JP2023550609A - 貧血の処置のためのｖｈｌ阻害剤としての１－（２－（４－シクロプロピル－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド誘導体 - Google Patents

貧血の処置のためのｖｈｌ阻害剤としての１－（２－（４－シクロプロピル－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本開示は、例えば、貧血（例えば、慢性貧血、又は慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法に関連する貧血）、虚血、脳卒中若しくは虚血中の心血管系への損傷の処置のための、又は創傷治癒の促進、瘢痕の低減、又は血管新生若しくは動脈形成の促進のためのＶＨＬ阻害剤としての、１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド誘導体及び式（Ｉ）TIFF2023550609000222.tif62170の構造的に関連する化合物に関する。例示的な化合物は、例えば、● １－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド；● １－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；● １－（２－シクロヘキシル－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；● １－（３，３－ジメチル－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；● １－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチルシクロヘキシル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；● １－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドである。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１１２，６１１号及び２０２０年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１１９，５８６号の優先権及び利益を主張し、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示の分野
本開示は、ＶＨＬリガンド部分を含む化合物、及びそのような化合物をＶＨＬのリガンドとして使用する方法に関する。本開示はさらに、様々な疾患、障害及び状態を予防及び／又は処置するための、本明細書に記載の化合物又はその医薬組成物の使用に関する。
開示の背景
Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうち６００以上がヒトで知られている）は、ユビキチン化の基質特異性を付与する。これらのリガーゼに結合する既知のリガンドが存在する。Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合基（Ｅ３ＬＢ）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合することができるペプチド又は小分子である。
特定のＥ３ユビキチンリガーゼはフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子であり、Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢ（がん、慢性貧血及び虚血における重要な標的）の基質認識サブユニットであり、エロンギンＢ及びＣと、Ｃｕｌ２とＲｂｘｌとから構成されている。ＶＨＬの主要な基質は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）であり、これは、低酸素レベルに応答して血管新生促進増殖因子ＶＥＧＦ及び赤血球誘導サイトカインエリスロポエチン等の遺伝子を上方制御する転写因子である。ＨＩＦ－１αは恒常的に発現するが、その細胞内レベルは、プロリルヒドロキシラーゼドメイン（ＰＨＤ）タンパク質によるヒドロキシル化とその後のＶＨＬを介したユビキチン化により正常酸素圧条件下では非常に低く保たれる。
リガンドを有するＶＨＬの結晶構造が得られ、化合物がＶＨＬの主要な基質である転写因子ＨＩＦ－１αの結合様式を模倣することができることが確認された。これらの化合物は、ＨＩＦ－１α基質と競合するＶＨＬに結合し、それによってＶＨＬタンパク質の活性を低下又は遮断する。当技術分野では、広範囲の疾患適応症にわたって有効な小分子ＶＨＬリガンドに対する継続的な必要性が存在する。
開示の簡単な説明
本開示は、ＶＨＬリガンドに関し、具体的には、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するＶＨＬリガンドに関する。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2023550609000002
（式中：
Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２であり；
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく、かつ
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２又はＱ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000003
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩に関する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2023550609000004
（式中：
Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、
Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；かつ
Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000005
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
Ｑ１のＣ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000006
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり；
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000007
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよく；
但し、Ｑ１がシクロヘキシル、ビフェニル、又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩に関する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ’）：
Figure 2023550609000008
（式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。式（Ｉ’）の化合物のそのような実施形態のＸ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、式（Ｉ）について記載されるようなＸ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２を含んでもよいことが理解される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩は、式（ＩＡ）：
Figure 2023550609000009
（式中、Ｘ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。式（ＩＡ）の化合物のそのような実施形態のＸ１及びＲ２は、式（Ｉ）について記載されるようなＸ１及びＲ２を含んでもよいことが理解される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩は、式（ＩＢ）：
Figure 2023550609000010
（式中、Ｘ１及びＲ１は式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。式（ＩＢ）の化合物のそのような実施形態のＸ１及びＲ１は、式（Ｉ）について記載されるようなＸ１及びＲ１を含んでもよいことが理解される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩は、式（ＩＣ）：
Figure 2023550609000011
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；
Ｑ１は、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルであり；かつ
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルである）
の化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩は、式（ＩＤ）：
Figure 2023550609000012
（式中、
Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－５シクロアルキルであり；
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ６－２０アリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロ又はＣ１－６アルコキシであり；
但し、Ｑ１がＣ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい）
の化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩は、式（ＩＥ）：
Figure 2023550609000013
（式中、Ｑ１及びＱ２は式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。式（ＩＥ）の化合物のそのような実施形態のＱ１及びＱ２は、式（Ｉ）について記載されるようなＱ１及びＱ２を含んでもよいことが理解される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩は、式（ＩＦ）：
Figure 2023550609000014
（式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり；Ｒｓは、独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよく；Ｘ１、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。式（ＩＦ）の化合物のそのような実施形態のＸ１、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について記載されるようなＸ１、Ｒ１及びＲ２を含んでもよいことが理解される。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物の１つ若しくは複数、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、及び１つ若しくは複数の薬学的に許容され得る添加物を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物の１つ若しくは複数、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の１つ若しくは複数を使用して、ＶＨＬを結合又は阻害する方法に関する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物の１つ若しくは複数、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の１つ若しくは複数を調製するための方法に関する。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）：
［Ａ］－［Ｂ］－［Ｃ］（ＩＩ）
（式中、
［Ａ］は、式（Ｉ）のＶＨＬリガンドの部分であり；
［Ｂ］は、リンカー部分であり；
［Ｃ］は、タンパク質結合部分である）
のヘテロ二官能性化合物に関する。
さらなる態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物の１つ若しくは複数、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の１つ若しくは複数を、疾患、障害又は状態の予防又は処置を必要とする対象に投与することによって、疾患、障害又は状態を予防又は処置する方法に関する。
開示の詳細な説明
本開示は、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質複合体に結合する化合物に関する。特に、Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであるフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）に結合する化合物が記載されている。
ここで、本明細書に開示されている主題を以下により完全に記載する。しかし、本明細書で説明する、本明細書にて開示する主題の多くの修正及び他の実施形態が、前述の記載にて提示される教示の利益を有する、本明細書にて開示する主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書にて開示する主題は、開示した特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正及び他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されるものと考えられるべきである。すなわち、本明細書で記載される主題は、代替物、修正物、及び等価物をカバーしている。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、定義される用語、用語の用法、記載される技術等を非限定的に含む、本出願と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。別段に定義しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本開示の説明で使用する文脈においてその用語を適用して、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明するためだけに用いられ、本開示を制限することを意図するものではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
Ｉ．定義
「残基」、「部分」又は「基」という用語は、別の成分に共有結合又は連結された成分を指す。
「共有結合した（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）」又は「共有結合した（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｌｉｎｋｅｄ）」という用語は、１つ又は複数の電子対の共有によって形成された化学結合を指す。
「患者」又は「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、患者、個体、又は対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、「がん患者」、即ち、がんの１つ以上の状態を患う、又は患うリスクのある患者であることができる。
「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長／増殖を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん細胞を含む。がんの例は、本明細書の他の箇所に提供される。
「化学療法剤」又は「抗がん剤」は、がんの処置に有用な化学化合物を指す。化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照のこと）などの抗生物質；経口α－４インテグリン阻害剤であるＣＤＰ３２３；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシン、並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ－９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドクソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン（例えばＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンなどの白金製剤；チューブリン重合を微小管形成から保護するビンカ（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）を含む）；クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）若しくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）などの、異所性細胞増殖で示唆されるシグナル伝達経路での遺伝子発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、及び遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ－１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えばセレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、アンチセンスオリゴヌクレオチド）などのＢｃｌ－２阻害剤；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照）；チロシンキナーゼ阻害剤；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））などのセリン－トレオニンキナーゼ阻害剤；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；及び薬学的に許容され得る上述のいずれかの塩、酸又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）、並びに、ＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの略称）などの、上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
本明細書で定義される化学療法剤は、がんの成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断、又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」を含む。それらは、それら自体がホルモンであってもよく、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４－ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン、及びＳＥＲＭ３などの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びＥＭ８００（そのような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化を遮断する、ＤＮＡ結合を阻害する、ＥＲターンオーバーを増加させる、及び／又はＥＲレベルを抑制する場合がある）などのアゴニスト特性を有しない純粋な抗エストロゲン；ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））などのステロイド性アロマターゼ阻害剤、並びにアナストラゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアミノグルテチミドなどの非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含むアロマターゼ阻害剤、並びにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、メゲストロールアセテート（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール、及び４（５）－イミダゾールを含む、他のアロマターゼ阻害剤；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）を含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；メゲストロールアセテート及びメドロキシプロゲステロンアセテートなどのプロゲスチン、ジエチルスチルベストロール及びプレマリンなどのエストロゲン、並びにフルオキシメステロン、トランスレチオン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、及びフェンレチニドなどのアンドロゲン／レチノイドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方調節剤（ＥＲＤ）；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体；並びに上記のうちの２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及びその文法的な変形語、例えば、「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）は、処置される個体の本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過の間に行うことができる。処置の望ましい作用としては、疾患の発症又は再発を予防すること、状態の軽減、疾患の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、転移を予防すること、疾患進行の速度を低下させること、病状の寛解又は緩和、及び緩解又は予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する主題の化合物及び組成物を使用して、疾患の進展を遅延させる、又は、疾患の進行を遅延させる。一実施形態では、処置は予防のためだけに実施される。別の実施形態では、処置は、臨床的病状の過程の間のみに（即ち、予防のためではなく）実施される。別の実施形態では、処置は、臨床的病状の過程の間と、予防のための両方で実施される。
１つ以上の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一処置サイクル中、１つ以上の他の薬物と同じ処置日に、及び任意に、１つ以上の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間毎に付与されるがん療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。
用語「有効」とは、意図した使用の文脈内で使用したときに、所望の治療又は予防結果を達成する、化合物、組成物、又は構成成分の量を説明するために使用される。有効という用語は、他の有効量又は有効濃度の用語を包含し、治療有効量を含み、他の方法で本出願に記載又は使用される。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の処置、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を促進するのに有効な量を含む。治療に使用するために、治療有効量の本開示のＶＨＬリガンド、並びにその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩を生の化学物質として投与することができる。加えて、有効成分は医薬組成物として提供され得る。
本明細書で使用される場合、特許請求の範囲で他に定義されない限り、「任意に」という用語は、続いて記載される事象（複数の場合がある）が発生してもしなくてもよいことを意味し、発生する事象（複数の場合がある）と発生しない事象（複数の場合がある）の両方を含む。
本明細書で使用する場合、別様に定義されない限り、語句「置換されていてもよい」、「置換された」又はそれらの変形は、１つ以上、例えば１、２、３、４、又は５個の置換基による、複数の置換度を含む、任意の置換を表す。この語句は、本明細書に記載及び図示された置換と重複すると解釈されるべきではない。
「薬学的製剤」又は「薬学的組成物」という用語は、内部に含まれる活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象が受け入れられない程度に毒性のいかなる成分も含まない調製物を指す。
「薬学的に許容され得る添加物」とは、対象にとって無毒である活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容され得る添加物としては、緩衝液、担体、安定剤、又は防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容され得る塩」とは、分子の薬学的に許容され得る有機又は無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’メチレンビス－（２ヒドロキシ３ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩には、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部位であってよい。更に、薬学的に許容され得る塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容され得る塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容され得る塩は、１つ又は複数の荷電原子及び／又は１つ又は複数の対イオンを有することができる。
薬学的に許容され得ない他の塩は、本明細書に記載する化合物の調製において有用であり得、これらは、主題の更なる態様を形成するものと考えられるべきである。シュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それ自体は薬学的に許容され得ないが、本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
「小分子」又は「小分子化合物」は、一般に、サイズが約５キロダルトン（Ｋｄ）未満の有機分子を指す。いくつかの実施形態において、小分子は、約４Ｋｄ、３Ｋｄ、約２Ｋｄ、又は約１Ｋｄ未満である。いくつかの実施形態では、小分子は、約８００ダルトン（Ｄ）、約６００Ｄ、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄ、又は約１００Ｄ未満である。いくつかの実施形態では、小分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、又は約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態において、小分子は非ポリマーである。小分子は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖類、糖タンパク質、プロテオグリカンなどではない。小分子の誘導体は、元の小分子と同じ構造コアを共有するが、元の小分子からの一連の化学反応によって調製することができる分子を指す。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、１～１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２）の任意の長さを有する、飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカルであって、アルキルラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で置換されていてもよいことができる、炭化水素ラジカルである。別の実施形態では、アルキルラジカルは、１～８個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ８）、又は１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６）、又は１～４個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ４）、又は１～３個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ３）である。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、イソプロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられる。
用語「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、１～１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２）の任意の長さを有する、飽和直鎖又は分枝鎖二価炭化水素ラジカルであって、アルキレンラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で置換されていてもよいことができる、炭化水素ラジカルである。別の実施形態では、アルキレン基は、１～８個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ８）、１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６）又は１～４個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ４）である。アルキレン基の例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素－炭素のｓｐ２二重結合を有する、２～１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２）の任意の長さの直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカルであって、アルケニルラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配置、又は或いは、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む、炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチレニル又はビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニレン」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素－炭素のｓｐ２二重結合を有する、２～１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２）の任意の長さの直鎖又は分枝鎖二価炭化水素ラジカルであって、アルケニレンラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配置、又は或いは、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む、炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチレン又はビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素－炭素のｓｐ三重結合を有する、２～１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２）の任意の長さの直鎖又は分枝一価炭化水素ラジカルであって、アルキニルラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で置換されていてもよいことができる、炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニレン」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素－炭素のｓｐ三重結合を有する、２～１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２）の任意の長さの直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルであって、アルキニレンラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で置換されていてもよいことができる、炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、プロピニレン（プロパルギレン、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３～１２個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１２）又は多環式（例えば、二環式）環として７～１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を指す。７～１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、若しくは［６，６］系として配置することができ、９又は１０個の原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋系として配置することができる。全体的に完全に飽和又は部分的に不飽和である多環式（例えば、二環式）環は、多環式環内の縮合環の１つ又は複数が完全に不飽和である場合（すなわち、芳香族）を含む、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環」及び「シクロアルキル」の定義に包含される。スピロ部分も本定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、インデニル、インダニル、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「シクロアルキレン」という用語は、単環として３～１２個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１２）又は二環として７～１２個の炭素原子を有する二価の非芳香族飽和又は部分不飽和環を指す。７～１２個の原子を有する二環式シクロアルキレンは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、若しくは［６，６］系として配置することができ、９又は１０個の原子を有する二環式シクロアルキレンは、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋系として配置することができる。スピロ部分も本定義の範囲に含まれる。単環式シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、１－シクロペンタ－１－エニレン、１－シクロペンタ－２－エニレン、１－シクロペンタ－３－エニレン、シクロヘキシレン、１－シクロヘキサ－１－エニレン、１－シクロヘキサ－２－エニレン、１－シクロヘキサ－３－エニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、シクロノニレン、シクロデシレン、シクロウンデシレン、シクロドデシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキレン基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６～２０個の炭素原子（Ｃ６～Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「アリーレン」は、親の芳香環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することにより導かれる６～２０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ２０）の二価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリーレン基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。アリーレンは、飽和、部分不飽和環、又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式ラジカルを含む。典型的なアリーレン基としては、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリーレン基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環」は、本明細書では同じ意味で用いられ、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるへテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３～約２０個の環原子の飽和又は部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式ラジカルを意味し、１個以上の環原子が独立して、本明細書に記載する１種以上の置換基で置換されていてもよい。複素環は、３～７員環（２～６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子）の単環又は７～１０員環（４～９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子）の二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系であってよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、ニューヨーク、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９５０年から現在）、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環ラジカルが、飽和、部分的に不飽和の環、又は芳香族炭素環式若しくは複素環式環と縮合したラジカルも含む。複素環式環としては、例えば、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、ピペラジン－４－イル－３－オン、ピロリジン－１－イル、チオモルホリン－４－イル、Ｓ－ジオキソチオモルホリン－４－イル、アゾカン－１－イル、アゼチジン－１－イル、オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ－インドリルキノリジニル、及びＮ－ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分も本定義の範囲に含まれる。２つの環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「ヘテロシクリレン」という用語は、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるへテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３～約２０個の環原子の二価の飽和又は部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式ラジカルを意味し、１個以上の環原子が独立して、本明細書に記載する１種以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリレンは、３～７員環（２～６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子）の単環又は７～１０員環（４～９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子）の二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系であってよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、ニューヨーク、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９５０年から現在）、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリレン」はまた、複素環ラジカルが、飽和、部分的に不飽和の環、又は芳香族炭素環式若しくは複素環式環と縮合した二価ラジカルも含む。ヘテロシクリレンの例としては、モルホリン－４－イレン、ピペリジン－１－イレン、ピペラジニレン、ピペラジン－４－イレン－２－オン、ピペラジン－４－イレン－３－オン、ピロリジン－１－イレン、チオモルホリン－４－イレン、Ｓ－ジオキソチオモルホリン－４－イレン、アゾカン－１－イレン、アゼチン－１－イレン、オクタヒドロピリド〔１，２－ａ］ピラジン－２－イレン、［１，４］ジアゼパン－１－イレン、ピロリジニレン、テトラヒドロフラニレン、ジヒドロフラニレン、テトラヒドロチエニレン、テトラヒドロピラニレン、ジヒドロピラニレン、テトラヒドロチオピラニレン、ピペリジノ、モルフォリノ、チオルフォリノ、チオキサニレン、ピペラジニレン、ホモピペラジニレン、アゼチジニレン、オキセタニレン、チエタニレン、ホモピペラジニレン、オキセパニレン、チエパニレン、オキサゼピニレン、ジアゼピニレン、チアゼピニレン、２－ピロリニレン、３－ピロリニレン、インドリニレン、２Ｈ－ピラニレン、４Ｈ－ピラニレン、ジオキサニレン、１，３－ジオキソラニレン、ピラゾリニレン、ジチアニレン、ジチオラニレン、ジヒドロピラニレン、ジヒドロチエニレン、ジヒドロフラニレン、ピラゾリジニルイミダゾリレン、イミダゾリジン、３－アザビシコ［３．１．０］ヘキサニレン、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニレン、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニレン、３Ｈ－インドリルキノリジニル及びＮ－ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分も本定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロシクリレン基の例は、ピリミジノニレン及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニレンである。本明細書のヘテロシクリレン基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、又は７員環の一価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５～２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ピリミジニル（例えば４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリーレン」という用語は、５、６、又は７員環の二価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５～２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリーレン基の例は、ピリジニレン（例えば、２－ヒドロキシピリジニレンを含む）、イミダゾリレン、イミダゾピリジニレン、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ピリミジニレン（例えば、４－ヒドロキシピリミジニレンを含む）、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピラジニレン、テトラゾリレン、フリレン、チエニレン、イソオキサゾリレン、チアゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピロリレン、キノリニレン、イソキノリニレン、テトラヒドロイソキノリニレン、インドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾフラニレン、シンノリニレン、インダゾリレン、インドリジニレン、フタラジニレン、ピリダジニレン、トリアジニレン、イソインドリレン、プテリジニレン、プリニレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、チアジアゾリレン、フラニレン、ベンゾフラザニレン、ベンゾチオフェニレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、ナフチリジニレン、及びフロピリジニレンである。ヘテロアリーレン基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換されていてもよい。
複素環又はヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合した）又は窒素（窒素結合した）結合してもよい。例として、限定されないが、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、若しくは６位、ピリダジンの３、４、５、若しくは６位、ピリミジンの２、４、５、若しくは６位、ピラジンの２、３、５、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの２、４、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの３、４、若しくは５位、アジリジンの２若しくは３位、アゼチジンの２、３、若しくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、若しくは８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、若しくは８位で結合される。
例として、限定されないが、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾ－ル又はβ－カルボリンの９位で結合される。
「アシル」という用語は、置換及び非置換アシルの両方を指す。特定の実施形態では、「アシル」は－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６であり得、式中、Ｒ１６は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。特定の一実施形態では、それは置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
用語「オキソ」とは、「＝Ｏ」を意味する。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる、化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性等の異なる物理特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離されてもよい。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語ＤとＬ又はＲとＳが使用され、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄとｌ又は（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用され、（－）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶこともある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。
用語「同時投与」及び「同時投与すること」又は「併用療法」とは、治療薬が、好ましくは有効量で、同時にある程度患者内に存在する限り、同時投与（２つ以上の治療薬の同時での投与）、及び、時間差投与（ある追加の治療薬又は剤の投与時間とは異なる時間での、１つ以上の治療薬の投与）の両方を意味する。ある種の好ましい態様において、本明細書に記載する本化合物の１つ以上は、特に抗がん剤を含む、少なくとも１つの追加の生物活性剤と組み合わせて、同時投与される。特に好ましい態様において、化合物を同時投与することにより、抗がん活性を含む、相乗活性及び／又は治療法がもたらされる。
本明細書で使用する場合、用語「化合物」は、特に断りのない限り、本明細書で開示するあらゆる具体的な化学化合物を意味し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、並びに、適用できる場合、その光学異性体（エナンチオマー）及び他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む、立体異性体、並びに、文脈において適用できる場合、その薬学的に許容され得る塩及び誘導体（プロドラッグ形態を含む）を含む。文脈での使用において、用語「化合物」は一般に、単一の化合物を意味するが、立体異性体、位置異性体、及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む）などの他の化合物、並びに、開示した化合物の特定のエナンチオマー又はエナンチオ濃縮混合物もまた含むことができる。この用語はまた、文脈内で、化合物を投与し、活性部位に送達するのを容易にするために修飾された、化合物のプロドラッグ形態も意味する。本化合物の説明において、とりわけ、本化合物と関連する多数の置換基及び変数が記載されることに留意されたい。本明細書に記載する分子は、概して以下で説明されるように、安定した化合物であることが、当業者により理解される。結合
Figure 2023550609000015
が示されるとき、二重結合と単結合の両方が、示される化合物の文脈内で提示される。交差二重結合
Figure 2023550609000016
が示されている場合、Ｅ及びＺ配置の両方は、示されている化合物のコンテキスト内で表され；混合物は、Ｅ異性体若しくはＺ異性体、又はＥ異性体及びＺ異性体の両方を含んでいてもよい。
文脈がそうでないことを示さない限り、一般に交換可能に使用される「ＶＣＢ Ｅ３ユビキチンリガーゼ」、「フォンヒッペル・リンダウ（又はＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ」、「ＶＨＬ」又は「ユビキチンリガーゼ」という用語は、本明細書に記載のユビキチンリガーゼ部分の標的酵素（複数可）結合部位を記載するために使用される。ＶＣＢ Ｅ３は、Ｅ２ユビキチンコンジュゲート酵素と組み合わせて、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こすタンパク質である。Ｅ３ユビキチンリガーゼは、プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質を標的とする。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼは単独で、又はＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素と複合体を形成して、ユビキチンの標的タンパク質への転移を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合するようにポリユビキチン化に関与する。第３が第２に取り付けられ、以下同様である。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためのタンパク質をマークする。しかしながら、ユビキチンリガーゼによって基質分子に単一のユビキチンのみが付加されるモノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化事象が存在する。モノユビキチン化タンパク質は、分解のためにプロテアソームに標的化されないが、代わりに、例えばユビキチンに結合することができるドメインを有する他のタンパク質に結合することによって、それらの細胞の位置又は機能が変化し得る。さらに複雑なことに、ユビキチン上の異なるリジンは、Ｅ３によって標的化されて鎖を作ることができる。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、ポリユビキチンを作製するために使用されるリジンであり、これはプロテアソームによって認識される。
本明細書で使用される場合、Ｅ３ ＶＨＬユビキチンリガーゼ又はその成分に結合する部分は、ＶＨＬリガンドと呼ばれる。
本明細書に開示される特定の実施形態では、特定の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル）は「置換されている」として記載される。いくつかのそのような実施形態では、「置換」基は、本明細書で示されるように、１、２、３、４、５個、又はそれ以上の置換基で置換されてよい。特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ（即ちハロゲン）、ハロアルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｏ－アルキル、Ｓ－アルキル、ＮＨ－アルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｏ－シクロアルキル、Ｓ－シクロアルキル、ＮＨ－シクロアルキル、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）（アルキル）、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２－アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）（アルキル）、Ｐ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（アルキル）２、ＣＯ－アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨ－アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯＮＨ－アルキル、ＳＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨ－アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（アルキル）、ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（アルキル）２、及びＮＨＳＯ２ＮＨ２から独立して選択されるがこれらに限定されない、１つ以上の置換基で置換されてよい。
更に追加の定義及び略語を、本明細書の他の場所で提供する。
ある範囲の値を提供する場合、文脈が別様に明確に示す場合（例えば、多数の炭素原子を含有する基の場合であって、その範囲内に収まる各炭素数が提供される場合）を除いて下限値の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限の間の各中間値、及び、その述べられた範囲における、任意の他の記載値又は中間値が、本開示の中に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限が、より小さい範囲に独立して含まれ得ることも、記載された範囲内のいずれかの特に除外された限界に従うことを条件として、本開示に包含される。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それら包含される限界のいずれか又は両方を除いた範囲もまた、本開示に含まれる。
本明細書、及び添付の特許請求の範囲で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書において、文脈が別様に明確に示さない限り、冠詞の文法上の目的語の１つ又は２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を意味するように使用される。例として、「要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
特許請求の範囲では、上述の明細書と同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ／ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ／ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する」、「伴う」、「保持する」、「で構成される」などの移行句はオープンエンドであるとして、即ち、それらを含むがそれらに限定されないことを意味するものとして理解されなければならない。移行句「からなる」及び「から本質的になる」のみが、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３に説明されているように、それぞれ、クローズド、又はセミクローズドの移行句でなければならない。
本明細書の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、１つ以上の要素の列挙に関連する「少なくとも１つ」という句は、要素の列挙の中の、いずれか又はより多くの要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素の列挙内に具体的に列挙されているありとあらゆる要素の少なくとも１つを含むわけではなく、要素の列挙内の、要素のいずれかの組み合わせを除外するものではない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という句が参照する要素のリスト内で具体的に特定される要素以外の要素が、具体的に特定されるそれらの要素に関連するかどうかにかかわらず、任意に存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、同等に、「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は同等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つ、任意に２つ以上のＡを含み、Ｂが存在しない（及び任意に、Ｂ以外の要素を含む）を指すことができ、別の実施形態では、少なくとも１つ、任意に２つ以上のＢを含み、Ａが存在しない（及び任意に、Ａ以外の要素を含む）を指すことができ、さらに別の実施形態では、少なくとも１つ、任意に２つ以上のＡを含み、少なくとも１つ、任意に２つ以上のＢを含む（及び任意に、他の要素を含む）を指すことができるなどである。
２つ以上の工程又は行為を含む、本明細書に記載する特定の方法において、その方法の工程又は行為の順序は、文脈が別様に示さない限り、当該方法の工程又は行為が記載される順序に必ずしも限定されないこともまた理解されるべきである。
ＩＩ．化合物
Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうち６００以上がヒトで知られている）は、ユビキチン化の基質特異性を付与する。これらのリガーゼに結合する既知のリガンドが存在する。Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合基（Ｅ３ＬＢ）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合することができるペプチド又は小分子である。
特定のＥ３ユビキチンリガーゼはフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子であり、Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであり、エロンギンＢ及びＣと、Ｃｕｌ２とＲｂｘｌとから構成されている。ＶＨＬの主要な基質は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）であり、これは、低酸素レベルに応答して血管新生促進増殖因子ＶＥＧＦ及び赤血球誘導サイトカインエリスロポエチン等の遺伝子を上方制御する転写因子である。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）：
Figure 2023550609000017
（式中：
Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２であり；
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；かつ
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２又はＱ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000018
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が提供される。
別の実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）：
Figure 2023550609000019
（式中：
Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、
Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；かつ
Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000020
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
Ｑ１のＣ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000021
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり；
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000022
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよく；
但し、Ｑ１がシクロヘキシル、ビフェニル、又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供され、Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ２が、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキルが、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２のＣ１－６アルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２のＣ１－６アルキルは、独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ２のＣ１－３アルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ２のＣ１－３アルキルは、独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２はエチルであり、Ｒ２のエチルは独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい。特定の実施形態では、１つ又は複数のハロは、それぞれ独立してフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換エチルである。他の実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換メチルである。
他の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ３－６シクロアルキルが、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ３－５シクロアルキルは、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ５－６シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ５－６シクロアルキルは、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｑ１及びＱ２は、各出現において独立して、かつ互いに独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｑ１又はＱ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑは、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000023
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立してＨである。
特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ３－１５シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－１５アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑは、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000024
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ３－１０シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－１０シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｑ１はＣ３－８シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－８シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよい。さらに他の実施形態では、Ｑ１はＣ３－６シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｑ１はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよい。さらに他の実施形態では、Ｑ１はシクロプロピルであり、Ｑ１のシクロプロピルは、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、非置換Ｃ３－１５シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｑ１は、非置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｑ１は、非置換Ｃ３－８シクロアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｑ１は、非置換Ｃ３－６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｑ１は、非置換Ｃ３－５シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｑ１は非置換シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｑ１がシクロヘキシルである場合、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、非置換５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、１つ又は複数のＲｑで置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル、－ＣＮ又は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｑは独立してハロ（例えば、－Ｃｌ又は－Ｆ）である。いくつかの実施形態では、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数の環状Ｎ原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数の環状Ｓ原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数の環状Ｏ原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、置換又は非置換の５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル（例えば、イソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、置換又は非置換の５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル（例えば、イソプロピル）であり、Ｒ２は、Ｃ１－１２アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１が５～６員ヘテロアリール（例えば、置換又は非置換）である場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｑ１がピリジン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、又はオキサゾールである場合、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｑ１が、１つ又は複数のＲｑで置換された５～６員ヘテロアリールである場合、各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。
Ｑ１がアリールである本明細書に詳述される任意の変形では、いくつかの実施形態では、アリールは、非置換であるか又は１つ若しくは複数のＲｑで置換された単環式フェニル部分である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、非置換Ｃ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、無置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、１つ又は複数のＲｑで置換されたＣ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒｑは独立してハロ（例えば、－Ｃｌ又は－Ｆ）である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、置換又は非置換Ｃ６－２０アリール（例えばフェニル）であり、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル（例えばイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、置換又は非置換Ｃ６－２０アリール（例えばフェニル）であり、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル（例えばイソプロピル）であり、Ｒ２は、Ｃ１－１２アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１がＣ６－２０アリールである場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｑ１がビフェニルである場合、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｑ１のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑは、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000025
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｑ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｑ１のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑは、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000026
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ３－１５シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－１５アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑは、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000027
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。他の実施形態では、Ｑ１はＣ３－１０シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－１０シクロアルキルは独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。他の実施形態では、Ｑ１はＣ３－８シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－８シクロアルキルは独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。さらに他の実施形態では、Ｑ１はＣ３－６シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－６シクロアルキルは１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。さらなる実施形態では、Ｑ１はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。さらに他の実施形態では、Ｑ１はシクロプロピルであり、Ｑ１のシクロプロピルは独立して１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。他の実施形態では、Ｑ１はシクロプロピルであり、Ｑ１のシクロプロピルは１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｑ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、非置換シクロプロピルであり、Ｑ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ６－２０アリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ６－２０アリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－１６アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－１２アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－１０アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－８アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ６－２０アリールは非置換である。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６アリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ６アリールは非置換である。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６アリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ６アリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されており、Ｒｓはハロ又はＣ１－６アルコキシである。
Ｑ１及びＱ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成する、本明細書に詳述されている任意の変形では、いくつかの実施形態では、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、Ｑ１及びＱ２が結合しているトリアゾール部分に縮合している。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＣ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ１のＣ１－６アルキルは、独立して、１つ又は複数のＣ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキルは、独立して、１つ又は複数のＣ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換Ｃ１－１２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換Ｃ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換ｔｅｒｔ－ブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換Ｃ１－３アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ３－１５シクロアルキルであり、Ｒ１のＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ３－１０シクロアルキルであり、Ｒ１のＣ３－１０シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ３－８シクロアルキルであり、Ｒ１のＣ３－８シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ１のＣ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、シクロヘキシルであり、Ｒ１のシクロヘキシルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、シクロヘキシルであり、Ｒ１のシクロヘキシルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、シクロヘキシルであり、Ｒ１のシクロヘキシルは、独立して、１つ又は複数のメチルで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、３～１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１の３～１０員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の３～８員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の３～６員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の６員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換６員ヘテロシクリルである。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の６員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の６員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の６員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数の－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換ピペリジニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、ピペリジニルであり、Ｒ１のピペリジニルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキルで置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、非置換テトラヒドロ－２Ｈ－ピランである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｒ１が結合しているキラル炭素原子は、Ｒ立体化学配置にある。他の実施形態では、Ｒ１が結合しているキラル炭素原子は、Ｓ立体化学配置にある。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
Figure 2023550609000028
（式中、
Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、
Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；かつ
Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000029
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
Ｑ１のＣ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000030
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり；
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000031
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよく；
但し、Ｑ１がシクロヘキシル、ビフェニル、又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ３－１５シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑは、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000032
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈであり、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＣ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｑ１はＣ３－１５シクロアルキルであり、Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈであり、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１はシクロプロピルであり、Ｑ２はＨであり、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルであり、したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2023550609000033
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキルが、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい、式（ＩＡ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２のＣ１－６アルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｑ１はＣ３－１５シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－１５シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑは、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000034
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、Ｑ２はＨであり、Ｒ２はＣ１－１２アルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキルは、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｑ１はＣ３－１５シクロアルキルであり、Ｑ２はＨであり、Ｒ２はＣ１－６アルキルであり、Ｒ２のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、シクロプロピルであり、Ｑ２は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２のＣ１－６アルキルは、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい。特定の実施形態では、１つ又は複数のハロはフルオロである。特定の実施形態では、Ｑ１はシクロプロピルであり、Ｑ２はＨであり、Ｒ２はメチルであり、したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）：
Figure 2023550609000035
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、式（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｃ３－６シクロアルキルは、１つ又は複数のＣ１－１２アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の３～６員ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルである。他の実施形態では、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルである。いくつかの実施形態では、他の実施形態では、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１－１２アルキルである。特定の実施形態では、Ｘ１のＣ１－１２アルキルは、置換されていない。特定の実施形態では、式（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｘ１はＨであり、したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）：
Figure 2023550609000036
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。実施形態では、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｑ１又はＱ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立に、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立に、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000037
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよいか、又は、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルである、式（ＩＣ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１が結合しているキラル炭素原子は、Ｓ立体化学配置にあり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルである。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１が結合しているキラル炭素原子は、Ｓ立体化学配置にあり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；Ｑ１はシクロプロピルであり、Ｑ２はＨである。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１が結合しているキラル炭素原子は、Ｓ立体化学配置にあり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１はシクロプロピルであり；Ｑ２はＨである。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルからなる群から選択され、Ｒ１が結合しているキラル炭素原子は、Ｓ立体化学配置にあり、Ｒ１のシクロヘキシル、ピラニル及びピペリジニルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルである。
いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000038
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000039
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000040
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよいか、又はＱ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール若しくは５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール若しくは５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい。
前述のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい。前述の特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000041
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２で置換されていてもよく、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000042
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000043
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数ハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）：
Figure 2023550609000044
（式中：Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；Ｑ１は、Ｈ、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－５シクロアルキルであるか；又は、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ６－２０アリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロ又はＣ１－６アルコキシであり；但し、Ｑ１がＣ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）：
Figure 2023550609000045
（式中：Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；Ｑ１は、Ｈ又はＣ３－５シクロアルキルであり；Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－５シクロアルキルである）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＤ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＨであり；Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｑ１がＣ３－５シクロアルキルであり；Ｑ２がＨである、式（ＩＤ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＨであり；Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｑ１が５～６員ヘテロアリールであり；Ｑ２がＨである、式（ＩＤ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＨであり；Ｒ１がイソプロピルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｑ２がＨである、式（ＩＤ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；Ｑ１は、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルであり；Ｑ２は、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルである、式（ＩＤ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり；Ｑ１は、Ｈ又はシクロプロピルであり；Ｑ２はＨである、式（ＩＤ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－３アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；Ｑ１は、Ｃ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｑ２は、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルである、式（ＩＤ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成する、式（ＩＤ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＥ）：
Figure 2023550609000046
（式中：Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000047
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000048
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000049
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１がＣ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｑ２がＨ又はＣ３－５シクロアルキルである、式（ＩＥ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、式（ＩＥ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｑ１は、非置換５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、１つ又は複数のＲｑで置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒｑは独立してハロ（例えば、－Ｃｌ又は－Ｆ）である。いくつかの実施形態では、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数の環状Ｎ原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数の環状Ｓ原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数の環状Ｏ原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＥ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｑ１は、非置換Ｃ６－２０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、無置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、１つ又は複数のＲｑで置換されたＣ６－２０アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｑは独立してハロ（例えば、－Ｃｌ又は－Ｆ）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＦ）：
Figure 2023550609000050
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、
Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；
Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＦ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨ又はＣ１－１２アルキルであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；Ｒｓは、各出現において独立して、ハロゲン又はＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＨであり；Ｒ１がイソプロピルであり；Ｒ２がメチルである、式（ＩＦ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよいか、又はＲ１の３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；Ｑ１は、Ｈ、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；Ｑ２はＨであり、但し、Ｑ１がＣ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルであるか；又は、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成された５～２０員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロゲン又はＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、又はＲ１の３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１はＣ ３－５シクロアルキルであり；Ｑ２はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、又はＲ１の３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１は５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；Ｑ２はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１はイソプロピルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成された５～２０員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロゲン又はＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ２はメチルであり；Ｑ２はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１はイソプロピルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１は、Ｈ、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；Ｑ２はＨであり、但し、Ｑ１がＣ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルであるか；又は、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成された５～２０員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロゲン又はＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよいか、又はＲ１の３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；Ｑ１は、Ｈ、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；Ｑ２はＨであり、但し、Ｑ１がＣ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルであるか；又は、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成された５～２０員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロゲン又はＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、又はＲ１の３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１はＣ ３－５シクロアルキルであり；Ｑ２はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、又はＲ１の３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１は５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；Ｑ２はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１はイソプロピルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成された５～２０員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロゲン又はＣ１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ２はメチルであり；Ｑ２はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、Ｘ１はＨであり；Ｒ１はイソプロピルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｑ１は、Ｈ、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；Ｑ２はＨであり、但し、Ｑ１がＣ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルであるか；又は、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成された５～２０員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロゲン又はＣ１－６アルコキシである。
本明細書で提供されるＸ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｑ、及びＲｓの任意の変形又は実施形態は、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｑ、及びＲｓの他のすべての変形又は実施形態と組み合わせることができ、あたかも各々及びすべての組み合わせが個別かつ具体的に記載されているのと同様であることを理解されたい。
いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）若しくは（ＩＤ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、化合物は、最大約５００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、５００Ｄａ以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００Ｄａ～約５００Ｄａ、約２００Ｄａ～約５００Ｄａ、約３００Ｄａ～約５００Ｄａ、又は約４００Ｄａ～約５００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、最大約４５０Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、４５０Ｄａ以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約３００Ｄａ～約４５０Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、最大約４００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、４００Ｄａ以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００Ｄａ～約４００Ｄａ、約２００Ｄａ～約４００Ｄａ、又は約３００Ｄａ～約４００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約３００Ｄａ～約４００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書における化合物の分子量への言及は、化合物の遊離塩基形態の分子量を指す。この段落で提供される実施形態は、いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）若しくは（ＩＦ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩に適用されることが理解される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）若しくは（ＩＤ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、化合物は、５つ以下の水素結合供与体（ＨＢＤ）を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、４つ以下のＨＢＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物は、３つ以下のＨＢＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以下のＨＢＤを有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、又は（ＩＦ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、化合物は、５つ以下（例えば、４つ、３つ、２つ）の水素結合供与体（ＨＢＤ）を有する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）若しくは（ＩＤ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、化合物は、最大約５００Ｄａの分子量を有し、３つ以下のＨＢＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物は、最大約４００Ｄａの分子量を有し、２つ以下のＨＢＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約３００Ｄａ～約４００Ｄａの分子量を有し、２つ以下のＨＢＤを有する。この段落で提供される実施形態は、いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）若しくは（ＩＦ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩に適用されることが理解される。
実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、又は（ＩＦ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、化合物は、表１の化合物から選択される。

Figure 2023550609000051
Figure 2023550609000052
Figure 2023550609000053
Figure 2023550609000054
Figure 2023550609000055
Figure 2023550609000056
Figure 2023550609000057
Figure 2023550609000058
一実施形態では、
Figure 2023550609000059
Figure 2023550609000060
Figure 2023550609000061
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供され、化合物は、
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（３，３－ジメチル－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチルシクロヘキシル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－（メチルカルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート；
Ｎ－シクロプロピル－１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－（フラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（４－シクロブチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（４－シクロペンチルトリアゾール－１－イル）－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－シクロヘキシル－２－（４－（フラン－２－ｙｌ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－１－（２－（４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［３－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）トリアゾール－１－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［３－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［３－メチル－２－（４－オキサゾール－５－イルトリアゾール－１－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；及び
１－（２－（４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩
からなる群から選択される。
表１及び上記の段落のリストに含まれる化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアバージョン１８．２．０．４８を使用して生成された。
本明細書に記載のＶＨＬリガンドは、固体又は液体の形態で存在することができる。固体状態において、リガンドは、結晶形態若しくは非結晶形態、又はこれらの混合物として存在し得る。当業者は、薬学的に許容され得る溶媒和物が結晶性又は非結晶性化合物のために形成され得ることを理解するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、又は酢酸エチルなどであるがこれらに限定されない非水性溶媒を含んでもよく、又は結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、一般的に水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論的な水和物、並びに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。本明細書に記載する主題は、そのような溶媒和物を含む。
当業者は、様々なその溶媒和物を含む、結晶形態で存在する、本明細書に記載する特定のＶＨＬリガンドは、多型（即ち、異なる結晶構造で生じる能力）を示し得ることを更に理解するであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形」として知られている。本明細書にて開示する主題は、そのような多形体を含む。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、及び結晶性固体状態の他の記述特性が異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解特性などの異なる物理的特性を有し得る。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示し、これを同定に使用することができる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件又は試薬を変更又は調整することによって、異なる多形が製造され得ることを理解するであろう。例えば、温度、圧力又は溶媒の変化は、多形をもたらし得る。さらに、ある多形は、特定の条件下で別の多形に自発的に変換し得る。
本明細書中に記載されるＶＨＬリガンド又はその薬学的に許容され得る塩は、立体異性体型（例えば、それは１つ以上の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。各立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びこれらの混合物は、本明細書に開示されている主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれると理解されている。本明細書に開示されている主題は本明細書に記載されている特定の基の組み合わせ及び部分集団を含むことが理解されるべきである。本明細書に開示されている主題の範囲には、立体異性体の混合物の他に、精製された鏡像異性体又は鏡像異性体的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。本明細書にて開示する主題は、本明細書上記で定義する具体的な基の組み合わせ及び部分集合を含むものと理解されるべきである。
本明細書に開示されている主題には、１つ又は複数の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて本明細書に記載されている化合物の同位体標識された形態も含まれる。本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容され得る塩の中に取り込まれることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
上述の同位体、及び／又は、他の原子の他の同位体を含有する、本明細書にて開示するＶＨＬリガンド及びその薬学的に許容され得る塩は、本明細書にて開示する主題の範囲内である。同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものが本明細書に開示されており、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）及び炭素１４（即ち１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、一般に、使用される。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピュータ断層撮影）において有用であり、これらはすべて脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況では好ましい場合がある。式Ｉの同位体標識化合物を、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＶＨＬリガンドは、ヘテロ二官能性分子に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロ二官能性分子は、（ｉ）本明細書で提供されるＶＨＬリガンド、及び（ｉｉ）分解の標的である目的のタンパク質に結合することができる部分を有する化学分解誘導物質（ＣＩＤＥ）であり、（ｉ）及び（ｉｉ）は共有結合している。いくつかの実施形態では、（ｉ）及び（ｉｉ）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖又はアルキル鎖などのリンカー部分を介して共有結合している。いくつかの実施形態では、ＣＩＤＥは、標的タンパク質、本明細書に記載のヘテロ二官能性分子、及びユビキチンリガーゼの間に三元複合体を形成することによって、標的タンパク質を選択的に分解することができる。いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼである。限定ではなく例示として、標的タンパク質は、例えば、構造タンパク質、酵素、受容体、又は細胞表面タンパク質であり得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロ二官能性分子は、式（ＩＩ）：
［Ａ］－［Ｂ］－［Ｃ］（ＩＩ）、
（式中、［Ａ］は本明細書で提供されるＶＨＬリガンドの部分であり、［Ｂ］はリンカー部分であり、［Ｃ］はタンパク質結合部分である）
の化合物である。
ＩＩＩ．製剤
さらなる態様では、本明細書は、例えば、少なくとも１つのＶＨＬリガンドを含む、有効量の本明細書に記載の化合物の少なくとも１つを含む治療用組成物又は医薬組成物を提供する。有効量の、本開示の少なくとも１つのＶＨＬリガンド、並びに任意に、薬学的に有効な量の担体、添加剤又は添加物、及び任意に追加の生物活性剤と組み合わせた、有効量の、本明細書で別様に記載される化合物の１つ又は複数を含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を示す。
特定の実施形態において、組成物は、薬学的に許容され得る塩、特に、本明細書に記載する化合物の酸又は塩基添加塩を含む。上述の塩基化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を調製するために使用される酸としては、無毒性酸付加塩を形成するもの、即ち、薬理学的に許容され得るアニオンを含有する塩、例えば、多数の他のものの中でもとりわけ、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［即ち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトン酸塩）］が挙げられる。
薬学的に許容され得る塩基付加塩もまた使用して、化合物又は誘導体の、薬学的に許容され得る塩形態を作製することができる。本質的に酸性である本発明の化合物の、薬学的に許容され得る塩基塩を調製するための試薬として使用され得る、化学的塩は、そのような化合物の無毒性塩基塩を形成するものである。そのような無毒性塩基塩としては、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えばカリウム及びナトリウム）、並びにアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム、亜鉛、及びマグネシウム）などの、薬理学的に許容され得るカチオン、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）などのアンモニウム又は水溶性アミン付加塩、並びに、薬学的に許容され得る有機アミンの低級アルカノールアンモニウム及び他の塩基塩に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する組成物は、特定の実施形態において、経口、非経口、又は局所経路により、単回又は分割単位用量で投与されることができる。化合物の投与は、連続（静脈内点滴）から１日当たり複数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）の範囲で変動し得、投与の他の経路の中でもとりわけ、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透強化剤を含み得る）、頬側、舌下及び座薬投与、吸入スプレーによる、直腸、膣内、又は埋め込み型リザーバーによるものを含むことができる。腸溶性コーティングした経口錠剤もまた使用して、経口投与経路からの化合物の生物学的利用能を向上させることができる。最も効果的な用量剤形は、選択される特定の剤の薬学動態、及び、患者における疾患の重症度により変化する。鼻腔内、気管内、又は経肺投与用のスプレー、ミスト、又は、エアゾールとしての、本開示に従った化合物の投与もまた、使用することができる。それ故、本開示は、任意に、薬学的に許容され得る担体、添加剤、又は添加物と組み合わせた、有効量の、本開示に従った化合物を含む、医薬組成物にも関する。本開示に従った化合物は、即座放出、中間放出、又は徐放性若しくは制御放出形態で投与することができる。徐放性又は制御放出形態は、経口投与されるのが好ましいが、座薬、及び経皮又は他の局所形態で投与されてもよい。リポソーム形態での筋肉注射もまた使用して、注射部位における化合物の放出を制御、又は維持することができる。
したがって、一態様において、本明細書に記載するＶＨＬリガンドの薬学的製剤は、薬学的に許容され得る非経口ビヒクルによる、及び、単位用量の注射可能形態での、非経口的投与のために調製することができる。本明細書で使用される用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は点滴技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。所望の純度を有するＶＨＬリガンドを、任意に、再構成のための凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、１つ又は複数の薬学的に許容され得る添加物（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９８０年）第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編）と混合する。
本開示の組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体を用いて、従来方式で製剤化することができ、制御放出製剤で投与されることもできる。本開示の化合物は、医薬組成物として標準的な薬務に従い製剤化することができる。この態様によれば、１つ又は複数の薬学的に許容され得る添加物と組み合わせて、本明細書に記載のＶＨＬリガンドを含む医薬組成物が提供される。
典型的な製剤は、本開示の化合物を添加物、例えば担体、及び／又は希釈剤と混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤、及び他の添加物は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、並びに水などの材料を含む。使用する特定の担体、希釈剤、又は他の添加物は、化合物が利用されている手段及び目的によって左右される。これらの医薬組成物で使用され得る他の薬学的に許容され得る担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及び、飽和植物性脂肪酸、水、塩類又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックコポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂）の部分的なグリセリド混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与することが安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。許容され得る希釈剤、担体、添加物及び安定剤は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸及びメチオニンなどのバッファー及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルバラベンなどのアルキルパラべン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース若しくはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ－タンパク質複合体）；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
製剤はまた、ＶＨＬリガンドの的確な提示を提供するか、又は医薬品の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。
製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３～約８の範囲であってもよい。ｐＨ５の酢酸塩緩衝液中の製剤は、適切な実施形態である。
医薬組成物は、水性又は油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。特に、インビボ投与用に使用される製剤は、滅菌性でなければならない。かかる無菌化は、無菌濾過膜を通じた濾過によって容易に達成される。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能調製物は、１，３－ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液でもあり得る。無菌注射可能調製物は、凍結乾燥された粉末としても調製され得る。利用され得る許容され得る添加物及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含むいかなる無刺激の不揮発性油も採用され得る。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射液、及び、自然の薬学的に許容され得る油類、例えばオリーブ油又はヒマシ油、特に、これらのポリオキシエチル化版の調製で使用することができる。そのような油溶液又は懸濁液もまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖ又は同様のアルコールを含有することができる。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。
本明細書に記載する医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、又は溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口で許容され得る剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、通常は添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望により、一定の甘味料、香味料又は着色剤もまた添加してよい。
或いは、本明細書に記載する医薬組成物は、直腸投与用の座薬形態で投与することができる。これらは、剤を、室温では固体であるが、直腸温では液体であるが故に、直腸で溶解して薬剤を放出する、好適な非刺激性添加物と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載する医薬組成物は、局所投与もまた可能である。好適な局所製剤は、これらの領域又は臓器のそれぞれに対して速やかに調製される。下部消化管への局所投与は肛門座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤により達成することができる。局所的に許容され得る経皮パッチも使用され得る。
局所投与に関して、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏中に配合されてよい。本開示の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の特定の好ましい態様において、化合物は、ステントであって、患者内で当該ステントで生じる閉塞の可能性を阻害又は低下させるために、当該患者に外科的に埋め込まれるステント上にコーティングすることができる。
或いは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む好適なローション又はクリームで製剤化することができる。好適な担体としては鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科領域での使用のためには、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と共に又はそれ無しで、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として製剤化することができる。或いは、眼科領域での使用のために、医薬組成物はワセリンなどの軟膏中に配合されてよい。
本開示の医薬組成物は、鼻エアゾール又は吸入により投与することもできる。そのような組成物は製剤処方の当該技術分野において既知技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用した、生理食塩水溶液として調製することができる。
ＶＨＬリガンド組成物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
本開示のＶＨＬリガンドを含む医薬組成物は、十分な医事に合わせた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、及び投与経路で製剤化され、処方され、投与されることができる。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療に有効な量」は、このような考慮によって管理され、障害を予防、改善、又は処置するために必要な最小の量である。このような量は、宿主に毒性である量、又は、宿主が、不必要な副作用をより一層受けやすくなる量を下回るのが好ましい。
ＶＨＬリガンドは、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化され得る。適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な様式で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器は、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルは、適切な注意書きも含み得る。
製剤は、単位用量又は複数回の用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、例えば、水等の滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
いかなる特定の患者に対する特定用量及び処置レジメンも、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、並びに処置医師の判断、及び処置されている特定の疾患又は状態の重症度を含む種々の要因に依存することもまた理解されなければならない。
本開示に従った化合物を用いる治療が必要な患者又は対象は、患者（対象）に、単独で、又は、他の既知の、本明細書で別様に同定される赤血球生成刺激剤と組み合わせてのいずれかで、任意に、薬学的に許容され得る担体又は希釈剤中での、薬学的に許容され得る塩、その溶媒和物又は多形体を含む、有効量の、本開示に従った化合物を投与することにより処置することができる。
活性化合物は、処置される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の指標のための治療に有効な量を患者に送達するのに十分な量の、薬学的に許容され得る担体又は希釈剤に含まれる。本明細書で言及する状態に対する、活性化合物の好ましい用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日当たり、レシピエント／患者の体重１ｋｇ当たり、０．５～約２５ｍｇの範囲内である。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。典型的な局所用量は、好適な担体内で０．０１～５％ｗｔ／ｗｔの範囲である。
化合物は便利に、単位用量剤形当たり、１ｍｇ未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは５～５００ｍｇの活性成分を含有するものを含むがこれらに限定されない、任意の好適な単位用量剤形で投与される。約２５～２５０ｍｇの経口用量が、多くの場合便利である。
活性成分は、約０．００００１～３０ｍＭ、好ましくは約０．１～３０ｍＭの、活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与されるのが好ましい。これは例えば、任意に、生理食塩水、若しくは水性媒体中の、又は、活性成分のボーラスとして投与される、活性成分の溶液又は製剤の静脈内注射によって達成することができる。経口投与はまた、活性剤の有効な血漿濃度を生成するためにも好適である。
薬剤組成物中での活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、失活、及び排泄速度、並びに、当業者に既知の他の因子により左右される。用量値は、軽減される状態の重症度によってもまた変化することに留意されたい。いかなる特定の対象に対しても、個々のニーズ、及び、組成物を投与する、又は組成物の投与を監視する人の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンが経時的に調節されるべきであり、本明細書で説明される濃度範囲は単に例示的なものであり、特許請求される組成物の範囲又は実践を制限することを意図するものではないことが更に理解されるべきである。活性成分は１回で投与されてもよく、様々な時間間隔で投与される、多数の小用量に分割してもよい。
一実施形態において、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムなどの制御放出製剤などの、化合物が体から急速に取り除かれることを防ぐ担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明白であろう。
リポソーム懸濁液はまた、薬学的に許容され得る担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているような、当業者に既知の方法に従い調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロール）を無機溶媒に溶解させた後蒸発させ、容器表面の乾燥脂質の薄膜に残すことにより調製することができる。次に、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次に、容器を手で回転させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質アグリゲートを分散させることで、リポソーム懸濁液を形成する。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書を通して、適用可能な場合に、化合物の溶解及び生物学的利用能を促進するために、患者の胃腸管の胃液中での、化合物の可溶性を増加させるために提示される、本明細書に記載する１つ以上の化合物の塩形態を説明するために使用される。薬学的に許容され得る塩としては、適用可能な場合に、薬学的に許容され得る無機又は有機塩基及び酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、薬学技術分野で周知の多数の他の酸及び塩基の中でもとりわけ、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類金属、マグネシウム及びアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウム及びカリウム塩が特に、本開示に従ったホスフェートの中和塩として好ましい。
用語「薬学的に許容され得る誘導体」は、本明細書を通して、患者に投与した際に、本発明の化合物、又は本発明の化合物の活性化代謝物を直接、又は間接的に提供する、任意の薬学的に許容され得るプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ基）を説明するために使用される。
主題は更に、上で定義した少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の獣医用の担体を共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもければ不活性であるか、又は獣医学の技術分野において許容され得、活性成分と両立可能な固体、液体、又は気体材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
ＩＶ．適応症及び処置方法
本明細書に開示されるＶＨＬリガンドは、様々な疾患、障害又は状態を処置するために使用され得ることが企図される。したがって、本明細書で提供される化合物のいずれか１つは、本明細書に列挙される疾患及び状態のいずれかなどの、ＶＨＬによって調節される疾患又は状態の処置に使用され得ることが理解される。本明細書中に提供される化合物のいずれも、本明細書中に列挙される疾患及び状態のいずれかなどの、ＶＨＬによって調節される状態の処置のための医薬の調製に使用され得ることも理解される。
本明細書に開示される化合物は、治療に使用され得ることが企図される。本明細書に開示される化合物は、ＶＨＬ活性に関連する疾患又は適応症を処置するために、例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１９，６２，５７２５－５７４９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）における疾患又は適応症、具体的には、そこに開示された適応症及び疾患（貧血、虚血及び腫瘍に関連する状態を含む）に関して、使用され得ることがさらに企図される。したがって、本明細書で提供される化合物のいずれか１つは、ＶＨＬによって調節される状態の処置に使用され得ることが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＶＨＬリガンドは、ＶＨＬ調節によって関与するがんを処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＶＨＬリガンドは、固形腫瘍を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、乳がん（トリプルネガティブ乳がんなど）、肺がん、多発性骨髄腫又は腎細胞癌腫（ＲＣＣ）である。
代替の態様では、赤血球生成を促進することを必要とする患者又は対象の赤血球生成を促進する方法であって、任意に追加の赤血球生成刺激化合物と組み合わせて、有効量の上記の少なくとも１つの化合物を前記患者又は対象に投与することを含む方法に関する。本発明による方法は、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の投与によって患者の赤血球及び／又はヘマトクリットの数を増加させるために使用され得る。本発明のさらなる方法の態様は、慢性貧血又は虚血を含む貧血の処置を必要とする患者又は対象において処置することに関し、この方法は、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物を必要とする患者に投与することを含む。本発明による方法は、慢性腎臓疾患、透析及び化学療法に関連する貧血などの慢性貧血を含む貧血、並びに局所虚血、脳卒中及び心血管虚血を含む虚血を処置し、それらの疾患状態及び／又は状態の結果として生じる損傷を制限するために使用され得る。
本発明のさらなる方法の態様は、本発明による１つ又は複数の化合物を必要とする患者に投与することによって、創傷治癒を促進し、創傷治癒中の瘢痕組織形成を減少させることに関する。さらなる方法は、任意に追加の赤血球生成促進化合物と組み合わせて、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することによって、必要とする患者又は対象において局所血管形成を誘導することを含む。患者の赤血球及び／又はヘマトクリットの数を増加させること、慢性貧血を含む貧血、並びに慢性腎臓疾患、透析、及びがん化学療法に関連する貧血、虚血、脳卒中、及び心血管虚血中の心血管組織の損傷を処置すること、並びに創傷治癒プロセスを促進すること、並びに治癒プロセスに関連又は治癒プロセスに続発する瘢痕を予防／低減することを含む、対象又は患者の赤血球生成を刺激する方法は、本発明の追加の態様を表す。
本発明の他の方法は、本発明による少なくとも１つの化合物を、任意に本明細書に別途記載される赤血球生成促進化合物と組み合わせて使用する、患者又は対象におけるＶＥＧＦの誘導による血管新生の局所促進に関する。本発明のさらなる方法は、患者又は対象における外科的に植え込まれたステントにおける閉塞の低減及び／又は阻害に関する。
本明細書に記載される化合物は、いくつかの疾患、障害又は状態を処置するために患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与は、患者又は対象におけるＥＰＯ産生の誘導を含む、患者又は対象における赤血球生成の刺激を提供する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与は、慢性貧血及び虚血の処置（これにより、局所性貧血、虚血及び／又は脳卒中の発症中の脳損傷、並びに心血管虚血中の心血管組織の損傷が制限される）、並びに創傷治癒プロセスの促進のために提供される。患者の赤血球及び／又はヘマトクリットの数を増加させること、慢性貧血を含む貧血、並びに慢性腎臓疾患、透析、及びがん化学療法に関連する貧血、虚血、脳卒中、及び心血管虚血中の心血管組織の損傷を処置すること、並びに創傷治癒プロセスを促進すること、並びに治癒に続発する瘢痕を予防／低減することを含む、対象又は患者の赤血球生成を刺激する方法は、本発明の追加の態様を表す。創傷治癒及びステント閉塞の減少を含むＶＥＧＦの誘導による血管新生の局所促進は、本発明のさらなる態様のままである。
いくつかの疾患、障害、及び状態の処置に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用も本明細書で提供される。一実施形態では、貧血の処置に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、貧血は、慢性貧血、又は慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法、又はそれらの任意の組み合わせに関連する貧血である。他の実施形態では、虚血、脳卒中、又は虚血中の心血管系への損傷、又はそれらの任意の組み合わせの処置に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、創傷治癒の促進を必要とするヒトにおいて創傷治癒の促進に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。他の実施形態では、創傷治癒に続発する瘢痕の低減を必要とするヒトにおける創傷治癒に続発する瘢痕の低減に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、血管新生若しくは動脈形成、又はその両方の促進を必要とするヒトにおいて、血管新生若しくは動脈形成、又はその両方の促進に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。特定の実施形態では、血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進は、ヒトにおいて局所的に起こる。いくつかの実施形態では、ステント閉塞の可能性の低減を必要とするヒトにおいてステント閉塞の可能性を低減するのに使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。
貧血の処置に使用するための、本明細書の他の箇所に記載される化合物も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、貧血は、慢性貧血、又は慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法、又はそれらの任意の組み合わせに関連する貧血である。他の実施形態では、虚血、脳卒中、又は虚血中の心血管系への損傷、又はそれらの任意の組み合わせの処置に使用するための本明細書の他の箇所に記載の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、創傷治癒の促進を必要とするヒトにおいて創傷治癒の促進に使用するための本明細書の他の箇所に記載の化合物が本明細書で提供される。他の実施形態では、創傷治癒に続発する瘢痕の低減を必要とするヒトにおける創傷治癒に続発する瘢痕の低減に使用するための本明細書の他の箇所に記載の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、血管新生若しくは動脈形成、又はその両方の促進を必要とするヒトにおいて、血管新生若しくは動脈形成、又はその両方の促進に使用するための本明細書の他の箇所に記載の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進は、ヒトにおいて局所的に起こる。いくつかの実施形態では、ステント閉塞の可能性の低減を必要とするヒトにおいてステント閉塞の可能性を低減するのに使用するための本明細書の他の箇所に記載の化合物が本明細書で提供される。
用語「同時投与」又は「併用療法」は、少なくとも２つの化合物又は組成物が、その２つ以上の化合物のそれぞれの有効量又は濃度が、患者内で所与の時点において見いだされ得るように、患者に同時に投与されることを意味するものでなければならない。本開示に従った化合物は患者に同時に、同時投与され得るものの、この用語は、同時投与される全ての化合物又は組成物の有効濃度が、所与の時点において対象で見いだされるのであれば、同時に、又は異なる時点で、２つ以上の剤を投与する両方のことを包含する。本発明の特定の好ましい態様では、上記の本化合物の１つ又は複数は、赤血球生成を促進し、慢性貧血及び虚血を処置し（局所貧血、虚血及び／又は脳卒中の発症中の脳損傷並びに心血管虚血中の心血管組織への損傷を制限する）、並びに創傷治癒プロセスを促進し、血管新生を刺激し、外科的に植え込まれたステントにおける閉塞を阻害又は予防するために、本明細書で他の様式で記載される赤血球生成刺激活性を有する少なくとも１つの追加の生物活性剤と組み合わせて同時投与される。本発明の特に好ましい態様では、化合物の同時投与は、相乗的赤血球生成活性及び／又は治療をもたらす。
「追加の赤血球生成刺激剤」という用語は、ＥＰＯ（プロクリット又はエポゲン）又はダルベポエチンアルファ（エリスロポエチンの合成形態）などの従来のポリペプチドを意味するものとする。
本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体を用いて、従来方式で製剤化することができ、制御放出製剤で投与されることもできる。これらの医薬組成物で使用され得る薬学的に許容され得る担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及び、飽和植物性脂肪酸、水、塩類又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックコポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂）の部分的なグリセリド混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、膣的に、又は埋め込まれたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は点滴技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。
本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の，滅菌注射用溶液又は懸濁液でもよく、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液である。
利用され得る許容され得る添加物及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含むいかなる無刺激の不揮発性油も採用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容され得る油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。そのような油溶液又は懸濁液もまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖ又は同様のアルコールを含有することができる。
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、又は溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口で許容され得る剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、通常は添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望により、一定の甘味料、香味料又は着色剤もまた添加してよい。
或いは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の座薬形態で投与することができる。これらは、剤を、室温では固体であるが、直腸温では液体であるが故に、直腸で溶解して薬剤を放出する、好適な非刺激性添加物と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、局所投与もまた可能である。好適な局所製剤は、これらの領域又は臓器のそれぞれに対して速やかに調製される。下部消化管への局所投与は肛門座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤により達成することができる。局所的に許容され得る経皮パッチも使用され得る。局所投与に関して、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏中に配合されてよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の好ましい態様において、化合物は、ステントであって、患者内で当該ステントで生じる閉塞の可能性を阻害又は低下させるために、当該患者に外科的に埋め込まれるステント上にコーティングすることができる。
或いは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む好適なローション又はクリームで製剤化することができる。好適な担体としては鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。眼科領域での使用のためには、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と共に又はそれ無しで、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として製剤化することができる。或いは、眼科領域での使用のために、医薬組成物はワセリンなどの軟膏中に配合されてよい。
本発明の医薬組成物は、鼻エアゾール又は吸入により投与することもできる。そのような組成物は製剤処方の当該技術分野において既知技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用した、生理食塩水溶液として調製することができる。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の医薬組成物中の化合物の量は、処置される宿主及び疾患、特定の投与様式に応じて変化する。好ましくは、組成物は、とりわけ、赤血球生成を促進し、慢性貧血及び虚血を処置し（局所貧血、虚血及び／又は脳卒中の発症中の脳損傷並びに心血管虚血中の心血管組織の損傷を制限する）、並びに創傷治癒プロセスを促進し、血管新生を刺激し、外科的に植え込まれたステントにおける閉塞を阻害又は防止するために、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム～約６００ミリグラム、さらにより好ましくは約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を単独で、又は少なくとも１つの本発明による他の化合物若しくは赤血球生成刺激剤（ＥＰＯ、ダルベポエチンアルファ）と組み合わせて含有するように製剤化されるべきである。
いかなる特定の患者に対する特定用量及び処置レジメンも、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、並びに処置医師の判断、及び処置されている特定の疾患又は状態の重症度を含む種々の要因に依存することもまた理解されなければならない。
本発明に従った化合物を用いる治療が必要な患者又は対象は、患者（対象）に、単独で、又は、他の既知の、本明細書で別様に同定される赤血球生成刺激剤と組み合わせてのいずれかで、任意に、薬学的に許容され得る担体又は希釈剤中での、薬学的に許容され得る塩、その溶媒和物又は多形体を含む、有効量の、本発明に従った化合物を投与することにより処置することができる。これらの化合物は、任意の適切な経路、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、又は経皮を含む局所的に、液体、クリーム、ゲル、若しくは固体形態で、又はエアロゾル形態で投与することができる。活性化合物は、処置される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の指標のための治療に有効な量を患者に送達するのに十分な量の、薬学的に許容され得る担体又は希釈剤に含まれる。本明細書で言及するすべての状態に対する、活性化合物の好ましい用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日当たり、レシピエント／患者の体重１ｋｇ当たり、０．５～約２５ｍｇの範囲内である。典型的な局所用量は、好適な担体内で０．０１～５％ｗｔ／ｗｔの範囲である。化合物は便利に、単位用量剤形当たり、１ｍｇ未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは５～５００ｍｇの活性成分を含有するものを含むがこれらに限定されない、任意の好適な単位用量剤形で投与される。約２５～２５０ｍｇの経口用量が、多くの場合便利である。
活性成分は、約０．００００１～３０ｍＭ、好ましくは約０．１～３０μＭの、活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与されるのが好ましい。これは例えば、任意に、生理食塩水、若しくは水性媒体中の、又は、活性成分のボーラスとして投与される、活性成分の溶液又は製剤の静脈内注射によって達成することができる。経口投与はまた、活性剤の有効な血漿濃度を生成するためにも好適である。
薬剤組成物中での活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、失活、及び排泄速度、並びに、当業者に既知の他の因子により左右される。用量値は、軽減される状態の重症度によってもまた変化することに留意されたい。いかなる特定の対象に対しても、個々のニーズ、及び、組成物を投与する、又は組成物の投与を監視する人の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンが経時的に調節されるべきであり、本明細書で説明される濃度範囲は単に例示的なものであり、特許請求される組成物の範囲又は実践を制限することを意図するものではないことが更に理解されるべきである。
活性成分は１回で投与されてもよく、様々な時間間隔で投与される、多数の小用量に分割してもよい。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入されてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的のために、活性化合物又はそのプロドラッグ誘導体を添加物と共に組み込み、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性の結合剤及び／又はアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、又は同様の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又は乳糖などの添加物、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状シリコンｄ＿ｉｏｘｉｄｅなどの滑剤；ショ糖、サッカリンなどの甘味剤；又は、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料などの香味料。剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば糖、シェラック又は腸溶性剤のコーティングを含み得る。
活性化合物、又はその薬学的に許容され得る塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース並びに特定の保存剤、染料及び着色料並びに香味料を含有し得る。活性化合物、又はその薬学的に許容され得る塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、又は所望の作用を補う物質、例えばとりわけＥＰＯ及びダルベポエチンアルファを含むエリスロポエチン刺激剤と混合することもできる。本発明の特定の好ましい態様では、本発明による１つ又は複数の化合物は、本明細書に他の様式で記載されるように、別の生物活性剤、例えばエリスロポエチン刺激剤又は抗生物質を含む創傷治癒剤と同時投与される。
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝剤、及び、塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張性を調整するための薬剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の複数回投与バイアルに入れることができる。静脈内投与する場合、好ましい担体は生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。一実施形態において、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムなどの制御放出製剤などの、化合物が体から急速に取り除かれることを防ぐ担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明白であろう。
リポソーム懸濁液はまた、薬学的に許容され得る担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているような、当業者に既知の方法に従い調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロール）を無機溶媒に溶解させた後蒸発させ、容器表面の乾燥脂質の薄膜に残すことにより調製することができる。次に、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次に、容器を手で回転させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質アグリゲートを分散させることで、リポソーム懸濁液を形成する。
Ｖ．製造物品
別の態様では、本明細書に記載されるのは、製造物品であり、例えば、上記の疾患及び障害の処置に有用な材料を含む「キット」が提供される。キットは、ＶＨＬリガンドを含む容器を備える。本キットは、容器上の、又は容器に関連したラベル又は添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。
適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。「バイアル」は、液体又は凍結乾燥調製物を保持するのに適した容器である。一実施形態において、バイアルは、単回使用バイアル、例えば、栓を有する２０ｃｃの単回使用バイアルである。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、状態を処置するのに有効なＶＨＬリガンド又はその製剤を保持してもよく、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注溶液バッグ、又は皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。
組成物本中の少なくとも１つの活性薬剤は、本開示のＶＨＬリガンドである。ラベル又は添付文書は、本組成物ががんなどの選択された状態を処置するために使用されることを示す。さらに、ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、又は神経外傷性疾患若しくは事象などの障害を有する患者であることを示すことができる。一実施形態において、ラベル又は添付文書は、ＶＨＬリガンドを含む組成物を使用して、異常な細胞増殖に起因する障害を処置できることを示す。ラベル又は添付文書はまた、該組成物が他の障害を処置するために使用され得ることも示してもよい。これに代えて、又はこれに加えて、製造物品は、薬学的に許容され得る緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第２の容器を更に備えていてもよい。本製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料を更に備えてもよい。
キットは、ＶＨＬリガンド及び存在する場合には第２の薬学的製剤の投与のための指示書をさらに含み得る。例えば、キットがＶＨＬリガンドを含む第１の組成物と第２の薬学的製剤とを含む場合、キットは、キットを必要とする患者に対する、第１及び第２の薬学的組成物の同時の、連続した、又は別個の投与に関する指示書をさらに含んでもよい。
別の実施形態において、キットは、ＶＨＬリガンドの固体経口用形態（例えば錠剤又はカプセル）の送達に好適である。そのようなキットは、好ましくは、いくつかの単位投薬量を含む。そのようなキットは、それらの意図される使用の順序で配置された投薬量を有するカードを含み得る。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界において周知であり、医薬品の単位投与形態の包装に幅広く使用されている。所望される場合、処置スケジュール中の投薬量が投与され得る日を指定する、例えば数字、文字、若しくは他の印の形態での、又はカレンダーインサートを用いた記憶補助機構が提供され得る。
一実施形態によれば、キットは、（ａ）ＶＨＬリガンドを含む第１の容器と、任意に（ｂ）第２の医薬製剤を含有する第２の容器であって、該第２の医薬製剤が抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む、第２の容器と、を含むことができる。代替的又は追加的に、本キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容され得る緩衝液を含む第３の容器をさらに備えてもよい。本製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料を更に備えてもよい。
キットがＶＨＬリガンドと第２の治療剤を含む特定の他の実施形態において、キットは、分けられたボトル又は分けられたホイルパケット等の、別個の組成物を含有するための容器を備えてもよいが、しかしながら、その別個の組成物はまた、単一の分けられていない容器に含有されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を備える。キット形態は、別個の構成要素が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は組み合わせの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれる場合に、特に有利である。
ＶＩ．実施例
一般スキーム及び実施例に詳述される以下の合成反応スキームは、本開示（又はその一実施形態又は態様）の化合物を合成することのできる方法のいくつかの例示にすぎない。これら合成反応スキームに対する種々の修正例が作製可能であり、それらは本出願に含まれる本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．等の商業的供給業者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、１～１５巻；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，１～５巻及び追記、及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，１巻～４０巻に記載されている以下の手法に従って、当技術分野の当業者に公知の方法によって調製される。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、濾過，蒸留，結晶化，クロマトグラフィーなどを含むがそれらに限定されない一般的な技術を使用して、必要に応じて単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴づけることができる。
別段に記載されないかぎり、本明細書で記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約－７８℃～約１５０℃、より好ましくは約０℃～約１２５℃の範囲の反応温度にて、実施されるのが好ましい。
特定の例示的な実施形態を本明細書に図示及び記載しているが、本開示の化合物（又はその実施形態若しくは態様）は、本明細書に一般的に記載の方法に従って適切な出発物質を使用して、及び／又は当業者が利用可能な方法によって調製することができる。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、市販供給業者の物をそのまま使用した。
略称
以下の略語を、実施例では使用する：
ＡＢＰＲ－自動背圧調整器
Ａｃ２Ｏ－無水酢酸
ＡＣＮ－アセトニトリル
Ｂｏｃ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ－カルボキシベンジル
ＣＤ３ＯＤ－重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３－重水素化クロロホルム
ＣＶ－カラム容積
Ｃｙ３ＰＨＢＦ４－トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート
ＤＢＵ－１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ－ジクロロメタン
ＤＥＡ－ジエタノールアミン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ－ジメトキシエタン
ＤＭＦ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＥＭ－ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６－重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ－ジチオスレイトール
ＥＤＣＩ－Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ－エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ－エレクトロスプレーイオン化
ＥＳＩ－ＭＳ－エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ－酢酸エチル
ＥｔＯＨ－エタノール
ＦＡ－ギ酸
Ｆｍｏｃ－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ－１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸
Ｈｅｘ－ヘキサン
ＨＯＡｃ－酢酸
ＨＯＢｔ又はＨＯＢＴ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ－高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ－時間
ＫＯＨ－水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ又はＬＣＭＳ－液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＧ－脱離基
ＭｅＯＨ－メタノール又はメチルアルコール
ＭＳＤ－質量選択検出器
ＭＴＢＥ－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＩＳ－Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ－核磁気共鳴
ＰＢＳ－リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ－パラジウム炭素
ＰＥＧ－ポリエチレングリコール
ＰＧ－保護基
ｒ．ｔ．／ＲＴ－室温
ＲＴ－保持時間
ＲＰ－ＨＰＬＣ－逆相高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ－超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＡＭＲＡ－カルボキシテトラメチルローダミン
ＴＣＥＰ－トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＥＡ－トリエチルアミン
ＴＦＡ－トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ－テトラヒドロフラン
ＴＭＳＩ－ヨウ化トリメチルシリル
ＵＶ－紫外線
ＬＣ／ＭＳ法
方法Ａ：実験は、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ５０×３．０ｍｍ ２．２μｍカラム及び１．２ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ ＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリルであり、勾配は３．６分間にわたる２０～８０％溶媒Ｂ、０．４分間にわたる８０～１００％溶媒Ｂからなり、１００％ Ｂを０．５分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｂ：実験は、Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ５０×３．０ｍｍカラム及び１．２ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを含む９５％水（溶媒Ａ）及び、０．０５％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．１分間で１００％溶媒Ｂまで増加した。最終の溶媒系を、さらに０．６分間維持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｃ：実験は、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ５０ｘ２．１ｍｍカラム及び１．０ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを含む９５％水（溶媒Ａ）及び、０．０５％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．１分間で１００％溶媒Ｂまで増加した。最終の溶媒系を、さらに０．５分間維持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｄ：実験は、Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ ５０×３．０ｍｍカラム及び１．２ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを含む９５％水（溶媒Ａ）及び、０．０５％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の溶媒系を、さらに０．７分間維持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｅ：実験は、ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８ ５０ｘ３．１ｍｍカラム及び１．０ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを含む９５％水（溶媒Ａ）及び、０．０５％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．１分間で１００％溶媒Ｂまで増加した。最終の溶媒系を、さらに０．５分間維持した。ＬＣカラム温度は４５℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｆ：実験は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８ ５０ｘ３．０ｍｍカラム及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、３．５分にわたって１０～５０％溶媒Ｂ、次いで０．５分間にわたって５０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｇ：実験は、ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０ｘ３．０ｍｍカラム及び１．５ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．１％ＦＡを含む９０％水（溶媒Ａ）及び、０．１％ＦＡを含む１０％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．１分間で１００％溶媒Ｂまで増加した。最終の溶媒系を、さらに０．６分間維持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｈ：実験は、Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８ ５０ｘ２．１ｍｍカラム及び１．０ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．１％ＦＡを含む９０％水（溶媒Ａ）及び、０．１％ＦＡを含む１０％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２分間で９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の溶媒系を、さらに０．７分間維持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｉ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計と連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＣＡＰＣＥＬＬ ＣＯＲＥ Ｃ１８，５０ｘ２．１ｍｍカラムを１ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、２．０分間にわたって５～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｊ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計と連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＳｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ、５０ｘ３．０ｍｍカラムを１．２ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、３．７分にわたって５～７０％溶媒Ｂ、０．２分間にわたって７０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｋ：実験はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１００ｘ４．６ｍｍカラムを１．２ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ ＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂはメタノールである。勾配は、１０分間にわたって３０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを２分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｌ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計と連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍカラムを１．０ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、１．１分間にわたって１０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．５分間保持した。ＬＣカラム温度は３５℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｍ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、質量分析計と連結されたＨＰＬＣカラムで行った。ＬＣ分離は、ＭＫ ＲＰ１８ｅ、２５ｘ２ｍｍカラムを１．５ｍＬ／分の流速で使用した。溶媒Ａは、４Ｌの水中の１．５ｍＬのＴＦＡであり、溶媒Ｂは、４Ｌのアセトニトリル中の０．７５ｍＬのＴＦＡであった。勾配は、０．７分間にわたって５～９５％の溶媒Ｂからなり、９５％で０．４分間保持した。ＬＣカラム温度は５０℃であった。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍ～２５４ｎｍで収集した。
方法Ｎ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、質量分析計と連結されたＨＰＬＣカラムで行った。ＬＣ分離は、ＭＫ ＲＰ１８ｅ、２５ｘ２ｍｍカラムを１．５ｍＬ／分の流速で使用した。溶媒Ａは、４Ｌの水中の１．５ｍＬのＴＦＡであり、溶媒Ｂは、４Ｌのアセトニトリル中の０．７５ｍＬのＴＦＡであった。勾配は、７分間にわたって１０～８０％の溶媒Ｂからなり、９５％で０．４分間保持した。ＬＣカラム温度は５０℃であった。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍ～２５４ｎｍで収集した。
方法Ｏ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、質量分析計と連結されたＨＰＬＣカラムで行った。ＬＣ分離は、ＭＫ ＲＰ１８ｅ、２５ｘ２ｍｍカラムを１．５ｍＬ／分の流速で使用した。溶媒Ａは、４Ｌの水中の１．５ｍＬのＴＦＡであり、溶媒Ｂは、４Ｌのアセトニトリル中の０．７５ｍＬのＴＦＡであった。勾配は、７分間にわたって０～６０％の溶媒Ｂからなり、９５％で０．４分間保持した。ＬＣカラム温度は５０℃であった。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍ～２５４ｎｍで収集した。
方法Ｐ：実験は、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ５０×３．０ｍｍ ２．２μｍカラム及び１．２ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、２．０分間にわたって５～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｑ：実験は、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ５０×３．０ｍｍ ２．２μｍカラム及び１．２ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、３．２分にわたって５～６０％溶媒Ｂ、０．５分間にわたって６０～１００％溶媒Ｂからなり、１００％ Ｂを０．８分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｒ：実験は、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ５０×３．０ｍｍ ２．２μｍカラム及び１．２ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、３．６分にわたって２０～６０％溶媒Ｂ、０．４分間にわたって６０～１００％溶媒Ｂからなり、１００％ Ｂを０．５分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｓ：実験はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１００ｘ４．６ｍｍカラムを１．５ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ ＴＦＡを含む水であり、溶媒ＢはＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡである。勾配は、５％ Ｂを０．８分保持、７．２分にわたって５～４０％溶媒Ｂ、２．０分間にわたって４０～９５％溶媒Ｂ、及び９５％ Ｂを２．０分間保持からなっていた。ＬＣカラム温度は６０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｔ：実験はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１００ｘ４．６ｍｍカラムを１．５ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ ＴＦＡを含む水であり、溶媒ＢはＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡである。勾配は、１０分にわたって１０～６０％溶媒Ｂ、１．０分間にわたって６０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを２．０分間保持した。ＬＣカラム温度は６０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｕ：実験はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，１００ｘ４．６ｍｍカラムを１．０ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ ＴＦＡを含む水であり、溶媒ＢはＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡである。勾配は、１０分にわたって１０～６０％溶媒Ｂ、２．０分間にわたって６０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを２．０分間保持した。ＬＣカラム温度は６０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｖ：実験はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，１００ｘ４．６ｍｍカラムを１．０ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ ＴＦＡを含む水であり、溶媒ＢはＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡである。勾配は、８分間にわたって５～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを２．０分間保持した。ＬＣカラム温度は６０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｗ：実験は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８ ５０ｘ３．０ｍｍカラム及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、２．０分間にわたって１０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｘ：実験は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８ ５０ｘ３．０ｍｍカラム及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、３．５分にわたって１０～７０％溶媒Ｂ、０．５分間にわたって７０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｙ：実験は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８ ５０ｘ３．０ｍｍカラム及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、４．０分にわたって３０～７０％溶媒Ｂ、０．５分間にわたって７０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．３分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法Ｚ：実験は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８ ５０ｘ３．０ｍｍカラム及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。勾配は、４．０分間にわたって３０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法ＡＡ：実験は、Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８ ５０ｘ２．１ｍｍカラム及び１．０ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．１％ＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．１％ＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、３．０分間にわたって１０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法 ＢＢ：実験は、Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８ ５０ｘ２．１ｍｍカラム及び１．０ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．１％ＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．１％ＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、３．５にわたって１０～５０％溶媒Ｂ、０．５分間にわたって５０～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法ＣＣ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計と連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＳｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ、５０ｘ３．０ｍｍカラムを１．２ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、３．５分にわたって５～５０％溶媒Ｂ、０．２分間にわたって５０～１００％溶媒Ｂからなり、１００％ Ｂを１．０分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法ＤＤ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計と連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で行った。ＬＣ分離はＳｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ、５０ｘ３．０ｍｍカラムを１．２ｍＬ／分の流速で用いた。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリルである。勾配は、２．０分間にわたって５～９５％溶媒Ｂからなり、９５％ Ｂを０．７分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法ＥＥ：実験は、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ５０ｘ２．１ｍｍカラム及び１．２ｍｌ／分の流速を使用して、イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで行った。溶媒Ａは０．０５％ ＴＦＡを含む水であり、溶媒ＢはＭｅＯＨである。勾配は、１０分間にわたって３０～８５％溶媒Ｂからなり、８０％ Ｂを３．２分間保持した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を１９０ｎｍ～４００ｎｍで収集した。
方法ＦＦ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、質量分析計を備えたＭＫ ＲＰ１８ｅ ２５－２ｍｍカラムで行った。溶媒Ａは水中１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡであり、溶媒Ｂはアセトニトリル中０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡであった。勾配は、０．７分間にわたって５～９５％の溶媒Ｂからなり、１．５ｍＬ／分の流速で０．４分間９５％で保持した。ＬＣカラム温度は５０℃であった。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍ及び２５４ｎｍで収集した。
方法ＧＧ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを使用して、質量分析計を備えたＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ ｍｍ，３μｍカラムで行った。溶媒Ａは水中１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡであり、溶媒Ｂはアセトニトリル中０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡであった。勾配は、６分間にわたって１０～８０％の溶媒Ｂからなり、０．８ｍＬ／分の流速で０．５分間８０％で保持した。ＬＣカラム温度は５０℃であった。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍ及び２５４ｎｍで収集した。
ＳＦＣ法
方法１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５分で５％から４０％のＢ、０．５分で４０％から５％のＢ、５％のＢを１．５分間保持；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
方法２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４．５分で５％から４０％までのＢ、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを１分間保持；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
方法３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４．５分で５％から４０％までのＢ、４０％を０．５分間保持、次いで５％のＢを１分間保持；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
方法４：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５．５分で５％から４０％までのＢ、次いで５％のＢを１．５分間保持；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
方法５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５％を０．５分間保持、次いで３．５分で５％から４０％までのＢ、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを１．５分間；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
方法６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５分で５％から４０％のＢ、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
方法７：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４．５分で５％から４０％までのＢ、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを１分間保持；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００、５００又は６００分光計を用いて、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚで記録した。１Ｈ－ＮＭＲデータを以下の形式で報告する：化学シフト（多重度、結合定数、積分）。化学シフトは、残留溶媒共鳴を内部標準（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６：２．５０ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ）としてｐｐｍで報告する。多重性は以下のように省略される：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄｔ＝三重項の二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項の二重項、ｔｔ＝三重項の三重項。
以下の一般化スキームは、開示される化合物，中間体、及びその薬学的に許容され得る塩を調製するために使用される。開示される化合物及び中間体は、標準的な有機合成技術を使用して、市販されている出発物質及び試薬から調製されうる。開示される化合物及び中間体の調製に用いられる合成手順が、化合物又は中間体中に存在する特定の置換基に依存するであろうこと、並びに有機合成において標準的な様々な保護，脱保護，及び変換工程が必要となる場合があるが、それらが一般スキームに従って示されていない場合もあることを理解されたい。以下の一般スキームのいずれかに示される工程のいずれもが、所望の中間体又は開示される化合物を得るために化学的に実行可能な任意の組み合わせ及び任意の順序で使用することができることも理解されたい。以下の一般化スキームにおいて、様々な部分は、本明細書の他の箇所で定義される通りであることに留意されたい。以下の一般化されたスキーム及び実施例において、
Figure 2023550609000062
は、固体支持体、例えばリンク・アミド樹脂を示す。
スキーム１
Figure 2023550609000063
スキーム２
Figure 2023550609000064
スキーム３
Figure 2023550609000065
スキーム４
Figure 2023550609000066
スキーム５
Figure 2023550609000067
スキーム６
Figure 2023550609000068
以下の実施例は、限定するものではなく、例証として提供されている。以下の実施例で使用される化合物のいくつかは、互変異性体として存在し得る。以下に提供されるこれらの化合物の例示は単一の互変異性体のみを示すが、これらの例示は限定的な意味で見るべきではない。むしろ、対応する互変異性体もまた、化合物の互変異性体の各々及びすべてが個別に示されているかのように、以下の実施例によって意図され、包含される。
実施例Ｓ１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１）の合成
合成は、以下に示す固相合成スキームに従って行った：
Figure 2023550609000069
リンク・アミド樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）をプラスチックペプチド合成容器に加えた。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬを容器に添加し、樹脂を窒素下で３０分間膨潤させた。次いで、樹脂を真空下で排水した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中２０％の４－メチルピペリジン１０ｍＬを反応容器に引き込み、窒素下で１５分間反応させてＦｍｏｃ基を脱保護した。溶媒を真空下で排出し、脱保護工程を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（３．０当量）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３．０当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．０当量）の混合物を添加し、次いで、混合物を合成容器に引き入れ、窒素下で２時間反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中２０％の４－メチルピペリジン１０ｍＬを反応容器に引き込み、窒素下で１５分間反応させてＦｍｏｃ基を脱保護した。溶媒を真空下で排出し、脱保護を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）－２－アジド－３，３－ジメチルブタン酸（３．０当量）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３．０当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．０当量）の混合物を添加し、次いで、合わせた混合物を合成容器に引き入れ、窒素下で２時間反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．２当量）をペプチド合成容器に直接添加して、樹脂上「クリック」反応を行った。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（窒素パージ）中のエチニルシクロプロパン（５．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０当量）の混合物を反応容器に引き込み、窒素下で一晩反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。９５％トリフルオロ酢酸中の５％トリイソプロピルシランを混合することによって開裂溶液を調製した。開裂溶液を反応容器に引き込み、１時間反応させた。トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。残りの残渣を５０ｍＬの冷エーテル（－２０℃）と混合して化合物を沈殿させた。
回収した沈殿物をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０～６０％／０．２２５％ ＦＡ水溶液）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１）（１５ｍｇ、収率４４．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３６．２、実測値：３３６．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．７，８．１，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，９Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例Ｓ２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000070
中間体２ｂの調製
ＫＯＨ（８５．５ｇ、１．５２６モル）を蒸留水１Ｌに溶解し、次いで、ＴＨＦ（１Ｌ）で処理し、引き続いて氷冷浴を使用して中間体２ａ（１００ｇ、０．７６３モル）を添加した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（２５０ｇ、１．４６７モル）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターを用いてＴＨＦを除去した。水層をＭＴＢＥ（２×７００ｍＬ）で洗浄した。水性残渣を、１Ｍ水性ＫＨＳＯ４の添加によってｐＨ３に調整した。酸性溶液を酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、中間体２ｂを黄色シロップ（１５０ｇ、０．６４９ｍｏｌ、収率８５％）として得、これを精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，９Ｈ）．
中間体２ｃの調製
２７００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１５０ｇ（０．６４９ｍｏｌ）の中間体２ｂの溶液に、１２６ｍＬ（０．９０５ｍｏｌ）のトリエチルアミンを－４０℃で添加し、次いで、３００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の７０ｍＬ（０．５６３ｍｏｌ）のクロロギ酸エチルの溶液を－３０℃で添加した。得られた混合物を同温で１時間撹拌した。次いで、１７０ｍＬの４０体積％メチルアミン水溶液を－３０℃で添加し、反応混合物の温度を室温まで上昇させた。次いで、反応を１２時間継続させた。この時間の最後に、ＴＨＦを回転蒸発によって除去し、少量の塩化ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、１００ｇ（０．４１０モル、６３．３％）の中間体２ｃを無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４－７．６２（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝８．３，４．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２８．０ Ｈｚ，９Ｈ）．
中間体２ｄの調製
中間体２ｃ（１００ｇ、０．４１０モル）のＭＴＢＥ（１Ｌ）中の溶液に、ジオキサン（５００ｍＬ）中の１０％－ＨＣｌ溶液を滴下した。添加終了時に、混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、反応が完了し、形成された沈殿物をフィルタにかけ、ジエチルエーテルで処理し、フィルタにかけ、残渣を真空中で乾燥させると、標記中間体２ｄ（６０ｇ、０．３３５ｍｏｌ、収率８２％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９０－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．７，１．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．３６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６３（ｍ，１Ｈ）．
中間体２ｆの調製
トリブチルアジド調製：アジ化ナトリウム（１２５ｇ、１．９２モル）の溶液を、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）とともに蒸留水（６２０ｍＬ）に溶解し、氷浴を使用して冷却した。トリフリル無水物（１２０ｍｌ、０．７１ｍｏｌ）を２時間連続撹拌しながら３０分間にわたってゆっくり添加した。有機相を除去し、水部分をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。トリフリルアジドを含有する有機画分をプールし、飽和炭酸二ナトリウムで１回洗浄し、さらに精製することなく使用した。中間体２ｅ（５０ｇ、０．３８モル）を、炭酸カリウム（８０ｇ、０．５８モル）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３ｇ、０．０１２モル）、蒸留水（６３０ｍｌ）及びメタノール（１２５０ｍｌ）と合わせた。ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中のトリフリルアジドを添加し、混合物を周囲温度及び圧力で一晩撹拌した。続いて、有機溶媒を減圧下で除去し、水性スラリーを水（１０００ｍＬ）で希釈した。溶液をナトリウムヒドロサルフェートでｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出してスルホンアミド副生成物を除去した。次いで、水相を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。生成物を別の回のＥｔＯＡｃ抽出（３×６００ｍＬ）から得た。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、３０ｇの中間体２ｆを白色固体として収率５１％で得、さらに精製する必要はなかった。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法５－９５ ＡＢ，ＥＳＩ，２分）：ＲＴ＝１．１５９分、［Ｍ－Ｈ］－＝１５６．２．
中間体２ｇの調製
中間体２ｆ（３０ｇ、０．１９モル）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（２５ｍｌ、０．２９ｍｏｌ）を添加し、引き続いてＤＭＦを２滴添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、過剰の塩化オキサリル及びジクロロメタンを真空中で除去して、粗中間体２ｇ（３３ｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．０１（ｓ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．
中間体２ｈの調製
中間体２ｄ（８０ｇ、０．４４９モル）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の溶液に、－２０℃で撹拌しながらトリエチルアミン（１２０ｍＬ、０．８６２ｍｏｌ）をゆっくり添加し、引き続いて物質中間体２ｇ（６０ｇ、０．３４２モル）を添加した。反応混合物を－２０℃で２時間さらに撹拌し、室温で一晩撹拌したままにした。混合物を蒸発させてスラリー溶液を得て、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５５ｇ（５６％）の純粋な生成物中間体２ｈ（ＮＭＲによる回転異性体の混合物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７－７．８２（ｍ，１Ｈ），５．１６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝２５．７ Ｈｚ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：（方法５－９５ ＡＢ，ＥＳＩ，６分）：ＲＴ＝２．０９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．４
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、中間体２ｈ（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアセチレン（０．１４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、蒸留水（２ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（０．３４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び蒸留水（３ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。次いで、２５％アンモニア水溶液を添加し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。クロマトグラフィーの実行条件を以下に示す：装置（移動相、カラム）：システム０～５０％０．５～６．５分水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；標的質量３４９；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ １００ｘ１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ）
その結果、標的化合物（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；化合物２）を収率１６．８％で得た（１０４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５０．２、実測値：３５０．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９－７．８８（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．０，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｓ，８Ｈ），０．９３（ｓ，２Ｈ），０．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｔｔ，Ｊ＝４．７，２．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例Ｓ３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３）の合成
以下に示す固相合成スキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000071
４－ホルミル－３－メトキシ－フェニルオキシメチルポリスチレン樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）をプラスチックペプチド合成容器に加えた。１０ｍＬの１，２－ジクロロエタンを容器に添加し、樹脂を窒素下で３０分間膨潤させた。次いで、樹脂を真空下で排水した。メチルアミン（ＤＥＡ制御物質、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液、１ｍＬ）をプラスチック反応器に添加し、混合物を室温で２時間反応させた。反応器を開け、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．０当量）及び酢酸（２当量）を反応器に添加した。反応器をマニホールド上で開いたままにし、内容物をピペッティングによって混合し、室温で一晩反応させた。樹脂をメタノール１０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（３．０当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（３．０当量）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（３．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０当量）の混合物を添加し、得られた混合物を合成容器に引き込み、窒素下で２時間反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中２０％の４－メチルピペリジン１０ｍＬを反応容器に引き込み、窒素下で１５分間反応させてＦｍｏｃ基を脱保護した。溶媒を真空下で排出し、脱保護を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸（３．０当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．０当量）の混合物を添加し、得られた混合物を合成容器に引き入れ、窒素下で２時間反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中２０％の４－メチルピペリジン１０ｍＬを反応容器に引き込み、窒素下で１５分間反応させてＦｍｏｃ基を脱保護した。溶媒を真空下で排出し、脱保護を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１Ｈ－イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩（３．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０当量）をジクロロメタン中で混合し、混合物を反応容器に引き込み、窒素下で１時間反応させてアミンをアジドに変換した。溶媒を真空下で排出し、脱保護を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．２当量）をペプチド合成容器に直接添加して、樹脂上「クリック」反応を行った。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（窒素パージ）中のエチニルシクロプロパン（５．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０当量）の混合物を反応容器に引き込み、混合物を窒素下で一晩反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。９５％トリフルオロ酢酸中の５％トリイソプロピルシランを混合することによって開裂溶液を調製した。溶液を反応容器に引き込み、１時間反応させた。トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。残りの残渣を５０ｍＬの冷エーテル（－２０℃）と混合して目的の化合物を沈殿させた。
回収した沈殿物をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０～６０％／０．２２５％ ＦＡ水溶液）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３）（１３．４ｍｇ、収率３５．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７６．２、実測値：３７６．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｑ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，０Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，０Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１６Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２ Ｈｚ，０Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，１．７ Ｈｚ，０Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝３４．５，１２．１，６．７ Ｈｚ，２Ｈ），０．９６－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６６（ｍ，１Ｈ）．
実施例Ｓ４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４）の合成
以下に示す固相合成スキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000072
４－ホルミル－３－メトキシ－フェニルオキシメチルポリスチレン樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）をプラスチックペプチド合成容器に加えた。１０ｍＬの１，２－ジクロロエタンを添加し、樹脂を窒素下で３０分間膨潤させた。樹脂を真空下で排水した。メチルアミン（ＤＥＡ制御物質、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液、１ｍＬ）をプラスチック反応器に添加し、室温で２時間反応させた。反応器を開け、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．０当量）及び酢酸（２当量）を反応器に添加した。反応器をマニホールド上で開いたままにし、ピペッティングによって混合し、室温で一晩反応させた。樹脂をメタノール１０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬにより洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（３．０当量）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３．０当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．０当量）の混合物を添加し、次いで、混合物を合成容器に引き入れ、窒素下で２時間反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中２０％の４－メチルピペリジン１０ｍＬを反応容器に引き込み、窒素下で１５分間反応させてＦｍｏｃ基を脱保護した。溶媒を真空下で排出し、脱保護を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）－２－アジド－３，３－ジメチルブタン酸（３．０当量）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３．０当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．０当量）の混合物を添加し、次いで、混合物を合成容器に引き入れ、窒素下で２時間反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．２当量）をペプチド合成容器に直接添加して、樹脂上「クリック」反応を行った。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（窒素パージ）中のエチニルトリメチルシラン（５．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０当量）の混合物を反応容器に引き込み、窒素下で一晩反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。９５％トリフルオロ酢酸中の５％トリイソプロピルシランを混合することによって開裂溶液を調製した。溶液を反応容器に引き込み、１時間反応させた。トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。残りの残渣を５０ｍＬの冷エーテル（－２０℃）と混合して化合物を沈殿させた。
回収した沈殿物をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０～６０％／０．２２５％ ＦＡ水溶液）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４）（１４．１ｍｇ、収率４５．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１０．２、実測値：３１０．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｑ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．７，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．
実施例Ｓ５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－（４－シクロプロピルトリアゾール－１－イル）－２－（１－メチルシクロヘキシル）アセチル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５）の合成
以下に示す固相合成スキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000073
４－ホルミル－３－メトキシ－フェニルオキシメチルポリスチレン樹脂（０．１００ｍｍｏｌ）をプラスチックペプチド合成容器に加えた。１０ｍＬの１，２－ジクロロエタンを添加し、樹脂を窒素下で３０分間膨潤させた。樹脂を真空下で排水した。メチルアミン（ＤＥＡ制御物質、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液、１ｍＬ）をプラスチック反応器に添加し、混合物を室温で２時間反応させた。反応器を開け、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．０当量）及び酢酸（２当量）を反応器に添加した。反応器をマニホールド上で開いたままにし、ピペッティングによって混合し、室温で一晩反応させた。樹脂をメタノール１０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（３．０当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（３．０当量）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（３．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０当量）の混合物を添加し、合成容器に引き込み、窒素下で２時間反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中２０％の４－メチルピペリジン１０ｍＬを反応容器に引き込み、窒素下で１５分間反応させてＦｍｏｃ基を脱保護した。溶媒を真空下で排出し、脱保護を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－（１－メチルシクロヘキシル）酢酸（３．０当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．０当量）の混合物を添加し、混合物を合成容器に引き入れ、窒素下で２時間反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中２０％の４－メチルピペリジン１０ｍＬを反応容器に引き込み、窒素下で１５分間反応させてＦｍｏｃ基を脱保護した。溶媒を真空下で排出し、脱保護を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。１Ｈ－イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩（３．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０当量）をジクロロメタン中で混合した。混合物を反応容器に引き込み、窒素下で１時間反応させてアミンをアジドに変換した。溶媒を真空下で排出し、脱保護を繰り返した。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。洗浄手順を３回繰り返した。テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．２当量）をペプチド合成容器に直接添加して、樹脂上「クリック」反応を行った。１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（窒素パージ）中のエチニルシクロプロパン（５．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０当量）の混合物を反応容器に引き込み、窒素下で一晩反応させた。樹脂をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、次いでジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、真空下で排水した。９５％トリフルオロ酢酸中の５％トリイソプロピルシランを混合することによって開裂溶液を調製した。溶液を反応容器に引き込み、１時間反応させた。トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。残りの残渣を５０ｍＬの冷エーテル（－２０℃）と混合して化合物を沈殿させた。回収した沈殿物をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０～６０％／０．０５％ ＴＦＡ水溶液）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチルシクロヘキシル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５）（２．０ｍｇ、収率２．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９０．２、実測値：３９０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３３．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝２１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．６，３．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例Ｓ６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000074
中間体６ｂの調製
ＴｆＮ３の調製。
ＮａＮ３（１０５ｇ、１６１５ｍｍｏｌ、２０当量）をＤＣＭ（７００ｍＬ）と蒸留水（４３４ｍＬ）の混合物に添加し、０～５℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（５４．６ｍＬ、９１．５６ｇ、３２４ｍｍｏｌ、４当量）を、温度を５℃未満に保ちながらゆっくり滴加した。次いで、混合物を５～１０℃でさらに２時間撹拌し、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄した。得られたＴｆＮ３を次の工程のために直ちにＤＣＭ溶液として使用した（注意！ＴｆＮ３の溶液を濃縮しないこと、自発的に爆発する可能性がある！）。
中間体６ａ（１４ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にＣｕＳＯ４溶液（蒸留水中２０．１６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％、０．０４Ｍ）を加えた後、ＴＥＡ（１６．８ｍＬ、１２．２ｇ、１２０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。新たに調製したＴｆＮ３の溶液（約４当量）を室温で滴加し、次いで、反応質量を１８時間撹拌しながら放置した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、アンモニア水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＳＯ４ １Ｍ水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗中間体６ｂ（２６ｇ）が黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２０（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳは有益ではない。
中間体６ｃの調製
粗中間体６ｂ（２６ｇ）をＴＨＦ（８６６ｍＬ）と蒸留水（２１６ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を０～５℃に冷却した。シクロプロピルアセチレン（２２．１ｍＬ、１７．２６ｇ、２６１．１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２６ｇ、１３１．２ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４五水和物（９．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を結果として添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌しながら放置した。その後、混合物を真空中で濃縮し、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）で希釈し、アンモニア水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗中間体６ｃ（６．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、２工程で収率２９％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，１Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝０．８３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．２．
中間体６ｄの調製
中間体６ｃ（６．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１．４７ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．４９当量）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水層をＮａＨＳＯ４ １Ｍ溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体６ｄ（５．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝０．９４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２．
化合物６の調製
中間体６ｄ（３．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（６．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（６．５９ｍＬ、４．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を順次添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌しながら放置した。得られた混合物を真空中で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、水層を減圧下で濃縮した。
得られた粗残渣（９．９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１－カラム：３３０－３３０．０ｇ（５バール）。溶出液：ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ勾配０ＣＶで１００／０％～１９．１３ＣＶで０／１００％；溶出工程：１－０ ＣＶ １００ ／ ０ ％，２－１ ＣＶ １００ ／ ０ ％，３－３．５２ ＣＶ ７７ ／ ２３ ％，４－４．９２ ＣＶ ７７ ／ ２３ ％，流量：１００．０ｍＬ／分；５－８．２７ ＣＶ ７７ ／ ２３ ％，６－１３．１０ ＣＶ ３３ ／ ６７ ％，７－１５．５３ ＣＶ ３３ ／ ６７ ％，８－１５．５３ ＣＶ ０ ／ １００ ％，９－１９．１３ ＣＶ ０ ／ １００ ％，流量：１５０．０ｍＬ／分。検出：チャンネル１：ＵＶ４００：ＳＩＧ１→２０５ｎｍ；チャンネル２：ＵＶ４００：ＳＩＧ２→２３５ｎｍ。温度：周囲。２－カラム：８０ｇ－８０．０ ｇ（５バール）。溶出液：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ勾配０ ＣＶで１００／０％～１９．８４ ＣＶで０／１００％；溶出工程：１－０ ＣＶ １００／０％、２－１．２５ ＣＶ １００／０％、３－１．８９ ＣＶ ９４／６％、４－２．５０ ＣＶ ９０／１０％、５－７．３８ ＣＶ ９０／１０％、６－７．３８ ＣＶ ０／１００％、流量：１００．０ｍＬ／分；７－７．４２ ＣＶ ０／１００％、８－１９．８４ ＣＶ ０／１００％、流量：２００．０ｍＬ／分。検出：チャンネル１：ＵＶ４００：ＳＩＧ１→２０５ｎｍ；チャンネル２：ＵＶ４００：ＳＩＧ２→２３５ｎｍ。温度：周囲）によって精製して、約５０％（ＨＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳによる）の所望のジアステレオ異性体を含有する粗化合物（２ｇ）を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（装置（移動相、カラム）：システム．１５～１５％２～９分水－ａｃｎ；流量３０ｍＬ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分ａｃｎ）；標的質量３７８；カラムサンファイア１５０＊５０ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、約８０％（ＨＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳによる）の所望のジアステレオ異性体を含む混合物５３８．５ｍｇを得た。この粗生成物１００ｍｇをキラル分離（システム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ－Ｉ（２５０＊２０、５ｍｋｍ）、移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ、７０～３０。流量：４０ｍｌ／分、メイクアップ＝１５ｍｌ／分、４０℃、波長：２１５ｎｍ。保持時間（異性体１（Ｓ））＝２．４２．保持時間（異性体２（Ｒ））＝４．５４）に供して、化合物６（４９．８６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率０．９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝０．６２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２．
実施例Ｓ７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７）の合成
以下のスキームにより合成を行った：
Figure 2023550609000075
中間体７ｂの調製
ＤＢＵ（８１ｍＬ、８２．４６ｇ、５４１．８ｍｍｏｌ、１．３５当量）を、Ｎ－Ｃｂｚ－２－ホスホノグリシントリメチルエステル（１６４ｇ、４９５ｍｍｏｌ、１．２３当量）を含む乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にて－２０℃で滴下した。混合物を－２０℃でさらなる時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体７ａ（８０ｇ、４０１．４ｍｍｏｌ、１当量）溶液を同じ温度で滴下した。その後、得られた混合物を室温まで温め、１８時間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去した場合、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶解し、有機相を水（１０００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後に得られた粗生成物を、ＭＴＢＥからの結晶化によって精製し、次いで、ヘキサンを用いて研和すると、中間体７ｂ（９０．１ｇ、２２２．７ｍｍｏｌ、収率５５．５％）がわずかに黄色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝１．１４８分、［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－ＢｕＣＯ２）］＋＝３０５．２．
中間体７ｃの調製
中間体７ｂ（９０．１ｇ、２２２．７ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）に溶解し、次いで、活性炭担持Ｐｄ（１５ｇ、５％ｗ／ｗ、７ｍｍｏｌ、３．１ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を１気圧下で１８時間水素化した。次いで、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣（６０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（カラム：８００ｇ－８００．０ｇ（５バール）。溶出液：ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ勾配０ＣＶで１００／０％～１６ＣＶで０／１００％；溶出工程：１－０ ＣＶ １００ ／ ０ ％，２－２．１５ ＣＶ ９５ ／ ５ ％，３－３．４７ ＣＶ ９５ ／ ５ ％，４－３．６３ ＣＶ ８９ ／ １１ ％，５－３．６４ ＣＶ ８９ ／ １１ ％，６－５．４８ ＣＶ ７４ ／ ２６ ％，７－７．２９ ＣＶ ７４ ／ ２６ ％，８－１６ ＣＶ ０ ／ １００。流量：１５０．０ｍＬ／分。検出：チャネル１：ＵＶ４００：ＳＩＧ１→２０５ｎｍ；チャンネル２：ＵＶ４００：ＳＩＧ２→２３５ｎｍ。温度：周囲。）によって精製して、中間体７ｃ（３７．２ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ４．２０－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１０Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝０．９２１分、［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］＋＝２１７．２．
中間体７ｄの調製
ＴｆＮ３の調製。ＮａＮ３（５６．１５ｇ、８６３．８ｍｍｏｌ、７．５当量）をＤＣＭ（７３９ｍＬ）と蒸留水（４７１ｍＬ）の混合物に添加し、０～５℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ ５８．２ｍＬ、９７．６ｇ、３４６ｍｍｏｌ、３当量）を、温度を５℃未満に保ちながらゆっくり滴加した。得られた混合物を５～１０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄した。得られたＴｆＮ３を次の工程のために直ちにＤＣＭ溶液として使用した（注意！ＴｆＮ３の溶液を濃縮しないこと、自発的に爆発する可能性がある！）。
中間体７ｃ（３１．４ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＣｕＳＯ４溶液（蒸留水中２８．７５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％、０．０４Ｍ）を添加した後、ＴＥＡ（２４ｍＬ、１７．４ｇ、１７２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。新たに調製したＴｆＮ３溶液（約３当量）を室温で滴下し、次いで反応混合物を１８時間撹拌したままにした。得られた混合物を真空中で濃縮し、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）で希釈し、アンモニア水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＳＯ４ １Ｍ水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗中間体７ｄ（３２ｇ、１０７．２７ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１３．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝１．３２７分、［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］＋＝２４３．２．
中間体７ｅの調製
中間体７ｄ（３２ｇ、１０７．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（８００ｍＬ）及び蒸留水（２００ｍＬ）の混合物に溶解し、得られた溶液を０～５ ｏＣに冷却した。シクロプロピルアセチレン（１８ｍＬ、１４ｇ、２１２．７ｍｍｏｌ、２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（２１．２ｇ、１０７．２７ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｕＳＯ４五水和物（２．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を結果として添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌しながら放置した。得られた混合物を真空中で濃縮し、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）で希釈し、アンモニア水溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗中間体７ｅ（３９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３０．８，１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１０Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝１．３４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２，［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］＋＝３０９．２．
中間体７ｆの調製
中間体７ｅ（３９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（６．７ｇ、１５９．５ｍｍｏｌ、１．４９当量）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水層をＮａＨＳＯ４ １Ｍ溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、中間体７ｆ（３３ｇ、９４．２ｍｍｏｌ，収率８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１７－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝１．１８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２，［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］＋＝２９５．０．
中間体７ｇの調製
中間体７ｆ（１６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（９．１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（１９．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ、１４．８ｇ、１１４．９ｍｍｏｌ、２．５当量）をこの順に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌しながら放置した。その後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０００ｍＬ）、ＮａＨＳＯ４ １Ｍ水溶液（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
得られた粗残渣（３２．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（カラム：３３０ｇ－３３０．０ｇ（５バール）。溶出液：ヘキサン／ＩＰＡ＋ＭｅＯＨ（２：１）勾配０ ＣＶで１００／０％～２３．４７ ＣＶで０／１００％；溶出工程：１－０ ＣＶ １００ ／ ０ ％，２－１．３３ ＣＶ ９９ ／ １ ％，３－１．３４ ＣＶ ８４ ／ １６ ％，４－４．２０ ＣＶ ８４ ／ １６ ％，５－４．２１ ＣＶ ８０ ／ ２０ ％，６－４．２２ ＣＶ ７７ ／ ２３ ％，７－１１．６２ ＣＶ ５０ ／ ５０ ％，８－１４．３４ ＣＶ ５０ ／ ５０ ％，９－１４．３４ ＣＶ ０ ／ １００ ％，１０－２３．４７ ＣＶ ０ ／ １００ ％。流量：１５０．０ｍＬ／分検出：チャンネル１：ＵＶ４００：ＳＩＧ１→２０５ｎｍ；チャンネル２：ＵＶ４００：ＳＩＧ２→２１５ ｎｍ；チャンネル３：ＵＶ４００：ＳＩＧ３→２３５ｎｍ。温度：周囲。）によって精製して、所望のジアステレオ異性体を約７０％（ＨＮＭＲによる）含有する粗残渣（３ｇ）を得た。この粗生成物２ｇをキラル分離（システム：Сｏｌｕｍｎ ＯＤ－Ｈ（２５０＊２０、５ｍｋｍ）、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５。流量：２２ｍＬ／分。２０℃。波長：２０５ｎｍ、２２５ｎｍ。保持時間（所望の異性体）＝１２．６、保持時間（側方異性体）＝１５．７。）に送り、中間体７ｇ（１．３２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率６％）を淡いベージュ色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．７６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝０．９５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．４，［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］＋＝４２１．２．
化合物７の調製
中間体７ｇ（１．３２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中、４．９５ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ、３当量、１．７６Ｍ）を加え、得られた溶液を室温で１２時間攪拌した。得られた混合物を４０℃で真空中で蒸発させて、化合物７（１．１１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｐ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、２分）：ＲＴ＝０．６３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．４．
実施例Ｓ８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８）の合成
以下のスキームにより合成を行った：
Figure 2023550609000076
化合物７（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、次いで、パラフォーム（０．１０８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、７．５当量）、ＴＥＡ（０．３３４ｍＬ、０．２４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＯＡｃ（０．２７４ｍＬ、０．２８８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、５当量）を結果として添加し、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物をＴＦＡ（２ｍＬ）で慎重にクエンチし、さらに１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ精製（デバイス（移動相、カラム）：システム０～２５％０．５～６．５分水－アセトニトリル；流量３０ ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ）；標的質量３９１；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に送り、化合物８（０．１２８３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｐｄ，Ｊ＝１３．３，４．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２．
実施例Ｓ９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９）の合成
以下のスキームにより合成を行った：
Figure 2023550609000077
化合物７（０．３１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、続いてピリジン（０．１８２ｍＬ、０．１７８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）、Ａｃ２Ｏ（０．０９１ｍＬ、０．０９８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製（デバイス（移動相、カラム）：システム１５～１５％０．５～６分水－ａｃｎ；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分Ｈ２Ｏ）；標的質量４１９；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ １００ｘ１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））によって精製して、化合物９（０．０７７８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝４５．５，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．０４（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ、６分）：ＲＴ＝１．２６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．０．
実施例Ｓ１０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０）の合成
以下のスキームにより合成を行った：
Figure 2023550609000078
化合物７（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３９３ｍＬ、０．２９１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３．１当量）及びＭｓＣｌ（０．０６２ｍＬ、０．０９２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を結果として添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ精製（デバイス（移動相、カラム）：システム０～２５％０．５～６．５分水－アセトニトリル；流量３０ ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分Ｈ２Ｏ）；標的質量３７７；４５５；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ １００×１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｒ））に送り、化合物１０（０．０７７８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．４．
実施例Ｓ１１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１２）の合成
Figure 2023550609000079
中間体１１ｂの調製
Figure 2023550609000080
（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタン酸（１．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（１３６．６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、１Ｈ－イミダゾール－１－スルホニルアジド（１．７９ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を２５ ｏＣで添加した。反応物を１６時間撹拌し、水（６０ｍＬ）で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性を重硫酸カリウムの添加によってｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、粗（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタン酸（１．２０ｇ、収率９８．２％）を黄色油状物として得た。
中間体１１ｃの調製
Figure 2023550609000081
（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタン酸（１．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（１．０１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７７ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（２．６６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を２５ ｏＣで３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び濃縮すると、粗（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、収率５３％）が青色油状物として得られた。
中間体１１ｄの調製
Figure 2023550609000082
Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（２．９３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を含む水（２０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２０ｍＬ）の溶液に、エチニルシクロプロパン（０．３１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（１．５１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５ ｏＣで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～４％酢酸エチル）によって精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（１．１０ｇ、収率８８．４％）が黄色固体として得られた。
中間体１１ｅの調製
Figure 2023550609000083
（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３７．４２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５ ｏＣで１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を塩酸（２Ｍ）の添加によってｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、収率６９．６％）を淡黄色油状物として得た。
中間体１１ｆの調製
Figure 2023550609000084
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（２０．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を２５ ｏＣで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０－４０／０．０７５％ ＴＦＡ水溶液）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、収率４８．１％）を白色固体として得た。
化合物１１及び化合物１２の調製
Figure 2023550609000085
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝３．０８９分）（２８．１ｍｇ、収率５４．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１．
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝３．４６１分）（１６．７ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），０．９１－１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１．
実施例Ｓ１２：（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－（メチルカルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート（化合物１３）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000086
０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物２（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．７４ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１２．３５μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、室温下で一晩撹拌したままにした。反応結果をＬＣＭＳ分析によって監視した。出発物質（１）の完全な変換後、反応混合物を１ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって精製した。
試料情報：２０～３５％ ２～７分水－アセトニトリル；流量３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル）；標的質量３９２；カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ １００ｘ１９ｍｍ ５ｕｍ（Ｌ）。その結果、標的化合物（化合物１３）（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を総収率３７．６％で得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９２．２、実測値：３９２．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２９－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．８，８．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．００－０．８２（ｍ，１２Ｈ），０．７８－０．６６（ｍ，２Ｈ）
実施例Ｓ１３：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１４）の合成
Figure 2023550609000087
中間体１４ｂの調製
Figure 2023550609000088
メタノール（１００ ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタン酸（８．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（９７６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｈ－イミダゾール－１－スルホニルアジド（１２．８ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を２５ ｏＣで添加した。反応物を１６時間撹拌し、水（６０ｍＬ）で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した水相を重硫酸カリウムの添加によってｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮乾固して、粗（Ｓ）－２－アジド－３，３－ジメチルブタン酸（８．００ｇ、収率８３．５％）を黄色油状物として得た。
中間体１４ｃの調製
Figure 2023550609000089
（Ｓ）－２－アジド－３，３－ジメチルブタン酸（７．００ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１６．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６．８ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を２０ ｏＣで５分間撹拌し、次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（６．４７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５ ｏＣで８時間撹拌し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。分離した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－（（Ｓ）－２－アジド－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（１２．０ｇ、収率９４．８％）を青色油状物として得た。
中間体１４ｄの調製
Figure 2023550609000090
Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（２５．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を含む水（１００ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１００ｍＬ）の溶液に、エチニルシクロプロパン（３．５８ｍＬ、４２．２１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１４．５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－（（Ｓ）－２－アジド－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（１２．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５ ｏＣで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～４％メチルアルコール）によって精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（６．００ｇ、収率４０．６％）が黄色油状物として得られた。
中間体１４ｅの調製
Figure 2023550609000091
（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（６．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．０５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５ ｏＣで１６時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配した。水層を塩酸（２Ｍ）の添加によってｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（３．００ｇ、収率５２．１％）を淡黄色固体として得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１４）の合成
Figure 2023550609000092
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（９５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を２０ ｏＣで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２－５２／０．２％ ＦＡ水溶液）により精製して、化合物１４、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（２９．１ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．０９－８．０４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０２（ｍ，９Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．６８（ｍ，４Ｈ），０．６７－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２．
実施例Ｓ１４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１５）の合成
Figure 2023550609000093
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（３５．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１３５．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５ ｏＣで１６時間撹拌し、真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＣＡＮ ３２％～６２％）によって精製し、化合物１５、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、収率５４．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８３（ｍ，１１Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１．
実施例Ｓ１５（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６）の合成
Figure 2023550609000094
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（９５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を２０ ｏＣで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５－５５／０．２％ ＦＡ水溶液）により精製して、化合物１６、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルピロリジン－２－カルボキサミド（２３．４ｍｇ、収率２９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，９Ｈ），１．０１－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．５．
実施例Ｓ１６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１７）の合成
Figure 2023550609000095
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－フルオロエタンアミン塩酸塩（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（９５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を２０ ｏＣで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５－５５／０．２２５％ ＦＡ水溶液）により精製して、化合物１７、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（２６．６ｍｇ、収率３３．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０３（ｍ，９Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３．
実施例Ｓ１７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１８）の合成
Figure 2023550609000096
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、エタンアミン塩酸塩（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（９５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を２０ ｏＣで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５～５５％／０．２２５％ ＦＡ水溶液）により精製して、化合物１８、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（１９．９ｍｇ、収率２６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，９Ｈ），０．９９－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法５－９５ ＡＢ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２．
実施例Ｓ１８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１９）の合成
Figure 2023550609000097
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン；塩酸塩（２８．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ ３１％～６１％）によって精製して、化合物１９、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２１．０ｍｇ、収率３０．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）（ｐｐｍ）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．０６（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，３Ｈ），０．７８－０．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１．
実施例Ｓ１９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（フラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０）の合成
Figure 2023550609000098
中間体２０ｂの調製
Figure 2023550609000099
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１０．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．０３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸イソブチル（５．６１ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を－４０℃で添加した。得られた混合物を－４０℃で１時間撹拌した。メタンアミン（１１．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）（４０％水溶液）を反応混合物に添加し、反応混合物を２５℃に加温し、さらに１時間攪拌した。
反応混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メチルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．６ｇ、収率７１．９％）が無色油状物として得られた。
中間体２０ｃの調製
Figure 2023550609000100
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メチルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）中溶液に、塩酸（１５．４ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）（メタノール中４Ｍ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（２．１０ｇ、収率９４．７％）を白色固体として得た。
中間体の調製－２０ｄ
Figure 2023550609000101
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸（６．０１ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．３ｍＬ、１１０．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１３．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、０～６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メチルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル］プロピル］カルバメート（９．５０ｇ、収率９９．９％）が白色固体として得られた。
中間体２０ｅの調製
Figure 2023550609000102
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メチルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル］プロピル］カルバメート（１．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）中溶液に、塩酸（１０．４ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）（酢酸エチル中４Ｍ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配した。反応溶媒を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（１．２０ｇ、収率９７．９％）を白色固体として得た。
中間体２０ｆの調製
Figure 2023550609000103
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（７．７０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．５ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（４４０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中の混合物に、１Ｈ－イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩（５．７７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アジド－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（５．００ｇ、収率６７．５％）が白色固体として得られた。
化合物２０の合成
Figure 2023550609000104
硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２３３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５．００ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アジド－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び２－エチニルフラン（２０５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間激しく撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ、１０％～４０％）によって精製して、化合物２０、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（フラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１６０ｍｇ、収率２９．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９７分。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．０．
実施例Ｓ２０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000105
中間体２１ｂの調製
Figure 2023550609000106
シクロプロピル（トリメチルシリル）アセチレン（１．６０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０．０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（５．５５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍ／Ｌ）を－７８℃で添加した。混合物をゆっくりと２５℃に加温し、４時間撹拌し、次いで、硫酸ジメチル（３．０２ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃に加温し、さらに５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ、水性）でクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル、１００％）によって精製して、トリメチル－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］シラン（６５０ｍｇ、収率３６．９％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）（ｐｐｍ）δ＝１．１８－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８０－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．０２－－０．００（ｍ，９Ｈ）．
中間体２１ｃの調製
Figure 2023550609000107
トリメチル－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］シラン（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（８１７ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、次の工程に直接使用した。
化合物２１の合成
Figure 2023550609000108
硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（２２．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）中溶液を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アジド－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び１－エチニル－１－メチル－シクロプロパン（１３４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間激しく撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ、１０％～４０％）によって精製して、化合物２１、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（６．７ｍｇ、収率１．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．８９－７．７７（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．００（ｍ，５Ｈ），０．７９－０．７４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２９分［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１．
実施例Ｓ２１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロブチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000109
中間体２２ｂの調製
Figure 2023550609000110
シクロブタンカルボアルデヒド（０．１８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（５９４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、次の工程に直接使用した。
化合物２２の合成
Figure 2023550609000111
テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（２９．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２３．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、エチニルシクロブタン（６０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（２０．０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ １６％～４６％）によって精製して、化合物２２、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－（４－シクロブチルトリアゾール－１－イル）－３－メチル－ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４４．０ｍｇ、収率１５．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）（ｐｐｍ）δ＝８．０４－７．９７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６４（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２－１．９５（ｍ，９Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，３Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６７８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２．
実施例Ｓ２２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（４－シクロペンチルトリアゾール－１－イル）－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２３の合成）
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000112
化合物２３の合成
ｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（６２．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（ＩＩ）（５０．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、エチニルシクロペンタン（０．２２ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ ２４％～５４％）によって精製して、化合物２３、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（４－シクロペンチルトリアゾール－１－イル）－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（１６．５ｍｇ、収率２．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ ＭＨｚ）：（ｐｐｍ）δ＝７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，３Ｈ），０．７６－０．７２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１．
実施例Ｓ２３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（４－（フラン－２－ｙｌ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２４）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－シクロヘキシル－２－（４－（フラン－２－ｙｌ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000113
中間体２４ｂの調製
Figure 2023550609000114
メチルアルコール（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル酢酸（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（３０．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｈ－イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮乾固した。水相のｐＨを硫酸水素カリウム水溶液で３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－２－アジド－２－シクロヘキシル酢酸（約３４９ｍｇ、収率９９．８％）の溶液を得た。
中間体２４ｃの調製
Figure 2023550609000115
（Ｓ）－２－アジド－２－シクロヘキシル酢酸（３４９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（４１３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（８６９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中５～１０％メタノール）によって精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－２－シクロヘキシルアセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１６７ｍｇ、収率２８．３％）が無色油状物として得られた。
中間体２４ｄの調製
Figure 2023550609000116
硫酸銅五水和物（８４．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム１０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－２－シクロヘキシルアセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２－エチニルフラン（１０３ｍｇ、１．１２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間激しく撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ ２６％～５６％）によって精製して、ラセミ生成物（５６ｍｇ、収率２５．８％）を白色固体として得た。
化合物２４及び化合物２５の調製
Figure 2023550609000117
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝２．４６２分、９８％ ｅｅ）。化合物２４、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（４－（フラン－２－ｙｌ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１９ｍｇ、収率８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，４Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１．
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝２．８８４分、９８％ ｅｅ）。化合物２５、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－シクロヘキシル－２－（４－（フラン－２－ｙｌ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１３．０ｍｇ、収率５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．２７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．１２－０．８９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１．
実施例Ｓ２４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000118
中間体２６ａの調製
Figure 2023550609000119
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２－（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２２６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．００ｍＬ）中混合物を、マイクロ波雰囲気下、１２５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ ２２％～５２％）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１０７ｍｇ、収率８３．４％）を白色固体として得た。
化合物２６及び化合物２７の調製
Figure 2023550609000120
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝１．５５８分、１００％ ｅｅ）。化合物２６、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（２１．０ｍｇ、収率３７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）（ｐｐｍ）δ＝８．０８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，３Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．６１－０．４８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．１．
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝１．８１０分９９．５％ ｅｅ）。化合物２７、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（２７ｍｇ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．００－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，３Ｈ），０．６２－０．４５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．１．
実施例Ｓ２５：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２８）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000121
中間体２８ａの調製
Figure 2023550609000122
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－２－（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２２６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波雰囲気下、１２５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ ２２％～５２％）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率３８．３％）を白色固体として得た。
化合物２８及び化合物２９の調製
Figure 2023550609000123
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝１．５５８分、１００％ ｅｅ）。化合物２８、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，３Ｈ），０．６０－０．４９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．０．
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝２．０２７分１００％ ｅｅ）。化合物２９、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．０６－４．０５（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，３Ｈ），０．６３－０．５６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．０．
実施例Ｓ２６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000124
中間体３０ａの調製
Figure 2023550609000125
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８６．３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、（４，５－ジフルオロ－２－トリメチルシリル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート（１８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（１９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波雰囲気下、１２５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ ２２％～５２％）によって精製して、ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－（５，６－ジフルオロベンゾトリアゾール－１－イル）－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率２１．２％）を白色固体として得た。
化合物３０及び化合物３１の調製
Figure 2023550609000126
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝３．４４２分、１００％ ｅｅ）。化合物３０、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝７．９２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，３Ｈ），０．５８－０．４８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．０．
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝４．７９４分、９８％ ｅｅ）。化合物３１、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝８．０１－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，３Ｈ），０．６４－０．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．０．
実施例Ｓ２７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－（４－シクロプロピルトリアゾール－１－イル）－３－メチル－ブタ－２－エノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３２）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000127
中間体３２ｂの調製
Figure 2023550609000128
メタノール（３．００ｍＬ）中の３－フルオロバリン（５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（５．９２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｈ－イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩（７７．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１６時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。水相のｐＨを硫酸水素カリウム水溶液で３に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－アジド－３－フルオロ－３－メチルブタン酸（５０ｍｇ、収率８３．９％）を黄色油状物として得た。
中間体３２ｃの調製
Figure 2023550609000129
２－アジド－３－フルオロ－３－メチル－ブタン酸（５０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（９．９６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）中溶液に、エチニルシクロプロパン（２０．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、濃縮乾固して、２－（４－シクロプロピルトリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－３－メチル－ブタン酸（７０ｍｇ、収率９８．７％）を無色油状物として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
化合物３２ｄの調製
Figure 2023550609000130
２－（４－シクロプロピルトリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－３－メチル－ブタン酸（７０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド；塩酸塩（６１．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０．５５ｍｇ、０．３７００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ １２％～４２％）によって精製して、化合物３２、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－（４－シクロプロピルトリアゾール－１－イル）－３－メチル－ブタ－２－エノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（１４．６ｍｇ、収率２８．６％）を白色固体として得た。アミドカップリング反応中にβ－Ｈ脱離生成物が形成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，３Ｈ），０．８７－０．８６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．０．
実施例Ｓ２８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000131
２－エチニルチオフェン（４０．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水（１．００ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（２３．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（３．６８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。
反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ ２７％～５７％）によって精製して、化合物３３、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１８．０ｍｇ、収率２５．４％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２７－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．６４（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．７５－０．６２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．４．
実施例Ｓ２９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）トリアゾール－１－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３４）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｒ）－３－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）トリアゾール－１－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３５）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000132
中間体３４ｂの調製
Figure 2023550609000133
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモピロール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルアセチレン（２７４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００－２００メッシュ、石油エーテル、１００％）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－トリメチルシリルエチニル）ピロール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率９３．４％）が褐色油状物として得られた。
中間体３４ｃの調製
Figure 2023550609000134
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－トリメチルシリルエチニル）ピロール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液をメチルアルコール（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（７８７ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。
反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮乾固した。残渣を次の工程に直接使用した。
中間体３４ｄの調製
Figure 2023550609000135
ｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－エチニルピロール－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（２２．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（１２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ、２０％～４０％）によって精製し、混合物をＳＦＣによって精製して（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（６５ｍｇ、収率１６．３％）を白色固体として得た。
化合物３４及び化合物３５の調製
Figure 2023550609000136
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝２．０５９、１００％ ｅｅ）。化合物３４、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）トリアゾール－１－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２２．９ｍｇ、収率３５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，３Ｈ），０．８０－０．７４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．０
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝１．７８８、１００％ ｅｅ）。化合物３５、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｒ）－３－メチル－２－［４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）トリアゾール－１－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（９．９ｍｇ、収率１５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８０－０．７１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．０
実施例Ｓ３０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（４－（オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000137
中間体３６ｂの調製
Figure 2023550609000138
エチニルトリイソプロピルシラン（６．１５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．６６ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて硝酸銀（４６６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、これを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（７．０ｇ、収率９７．７％）を無色油状物として得た。
中間体３６ｃの調製
Figure 2023550609000139
オキサゾール（２．７８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及び（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（７．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．２９ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。
室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）で反応物を急冷した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製すると、トリイソプロピル（２－オキサゾール－２－イルエチニル）シラン（３．５ｇ、収率５２．４％）が黄色油状物として得られた。
中間体３６ｄの調製
Figure 2023550609000140
２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）オキサゾール（１．７０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液をメチルアルコール（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（２．８３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。
反応混合物をフィルタにかけ、濃縮乾固した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。
中間体３６ｅの調製
Figure 2023550609000141
ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び２－エチニルオキサゾール（１８１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（２５．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（２０３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間激しく撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ、１３％～４３％）によって精製して、ラセミ（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６０ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
化合物３６及び化合物３７の調製
Figure 2023550609000142
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝１．８６８分、９６．０９％ ｅｅ）。化合物３６、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４２．６ｍｇ、収率２６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝８．６９－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８７－０．７６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０．
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝２．３２２分、９５．２４％ ｅｅ）。化合物３７、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（４－（オキサゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５．３ｍｇ、収率９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝８．６７－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．７４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０．
実施例Ｓ３１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８）及び（２Ｓ，４Ｒ）－－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000143
中間体３８ｂの調製
Figure 2023550609000144
２－ブロモチアゾール（０．２７ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）及び１－（トリメチルシリル）－１－プロピン（０．９ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、トリメチル（２－チアゾール－２－イルエチニル）シラン（３００ｍｇ、収率５４．３％）が黄色油状物として得られた。
中間体３８ｃの調製
Figure 2023550609000145
トリメチル（２－チアゾール－２－イルエチニル）シラン（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６８６ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、精製することなく次の工程に使用した。
中間体３８ｄの調製
Figure 2023550609000146
ｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（２４７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（１８．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１４３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２－エチニルチアゾール（１５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ、１５％～４５％）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（３－メチル－２－（４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率９．６％）を白色固体として得た。
化合物３８及び化合物３９の調製
Figure 2023550609000147
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝１．４９４分、１００％ ｅｅ）。化合物３８、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－メチル－２－（４－チアゾール－２－イルトリアゾール－１－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３０．８ｍｇ、収率５９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．６５－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．８３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．０．
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝２．１３１分、１００％ ｅｅ）。化合物３９、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．６０－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２６分、［Ｍ＋Ｎａ］＋４０１．０．
実施例Ｓ３２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－（４－オキサゾール－５－イルトリアゾール－１－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０）
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000148
中間体４０ｂの調製
Figure 2023550609000149
エチルオキサゾール－５－カルボキシレート（１．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１２．８ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５．０ｍＬ）でクエンチし、室温にゆっくり加温し、ＨＣｌ（２Ｍ水性、５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をジクロロメタン（４０．０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、オキサゾール－５－カルバルデヒド（８００ｍｇ、収率９６．９％）を無色油状物として得た。
中間体４０ｃの調製
Figure 2023550609000150
メタノール（８．０ｍＬ）中の１，３－オキサゾール－５－カルバルデヒド（８００ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１．５８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間攪拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮乾固した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。
化合物４０の調製
Figure 2023550609000151
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び５－エチニルオキサゾール（２５９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（６．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（９２．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に加温し、１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ １２％～４２％）によって精製して、化合物４０、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－（４－オキサゾール－５－イルトリアゾール－１－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（７ ｍｇ、収率２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４，）：δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．８１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０
実施例Ｓ３３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４２）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000152
中間体４１ｂの調製
Figure 2023550609000153
５－ブロモチアゾール（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、１－（トリメチルシリル）－１－プロピン（０．９０ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製すると、５－（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール（３００ｍｇ、収率５４．３％）が褐色油状物として得られた。
中間体４１ｃの調製
Figure 2023550609000154
メチルアルコール（３．００ｍＬ）中のトリメチル（２－チアゾール－５－イルエチニル）シラン（１１３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。
反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮乾固した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。
中間体４１ｄの調製
Figure 2023550609000155
ｔｅｒｔ－ブタノール（２．００ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（５．８９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（４６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び５－エチニルチアゾール（６４．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ、７％～３７％）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率３５．２％）を白色固体として得た。
化合物４１及び化合物４２の調製
Figure 2023550609000156
上記ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣによってさらに分離すると、第１の溶出異性体Ａ及び第２の溶出異性体Ｂが得られた：
異性体Ａ：（ピーク１、保持時間＝２．０９３分、９９．５％ ｅｅ）。化合物４１、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６．０ｍｇ、収率２５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．０は９９％の純度を示した。
異性体Ｂ：（ピーク２、保持時間＝２．３４４分、９９．７％ ｅｅ）。化合物４２、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（４－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．０．
実施例Ｓ３４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４３）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000157
ｔｅｒｔ－ブタノール（２．０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１５７．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（１１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（９１．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（０．１４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ ７～３７％）によって精製して、化合物４３、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率２３．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．２
実施例Ｓ３５：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４４）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000158
ｔｅｒｔ－ブタノール（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（１１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（８７．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２－エチニルピリジン（０．１２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ ７～３７％）によって精製して、化合物４４、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９９．０ｍｇ、収率４７．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．２
実施例Ｓ３６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４５）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000159
ｔｅｒｔ－ブタノール（２．００ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（９．５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（７５．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び３－エチニルピリジン（９９．６ｍｇ、０．９７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ ３～３３％）によって精製して、化合物４５、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．６７－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１．
実施例Ｓ３７：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４６）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000160
ｔｅｒｔ－ブタノール（１．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（７．３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（５８．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－エチニルピリジン塩酸塩（７７．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ １～３０％）によって精製して、化合物４６、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率２８．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．７８－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．３４－８．０１（ｍ，３Ｈ），５．４４－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（０－６０ ＣＤ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１．
実施例Ｓ３８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４７）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000161
ｔｅｒｔ－ブタノール（１．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（５２．０ｍｇ、０．１９００ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（３．８３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（２４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２－エチニルピリミジン（４０．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ ６～３６％）によって精製して、化合物４７、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（６５ｍｇ、収率８７．４％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝８．８５－８．７５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１２（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．００（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．０．
実施例Ｓ３９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４８）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000162
ｔｅｒｔ－ブタノール（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－アジド－３－メチル－ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（１１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（２４．１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び５－エチニルピリミジン（１２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ ６～３６％）によって精製して、化合物４８、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（４－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５９ｍｇ、収率２８．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．２．
実施例Ｓ４０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４９）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000163
ｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アジド－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（９．５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（７５．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－エチニル－チオフェン（１０３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で８時間攪拌した。
室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）で反応物を急冷した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ ３０％～６０％）によって精製して、化合物４９、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（４３ｍｇ、収率２１．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．４０－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．０．
実施例Ｓ４１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５０）の合成
以下に示すスキームに従って合成を行った：
Figure 2023550609000164
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（７６６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアミン塩酸塩（１９４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９９４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィ（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ １５～４５％）によって精製して、化合物５０、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミド（２１７ｍｇ、収率８８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．７４（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５ ＡＢ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．１．
生物学的アッセイ
実施例Ａ：蛍光偏光（ＦＰ）ＶＨＬ結合アッセイ
ＶＨＬエロンギンＢ／Ｃ複合体への試験化合物の結合を、蛍光偏光トレーサ競合アッセイを使用して測定する。アッセイで使用されるＶＨＬ／エロンギンＢ／Ｃタンパク質複合体は、以下のように生成される。ＴＥＶ－プロテアーゼ切断部位を有するＮ末端Ｈｉｓ６タグを有するヒトＶＨＬのアミノ酸Ｅ５５～Ｄ２１３のコード領域は、大腸菌において、エロンギンＢ（残基Ｍ１～Ｑ１１８）及びエロンギンＣ（残基Ｍ１７～Ｃ１１２）と共発現される。アフィニティーニッケルカラム、陰イオン交換ＨｉＴｒａｐ ＱＰ ＨＰカラムクロマトグラフィー及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５ ２６／６０カラムを用いたゲル濾過を用いて、ＶＨＬ／エロンギンＢ／Ｃ複合体を精製する。精製されたＶＨＬ／エロンギンＢ／Ｃ複合体を製剤緩衝液に透析する。２０ｍＭ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ ｐＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ。ＶＨＬ蛍光偏光プローブは、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）に結合したＶＨＬリガンド；（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（３’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３－オキソ－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，９’－キサンテン］－５－カルボキサミド）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミドからなる。化合物を、最終的な所望の濃度よりも２５倍高い濃度でＤＭＳＯに段階希釈して調製し、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ Ｆ，Ｂｌａｃｋ ３８４シャローウェルマイクロプレート（部品番号６００８２６０）に音響的に分注する（４００ｎｌ）。ＤＭＳＯを、「ＶＨＬ対照」（化合物なし）ウェルに指定されたウェルに分注する。「アッセイ緩衝液」は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ－４０、及び１％ ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）からなる。５．２８μＭ ＶＨＬエロンギンＢ／Ｃ複合体を含有するアッセイ緩衝液を調製し、ＢｉｏＲａｐＴＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して５μｌをアッセイプレートの各ウェルに分注する。アッセイ緩衝液も、同じ方法を用いて「ＶＨＬなし対照」ウェルに分注する。「アッセイ前」の蛍光測定は、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ１０００（Ｔｅｃａｎ）プレートリーダー（励起５３０ｎｍ、発光５７４ｎｍ、帯域幅１０ｎｍ）を使用して行う。３．３４ｎＭのＶＨＬ ＦＰプローブを含有するアッセイ緩衝液をアッセイ緩衝液中で調製し、ＢｉｏＲａｐＴＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して５μｌをアッセイプレートの各ウェルに分注する。最終ＶＨＬ／エロンギンＢ／Ｃタンパク質濃度は２．６４ｎＭであり、最終プローブ濃度は１．６７ｎＭである。アッセイプレートを短時間遠心分離し、室温で１時間インキュベートする。「アッセイ後」の蛍光偏光測定は、「アッセイ前」の蛍光測定について記載したように行う。各サンプルについて蛍光偏光を計算する；各偏光面について、「アッセイ前」の蛍光測定値を考慮に入れ、「アッセイ後」の蛍光偏光測定値から化合物／ＶＨＬのみ（「アッセイ前」）の蛍光シグナル測定値を差し引く。データを、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して分析し、「ＶＨＬなし対照」及び「ＶＨＬ対照」（化合物なし）に対して正規化する。ＩＣ５０値を、４パラメータ曲線フィット（Ｒｏｂｕｓｔ法）を使用して計算する。
実施例Ｂ：表面プラズモン共鳴アッセイ
Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００を使用して、エロンギンＢ及びＣと共発現させたアビジン標識ＶＨＬを、ＤＭＳＯを含まないランニング緩衝液中でＢｉａｃｏｒｅ ＳＡチップに固定化する。化合物を２０℃のランニング緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．００１％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．２％ ＰＥＧ３３５０、２％ ＤＭＳＯ）中で様々な濃度で個別に試験する。センサグラムは、８０μＬ／分の流速を使用して低濃度から高濃度まで順に実行される。会合時間及び解離時間は、試験した化合物の推定効力に応じて変化する。結合曲線の分析及び動態パラメータの決定は、評価ソフトウェア（バージョン２．０、Ｂｉａｃｏｒｅ）を使用して行う。
実施例Ｃ：ＶＨＬ ＨＥＫ－２９３ ＢＲＥＴアッセイ
ＶＨＬ ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）標的エンゲージメントアッセイは、細胞内で安定して発現する、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ＶＨＬ融合タンパク質に可逆的に結合した、ＶＨＬ ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）トレーサーの競合置換により、細胞内での、ＶＨＬに対する試験化合物の見かけの親和性について分析する。
滴定シリーズを調製するために、２．５ｎＬ毎の増加のＥｃｈｏ ５５５液体ハンドラ（Ｌａｂｃｙｔｅ）、及び適宜、中間体保存濃度の化合物を使用して、試験化合物をアッセイプレート（３８４ウェル白非結合Ｃｏｒｎｉｎｇアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ－３５７４））に移した。５０ｎＬの対照化合物（１０ｍＭ；親非標識ＶＨＬアンタゴニスト；以下の構造を参照）及び５０ｎＬのＤＭＳＯ（陰性対照）を適切な対照ウェルに分注した。ＤＭＳＯを必要に応じて、５０ｎＬの最終体積にバックフィルした。Ｅｃｈｏ ５５５を使用して、ＤＭＳＯ中１ｍＭ ＶＨＬ ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）Ｔｒａｃｅｒ（ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）Ｔｒａｃｅｒ－ＰＥＧ２－５９０（以下の構造を参照））を５０ｎｌ／ウェルで各ウェルに移した（最終的に１ｕＭの最終濃度を得た）。ピルベート含有のＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎児血清、２ｍｇ／ｍＬのジェネテシン選択抗生物質（５０ｍｇ／ｍｌ）、及び２ｍＭのＨＥＰＥＳ（１Ｍ）内で、ＨＥＫ ２９３ ＲＴ ＶＨＬ－ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）安定細胞を培養した。細胞を、アッセイプレートに１．７×１０５細胞／ｍＬ、ウェル当たり４０μｌでＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ－１１０５８－０２１）に播種し、５００ｒｐｍで３０秒間遠心分離にかけ、２時間インキュベートした。最大シグナル対照ウェルは、ＤＭＳＯのみで処理した細胞で構成された。最小シグナル対照ウェルは、１０ｕＭ親非標識ＶＨＬアンタゴニスト（対照化合物－以下の構造を参照）を含有した。３Ｘ完全基質＋阻害溶液を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ中に、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）基質の、１：１６６希釈液、及び細胞外ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）阻害剤の１：５００希釈液からなる）で調製し、２０ｕｌを３８４ウェルプレートの各ウェルに分配して、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離にかけ、その後、２分間室温でインキュベートした。バックグラウンドシグナル対照ウェルを、バックグラウンド補正ステップ用トレーサーなしで調製した。
プレートを、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅオプション（Ｍｉｒｒｏｒ：ＢＲＥＴ２ Ｅｎｈ（ＰＥ Ｂａｒｃｏｄｅ ６５９）、エミッションフィルタ：Ｏｍｅｇａ ６１０ＬＰ（バーコード５０４）、第２のエミッションフィルタ：Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ ４６０（バーコード２０７）、測定高さ：６．５ｍｍ、測定時間：１ｓ）を備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｅｒ（モデル２１０４－００２０）を使用して読み取った。各サンプルに関して、ドナー発光値（４６０ｎｍ）でアクセプター発光値（６１０ｎｍ）を除することにより、そのままのＢＲＥＴ比率値を計算した。バックグラウンドに対して補正をするために、トレーサーなしにおけるＢＲＥＴ比率（非トレーサー対照サンプルの平均）を、各サンプルのＢＲＥＴ比率から差し引いた。そのままのそれぞれのＢＲＥＴ値に１０００を乗ずることで、そのままのＢＲＥＴ単位をｍｉｌｌｉＢＲＥＴ単位（ｍＢＵ）に変換した。最大シグナル対照ウェル（ＤＭＳＯ処理した対照ウェル）、及び最小シグナル対照ウェルに対して正規化したＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）シグナルを計算した。最小シグナル対照及び最大シグナル対照ウェルに対する阻害割合を計算した。ＩＣ５０値を、ロバスト法を用いる４パラメータ曲線適合により導出した。
ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）Ｔｒａｃｅｒ－ＰＥＧ２－５９０：
Figure 2023550609000165
親非標識ＶＨＬアンタゴニスト（対照化合物）：
Figure 2023550609000166
ＦＰアッセイ及びＨＥＫ－２９３ ＢＲＥＴアッセイからのＶＨＬ結合ＩＣ５０値についての結果を表２に示す。同じアッセイに対して１よりも多くの測定が行われた場合、報告される値はすべての値の幾何平均である。

Figure 2023550609000167
Figure 2023550609000168
この明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、かつ任意の当業者による任意のデバイス又はシステムの作製及び使用、並びに任意の組み込まれる方法の実行を含む、本発明の実施を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。そのような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合、又はそれらが特許請求の範囲の文言と実質的な差異を有さない同等の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。
列挙される実施形態
以下に列挙される実施形態は、本発明のいくつかの態様を代表するものである。
実施形態１：式（Ｉ）：
Figure 2023550609000169
（式中：
Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、
Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；
Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000170
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000171
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000172
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２：Ｒ２が、各出現において独立して、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２のＣ１－６アルキルが、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態３：Ｒ２が、各出現において独立して、エチルであり、Ｒ２のエチルが、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態４：Ｒ２が、各出現において独立して、メチルであり、Ｒ２のメチルが、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態５：Ｒ２が、各出現において独立して、非置換メチルである、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態６：Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000173
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000174
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000175
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、実施形態１～５のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態７：Ｑ１がＣ３－５シクロアルキルであり、Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルが、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑが、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000176
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルがさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、実施形態１～６のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態８：Ｑ１が非置換Ｃ３－５シクロアルキルである、実施形態１～７のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態９：Ｑ１が非置換シクロプロピルである、実施形態１～８のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１０：Ｑ２が、各出現において独立して、Ｈである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１１：Ｑ１及びＱ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又はＯＨで置換されていてもよい、実施形態１～５のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１２：Ｑ１及びＱ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成する、実施形態１１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１３：Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキルが、独立して、１つ又は複数のＣ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１４：Ｒ１が、各出現において独立して、ｔｅｒｔ－ブチルである、実施形態１３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１５：Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ３－１５シクロアルキルであり、Ｒ１のＣ３－１５シクロアルキルが、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１６：Ｒ１が、各出現において独立して、シクロヘキシルであり、Ｒ１のシクロヘキシルが、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、実施形態１５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１７：Ｒ１が、各出現において独立して、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の３～１５員ヘテロシクリルが、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１８：Ｒ１が、各出現において独立して、６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の６員ヘテロシクリルが、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、実施形態１７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態１９：Ｘ１が、各出現において独立して、Ｈである、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２０：式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）：
Figure 2023550609000177
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２１：式（ＩＡ）の化合物が、
Figure 2023550609000178
からなる群から選択される、実施形態２０に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２２：式（Ｉ）の化合物が式（ＩＢ）：
Figure 2023550609000179
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２３：
Figure 2023550609000180
からなる群から選択される、実施形態２２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２４：式（Ｉ）の化合物が式（ＩＣ）：
Figure 2023550609000181
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；
Ｑ１は、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルであり；かつ
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルである）
の化合物である、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２５：
Figure 2023550609000182
からなる群から選択される、実施形態２４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２６：式（Ｉ）の化合物が式（ＩＤ）：
Figure 2023550609000183
（式中、
Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；
Ｑ１は、Ｈ又はＣ３－５シクロアルキルであり；かつ
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－５シクロアルキルである）
の化合物である、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２７：Ｒ１が結合しているキラル炭素原子が、Ｓ立体化学配置にある、実施形態１～２６のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２８：
Figure 2023550609000184
Figure 2023550609000185
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態２９：
Figure 2023550609000186
Figure 2023550609000187
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態３０：実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容され得る添加物を含む、医薬組成物。
実施形態３１：追加の生物活性剤をさらに含む、実施形態３０に記載の医薬組成物。
実施形態３２：細胞中のＶＨＬを調節する方法であって、有効量の実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩を含む組成物、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物に細胞を曝露することを含む方法。
実施形態３３：細胞中のＶＨＬを阻害する方法であって、有効量の実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩を含む組成物、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物に細胞を曝露することを含む方法。
実施形態３４：処置を必要とするヒトにおいて疾患、障害又は状態を処置する方法であって、有効量の実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物をヒトに投与することを含む方法。
実施形態３５：疾患、障害又は状態が貧血である、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６：貧血が、慢性貧血、又は慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法、又はそれらの任意の組み合わせに関連する貧血である、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７：疾患、障害又は状態が、虚血、脳卒中、又は虚血中の心血管系への損傷、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３８：創傷治癒を促進することを必要とするヒトにおいて創傷治癒を促進する方法であって、有効量の実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物をヒトに投与することを含む方法。
実施形態３９：創傷治癒に続発する瘢痕を低減させることを必要とするヒトにおいて創傷治癒に続発する瘢痕を低減させる方法であって、有効量の実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物をヒトに投与することを含む方法。
実施形態４０：血管新生若しくは動脈形成又はその両方を促進することを必要とするヒトにおいて血管新生若しくは動脈形成又はその両方を促進する方法であって、有効量の実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物をヒトに投与することを含む方法。
実施形態４１：血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進が、ヒトにおいて局所的に起こる、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２：ヒトにおけるステント閉塞の可能性を低下させる方法であって、有効量の実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物をヒトに投与することを含む方法。
実施形態４３：貧血の処置に使用するための医薬の製造における、実施形態１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物の使用。
実施形態４４：貧血が、慢性貧血、又は慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法、又はそれらの任意の組み合わせに関連する貧血である、実施形態４３に記載の使用。
実施形態４５：虚血、脳卒中、若しくは虚血中の心血管系の損傷、又はそれらの任意の組み合わせの処置に使用するための医薬の製造における、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物の使用。
実施形態４６：創傷治癒の促進を必要とするヒトにおける創傷治癒の促進に使用するための医薬の製造における、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物の使用。
実施形態４７：創傷治癒に続発する瘢痕の低減を必要とするヒトにおける創傷治癒に続発する瘢痕の低減に使用するための医薬の製造における、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物の使用。
実施形態４８：血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進を必要とするヒトにおける血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進に使用するための医薬の製造における、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物の使用。
実施形態４９：血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進が、ヒトにおいて局所的に起こる、実施形態４８に記載の使用。
実施形態５０：ステント閉塞の可能性を低下させることを必要とするヒトにおけるステント閉塞の可能性を低下させるのに使用するための医薬の製造における、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物の使用。
実施形態５１：貧血の処置に使用するための、実施形態１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物。
実施形態５２：慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法に関連する慢性貧血若しくは貧血、又はそれらの任意の組み合わせの処置に使用するための、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物。
実施形態５３：虚血、脳卒中、若しくは虚血中の心血管系の損傷、又はそれらの任意の組み合わせの処置に使用するための、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物。
実施形態５４：創傷治癒の促進を必要とするヒトにおける創傷治癒の促進に使用するための、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物。
実施形態５５：創傷治癒に続発する瘢痕の低減を必要とするヒトにおける創傷治癒に続発する瘢痕の低減に使用するための、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物。
実施形態５６：血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進を必要とするヒトにおける血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進に使用するための、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物。
実施形態５７：ヒトにおける血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進に使用するための、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物であって、血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進がヒトにおいて局所的に起こる、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は組成物。
実施形態５８：ステント閉塞の可能性を低下させることを必要とするヒトにおけるステント閉塞の可能性を低下させるのに使用するための、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物。
実施形態５９：式（Ｉ）：
Figure 2023550609000188
（式中：
Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２であり；
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１のＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、
Ｒ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；かつ
Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ１のＣ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000189
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
Ｑ１のＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
Figure 2023550609000190
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
Ｑ２のＣ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
Figure 2023550609000191
であり、ＲｑのＣ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｑ１及びＱ２によって形成されたＣ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又はＣ１－１２アルキルであり、ＲｓのＣ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい）
の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩を調製するための方法。
実施形態６０：実施形態５９に記載の方法によって調製される、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
実施形態６１：式（ＩＩ）：
［Ａ］－［Ｂ］－［Ｃ］（ＩＩ）
（式中、
［Ａ］は、実施形態１のＶＨＬリガンドの部分であり；
［Ｂ］は、リンカー部分であり；
［Ｃ］は、タンパク質結合部分である）
のヘテロ二官能性化合物。
実施形態６２：実施形態６１のヘテロ二官能性化合物を使用して標的タンパク質を分解する方法。
実施形態６３：ＶＨＬによって調節される疾患又は状態の処置に使用するための、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は実施形態３０若しくは実施形態３１に記載の組成物。

Claims (85)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023550609000192
    （式中：
    Ｘ１は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１の前記Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、
    Ｒ２の前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；
    Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
    Ｑ１の前記Ｃ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
    Figure 2023550609000193
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
    Ｑ１の前記Ｃ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
    Figure 2023550609000194
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
    Ｑ１の前記５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり；
    Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
    Ｑ２の前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
    Figure 2023550609000195
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
    或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
    Ｑ１及びＱ２によって形成された前記Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｒｓの前記Ｃ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよく；
    但し、Ｑ１がシクロヘキシル、ビフェニル又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい）
    の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ２が、各出現において独立して、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１－６アルキルが、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ２が、各出現において独立して、エチルであり、Ｒ２の前記エチルが、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ２が、各出現において独立して、メチルであり、Ｒ２の前記メチルが、１つ又は複数のハロで置換されていてもよい、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ２が、各出現において独立して、非置換メチルである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｑ１が、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
    Ｑ１の前記Ｃ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ、又は
    Figure 2023550609000196
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、かつ
    Ｑ１の前記Ｃ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
    Figure 2023550609000197
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
    Ｑ１の前記５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり；
    Ｑ２が、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
    Ｑ２の前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
    Figure 2023550609000198
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｑ１がＣ３－５シクロアルキルであり、Ｑ１の前記Ｃ３－５シクロアルキルが、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑが、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
    Figure 2023550609000199
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキルがさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｑ１が非置換Ｃ３－５シクロアルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｑ１が非置換シクロプロピルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｑ１が、Ｃ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｑ１が、非置換であるか又は１つ若しくは複数のハロで置換されている５～６員ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｑ１の前記５～６員ヘテロアリールが１つ又は複数の環状原子を含み、前記１つ又は複数の環状原子の少なくとも１つがＮである、請求項１０若しくは請求項１１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｑ１の前記５～６員ヘテロアリールが１つ又は複数の環状原子を含み、前記１つ又は複数の環状原子の少なくとも１つがＳである、請求項１０若しくは請求項１１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｑ１の前記５～６員ヘテロアリールが１つ又は複数の環状原子を含み、前記１つ又は複数の環状原子の少なくとも１つがＯである、請求項１０若しくは請求項１１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｑ１の前記５～６員ヘテロアリールが、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される、請求項１０～１２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｑ１の前記Ｃ６－２０アリールが非置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｑ２が、各出現において独立して、Ｈである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｑ１及びＱ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
    Ｑ１及びＱ２によって形成された前記Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｒｓの前記Ｃ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又はＯＨで置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  19. Ｑ１及びＱ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成している、請求項１８に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  20. Ｑ１及びＱ２によって形成された前記Ｃ６－２０アリールが非置換である、請求項１８又は請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｑ１及びＱ２によって形成された前記Ｃ６－２０アリールが、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロ又はＣ１－６アルコキシである、請求項１８又は請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキルであり、Ｒ１の前記Ｃ１－１２アルキルが、独立して、１つ又は複数のＣ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  23. Ｒ１が、各出現において独立して、ｔｅｒｔ－ブチルである、請求項２２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  24. Ｒ１が、各出現において独立して、イソプロピルである、請求項２２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  25. Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ３－１５シクロアルキルであり、Ｒ１の前記Ｃ３－１５シクロアルキルが、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  26. Ｒ１が、各出現において独立して、シクロヘキシルであり、Ｒ１の前記シクロヘキシルが、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  27. Ｒ１が、各出現において独立して、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の前記３～１５員ヘテロシクリルが、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  28. Ｒ１が、各出現において独立して、６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の前記６員ヘテロシクリルが、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい、請求項２７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  29. Ｘ１が、各出現において独立して、Ｈである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  30. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ’）
    Figure 2023550609000200
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  31. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：
    Figure 2023550609000201
    の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  32. 前記式（ＩＡ）の化合物が、
    Figure 2023550609000202
    からなる群又はこれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  33. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）：
    Figure 2023550609000203
    の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  34. 前記化合物が、
    Figure 2023550609000204
    からなる群又はこれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  35. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）：
    Figure 2023550609000205
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の前記Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり；
    Ｑ１は、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルであり；かつ
    Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－１５シクロアルキルである）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  36. 前記化合物が、
    Figure 2023550609000206
    からなる群又はこれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  37. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）：
    Figure 2023550609000207
    （式中、
    Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
    Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の前記Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロで置換されていてもよく；
    Ｑ１は、Ｈ、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール又はＣ３－５シクロアルキルであり、Ｑ１の前記５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロであり；
    Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ又はＣ３－５シクロアルキルであり；
    或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成しており、Ｑ１及びＱ２によって形成された前記Ｃ６－２０アリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ハロ又はＣ１－６アルコキシであり；
    但し、Ｑ１がＣ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１はＣ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  38. Ｑ１が、Ｈ、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｑ２が、Ｈであるか；又は、Ｑ１及びＱ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－２０アリールを形成している、請求項３７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  39. Ｘ１がＨであり；Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｑ１がＣ６－２０アリールであり；Ｑ２がＨである、請求項３７若しくは請求項３８に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  40. Ｘ１がＨであり；Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｑ１がＣ３－５シクロアルキルであり；Ｑ２がＨである、請求項３７若しくは請求項３８に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  41. Ｘ１がＨであり；Ｒ１が、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｑ１が５～６員ヘテロアリールであり；Ｑ２がＨである、請求項３７若しくは請求項３８に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  42. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＥ）：
    Figure 2023550609000208
    の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  43. Ｑ１が、Ｃ６－２０アリール又は５～６員ヘテロアリールであり；Ｑ２が、Ｈ又はＣ３－５シクロアルキルである、請求項４２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  44. 前記化合物が、
    Figure 2023550609000209
    からなる群又はこれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項４２若しくは請求項４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  45. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＦ）：
    Figure 2023550609000210
    の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩であって、式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり；Ｒｓは、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｒｓの前記Ｃ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  46. Ｘ１がＨであり；Ｒ１がイソプロピルであり；Ｒ２がメチルである、請求項４５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  47. ｎが０、１又は２であり；Ｒｓが、独立して、ハロ又はＣ１－６アルコキシである、請求項４５若しくは請求項４６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  48. 前記化合物が、
    Figure 2023550609000211
    からなる群又はこれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  49. Ｒ１が結合しているキラル炭素原子がＳ立体化学配置にある、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  50. 前記化合物が、
    Figure 2023550609000212
    Figure 2023550609000213
    Figure 2023550609000214
    からなる群又はこれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項１若しくは請求項３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  51. 前記化合物が、
    Figure 2023550609000215
    Figure 2023550609000216
    Figure 2023550609000217
    からなる群又はこれらの立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項１若しくは請求項３７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  52. 請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩と、１つ若しくは複数の薬学的に許容され得る添加物とを含む、医薬組成物。
  53. 追加の生物活性剤をさらに含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 細胞におけるＶＨＬを調節する方法であって、有効量の請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩を含む組成物、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物に前記細胞を曝露することを含む、方法。
  55. 細胞におけるＶＨＬを阻害する方法であって、有効量の請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩を含む組成物、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物に前記細胞を曝露することを含む、方法。
  56. 疾患、障害又は状態の処置を必要とするヒトにおいて疾患、障害又は状態を処置する方法であって、有効量の請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  57. 前記疾患、障害又は状態が、貧血である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記貧血が、慢性貧血、又は慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法に関連する貧血、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記疾患、障害又は状態が、虚血、脳卒中、又は虚血中の心血管系への損傷、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項５６に記載の方法。
  60. 創傷治癒を促進することを必要とするヒトにおいて創傷治癒を促進する方法であって、有効量の請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  61. 創傷治癒に続発する瘢痕を低減させることを必要とするヒトにおいて創傷治癒に続発する瘢痕を低減させる方法であって、有効量の請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  62. 血管新生若しくは動脈形成又はその両方を促進することを必要とするヒトにおいて血管新生若しくは動脈形成又はその両方を促進する方法であって、有効量の請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  63. 血管新生若しくは動脈形成又はその両方の前記促進が、前記ヒトにおいて局所的に起こる、請求項６２に記載の方法。
  64. ヒトにおけるステント閉塞の可能性を低下させる方法であって、有効量の請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  65. 貧血の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物の使用。
  66. 前記貧血が、慢性貧血、又は慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法に関連する貧血、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項６５に記載の使用。
  67. 虚血、脳卒中、又は虚血中の心血管系への損傷、又はそれらの任意の組み合わせの処置に使用するための医薬の製造における、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物の使用。
  68. 創傷治癒の促進を必要とするヒトにおける創傷治癒の促進に使用するための医薬の製造における、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物の使用。
  69. 創傷治癒に続発する瘢痕の低減を必要とするヒトにおける創傷治癒に続発する瘢痕の低減に使用するための医薬の製造における、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物の使用。
  70. 血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進を必要とするヒトにおける血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進に使用するための医薬の製造における、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物の使用。
  71. 血管新生若しくは動脈形成又はその両方の前記促進が、前記ヒトにおいて局所的に起こる、請求項７０に記載の使用。
  72. ステント閉塞の可能性を低下させることを必要とするヒトにおけるステント閉塞の可能性を低下させるのに使用するための医薬の製造における、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物の使用。
  73. 貧血の処置に使用するための、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
  74. 慢性貧血、又は慢性腎臓疾患、透析若しくはがん化学療法に関連する貧血、又はそれらの任意の組み合わせの処置に使用するための、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
  75. 虚血、脳卒中、又は虚血中の心血管系への損傷、又はそれらの任意の組み合わせの処置に使用するための、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
  76. 創傷治癒の促進を必要とするヒトにおける創傷治癒の促進に使用するための、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
  77. 創傷治癒に続発する瘢痕の低減を必要とするヒトにおける創傷治癒に続発する瘢痕の低減に使用するための、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
  78. 血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進を必要とするヒトにおける血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進に使用するための、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
  79. ヒトにおける血管新生若しくは動脈形成又はその両方の促進に使用するためのものであり、血管新生若しくは動脈形成又はその両方の前記促進が前記ヒトにおいて局所的に起こる、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
  80. ステント閉塞の可能性を低下させることを必要とするヒトにおけるステント閉塞の可能性を低下させるのに使用するための、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
  81. 式（Ｉ）：
    Figure 2023550609000218
    （式中：
    Ｘ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルであり；
    Ｒ１は、各出現において独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１の前記Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルであり、
    Ｒ２の前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＣＮで置換されていてもよく；かつ
    Ｑ１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－２０アリール、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
    Ｑ１の前記Ｃ１－１２アルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
    Figure 2023550609000219
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
    Ｑ１の前記Ｃ３－６シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル又は
    Figure 2023550609000220
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
    Ｑ１の前記５～６員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキル、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり；
    Ｑ２は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール、５～２０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｒａ）又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、かつ各出現において独立して、Ｈ又はＣ１－１２アルキルであり、
    Ｑ２の前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ３－１５シクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のＲｑで置換されていてもよく、各Ｒｑは、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ６－２０アリール、Ｃ１－１２アルコキシ又は
    Figure 2023550609000221
    であり、Ｒｑの前記Ｃ１－１２アルキル又はＣ１－１２アルコキシはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ又は－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよく、
    或いは、Ｑ１及びＱ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールを形成しており、
    Ｑ１及びＱ２によって形成された前記Ｃ３－１５シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、Ｃ６－２０アリール又は５～２０員ヘテロアリールは、独立して、１つ又は複数のＲｓで置換されていてもよく、Ｒｓは、各出現において独立して、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、オキソ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ２Ｃ１－１２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－１２アルキルであり、Ｒｓの前記Ｃ１－１２アルキルはさらに、独立して、１つ又は複数のハロ、シアノ又はＯＨで置換されていてもよく；
    但し、Ｑ１がシクロヘキシル、ビフェニル、又は５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１の前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ３－１５シクロアルキル又は３～１５員ヘテロシクリルは、独立して、１つ又は複数のＣ１－１２アルキル、Ｃ６－２０アリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－１２アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１２アルキルで置換されていてもよい）
    の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩を調製するための方法。
  82. 請求項８１に記載の方法によって調製される、化合物又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  83. 式（ＩＩ）：
    ［Ａ］－［Ｂ］－［Ｃ］（ＩＩ）
    （式中、
    ［Ａ］は、請求項１に記載のＶＨＬリガンドの部分であり；
    ［Ｂ］は、リンカー部分であり；
    ［Ｃ］は、タンパク質結合部分である）
    のヘテロ二官能性化合物。
  84. 請求項８３に記載のヘテロ二官能性化合物を使用して標的タンパク質を分解する方法。
  85. ＶＨＬによって調節される疾患又は状態の処置に使用するための、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩、又は請求項５２若しくは請求項５３に記載の組成物。
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