应容器中并反应1小时。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残余物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以沉淀化合物。收集沉淀物，并且通过反相HPLC(30％-60％乙腈)分离混合物以产生化合物30和化合物31。将所需产物化合物30冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：547.2，实测值：547.2.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,0H),8.66(t,J＝6.0Hz,0H),8.11(d,J＝8.9Hz,0H),7.43(s,1H),7.45-7.35(m,1H),5.46(s,0H),4.43(q,J＝8.3Hz,0H),4.35(dt,J＝6.0,3.2Hz,1H),3.87(s,20H),3.75(dd,J＝11.0,3.9Hz,0H),3.63(d,J＝11.1Hz,0H),2.46(s,2H),2.13-2.03(m,0H),1.92(ddd,J＝13.0,9.0,4.4Hz,0H),1.44-1.29(m,2H),0.98(d,J＝8.0Hz,5H)。

将所需产物化合物31冷冻干燥并通过LC-MS表征。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算值：1003.4，实测值：1003.4.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.67(t,J＝6.0Hz,2H),8.04(s,2H),7.49-7.34(m,9H),5.45(s,2H),4.48-4.36(m,3H),4.36(dd,J＝5.8,3.2Hz,3H),4.27(dd,J＝15.7,5.7Hz,2H),3.75(dd,J＝10.9,4.0Hz,2H),3.65(d,J＝10.9Hz,2H),2.44(d,J＝7.3Hz,1H),2.44(s,5H),2.07(dd,J＝13.0,7.8Hz,2H),1.91(ddd,J＝13.0,9.0,4.4Hz,2H),1.53(q,J＝4.0,3.6Hz,2H),1.31(p,J＝3.8Hz,2H),0.97(s,2H),0.93(s,16H),0.91(s,2H)。

实例S31：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物32)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体32b的制备

在0℃向(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(9.60g,28.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.30mL,56.2mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(12.8g,33.7mmol)。将溶液在0℃搅拌5分钟，然后添加氯化铵(1.80g,33.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌8h并用水(400mL)稀释。通过过滤收集固体并且在减压下干燥以得到呈白色固体的(R)-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9.50g，99.2％产率)。

中间体32c的制备

向(R)-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9.50g,27.8mmol)在HCl(4.0M于乙酸乙酯中,100mL,400mmol)中的溶液在25℃搅拌8h并且在减压下浓缩以得到呈白色固体的(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(6.80g，88.3％产率)。

中间体32d的制备

在20℃向(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(6.80g,24.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14mL,84.9mmol)和(2S,4R)-1-((苄基oxy)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(6.52g,24.6mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(12.9g,34.0mmol)。将溶液在20℃搅拌2h并且然后在水(600mL)和乙酸乙酯(600mL)之间分配。将分离的有机层用盐水(400mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩至干。将残余物通过RP-HPLC(水(0.1％ TFA)-ACN)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.00g，67.8％产率)。

中间体32e的制备

将(2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(7.00g,14.4mmol)和Pd(10％钯碳,1.51g,1.44mmol)在甲醇(70mL)中的混合物在40℃氢化(15psi)8h并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗品(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(3.50g，69％产率)。

中间体32f的制备

将(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(2.20g,6.23mmol)、(2S)-2-叠氮-3-甲基-丁酸(1.07g,7.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.10mL,18.7mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(2.84g,7.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在20℃搅拌2h并且用水(50mL)稀释。通过过滤收集固体并且干燥以得到呈白色固体的粗品(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(2.40g，80.6％产率)。

中间体32的制备

向L-抗坏血酸钠(165.6mg,0.8400mmol)在水(4mL)和叔丁醇(4mL)中的溶液添加L-丙炔(0.25mL,0.25mmol)、硫酸铜五水合物(67.8mg,0.27mmol)和(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(100mg,0.21mmol)。将反应在25℃搅拌16h并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(乙腈25-65/0.075％的水溶液)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(38.0mg，34.7％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.61(s,1H),7.58-7.51(m,4H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(br s,1H),5.08(d,J＝10.4Hz,1H),4.88-4.74(m,1H),4.52(br s,1H),4.28(t,J＝8.4Hz,1H),3.98(d,J＝10.8Hz,1H),3.87-3.75(m,1H),3.30-3.10(m,2H),2.50-2.37(m,1H),2.29(s,3H),2.10-1.96(m,2H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.75(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.764min，[M+H]⁺＝519.2。

实例S32：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物33)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(200mg,0.42mmol))在甲苯(10mL)中的溶液添加1-丙炔(0.50mL,0.50mmol)和氯(1,5-环辛二烯)(五甲基环戊二烯)氯化钌(II)(6.35mg,0.02mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h并且过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过RP-HPLC(乙腈28-58/0.075％TFA的水溶液)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(42.0mg，19％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57-7.50(m,4H),7.47-7.40(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(br s,1H),6.19(br s,1H),4.92(d,J＝10.8Hz,1H),4.87-4.75(m,1H),4.48(br s,1H),4.32(br t,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.30-3.15(m,3H),2.85-2.72(m,1H),2.38(s,3H),2.12-1.94(m,2H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.74(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.764min，[M+H]⁺＝519.2。

实例S33：1-((R)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(化合物34)和1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(化合物35)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体34a的制备

向(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(450mg,0.94mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.70mL,4.70mmol)和3-氧代丁酸甲酯(0.30mL,2.82mmol)。将反应混合物在80℃在微波条件下加热2h并且冷却。将混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(水(0.2％ FA)-ACN)纯化以得到呈白色固体的1-(1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(200mg，36.9％产率)。

化合物34和化合物35的制备

进一步通过手性SFC分离上述非对映异构体混合物以得到第一洗脱异构体A和第二洗脱异构体B：

异构体A：(峰1，保留时间＝1.872min)(100mg,49％产率)，其呈黄色固体。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.58-7.51(m,4H),7.43-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,3H),5.25(d,J＝10.4Hz,1H),4.59-4.57(m,1H),4.48-4.46(m,1H),4.31(s,1H),3.92-3.90(m,3H),3.76-3.72(m,1H),3.42-3.40(m,1H),3.24-3.22(m,1H),2.89-2.79(m,2H),2.57(s,3H),1.94-1.89(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.767min，[M+H]⁺＝577.3。

获得异构体B：(峰2，保留时间＝2.195min)(100mg,49％产率)，其呈黄色固体。¹HNMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.59-7.53(m,4H),7.43-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,3H),5.17(d,J＝10.0Hz,1H),4.66-4.63(m,2H),4.44-4.40(m,1H),3.91(s,3H),3.77-3.73(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.65(s,3H),1.93-1.88(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.766min，[M+H]⁺＝577.3。

实例S34：1-((R)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(化合物36)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(89.0mg,0.15mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液添加三甲基氢氧化锡(419mg,2.32mmol)。将反应在25℃搅拌8h并且在减压下浓缩。将混合物通过RP-HPLC(水(0.2％ FA)-ACN)纯化以得到呈白色固体的1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(31.3mg，35.3％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.58-7.51(m,4H),7.42-7.37(m,2H),7.32-7.29(m,3H),5.24(d,J＝10.0Hz,1H),4.61-4.47(m,2H),4.31(s,1H),3.76-3.73(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.23-3.19(m,1H),2.89-2.80(m,2H),2.57(s,3H),1.94-1.89(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.703min，[M+H]⁺＝563.3。

实例S35：1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(化合物37)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向1-((R)-1-((2S,R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(67.0mg,0.12mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液添加三甲基氢氧化锡(315mg,1.74mmol)。将反应在25℃搅拌8h并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(水(0.2％ FA)-ACN)纯化以得到呈白色固体的1-((R)-1-((2S,4R)-2-(((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(33.9mg，50.3％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.59-7.53(m,4H),7.43-7.39(m,2H),7.33-7.29(m,3H),5.14(d,J＝10.0Hz,1H),4.66-4.62(m,1H),4.43-4.36(m,2H),3.77-3.73(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.64(s,3H),1.92-1.87(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.710min，[M+H]⁺＝563.2。

实例S36：(2S,4R)-1-((S)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物38)和(2S,4R)-1-((R)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物39)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体38a的制备

将(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(200mg,0.42mmol)、18-冠-6(221mg,0.84mmol)、2-(三甲基硅烷基)苯基三氟甲磺酸(187mg,0.63mmol)和氟化钾(97.1mg,1.67mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在125℃在微波条件下搅拌30分钟并且过滤。在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过RP-HPLC(乙腈35-65/0.075％ TFA的水溶液)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-1-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(85.0mg，36.7％产率)。

化合物38和化合物39的制备

异构体A：(峰1,保留时间＝4.646min)(24.4mg,27.9％产率)，呈白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.06-8.00(m,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.58-7.51(m,3H),7.49-7.38(m,4H),7.36-7.28(m,4H),5.59(d,J＝10.4Hz,1H),5.04(d,J＝3.6Hz,1H),4.39-4.53(m,1H),4.20-4.33(m,2H),3.83(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.48(brd,J＝10.8Hz,1H),3.22-(m,1H),2.61-2.94(m,2H),1.70-1.85(m,1H),1.50-1.60(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.54(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.818min，[M+H]⁺＝555.1。

获得异构体B：(峰2,保留时间＝5.434min)(47.0mg,54.2％产率)，呈白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.97-8.06(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.53-7.47(m,3H),7.46-7.38(m,4H),7.31-7.22(m,4H),5.66(d,J＝10.2Hz,1H)5.26-5.09(m,1H),4.68-4.51(m,1H),4.42(t,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),4.15(br s,1H),3.78(br d,J＝11.2Hz,1H),3.21-3.05(m,2H),2.87-2.79(m,1H),2.71-2.70(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.43-1.42(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.46(d,J＝6.8Hz,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.824min，[M+H]⁺＝555.1。

实例S37：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物40)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(200mg,0.42mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的溶液添加丁-2-炔(0.07mL,0.84mmol)。将反应在140℃搅拌6h并过滤。在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过RP-HPLC(乙腈30-60/0.075％的水溶液)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(75.0mg，32.3％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57-7.49(m,4H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.28(s,4H),7.26(s,1H),6.24(br s,1H),4.90(br d,J＝10.8Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.45(br s,1H),4.37(br t,J＝8.0Hz,1H),3.78-3.73(m,2H),3.31-3.26(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.31(s,3H),2.21(s,3H),2.08-2.03(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.760min，[M+H]⁺＝533.3。实例S38：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物42)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向L-抗坏血酸钠(166mg,0.84mmol)在水(4mL)和叔丁醇(4mL)中的溶液添加2-乙炔基噻吩(22.6mg,0.21mmol)、硫酸铜五水合物(67.8mg,0.27mmol)和(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(100mg,0.21mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(乙腈35-75/0.075％的水溶液)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(48.8mg，39％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.47-7.57(m,4H),7.39-7.46(m,3H),7.29-7.38(m,2H),7.18-7.26(m,3H),7.02-6.87(m,1H),6.90(br d,J＝8.4Hz,1H),6.43(br s,1H),5.14(d,J＝10.2Hz,1H),4.74-4.87(m,1H),4.53(br s,1H),4.26-4.38(m,1H),3.99(d,J＝10.8Hz,1H),3.75-3.87(m,1H),3.17-3.27(m,1H),3.07-3.16(m,1H),2.41-2.54(m,1H),1.96-2.13(m,2H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.816min，[M+H]⁺＝587.2。

实例S39：(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体43b的制备

向2-溴呋喃(1.50g,10.2mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(227mg,0.32mmol)、碘化铜(I)(120mg,0.63mmol)和二异丙基胺(2.67mL,19.2mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液用氩气彻底脱气，在25℃添加三甲基硅基乙炔(1.94mL,14.1mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌16h并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，含0-2％乙酸乙酯的石油醚)纯化以得到呈彩色油状物的(呋喃-2-基乙炔基)三甲基硅烷(0.60g，35.8％产率)。

化合物43c的制备

向(呋喃-2-基乙炔基)三甲基硅烷(250mg,1.52mmol)在甲醇(3mL)中的溶液添加碳酸钾(0.48g,3.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h并用水(30mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(3x20mL)洗涤，干燥并且浓缩以得到呈黄色油状物的粗品2-乙炔基呋喃(140mg，99.9％产率)。

化合物43的制备

向(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(110mg,0.23mmol)在水(4mL)和叔丁醇(4mL)中的溶液添加2-乙炔基呋喃(0.28mL,0.28mmol)、硫酸铜五水合物(74.6mg,0.30mmol)和L-抗坏血酸钠(182mg,0.92mmol)。将反应在25℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过RP-HPLC(乙腈33-63/0.075％的水溶液)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-N-((R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(35.0mg，26.4％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),7.56-7.35(m,10H),7.35-7.30(m,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝3.2Hz,1H),6.62(br s,1H),6.40-(m,1H),5.22-5.10(m,1H),4.84-4.75(m,1H),4.46(br s,1H),4.37-4.33(m,1H),3.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.82-3.71(m,1H),3.28 -3.25(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.52-2.39(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.796min，[M+H]⁺＝571.2。

实例S40：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物46)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体46b的制备

在25℃向(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸(8.00g,61.0mmol)、碳酸钾(21.2g,152mmol)和硫酸铜(976mg,6.10mmol)在甲醇(100mL)中的混合物添加1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物(12.8g,61.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用水(60mL)稀释并在真空中浓缩以除去甲醇。将水相用硫酸氢钾调节至pH＝3并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层分离并且浓缩以得到呈黄色油状物的粗品(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(8.00g，83.5％产率)。

中间体46c的制备

向(S)-2-叠氮-3,3-二甲基丁酸(500mg,3.18mmol)和乙炔基环丙烷(0.40mL,4.77mmol)在叔丁醇(5mL)和水(10mL)的混合物(1:2)中的溶液在25℃添加硫酸铜(II)五水合物(397mg,1.59mmol)和L-抗坏血酸钠(63.0mg,0.32mmol)。将反应混合物在25℃剧烈搅拌4h。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)猝灭并将残余物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将有机层合并并且用水(30.0mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层分离并且浓缩至干以得到呈蓝色油状物的(S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酸(560mg，78.8％产率)。

中间体46d的制备

在0℃向(S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酸(554mg,2.48mmol)、(2S,4R)-甲基4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(300mg,2.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.02mL,6.20mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(943mg,2.48mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥并且浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(水(0.2％ FA)-ACN)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(320mg，44.2％产率)。

中间体46e的制备

在25℃向(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(100mg,0.29mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液添加氢氧化锂一水合物(12.0mg,0.29mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩以除去四氢呋喃。将5％的硫酸氢钾添加至反应混合物直至pH＝5。将残余物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩以得到呈白色固体的粗品(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(80.0mg,83.3％产率)。

46的制备

在0℃向(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(89.0mg,0.26mmol)(R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙胺(60.0mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.66mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)。将反应混合物在25℃搅拌8h。将反应混合物用水(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥并且浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(水(0.2％ FA)-ACN)纯化以得到呈白色固体的化合物46(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(29.2mg，21.3％产率)。

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.92(m,1H),8.01(s,1H),7.60-7.52(m,4H),5.77-5.71(m,1H),5.47(s,1H),4.87-4.60(m,2H),4.44(s,1H),3.88-3.72(m,2H),2.51-2.50(m,3H),2.21-2.16(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.01-0.95(m,9H),0.80-0.79(m,2H),0.78-0.77(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.760min，[M+H]⁺＝591.1。

实例S41：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物47)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体47b的制备

在25℃向(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1.00g,8.54mmol)、碳酸钾(2.97g,21.3mmol)和硫酸铜(136.6mg,0.85mmol)在甲醇(20mL)中的混合物添加1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物(1.79g,8.54mmol)。将反应搅拌16h并用水(60mL)稀释。在减压下除去甲醇并且将残余物用乙酸乙酯(100mL)洗涤。通过添加硫酸氢钾将水溶液调节至pH＝5并且用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的粗品(S)-2-叠氮-3-甲基丁酸(1.20g,98.2％产率)。

中间体47c的制备

将(S)-2-叠氮-3-甲基丁酸(1.00g,6.99mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.01g,6.99mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.77mL,34.9mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(2.66g,6.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在25℃搅拌3h并且用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩以得到呈蓝色油状物的粗品(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.00g，53％产率)。

中间体47d的制备

向L-抗坏血酸钠(2.93g,14.8mmol)在水(20mL)和叔丁醇(20mL)中的溶液添加乙炔基环丙烷(0.31mL,3.7mmol)、硫酸铜五水合物(1.51g,4.81mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.00g,3.70mmol)。将反应在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，含0-4％乙酸乙酯的石油醚)纯化以得到呈黄色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.10g，88.4％产率)。

中间体47e的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(300mg,0.89mmol)在水(5mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液添加氢氧化锂一水合物(37.42mg,0.89mmol)。将反应在25℃搅拌16h。在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)之间分配反应混合物。通过添加盐酸(2M)将水层调节至pH＝4并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩以得到呈浅黄色油状物的粗品(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(200mg，69.6％产率)。

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将(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(113mg,0.33mmol)、(S)-1-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙胺(60.0mg,0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.84mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(127mg,0.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在20℃搅拌2h并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(水(0.2％FA)-ACN)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(47.1mg，31.4％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.89(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.53-7.42(m,3H),7.42-7.40(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.21-7.15(m,2H),5.49(s,1H),5.19-5.13(m,1H),4.59-4.53(m,2H),4.01(d,J＝6.8Hz,1H),3.74(d,J＝6.8Hz,1H),2.38-2.34(m,1H),2.03-1.92(m,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(s,9H),0.94-0.80(m,4H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.862min，[M+H]⁺＝534.7。

实例S42：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((R)-1-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物48)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

将(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(113mg,0.33mmol)、(R)-1-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙胺(60.0mg,0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.84mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(127mg,0.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在20℃搅拌2h并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(水(0.2％ FA)-ACN)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((R)-1-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(36.9mg，24.6％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(s,1H),7.60-7.41(m,5H),7.31(s,1H),7.24-7.08(m,3H),5.43(s,1H),5.20-5.08(m,1H),4.76-4.51(m,2H),4.01(br d,J＝12Hz,1H),3.67(br d,J＝8Hz,1H),2.68-2.46(m,1H),2.09(br d,J＝9.1Hz,2H),1.91(brs,1H),1.56(br d,J＝4Hz,3H),1.00-0.80(m,13H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.861min，[M+H]⁺＝534.7。

实例S43：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物49)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

将(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(162mg,0.48mmol)、(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲胺(80.78mg,0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.66mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在25℃添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(200mg,0.52mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)猝灭并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层干燥并且浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(水(0.2％ FA)-ACN 45％～75％)纯化以得到呈白色固体的化合物49(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，47％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.87(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.49-7.40(m,3H),7.38-7.26(m,1H),7.22-7.20(m,2H),7.14-6.94(m,1H),5.48(s,1H),4.62-4.58(m,3H),4.55-4.54(m,1H),4.48-4.46(m,1H),4.08(s,1H),4.05-3.75(m,1H),2.45-2.44(m,1H),2.11-1.89(m,1H),1.89-1.88(m,1H),1.04-0.99(m,9H),0.93-0.90(m,2H),0.80-0.78(m,3H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.868min，[M+H]⁺＝520.1。

实例S44：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物52)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

将(R)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-胺盐酸盐(65.0mg,0.25mmol),(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(70.0mg,0.21mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL,0.52mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(95.0mg,0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在20℃搅拌2h并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(乙腈42-72/0.225％ FA的水溶液)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(38.8mg，31.7％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.86-8.82(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.29-7.15(m,3H),5.48(s,1H),5.19-5.12(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.50(br s,1H),3.91-3.85(m,1H),3.79-3.70(m,1H),3.04-2.89(m,2H),2.48-2.47(m,3H),2.37-2.31(m,1H),2.14-2.04(m,3H),2.01-1.89(m,3H),1.81-1.76(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.08-1.07(m,9H),1.00-0.95(m,2H),0.80-0.77(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝1.105min，[M+H]⁺＝577.2。

实例S45：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物53)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

将(S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-胺盐酸盐(64.5mg,0.25mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(70.0mg,0.21mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL,0.52mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(95.0mg,0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在20℃搅拌2h并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(乙腈39-69/0.2％ FA的水溶液)纯化以得到呈白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(43.8mg，35.8％产率)。1 ¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.96(s,1H),8.06(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.24(s,1H),5.45(s,1H),5.04-5.00(m,1H),4.74-4.68(m,1H),4.53(br s,1H),3.91-3.87(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.49(s,3H),2.28-2.23(m,1H),2.18-2.11(m,1H),2.04-1.96(m,4H),1.90-1.68(m,2H),1.45-1.36(m,1H),1.08-1.03(m,1H),1.01-0.95(m,10H),0.85-0.76(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝1.105min，[M+H]⁺＝577.2。

实例S46：(2S,4R)-N-((S)-1-(2'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物54)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(S)-1-(2'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)乙胺鎓氯化物(69.9mg,0.26mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(80.0mg,0.24mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,0.95mmol)，在0℃添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(0.14mL,0.29mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水(0.225％FA)-ACN 31％～61％)纯化以得到呈白色固体的化合物54(2S,4R)-N-((S)-1-(2'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(95mg，71.9％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.99(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.30(m,7H),5.47-5.42(m,1H),5.09-4.98(m,1H),4.60-4.53(m,1H),4.45-4.40(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.75-3.69(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.01-1.95(m,2H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.07(m,9H),1.00-0.95(m,2H),0.83-0.75(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.892min，[M+H]⁺＝550.1。

生物测定

实例A：荧光偏振(FP)VHL结合测定

使用荧光偏振示踪剂竞争测定法测量测试化合物与VHL延伸蛋白B/C复合物的结合。测定中使用的VHL/延伸蛋白B/C蛋白复合物生成如下。带有N末端His6标签和TEV蛋白酶切割位点的人VHL的氨基酸E55-D213的编码区在大肠杆菌中与延伸蛋白B(残基M1-Q118)和延伸蛋白C(残基M17-C112)共表达。使用亲和镍柱、阴离子交换HiTrap QP HP柱色谱和使用Superdex 75 26/60柱的凝胶过滤纯化VHL/延伸蛋白B/C复合物。将纯化的VHL/延伸蛋白B/C复合物透析到配制缓冲液中：20mM Bis-Tris pH7.0、150mM NaCl、1mM DTT。VHL荧光偏振探针由与羧基四甲基罗丹明(TAMRA)偶联的VHL配体；(2S,4R)-N-(2-(2-(3',6'-双(二甲基氨基)-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-5-甲酰胺基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((R)-3-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺组成。化合物配制为在DMSO中的连续稀释液，浓度比最终所需浓度高25倍，并声学分配(400nl)到ProxiPlate-384Plus F、Black 384浅孔微孔板(部件号6008260)中。将DMSO分配到指定为“VHL对照”(无化合物)孔的孔中。“测定缓冲液”由50mM Tris pH 8.0、120mMNaCl、0.005％ Nonidet P-40和1％ DMSO(v/v)组成。制备含有5.28μM VHL延伸蛋白B/C复合物的测定缓冲液，并使用BioRapTR(Beckman Coulter)将5μl分配到测定板的每个孔中。还使用相同的方法将测定缓冲液分配到“无VHL对照”孔中。使用M1000(Tecan)读板器(激发530nm，发射574nm，带宽10nm)进行“测定前”荧光测量。在测定缓冲液中制备含有3.34nM的VHL FP探针的测定缓冲液，并且使用BioRapTR(Beckman Coulter)将5μl分配到测定板的每个孔中。VHL/延伸蛋白B/C蛋白终浓度为2.64nM，并且探针终浓度为1.67nM。将测定板短暂离心并在室温下孵育1小时。如“测定前”荧光测量所述进行“测定后”荧光偏振测量。计算每个样品的荧光偏振；对于每个偏振平面，考虑“测定前”荧光测量并从“测定后”荧光偏振测量中减去仅化合物/VHL(“测定前”)测量的荧光信号。使用Genedata Screener软件分析数据并标准化为“无VHL对照”和“VHL对照”(无化合物)。使用四参数曲线拟合(稳健方法)计算IC₅₀值。

实例B：表面等离子共振测定

使用Biacore T200，将与延伸蛋白B和C共表达的Avidin标签的VHL在不含DMSO的运行缓冲液中固定到Biacore SA芯片。在20℃下，在运行缓冲液(50mM HEPES pH 7.2、150mM NaCl、0.5mM TCEP、0.001％Tween 20、0.2％ PEG3350、2％ DMSO)中分别测试不同浓度的化合物。使用80μL/min的流速从低浓度到高浓度运行传感图。结合和解离时间根据测试化合物的估计效力而变化。使用评估软件(2.0版，Biacore)完成结合曲线的分析和动力学参数的确定。

实例C：VHL HEK-293BRET测定

VHL NanoBRET^TM靶标结合测定通过竞争性置换与细胞中稳定表达的VHL融合蛋白可逆结合的VHL NanoBRET^TM示踪剂，分析测试化合物对细胞中VHL的表观亲和力。

使用Echo 555液体处理器(Labcyte)以2.5nL的增量将测试化合物转移至测定板(384孔白色非结合Corning测定板(Corning-3574))，并且酌情转移化合物的中间体储备浓度，以制备滴定系列。将50nL的对照化合物(10mM；母体未标记的VHL拮抗剂；参见以下结构)和50nL的DMSO(阴性对照)分配到适当的对照孔中。根据需要将DMSO回填至最终体积50nL。使用Echo 555将每孔50nl的1mM含VHL NanoBRET^TM示踪剂(NanoBRET^TMTracer-PEG2-590(参见下面的结构))的DMSO转移到每个孔中(最终得到1uM的终浓度)。将HEK 293RT稳定细胞在含丙酮酸盐、10％胎牛血清、2mg/mL Geneticin选择性抗生素(50mg/ml)和2mM HEPES(1M)的DMEM High Glucose中培养。将细胞以接种在Opti-MEM(Life Technologies-11058-021)中，将1.7×10⁵个细胞/mL每孔40μl移至测定板中，以500rpm离心30秒并孵育2小时。Max Signal对照孔由仅经DMSO处理的孔组成。最小信号对照孔含有10uM母体未标记的VHL拮抗剂(对照化合物-参见以下结构)。在Opti-MEM中制备3X完整底物加抑制剂溶液(在Opti-MEM中由NanoBRET^TMNano-/>底物的1:166稀释液加细胞外/>抑制剂的1:500稀释液组成)，并将20ul分配至384孔板各孔，并且在1000rpm离心1分钟，然后在室温下孵育2分钟。背景信号对照孔在没有的示踪剂的情况下准备。

使用配备有发光选项(镜：BRET2Enh(PE条形码659)，发射过滤器：Omega 610LP(条形码504)，第二发射过滤器：Umbelliferone 460(条形码207)，测量高度：6.5mm，测量时间：1s)的PerkinElmer Envision读板仪(型号2104-0020)读板。通过将每个样品的受体发射值(610nm)除以供体发射值(460nm)来计算原始BRET比率值。为了校正背景，从每个样品的BRET比率中减去没有示踪剂时的BRET比率(无示踪剂对照样品的平均值)。通过将每个原始BRET值乘以1,000，将原始BRET单位转换为milliBRET单位(mBU)。标准化的NanoBRET^TM信号是相对于最大信号对照孔(DMSO处理的对照孔)和最小信号对照孔计算的。相对于最小信号对照和最大信号对照孔计算抑制百分比。IC₅₀值是使用稳健法通过四参数曲线拟合得到的。

NanoBRET ^TM 示踪剂-PEG2-590：

母体未标记的VHL拮抗剂(对照化合物)：

来自FP测定和HEK-293BRET测定的VHL结合IC₅₀值以及在SPR测定中测量的K_d值的结果显示在表2中。如果对同一测定进行了超过一次测量，报告的值是所有值的几何平均值。

表2

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该书面描述使用实例来公开本发明，其包括最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，其包括制造和使用任何设备或系统以及执行任何并入的方法。本发明的专利范围由权利要求书限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果此类其他实例具有与权利要求书的字面语言相同的结构元件，或者如果它们包括与权利要求书的字面语言没有实质性差异的等效结构元件，则它们旨在落入权利要求书的范围内。

Claims

1.一种式(I)化合物：

X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

其中R¹的所述C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；

L在每次出现时独立地不存在或为C_1-12亚烷基，其中L的所述C_1-12亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t为C_1-12烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的所述C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代；

环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基或C_7-15环烷基；

R^e在每次出现时独立地为卤代、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，条件是至少一个R^e为C_6-20芳基或包含一个或多个环硫原子的5元至20元杂芳基，其中R^e的所述C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代；

n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；并且

其中Q¹或Q²的所述C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的所述C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，

或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，

其中由Q¹和Q²形成的所述C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的所述C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代，

条件是所述式(I)化合物或其药用盐不是(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地为C_1-6亚烷基，其中L的所述C_1-6亚烷基独立地任选地被一个或多个R^t取代，其中R^t为C_1-6烷基或-C(O)NH₂，其中R^t的所述C_1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中

n为1，并且

R^e在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R^e的所述5元至20元杂芳基包含一个或多个环硫原子并且独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。

5.根据权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R^e在每次出现时独立地为5元杂芳基，其中R^e的所述5元杂芳基包含一个或多个环硫原子并且独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IA)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

7.根据权利要求6所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IA)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IB)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

9.根据权利要求8所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IB)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IC)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

11.根据权利要求10所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IC)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中

n为1，并且

R^e在每次出现时独立地为C_6-20芳基，其中R^e的所述C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。

13.根据权利要求9所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R^e在每次出现时独立地为苯基，其中R^e的所述苯基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基或卤代取代。

14.根据权利要求1至3、12和13中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(ID)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

15.根据权利要求14所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(ID)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

16.根据权利要求1至3、12和13中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IE)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

17.根据权利要求16所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IE)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

18.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：

L在每次出现时独立地不存在，并且

环A在每次出现时独立地为C_7-15环烷基。

19.根据权利要求1或权利要求18所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中

n在每次出现时独立地为1，并且

20.根据权利要求19所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R^e在每次出现时独立地为5元杂芳基，其中R^e的所述5元杂芳基包含一个或多个环硫原子并且独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。

21.根据权利要求1和18至20中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IF)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

22.根据权利要求21所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IF)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的所述C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的所述C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为C_3-15环烷基，其中Q¹的所述C_3-15环烷基任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的所述C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为未经取代的C_3-15环烷基。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为未经取代的环丙基。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q²为H。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，

其中由Q¹和Q²形成的所述C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的所述C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代或OH取代。

29.根据权利要求28所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中R¹的所述C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

31.根据权利要求30所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为叔丁基或异丙基。

32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_3-15环烷基，其中R¹的所述C_3-15环烷基任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

33.根据权利要求32所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_3-6环烷基，其中R¹的所述C_3-6环烷基任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹所连接的手性碳原子呈S立体化学构型。

35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹在每次出现时独立地为H。

36.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

/>

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

37.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

/>

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

38.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其进一步包含另外的生物活性剂。

40.一种调节细胞中的VHL的方法，所述方法包括将所述细胞暴露于包含以下的组合物：有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物。

41.一种抑制细胞中的VHL的方法，所述方法包括将所述细胞暴露于包含以下的组合物：有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物。

42.一种治疗有此需要的人的疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述疾病、疾患或病症为贫血。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述贫血为慢性贫血或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关的贫血、或其任何组合。

45.根据权利要求42所述的方法，其中所述疾病、疾患或病症为缺血、卒中或缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合。

46.一种增强有此需要的人的伤口愈合的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物。

47.一种减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物。

48.一种增强人的血管生成或动脉生成或两者的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物。

49.根据权利要求48所述的方法，其中血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

50.一种降低人的支架闭塞的可能性的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物。

51.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物在制备用于治疗贫血的药物中的用途。

52.根据权利要求51所述的用途，其中所述贫血为慢性贫血或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关的贫血、或其任何组合。

53.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗缺血、卒中或缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合。

54.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于增强有此需要的人的伤口愈合。

55.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化。

56.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者。

57.根据权利要求56所述的用途，其中血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

58.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低有此需要的人的支架闭塞的可能性。

59.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于治疗贫血。

60.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于治疗慢性贫血或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关的贫血、或其任何组合。

61.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于治疗缺血、卒中或缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合。

62.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于增强有此需要的人的伤口愈合。

63.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化。

64.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者。

65.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于增强人的血管生成或动脉生成或两者，其中血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

66.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于降低有此需要的人的支架闭塞的可能性。

67.一种方法，其用于制备式(I)化合物：

环A在每次出现时独立地为C_6-20芳基或C_7-15环烷基；

n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；并且

其中由Q¹和Q²形成的所述C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的所述C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

68.一种化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其通过根据权利要求67所述的方法制备。

69.一种式(II)的异双功能化合物：

[A]-[B]-[C](II)，

其中：

[A]为权利要求1的VHL配体的部分；

[B]为接头部分；并且

[C]为蛋白结合部分。

70.一种使用根据权利要求69所述的异双功能化合物降解靶蛋白的方法。

71.如前所述的本发明。

72.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求38或权利要求39所述的组合物，其用于治疗过度增殖性疾患。

73.根据权利要求72所述的化合物，其中所述过度增殖性疾患为癌症。