CN116507617A

CN116507617A - 作为vhl抑制剂用于治疗贫血的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺衍生物

Info

Publication number: CN116507617A
Application number: CN202180076062.9A
Authority: CN
Inventors: J·富尔曼; 吴昊; W·J·费尔布罗泽
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 2020-11-11
Filing date: 2021-11-10
Publication date: 2023-07-28

Abstract

本公开涉及作为VHL抑制剂的1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)乙酰基)‑4‑羟基吡咯烷‑2‑甲酰胺衍生物和结构上相关的式(I)化合物，其用于治疗例如贫血(例如慢性贫血或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血)、局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤，或用于增强伤口愈合、减少瘢痕化或增强血管生成或动脉生成。示例性化合物为例如：·1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑3,3‑二甲基丁酰基)‑4‑羟基吡咯烷‑2‑甲酰胺；·1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑3,3‑二甲基丁酰基)‑4‑羟基‑N‑甲基吡咯烷‑2‑甲酰胺；·1‑(2‑环己基‑2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)乙酰基)‑4‑羟基‑N‑甲基吡咯烷‑2‑甲酰胺；·1‑(3,3‑二甲基‑2‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)丁酰基)‑4‑羟基‑N‑甲基吡咯烷‑2‑甲酰胺；·1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑2‑(1‑甲基环己基)乙酰基)‑4‑羟基‑N‑甲基吡咯烷‑2‑甲酰胺；·1‑(2‑(4‑环丙基‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑2‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)乙酰基)‑4‑羟基‑N‑甲基吡咯烷‑2‑甲酰胺。

Description

作为VHL抑制剂用于治疗贫血的1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3- 三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺衍生物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年11月11日提交的美国临时专利申请号63/112,611和2020年11月30日提交的美国临时专利申请号63/119,586的优先权和权益，这两件美国临时专利申请的公开内容据此通过引用其整体并入本文。

技术领域

本公开涉及包含VHL配体部分的化合物，并且涉及使用作为VHL的配体的此类化合物的方法。本公开进一步涉及本文所述的化合物或其药物组合物用以预防和/或治疗一系列疾病、病症和病况的用途。

背景技术

E3泛素连接酶(在人类中已知有600多种)赋予泛素化底物特异性。存在与这些连接酶结合的已知配体。E3泛素连接酶结合基团(E3LB)是可以结合E3泛素连接酶的肽或小分子。

特定的E3泛素连接酶是von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子，它是E3连接酶复合物VCB(癌症、慢性贫血和局部缺血中的重要靶标)的底物识别亚基，它也由延伸蛋白B和C、Cul2和Rbxl组成。VHL的主要底物是低氧诱导因子lα(HIF-lα)，它是一种转录因子，响应于低氧水平而上调基因，诸如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导的细胞因子促红细胞生成素。虽然HIF-1α组成性表达，但在常氧条件下，通过脯氨酰羟化酶结构域(PHD)蛋白的羟基化作用以及随后的VHL介导的泛素化作用，其细胞内水平保持在非常低的水平。

已获得具有配体的VHL的晶体结构，证实了化合物可以模仿转录因子HIF-1α(VHL的主要底物)的结合模式。这些化合物结合与HIF-1α底物竞争的VHL，从而降低或阻断VHL蛋白的活性。本领域中持续需要跨广泛的疾病适应症有效的小分子VHL配体。

发明内容

本公开涉及VHL配体，并且具体地涉及与VHL E3泛素连接酶结合的VHL配体。

在一个方面，本公开涉及一种式(I)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：

X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，

其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；

R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-6环烷基，

其中R²的C_1-12烷基或C_3-6环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代；并且

Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，

其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，

其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在另一方面，本公开涉及一种式(I)化合物：

X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；

R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，

其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代；并且

Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-6环烷基、C_6-20芳基、5元至6元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，

其中Q¹的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且

其中Q¹的C_3-6环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基或其中R^q的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且

其中Q¹的5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代、C_1-6烷氧基、-NHC(O)-C_1-12烷基、-CN或-NO₂；

Q²在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，

其中Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，

其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂、C_1-6烷氧基或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代；

条件是当Q¹为环己基、联苯基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在一些实施例中，式(I)化合物或其药用盐为式(I')化合物：

或其药用盐，其中X¹、R¹、R²、Q¹和Q²如式(I)中所定义。应当理解，式(I')化合物的此类实施例的X¹、R¹、R²、Q¹和Q²可包括如针对式(I)所述的X¹、R¹、R²、Q¹和Q²。

在一些实施例中，式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐为式(IA)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹和R²如式(I)中所定义。应当理解，式(IA)化合物的此类实施例的X¹和R²可包括如针对式(I)所述的X¹和R²。

在一些实施例中，式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐为式(IB)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹和R¹如式(I)中所定义。应当理解，式(IB)化合物的此类实施例的X¹和R¹可包括如针对式(I)所述的X¹和R¹。

在一些实施例中，式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐为式(IC)化合物：

其中：

R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；

R²为H或C_1-12烷基；

Q¹为H或C_3-15环烷基；并且

Q²在每次出现时独立地为H或C3-15环烷基。

在一些实施例中，式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐为式(ID)化合物：

其中：

X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；

R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；

R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代取代；

Q¹为H、C_6-20芳基、5元至6元杂芳基或C_3-5环烷基，其中Q¹的5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代；

Q²在每次出现时独立地为H或C_3-5环烷基；

或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤代或C_1-6烷氧基；

条件是当Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在一些实施例中，式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐为式(IE)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²如式(I)中所定义。应当理解，式(IE)化合物的此类实施例的Q¹和Q²可包括如针对式(I)所述的Q¹和Q²。

在一些实施例中，式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐为式(IF)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0、1、2、3或4；R^s独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂、C_1-6烷氧基或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代；并且其中X¹、R¹和R²如式(I)中所定义。应当理解，式(IF)化合物的此类实施例的X¹、R¹和R²可包括如针对式(I)所述的X¹、R¹和R²。

在另一方面，本公开涉及药物组合物，其包含本文所述的化合物中的一者或多者、或其立体异构体或互变异构体、或前述任一者的药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。

在另一方面，本公开涉及使用本文所述的化合物中的一者或多者、或其立体异构体或互变异构体、或前述任一者的药用盐、或本文所述的药物组合物中的一者或多者来结合或抑制VHL的方法。

在另一方面，本公开涉及用于制备本文所述的化合物中的一者或多者、或其立体异构体或互变异构体、或前述任一者的药用盐、或本文所述的药物组合物中的一者或多者的方法。

在另一方面，本公开涉及一种式(II)异双功能化合物：

[A]-[B]-[C](II)，

其中：

[A]为(I)的VHL配体的部分；

[B]为接头部分；并且[C]为蛋白质结合部分。

在进一步的方面，本公开涉及通过向有此需要的受试者施用本文所述的化合物中的一者或多者、或其立体异构体或互变异构体、或前述任一者的药用盐、或本文所述的药物组合物中的一者或多者来预防或治疗疾病、病症或病况的方法。

具体实施方式

本公开涉及结合E3泛素连接酶蛋白复合物的化合物。特别地，描述了与VonHippel-Lindau(VHL)(E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基)结合的化合物。

现在将在下文中更全面地描述本发明所公开的主题。然而，对于当前公开的主题所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文描述中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的当前公开的主题的许多变型例(modification)和其他实施例。因此，应当理解的是，当前公开的主题不限于所公开的特定实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。换句话讲，本文所述的主题涵盖替代方案、修改方案和等同方案。如果所合并文献、专利和类似材料中的一者或多者与本申请不同或矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术或类似内容，以本申请为准。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员普遍理解的相同含义，在上下文中将该术语应用于描述本公开的其用途。本说明书中所用的术语仅用于描述特定实施例，而并非旨在限制本公开。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。

I.定义

术语“残基”、“部分”或“基团”是指与另一组分共价结合或连接的组分。

术语“共价结合”或“共价连接”是指通过共享一对或多对电子而形成的化学键。

“患者”或“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，该患者或个体或受试者为人。在一些实施例中，患者可以是“癌症患者”，即患有一种或多种癌症症状或有患一种或多种癌症症状的风险的患者。

术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长/增殖不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的实例在本文其他地方提供。

术语“化学治疗剂”或“抗癌剂”是指可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，/>)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙碱；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康/>CPT-11(伊立替康，/>)、乙酰基喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；卡里他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；念珠藻素类(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ω1I(参见，例如，Nicolaou等人,Angew.Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；CDP323，一种口服α-4整合素抑制剂；达尼霉素(dynemicin)，包括达尼霉素A；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团类)、阿克拉霉素类(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素类、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素类、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括/>吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星、多柔比星HCl脂质体注射剂/>脂质体多柔比星TLC D-99/>聚乙二醇化脂质体多柔比星/>和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤、吉西他滨/>替加氟/>卡培他滨/>埃博霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硝咪硫鸟嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；地美可辛；地吖醌；elfornithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；lonidainine；美登素类(maytansinoids)，诸如美登素和安丝菌素类；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；phenamet；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；/>多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生；rhizoxin；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2,2',2'-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛/>达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；噻替派；紫杉烷，例如，紫杉醇/>白蛋白改造的紫杉醇纳米颗粒制剂(ABRAXANETM)和多西他赛苯丁酸氮芥；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂试剂，诸如顺铂、奥沙利铂(例如，/>)和卡铂；防止微管蛋白聚合形成微管的长春花类，包括长春碱长春新碱/>长春地辛/>和长春瑞滨/>依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；亚叶酸；盐酸米托蒽醌(novantrone)；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸盐；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇类(retinoids)，诸如视黄酸，包括贝沙罗汀二膦酸盐类，诸如氯膦酸盐(例如，/>或/>)、依替膦酸盐/>NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐/>阿仑膦酸盐帕米膦酸盐/>替鲁膦酸盐/>或利塞膦酸盐曲沙他滨(一种1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制与异常细胞增殖有关的信号传导途径中的基因的表达的那些反义寡核苷酸，诸如，例如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如/>疫苗和基因疗法疫苗，例如，/>疫苗、/>疫苗和/>疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如，/>)；rmRH(例如，/>)；BAY439006(索拉非尼；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼，/>Pfizer)；哌立福新、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布或依托昔布)、蛋白酶体抑制剂(例如，PS341)；硼替佐米/>CCI-779；替匹法尼(R11577)；orafenib、ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥利美生钠(一种反义寡核苷酸)；匹克生琼；EGFR抑制剂(参见以下定义)；酪氨酸激酶抑制剂；丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，诸如雷帕霉素(西罗莫司，/>)；法尼基转移酶抑制剂，诸如氯那法尼(SCH 6636,SARASARTM)；以及上述任一者的药用盐、酸或衍生物；以及上述两者或更多者的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写)；以及FOLFOX(利用奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。

如本文所定义，化学治疗剂包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其作用在于调节、减少、阻断或抑制可促进癌症生长的激素的作用。它们本身可以是激素类，包括但不限于：具有混合激动剂/拮抗剂特性的抗雌激素类，包括他莫昔芬4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬/>艾多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬/>曲沃昔芬、keoxifene和选择性雌激素受体调节剂(SERM)(诸如SERM3)；没有激动剂特性的纯抗雌激素类，诸如氟维司群/>和EM800(此类药剂可阻断雌激素受体(ER)二聚作用、抑制DNA结合、增加ER转换和/或抑制ER水平)；芳香酶抑制剂，包括甾体芳香酶抑制剂(诸如福美坦和依西美坦/>)和非甾体芳香酶抑制剂(诸如阿那曲唑来罗唑/>和氨鲁米特)以及其他芳香酶抑制剂(包括伏氯唑/>醋酸甲地孕酮/>法罗唑和4(5)-咪唑类)；黄体化激素释放激素激动剂，包括亮丙瑞林(/>和/>)、戈舍瑞林、布舍瑞林和tripterelin；性类固醇类，包括孕激素类(progestines)(诸如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮)、雌激素类(诸如己烯雌酚和普雷马林(premarin))以及雄激素类/类视黄醇类(retinoids)(诸如氟甲睾酮、反式维甲酸(transretionic acid)和芬维A胺(fenretinide))；奥那司酮；抗孕酮类；雌激素受体下调剂(ERD)；抗雄激素类，诸如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；以及上述任一者的药用盐、酸或衍生物；以及上述两者或更多者的组合。

如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变型，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于：预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。在一些实施例中，本文所述主题的化合物和组合物用于延迟疾病的发展或减缓疾病的进展。在一个实施例中，执行治疗只是为了预防。在另一实施例中，仅在临床病理过程期间执行治疗(即，不用于预防)。在另一实施例中，在临床病理过程期间并且为了预防而执行治疗。

与一种或多种其他药物“同时”施用的药物是在同一治疗周期内，在与一种或多种其他药物的治疗的同一天，以及任选地与一种或多种其他药物同时施用。例如，对于每3周进行一次的癌症治疗，在3周周期的第1天施用同时施用的每种药物。

术语“有效”用于描述化合物、组合物或组分的以下量：当在其预期用途的背景中被使用时，该量达到期望的治疗或预防结果。术语有效包括其他有效量或有效浓度术语(包括治疗有效量)，其在本申请中另外描述或使用。如本文所用，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比导致治疗疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的进展率的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。为了在疗法中使用，本公开的治疗有效量的VHL配体以及其立体异构体或互变异构体、或前述任一者的药用盐可以作为原料化学品被施用。另外，活性成分可以作为药物组合物存在。

如本文所用，除非在权利要求中另有定义，否则术语“任选地”是指随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。

如本文所用，除非另有定义，否则短语“任选地被取代的”、“被取代的”或其变体表示被一个或多个取代基基团(例如，一个、两个、三个、四个或五个)任选地取代，包括多个取代度。该短语不应被解释为与本文描述和描绘的取代重复。

术语“药物制剂”或“药物组合物”是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。

“药用赋形剂”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂。

如本文所用，短语“药用盐”是指分子的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐(fumarate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可包括包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药用盐在其结构中可以具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子是药用盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。

其他非药用盐可用于制备本文所述的化合物，并且应将其视为形成本主题的另一方面。这些盐，例如草酸或三氟乙酸盐，虽然本身不是药用，但可用于制备用于获得本文所述化合物及其药用盐的中间体的盐。

“小分子”或“小分子化合物”通常是指尺寸小于约5千道尔顿(Kd)的有机分子。在一些实施例中，小分子小于约4Kd、3Kd、约2Kd或约1Kd。在一些实施例中，小分子小于约800道尔顿(D)，约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施例中，小分子小于约2000g/mol，小于约1500g/mol，小于约1000g/mol，小于约800g/mol或小于约500g/mol。在一些实施例中，小分子是非聚合的。小分子不是蛋白质、多肽、寡肽、肽、多核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白、蛋白聚糖等。小分子的衍生物是指与原始小分子具有相同结构核心的分子，但可以由最初的小分子通过一系列化学反应制备而成。

如本文所用，术语“烷基”是指具有从一个到十二个碳原子(C₁-C₁₂)的任何长度的饱和直链或支链单价烃自由基，其中烷基自由基可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。在另一实施例中，烷基自由基为一至八个碳原子(C₁-C₈)、或一至六个碳原子(C₁-C₆)、或一至四个碳原子(C₁-C₄)或一至三个碳原子(C₁-C₃)。烷基基团的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、1-庚基和1-辛基等等。

如本文所用，术语“亚烷基”是指具有从一个到十二个碳原子(C₁-C₁₂)的任何长度的饱和直链或支链二价烃自由基，其中亚烷基可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。在另一实施例中，亚烷基自由基为一至八个碳原子(C₁-C₈)、一至六个碳原子(C₁-C₆)或一至四个碳原子(C₁-C₄)。亚烷基基团的实例包括但不限于：亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)等等。

术语“烯基”是指具有从两个到十二个碳原子(C₂-C₁₂)的任何长度的直链或支链单价烃自由基，其具有至少一个不饱和位点，即，碳-碳sp2双键，其中烯基自由基可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向、或可替代地“E”和“Z”取向的自由基。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)等等。

术语“亚烯基”是指具有从两个到十二个碳原子(C₂-C₁₂)的任何长度的直链或支链二价烃自由基，其具有至少一个不饱和位点，即，碳-碳sp2双键，其中亚烯基自由基可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向、或可替代地“E”和“Z”取向的自由基。实例包括但不限于亚乙烯基(ethylenylene或vinylene)(-CH＝CH-)、烯丙基(-CH₂CH＝CH-)等等。

术语“炔基”是指具有从两个到十二个碳原子(C₂-C₁₂)的任何长度的直链或支链单价烃自由基，其具有至少一个不饱和位点，即，碳-碳sp三键，其中炔基自由基可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基，-CH₂C≡CH)等等。

术语“亚炔基(alkynylene)”是指具有从两个到十二个碳原子(C₂-C₁₂)的任何长度的直链或支链二价烃自由基，其具有至少一个不饱和位点，即，碳-碳sp三键，其中亚炔基可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(丙炔亚基(propargylene)，-CH₂C≡C-)等等。

术语“碳环”、“碳环基”、“碳环形环”和“环烷基”是指：作为单环具有3至12个碳原子(C₃-C₁₂)或作为多环(例如，双环)具有7至12个碳原子的单价非芳族、饱和或部分不饱和环。可以将具有7至12个原子的双环碳环布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，以及具有9或10个环原子的双环碳环可布置为双环[5,6]或[6,6]系统，也可布置成桥联系统，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。总体上完全饱和或部分不饱和的多环(例如，双环)被涵盖在术语“碳环”、“碳环基”、“碳环形环”和“环烷基”的定义中，包括当多环中的稠环中的一者或多者完全不饱和时(即，芳族)。螺环部分也包括在该定义的范围内。单环碳环的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等。碳环基基团任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。

术语“亚环烷基(cycloalkylene)”是指：作为单环具有3至12个碳原子(C₃-C₁₂)或作为双环具有7至12个碳原子的二价非芳族、饱和或部分不饱和环。具有7至12个原子的双环亚环烷基可以被布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，并且具有9或10个环原子的双环亚环烷基可以被布置为双环[5,6]或[6,6]系统，或者可以被布置为桥联系统，诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环部分也包括在该定义的范围内。单环亚环烷基的实例包括但不限于：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、1-亚环戊-1-烯基、1-亚环戊-2-烯基、1-亚环戊-3-烯基、亚环己基、1-亚环己-1-烯基、1-亚环己-2-烯基、1-亚环己-3-烯基、亚环己二烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚环壬基、亚环癸基、亚环十一烷基、亚环十二烷基等等。亚环烷基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。

“芳基”是指：通过从母体芳族环系统的单个碳原子移除一个氢原子而衍生出的6至20个碳原子(C₆-C₂₀)的单价芳族烃自由基。一些芳基基团在示例性结构中表示为“Ar”。典型的芳基基团包括但不限于：衍生自苯(苯基)、取代苯、萘、蒽、联苯基等的自由基。芳基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。

“亚芳基”是指：通过从母体芳族环系统的两个碳原子移除两个氢原子而衍生出的6至20个碳原子(C₆-C₂₀)的二价芳族烃自由基。一些亚芳基在示例性结构中表示为“Ar”。亚芳基包括双环基团，该双环基团包含稠合至饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环的芳族环。典型的亚芳基包括但不限于：衍生自苯(亚苯基)、取代苯、萘、蒽、亚联苯、亚茚基、亚茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等。亚芳基基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基取代。

术语“杂环”、“杂环基”和“杂环形环”在本文中可互换使用，并且是指具有3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双三键和/或三键)的碳环自由基，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和选自N、O、P和S的1至6个杂原子)，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环描述于Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,纽约,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,纽约,1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括以下自由基：其中杂环自由基与饱和、部分不饱和的环或者芳族碳环或杂环稠合。杂环的实例包括但不限于：吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基、S-二氧代硫代吗啉-4-基、偶氮-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶代(piperidino)、吗啉代、硫代吗啉代、硫代氧杂环己烷(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基(dioxanyl)、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻吩基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啶基咪唑啉基(pyrazolidinylimidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲类。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中2个环原子被氧代(＝O)部分所取代的杂环基的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。

术语“亚杂环基(heterocyclylene)”是指：具有3至约20个环原子的二价饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)的碳环自由基，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。亚杂环基可以为：具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、P和S的1至4个杂原子)的单环，或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和选自N、O、P和S的1至6个杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环描述于Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,纽约,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,Aseries of Monographs”(John Wiley&Sons,纽约,1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“亚杂环基”还包括以下二价自由基：其中杂环自由基与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合。亚杂环基的实例包括但不限于：亚吗啉-4-基、亚哌啶-1-基、亚哌嗪基、亚哌嗪-4-基-2-酮、亚哌嗪-4-基-3-酮、亚吡咯烷-1-基、亚硫吗啉-4-基、S-亚二氧硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-亚基、氮杂环丁烷-1-亚基、亚八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-亚基、亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基、亚二氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢吡喃基、亚二氢吡喃基、亚四氢硫代吡喃基、哌啶代(piperidino)、吗啉代、硫代吗啉代、亚噻吨基(thioxanylene)、亚哌嗪基、亚高哌嗪基、氮杂环丁烷亚基、氮杂环丁烷亚基、硫杂环丁烷亚基、亚高哌啶基、氧杂环庚烷亚基、硫杂环庚烷亚基、亚氧氮杂卓基、亚二氮杂卓基、亚硫氮杂卓基、2-亚吡咯啉基、3-亚吡咯啉基、亚吲哚啉基、2H-亚吡喃基、4H-亚吡喃基、亚二噁烷基、1,3-亚二氧戊环基、亚吡唑啉基、亚二噻吩基、亚二硫戊环基、亚二氢吡喃基、亚二氢噻吩基、亚二氢呋喃基、亚吡唑啶基咪唑啉基、亚咪唑啶基、3-亚氮杂双环[3.1.0]己基、3-亚氮杂双环[4.1.0]庚基、亚氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲类。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中2个环原子被氧代(＝O)部分取代的亚杂环基的实例为亚嘧啶酮基(pyrimidinonylene)和1,1-二氧代-亚硫代吗啉基。本文的亚杂环基团可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。

术语“杂芳基”是指5元、6元或7元环的一价芳族自由基，并且包括5至20个原子的稠合环系统(其中至少一个为芳族)，包含独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基基团的实例为：吡啶基(包括，例如，2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、嘧啶基(包括，例如，4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基(furopyridinyl)。杂芳基基团任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。

术语“亚杂芳基(heteroarylene)”是指5元、6元或7元环的二价芳族自由基，并且包括5至20个原子的稠合环系统(其中至少一个为芳族)，包含独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。亚杂芳基基团的实例为：亚吡啶基(包括，例如，2-亚羟基吡啶基)、亚咪唑基、亚咪唑并吡啶基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、亚嘧啶基(包括，例如，4-亚羟基嘧啶基)、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡嗪基、亚四唑基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚噁二唑基、亚噁唑基、亚异噻唑基、亚吡咯基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚四氢异喹啉基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、亚苯并呋喃基、亚噌啉基、亚吲唑基、亚吲哚嗪基、亚酞嗪基、亚哒嗪基、亚三嗪基、亚异吲哚基、亚蝶啶基、亚嘌呤基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚噻二唑基、亚呋咱基、亚苯并呋咱基、亚苯并噻吩基、亚苯并噻唑基、亚苯并噁唑基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚萘啶基和亚呋喃吡啶基。亚杂芳基基团任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。

在可能的情况下，杂环或杂芳基基团可以为碳(碳连接的)或氮(氮连接的)键合的。举例但非限制性地来说，碳键合的杂环或杂芳基键合在以下位置：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。

举例但非限制性地来说，氮键合的杂环或杂芳基键合在以下位置：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉酮的2位；吗啉的4位；以及咔唑或β-咔啉的9位。

术语“酰基”是指被取代的和未被取代的酰基两者。在某些实施例中，“酰基”可以为-C(O)-R¹⁶，其中R¹⁶选自由以下项组成的组：被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基以及被取代的或未被取代的杂环基。在一个特定的实施例中，其为被取代的C₁-C₃烷基。

术语“氧代”是指“＝O”。

术语“手性”是指具有与镜像配偶体不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的分子。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。

“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。

“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。

本文所用的立体化学定义和约定大致遵循：S.P.Parker编，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，纽约；以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons有限公司，纽约。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。

术语“共同施用(co-administration)”和“共同施用(co-administering)”或“联合疗法”是指：同时施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和随时间变化施用(在不同于施用另外的一种或多种治疗剂的时间施用一种或多种治疗剂)这两种情况，只要治疗剂在一定程度上(优选地以有效量)同时存在于患者中即可。在某些优选的方面，本文所述的本发明化合物中的一者或多者与至少一种另外的生物活性剂(尤其是包括抗癌剂)相组合地被共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用导致协同活性和/或疗法，包括抗癌活性。

如本文所用，除非另有指示，否则术语“化合物”在上下文中是指本文公开的任何特定化学化合物，并且包括互变异构体、区域异构体(regioisomer)、几何异构体和适用时的立体异构体(包括光学异构体(对映异构体)和其他立体异构体(非对映异构体))以及适用时的其药用盐和衍生物(包括前药形式)。在其在上下文中使用的范围内，术语化合物通常是指单一化合物，但也可包括其他化合物，诸如立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及所公开化合物的特定对映体或对映体富集的混合物。在上下文中，该术语还指化合物的前药形式，该前药形式已被修饰以促进将化合物施用和递送到活性位点。需要说明的是，在描述本发明化合物时，描述了许多取代基和与其相关联的变量等等。普通技术人员应当理解，本文所述的分子为如下文一般描述的稳定化合物。当示出键时，在所示化合物的上下文中表示双键和单键两者。当示出交叉双键/>时，E和Z构型两者都被表示在所示化合物的上下文中；并且化合物可包含E异构体、或Z异构体、或者E和Z异构体两者的混合物。

除非上下文另有指示，否则通常可互换使用的术语“VCB E3泛素连接酶”、“VonHippel-Lindau(或VHL)E3泛素连接酶”、“VHL”或“泛素连接酶”用于描述泛素连接酶部分的靶标酶结合位点，如本文所述。VCB E3是一种与E2泛素缀合酶组合时引起泛素连接至靶标蛋白上的赖氨酸的蛋白质；E3泛素连接酶靶向特定的蛋白质底物，以被蛋白酶体降解。因此，单独的E3泛素连接酶或与E2泛素结合酶复合的E3泛素连接酶负责将泛素转移至靶标蛋白。通常，泛素连接酶参与多泛素化作用，使得第二泛素与第一泛素附接；第三泛素与第二泛素附接，依此类推。多泛素化标记蛋白质以被蛋白酶体降解。但是，有些泛素化事件仅限于单泛素化，在这种情况下，泛素连接酶仅将单个泛素添加到底物分子上。单泛素化的蛋白质不靶向蛋白酶体进行降解，而是可以例如，通过结合具有能够结合泛素的结构域的其他蛋白质改变其细胞位置或功能。更为复杂的是，E3可以靶向泛素上的不同赖氨酸来制造链。最普遍的赖氨酸是在泛素链上的Lys48。这是用于制造多泛素的赖氨酸，其被蛋白酶体识别。

如本文所用，结合E3 VHL泛素连接酶或其组分的部分被称为VHL配体。

在本文公开的某些实施例中，某些基团(例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基)被描述为“被取代的”。在一些此类实施例中，“被取代的”基团可以被1、2、3、4、5个或更多个取代基取代，如本文所指示的。在某些实施例中，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基独立地选自但不限于以下项：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代(即，卤素)、卤代烷基、氧代、OH、CN、-O-烷基、S-烷基、NH-烷基、N(烷基)₂、O-环烷基、S-环烷基、NH-环烷基、N(环烷基)₂、N(环烷基)(烷基)、NH₂、SH、SO₂-烷基、P(O)(O-烷基)(烷基)、P(O)(O-烷基)₂、Si(OH)₃、Si(烷基)₃、Si(OH)(烷基)₂、CO-烷基、CO₂H、NO₂、SF₅、SO₂NH-烷基、SO₂N(烷基)₂、SONH-烷基、SON(烷基)₂、CONH-烷基、CON(烷基)₂、N(烷基)CONH(烷基)、N(烷基)CON(烷基)₂、NHCONH(烷基)、NHCON(烷基)₂、NHCONH₂、N(烷基)SO₂NH(烷基)、N(烷基)SO₂N(烷基)₂、NHSO₂NH(烷基)、NHSO₂N(烷基)₂和NHSO₂NH₂。

本文别处还提供了其它的定义和缩写。

在提供值的范围的情况下，应当理解，介于该范围的上限和下限之间的每个中间值(以下限单位的十分之一为基准，除非上下文另有明确规定(诸如在含有多个碳原子的基团的情况下，在该情况下，提供落在范围内的每个碳原子数))以及在所述范围内的任何其他所述或中间值都被涵盖在本公开的范围内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在该较小范围内，并且也被涵盖在本公开的范围内，以在所述范围内的任何被明确排除的限值为准。在所述范围包括限值中的一者或两者的情况下，排除那些所包括的限值中的任一者或两者的范围也被包括在本公开的范围内。

如本文和所附权利要求中所用，除非上下文另有明确指示，否则冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指代该冠词的语法对象中的一者或多于一者(即至少一者)。以举例方式，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。

在权利要求中以及在上述说明书中，过渡性短语诸如“包含(comprising)”、“包括(including)”、“携带(carrying)”、“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”、“保持(holding)”、“由...构成(composed of)”等应被理解为开放式的，即，意味着包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所述，只有过渡性短语“由...组成(consisting of)”和“基本上由...组成(consisting essentially of)”应分别为闭合式或半闭合式过渡性短语。

如本文在说明书中以及在权利要求中所用，就一个或多个元素的列表而言，短语“至少一个”应被理解为意指选自元素列表中的元素中的任何一者或多者的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个和每一个元素中的至少一者，也不排除元素列表中的元素的任何组合。除在短语“至少一个”所指的元素列表中的具体确定的元素之外，该定义还允许元素可以任选地存在，无论与具体确定的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一者”(或者等同地，“A或B中的至少一者”，或者等同地，“A和/或B中的至少一者”)在一个实施例中可以指至少一个、任选地包括多于一个A而没有B存在(并且任选地包括除B以外的元素)；在另一实施例中，可以指至少一个、任选地包括多于一个B而没有A存在(并且任选地包括除A以外的元素)；在又另一实施例中，可以指至少一个、任选地包括多于一个A以及至少一个、任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他元素)；等等。

还应理解，在本文所述的包括多于一个步骤或动作的某些方法中，除非上下文另有指示，否则方法的步骤或动作的顺序不必限于方法的步骤或动作被表述的顺序。

II.化合物

特定的E3泛素连接酶为von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子，其是E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基，其也由延伸蛋白B和C、Cul2和Rbxl组成。VHL的主要底物是低氧诱导因子lα(HIF-lα)，它是一种转录因子，响应于低氧水平而上调基因，诸如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导的细胞因子促红细胞生成素。

在一个实施例中，本文提供了一种式(I)化合物：

X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-6环烷基，

在另一个实施例中，本文提供了一种式(I)化合物：

X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；

R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，

其中Q¹的所述C_3-6环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基或其中R^q的所述C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且

其中由Q¹和Q²形成的所述C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂、C_1-6烷氧基或C_1-12烷基，其中R^s的所述C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代；

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-6环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-6环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在某些实施例中，R²在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，其中R²的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在一些实施例中，R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为H。

在其他实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中R²的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在某些实施例中，R²为C_1-6烷基，其中R²的C_1-6烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在某些实施例中，R²为C_1-6烷基，其中R²的C_1-6烷基独立地任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，R²为C_1-3烷基，其中R²的C_1-3烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在一些实施例中，R²为C_1-3烷基，其中R²的C_1-3烷基独立地任选地被一个或多个卤代取代。在其他实施例中，R²为未被取代的异丙基。在其他实施例中，R²为乙基，其中R²的乙基独立地任选地被一个或多个卤代取代。在某些实施例中，该一个或多个卤代各自独立地为氟代。在一些实施例中，R²为-CH₂CH₂F。在其他实施例中，R²为-CH₂CF₃。在某些实施例中，R²为未被取代的乙基。在其他实施例中，R²为甲基，其中R²的甲基任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在某些实施例中，R²为未被取代的甲基。

在其他实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²为C_3-6环烷基，其中R²的C_3-6环烷基任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在其他实施例中，R²为C_3-5环烷基，其中R²的C_3-5环烷基任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在其他实施例中，R²为C_5-6环烷基，其中R²的C_5-6环烷基任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在某些实施例中，R²为环丙基，其中该环丙基任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在一些实施例中，R²为未被取代的环丙基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²在每次出现时独立地并且彼此独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²各自独立地为H。

在某些实施例中，Q¹为C_3-15环烷基，其中Q¹的C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，Q¹为C_3-10环烷基，其中Q¹的C_3-10环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在其他实施例中，Q¹为C_3-8环烷基，其中Q¹的C_3-8环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在其他实施例中，Q¹为C_3-6环烷基，其中Q¹的C_3-6环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在进一步的实施例中，Q¹为C_3-5环烷基，其中Q¹的C_3-5环烷基任选地被一个或多个R^q取代。在其他实施例中，Q¹为环丙基，其中Q¹的环丙基任选地被一个或多个R^q取代。

在一些实施例中，Q¹为未被取代的C_3-15环烷基。在其他实施例中，Q¹为未被取代的C_3-10环烷基。在进一步的实施例中，Q¹为未被取代的C_3-8环烷基。在其他实施例中，Q¹为未被取代的C_3-6环烷基。在某些实施例中，Q¹为未被取代的C_3-5环烷基。在进一步的实施例中，Q¹为未被取代的环丙基。

在一些实施例中，当Q¹为环己基时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在一些实施例中，Q¹为未被取代的5元至6元杂芳基。在一些实施例中，Q¹为被一个或多个R^q取代的5元至6元杂芳基。在一些实施例中，每个R^q独立地为卤代、C_1-6烷氧基、-NHC(O)-C_1-12烷基、-CN或-NO₂。在一些实施例中，每个R^q独立地为卤代(例如，-Cl或-F)。在一些实施例中，Q¹的5元至6元杂芳基具有一个或多个环状N原子。在一些实施例中，Q¹的5元至6元杂芳基具有一个或多个环状S原子。在一些实施例中，Q¹的5元至6元杂芳基具有一个或多个环状O原子。在一些实施例中，Q¹的5元至6元杂芳基选自由以下项组成的组：噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、噻唑、吡啶和嘧啶。在一些实施例中，Q¹为被取代的或未被取代的5元至6元杂芳基，并且R¹为C_1-3烷基(例如，异丙基)。在一些实施例中，Q¹为被取代的或未被取代的5元至6元杂芳基，R¹为C_1-3烷基(例如，异丙基)，并且R²为C_1-12烷基(例如，甲基)。

在一些实施例中，当Q¹为5元至6元杂芳基(例如，被取代的或未被取代的)时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，当Q¹为吡啶、噻唑、吡唑、咪唑、噻吩或噁唑时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，当Q¹为被一个或多个R^q取代的5元至6元杂芳基时，其中每个R^q独立地为卤代、C_1-6烷氧基、-NHC(O)-C_1-12烷基、-CN或-NO₂，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在其中Q¹为芳基的本文详述的任何变型中，在一些实施例中，芳基为单环苯基部分，其未被取代的或被一个或多个R^q取代。

在一些实施例中，Q¹为未被取代的C_6-20芳基。在一些实施例中，Q¹为未被取代的苯基。在一些实施例中，Q¹为被一个或多个R^q取代的C_6-20芳基。在一些实施例中，每个R^q独立地为卤代(例如，-Cl或-F)。在一些实施例中，Q¹为被取代的或未被取代的C_6-20芳基(例如苯基)，并且R¹为C_1-3烷基(例如异丙基)。在一些实施例中，Q¹为被取代的或未被取代的C_6-20芳基(例如苯基)，R¹为C_1-3烷基(例如异丙基)，并且R²为C_1-12烷基(例如，甲基)。

在一些实施例中，当Q¹为C_6-20芳基，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基时，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，当Q¹为联苯基，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基时，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在某些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q²为H。

在某些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为卤代、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c各自独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q²为H。在某些实施例中，Q¹为C_3-15环烷基，其中Q¹的C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或/>其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q²为H。在其他实施例中，Q¹为C_3-10环烷基，其中Q¹的C_3-10环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，并且Q²为H。在其他实施例中，Q¹为C_3-8环烷基，其中Q¹的C_3-8环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，并且Q²为H。在其他实施例中，Q¹为C_3-6环烷基，其中Q¹的C_3-6环烷基任选地被一个或多个R^q取代，并且Q²为H。在进一步的实施例中，Q¹为C_3-5环烷基，其中Q¹的C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，并且Q²为H。在其他实施例中，Q¹为环丙基，其中Q¹的环丙基独立地任选地被一个或多个R^q取代，并且Q²为H。在其他实施例中，Q¹为环丙基，其中Q¹的环丙基任选地被一个或多个R^q取代，并且Q²为H。在一些实施例中，Q¹为未被取代的环丙基，并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_6-20芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_6-20芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂、C_1-6烷氧基或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-16芳基。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-12芳基。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-10芳基。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-8芳基。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_6-20芳基未被取代。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C₆芳基，其中由Q¹和Q²形成的C₆芳基未被取代。在一些实施例中，Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C₆芳基，其中由Q¹和Q²形成的C₆芳基被一个或多个R^s取代，其中R^s为卤代或C_1-6烷氧基。

在本文详述的任何变型中，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，在一些实施例中，C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基稠合至Q¹和Q²所连接的三唑部分。

在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中R¹的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_1-6烷基，其中R¹的C_1-6烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_1-3烷基，其中R¹的C_1-3烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的C_1-12烷基。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的C_1-6烷基。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的叔丁基。在进一步的实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的C_1-3烷基。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的异丙基。

在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-15环烷基，其中R¹的C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-10环烷基，其中R¹的C_3-10环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-8环烷基，其中R¹的C_3-8环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_3-6环烷基，其中R¹的C_3-6环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为环己基，其中R¹的环己基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的环己基。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为环己基，其中R¹的环己基独立地被一个或多个C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为环己基，其中R¹的环己基独立地被一个或多个甲基取代。

在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为3元至15元杂环基，其中R¹的3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹在每次出现时独立地为3元至10元杂环基，其中R¹的3元至10元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为3元至8元杂环基，其中R¹的3元至8元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在进一步的实施例中，R¹在每次出现时独立地为3元至6元杂环基，其中R¹的3元至6元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为6元杂环基，其中R¹的6元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的6元杂环基。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为6元杂环基，其中R¹的6元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为6元杂环基，其中R¹的6元杂环基独立地任选地被一个或多个-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为6元杂环基，其中R¹的6元杂环基独立地任选地被一个或多个-S(O)₂-C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的哌啶基。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为哌啶基，其中R¹的哌啶基独立地被一个或多个C_1-12烷基、-C(O)-C_1-12烷基或-S(O)₂-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为未被取代的四氢-2H-吡喃。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹所连接的手性碳原子呈R立体化学构型。在其他实施例中，R¹所连接的手性碳原子呈S立体化学构型。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其药用盐，式(I)化合物为式(I')化合物：

或其药用盐，其中

X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；

R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，

在一些实施例中，Q¹为C_3-15环烷基，其中Q¹的C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，Q²在每次出现时独立地为H，并且R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中R¹的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在其他实施例中，Q¹为C_3-15环烷基，Q²在每次出现时独立地为H，并且R¹在每次出现时独立地为C_1-6烷基。在一些实施例中，Q¹为环丙基，Q²为H，并且R¹为叔丁基，使得式(I)化合物为式(IA)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在一些实施例中，本文提供了一种式(IA)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²为C_1-12烷基，其中R²的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在某些实施例中，R²为C_1-6烷基，其中R²的C_1-6烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在一些实施例中，R²为未被取代的C_1-6烷基。在某些实施例中，R²为甲基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为C_3-15环烷基，其中Q¹的C_3-15环烷基任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，Q²为H，并且R²为C_1-12烷基，其中R²的C_1-12烷基任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在其他实施例中，Q¹为C_3-15环烷基，Q²为H，并且R²为C_1-6烷基，其中R²的C_1-6烷基任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，Q¹为环丙基，Q²为H，并且R²为C_1-6烷基，其中R²的C_1-6烷基任选地被一个或多个卤代取代。在某些实施例中，该一个或多个卤代为氟代。在某些实施例中，Q¹为环丙基，Q²为H，并且R²为甲基，使得式(I)化合物为式(IB)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在一些实施例中，本文提供了一种式(IB)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。在某些实施例中，R¹为C_1-6烷基。在其他实施例中，R¹为C_3-6环烷基，其中C_3-6环烷基任选地被一个或多个C_1-12烷基取代。在一些实施例中，R¹为3元至6元杂环基，其中R¹的3元至6元杂环基任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物(诸如式(IA)或(IB)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基。在其他实施例中，X¹为-C(O)-C_1-12烷基。在一些实施例中，在其他实施例中，X¹为-C(O)-CH₃。一些实施例中，X¹为C_1-12烷基。在某些实施例中，X¹的C_1-12烷基未被取代。在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物(诸如式(IA)或(IB)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H。在某些实施例中，X¹为H，使得式(I)化合物为式(IC)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在实施例中，R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-6环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-6环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代；并且Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹或Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在一些实施例中，本文提供了一种式(IC)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基；并且Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_3-15环烷基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，并且R¹所连接的手性碳原子呈S立体化学构型，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基；并且Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_3-15环烷基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，并且R¹所连接的手性碳原子呈S立体化学构型，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15至杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基；Q¹为环丙基；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，并且R¹所连接的手性碳原子呈S立体化学构型，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为甲基；Q¹为环丙基；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹选自由以下项组成的组：叔丁基、异丙基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，并且R¹所连接的手性碳原子呈S立体化学构型，其中R¹的环己基、吡喃基和哌啶基各自独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基；并且Q¹和Q²彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_3-15环烷基。

在一些方面，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代；Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-5环烷基、C_6-20芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且其中Q¹的C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基或/>其中R^q的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q²在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，其中Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在前述的一些实施例中，R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代。在前述的某些实施例中，Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-5环烷基、C_6-20芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹的C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且其中Q¹的C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基或其中R^q的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且Q²在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基、5元至20元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，其中Q²的C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或/>其中R^q的C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(ID)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代取代；Q¹为H、C_6-20芳基、5元至6元杂芳基或C_3-5环烷基，其中Q¹的5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代；Q²在每次出现时独立地为H或C_3-5环烷基；或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基，其中由Q¹和Q²形成的C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤代或C_1-6烷氧基；条件是当Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代取代；Q¹为H或C_3-5环烷基；并且Q²在每次出现时独立地为H或C_3-5环烷基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(ID)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹在每次出现时独立地为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(ID)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基；R²为甲基；Q¹为C_3-5环烷基；并且Q²为H。在一些实施例中，本文提供了一种式(ID)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基；R²为甲基；Q¹为5元至6元杂芳基；并且Q²为H。在一些实施例中，本文提供了一种式(ID)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹为异丙基；并且R²为甲基；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(ID)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基；Q¹为H或C_3-15环烷基；并且Q²为H或C_3-15环烷基。在一些实施例中，本文提供了一种式(ID)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或甲基；Q¹为H或环丙基；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(ID)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹为C_1-3烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-3烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基；Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基；并且Q²为H或C_3-15环烷基。在一些实施例中，本文提供了一种式(ID)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基；Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IE)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-5环烷基、C_6-20芳基、5元至6元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，

其中Q¹的所述C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基或其中R^q的所述C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且

其中Q¹的5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代；

其中由Q¹和Q²形成的C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂、C_1-6烷氧基或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在一些实施例中，本文提供了一种式(IE)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基；并且Q²为H或C_3-5环烷基。在一些实施例中，本文提供了一种式(IE)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为未被取代的5元至6元杂芳基。在一些实施例中，Q¹为被一个或多个R^q取代的5元至6元杂芳基。在一些实施例中，每个R^q独立地为卤代(例如，-Cl或-F)。在一些实施例中，Q¹的5元至6元杂芳基具有一个或多个环状N原子。在一些实施例中，Q¹的5元至6元杂芳基具有一个或多个环状S原子。在一些实施例中，Q¹的5元至6元杂芳基具有一个或多个环状O原子。在一些实施例中，Q¹的5元至6元杂芳基选自由以下项组成的组：噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、噻唑、吡啶和嘧啶。

在一些实施例中，本文提供了一种式(IE)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为未被取代的C_6-20芳基。在一些实施例中，Q¹为未被取代的苯基。在一些实施例中，Q¹为被一个或多个R^q取代的C_6-20芳基(例如，苯基)。在一些实施例中，每个R^q独立地为卤代(例如，-Cl或-F)。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中式(I)化合物为式(IF)化合物：

X¹为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

R¹为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，

R²为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，

其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代；

R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂、C_1-6烷氧基或C_1-12烷基，其中R^s的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

在一些实施例中，本文提供了一种式(IF)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H或C_1-12烷基；R¹为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代；R^s在每次出现时独立地为卤素或C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(IF)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹为异丙基；并且R²为甲基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_3-15环烷基独立地任选地被C_1-12烷基取代，或者R¹的3元至15元杂环基独立地任选地被C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基各自独立地任选地被一个或多个卤代取代；Q¹为H、C_3-5环烷基、C_6-20芳基或5元至6元杂芳基，其中Q¹的C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基，并且其中Q¹的5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代；并且Q²为H，条件是当Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基或C_3-15环烷基；或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的5元至20元杂芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤素或C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_3-15环烷基独立地任选地被C_1-12烷基取代，或者R¹的3元至15元杂环基独立地任选地被C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为甲基；Q¹为C_3-5环烷基；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_3-15环烷基独立地任选地被C_1-12烷基取代，或者R¹的3元至15元杂环基独立地任选地被C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为甲基；Q¹为5元至6杂芳基，其中Q¹的5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤代取代；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹为H；R¹为异丙基；R²为甲基；并且Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的5元至20元杂芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤素或C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹为H；R²为甲基；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X¹为H；R¹为异丙基；R²为甲基；Q¹为H、C_3-5环烷基、C_6-20芳基或5元至6元杂芳基，其中Q¹的C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基，并且其中Q¹的5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代；并且Q²为H，条件是当Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基或C_3-15环烷基；或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的5元至20元杂芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤素或C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I')化合物，或其药用盐，其中：X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_3-15环烷基独立地任选地被C_1-12烷基取代，或者R¹的3元至15元杂环基独立地任选地被C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为H或C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的C_1-12烷基或C_3-5环烷基各自独立地任选地被一个或多个卤代取代；Q¹为H、C_3-5环烷基、C_6-20芳基或5元至6元杂芳基，其中Q¹的C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基，并且其中Q¹的5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代；并且Q²为H，条件是当Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基或C_3-15环烷基；或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的5元至20元杂芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤素或C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I')化合物，或其药用盐，其中：X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_3-15环烷基独立地任选地被C_1-12烷基取代，或者R¹的3元至15元杂环基独立地任选地被C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为甲基；Q¹为C_3-5环烷基；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I')化合物，或其药用盐，其中：X¹为H；R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的C_3-15环烷基独立地任选地被C_1-12烷基取代，或者R¹的3元至15元杂环基独立地任选地被C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²为甲基；Q¹为5元至6杂芳基，其中Q¹的5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤代取代；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I')化合物，或其药用盐，其中：X¹为H；R¹为异丙基；R²为甲基；并且Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的5元至20元杂芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤素或C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I')化合物，或其药用盐，其中：X¹为H；R²为甲基；并且Q²为H。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I')化合物，或其药用盐，其中：X¹为H；R¹为异丙基；R²为甲基；Q¹为H、C_3-5环烷基、C_6-20芳基或5元至6元杂芳基，其中Q¹的C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基，并且其中Q¹的5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代；并且Q²为H，条件是当Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基或C_3-15环烷基；或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q¹和Q²形成的5元至20元杂芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤素或C_1-6烷氧基。

应当理解，本文提供的X¹、R¹、R²、Q¹、Q²、R^a、R^b、R^c、R^q和R^s的任何变型或实施例都可以与X¹、R¹、R²、Q¹、Q²、R^a、R^b、R^c、R^q和R^s的每一个其他变型或实施例组合，如同每种和每一种组合都已被单独地和具体地描述一样。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物(诸如式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中化合物具有至多约500Da的分子量。在一些实施例中，化合物具有不超过500Da的分子量。在一些实施例中，化合物具有介于约100Da与约500Da之间、介于约200Da与约500Da之间、介于约300Da与约500Da之间或介于约400Da与约500Da之间的分子量。在一些实施例中，化合物具有至多约450Da的分子量。在一些实施例中，化合物具有不超过450Da的分子量。在一些实施例中，化合物具有介于约300Da与约450Da之间的分子量。在一些实施例中，化合物具有至多约400Da的分子量。在一些实施例中，化合物具有不超过400Da的分子量。在一些实施例中，化合物具有介于约100Da与约400Da之间、介于约200Da与约400Da之间或介于约300Da与约400Da之间的分子量。在一些实施例中，化合物具有介于约300Da与约400Da之间的分子量。在一些实施例中，本文对化合物分子量的提及是指化合物的游离碱形式的分子量。应当理解，本段中提供的实施例在一些实施例中适用于式(I)化合物(诸如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物(诸如式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中化合物具有五个或更少个氢键供体(HBD)。在一些实施例中，化合物具有四个或更少个HBD。在一些实施例中，化合物具有三个或更少个HBD。在一些实施例中，该化合物具有两个或更少个HBD。在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物(诸如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中化合物具有五个或更少个(例如，四个、三个、两个)氢键供体(HBD)。

在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物(诸如式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中化合物具有至多约500Da的分子量，并且具有三个或更少个HBD。在一些实施例中，化合物具有至多约400Da的分子量，并且具有两个或更少个HBD。在一些实施例中，化合物具有介于约300Da与约400Da之间的分子量，并且具有两个或更少个HBD。应当理解，本段中提供的实施例在一些实施例中适用于式(I)化合物(诸如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

在实施例中，本文提供了一种式(I)化合物(诸如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中化合物选自表1中的化合物。

表1

/>

在一个实施例中，本文提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中化合物选自由以下项组成的组：

/>

或其立体异构体或互变异构体、或前述任一者的药用盐。

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-环己基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(3,3-二甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(1-甲基环己基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯；

N-环丙基-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-氟乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(4-环丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-[2-(4-环戊基三唑-1-基)-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-环己基-2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-1-(2-(4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

1-((5,6-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-[3-甲基-2-[4-(1H-吡咯-2-基)三唑-1-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-[3-甲基-2-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-[3-甲基-2-(4-噁唑-5-基三唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；以及

1-(2-(4-(5-氯噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

表1中以及上段列表中所包括的化合物名称是使用软件版本18.2.0.48生成的。

如本文所述，VHL配体可以以固体或液体形式存在。在固态下，配体可以以结晶或非结晶形式、或作为其混合物存在。技术人员将理解，可以形成用于结晶或非结晶化合物的药用溶剂化物。在结晶溶剂化物中，在结晶过程中将溶剂分子掺入到晶格中。溶剂化物可以涉及非水溶剂，例如但不限于乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可以涉及水作为掺入到晶格中的溶剂。其中水作为掺入到晶格中的溶剂的溶剂化物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本文所述的主题包括此类溶剂化物。

本领域技术人员将进一步理解，本文所述的以结晶形式存在的某些VHL配体(包括其各种溶剂化物)可表现出多态性(即在不同的晶体结构中出现的能力)。这些不同的晶体形式通常被称为“多晶型物”。本文公开的主题包括此类多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其它描述性性质有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点，IR光谱和X射线粉末衍射图，可用于鉴定。本领域技术人员将理解，例如可以通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可以导致多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可自发转化为另一种多晶型物。

本文所述的VHL配体或其药用盐可以以立体异构体形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。各种立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物包括在本文所公开的主题范围内。同样，应当理解，式(I)化合物或盐可以以除式中所示形式以外的互变异构体形式存在，并且这些形式也被包括在本文公开的主题的范围内。应当理解，本文所公开的主题包括本文所述的特定组的组合和子集。本文所公开的主题范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映体/非对映体富集的混合物。应当理解，本文公开的主题包括上文定义的特定组的组合和子集。

本文所公开的主题还包括本文所述的化合物的同位素标记的形式，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。可掺入本文所述的化合物及其药用盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的如本文公开的VHL配体及其药用盐在本文公开的主题的范围内。本文公开了同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素(例如³H、¹⁴C)的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。常用氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素，因为它们易于制备和检测。¹¹C和¹⁸F同位素可用于PET(正电子发射断层扫描)，而¹²⁵I同位素可用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描)，所有这些都可用于脑成像。进一步地，用较重的同位素诸如氘(即，²H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量减少要求)而带来的某些治疗优势，因此在某些情况下是优选的。式I的同位素标记的化合物通常可以通过执行以下方案和/或实例中公开的程序(通过将非同位素标记的试剂替换为容易获得的同位素标记的试剂)来制备。

在一些实施例中，本文提供的VHL配体被整合到异双功能分子中。在一些实施例中，异双功能分子为化学降解诱导剂(CIDE)，其具有：(i)如本文提供的VHL配体，以及(ii)能够与靶向降解的目标蛋白结合的部分，其中(i)和(ii)共价连接。在一些实施例中，(i)和(ii)通过接头部分(诸如聚乙二醇(PEG)链或烷基链)共价连接。在一些实施例中，CIDE能够通过在靶蛋白、本文所述的异双功能分子和泛素连接酶之间形成三元复合物来选择性地降解靶蛋白。在一些实施例中，泛素连接酶为VHL E3泛素连接酶。以说明而非限制的方式，靶蛋白可以为例如结构蛋白、酶、受体或细胞表面蛋白。

在一些实施例中，异双功能分子为式(II)化合物：

[A]-[B]-[C](II)，

其中[A]为本文提供的VHL配体的部分，[B]为接头部分，并且[C]为蛋白质结合部分。

III.制剂

在另一方面，本说明书提供了治疗或药物组合物，其包含如本文所述的有效量的至少一种化合物，包括例如至少一种VHL配体。包含以下项的药物组合物代表本公开的进一步的方面：有效量的本公开的至少一种VHL配体，以及任选地有效量的本文另外描述的化合物中的一者或多者，其与药物有效量的载体、添加剂或赋形剂以及任选地另外的生物活性剂相组合。

在某些实施例中，组合物包含药用盐，特别是如本文所述的化合物的酸或碱加成盐。用于制备上述碱化合物的药用酸加成盐的酸包括形成无毒酸加成盐的那些酸，即，含有药用阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸盐)]等等。

药用碱加成盐也可用于产生化合物或衍生物的药用盐形式。可用作试剂以制备本质上为酸性的本发明化合物的药用碱式盐的化学碱为与此类化合物形成无毒碱式盐的那些化学碱。此类无毒碱式盐包括但不限于：衍生自此类药用阳离子(诸如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙、锌和镁))的那些碱式盐；铵或水可溶性胺加成盐，诸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)；以及药用有机胺的低级烷醇铵(lower alkanolammonium)和其他碱盐；等等。

如本文所述的组合物在某些实施例中可以通过口服、肠胃外或局部途径以单一或分次单位剂量施用。化合物的施用范围可以从连续(静脉滴注)到每天若干次口服施用(例如，Q.I.D.)，并且可包括口服、局部、肠胃外、肌肉内、静脉内、皮下、透皮(其可包括穿透增强剂)、口腔、舌下和栓剂施用，通过吸入喷雾、经直肠、经阴道，或者经由植入的贮存器，以及其他施用途径。肠溶包衣口服片剂也可用于提高来自口服施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选特定药剂的药代动力学以及患者的疾病严重程度。也可以使用根据本公开所述的化合物作为用于鼻内、气管内或肺部施用的喷剂、喷雾剂或气雾剂的施用。因此，本公开还涉及包含以下项的药物组合物：有效量的根据本公开所述的化合物，其任选地与药用载体、添加剂或赋形剂相组合。根据本公开所述的化合物可以以立即释放、中间释放或者缓释或控释形式被施用。缓释或控释形式优选地经口服被施用，但也可以以栓剂和透皮或其他局部形式被施用。脂质体形式的肌肉内注射也可用于控制或维持化合物在注射部位处的释放。

因此，在一个方面，如本文所述的VHL配体的药物制剂可以经制备用于与药用肠胃外媒介物一起并以单位剂量可注射形式进行肠胃外施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口服、经腹膜内或经静脉内被施用。具有期望纯度的VHL配体任选地与一种或多种药用赋形剂(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)第16版,Osol,A.编)以用于重建的冻干制剂形式或水溶液形式混合。

本公开的组合物可以使用一种或多种药用载体以常规方式来配制，并且还可以以控释制剂形式被施用。本公开的化合物可以根据标准药学实践被配制为药物组合物。根据该方面，提供了一种如本文所述的药物组合物，其包含与一种或多种药用赋形剂相结合的VHL配体。

通过将本公开的化合物与赋形剂(诸如载体和/或稀释剂)混合来制备典型制剂。合适的载体、稀释剂和其它赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物的材料、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂，水等。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于化合物被应用的方式和目的。可用于这些药物组合物中的其他药用载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐类或电解质类诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物类、聚乙二醇和羊毛脂。

通常基于本领域技术人员公认对哺乳动物施用安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受体无毒，包括缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供VHL配体的美观呈现或有助于药物产品的制备。可使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。

可通过在环境温度下以适当的pH值和期望的纯度与生理上可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对受体无毒的载体)混合以进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是可在约3至约8的范围内。在pH 5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施例。

药物组合物可为无菌注射制剂的形式，诸如无菌注射水性或油质悬浮液。特别地，待用于体内施用的制剂必须为无菌的。此类灭菌通过无菌过滤膜过滤很容易实现。该悬浮液可根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无菌注射液或悬浮液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(诸如1,3-丁二醇)中。无菌可注射制剂还可制备为冻干粉末。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上可用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)同样可用于制备注射剂以及天然药用油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式)。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂(诸如Ph.Helv或类似的醇)。

适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。

如本文所述的药物组合物可以以任何经口服可接受的剂型口服被施用，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当对于口服使用需要水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂相结合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可替代地，如本文所述的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂的形式被施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温为固体，但在直肠温度为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。

如本文所述的药物组合物也可以局部地被施用。易于针对这些区域或器官中的每一者制备合适的局部制剂。针对下肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂来生效。也可以使用局部地可接受的透皮贴剂。

对于局部应用，药物组合物可以被配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本公开的化合物的局部施用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本公开的某些优选方面，可以将化合物涂覆到支架上(该支架将通过外科手术被植入到患者中)，以便抑制或减少患者中的支架中发生闭塞的可能性。

可替代地，药物组合物可以被配制成合适的洗剂或乳膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种药用载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科用途，药物组合物可以被配制为在等渗的经pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，被配制为在等渗的经pH调节的无菌盐水中的溶液，其含有或不含防腐剂(诸如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride))。可替代地，对于眼科用途，药物组合物可以被配制成软膏，诸如凡士林。

本公开的药物组合物还可以通过鼻腔气雾剂或吸入被施用。此类组合物根据药物制剂领域中众所周知的技术来制备，并且可以被制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用以提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。

VHL配体组合物通常可以作为固体组合物、冻干制剂或作为水溶液来储存。

本公开的包含VHL配体的药物组合物可以以符合良好医疗实践的方式(即，量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径)来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病况、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。待施用的化合物的“治疗有效量”将受此类考虑因素的约束，并且是预防、改善或治疗病症所需的最小量。此类量优选地低于对宿主有毒或使宿主显著地更易受不良副作用影响的量。

VHL配体可以被配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量，并且以使患者能够遵循处方。根据用于施用药物的方法，可以以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括其中以适当形式沉积有药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等之类的材料。容器还可以包括干预防护组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签上还可能包括适当的警告。

制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量的，或其适当分数的活性成分的那些。

应当理解，用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括：所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、和治疗医师的判断、以及被治疗的特定疾病或病况的严重程度。

需要使用根据本公开所述的化合物的疗法的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用以下项来治疗：有效量的根据本公开所述的化合物，包括其药用盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药用载体或稀释剂中，单独地或者与其他已知的红细胞生成刺激剂相组合，如本文另外确定的。

活性化合物被包括在药用载体或稀释剂中，其量足以向患者递送针对所需适应症的治疗有效量，而不会对所治疗的患者造成严重的毒性作用。对于本文提及的病况，活性化合物的优选剂量在从约10ng/kg到300mg/kg、优选地每天0.1mg/kg至100mg/kg、更通常地每天每千克接受者/患者体重0.5mg至约25mg的范围内。取决于上述因素，一种典型的日剂量的范围可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。在合适的载体中，典型的局部剂量的范围将是从0.01％wt/wt到5％wt/wt。

化合物以任何合适的单位剂型来方便地施用，包括但不限于每单位剂型含有少于1mg、1mg至3000mg、优选地5mg至500mg活性成分的单位剂型。约25mg至250mg的口服剂量通常很方便。

活性成分被优选地施用以达到约0.00001mM至30mM、优选地约0.1mM至30mM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过静脉内注射活性成分的溶液或制剂来实现，任选地在盐水或水性介质中或作为活性成分的丸剂来施用。口服施用也适用于产生活性剂的有效血浆浓度。

药物组合物中的活性化合物浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄率以及本领域技术人员已知的其他因素。需要说明的是，剂量值也将随着要缓解的病况的严重程度而变化。还应理解，对于任何特定受试者，具体剂量方案应根据个体需要以及施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整，并且本文中列出的浓度范围仅是示例性的，并不旨在限制要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以被一次施用，或者可以被分成许多较小的剂量以供以不同的时间间隔来施用。

在一个实施例中，活性化合物与将保护化合物免于从体内快速消除的载体(诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统)一起被制备。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

脂质体悬浮液也可以为药用载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利号4,522,811(其全文以引用方式并入本文)中所述。例如，脂质体制剂可以通过以下操作来制备：将适当的脂质(脂类)(诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生酰磷脂酰胆碱(arachadoyl phosphatidyl choline)和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发，从而在容器表面上留下干燥脂质的薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入到容器中。然后用手旋转容器，以从容器的侧面释放脂质物质并且以分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。

在整个说明书中使用术语“药用盐”以在适用时描述本文所述化合物中的一者或多者的盐形式，该化合物存在以增加该化合物在患者的胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进化合物的溶解和生物利用度。药用盐包括在适用时的衍生自药用无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自碱金属(诸如钾和钠)、碱土金属(诸如钙盐、镁盐和铵盐)以及制药领域中众所周知的许多其他酸和碱的那些盐。钠盐和钾盐特别优选作为根据本公开所述的磷酸盐的中和盐。

术语“药用衍生物”在整个说明书中用于描述任何药用前药形式(诸如酯、酰胺、其他前药组)，其在对患者施用后直接地或间接地提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。

本发明的主题进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽用载体。兽用载体是可用于施用组合物的材料，可以为固态、液态或气态材料，这些材料在兽医领域是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外或通过任何其他预期途径施用。

IV.适应症和治疗方法

预期本文公开的VHL配体可用于治疗各种疾病、病症或病况。因此，应当理解，本文提供的化合物中的任一者可用于治疗由VHL调节的疾病或病况，诸如本文所列疾病和病况中的任一者。还应理解，本文提供的化合物中的任一者可用于制备药物，该药物用于治疗由VHL调节的病况，诸如本文所列疾病和病况中的任一者。

预期本文公开的化合物可用于疗法。还预期本文公开的化合物可用于治疗与VHL活性相关联的疾病或适应症，诸如Zhang等人,J.Med.Chem.219,62,5725-5749(其全文以引用方式并且特别地关于其中公开的适应症和疾病(包括与贫血、局部缺血和肿瘤相关联的病况)并入本文)中的疾病和适应症。因此，应当理解，本文提供的化合物中的任一者可用于治疗由VHL调节的病况。在一些实施例中，本文公开的VHL配体可用于治疗与VHL调节有关的癌症。在一些实施例中，本文公开的VHL配体可用于治疗实体瘤。在一些实施例中，实体瘤为乳腺癌(诸如三阴性乳腺癌)、肺癌、多发性骨髓瘤或肾细胞癌(RCC)。

在可替代方面，本发明涉及一种用于增强有需要的患者或受试者的红细胞生成的方法，该方法包括向所述患者或受试者施用有效量的如上所述的至少一种化合物，其任选地与另外的红细胞生成刺激化合物相组合。根据本发明所述的方法可用于通过施用有效量的本文所述的至少一种化合物来增加患者的红血细胞(红细胞)和/或血细胞比容的数量。本发明的另外的方法方面涉及治疗有需要的患者或受试者的贫血，包括慢性贫血或局部缺血，该方法包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的至少一种化合物。根据本发明所述的方法可用于治疗贫血(包括慢性贫血，诸如与慢性肾脏疾病、透析和化疗相关联的贫血)和局部缺血(包括局部性局部缺血、卒中和心血管局部缺血)，并且限制由于那些疾病状态和/或病况而出现的损伤。

本发明的另外的方法方面涉及：通过向有需要的患者施用根据本发明所述的一种或多种化合物，来增强伤口愈合并减少伤口愈合期间的瘢痕组织形成。进一步的方法包括：通过施用有效量的本发明的至少一种化合物(其任选地与另外的红细胞生成刺激化合物相组合)，来诱导有需要的患者或受试者的局部血管生成。以下方法代表本发明的另外的方面：刺激受试者或患者的红细胞生成，包括增加患者的红血细胞和/或血细胞比容的数量；治疗贫血(包括慢性贫血以及与慢性肾脏疾病、透析和癌症化疗相关联的贫血)、局部缺血、卒中和心血管局部缺血期间对心血管组织的损伤；以及增强伤口愈合过程和预防/减少与愈合过程相关联或继发于愈合过程的瘢痕化。

本发明的其他方法涉及：通过使用根据本发明所述的至少一种化合物(其任选地与本文另外描述的红细胞生成刺激化合物相组合)诱导患者或受试者的VEGF来局部增强血管生成。本发明的另外的方法涉及减少和/或抑制患者或受试者的通过外科手术植入的支架中的闭塞。

可以将本文所述的化合物施用于患者以治疗多种疾病、病症或病况。在一些实施例中，如本文所述的化合物的施用提供对患者或受试者的红细胞生成的刺激，包括诱导患者或受试者的EPO产生。在其他实施例中，提供如本文所述的化合物的施用来治疗慢性贫血和局部缺血(其限制局部化贫血、局部缺血和/或卒中发作期间的脑损伤以及心血管局部缺血期间对心血管组织的损伤)以及增强伤口愈合过程。以下方法代表本发明的另外的治疗方面：刺激受试者或患者红细胞生成，包括增加患者的红血细胞和/或血细胞比容的数量；治疗贫血(包括慢性贫血以及与慢性肾脏疾病、透析和癌症化疗相关联的贫血)、局部缺血、卒中和心血管局部缺血期间对心血管组织的损伤；以及增强伤口愈合过程和预防/减少继发于愈合的瘢痕化。通过诱导VEGF来局部增强血管生成(包括伤口愈合和减少支架闭塞)仍然是本发明的另外的方面。

本文还提供了如本文所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于多种疾病、病症和病况的治疗中使用。在一个实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制备药物中的用途，该药物在用于贫血的治疗中使用。在一些实施例中，贫血为慢性贫血，或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血，或其任何组合。在其他实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于在局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合的治疗中使用。在一些实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于在增强有此需要的人的伤口愈合中使用。在其他实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于在减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化中使用。在一些实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于在增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者中使用。在某些实施例中，对血管生成或动脉生成或两者的增强在人中局部发生。在一些实施例中，本文提供了如本文所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于在降低有此需要的人的支架闭塞的可能性中使用。

本文还提供了如本文别处所述的化合物，其用于在贫血的治疗中使用。在一些实施例中，贫血为慢性贫血，或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血，或其任何组合。在其他实施例中，本文提供了如本文别处所述的化合物，其用于在局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合的治疗中使用。在一些实施例中，本文提供了如本文别处所述的化合物，其用于在增强有此需要的人的伤口愈合中使用。在其他实施例中，本文提供了如本文别处所述的化合物，其用于在减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化中使用。在一些实施例中，本文提供了如本文别处所述的化合物，其用于在增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者中使用。在一些实施例中，对血管生成或动脉生成或两者的增强在人中局部发生。在一些实施例中，本文提供了如本文别处所述的化合物，其用于在降低有此需要的人的支架闭塞的可能性中使用。

术语“共同施用”或“联合疗法”应表示同时向患者施用至少两种化合物或组合物，使得可以在给定时间点在患者中发现该两种或更多种化合物中的每一者的有效量或浓度。尽管根据本公开所述的化合物可以同时向患者共同施用，但该术语包括同时或在不同时间施用两种或更多种药剂两者，条件是在给定时间在受试者中发现所有共同施用的化合物或组合物的有效浓度。在本发明的某些优选方面，上述本发明化合物中的一者或多者与如本文另外描述的具有红细胞生成刺激活性的至少一种另外的生物活性剂相组合而被共同施用，以便增强红细胞生成、治疗慢性贫血和局部缺血(限制局部化贫血、局部缺血和/或卒中发作期间的脑损伤以及心血管局部缺血期间对心血管组织的损伤)，以及增强伤口愈合过程和刺激血管生成和抑制或预防通过外科手术植入的支架中的闭塞。在本发明的特别优选的方面，化合物的共同施用导致协同红细胞生成活性和/或疗法。

术语“另外的红细胞生成刺激剂”应指传统多肽，诸如EPO(procrit或epogen)或darbapoietinα(促红细胞生成素的合成形式)。

本发明的组合物可以使用一种或多种药用载体以常规方式来配制，并且还可以以控释制剂来施用。可用于这些药物组合物中的药用载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐类或电解质类诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物类、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的组合物可以经口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经口腔、经阴道或者经由植入的贮存器来施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口服、经腹膜内或经静脉内被施用。

本发明的组合物的无菌可注射形式可以为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以为无菌可注射溶液或悬浮液，其处于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。

在可采用的可接受的媒介物和溶剂当中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备如作为天然药用油的注射剂，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂(诸如Ph.Helv或类似的醇)。

本发明的药物组合物可以任何经口服可接受的剂型来经口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当对于口服使用需要水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂相结合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可替代地，本发明的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂的形式被施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温为固体，但在直肠温度为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。

本发明的药物组合物也可以局部地被施用。易于针对这些区域或器官中的每一者制备合适的局部制剂。针对下肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂来生效。也可以使用局部地可接受的透皮贴剂。对于局部应用，药物组合物可以被配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明的化合物的局部施用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本发明的某些优选方面，可以将化合物涂覆到支架上(该支架将通过外科手术被植入到患者中)，以便抑制或减少患者中的支架中发生闭塞的可能性。

可替代地，药物组合物可以被配制成合适的洗剂或乳膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种药用载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。对于眼科用途，药物组合物可以被配制为在等渗的经pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，被配制为在等渗的经pH调节的无菌盐水中的溶液，其含有或不含防腐剂(诸如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride))。可替代地，对于眼科用途，药物组合物可以被配制成软膏，诸如凡士林。

本发明的药物组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入被施用。此类组合物根据药物制剂领域中众所周知的技术来制备，并且可以被制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用以提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。

本发明的药物组合物中可以与载体材料相组合以产生单一剂型的化合物的量将根据所治疗的宿主和疾病、特定的施用方式而变化。优选地，组合物应被配制成含有介于约0.05毫克与约750毫克或更多、更优选地约1毫克与约600毫克、以及甚至更优选地约10毫克与约500毫克之间的活性成分(单独地，或者与根据本发明所述的至少一种其他化合物或红细胞生成刺激剂(EPO，darbapoietinα)相组合)，以便尤其增强红细胞生成、治疗慢性贫血和局部缺血(限制局部化贫血、局部缺血和/或卒中发作期间的脑损伤以及心血管局部缺血期间对心血管组织的损伤)，以及增强伤口愈合过程和刺激血管生成和抑制或预防通过外科手术植入的支架中的闭塞。

需要使用根据本发明所述的化合物的疗法的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用以下项来治疗：有效量的根据本发明所述的化合物，包括其药用盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药用载体或稀释剂中，单独地或者与其他已知的红细胞生成刺激剂相组合，如本文另外确定的。这些化合物可以通过任何适当的途径被施用，例如，经口服、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部地，包括透皮地、以液体、乳膏、凝胶或固体形式或通过气雾剂形式。活性化合物被包括在药用载体或稀释剂中，其量足以向患者递送针对所需适应症的治疗有效量，而不会对所治疗的患者造成严重的毒性作用。对于所有本文提及的病况，活性化合物的优选剂量在从约10ng/kg到300mg/kg、优选地每天0.1mg/kg至100mg/kg、更通常地每天每千克接受者/患者体重0.5mg至约25mg的范围内。在合适的载体中，典型的局部剂量的范围将是从0.01％wt/wt到5％wt/wt。化合物以任何合适的单位剂型来方便地施用，包括但不限于每单位剂型含有少于1mg、1mg至3000mg、优选地5mg至500mg活性成分的单位剂型。约25mg至250mg的口服剂量通常很方便。

活性成分被优选地施用以达到约0.00001mM至30mM、优选地约0.1μM至30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过静脉内注射活性成分的溶液或制剂来实现，任选地在盐水或水性介质中或作为活性成分的丸剂来施用。口服施用也适用于产生活性剂的有效血浆浓度。

药物组合物中的活性化合物浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄率以及本领域技术人员已知的其他因素。需要说明的是，剂量值也将随着要缓解的病况的严重程度而变化。还应理解，对于任何特定受试者，具体剂量方案应根据个体需要以及施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整，并且本文中列出的浓度范围仅是示例性的，并不旨在限制要求保护的组合物的范围或实践。

活性成分可以被一次施用，或者可以被分成许多较小的剂量以供以不同的时间间隔来施用。口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或被压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物或其前药衍生物可以与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊的形式来使用。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包含在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可包含以下成分或具有类似性质的化合物中的任一者：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；分散剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型的材料之外，其还可包含液体载体，诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有改变剂量单位的物理形式的各种其他材料，例如，糖衣、虫胶或肠溶剂。

活性化合物或其药用盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂(wafer)、口香糖等的组分被施用。除活性化合物之外，糖浆还可含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料和色素及调味剂。活性化合物或其药用盐还可以与不损害所需作用的其他活性物质混合，或与补充所需作用的物质混合(诸如促红细胞生成素刺激剂，包括EPO和darbapoietinα)；等等。在本发明的某些优选方面，根据本发明所述的一种或多种化合物与另一生物活性剂(诸如促红细胞生成素刺激剂或伤口愈合剂，包括抗生素，如本文另外描述的)被共同施用。

用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯类；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲液，诸如乙酸盐类、柠檬酸盐类或磷酸盐类；以及用于调节张力的药剂，诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。如果被静脉内施用，则优选的载体为生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在一个实施例中，活性化合物与将保护化合物免于从体内快速消除的载体(诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统)一起被制备。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

脂质体悬浮液也可以为药用载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述(其全文以引用方式并入本文)。例如，脂质体制剂可以通过以下操作来制备：将适当的脂质(脂类)(诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生酰磷脂酰胆碱(arachadoyl phosphatidyl choline)和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发，从而在容器表面上留下干燥脂质的薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入到容器中。然后用手旋转容器，以从容器的侧面释放脂质物质并且以分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。

V.制品

在另一方面，本文描述了制品，例如，提供了“试剂盒”，其含有用于治疗上述疾病和病症的材料。试剂盒包括包含VHL配体的容器。该试剂盒可进一步包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。“小瓶”是适用于保持液体或冻干制剂的容器。在一个实施例中，小瓶是一次性小瓶，例如带塞子的20cc一次性小瓶。容器可以由多种材料形成诸如玻璃或塑料。容器可以保持对治疗病况有效的VHL配体或其制剂，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以为静脉内溶液袋，或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。

组合物中的至少一种活性剂为本公开的VHL配体。标签或包装说明书表明组合物用于治疗所选择的病况，诸如癌症。另外，标签或包装说明书可以指示要治疗的患者是患有诸如过度增殖性病症、动脉粥样硬化、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经外伤性疾病或事件的病症的患者。在一个实施例中，标签或包装说明书指示包含VHL配体的组合物可用于治疗由异常细胞生长引起的病症。标签或包装说明书也可表明该组合物可用于治疗其他病症。可替代地或另外地，制品可进一步包括第二容器，该第二容器盛有药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。还可以包括从商业和用户角度所需的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

试剂盒可进一步包括针对VHL配体和第二药物制剂(如果存在)的施用的指导。例如，如果试剂盒包括包含VHL配体的第一组合物以及第二药物制剂，则试剂盒可进一步包括针对以下的指导：向有此需要的患者同时、按顺序或分开施用第一药物组合物和第二药物组合物。

在另一实施例中，试剂盒适用于递送VHL配体的固体口服形式，诸如片剂或胶囊。此类试剂盒优选地包括许多单位剂量。此类试剂盒可包括具有按照其预期用途的次序定向的剂量的卡。此类试剂盒的实例是泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可例如以数字、字母或其他标记的形式或用指定治疗时间表中可以施用剂量的日期的日历插入事件提供记忆辅助。

根据一个实施例，试剂盒可包括：(a)其中含有VHL配体的第一容器；以及任选地(b)其中含有第二药物制剂的第二容器，其中第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可替代地或另外地，试剂盒可进一步包括第三容器，该第三容器盛有药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。还可以包括从商业和用户角度所需的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

在其中试剂盒包含VHL配体和第二治疗剂的某些其他实施例中，试剂盒可包括用于容纳单独的组合物的容器(诸如分开的瓶子或分开的箔包装)；但是，单独的组合物也可被包含在单个不分开的容器中。通常，试剂盒包括用于施用单独组分的说明。当单独的组分优选地以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用时，以不同的剂量间隔施用时，或者当处方医师希望滴定组合的各种组分时，试剂盒形式是特别有利的。

VI.实例

通用方案和实例中详述的以下合成反应方案仅说明可用于合成本公开的化合物(或者其实施例或方面)的一些方法。参照本申请中包含的公开内容，可以对这些合成反应方案进行各种修改，并且将建议给本领域技术人员。

用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商(诸如AldrichChemical Co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献中所述的方法制备，诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:NewYork,1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier SciencePublishers,1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991，第1-40卷。

如有需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的起始原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段来表征此类原料，包括物理常数和光谱数据。

除非有相反的说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下，在大气压下，于约-78℃至约150℃的温度范围下、更优选地于约0℃至约125℃的温度范围下进行。

尽管本文描绘和描述了某些示例性实施例，但是可以根据本文中通常描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可利用的方法，使用适当的起始材料来制备本公开的化合物(或其实施例或方面)。

所有涉及空气敏感试剂的反应均在惰性气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商。

缩写

在实例中使用以下缩写：

ABPR-自动背压调节器

Ac₂O-乙酸酐

ACN-乙腈

Boc-叔丁氧羰基

Cbz-羧基苄基

CD₃OD-氘化甲醇

CDCl₃-氘代氯仿

CV-柱体积

Cy₃PHBF₄-三环己基膦四氟硼酸盐

DBU-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DCM-二氯甲烷

DEA-二乙醇胺

DIPEA或DIEA-N,N-二异丙基乙胺

DME-二甲氧基乙烷

DMF-二甲基甲酰胺

DMEM-Dulbecco氏改良Eagle氏培养基

DMSO-二甲基亚砜

DMSO-d6-氘化二甲基亚砜

DTT-二硫苏糖醇

EDCI-N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐

EDTA-乙二胺四乙酸

ESI-电喷雾电离

ESI-MS-电喷雾电离质谱

EtOAc-乙酸乙酯

EtOH-乙醇

FA-甲酸

Fmoc-芴基甲氧羰基

HATU-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐

HEPES-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸

Hex-己烷

HOAc-乙酸

HOBt或HOBT-羟基苯并三唑

HPLC-超高效液相色谱

hr-小时

KOH-氢氧化钾

LC/MS或LCMS-液相色谱-质谱

LG-离去基团

MeOH-甲醇或甲基醇

MSD-质量选择检测器

MTBE-甲基叔丁基醚

NIS-N-碘代丁二酰亚胺

NMR-核磁共振

PBS-磷酸盐缓冲盐水

Pd/C-碳载钯

PEG-聚乙二醇

PG-保护基团

r.t./RT-室温

R_T-保留时间

RP-HPLC-反相高效液相色谱

SFC-超临界流体色谱

TAMRA-羧基四甲基罗丹明

TCEP-三(2-羧基乙基)膦

TEA-三乙胺

TFA-三氟乙酸

THF-四氢呋喃

TMSI-三甲基甲硅烷基碘化物

UV-紫外线

LC/MS方法

方法A：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU 2020HPLC上，使用Shim-Pack XR-ODS C18 50x3.0mm 2.2μm柱和1.2ml/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为0.05％TFA的乙腈溶液，梯度符合20％至80％溶剂B历经3.6分钟、80％至100％溶剂B历经0.4分钟并且保持100％B达0.5分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法B：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Shim-pack XR-ODS C18 50x3.0mm柱和1.2ml/分钟流速来执行实验。溶剂体系为以下梯度：从95％的0.05％TFA的水溶液(溶剂A)和5％的0.05％TFA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经1.1分钟斜升至100％溶剂B。最终溶剂体系保持恒定0.6分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法C：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Ascentis Express C18 50x2.1mm柱和1.0ml/分钟流速来执行实验。溶剂体系为以下梯度：从95％的0.05％TFA的水溶液(溶剂A)和5％的0.05％TFA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经1.1分钟斜升至100％溶剂B。最终溶剂体系保持恒定0.5分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法D：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Shim-pack XR-ODS 50x3.0mm柱和1.2ml/分钟流速来执行实验。溶剂体系为以下梯度：从95％的0.05％TFA的水溶液(溶剂A)和5％的0.05％TFA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经2.0分钟斜升至95％溶剂B。最终溶剂体系保持恒定0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法E：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用CORTECS C18 50x3.1mm柱和1.0ml/分钟流速来执行实验。溶剂体系为以下梯度：从95％的0.05％TFA的水溶液(溶剂A)和5％的0.05％TFA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经1.1分钟斜升至100％溶剂B。最终溶剂体系保持恒定0.5分钟。LC柱温为45℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法F：在与使用ESI作为电离源的Shimadzu MSD质谱仪相结合的Shimadzu2020HPLC上，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm柱和1.2mL/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％NH₄HCO₃的水溶液，并且溶剂B为乙腈。梯度符合10％至50％溶剂B历经3.5分钟、然后50％至95％溶剂B历经0.5分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法G：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用XSELECT CSH C18 50x3.0mm柱和1.5ml/分钟流速来执行实验。溶剂体系为以下梯度：从90％的0.1％FA的水溶液(溶剂A)和10％的0.1％FA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经1.1分钟斜升至100％溶剂B。最终溶剂体系保持恒定0.6分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法H：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Accucore C18 50x2.1mm柱和1.0ml/分钟流速来执行实验。溶剂体系为以下梯度：从90％的0.1％FA的水溶液(溶剂A)和10％的0.1％FA的乙腈溶液(溶剂B)开始，历经2分钟斜升至95％溶剂B。最终溶剂体系保持恒定0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法I：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪耦接的Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用CAPCELL CORE C18,50x2.1mm柱以1ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为0.05％TFA的乙腈溶液。梯度符合5％至95％溶剂B历经2.0分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法J：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪耦接的Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Shim-pack XR-ODS,50x3.0mm柱以1.2ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为0.05％TFA的乙腈溶液。梯度符合5％至70％溶剂B历经3.7分钟、70％至95％溶剂B历经0.2分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法K：在Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm柱以1.2ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为甲醇。梯度符合30％至95％溶剂B历经10分钟并且保持95％B达2分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法L：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪耦接的Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Kinetex EVO C18,50x2.1mm柱以1.0ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％NH₄HCO₃的水溶液，并且溶剂B为乙腈。梯度符合10％至95％溶剂B历经1.1分钟并且保持95％B达0.5分钟。LC柱温为35℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法M：在与使用ESI作为电离源的质谱仪耦接的HPLC柱上执行实验。使用MKRP18e,25x2mm柱以1.5mL/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为1.5mL TFA的4L水溶液，并且溶剂B为0.75mL TFA的4L乙腈溶液。梯度包括5％至95％溶剂B历经0.7分钟并且保持处于95％达0.4分钟。LC柱温为50℃。从220nm到254nm收集UV吸光度。

方法N：在与使用ESI作为电离源的质谱仪耦接的HPLC柱上执行实验。使用MKRP18e,25x2mm柱以1.5mL/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为1.5mL TFA的4L水溶液，并且溶剂B为0.75mL TFA的4L乙腈溶液。梯度包括10％至80％溶剂B历经7分钟并且保持处于95％达0.4分钟。LC柱温为50℃。从220nm到254nm收集UV吸光度。

方法O：在与使用ESI作为电离源的质谱仪耦接的HPLC柱上执行实验。使用MKRP18e,25x2mm柱以1.5mL/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为1.5mL TFA的4L水溶液，并且溶剂B为0.75mL TFA的4L乙腈溶液。梯度包括0％至60％溶剂B历经7分钟并且保持处于95％达0.4分钟。LC柱温为50℃。从220nm到254nm收集UV吸光度。

方法P：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Shim-Pack XR-ODS C18 50x3.0mm2.2μm柱和1.2ml/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为0.05％TFA的乙腈溶液。梯度符合5％至95％溶剂B历经2.0分钟，保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法Q：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Shim-Pack XR-ODS C18 50x3.0mm2.2μm柱和1.2ml/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为0.05％TFA的乙腈溶液。梯度符合5％至60％溶剂B历经3.2分钟、60％至100％溶剂B历经0.5分钟并且保持100％B达0.8分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法R：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Shim-Pack XR-ODS C18 50x3.0mm2.2μm柱和1.2ml/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为0.05％TFA的乙腈溶液。梯度符合20％至60％溶剂B历经3.6分钟、60％至100％溶剂B历经0.4分钟并且保持100％B达0.5分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法S：在Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm柱以1.5ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为ACN/0.05％TFA。梯度符合5％溶剂B保持0.8分钟、5％至40％溶剂B历经7.2分钟、40％至95％溶剂B历经2.0分钟并且保持95％B达2.0分钟。LC柱温为60℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法T：在Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm柱以1.5ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为ACN/0.05％TFA。梯度符合10％至60％溶剂B历经10分钟、60％至95％溶剂B历经1.0分钟并且保持95％B达2.0分钟。LC柱温为60℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法U：在Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm柱以1.0ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为ACN/0.05％TFA。梯度符合10％至60％溶剂B历经10分钟、60％至95％溶剂B历经2.0分钟并且保持95％B达2.0分钟。LC柱温为60℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法V：在Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Ascentis Express C18,100x4.6mm柱以1.0ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为ACN/0.05％TFA。梯度符合5％至95％溶剂B历经8分钟，保持95％B达2.0分钟。LC柱温为60℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法W：在与使用ESI作为电离源的Shimadzu MSD质谱仪相结合的Shimadzu2020HPLC上，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm柱和1.2mL/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％NH₄HCO₃的水溶液，并且溶剂B为乙腈。梯度符合10％至95％溶剂B历经2.0分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法X：在与使用ESI作为电离源的Shimadzu MSD质谱仪相结合的Shimadzu2020HPLC上，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm柱和1.2mL/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％NH₄HCO₃的水溶液，并且溶剂B为乙腈。梯度符合10％至70％溶剂B历经3.5分钟、70％至95％溶剂B历经0.5分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法Y：在与使用ESI作为电离源的Shimadzu MSD质谱仪相结合的Shimadzu2020HPLC上，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm柱和1.2mL/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％NH₄HCO₃的水溶液，并且溶剂B为乙腈。梯度符合30％至70％溶剂B历经4.0分钟、70％至95％溶剂B历经0.5分钟并且保持95％B达0.3分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法Z：在与使用ESI作为电离源的Shimadzu MSD质谱仪相结合的Shimadzu2020HPLC上，使用Poroshell HPH-C18 50x3.0mm柱和1.2mL/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％NH₄HCO₃的水溶液，并且溶剂B为乙腈。梯度符合30％至95％溶剂B历经4.0分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法AA：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Accucore C18 50x2.1mm柱和1.0ml/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.1％FA的水溶液，并且溶剂B为0.1％FA的乙腈溶液。梯度符合10％至95％溶剂B历经3.0分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法BB：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Accucore C18 50x2.1mm柱和1.0ml/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.1％FA的水溶液，并且溶剂B为0.1％FA的乙腈溶液。梯度符合10％至50％溶剂B历经3.5、50％至95％溶剂B历经0.5分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法CC：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪耦接的Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Shim-pack XR-ODS,50x3.0mm柱以1.2ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为0.05％TFA的乙腈溶液。梯度符合5％至50％溶剂B历经3.5分钟、50％至100％溶剂B历经0.2分钟并且保持100％B达1.0分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法DD：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪耦接的Shimadzu LCMS-2020上执行实验。使用Shim-pack XR-ODS,50x3.0mm柱以1.2ml/分钟流速来进行LC分离。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为0.05％TFA的乙腈溶液。梯度符合5％至95％溶剂B历经2.0分钟并且保持95％B达0.7分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法EE：在与使用ESI作为电离源的SHIMADZU MSD质谱仪相结合的SHIMADZU2020HPLC上，使用Ascentis Express C18 50x2.1mm柱和1.2ml/分钟流速来执行实验。溶剂A为0.05％TFA的水溶液，并且溶剂B为MeOH。梯度符合30％至85％溶剂B历经10分钟并且保持80％B达3.2分钟。LC柱温为40℃。从190nm到400nm收集UV吸光度。

方法FF：在与使用ESI作为电离源的质谱仪相结合的MK RP18e 25-2mm柱上执行实验。溶剂A为1.5mL/4L的TFA的水溶液，并且溶剂B为0.75mL/4L的TFA的乙腈溶液。梯度包括5％至95％溶剂B历经0.7分钟，并且以1.5mL/分钟的流速保持处于95％达0.4分钟。LC柱温为50℃。在220nm和254nm处收集UV吸光度。

方法GG：在与使用ESI作为电离源的质谱仪相结合的Xtimate C182.1*30mm,3μm柱上执行实验。溶剂A为1.5mL/4L的TFA的水溶液，并且溶剂B为0.75mL/4L的TFA的乙腈溶液。梯度包括10％至80％溶剂B历经6分钟，并且以0.8mL/分钟的流速保持处于80％达0.5分钟。LC柱温为50℃。在220nm和254nm处收集UV吸光度。

SFC方法

方法1：柱：Chiralpak AD-3 150x4.6 mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：从5％到40％的B历经5分钟并且从40％到5％的B历经0.5分钟，保持5％的B达1.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温：35℃；ABPR：1500psi。

方法2：柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：从5％到40％的B历经4.5分钟，并且保持40％达2.5分钟，然后保持5％的B达1分钟；流速：2.8mL/分钟；柱温：40℃。

方法3：柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：甲醇(0.05％DEA)；梯度：从5％到40％的B历经4.5分钟，并且保持40％达0.5分钟，然后保持5％的B达1分钟；流速：2.8mL/分钟；柱温：40℃。

方法4：柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：从5％到40％的B历经5.5分钟，然后5％的B达1.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温：40℃。

方法5：柱：Chiralcel OJ-H 150*4.6mm I.D.,5um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：保持5％达0.5分钟，然后从5％到40％的B历经3.5分钟，并且保持40％达2.5分钟，然后保持5％的B达1.5分钟；流速：3mL/分钟；柱温：40℃。

方法6：柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：异丙醇(0.05％DEA)；梯度：从5％到40％的B历经5分钟，并且保持40％达2.5分钟，然后保持5％的B达2.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温：35℃；ABPR：1500psi。

方法7：柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO₂；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：从5％到40％的B历经4.5分钟，并且保持40％达2.5分钟，然后保持5％的B达1分钟；流速：2.8mL/分钟；柱温：40℃。

利用Bruker Bruker Avance 400、500或600光谱仪在400MHz、500MHz或600MHz记录¹H-NMR光谱。¹H-NMR数据以下列格式报告：化学位移(多重性、耦合常数和积分)。化学位移以ppm为单位报告，其中残留溶剂共振作为内标(CDCl₃:7.26ppm,DMSO-d6:2.50ppm,CD₃OD:3.31ppm)。多重性缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dt＝三重峰的双峰，dd＝双峰的双峰，ddd＝双峰的双峰的双峰，dddd＝双峰的双峰的双峰的双峰，tt＝三重峰的三重峰。

以下通用方案用于制备公开的化合物、中间体及其药用盐。公开的化合物和中间体可以使用标准的有机合成技术和从可商购的起始材料和试剂制备。应当理解，用于制备公开的化合物和中间体的合成工艺将取决于化合物或中间体中存在的特定取代基，并且可能需要有机合成中标准的各种保护、脱保护和转化步骤，但是可能在以下通用方案中未进行说明。还应理解，可以以化学上可行的任何组合和顺序使用以下任何通用方案中所示的任何步骤，以获得所需的中间体或公开的化合物。需要说明的是，在以下一般方案中，各种部分如本文别处所定义。在以下一般方案和实例中，指示固体支持物—例如RinkAmide树脂。

方案1

方案2

方案3

方案4

方案5

方案6

以下实例仅以说明而非限制的方式提供。以下实例中使用的化合物中的一些可作为互变异构体存在。尽管下面提供的这些化合物的图示描绘了仅单一互变异构体，但这些图示不应以限制性意义来看待；相反，对应的互变异构体也被以下实例意指和包括在内，如同化合物的互变异构体中的每者和每一者被单独描绘一样。

实例S1：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

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将Rink Amide树脂(0.100mmol)加入到塑料肽合成器皿中。将10mL N,N-二甲基甲酰胺加入到器皿中，并且使树脂在氮气下溶胀达30分钟。然后在真空下沥干树脂。将10mL的20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液吸入到反应器皿中，并且在氮气下反应达15分钟以使Fmoc基团脱保护。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护步骤。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。加入(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且随后将混合物吸入合成器皿中，并在氮气下反应达2hr。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将10mL的20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液吸入反应器皿中，并且在氮气下反应达15分钟，以使Fmoc基团脱保护。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护。将树脂用10mLN,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。加入(S)-2-叠氮基-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且随后将合并的混合物吸入合成器皿中，并在氮气下反应达2hr。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(0.2当量)直接加入到肽合成器皿中以执行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(经氮气吹扫)吸入反应器皿中，并且在氮气下反应过夜。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。通过在95％三氟乙酸中混合5％三异丙基硅烷来制备裂解溶液。将裂解溶液吸入反应器皿中并且反应达1hr。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残留物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以使化合物沉淀。

将收集的沉淀物通过RP-HPLC(乙腈30％至60％/0.225％FA水溶液)纯化，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)(15mg，44.7％收率)。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算为：336.2，实测值：336.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(s,1H),6.89(s,1H),5.36(d,J＝16.9Hz,1H),4.37-4.22(m,2H),3.72(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.55(dt,J＝11.1,1.8Hz,1H),2.08-1.90(m,2H),1.82(dddd,J＝17.2,12.7,8.1,4.7Hz,1H),1.01-0.91(m,9H),0.91-0.84(m,2H),0.80-0.66(m,2H)。

实例S2：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物2)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体2b的制备

将KOH(85.5g，1.526mol)溶解在1L的蒸馏水中，并且随后用THF(1L)处理，然后使用冰冷浴加入中间体2a(100g,0.763mol)。然后滴加Boc₂O(250g，1.467mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并且随后使用旋转蒸发器去除THF。将水性层用MTBE(2×700mL)洗涤。通过加入1M KHSO₄水溶液，将残留物水溶液调节至pH 3。通过乙酸乙酯(3x700mL)萃取酸性溶液。将合并的有机萃取物用H₂O和卤水洗涤，并且经无水Na₂SO₄干燥。在减压下去除溶剂，以得到为黄色浆液的中间体2b(150g，0.649mol，85％收率)，其不经纯化用于下一步。

¹H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),5.01(br s,1H),4.28-4.11(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.50-3.25(m,1H),3.25-3.04(m,1H),2.19-1.95(m,1H),1.95-1.68(m,1H),1.31(d,9H)。

中间体2c的制备

在-40℃将126mL(0.905mol)三乙胺加入到150g(0.649mol)的中间体2b在2700mL的无水THF中的溶液中，并且随后在-30℃加入70mL(0.563mol)的氯甲酸乙酯在300mL的无水THF中的溶液中。将所得混合物在相同温度搅拌达1小时。然后在-30℃加入170mL的40体积％甲胺水溶液，并且使反应混合物的温度升至室温。然后使反应持续达12小时。在这段时间结束时，THF通过旋转蒸发被去除，并且与少量氯化钠水溶液混合，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用氯化钠水溶液洗涤，并且经无水Na₂SO₄干燥。在减压下去除溶剂，得到100g(0.410mol，63.3％)的为无色油状物的中间体2c。

¹H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.62(m,1H),5.04-4.75(m,1H),4.25-4.09(m,1H),4.09-3.80(m,2H),3.41-3.30(m,1H),3.25-3.11(m,1H),2.53(d,J＝8.3,4.5Hz,3H),2.00-1.92(m,1H),1.82-1.65(m,1H),1.31(d,J＝28.0Hz,9H)。

中间体2d的制备

向中间体2c(100g，0.410mol)在MTBE(1L)中的溶液中滴加10％-HCl在二噁烷(500mL)中的溶液。在加入结束时，将混合物在室温搅拌达8hr。然后反应完成，将形成的沉淀物过滤，用乙醚处理，过滤，并将残留物在真空中干燥，以得到为白色粉末的标题中间体2d(60g，0.335mol，82％收率)。

¹H NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),8.90-8.69(m,1H),8.58(br s,1H),5.60(br s,1H),4.46-4.31(m,1H),4.31-4.16(m,1H),3.35-3.19(m,1H),3.12-2.91(m,1H),2.64(d,J＝4.7,1.3Hz,3H),2.36-2.13(m,1H),1.91-1.63(m,1H)。

中间体2f的制备

三氟甲磺酰基叠氮化物(Trifyl azide)制剂：将叠氮化钠溶液(125g，1.92mol)溶解在含有DCM(1000mL)的蒸馏水(620mL)中，并且使用冰浴冷却。历经30min缓慢加入三氟甲磺酰基酸酐(120ml，0.71mol)，持续搅拌达2h。去除有机相，并且用DCM(2×200mL)萃取水性部分。合并含有三氟甲磺酰基叠氮化物的有机级分，并用饱和碳酸二钠洗涤一次，并且不经进一步纯化进行使用。将中间体2e(50g，0.38mol)与碳酸钾(80g，0.58mol)、五水合硫酸铜(II)(3g，0.012mol)、蒸馏水(630ml)和甲醇(1250ml)合并。加入三氟甲磺酰基叠氮化物的DCM(1000ml)溶液，并且将混合物在环境温度和压力搅拌过夜。随后，在减压下去除有机溶剂，并且用水(1000mL)稀释水性浆液。将溶液用硫酸氢钠酸化至pH＝6，并且用EtOAc萃取三次以去除磺酰胺副产物。然后用浓HCl将水相酸化至pH＝2。从另一轮EtOAc萃取(3×600mL)获得产物。合并这些有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发至干，得到30g的为白色固体的中间体2f，收率为51％，无需进一步纯化。

¹H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),3.83(s,1H),0.93(s,9H)。LCMS：(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝1.159min，[M-H]^-＝156.2。

中间体2g的制备

向中间体2f(30g，0.19mol)的二氯甲烷(DCM)(250ml)溶液中加入草酰氯(25ml，0.29mol)，随后加入2滴DMF。将混合物在室温搅拌达2h，并且随后在真空中去除过量的草酰氯和二氯甲烷，以提供粗制中间体2g(33g，99％收率)。

¹H NMR：(400MHz,氯仿-d)δ4.01(s,1H),1.07(s,9H)。

中间体2h的制备

在-20℃搅拌下向中间体2d(80g，0.449mol)在THF(1200mL)中的溶液中缓慢加入三乙胺(120mL，0.862mol)，随后加入物质中间体2g(60g，0.342mol)。将反应混合物在-20℃下进一步搅拌达2小时，并且在室温搅拌过夜。蒸发混合物以得到浆液溶液，用乙酸乙酯(1000mL)稀释并用1N HCl(500mL)洗涤，然后用10％碳酸氢钠水溶液(500mL)和卤水(500mL)洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到55g(56％)的纯产物中间体2h(通过NMR显示为旋转异构体的混合物)。

¹H NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ8.27-7.82(m,1H),5.16-4.89(m,1H),4.51-4.34(m,1H),4.34-4.19(m,1H),3.87(s,1H),3.73-3.57(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),2.27-1.97(m,1H),1.97-1.69(m,1H),0.97(d,J＝25.7Hz,9H)。

LCMS：(方法5-95AB，ESI，6min)：R_T＝2.094min,[M+H]⁺＝284.4

(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物2)的制备

向中间体2h(0.5g，1.76mmol)和环丙基乙炔(0.14g，2.12mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入抗坏血酸钠(0.34g，1.71mmol)的蒸馏水(2mL)溶液和五水合硫酸铜(II)(0.15g，0.6mmol)的蒸馏水(3mL)溶液。将混合物在25℃搅拌过夜。然后加入25％氨水溶液，并且使用制备型HPLC纯化。下面给出色谱运行条件：设备(流动相，柱)：SYSTEM 0-50％0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(加载泵4ml/min乙腈)；目标质量349；柱SunFireC18 100x19mm 5um(R)

结果，获得目标化合物((2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物2)(104mg，0.298mmol)，总收率为16.8％。

ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算为：350.2，实测值：350.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.88(m,2H),5.39(s,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.35-4.23(m,2H),3.71(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.61-3.50(m,1H),2.62-2.51(m,3H),2.05-1.88(m,2H),1.82(ddd,J＝13.1,9.0,4.4Hz,1H),0.97(s,8H),0.93(s,2H),0.87(ddd,J＝8.3,4.0,2.2Hz,2H),0.72(tt,J＝4.7,2.0Hz,2H)。

实例S3：(2S,4R)-1-((S)-2-环己基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物3)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)加入到塑料肽合成器皿中。将10mL 1,2-二氯乙烷加入到器皿中，并且让树脂在氮气下溶胀达30min。然后在真空下沥干树脂。将甲胺(DEA受控物质，2.0M四氢呋喃溶液，1mL)加入塑料反应器中，并且使混合物在室温反应达2hr。打开反应器，并且向反应器中加入氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)。反应器在歧管上保持打开状态，并且内容物通过吸移管混合并在室温反应过夜。将树脂用10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。加入(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且将所得混合物吸入合成器皿中并在氮气下反应达2hr。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将10mL的20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液吸入反应器皿中，并且在氮气下反应达15min以使Fmoc基团脱保护。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。加入(S)-2-((((9H芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酸(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且将所得混合物吸入合成器皿中并在氮气下反应达2hr。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将10mL的20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液吸入反应器皿中，并且在氮气下反应达15min以使Fmoc基团脱保护。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在二氯甲烷中混合，并且将混合物吸入反应器皿中，并在氮气下反应达1hr以使胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(0.2当量)直接加入到肽合成器皿中以执行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mLN,N-二甲基甲酰胺中的混合物(经氮气吹扫)吸入反应器皿中，并且使混合物在氮气下反应过夜。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。通过在95％三氟乙酸中混合5％三异丙基硅烷来制备裂解溶液。将溶液吸入反应器皿中，并且反应达1hr。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残留物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以使目标化合物沉淀。

将收集的沉淀物通过RP-HPLC(乙腈30％至60％/0.225％FA的水溶液)纯化，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-环己基-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物3)(13.4mg，35.6％收率)。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算为：376.2，实测值：376.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(q,J＝4.6Hz,0H),5.21(d,J＝10.4Hz,0H),4.37-4.17(m,1H),3.91(s,16H),3.76(dd,J＝10.7,4.2Hz,0H),3.59(dt,J＝10.7,1.7Hz,0H),2.57(d,J＝4.6Hz,2H),2.08(s,1H),2.03-1.77(m,2H),1.68(d,J＝11.7Hz,1H),1.63-1.56(m,1H),1.08(ddt,J＝34.5,12.1,6.7Hz,2H),0.96-0.80(m,2H),0.78-0.66(m,1H)。

实例S4：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物4)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)加入到塑料肽合成器皿中。加入10mL 1,2-二氯乙烷，并且使树脂在氮气下溶胀达30min。真空下沥干树脂。将甲胺(DEA受控物质，2.0M四氢呋喃溶液，1mL)加入到塑料反应器中，并且在室温反应达2hr。打开反应器，并且向反应器中加入氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)。反应器在歧管上保持打开状态，通过吸移器混合，并且在室温反应过夜。将树脂依次用10mL甲醇、10mL N,N-二甲基甲酰胺和10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。加入(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且随后将混合物吸入合成器皿中并在氮气下反应达2hr。将树脂用10mLN,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将10mL的20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液吸入反应器皿中，并且在氮气下反应达15min以使Fmoc基团脱保护。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。加入(S)-2-叠氮基-3,3-二甲基丁酸(3.0当量)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且将混合物吸入合成器皿中并在氮气下反应达2hr。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(0.2当量)直接加入到肽合成器皿中以执行树脂上“点击”反应。将乙炔基三甲基硅烷(5.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(经氮气吹扫)吸入反应器皿中，并且在氮气下反应过夜。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。通过在95％三氟乙酸中混合5％三异丙基硅烷来制备裂解溶液。将溶液吸入反应器皿中，并且反应达1hr。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残留物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以使化合物沉淀。

将收集的沉淀物通过RP-HPLC(乙腈30％至60％/0.225％FA的水溶液)纯化，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物4)(14.1mg，45.4％收率)。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算为：310.2，实测值：310.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.27(d,J＝1.1Hz,1H),7.94(q,J＝4.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.1Hz,1H),5.53(s,1H),4.34-4.26(m,3H),2.59(d,J＝4.6Hz,3H),2.10-1.89(m,2H),1.82(dtd,J＝12.9,8.7,4.4Hz,2H),0.98(s,9H)。

实例S5：(2S,4R)-1-[2-(4-环丙基三唑-1-基)-2-(1-甲基环己基)乙酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物5)的合成

按照下面给出的固相合成方案进行合成：

将4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基甲基聚苯乙烯树脂(0.100mmol)加入到塑料肽合成器皿中。加入10mL的1,2-二氯乙烷，并且使树脂在氮气下溶胀达30min。真空下沥干树脂。将甲胺(DEA受控物质，2.0M四氢呋喃溶液，1mL)加入塑料反应器中，并且使混合物在室温反应达2hr。打开反应器，并且向反应器中加入氰基硼氢化钠(10.0当量)和乙酸(2当量)。反应器在歧管上保持打开状态，通过吸移器混合，并且在室温反应过夜。将树脂用10mL甲醇、10mLN,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。加入(2S,4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，吸入合成器皿中，并且在氮气下反应达2hr。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将10mL20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液吸入反应器皿中，并且在氮气下反应达15min以使Fmoc基团脱保护。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。加入2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(1-甲基环己基)乙酸(3.0当量)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(3.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物，并且将混合物吸入合成器皿中并在氮气下反应达2hr。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将10mL的20％4-甲基哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液吸入反应器皿中，并且在氮气下反应达15min以使Fmoc基团脱保护。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(3.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量)在二氯甲烷中混合。将混合物吸入反应器皿中，并且在氮气下反应达1hr以将胺转化为叠氮化物。在真空下排出溶剂，并且重复脱保护。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。洗涤过程重复3次。将六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(0.2当量)直接加入到肽合成器皿中以执行树脂上“点击”反应。将乙炔基环丙烷(5.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物(经氮气吹扫)吸入反应器皿中，并且在氮气下反应过夜。将树脂用10mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用10mL二氯甲烷洗涤，并且在真空下沥干。通过在95％三氟乙酸中混合5％三异丙基硅烷来制备裂解溶液。将溶液吸入反应器皿中，并且反应达1hr。在真空下去除三氟乙酸。将剩余的残留物与50mL冷乙醚(-20℃)混合以使化合物沉淀。将收集的沉淀物通过RP-HPLC(乙腈30％至60％/0.05％TFA的水溶液)纯化，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(1-甲基环己基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物5)(2.0mg，2.0％收率)。ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算为：390.2，实测值：390.2。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(d,J＝33.3Hz,1H),5.42(d,J＝21.9Hz,1H),4.49-4.37(m,2H),3.92-3.45(m,2H),2.86-2.62(m,3H),2.16(dddd,J＝15.4,7.6,3.7,1.7Hz,1H),2.08-1.90(m,2H),1.64-1.17(m,10H),1.14-1.04(m,3H),1.02-0.89(m,2H),0.86-0.70(m,2H)。

实例S6：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物6)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体6b的制备

TfN₃的制备。

将NaN₃(105g，1615mmol，20当量)加入到DCM(700mL)和蒸馏水(434mL)的混合物中并冷却至0℃至5℃。缓慢滴加Tf₂O(54.6mL，91.56g，324mmol，4当量)，保持温度低于5℃。然后将混合物在5℃至10℃再搅拌达2小时并分离各层。将有机层用NaHCO₃饱和溶液(3×500mL)洗涤。获得的TfN₃立即用作用于下一步的DCM溶液(注意！不要浓缩TfN₃溶液，它会自发爆炸！)。

将中间体6a(14g，80.8mmol，1当量)溶解在MeOH(200mL)中。将CuSO₄溶液(20.16mL，0.8mmol，1mol％，0.04M的蒸馏水溶液)加入到获得的溶液中，随后加入TEA(16.8mL，12.2g，120.7mmol，1.5当量)。在室温滴加新鲜配制的TfN₃溶液(应用4当量)，并且随后在搅拌达18小时的同时留下反应物质。然后将混合物在真空中浓缩，并且用MTBE(500mL)稀释，用氨水溶液(2×500mL)洗涤，用NaHSO₄ 1M水溶液(2×500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以得到为黄色油状物的粗制中间体6b(26g)，其不经进一步纯化用于下一步。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ4.20(d,J＝5.7Hz,1H),3.82(dd,2H),3.72(s,3H),3.33-3.21(m,2H),2.05-1.96(m,1H),1.48-1.29(m,4H)。LCMS不提供信息。

中间体6c的制备

将粗制中间体6b(26g)溶解在THF(866mL)和蒸馏水(216mL)的混合物中。将所得溶液冷却至0℃至5℃。随后加入环丙基乙炔(22.1mL，17.26g，261.1mmol)、抗坏血酸钠(26g，131.2mmol)和CuSO₄五水合物(9.5g，38mmol)，并且在室温搅拌达18小时的同时留下反应混合物。在该时间段之后，将混合物在真空中浓缩，并且用MTBE(700mL)稀释，用氨水溶液(2×500mL)洗涤，用卤水(2×500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得为黄色油状物的粗制中间体6c(6.2g，23.4mmol，历经2步收率为29％)，其不经进一步纯化用于下一步。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.95(s,1H),5.24(d,J＝9.1Hz,1H),3.82(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),3.76(dd,J＝11.0,2.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.27(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.25-3.17(m,1H),2.46-2.40(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.56(dd,1H),1.28-1.20(m,2H),0.97(dd,J＝12.9Hz,1H),0.90-0.84(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝0.835min,[M+H]⁺＝266.2。

中间体6d的制备

将中间体6c(6.2g，23.4mmol，1当量)溶解在THF(150mL)和水(30mL)中，然后加入LiOH*H₂O(1.47g，35mmol，1.49当量)，并且将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将混合物在减压下浓缩，将残留物用水(300mL)稀释并用MTBE(300mL)洗涤，然后用NaHSO₄ 1M溶液将水层酸化至pH 2，用EtOAc(2×300mL)萃取，并且合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以获得为淡黄色固体的中间体6d(5.52g，22mmol，94％收率)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.53(s,1H),7.90(s,1H),5.06(d,J＝8.8Hz,1H),3.78(dd,J＝26.3,11.3Hz,2H),3.32-3.13(m,2H),2.42-2.31(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.61(dd,J＝13.5Hz,1H),1.30-1.13(m,2H),0.99(dd,J＝12.7Hz,1H),0.90-0.81(m,2H),0.74-0.63(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝0.943min,[M+H]⁺＝252.2。

化合物6的制备

将中间体6d(3.8g，15.1mmol，1当量)溶解在无水DMF(50mL)中，随后加入(2S,4R)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(3g，16.6mmol，1.1当量)、HATU(6.3g，16.6mmol，1.1当量)、DIPEA(6.59mL，4.9g，37.8mmol，2.5当量)，并且将反应混合物在室温搅拌达18小时。将所得混合物在真空中浓缩，并且用水(100mL)稀释，用EtOAc(2×200mL)洗涤，并在减压下浓缩水层。

将获得的粗制残留物(9.9g)通过快速色谱纯化(1-柱：330g至330.0g(5巴)。洗脱液：MTBE/MeOH梯度在0CV为100/0％到在19.13CV为0/100％；洗脱步骤：1-0CV 100/0％,2-1CV 100/0％,3-3.52CV 77/23％,4-4.92CV 77/23％，流速：100.0mL/min；5-8.27CV 77/23％,6-13.10CV 33/67％,7-15.53CV 33/67％,8-15.53CV 0/100％,9-19.13CV 0/100％，流速：150.0mL/min。检测：通道1：UV400：SIG1→205nm；通道2：UV400：SIG2→235nm。温度：环境温度。2-柱：80g-80.0g(5巴)。洗脱液：MeCN/MeOH梯度在0CV为100/0％到在19.84CV为0/100％；洗脱步骤：1-0CV 100/0％,2-1.25CV 100/0％,3-1.89CV 94/6％,4-2.50CV 90/10％,5-7.38CV 90/10％,6-7.38CV 0/100％，流速：100.0mL/min；7-7.42CV 0/100％,8-19.84CV 0/100％，流速：200.0mL/min。检测：通道1：UV400：SIG1→205nm；通道2：UV400：SIG2→235nm。温度：环境温度)以得到粗制品(2g)，其包含大约50％(通过HNMR和LC-MS)的所需非对映异构体。将该混合物通过制备型HPLC纯化(设备(流动相，柱)：SYSTEM.15-15％2-9min水-乙腈；流速30mL/min(加载泵4ml/min乙腈)；目标质量378；柱sunfire 150*50mm5um(R))以获得538.5mg的混合物，其含有大约80％(通过HNMR和LC-MS)的所需非对映异构体。将100mg的该粗制品送去进行手性分离(系统：Chiralpak AD-H-I(250*20,5mkm)，流动相：CO₂-MeOH，70-30.流速：40ml/min，补充＝15ml/min，40℃，波长：215nm.保留时间(异构体1(S))＝2.42。保留时间(异构体2(R))＝4.54)，以得到为黄色油状物的化合物6(49.86mg，0.132mmol，0.9％收率)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.68(s,1H),6.37(d,J＝4.4Hz,1H),5.24(d,J＝10.4Hz,1H),4.59-4.55(m,1H),4.43(dd,J＝7.9Hz,1H),4.01(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.91(dd,J＝9.7Hz,2H),3.81(dd,J＝10.9,4.0Hz,1H),3.40(t,J＝11.3Hz,1H),3.30(t,J＝11.8Hz,1H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H),2.45-2.40(m,1H),2.32-2.25(m,2H),2.14-2.09(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.87(dd,J＝12.9Hz,1H),1.43-1.32(m,2H),0.99-0.96(m,2H),0.87-0.83(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝0.628min,[M+H]⁺＝378.2。

实例S7：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物7)的合成

合成按以下方案进行：

中间体7b的制备

将DBU(81mL，82.46g，541.8mmol，1.35当量)在-20℃在惰性氩气氛下滴加到N-Cbz-2-膦酰基甘氨酸三甲酯(164g，495mmol，1.23当量)在无水THF(700mL)中的溶液中。将混合物在-20℃再搅拌达1小时，并且在相同温度向其中滴加中间体7a(80g，401.4mmol，1当量)在无水THF(300mL)中的溶液。之后，使所得混合物升温至室温并搅拌达18小时。当在减压下去除溶剂时，将残留物溶解在EtOAc(1000mL)中，并且将有机相用水(1000mL)洗涤，用1M NaHSO₄溶液(2x1000mL)洗涤，并且随后经无水硫酸钠干燥。将在溶剂蒸发后获得的粗制产物通过从MTBE结晶来纯化，并且随后用己烷研磨，以得到为淡黄色固体的中间体7b(90.1g，222.7mmol，55.5％收率)。

¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.39-7.28(m,5H),6.04(s,1H),5.12(s,2H),3.74(s,3H),3.52-3.43(m,4H),2.91-2.80(m,2H),2.42-2.35(m,2H),1.45(s,9H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝1.148min,[M+H-(t-BuCO₂)]⁺＝305.2。

中间体7c的制备

将中间体7b(90.1g，222.7mmol，1当量)溶解在无水THF(900mL)中，然后加入活性炭载Pd(15g，5％w/w，7mmol，3.1mol％)，并且使反应混合物在1个大气压下氢化达18小时。然后通过过滤去除催化剂，并且在真空中浓缩滤液。将获得的粗制残留物(60g)通过硅胶色谱纯化(柱：800g-800.0g(5巴)。洗脱液：MTBE/MeOH梯度在0CV为100/0％到在16CV为0/100％；洗脱步骤：1-0CV 100/0％,2-2.15CV 95/5％,3-3.47CV 95/5％,4-3.63CV 89/11％,5-3.64CV 89/11％,6-5.48CV 74/26％,7-7.29CV 74/26％,8-16CV 0/100。流速：150.0mL/min。检测：通道1：UV400：SIG1→205nm；通道2：UV400：SIG2→235nm。温度：环境温度)以得到为淡黄色油状物的中间体7c(37.2g，136.6mmol，61.3％收率)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.20-4.04(m,2H),3.71(s,3H),3.31(d,J＝5.7Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.42(s,10H),1.39-1.21(m,3H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝0.921min,[M+H-(t-Bu)]⁺＝217.2。

中间体7d的制备

TfN₃的制备。将NaN₃(56.15g，863.8mmol，7.5当量)加入到DCM(739mL)和蒸馏水(471mL)的混合物中并冷却至0℃至5℃。缓慢滴加Tf₂O(58.2mL，97.6g，346mmol，3当量)，保持温度低于5℃。将所得混合物在5℃至10℃再搅拌达2小时，然后分离各层。将有机层用NaHCO₃饱和溶液(3×500mL)洗涤。获得的TfN₃立即用作用于下一步的DCM溶液(注意！不要浓缩TfN3溶液，它会自发爆炸！)。

将中间体7c(31.4g，115.3mmol，1当量)溶解在MeOH(300mL)中，将CuSO₄溶液(28.75mL，1.15mmol，1mol％，0.04M的蒸馏水溶液)加入到所得溶液中，然后加入TEA(24mL，17.4g，172.4mmol，1.5当量)。在室温下滴加新鲜制备的TfN₃溶液(应用3当量)，并且随后将反应混合物搅拌达18小时。将所得混合物在真空中浓缩，并且用MTBE(700mL)稀释，用氨水溶液(2×500mL)洗涤，用NaHSO₄ 1M水溶液(2×500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到为黄色油状物的粗制中间体7d(32g，107.27mmol，93％产率)，其不经进一步纯化用于下一步。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.23(d,J＝5.6Hz,1H),3.97-3.84(m,2H),3.70(s,3H),2.79-2.54(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.47(dd,J＝23.8,13.4Hz,2H),1.34(s,9H),1.21-1.07(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝1.327min,[M+H-(t-Bu)]⁺＝243.2。

中间体7e的制备

将中间体7d(32g，107.27mmol，1当量)溶解在THF(800mL)和蒸馏水(200mL)的混合物中，并且将所得溶液冷却至0℃至5℃。随后加入环丙基乙炔(18mL，14g，212.7mmol，2当量)、抗坏血酸钠(21.2g，107.27mmol，1当量)和五水合CuSO₄(2.7g，10.8mmol，0.1当量)，并且在室温搅拌达18小时的同时留下反应混合物。将所得混合物在真空浓缩中，并且用MTBE(700mL)稀释，用氨水溶液(2×500mL)、卤水(2×500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到为黄色油状物的粗制中间体7e(39g，107mmol，99％收率)，不经进一步纯化用于下一步。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.95(s,1H),5.31(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(dd,J＝30.8,11.0Hz,2H),3.70(s,3H),2.79-2.60(m,1H),2.46-2.33(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.36(s,10H),1.09-1.00(m,2H),0.94-0.86(m,2H),0.78-0.68(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝1.342min,[M+H]⁺＝365.2,[M+H-(t-Bu)]⁺＝309.2。

中间体7f的制备

将中间体7e(39g，107mmol，1当量)溶解在THF(350mL)和水(70mL)中，然后加入LiOH*H₂O(6.7g，159.5mmol，1.49当量)，并且将所得溶液在室温搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，将残留物用水(300mL)稀释并用MTBE(300mL)洗涤，然后用NaHSO₄ 1M溶液将水层酸化至pH 2，用EtOAc(2×300mL)萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，以得到为淡黄色固体的中间体7f(33g，94.2mmol，88％产率)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.55(s,1H),7.89(s,1H),5.12(d,J＝8.5Hz,1H),3.90(dd,J＝29.8,13.2Hz,2H),2.75-2.57(m,2H),2.40-2.29(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.35(s,9H),1.17-0.96(m,3H),0.92-0.82(m,2H),0.77-0.65(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝1.186min,[M+H]⁺＝351.2,[M+H-(t-Bu)]⁺＝295.0。

中间体7g的制备

将中间体7f(16g，45.7mmol，1当量)溶解在无水DMF(200mL)中，然后依次加入(2S,4R)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(9.1g，50.4mmol，1.1当量)、HATU(19.2g，50.5mmol，1.1当量)、DIPEA(20mL，14.8g，114.9mmol，2.5当量)，并且在在室温搅拌达18小时的同时留下反应混合物。在该时间段之后，将混合物在真空中浓缩，并且用EtOAc(1000mL)稀释，用NaHCO₃饱和水溶液(1000mL)、NaHSO₄ 1M水溶液(2×1000mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。

将获得的粗制残留物(32.2g)通过硅胶色谱纯化(柱：330g-330.0g(5巴)。洗脱液：己烷/IPA+MeOH(2:1)梯度在0CV为100/0％到在23.47CV为0/100％；洗脱步骤：1-0CV 100/0％,2-1.33CV 99/1％,3-1.34CV 84/16％,4-4.20CV 84/16％,5-4.21CV 80/20％,6-4.22CV 77/23％,7-11.62CV 50/50％,8-14.34CV 50/50％,9-14.34CV 0/100％,10-23.47CV 0/100％。流速：150.0mL/min。检测：通道1：UV400：SIG1→205nm；通道2：UV400：SIG2→215nm；通道3：UV400：SIG3→235nm。温度：环境温度)以得到粗制品(3g)，其包含大约70％(通过HNMR)的所需非对映异构体。将2g的该粗制品送去进行手性分离(系统：СolumnOD-H(250*20,5mkm)，流动相：己烷-IPA-MeOH,90-5-5。流速：22mL/min。20℃。波长：205nm,225nm。保留时间(所需异构体)＝12.6。保留时间(侧链异构体)＝15.7。)以获得为浅米色固体的中间体7g(1.32g，2.77mmol，6％收率)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(s,1H),6.52(d,J＝3.3Hz,1H),5.18(d,J＝10.5Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.38(dd,J＝7.8Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),4.10-4.01(m,1H),3.89-3.71(m,2H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.74-2.67(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.31(dd,J＝19.4,8.2Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.41(s,9H),1.26-1.20(m,1H),1.16-1.10(m,1H),1.05-0.90(m,3H),0.90-0.76(m,3H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝0.952min,[M+H]⁺＝477.4,[M+H-(t-Bu)]⁺＝421.2。

化合物7的制备

将中间体7g(1.32g，2.77mmol，1当量)溶解在MeOH(20mL)中，向其中加入HCl(4.95mL，8.71mmol，3当量，1.76M的Et₂O溶液)，并且将获得的溶液在室温搅拌达12小时。将所得混合物在40℃真空蒸发以获得为白色固体的化合物7(1.11g，2.69mmol，97％收率)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.39(s,1H),5.73(d,J＝9.6Hz,1H),4.47-4.42(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.83(dd,J＝11.1,3.7Hz,1H),3.77(dd,J＝10.8Hz,1H),3.43-3.37(m,1H),3.37-3.30(m,1H),3.01-2.88(m,2H),2.68(d,J＝4.0Hz,3H),2.65-2.60(m,1H),2.25-2.12(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.62(p,J＝12.8Hz,2H),1.45-1.39(m,1H),1.15-1.10(m,2H),0.95-0.86(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，2min)：R_T＝0.637min,[M+H]⁺＝377.4。

实例S8：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(1-甲基哌啶- 4-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物8)的合成

合成按以下方案进行：

将化合物7(0.2g，0.48mmol，1当量)溶解在MeOH(4mL)中，随后加入多聚甲醛(0.108g，3.6mmol，7.5当量)、TEA(0.334mL，0.242g，2.4mmol，5当量)、HOAc(0.274mL，0.288g，4.8mmol，10当量)、NaBH₃CN(0.150g，2.4mmol，5当量)，并且将获得的混合物在室温搅拌达16小时。将所得混合物小心地用TFA(2mL)猝灭，再搅拌达1小时并送去进行制备型HPLC纯化(设备(流动相，柱)：SYSTEM 0-25％0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(加载泵4ml/min H₂O+TFA)；目标质量391；柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))以获得为黄色油状物的化合物8(0.1283g，0.25mmol，53％收率)。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.82(s,1H),5.41(d,J＝9.8Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),4.40(dd,J＝8.3Hz,1H),3.86(dd,J＝10.9,4.0Hz,1H),3.66(dd,J＝10.9Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8Hz,1H),3.45(dd,J＝12.3Hz,1H),3.03-2.87(m,2H),2.83(s,3H),2.73(s,3H),2.59-2.47(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.02-1.88(m,3H),1.58(pd,J＝13.3,4.1Hz,2H),1.33(dd,J＝15.1Hz,1H),1.00-0.90(m,2H),0.78-0.72(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.756min,[M+H]⁺＝391.2。

实例S9：(2S,4R)-1-((S)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物9)的合成

合成按以下方案进行：

将化合物7(0.31g，0.75mmol，1当量)溶解在DMF(3mL)中，随后加入吡啶(0.182mL，0.178g，2.25mmol，3当量)和Ac₂O(0.091mL，0.098g，0.96mmol，1.3当量)，并且将获得的混合物在室温搅拌达16小时。然后将反应混合物通过制备型HPLC纯化进行纯化(设备(流动相，柱)：SYSTEM 15-15％0.5-6min水-乙腈；流速30ml/min(加载泵4ml/min H₂O)；目标质量419；柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))，以获得为白色固体的化合物9(0.0778g，0.19mmol，25％收率)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(s,1H),6.70(s,1H),5.25-5.14(m,1H),4.67-4.47(m,2H),4.38(dd,J＝8.0Hz,1H),3.87(dd,J＝11.7Hz,1H),3.81-3.68(m,2H),3.68-3.35(m,2H),2.99(dt,J＝45.5,12.8Hz,1H),2.81(s,3H),2.58-2.32(m,2H),2.17-2.08(m,2H),2.03(d,J＝11.1Hz,3H),1.99-1.85(m,2H),1.29-1.04(m,3H),0.99-0.90(m,2H),0.84-0.75(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI，6min)：R_T＝1.268min,[M+H]⁺＝419.0。

实例S10：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物10)的合成

合成按以下方案进行：

将化合物7(0.3g，0.73mmol，1当量)溶解在DMF(5mL)中，然后随后加入DIPEA(0.393mL，0.291g，2.26mmol，3.1当量)和MsCl(0.062mL，0.092g，0.8mmol，1.1当量)，并且将所得混合物在室温搅拌达16小时。然后将混合物通过制备型HPLC纯化进行纯化(设备(流动相，柱)：SYSTEM 0-25％0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(加载泵4ml/min H₂O)；目标质量377；455；柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))，以获得为黄色固体的化合物10(0.0778g，0.19mmol，25％收率)。

¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.83(s,1H),5.40(d,J＝10.5Hz,1H),4.51-4.46(m,1H),4.40(dd,J＝8.5Hz,1H),3.92(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),3.77(dd,J＝9.2Hz,2H),3.68(dd,J＝12.1Hz,1H),2.82(s,3H),2.75(s,3H),2.72(d,J＝11.6Hz,1H),2.67(td,J＝12.1,2.5Hz,1H),2.44-2.31(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.11(dd,J＝13.0Hz,1H),2.05-1.93(m,2H),1.47(qd,J＝12.9,4.3Hz,1H),1.37(qd,J＝12.4,3.9Hz,1H),1.15(dd,J＝13.4Hz,1H),0.99-0.93(m,2H),0.80-0.74(m,2H)。

LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝2.202min,[M+H]⁺＝455.4。

实例S11：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)- 4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物11)和(2S,4R)-1-((R)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3- 三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物12)的合成

中间体11b的制备

在25℃向(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1.00g，8.54mmol)、碳酸钾(2.97g，21.3mmol)和硫酸铜(136.6mg，0.85mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中加入1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物(1.79g，8.54mmol)。将反应搅拌达16小时，并且用水(60mL)稀释。在减压下去除甲醇，并且将残留物水溶液用乙酸乙酯(100mL)洗涤。然后通过加入硫酸氢钾将水性调节至pH＝5，并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥并在真空中浓缩，以得到为黄色油状物的粗制(S)-2-叠氮基-3-甲基丁酸(1.20g，98.2％收率)。

中间体11c的制备

将(S)-2-叠氮基-3-甲基丁酸(1.00g，6.99mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.01g，6.99mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.77mL，34.9mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(2.66g，6.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在25℃搅拌达3h，并且用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用卤水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，以得到为蓝色油状物的粗制(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.00g，53％收率)。

中间体11d的制备

向L-抗坏血酸钠(2.93g，14.8mmol)在水(20mL)和叔丁醇(20mL)中的溶液中加入乙炔基环丙烷(0.31mL，3.7mmol)、五水合硫酸铜(1.51g，4.81mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.00g，3.70mmol)。将反应在25℃搅拌达16h，并且在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0-4％乙酸乙酯的石油醚溶液)，以得到为黄色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.10g，88.4％收率)。

中间体11e的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(300mg，0.89mmol)在水(5mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(37.42mg，0.89mmol)。将反应在25℃搅拌达16h。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(15mL)之间进行分隔。然后通过加入盐酸(2M)将水性层调节至pH＝4，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩，以得到为淡黄色油状物的粗制(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(200mg，69.6％收率)。

中间体11f的制备

将(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.24mmol)、甲胺盐酸盐(20.8mg，0.31mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(0.15g，0.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在25℃搅拌达16h，并且在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈10-40/0.075％TFA的水溶液)，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(50.0mg，48.1％收率)。

化合物11和化合物12的制备

将上述非对映体混合物通过手性SFC进一步分离，以得到第一洗脱异构体A和第二洗脱异构体B：

异构体A：(峰1，保留时间＝3.089min)(28.1mg，54.6％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(s,1H),6.61(br d,J＝4.4Hz,1H),5.17(d,J＝10.0Hz,1H),4.54(brs,1H),4.44(t,J＝7.6Hz,1H),3.94(br d,J＝10.4Hz,2H),3.79-3.76(m,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.71(d,J＝4.8Hz,1H),2.48-2.46(m,1H),2.31-2.30(m,1H),2.01-2.10(m,1H),1.89-1.96(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.91-0.98(m,2H),0.75-0.84(m,5H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.796min,[M+H]⁺＝336.1。

异构体B：(峰2，保留时间＝3.461min)(16.7mg，33％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(s,1H),6.60(br s,1H),5.15(d,J＝9.2Hz,1H),4.62-4.77(m,1H),4.45-4.59(m,1H),3.60-3.76(m,1H),3.55-3.52(m,1H),2.91(d,J＝4.8Hz,1H),2.74(d,J＝4.8Hz,3H),2.46-2.57(m,1H),2.31-2.41(m,1H),2.11-2.25(m,1H),1.89-2.04(m,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,2H),0.91-1.03(m,3H),0.79-0.87(m,2H),0.72-0.75(m,1H),0.75(d,J＝6.8Hz,1H),0.68(d,J＝6.8Hz,1H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.616min,[M+H]⁺＝336.1。

实例S12：(3R,5S)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯(化合物13)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向化合物2(50mg，0.143mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.74mg，0.0143mmol)和N,N-二异丙基乙胺(29μL，0.172mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冷却至0℃的溶液中加入乙酰氯(12.35μL，0.172mmol)。将所得混合物在0℃搅拌达1.5小时，并且在室温搅拌过夜。通过LCMS分析来监测反应结果。在起始材料(1)完全转化后，将反应混合物用1mL的饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并且通过制备型HPLC纯化。

样品信息：20-35％2-7min水-乙腈；流速30ml/min；(加载泵4ml/min乙腈)；目标质量392；柱SunFireC18 100x19mm 5um(L)。结果，获得目标化合物(化合物13)(21mg，0.053mmol)，总收率为37.6％。

ESI-MS：m/z[M+H]⁺计算为：392.2，实测值：392.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝6.9Hz,2H),5.41(s,1H),5.29-5.16(m,1H),4.30(t,J＝8.3Hz,1H),3.90(dd,J＝12.0,4.2Hz,1H),3.80-3.67(m,1H),2.63-2.51(m,3H),2.19(ddt,J＝13.8,8.0,1.9Hz,1H),2.12-1.91(m,2H),1.92(s,2H),1.00-0.82(m,12H),0.78-0.66(m,2H)

实例S13：(2S,4R)-N-环丙基-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3- 二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物14)的合成

中间体14b的制备

在25℃向(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸(8.0g，61.0mmol)、碳酸钾(21.2g，152mmol)和硫酸铜(II)(976mg，6.10mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中加入1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物(12.8g，61.0mmol)。将反应搅拌达16小时，并且用水(60mL)稀释。在减压下去除甲醇，并且将残留物水溶液用乙酸乙酯(100mL)洗涤。通过加入硫酸氢钾将分离的水相调节至pH＝3，并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩至干，以得到为黄色油状物的粗制(S)-2-叠氮基-3,3-二甲基丁酸(8.00g，83.5％收率)。

中间体14c的制备

将(S)-2-叠氮基-3,3-二甲基丁酸(7.00g，44.5mmol)、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(16.9g，44.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(36.8mL，223mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在20℃搅拌达5min，并且随后加入(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6.47g，44.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达8h，并且在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间进行分隔。将分离的有机层用卤水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，以得到为蓝色油状物的粗制(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(12.0g，94.8％收率)。

中间体14d的制备

向L-抗坏血酸钠(25.1g，127mmol)在水(100mL)和叔丁醇(100mL)中的溶液中加入乙炔基环丙烷(3.58mL，42.21mmol)、硫酸铜(II)(14.5g，46.4mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(12.0g，42.2mmol)。将反应在25℃搅拌达16h，并且在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0-4％甲醇的二氯甲烷溶液)，以得到为黄色油状物的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6.00g，40.6％收率)。

中间体14e的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6.00g，17.1mmol)在水(10mL)和四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(2.05g，85.6mmol)。将反应在25℃搅拌达16h，并且在乙酸乙酯(50mL)与水(15mL)之间进行分隔。然后通过加入盐酸(2M)将水性层调节至pH＝4，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩，以得到为浅黄色固体的粗制(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(3.00g，52.1％收率)。

(2S,4R)-N-环丙基-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物14)的合成

将(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(70.0mg，0.21mmol)、环丙胺(0.02mL，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(95.0mg，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在20℃搅拌达16h，并且在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52/0.2％FA的水溶液)，以得到为白色固体的化合物14，(2S,4R)-N-环丙基-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(29.1mg，35％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.09-8.04(m,1H),5.48(s,1H),4.50-4.34(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.78-3.69(m,1H),2.71-2.56(m,1H),2.19-2.11(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.14-1.02(m,9H),1.02-0.95(m,2H),0.86-0.68(m,4H),0.67-0.44(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.873min,[M+H]⁺＝376.2。

实例S14：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物15)的合成

在0℃向(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(80.0mg，0.24mmol)在N,N--二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入2,2,2-三氟乙-1-胺(35.4mg，0.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(135.6mg，0.36mmol)。将反应在25℃搅拌达16h，并且在真空中浓缩以去除溶剂。将残留物通过制备型HPLC纯化(水(0.225％FA)-CAN 32％～62％)，以得到为白色固体的化合物15，(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(55mg，54.8％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝6.4Hz,1H),7.97(s,1H),5.40(s,1H),5.19(d,J＝3.6Hz,1H),4.39(t,J＝8.4Hz,1H),4.33(s,1H),4.05-3.96(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.73(dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),3.60(d,J＝10.8Hz,1H),2.07-2.02(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.84-1.77(m,1H),0.95-0.83(m,11H),0.77-0.69(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.754min,[M+H]⁺＝418.1。

实施例S15(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物16)的合成

将(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(70.0mg，0.21mmol)、丙-2-胺(0.02mL，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(95.0mg，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在20℃搅拌达16h，并且在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25-55/0.2％FA的水溶液)，以得到为白色固体的化合物16，(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺(23.4mg，29.5％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.06-8.02(m,1H),5.47(s,1H),4.47-4.39(m,2H),4.00-3.85(m,2H),3.74-3.70(m,1H),2.19-2.14(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.25(d,J＝8.8Hz,3H),1.14(d,J＝8.8Hz,3H),1.07-1.03(m,9H),1.01-0.96(m,2H),0.81-0.75(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.912min,[M+H]⁺＝378.5。

实例S16：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-氟乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物17)的合成

将(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(70.0mg，0.21mmol)、2-氟乙胺盐酸盐(0.04mL，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(95.0mg，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在20℃搅拌达16h，并且在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25-55/0.225％FA的水溶液)，以得到为白色固体的化合物17，(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-氟乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(26.6mg，33.2％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.97(s,1H),5.46(s,1H),4.55-4.41(m,4H),3.90-3.86(m,1H),3.73(br d,J＝11.2Hz,1H),3.62-3.40(m,2H),2.23-2.17(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.06-1.03(m,9H),1.00-0.96(m,2H),0.81-0.74(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.831min,[M+H]⁺＝382.3。

实例S17：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物18)的合成

将(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(70.0mg，0.21mmol)、盐酸乙胺(0.03mL，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(95.0mg，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在20℃搅拌达16h，并且在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈25-55％/0.225％FA的水溶液)，以得到为白色固体的化合物18，(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-乙基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(19.9mg，26.0％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.98-7.97(m,1H),5.46(s,1H),4.74-4.40(m,2H),3.90-3.56(m,2H),3.26-3.07(m,2H),2.40-2.17(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.17-1.11(m,3H),1.07-1.03(m,9H),0.99-0.96(m,2H),0.79-0.76(m,2H)。LCMS(方法5-95AB，ESI)：R_T＝0.847min,[M+H]⁺＝364.2。

实例S18：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物19)的合成

向(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(50.0mg，0.15mmol)、1-(三氟甲基)环丙胺；盐酸盐(28.8mg，0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.4500mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(67.8mg，0.18mmol)。将混合物在25℃搅拌达2h。将反应混合物在水(10mL)与乙酸乙酯(20mL)之间进行分隔。分离有机层并浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.2％FA)-ACN 31％～61％)，以得到为白色固体的化合物19，(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(21.0mg，30.3％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)(ppm)δ＝7.96(s,1H),5.45(s,1H),4.49-4.37(m,2H),3.88-3.85(m,1H),3.75-3.72(m,1H),2.18-2.01(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.26-1.06(m,3H),1.05(s,9H),1.00-0.95(m,3H),0.78-0.77(m,2H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.765min,[M+H]+＝444.1。

实例S19：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20)的合成

中间体20b的制备

在-40℃向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10.0g，43.2mmol)和三乙胺(6.03mL，43.2mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(5.61mL，43.2mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。将所得混合物在-40℃搅拌达1h。将甲胺(11.2mL，100mmol)(40％水溶液)加入到反应混合物中，并且将反应混合物升温至25℃，并再搅拌达1h。

将反应混合物在水(200mL)与乙酸乙酯(300mL)之间分隔。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(硅胶，100-200目，0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，以得到为无色油状物的外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.6g，71.9％收率)。

中间体20c的制备

向外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，12.3mmol)在甲醇(10.0mL)中的溶液中加入盐酸(15.4mL，6.14mmol)(4M甲醇溶液)。将反应混合物在25℃搅拌达1h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到为白色固体的(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(2.10g，94.7％收率)。

中间体-20d的制备

在0℃向(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(5.0g，27.7mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(6.01g，27.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18.3mL，110.72mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(13.7g，36.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达2h。将反应通过水(50mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(硅胶，100-200目，0-6％甲醇/二氯甲烷)，以得到为白色固体的N-[外消旋-(1S)-2-甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(9.50g，99.9％收率)。

中间体20e的制备

向N-[外消旋-(1S)-2-甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g，4.38mmol)在乙酸乙酯(5.0mL)中的溶液中加入盐酸(10.4mL，41.8mmol)(4M的乙酸乙酯溶液)。将混合物在20℃搅拌达2h。将反应混合物在水(100mL)与乙酸乙酯(200mL)之间进行分隔。将反应溶剂在减压下浓缩，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1.20g，97.9％收率)。

中间体20f的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(7.70g，27.5mmol)、碳酸钾(11.5g，82.6mmol)和硫酸铜(II)(440mg，2.75mmol)在甲醇(80mL)中的混合物中加入1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(5.77g，27.5mmol)。将反应在25℃搅拌达2h。将反应通过水(100mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(硅胶，100-200目，0-10％甲醇/二氯甲烷)，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-[(2S)-2-叠氮基-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(5.00g，67.5％收率)。

化合物20的合成

将五水合硫酸铜(II)(233mg，0.74mmol)和抗坏血酸钠(29.4mg，0.15mmol)在叔丁醇(5.00mL)和水(10.0mL)中的混合物在25℃搅拌达10min。然后添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-叠氮基-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(400mg，1.49mmol)和2-乙炔基呋喃(205mg，2.23mmol)。将反应混合物在25℃剧烈搅拌达8h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN,10％～40％)，以得到为白色固体的化合物20，(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(160mg，29.8％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.29(s,1H),7.58(s,1H),6.81-6.79(m,1H),6.54(s,1H),5.38-5.35(m,1H),4.57-4.40(m,2H),3.97-3.83(m,2H),2.76(s,3H),2.75-2.58(m,1H),2.17-2.05(m,2H),1.17-1.12(m,3H),0.82-0.75(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.697min。[M+H]+＝362.0。

实例S20：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)-1H-1, 2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物21)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体21b的制备

在-78℃向环丙基(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.60g，11.57mmol)在乙醚(40.0mL)中的溶液中加入正丁基锂(5.55mL，13.9mmol，2.5M/L)。将混合物缓慢升温至25℃并搅拌达4h，然后加入硫酸二甲酯(3.02mL，31.92mmol)。将反应温热至25℃并再搅拌达5h。将反应混合物用饱和氯化铵(40mL，水溶液)猝灭，并且用甲基叔丁基醚(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(硅胶，100-200目，石油醚，100％)，以得到为无色油状物的三甲基-[2-(1-甲基环丙基)乙炔基]硅烷(650mg，36.9％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)(ppm)δ＝1.18-1.11(m,3H),0.80-0.78(m,2H),0.46-0.41(m,2H),0.02--0.00(m,9H)。

中间体21c的制备

向三甲基-[2-(1-甲基环丙基)乙炔基]硅烷(300mg，1.97mmol)的溶液溶解在甲醇(10.0mL)中，然后加入碳酸钾(817mg，5.91mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达8h。将反应混合物过滤并直接用于下一步。

化合物21的合成

向五水合硫酸铜(II)(174mg，0.56mmol)和抗坏血酸钠(22.1mg，0.11mmol)在叔丁醇(5.0mL)和水(10.0mL)中的溶液在25℃搅拌达10min。然后加入(2S,4R)-1-[(2S)-2-叠氮基-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(300mg，1.11mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(134mg，1.67mmol)。将反应混合物在25℃剧烈搅拌达8h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN,10％～40％)，以得到为黄色固体的化合物21，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(6.7mg，1.6％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.89-7.77(m,1H),5.25-5.20(m,1H),4.49-4.37(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.81-3.79(m,1H),2.76-2.73(m,3H),2.53-2.50(m,1H),2.16-2.14(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.43(s,3H),1.13-1.00(m,5H),0.79-0.74(m,5H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.729min[M+H]⁺＝350.1。

实例S21：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)- 4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物22)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体22b的制备

将环丁烷甲醛(0.18mL，2.38mmol)、(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(594mg，3.09mmol)和碳酸钾(1.33g，9.51mmol)在甲醇(3mL)中的混合物在25℃搅拌达2h。将反应混合物过滤并直接用于下一步。

化合物22的合成

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(29.7mg，0.15mmol)和五水合硫酸铜(II)(23.9mg，0.15mmol)在四氢呋喃(2.00mL)和水(0.1mL)中的混合物中加入乙炔基环丁烷(60.0mg，0.75mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达16h。将反应混合物在水(10.0mL)与乙酸乙酯(20.0mL)进行分隔。分离有机层并浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 16％～46％)，以得到为白色固体的化合物22，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[外消旋-(2S)-2-(4-环丁基三唑-1-基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(44.0mg，15.3％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)(ppm)δ＝8.04-7.97(m,1H),5.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(s,1H),4.42-4.38(m,1H),3.92-3.64(m,3H),2.76(s,3H),2.42-1.95(m,9H),1.14-1.08(m,3H),0.77-0.70(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.678min,[M+H]⁺＝350.2。

实例S22：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-环戊基三唑-1-基)-3-甲基-丁酰基]-4-羟基- N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物23)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

化合物23的合成

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(450mg，1.59mmol)、抗坏血酸钠(62.9mg，0.32mmol)、五水合硫酸铜(II)(50.7mg，0.32mmol)在叔丁醇(5.0mL)和水(2.0mL)中的混合物中加入乙炔基环戊烷(0.22mL，1.91mmol)。将混合物在25℃搅拌达16h。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩。将残余物分配在水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间。分离有机层并浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.2％FA)-ACN 24％～54％)，以得到为白色固体的化合物23，(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-环戊基三唑-1-基)-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(16.5mg，2.8％收率)。¹H NMR(MeOH-d₄,400MHz):(ppm)δ＝7.98-7.92(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.50(s,1H),4.42-4.38(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.27-3.17(m,1H),2.75(s,3H),2.74-2.55(m,1H),2.15-2.03(m,4H),1.79-1.66(m,6H),1.14-1.08(m,3H),0.76-0.72(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.699min,[M+H]⁺364.1。

实例S23：(2S,4R)-1-((S)-2-环己基-2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基) 乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物24)和(2S,4R)-1-((R)-2-环己基-2-(4- (呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物25) 的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体24b的制备

在25℃向(S)-2-氨基-2-环己基乙酸(300mg，1.91mmol)、碳酸钾(664mg，4.77mmol)和硫酸铜(II)(30.5mg，0.19mmol)在甲醇(10.0mL)中的混合物中加入1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(400mg，1.91mmol)。将反应混合物搅拌达16h。将反应通过水(30mL)猝灭，并且在减压下浓缩至干。用硫酸氢钾水溶液将水相的pH调节至3，并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩至干，以得到溶解在乙酸乙酯(15mL)中的(S)-2-叠氮基-2-环己基乙酸(～349mg，99.8％收率)。

中间体24c的制备

向(S)-2-叠氮基-2-环己基乙酸(349mg，1.90mmol)和(2S,4R)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(413mg，2.29mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.94mL，5.71mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化六氟磷酸盐(869mg，2.29mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达1h。将反应混合物用水(30mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩至干。将残留物通过快速色谱纯化(硅胶，100-200目，5-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，以得到为无色油状物的(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-2-环己基乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(167mg，28.3％收率)。

中间体24d的制备

将五水合硫酸铜(84.5mg，0.27mmol)和抗坏血酸钠(10.7mg，0.05mmol)在叔丁醇(5.0mL)和水(10.0mL)中的混合物在25℃搅拌达10min。然后加入(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-2-环己基乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(167mg，0.54mmol)和2-乙炔基呋喃(103mg，1.12mmol)。将反应混合物在25℃剧烈搅拌达8h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.2％FA)-ACN 26％～56％)，以得到为白色固体的外消旋产物(56mg，25.8％收率)。

化合物24和化合物25的制备

异构体A：(峰1，保留时间＝2.462min，98％ee)。化合物24，(2S,4R)-1-((S)-2-环己基-2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(19mg，8.3％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝8.11(s,1H),7.45(s,1H),6.84-6.79(m,1H),6.49-6.45(m,2H),5.30(d,J＝12Hz,1H),4.63(s,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),3.94-3.81(m,2H),2.85(d,J＝4.0Hz,3H),2.45-2.38(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.68(s,1H),1.34-1.25(m,2H),1.18(s,4H),1.10-0.98(m,2H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.774min,[M+H]+402.1。

异构体B：(峰2，保留时间＝2.884min，98％ee)。化合物25，(2S,4R)-1-((R)-2-环己基-2-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(13.0mg，5.8％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝7.27(s,1H),7.95(s,1H),6.36(s,1H),5.69(s,1H),4.60(s,1H),4.10(s,1H),3.78-3.68(m,2H),2.74(s,3H),2.38-2.35(m,4H),1.78-1.52(m,6H),1.12-0.89(m,5H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.772min,[M+H]+402.1。

实例S24：(2S,4R)-1-((S)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)- 4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物26)和(2S,4R)-1-((R)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物27)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体26a的制备

将(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.37mmol)、18-冠-6(196mg，0.74mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(0.14mL，0.56mmol)和氟化铯(226mg，1.49mmol)在乙腈(2.00mL)中的混合物在微波气氛下在125℃搅拌达30min。在冷却至室温后，过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.2％FA)-ACN 22％～52％)，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(107mg，83.4％收率)。

化合物26和化合物27的制备

异构体A：(峰1，保留时间＝1.558min，100％ee)。化合物26，(2S,4R)-1-((S)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(21.0mg，，37.7％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)(ppm)δ＝8.08-7.94(m,1H),7.77-7.62(m,1H),7.53-7.39(m,2H),6.60(s,1H),5.44-5.18(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.39(s,1H),3.80-3.68(m,2H),3.05-2.89(m,2H),2.57(d,J＝4Hz,3H),2.26-2.15(m,2H),1.14-1.06(m,3H),0.61-0.48(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.714min,[M+H]+346.1。

异构体B：(峰2，保留时间＝1.810min 99.5％ee)。化合物27，(2S,4R)-1-((R)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(27mg，48％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝8.00-7.95(m,2H),7.47-7.32(m,2H),6.80(s,1H),5.38(d,J＝12Hz,1H),4.42-4.32(m,2H),3.79-3.67(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.80(s,3H),2.16(s,1H),1.77(s,1H),1.25-1.15(m,3H),0.62-0.45(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.697min,[M+H]+346.1。

实例S25：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1- 基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物28)和(2S,4R)-4-羟基-1-((R)-2- (4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物29)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体28a的制备

将(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.37mmol)、18-冠-6(196mg，0.74mmol)、3-甲氧基-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(183mg，0.56mmol)和氟化铯(226mg，1.49mmol)在乙腈(2.0mL)中的混合物在微波气氛下在125℃搅拌达30min。在冷却至室温后，过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.2％FA)-ACN 22％～52％)，以得到为白色固体的(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(60mg，38.3％收率)。

化合物28和化合物29的制备

异构体A：(峰1，保留时间＝1.558min，100％ee)。化合物28，(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(60.0mg，0.16mmol)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝7.48-7.39(m,2H),6.86-6.84(m,1H),5.58-5.56(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.37(s,1H),4.07(s,3H),3.84-3.81(m,1H),3.64-3.59(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.61(s,3H),1.93-1.88(m,2H),1.18-1.09(m,3H),0.60-0.49(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.717min,[M+H]+376.0。

异构体B：(峰2，保留时间＝2.027min 100％ee)。化合物29，(2S,4R)-4-羟基-1-((R)-2-(4-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(60.0mg，0.16mmol)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝7.51-7.42(m,2H),6.85-6.81(m,1H),5.53-5.50(m,1H),4.45(s,1H),4.37-4.35(m,3H),4.06-4.05(m,3H),4.00-3.96(m,1H),3.77-3.76(m,1H),2.78-2.77(m,1H),2.60(s,3H),2.08-1.97(m,2H),1.20-1.15(m,3H),0.63-0.56(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.702min,[M+H]+376.0。

实例S26：(2S,4R)-1-((S)-2-(5,6-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物30)和(2S,4R)-1-((S)-2-(5,6-二氟- 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物 31)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体30a的制备

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将(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.37mmol)、氟化钾(86.3mg，1.49mmol)、(4,5-二氟-2-三甲基甲硅烷基-苯基)三氟甲磺酸盐(186mg，0.56mmol)和18-冠-6(196mg，0.74mmol)在乙腈(3.0mL)中的混合物在微波气氛下在125℃搅拌达30min。在冷却至室温后，过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.2％FA)-ACN 22％～52％)，以得到为白色固体的外消旋-(2S,4R)-1-[2-(5,6-二氟苯并三唑-1-基)-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(30mg，21.2％收率)。

化合物30和化合物31的制备

异构体A：(峰1，保留时间＝3.442min，100％ee)。化合物30，(2S,4R)-1-((S)-2-(5,6-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝7.92-7.87(m,1H),7.84-7.80(m,1H),5.62-5.60(m,1H),3.44-3.41(m,1H),2.96-2.78(m,2H),2.81(s,3H),1.91-1.84(m,1H),1.31-1.21(m,2H),1.16-1.07(m,3H),0.58-0.48(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.779min,[M+H]⁺382.0。

异构体B：(峰2，保留时间＝4.794min，98％ee)。化合物31，(2S,4R)-1-((S)-2-(5,6-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.01-7.96(m,1H),7.94-7.90(m,1H),5.60-5.97(m,1H),4.47(s,1H),4.38-4.34(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.76-3.74(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.78(s,3H),2.15-2.10(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.21-1.16(m,3H),0.64-0.55(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.773min,[M+H]+382.0。

实例S27：(2S,4R)-1-[2-(4-环丙基三唑-1-基)-3-甲基-丁-2-烯酰基]-4-羟基- N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物32)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体32b的制备

在25℃向3-氟缬氨酸(50.0mg，0.37mmol)、碳酸钾(128mg，0.92mmol)和硫酸铜(II)(5.92mg，0.04mmol)在甲醇(3.00mL)中的混合物中加入1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(77.6mg，0.37mmol)。将反应搅拌达16h。将反应通过水(5mL)猝灭，并且在减压下浓缩以去除甲醇。用硫酸氢钾水溶液将水相的pH调节至3，并且用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到为黄色油状物的2-叠氮基-3-氟-3-甲基丁酸(50mg，83.9％收率)。

中间体32c的制备

向2-叠氮基-3-氟-3-甲基-丁酸(50.0mg，0.31mmol)、抗坏血酸钠(12.4mg，0.06mmol)、硫酸铜(II)(9.96mg，0.06mmol)在叔丁醇(5.0mL)和水(2.00mL)中的溶液中加入乙炔基环丙烷(20.6mg，0.31mmol)。将混合物在25℃搅拌达3h。将反应混合物在水(10mL)与乙酸乙酯(20mL)之间进行分隔。分离有机层并浓缩至干，以得到为无色油状物的2-(4-环丙基三唑-1-基)-3-氟-3-甲基-丁酸(70mg，98.7％收率)。粗制产物直接用于下一步。

化合物32d的制备

向2-(4-环丙基三唑-1-基)-3-氟-3-甲基-丁酸(70.0mg，0.31mmol)和(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺；盐酸盐(61.2mg，0.34mmol)在无水四氢呋喃(3.00mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.92mmol)。然后加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(140.55mg，0.3700mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达3h。将反应混合物浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.2％FA)-ACN 12％～42％)，得到为白色固体的化合物32，(2S,4R)-1-[2-(4-环丙基三唑-1-基)-3-甲基-丁-2-烯酰基]-4-羟基-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(14.6mg，28.6％收率)。β-H消除产物在酰胺偶联反应期间形成。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝7.44(s,1H),6.82-6.67(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.47(s,1H),3.88-3.85(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.82-2.77(m,3H),2.40-2.10(m,2H),2.02(s,3H),1.96-1.92(m,1H),1.74(s,3H),1.64-1.51(m,1H),1.00-0.97(m,3H),0.87-0.86(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.645min,[M+H]+334.0。

实例S28：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噻吩-2-基)-1H-1,2, 3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物33)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向2-乙炔基噻吩(40.2mg，0.37mmol)在水(1.00mL)和叔丁醇(1.0mL)中的溶液中加入硫酸铜(II)(23.2mg，0.09mmol)和抗坏血酸钠(3.68mg，0.02mmol)。然后加入(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(50.0mg，0.19mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。

过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 27％～57％)，以得到为灰色固体的化合物33，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(18.0mg，25.4％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ＝8.04(s,1H),7.27-6.97(m,2H),6.77-6.64(m,2H),5.19-5.17(m,1H),4.41(s,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.71-3.68(m,1H),2.72(s,3H),2.53-2.38(m,1H),2.11-2.08(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.04-1.02(m,3H),0.75-0.62(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.739min,[M+H]⁺378.4。

实例S29：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[外消旋-(2S)-3-甲基-2-[4-(1H-吡咯-2- 基)三唑-1-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物34)和(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[外消旋-(2R)-3-甲基-2-[4-(1H-吡咯-2-基)三唑-1-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物35) 的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体34b的制备

向2-溴吡咯-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.03mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(274mg，2.78mmol)、碘化铜(I)(24.0mg，0.13mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(45.2mg，0.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.82mmol)。然后将反应混合物在N2气氛下在80℃搅拌达8h。在冷却至室温后，将反应通过水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶，100-200目，石油醚，100％)，以得到为棕色油状物的2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(500mg，93.4％收率)。

中间体34c的制备

向2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.90mmol)溶解在甲醇(10.0mL)中，然后加入碳酸钾(787mg，5.69mmol)。将反应混合物在25℃搅拌8h。

过滤反应混合物，将滤液浓缩至干。将残留物直接用于下一步。

中间体34d的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(300mg，1.11mmol)和2-乙炔基吡咯-1-甲酸叔丁酯(320mg，1.67mmol)在叔丁醇(5.0mL)和水(10mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(22.1mg，0.11mmol)和硫酸铜(II)(124mg，0.56mmol)。将反应混合物在80℃剧烈搅拌达8h。在冷却至室温后，将反应通过水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.1％TFA)-ACN,20％～40％))，并且将混合物通过SFC纯化，以得到为白色固体的(2S,4R)-1-(2-(4-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(65mg，16.3％收率)。

化合物34和化合物35的制备

异构体A：(峰1，保留时间＝2.059，100％ee)。化合物34，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[外消旋-(2S)-3-甲基-2-[4-(1H-吡咯-2-基)三唑-1-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(22.9mg，35.5％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.25(br s,1H),6.81-6.80(m,1H),6.57(br s,1H),6.15(s,1H),5.31-5.28(m,1H),4.50-4.38(m,2H),3.95-3.76(m,2H),2.75(s,3H),2.68-2.57(m,1H),2.19-1.99(m,2H),1.15-1.09(m,3H),0.80-0.74(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.616min,[M+H]+361.0

异构体B：(峰2，保留时间＝1.788，100％ee)。化合物35，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[外消旋-(2R)-3-甲基-2-[4-(1H-吡咯-2-基)三唑-1-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(9.9mg，15.3％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.10-8.06(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.52(d,J＝4.0Hz,1H),6.16(t,J＝4.0Hz,1H),5.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),3.82-3.79(m,1H),3.66-3.57(m,1H),2.69-2.57(m,3H),2.29-2.13(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.11-1.01(m,3H),0.80-0.71(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.679min,[M+H]+361.0

实例S30：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-1,2, 3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物36)和(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((R)-3- 甲基-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物37)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体36b的制备

向乙炔基三异丙基硅烷(6.15mL，27.4mmol)在丙酮(80mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.66g，31.8mmol)，然后加入硝酸银(466mg，2.74mmol)。将反应混合物在80℃搅拌达8h。将反应通过添加水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x20mL)对其进行萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以得到为无色油状物的(溴代乙炔基)三异丙基硅烷(7.0g，97.7％收率)。

中间体36c的制备

在25℃向噁唑(2.78g，40.2mmol)和(溴代乙炔基)三异丙基硅烷(7.0g，26.8mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的溶液中加入叔丁醇锂(4.29g，53.6mmol)、乙酸钯(II)(300mg，1.34mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(775mg，1.34mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌达16h。

在冷却至室温后，将反应通过水(200mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0-25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，以得到为黄色油状物的三异丙基(2-噁唑-2-基乙炔基)硅烷(3.5g，52.4％收率)。

中间体36d的制备

向2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)噁唑(1.70g，6.82mmol)溶解在甲醇(10.0mL)中，然后加入碳酸钾(2.83g，20.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌8h。

过滤反应混合物并浓缩至干。残留物不经纯化用于下一步。

中间体36e的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(350mg，1.30mmol)和2-乙炔基噁唑(181mg，1.95mmol)在叔丁醇(5mL)和水(10mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(25.8mg，0.13mmol)和硫酸铜(II)(203mg，0.65mmol)。将反应混合物在80℃剧烈搅拌达8h。将所得混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％TFA)-ACN,13％～43％)，以得到为白色固体的外消旋(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(160mg，32％收率)。

化合物36和化合物37的制备

异构体A：(峰1，保留时间＝1.868min，96.09％ee)。化合物36，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(42.6mg，26.6％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.69-8.67(m,1H),8.01(s,1H),7.32(s,1H),5.47(d,J＝12Hz,1H),4.58-4.40(m,2H),3.96-3.79(m,2H),2.76-2.75(m,3H),2.65-2.51(m,1H),2.20-2.01(m,2H),1.17-1.11(m,3H),0.87-0.76(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.628min,[M+H]+363.0。

异构体B：(峰2，保留时间＝2.322min，95.24％ee)。化合物37，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((R)-3-甲基-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(15.3mg，9.5％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.67-8.60(m,1H),8.02(s,1H),7.33(s,1H),5.50(d,J＝20Hz,1H),4.59-4.41(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.74-3.70(m,1H),2.85-2.57(m,3H),2.28-2.16(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.16-1.02(m,3H),0.83-0.74(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.570min,[M+H]+363.0。

实例S31：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[外消旋-(2S)-3-甲基-2-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物38)和(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((R)-3-甲基-2-(4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物39)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体38b的制备

向2-溴代噻唑(0.27mL，3.05mmol)和1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(0.9mL，6.10mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中加入碘化铜(I)(58mg，0.30mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(223mg，0.30mmol)和三乙胺(1.27mL，9.15mmol)。将反应混合物在N₂气氛下在100℃搅拌达16h。将反应混合物在减压下浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化，用(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)洗脱，以得到为黄色油状物的三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(300mg，54.3％收率)。

中间体38c的制备

向三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(300mg，1.65mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(686mg，4.96mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达2h。将反应混合物浓缩至干，并且不经任何纯化用于下一步。

中间体38d的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(247mg，0.92mmol)在叔丁醇(5.0mL)和水(5.0mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(18.2mg，0.09mmol)、硫酸铜(II)(143mg，0.46mmol)和2-乙炔基噻唑(150mg，1.37mmol)。将反应混合物在50℃搅拌达16h。在冷却至室温后，将反应通过水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％TFA)-ACN,15％～45％)，以得到为白色固体的(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-(3-甲基-2-(4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(50mg，9.6％收率)。化合物38和化合物39的制备

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异构体A：(峰1，保留时间＝1.494min，100％ee)。化合物38，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[外消旋-(2S)-3-甲基-2-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(30.8mg，59.1％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.65-8.60(m,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),5.45-5.42(m,1H),4.51(s,1H),4.46-4.40(m,1H),3.97-3.84(m,2H),2.63(s,3H),2.61-2.60(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.18-1.12(m,3H),0.85-0.83(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.723min,[M+H]+379.0。

异构体B：(峰2，保留时间＝2.131min，100％ee)。化合物39，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((R)-3-甲基-2-(4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.60-8.52(m,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),5.48-5.46(m,1H),4.61-4.50(m,2H),3.86-3.76(m,1H),3.75-3.72(m,1H),2.66(s,3H),2.63-2.60(m,1H),2.21-2.19(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.13-1.02(m,3H),0.84-0.76(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.726min,[M+Na]+401.0。

实例S32：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[(2S)-3-甲基-2-(4-噁唑-5-基三唑-1-基) 丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物40)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体40b的制备

在-78℃向噁唑-5-甲酸乙酯(1.20g，8.50mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(12.8mL，12.76mmol，1M的甲苯溶液)。将混合物在-78℃搅拌达2h。将反应混合物用甲醇(5.0mL)猝灭并缓慢升温至室温，并且倒入HCl(2M水溶液，50mL)中。将所得溶液用二氯甲烷(40.0mL)萃取，并且分离有机层，并经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，以得到为无色油状物的噁唑-5-甲醛(800mg，96.9％收率)。

中间体40c的制备

向1,3-噁唑-5-甲醛(800mg，8.24mmol)和碳酸钾(1.14g，8.24mmol)在甲醇(8.0mL)中的混合物中加入(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯(1.58g，8.24mmol)。将反应混合物在15℃搅拌达2h。将反应混合物过滤，将滤液浓缩至干。残留物不经纯化用于下一步。

化合物40的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(250mg，0.93mmol)和5-乙炔基噁唑(259mg，2.78mmol)在叔丁醇(6.0mL)和水(6.0mL)中的溶液中加入抗坏血酸钠(92.0mg，0.46mmol)、硫酸铜(II)(145mg，0.46mmol)和碳酸钾(192mg，1.39mmol)。将反应混合物温热至50℃并搅拌达16h。在冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 12％～42％)，以得到为白色固体的化合物40，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[(2S)-3-甲基-2-(4-噁唑-5-基三唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(7mg，2％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄,):δ8.48(s,1H),8.29(s,1H),7.52(s,1H),5.44-5.41(m,1H),4.51-4.40(m,2H),3.96-3.85(m,2H),2.76(s,3H),2.74-2.61(m,1H),2.18-2.01(m,3H),1.20-1.16(m,3H),0.83-0.81(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.607min,[M+H]+363.0

实例S33：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)-1H-1,2, 3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物41)和(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((R)-3- 甲基-2-(4-(噻唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物42)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

中间体41b的制备

向5-溴代噻唑(500mg，3.05mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(0.90mL，6.10mmol)、碘化铜(I)(58.0mg，0.30mmol)、三乙胺(1.27mL，9.15mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(223mg，0.30mmol)。将混合物在N₂气氛下在100℃搅拌达16h。将反应混合物减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，用(硅胶，100-200目，0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)洗脱，以得到为棕色油状物的5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑(300mg，54.3％收率)。

中间体41c的制备

向三甲基(2-噻唑-5-基乙炔基)硅烷(113mg，0.62mmol)在甲醇(3.00mL)中的溶液中加入碳酸钾(258mg，1.87mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。

过滤反应混合物，将滤液浓缩至干。残留物不经纯化用于下一步。

中间体41d的制备

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(80.0mg，0.30mmol)在叔丁醇(2.00mL)和水(2mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(5.89mg，0.03mmol)、硫酸铜(II)(46.5mg，0.15mmol)和5-乙炔基噻唑(64.0mg，0.59mmol)。将反应混合物在20℃搅拌达2h。将反应用水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。

将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 7-37％)，以得到为白色固体的(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(40mg，35.2％收率)。

化合物41和化合物42的制备

异构体A：(峰1，保留时间＝2.093min，99.5％ee)。化合物41，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(16.0mg，25.6％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ9.00(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),5.40-5.38(m,1H),4.51-4.50(m,1H),4.44-4.40(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.88-3.85(m,1H),2.76(s,3H),2.63-2.60(m,1H),2.18-2.16(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.18-1.06(m,3H),0.84-0.77(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.630min,[M+H]+379.0显示99％纯度。

异构体B：(峰2，保留时间＝2.344min，99.7％ee)。化合物42，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((R)-3甲基-2-(4-(噻唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ9.00(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),5.40-5.38(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.44-4.40(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.88-3.85(m,1H),2.76(s,3H),2.63-2.60(m,1H),2.18-2.16(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.18-1.06(m,3H),0.84-0.77(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.630min,[M+H]+379.0。

实例S34：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑- 1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(157.0mg，0.58mmol)在叔丁醇(2.0mL)和水(2mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(11.6mg，0.06mmol)、硫酸铜(II)(91.3mg，0.29mmol)和苯乙炔(0.14mL，1.23mmol)。将反应混合物在20℃搅拌达2h。将反应用水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 7-37％)，以得到为白色固体的化合物43，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(50mg，23.1％收率)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.74min,[M+H]+371.2

实例S35：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)-1H-1,2, 3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物44)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(150mg，0.56mmol)在叔丁醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(11.0mg，0.06mmol)、硫酸铜(II)(87.2mg，0.28mmol)和2-乙炔基吡啶(0.12mL，1.17mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达8h。将反应用水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 7-37％)，以得到为白色固体的化合物44，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(99.0mg,47.7％收率)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.74min,[M+H]+373.2

实例S36：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2, 3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物45)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(130mg，0.48mmol)在叔丁醇(2.00mL)和水(2.0mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(9.56mg，0.05mmol)、硫酸铜(II)(75.6mg，0.24mmol)和3-乙炔基吡啶(99.6mg，0.97mol)。将反应混合物在25℃搅拌达2h。将反应用水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 3-33％)，以得到为黄色固体的化合物45，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(50mg，27％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.67-8.64(m,1H),8.32-8.16(m,2H),7.61(s,1H),5.42-5.40(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.43-4.41(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.90-3.79(m,1H),2.77(s,3H),2.67-2.58(m,1H),2.21-2.02(m,2H),1.19-1.13(m,3H),0.84-0.77(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.602min,[M+H]+373.1。

实例S37：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2, 3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物46)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(100.0mg，0.37mmol)在叔丁醇(1.00mL)和水(1.00mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(7.36mg，0.04mmol)、硫酸铜(II)(58.2mg，0.19mmol)和4-乙炔基吡啶盐酸盐(77.8mg，0.56mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达8h。将反应用水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 1％～30％)，以得到为黄色固体的化合物46，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(40mg，28.6％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.78-8.75(m,2H),8.34-8.01(m,3H),5.44-5.42(m,1H),4.52-4.40(m,2H),3.98-3.81(m,2H),2.77(s,3H),2.58-2.40(m,2H),2.21-2.01(m,2H),1.19-1.12(m,3H),0.84-0.77(m,3H)。LCMS(0-60CD,ESI)：RT＝1.481min,[M+H]⁺373.1。

实例S38：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)-1H-1,2, 3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物47)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(52.0mg，0.1900mmol)在叔丁醇(1.00mL)和水(1.00mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(3.83mg，0.02mmol)、硫酸铜(II)(24.1mg，0.10mmol)和2-乙炔基嘧啶(40.2mg，0.39mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达16h。将反应用水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩至干。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 6％～36％)，以得到为灰色固体的化合物47，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(65mg，87.4％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.85-8.75(m,3H),7.41(s,1H),5.46-5.44(m,1H),4.51-4.41(m,2H),3.98-3.78(m,2H),2.77(s,3H),2.67-2.56(m,2H),2.21-2.02(m,2H),1.18-1.12(m,3H),2.22-2.00(m,2H),0.85-0.78(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.648min,[M+H]+374.0。

实例S39：(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)-1H-1,2, 3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物48)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-[外消旋-(2S)-2-叠氮基-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(150mg，0.56mmol)在叔丁醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(11.0mg，0.06mmol)、硫酸铜(II)(24.11mg，0.10mmol)和5-乙炔基嘧啶(122mg，1.17mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达8h。将反应用水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 6％～36％)，以得到为白色固体的化合物48，(2S,4R)-4-羟基-N-甲基-1-((S)-3-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(59mg，28.4％收率)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.624min,[M+H]+373.2。

实例S40：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(5-氯代噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3- 甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物49)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

向(2S,4R)-1-((S)-2-叠氮基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(130.0mg，0.48mmol)在叔丁醇(5.0mL)和水(10mL)中的混合物中加入抗坏血酸钠(9.56mg，0.05mmol)、硫酸铜(II)(75.6mg，0.24mmol)和2-氯-5-乙炔基-噻吩(103mg，0.72mmol)。将反应混合物在50℃搅拌8h。

在冷却至室温后，将反应通过水(20mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 30％～60％)，以得到为白色固体的化合物49，(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(5-氯代噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(43mg，21.4％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.40-8.38(m,1H),7.25-7.24(m,1H),6.99-6.98(m,1H),5.36-5.34(m,1H),4.60-4.51(m,1H),4.43-4.39(m,1H),3.96-3.83(m,2H),2.76(s,3H),2.71-2.58(m,1H),2.17-2.04(m,2H),1.16-1.12(m,3H),0.82-0.75(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.757min,[M+H]+412.0。

实例S41：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)- 4-羟基-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物50)的合成

按照下面给出的方案进行合成：

在0℃向(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(766mg，2.38mmol)和N,N-二甲胺盐酸盐(194mg，2.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.24mL，7.13mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(994mg，2.61mmol)。将反应混合物在25℃搅拌达2h。将所得残留物通过反相色谱纯化(水(0.225％FA)-ACN 15-45％)，以得到为白色固体的化合物50，(2S,4R)-1-((S)-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(217mg，88.6％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.81(s,1H),5.34-5.22(m,1H),4.95-4.91(m,1H),4.51(s,1H),3.94-3.82(m,2H),3.15(s,3H),2.96(s,3H),2.50-2.49(m,1H),2.04-2.03(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.14-0.74(m,10H)。LCMS(5-95AB,ESI)：RT＝0.665min,[M+H]+350.1。

生物测定

实例A：荧光偏振(FP)VHL结合测定

使用荧光偏振示踪剂竞争测定法测量测试化合物与VHL Elongin B/C复合物的结合。测定中使用的VHL/Elongin B/C蛋白复合物如下生成。将针对人VHL的氨基酸E55-D213的编码区(具有带TEV蛋白酶切割位点的N-末端His6标签)与Elongin B(残基M1-Q118)和Elongin C(残基M17-C112)在大肠杆菌中共表达。使用亲和镍柱、阴离子交换HiTrap QP HP柱色谱以及使用Superdex 75 26/60柱的凝胶过滤对VHL/Elongin B/C复合物进行纯化。将纯化的VHL/Elongin B/C复合物透析成制剂缓冲液：20mM Bis-Tris pH7.0,150mM NaCl,1mM DTT。VHL荧光偏振探针由与以下项偶联的VHL配体组成：羧基四甲基罗丹明(TAMRA)；(2S,4R)-N-(2-(2-(3',6'-双(二甲基氨基)-3-氧代-3H-螺环[异苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-5-甲酰胺)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((R)-3-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。化合物在为最终所需浓度的25倍高的浓度下在DMSO中连续稀释，并声学分配(400nl)到ProxiPlate-384 Plus F,Black384-shallow wellMicroplate(Part Number 6008260)中。将DMSO分配到指定为“VHL对照”(无化合物)孔的孔中。“测定缓冲液”由50mM Tris pH 8.0、120mM NaCl、0.005％Nonidet P-40和1％DMSO(v/v)组成。制备含有5.28μM VHL Elongin B/C复合物的测定缓冲液，并使用BioRapTR(Beckman Coulter)将5μl分配到酶联板的每个孔中。也使用相同的方法将测定缓冲液分配到“无VHL对照”孔中。使用M1000(Tecan)读板器(激发530nm，发射574nm，带宽10nm)进行“测定前”荧光测量。在测定缓冲液中制备含有3.34nM的VHL FP探针的测定缓冲液，并使用BioRapTR(Beckman Coulter)将5μl分配到酶联板的每个孔中。最终的VHL/Elongin B/C蛋白浓度为2.64nM，并且最终的探针浓度为1.67nM。将酶联板短暂离心并在室温孵育达1小时。如针对“测定前”荧光测量所述进行“测定后”荧光偏振测量。计算每个样品的荧光偏振；对于每个偏振平面，考虑“测定前”荧光测量，并从“测定后”荧光偏振测量值中减去仅化合物/VHL(“测定前”)测量值的荧光信号。使用Genedata Screener软件分析数据并归一化为“无VHL对照”和“VHL对照”(无化合物)。使用四参数曲线拟合(稳健法)计算IC₅₀值。

实例B：表面等离子体共振测定

使用Biacore T200，将与Elongins B和C共表达的Avidin标记的VHL固定到不含DMSO的运行缓冲液中的Biacore SA芯片。在20℃，在运行缓冲液(50mM HEPES pH 7.2,150mM NaCl,0.5mM TCEP,0.001％Tween20,0.2％PEG3350,2％DMSO)中分别测试处于不同浓度的化合物。使用80μL/min的流速以从低浓度到高浓度的顺序运行传感图。结合和解离时间根据测试化合物的估计效力而变化。使用评估软件(2.0版，Biacore)完成结合曲线的分析和动力学参数的确定。

实例C：VHL HEK-293BRET测定

VHL NanoBRET^TMTarget Engagement Assay通过与细胞中稳定表达的VHL融合蛋白可逆结合的VHL NanoBRET^TM示踪剂的竞争性置换，来分析测试化合物对细胞中的VHL的表观亲和力。

使用Echo 555Liquid Handler(Labcyte)以2.5nL的增量将测试化合物转移至酶联板(384Well White Non-Binding Corning Assay Plates(Corning-3574))，并在适当时将化合物的中间物料浓度转移至酶联板，以便准备滴定系列。将50nL的对照化合物(10mM；亲本未标记的VHL拮抗剂；参见下面的结构)和50nL的DMSO(阴性对照)分配到适当的对照孔中。根据需要将DMSO回填至最终体积50nL。使用Echo 555将每孔50nl的1mM VHL NanoBRET^TM示踪剂DMSO溶液(NanoBRET^TM Tracer-PEG2-590(参见下面的结构))转移到每个孔中(最终产生1uM的终浓度)。将HEK 293RT稳定细胞在含Pyruvate、10％胎牛血清、2mg/mL的Geneticin Selective Antibiotic(50mg/ml)和2mM HEPES(1M)的DMEM HighGlucose中培养。将细胞以1.7×10⁵个细胞/mL、酶联板中每孔40μl接种在Opti-MEM(LifeTechnologies-11058-021)中，以500rpm离心达30秒并孵育达2小时。Max Signal对照孔由仅经DMSO处理的孔组成。最小信号控制孔包含10uM亲代未标记VHL拮抗剂(对照化合物—参见下面的结构)。3X Complete Substrate加Inhibitor Solution在Opti-MEM中制备(由1:166稀释的NanoBRET^TM/>Substrate加Opti-MEM中1:500稀释的ExtracellularInhibitor)，并且将20ul分配到384孔板的每个孔中，并以1000rpm离心达1分钟，然后在室温孵育达2分钟。背景信号对照孔在没有示踪剂的情况下准备用于背景校正步骤。

使用配备有发光选项的PerkinElmer Envision Reader(model 2104-0020)来读板(Mirror:BRET2 Enh(PE Barcode 659),Emission Filter:Omega 610LP(Barcode 504),2nd Emission Filter:Umbelliferone 460(Barcode 207),Measurement高度：6.5mm,Measurement时间：1s)。通过将每个样品的受体发射值(610nm)除以供体发射值(460nm)来计算原始BRET比率值。为了校正背景，从每个样品的BRET比率中减去没有示踪剂时的BRET比率(无示踪剂对照样品的平均值)。通过将每个原始BRET值乘以1,000，将原始BRET单位转换为milliBRET单位(mBU)。相对于最大信号对照孔(经DMSO处理的对照孔)和最小信号对照孔来计算归一化的NanoBRET^TM信号。相对于最小信号对照和最大信号对照孔来计算抑制百分比。使用稳健法通过四参数曲线拟合得到IC₅₀值。

NanoBRET^TM示踪剂-PEG2-590：

亲代未标记的VHL拮抗剂(对照化合物)：

来自FP测定和HEK-293BRET测定的VHL结合IC₅₀值的结果显示在表2中。在针对同一测定进行了多于一次测量的情况下，所报告的值是所有值的几何平均值。

表2

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该书面描述使用实例来公开本发明，其包括最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，其包括制造和使用任何设备或系统以及执行任何并入的方法。本发明的专利范围由权利要求书限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果此类其他实例具有与权利要求书的字面语言相同的结构元件，或者如果它们包括与权利要求书的字面语言没有实质性差异的等效结构元件，则它们旨在落入权利要求书的范围内。

枚举实施例

以下枚举实施例代表本发明的一些方面。

实施例1：一种式(I)化合物：

X¹为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

R²为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，

Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-5环烷基、C_6-20芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，

实施例2：根据实施例1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为C_1-6烷基，其中R²的所述C_1-6烷基任选地被一个或多个卤代或-CN取代。

实施例3：根据实施例1或实施例2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为乙基，其中R²的所述乙基任选地被一个或多个卤代取代。

实施例4：根据实施例1或实施例2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为甲基，其中R²所述甲基任选地被一个或多个卤代取代。

实施例5：根据实施例1或实施例2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为未被取代的甲基。

实施例6：根据实施例1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：

Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-5环烷基、C_6-20芳基、5元至6元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，

其中Q²的所述C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的所述C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。

实施例7：根据实施例1至6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为C_3-5环烷基，其中Q¹的所述C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基或其中所述R^q的C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。

实施例8：根据实施例1至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为未被取代的C_3-5环烷基。

实施例9：根据实施例1至8中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为未被取代的环丙基。

实施例10：根据实施例1至9中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q²在每次出现时独立地为H。

实施例11：根据实施例1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，

其中由Q¹和Q²形成的所述C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂或C_1-12烷基，其中R^s的所述C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或OH取代。

实施例12：根据实施例11所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基。

实施例13：根据实施例1至12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中R¹的所述C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

实施例14：根据实施例13所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为叔丁基。

实施例15：根据实施例1至12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_3-15环烷基，其中R¹的所述C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

实施例16：根据实施例15所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为环己基，其中R¹的所述环己基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

实施例17：根据实施例1至12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为3元至15元杂环基，其中R¹的所述3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

实施例18：根据实施例17所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为6元杂环基，其中R¹的所述6元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

实施例19：根据实施例1至18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹在每次出现时独立地为H。

实施例20：根据实施例1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IA)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

实施例21：根据实施例20所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IA)化合物选自由以下项组成的组：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

实施例22：根据实施例1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IB)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

实施例23：根据实施例22所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

实施例24：根据实施例1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IC)化合物：

其中：

R¹为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的所述C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；

R²为H或C_1-12烷基；

Q¹为H或C_3-15环烷基；并且

Q²在每次出现时独立地为H或C3-15环烷基。

实施例25：根据实施例24所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

实施例26：根据实施例1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(ID)化合物：

其中：

X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；

R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的所述C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；

Q¹为H或C_3-5环烷基；并且

Q²在每次出现时独立地为H或C_3-5环烷基。

实施例27：根据实施例1至26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹所连接的手性碳原子处于S立体化学构型。

实施例28：根据实施例1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

实施例29：根据实施例1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

/>

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

实施例30：一种药物组合物，其包含根据实施例1至29中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述任一者的药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。

实施例31：根据实施例30所述的药物组合物，其进一步包含另外的生物活性剂。

实施例32：一种调节细胞中的VHL的方法，所述方法包括使所述细胞暴露于包含有效量的以下项的组合物：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物。

实施例33：一种抑制细胞中的VHL的方法，所述方法包括使所述细胞暴露于包含有效量的以下项的组合物：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物。

实施例34：一种治疗有此需要的人的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物。

实施例35：根据实施例34所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为贫血。

实施例36：根据实施例35所述的方法，其中所述贫血为慢性贫血，或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血，或其任何组合。

实施例37：根据实施例34所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合。

实施例38：一种增强有此需要的人的伤口愈合的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物。

实施例39：一种减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物。

实施例40：一种增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物。

实施例41：根据实施例40所述的方法，其中对血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

实施例42：一种降低人的支架闭塞的可能性的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物。

实施例43：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在贫血的治疗中使用。

实施例44：根据实施例43所述的用途，其中所述贫血为慢性贫血，或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血，或其任何组合。

实施例45：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合的治疗中使用。

实施例46：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在增强有此需要的人的伤口愈合中使用。

实施例47：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化中使用。

实施例48：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者中使用。

实施例49：根据实施例48所述的用途，其中对血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

实施例50：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在降低有此需要的人的支架闭塞的可能性中使用。

实施例51：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在贫血的治疗中使用。

实施例52：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在慢性贫血，或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血，或其任何组合的治疗中使用。

实施例53：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合的治疗中使用。

实施例54：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在增强有此需要的人的伤口愈合中使用。

实施例55：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化中使用。

实施例56：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者中使用。

实施例57：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在增强人的血管生成或动脉生成或两者中使用，其中对血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

实施例58：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在降低有此需要的人的支架闭塞的可能性中使用。

实施例59：一种用于制备式(I)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐的方法，其中：

X¹在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基；

R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，

实施例60：一种化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其通过根据实施例59所述的方法来制备。

实施例61：一种式(II)异双功能化合物，

[A]-[B]-[C](II)，

其中：

[A]为根据实施例1所述的VHL配体的部分；

[B]为接头部分；并且

[C]为蛋白质结合部分。

实施例62：一种使用根据实施例61所述的异双功能化合物来降解靶蛋白的方法。

实施例63：一种根据实施例1至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据实施例30或实施例31所述的组合物，其用于在由VHL调节的疾病或病况的治疗中使用。

Claims

1.一种式(I)化合物：

X¹为H或-C(O)-C_1-12烷基；

其中R¹的所述C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；

R²为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，

其中R²的所述C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代；

其中Q¹的所述C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，

其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的所述C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且

其中Q¹的所述5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代、C_1-6烷氧基、-NHC(O)-C_1-12烷基、-CN或-NO₂；

其中Q²的所述C_1-12烷基或C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的所述C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，

或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，

条件是当Q¹为环己基、联苯基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的所述C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为C_1-6烷基，其中R²的所述C_1-6烷基任选地被一个或多个卤代或-CN取代。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为乙基，其中R²的所述乙基任选地被一个或多个卤代取代。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为甲基，其中R²的所述甲基任选地被一个或多个卤代取代。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R²在每次出现时独立地为未被取代的甲基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：

Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-6环烷基、C_6-20芳基、5元至6元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹的所述C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-20芳基、C_1-12烷氧基或其中R^q的所述C_1-12烷基或C_1-12烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代，并且

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为C_3-5环烷基，其中Q¹的所述C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中R^q为C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基或其中R^q的所述C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或-NHC(O)-C_1-12烷基取代。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为未被取代的C_3-5环烷基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为未被取代的环丙基。

10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基。

11.根据权利要求10所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为5元至6元杂芳基，其未被取代或被一个或多个卤代取代。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹的所述5元至6元杂芳基包含一个或多个环形原子，其中所述一个或多个环形原子中的至少一者为N。

13.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹的所述5元至6元杂芳基包含一个或多个环形原子，其中所述一个或多个环形原子中的至少一者为S。

14.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹的所述5元至6元杂芳基包含一个或多个环形原子，其中所述一个或多个环形原子中的至少一者为O。

15.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹的所述5元至6元杂芳基选自由以下项组成的组：噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、噻唑、吡啶和嘧啶。

16.根据权利要求10所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹的所述C_6-20芳基为未被取代的苯基。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q²在每次出现时独立地为H。

18.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基，

其中由Q¹和Q²形成的所述C_3-15环烷基、3元至15元杂环基、C_6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为OH、氰基、卤素、氧代、

-NH₂、-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂、C_1-6烷氧基或C_1-12烷基，其中R^s的所述C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或OH取代。

19.根据权利要求18所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基。

20.根据权利要求18或权利要求19所述的化合物，其中由Q¹和Q²形成的所述C_6-20芳基未被取代。

21.根据权利要求18或权利要求19所述的化合物，其中由Q¹和Q²形成的所述C_6-20芳基任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤代或C_1-6烷氧基。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基，其中R¹的所述C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

23.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为叔丁基。

24.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为异丙基。

25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为C_3-15环烷基，其中R¹的所述C_3-15环烷基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

26.根据权利要求25所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为环己基，其中R¹的所述环己基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

27.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为3元至15元杂环基，其中R¹的所述3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

28.根据权利要求27所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R¹在每次出现时独立地为6元杂环基，其中R¹的所述6元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹在每次出现时独立地为H。

30.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I')化合物

或其药用盐。

31.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IA)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

32.根据权利要求31所述的化合物，或其药用盐，其中所述式(IA)化合物选自由以下项组成的组：

或其药用盐。

33.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IB)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

34.根据权利要求33所述的化合物，或其药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

或其药用盐。

35.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IC)化合物：

其中：

R²为H或C_1-12烷基；

Q¹为H或C_3-15环烷基；并且

Q²在每次出现时独立地为H或C3-15环烷基。

36.根据权利要求35所述的化合物，或其药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

或其药用盐。

37.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(ID)化合物：

其中：

X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；

R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，其中R²的所述C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代取代；

Q¹为H、C_6-20芳基、5元至6元杂芳基或C_3-5环烷基，其中Q¹的所述5元至6元杂芳基独立地任选地被一个或多个R^q取代，其中每个R^q独立地为卤代；

Q²在每次出现时独立地为H或C_3-5环烷基；

或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基，其中由Q¹和Q²形成的所述C_6-20芳基独立地任选地被一个或多个R^s取代，其中R^s在每次出现时独立地为卤代或C_1-6烷氧基；

条件是当Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的所述C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

38.根据权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为H、C_3-5环烷基、C_6-20芳基或5元至6元杂芳基；Q²为H；或者Q¹和Q²与它们所连接的原子一起形成C_6-20芳基。

39.根据权利要求37或权利要求38所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基；R²为甲基；Q¹为C_6-20芳基；并且Q²为H。

40.根据权利要求37或权利要求38所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基；R²为甲基；Q¹为C_3-5环烷基；并且Q²为H。

41.根据权利要求37或权利要求38所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹在每次出现时独立地为C_1-12烷基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基；R²为甲基；Q¹为5元至6元杂芳基；并且Q²为H。

42.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IE)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

43.根据权利要求42所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q¹为C_6-20芳基或5元至6元杂芳基；并且Q²为H或C_3-5环烷基。

44.根据权利要求42或权利要求43所述的化合物，或其药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组： />

或其药用盐。

45.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IF)化合物：

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0、1、2、3或4；并且R^s为OH、氰基、卤素、氧代、-NH₂、

-NO₂、-CHO、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-SH、-SO₂C_1-12烷基、-SO₂NH₂、C_1-6烷氧基或C_1-12烷基，其中R^s的所述C_1-12烷基独立地进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代。

46.根据权利要求45所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X¹为H；R¹为异丙基；并且R²为甲基。

47.根据权利要求45或权利要求46所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0、1或2；并且R^s独立地为卤代或C_1-6烷氧基。

48.根据权利要求45至47中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

或其药用盐。

49.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R¹所连接的手性碳原子处于S立体化学构型。

50.根据权利要求1或权利要求37所述的化合物，或其药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组： />

/>

或其药用盐。

51.根据权利要求1或权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组： />

/>

或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。

52.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至51中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述任一者的药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。

53.根据权利要求52所述的药物组合物，其进一步包含另外的生物活性剂。

54.一种调节细胞中的VHL的方法，所述方法包括使所述细胞暴露于包含以下的组合物：有效量的根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物。

55.一种抑制细胞中的VHL的方法，所述方法包括使所述细胞暴露于包含以下的组合物：有效量的根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物。

56.一种治疗有此需要的人的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为贫血。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述贫血为慢性贫血，或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血，或其任何组合。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合。

60.一种增强有此需要的人的伤口愈合的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物。

61.一种减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物。

62.一种增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物。

63.根据权利要求62所述的方法，其中对血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

64.一种降低人的支架闭塞的可能性的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物。

65.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在贫血的治疗中使用。

66.根据权利要求65所述的用途，其中所述贫血为慢性贫血，或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血，或其任何组合。

67.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合的治疗中使用。

68.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在增强有此需要的人的伤口愈合中使用。

69.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化中使用。

70.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者中使用。

71.根据权利要求70所述的用途，其中对血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

72.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在降低有此需要的人的支架闭塞的可能性中使用。

73.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在贫血的治疗中使用。

74.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在慢性贫血，或与慢性肾脏疾病、透析或癌症化疗相关联的贫血，或其任何组合的治疗中使用。

75.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在局部缺血、卒中或局部缺血期间对心血管系统的损伤、或其任何组合的治疗中使用。

76.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在增强有此需要的人的伤口愈合中使用。

77.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在减少有此需要的人的继发于伤口愈合的瘢痕化中使用。

78.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在增强有此需要的人的血管生成或动脉生成或两者中使用。

79.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在增强人的血管生成或动脉生成或两者中使用，其中对血管生成或动脉生成或两者的所述增强在所述人中局部发生。

80.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在降低有此需要的人的支架闭塞的可能性中使用。

81.一种用于制备式(I)化合物：

X¹在每次出现时独立地为H或-C(O)-C_1-12烷基；

其中R¹的所述C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代；R²在每次出现时独立地为H、C_1-12烷基或C_3-5环烷基，

其中R²的所述C_1-12烷基或C_3-5环烷基独立地任选地被一个或多个卤代或-CN取代；并且

Q¹为H、卤代、氰基、C_1-12烷基、C_3-6环烷基、C_6-20芳基、5元至6元杂芳基、-C(O)-O(R^a)或-C(O)-N(R^b)(R^c)，其中R^a、R^b和R^c彼此独立地并且在每次出现时独立地为H或C_1-12烷基，其中Q¹的所述C_1-12烷基独立地任选地被一个或多个R^q取代，

条件是当Q1为环己基、联苯基或5元至6元杂芳基时，R¹为C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基，其中R¹的所述C_1-3烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-15环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C_1-12烷基、C_6-20芳基、-S(O)₂-C_1-12烷基或-C(O)-C_1-12烷基取代。

82.一种化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其通过根据权利要求81所述的方法来制备。

83.一种式(II)异双功能化合物，

[A]-[B]-[C](II)，

其中：

[A]为根据权利要求1所述的VHL配体的部分；

[B]为接头部分；并且

[C]为蛋白质结合部分。

84.一种使用根据权利要求83所述的异双功能化合物来降解靶蛋白的方法。

85.一种根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或根据权利要求52或权利要求53所述的组合物，其用于在由VHL调节的疾病或病况的治疗中使用。