JP2022520822A - 家族性自律神経失調症を処置するためのチオエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月13日に出願された米国仮出願第62/805,283号に対する優先権を請求する。
請求されている発明の有効な出願日に、またはその前に実施された共同研究契約に対する1名または複数名の関係者により、または関係者の代理として、開示されている主題が開発され、請求されている発明が行われた。請求されている発明は、共同研究契約の範囲内で取り組まれた活動の結果として行われ得る。共同研究契約の関係者は、PTC Therapeutics, Inc.およびGeneral Hospital Corporation、d/b/a Massachusetts General Hospitalである。
本明細書の態様は、細胞におけるプレmRNAスプライシングを改善するのに有用な化合物に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換チエノ[3,2-b]ピリジン化合物、その形態および医薬組成物、ならびに家族性自律神経失調症を処置する、または軽快させるための使用方法に関する。
プレmRNAスプライシング機構の治療標的化、およびFDの処置に有用なキネチン誘導体は、国際特許出願第2016/115434号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書で言及されている他の文書はすべて、本明細書において完全に明記されているように、参照により本出願に組み込まれる。
(式中、
R1は、1、2、3または4個の独立して選択されるR1a置換基で置換されてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~8員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
R1aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよびC1-6アルキル-アミノであり、
C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよく、
C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルの各出現は、(R)または(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
R3aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-C1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、C1-6アルコキシ-カルボニル、C1-6アルキル-アミノ、ハロ-C1-6アルキル-アミノ、(C1-6アルキル)2-アミノ、フェニル-アミノ、ヘテロシクリル-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、フェニル-(C1-6アルキル)-アミノ、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-アミノ、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-アミノ、C1-6アルキル-チオ、C1-6アルキル-スルホキシルおよびC1-6アルキル-スルホニルであり、
ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する3~7員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~8員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各出現は、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a’置換基で置換されてもよく、
R3a’は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアミノであり、
R4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキル-アミノ、(C1-6アルキル)2-アミノ、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する3~7員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~8員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各出現は、1、2、3または4個の独立して選択されるR4a置換基で置換されてもよく、
R4aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、
R5は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルバモイル、C3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する3~7員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
R6は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである)
別の態様は、R1が、1、2、3または4個の独立して選択されるR1a置換基で置換されてもよいフェニルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、1、2、3または4個の独立して選択されるR1a置換基で置換されてもよいヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~8員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、フラニル、チオフェニル、1,3-チアゾリルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、独立して、1、2、3または4個のR1a置換基で置換されてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1aがハロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1aが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1aがフルオロである、式(I)の化合物を含む。
C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルの各出現が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよく、
C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルの各出現が、(R)または(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、水素、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルが、(R)または(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が水素である、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、(R)または(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、(R)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、(R)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC2-6アルケニルであり、C2-6アルケニルが、(R)または(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよい、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルから選択されるC2-6アルケニルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルから選択されるC2-6アルケニルであり、C2-6アルケニルが、(R)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいブテニルであり、C2-6アルケニルが、(R)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC2-6アルキニルであり、C2-6アルキニルが、(R)または(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいブテニルであり、C2-6アルケニルが、(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよい、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルから選択されるC2-6アルキニルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいブチニルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよい、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルから選択されるC2-6アルキニルであり、C2-6アルキニルが、(R)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいブチニルであり、C2-6アルキニルが、(R)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいブチニルであり、C2-6アルキニルが、(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルが、(R)または(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、C1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルが、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、C1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルが、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいプロピルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、C1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルが、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルから選択され、C1-6アルキルが、(R)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいC1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルが、(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、C1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルが、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルから選択され、C1-6アルキルが、(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル(cylcohexyl)、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される、C3-10シクロアルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいシクロプロピルまたはシクロペンチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいアゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、1,3-オキサジナニルおよびアゼパニルから選択されるヘテロシクリルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいアゼチジニルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよいアゼチジン-3-イルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがフルオロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがヒドロキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがオキソである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、メチルおよびイソプロピルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがメトキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがハロ-C1-6アルコキシであり、C1-6アルコキシが、利用できる価数により可能であれば1個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがカルボキシルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがアミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、C1-6アルコキシ-カルボニルであり、C1-6アルコキシが、メトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、C1-6アルコキシ-カルボニルであり、C1-6アルコキシがメトキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、C1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルがメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、ハロ-C1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば1個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、ハロ-C1-6アルキル-アミノであり、C1-6アルキルが、3個のフッ素原子で置換されているメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、(C1-6アルキル)2-アミノであり、C1-6アルキルがメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがフェニル-アミノであり、フェニルが、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a’置換基で置換されてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがフェニル-アミノであり、フェニルが、1個の独立して選択されるR3a’置換基で置換されてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、ヘテロアリール-アミノであり、ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、1H-ピラゾリル、1H-イミダゾリル、イソオキサゾリル、1,3-チアゾリル、1,3-オキサゾリル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニルおよびキノリニルから選択され、ヘテロアリールが、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a’置換基で置換されてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、ヘテロアリール-アミノであり、ヘテロアリールが、1H-ピラゾリル、ピリジニルおよびピラジニルから選択され、各出現が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a’置換基で置換されてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、フェニル-(C1-6アルキル)-アミノであり、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択され、フェニルが、1個の独立して選択されるR3a’置換基で置換されてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aがフェニル-(C1-6アルキル)-アミノであり、C1-6アルキルがメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、C1-6アルキル-チオであり、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、C1-6アルキル-スルホキシルであり、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、C1-6アルキル-スルホキシルであり、C1-6アルキルがメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、C1-6アルキル-スルホニルであり、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、C1-6アルキル-スルホニルであり、C1-6アルキルがメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3a’が、ハロまたはC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3a’がシアノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3a’が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3a’が、フルオロまたはクロロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3a’が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3a’が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択されるC1-6アルコキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3a’がメトキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3a’がアミノである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、R4が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキル-アミノ、(C1-6アルキル)2-アミノ、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリルが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する3~7員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、ヘテロアリールが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~8員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各出現が、1、2、3または4個の独立して選択されるR4a置換基で置換されてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が水素である、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がシアノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、クロロおよびブロモから選択されるハロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がヒドロキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、1、2、3または4個の独立して選択されるR4a置換基で置換されてもよいメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、ハロ-C1-6アルコキシであり、C1-6アルコキシが、利用できる価数により可能であれば1個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3aが、ハロ-C1-6アルコキシであり、C1-6アルコキシが、2個のフッ素原子で置換されているメトキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、1、2、3または4個の独立して選択されるR4a置換基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル(cylcohexyl)、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択されるC3-10シクロアルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、1、2、3または4個の独立して選択されるR4a置換基で置換されてもよいシクロプロピルである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、R5が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルバモイル、C3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する3~7員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、水素、シアノ、ハロまたはC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5がシアノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、R6が、水素、ハロまたはC1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R6が水素である、式(I)の化合物を含む。
からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される。
からなる群から選択される化合物塩であり、化合物の形態は、塩、水和物、溶媒和物および互変異性体からなる群から選択される。
本出願は、本明細書で提供される化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも1種の医薬として許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により通例理解されるものと同じ意味を有する。本発明に使用するための方法および材料は、本明細書に記載されており、当業界で公知の他の好適な方法および材料も使用できる。
上記および本明細書の記載全体で使用される化学用語は、別途具体的に定義されない限り、以下の指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている「C1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において1~8個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、n-プロピル(プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる)、イソプロピル、n-ブチル(ブチルまたはブタニルとも呼ばれる)、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル(ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる)、n-ヘキシル(ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる)などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、C1-6アルキルは、C1-6アルキル、C1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。C1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「C2-6アルキニル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において2~8個の炭素原子、およびそこにおいて1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル(アセチレニルとも呼ばれる)、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、C2-6アルキニルは、C2-6アルキニル、C2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。C2-6アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「カルボキシル」という用語は、式:-COOH、-C(O)OHまたは-CO2Hのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-6アルコキシ-カルボニル」という用語は、式:-COO-C1-6アルキル、-C(O)O-C1-6アルキルまたは-CO2-C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「カルバモイル」という用語は、式:-C(O)NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C3-10シクロアルキル」という用語は、一般的に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H-インダニル、インデニル、テトラヒドロ-ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、C3-10シクロアルキルは、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルキル、C3-10シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。C3-10シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、一般的に、単環式、二環式または多環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「ハロ-C1-6アルキル-アミノ」という用語は、式:-NH-C1-6アルキル(式中、C1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば1個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-6アルキル)2-アミノ」という用語は、式:-N(C1-6アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-6アルキル-カルボキシル-アミノ」という用語は、式:-NH-C(O)-のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール-アミノ」という用語は、式:-NH-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-アミノ」という用語は、式:-NH-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール-アミノ」という用語は、式:-NH-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-アミノ」という用語は、式:-N(C1-6アルキル)-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-アミノ」という用語は、式:-N(C1-6アルキル)-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-6アルキル-チオ」という用語は、式:-S-C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-6アルキル-スルホニル」という用語は、式:-SO2-C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般的に、ハロゲン原子ラジカルを指し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用されている「ハロ-C1-6アルコキシ」という用語は、式:-O-C1-6アルキル-ハロ(式中、C1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、1個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ」という用語は、式:-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ-C1-6アルキル」という用語は、式:-C1-6アルキル-OH(式中、C1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、1個または複数のヒドロキシラジカルで部分的にまたは完全に置換されている)のラジカルを指す。
この説明の目的に関して、式(I)の化合物またはその一形態の1個または複数の置換可変基が、式(I)の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて独立して、および/または任意に置換され得る。
本明細書で使用されている「の各出現」または「存在する場合、各出現において」という用語は、例えば「…C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル-C1-4アルキル」という語句に続いて使用される場合、それぞれが単独で、または置換基として存在するとき、C3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換可変基、基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式(I)の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物またはその形態は、使用のために単離されている。
本明細書で使用されている「単離されている」という用語は、単離もしくは精製プロセスまたは本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知のプロセス(例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など)に従って、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、合成プロセスから(例えば反応混合物から)、または天然供給源から、またはそれらの組合せから、単離および/または精製された後の式(I)の化合物もしくはその一形態の物理的状態を意味する。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、1個または複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を伴う。ある例では、溶媒和物は、例えば1個または複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩(複数可)」という用語は、哺乳動物における使用に安全かつ有効な(すなわち、非毒性、生理学的に許容できる)、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物またはその一形態を、媒体中、例えば塩が沈殿しているものまたは水性媒体中の、一定量、例えば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
好適な塩基性塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
そのような酸性塩および塩基性塩はすべて、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基性塩はすべて、この説明の目的に関して対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式(I)の化合物またはその一形態は、不斉またはキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性体として存在し得る。本明細書は、式(I)の化合物の立体異性体すべて、ならびにラセミ混合物を含むその混合物を含むと意図されている。
本明細書で使用されている「キラル」という用語は、4個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を指す。本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般的に
S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物の説明において、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心(複数可)周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。当該キラル中心に付着した置換基は、Cahn、IngoldおよびPrelogの順位規則に従ってランク付けされる(Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511)。
説明の一態様では、式(I)の化合物またはその一形態は、90%以上の量で、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量でまたは100%に等しい量で存在する、実質的に純粋な(S)鏡像異性体形態である。
説明の一態様では、式(I)の化合物またはその一形態は、90%以上の量で、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量でまたは100%に等しい量で存在する、実質的に純粋な(R)鏡像異性体形態である。
さらに、本明細書は、幾何学的および位置異性体をすべて包含する。例えば、式(I)の化合物またはその一形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、cis-およびtrans-形態の両方、ならびに混合物は、説明の範囲内に包含される。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知である方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、それらの物理化学的な差に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムまたは当業者に公知である他のクロマトグラフィーの方法を使用することにより分離できる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはMosher酸塩化物)との反応、ジアステレオ異性体の分離、および個々のジアステレオ異性体の対応する純粋な鏡像異性体への変換(例えば、加水分解)による、鏡像異性体混合物のジアステレオ異性体混合物への変換によっても分離できる。また、式(I)の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、この説明の一部として考えられる。
本明細書に記載されているある同位体濃縮化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されているもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識(すなわち、3H)および炭素-14(すなわち、14C)同位体は、容易に調製でき検出可能なので、特に好ましい。さらに、重い同位体、例えばジュウテリウム(すなわち、2H)での置換により、高い代謝安定性から生じるある治療利点が得られる(例えば、in vivo半減期を増加させる、または必要投与量を減少させる)ので、いくつかの状況では好ましいことがある。
疾患を処置する方法を必要とする対象におけるその方法が本明細書で提供される。本明細書で使用されている「対象」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトを指す。いくつかの態様では、対象はヒトである。いくつかの態様では、方法は、対象に治療有効量の本明細書で提供される化合物(例えば、式(I)の化合物)または医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む。特定の態様では、疾患は、1つまたは複数のプレmRNAスプライシング欠損に関連する中枢および末梢神経系の疾患である家族性自律神経失調症である。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、化合物は、式(I)の化合物または医薬として許容できるその塩の群から選択される。
いくつかの態様では、IKBKAP遺伝子のプレmRNAスプライシングを改善する方法は、遺伝子を、本明細書で提供される化合物(例えば、式(I)の化合物)と接触させる(例えば、遺伝子を発現する細胞または対象において)ステップを含む。
本明細書で使用されている「処置すること」または「処置」という用語は、(1)疾患を防止すること;例えば、疾患、状態または障害に罹りやすくなり得るが、疾患の病変または総体症状をさらにきたさない、または呈さない個体において、疾患、状態または障害を防止すること;(2)疾患を阻害すること;例えば、疾患、状態または障害の病変または総体症状をきたしている、または呈している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、病変および/または総体症状のさらなる発症を停止すること);ならびに(3)疾患を軽快させること;例えば、疾患、状態または障害の病変または総体症状をきたしている、または呈している個体において、疾患、状態または障害を軽快させること(すなわち、病変および/または総体症状を無効にすること)、例えば疾患の重症度を低下させること、または疾患の1つもしくは複数の症状を抑制もしくは軽減することの1つまたは複数を指す。
細胞において(例えば、ex vivoまたはin vivoで)IKBKAPタンパク質発現を増加させるための方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書で提供される化合物(すなわち、式(I)の化合物または医薬として許容できるその塩)と接触させるステップを含む方法も本明細書で提供される。いくつかの態様では、方法は、in vitro方法である。いくつかの態様では、方法は、in vivo方法である。いくつかの態様では、IKBKAPタンパク質発現の量は、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞(例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞)またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加する。そのいくつかの態様では、IKBKAPタンパク質発現の量は、血漿中で増加する。
いくつかの態様では、方法は、in vitro方法である。いくつかの態様では、方法は、in vivo方法である。いくつかの態様では、IKBKAPタンパク質の量のレベルは、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞(例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞)またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において上昇する。そのいくつかの態様では、IKBKAPタンパク質の量のレベルは、血漿において上昇する。
いくつかの態様では、完全長IKBKAP mRNAは、血清、例えば、本明細書で提供される化合物の投与前に患者から得られた血液試料において、および本明細書で提供される化合物の投与後に患者から得られた血液試料において測定できる。いくつかの態様では、投与後の患者から得られた血液試料は、本明細書で提供される化合物の投与から1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、14日、21日、28日および/または30日後に得られる。例えば、F.B. Axelrod et al., Pediatr Res (2011) 70(5): 480-483;およびR.S. Shetty et al., Human Molecular Genetics (2011) 20(21): 4093-4101を参照されたく、その両方は、参照によりその全体が組み込まれる。
いくつかの態様では、完全長IKBKAP mRNAの量は、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞(例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞)またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加させる。そのいくつかの態様では、完全長IKBKAP mRNAの量は、血漿において増加する。
そのいくつかの態様では、完全長IKBKAP mRNAの量は、例えば本明細書で示されている疾患または障害(例えば、家族性自律神経失調症)に罹患した患者における肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞(例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞)またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞における増加である。方法は、好ましくは有効量の本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩形態を、家族性自律神経失調症に罹患している対象に投与するステップにより行われる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物の1種または複数は、少なくとも1種の追加の医薬品と組み合わせて、それを必要とする対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の医薬品は、本明細書で提供される化合物(例えば、式(I)の化合物)である。
いくつかの態様では、キットは、1種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、家族性自律神経失調症の処置に使用されるケア剤またはアジュバントの標準に耐性がある対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。いくつかの態様では、追加の医薬品は、ホスファチジルセリンである。別の態様では、キットは、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、異常なIKBKAPプレmRNAスプライシングを発現する細胞を有する対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。別の態様では、キットは、1種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、異常なプレmRNAスプライシングから生じた中枢神経系または末梢神経系の疾患を有する対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。
所定の対象に対する有効量は、対象に関連する要因を踏まえて、臨床家または当業者の技術および判断の範囲内の日常的な実験により判定され得る。用法用量は、十分なレベルの活性剤(複数可)をもたらすように、または望ましい効果を維持するように調整してよい。考慮される要因は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族、年齢、体重、性、食事、投与時刻および投与頻度、薬物の組合せ(複数可)、反応感受性、他の治療法の経験および治療に対する忍容性/反応を含む。
別の態様では、投与される用量は、約0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、3.0、5.0、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、400、500、1000、1500、2000、2500、3000または4000mg/日で送達するために製剤化された、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得る。
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式(I)の化合物またはその一形態を調製するための一般的方法は、標準的な周知の合成方法論を経由して利用できる。出発材料の多くは市販されている、または利用できない場合は、当業者に公知である技術を使用する以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは、独立し、先行するまたは後続するステップ(複数可)のいずれかの有無を問わず実行できることを意図している。言い換えれば、単離では、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップのそれぞれが想定される。
より詳細に説明し、理解を補助するために、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証する以下の非限定的な例が示されており、これは、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載されている化合物の、当業者による確認の範囲内であり得、現在公知であり得る、または後に開発され得るそのような変形は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、これらの例に記載されている技術が、当業者により説明されるように、合成の実践において十分に機能を果たし、したがってその実践で好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている特定の方法では多くの変化が行われ得、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、似た、または同様の結果がさらに得られると認識すべきであることは、認識されるべきである。
DCM(250mL)中のメチル(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリネート(25g、114.0mmol)の溶液に、イミダゾール(62.1g、912mmol)およびTBSCl(32g、205.9mmol)を0℃にて添加した。混合物を2時間撹拌し、次いでDCM(300mL)および水(200mL)の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水(2×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、メチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-L-セリネート(35.5g、93.3%収率)を油状物として得た。LC-MS:m/z:356.2[M+Na]+。
THF(200mL)およびEtOH(100mL)中のメチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-L-セリネート(35.5g、106mmol)の溶液に、CaCl2(23.6g、213mmol)、続いてNaBH4(16.1g、426mmol)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて0.5時間、および室温にて16時間撹拌し、次いでEtOAc(200mL)および水(150mL)の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水(2×200mL)およびブライン(1×150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、tert-ブチル(R)-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(30g、92.3%収率)を白色固体として得た。LC-MS:m/z:328.2[M+Na]+;RT=1.93分。
0℃のDCM(300mL)中のイミダゾール(54g、785.3mmol)の溶液に、SOCl2(12.9mL、176.0mmol)を添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌し、tert-ブチル(R)-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(30g、98.2mmol)を添加した。混合物を0℃にてさらに1時間撹拌し、次いでEtOAc(500mL)および水(400mL)の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水(2×800mL)およびブライン(800mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、tert-ブチル(4S)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2-オキシド(32.6g、94.4%収率)を白色固体として得た。LC-MS:m/z:374.1[M+Na]+;RT=2.08分。
水(300mL)およびDCM(300mL)中のtert-ブチル(4S)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2-オキシド(32.6g、92.7mmol)の溶液に、NaIO4(31.8g、148.0mmol)およびRuCl3(1.94g、9.3mmol)を室温にて添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHSO3(aq.、500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、DCM/ヘキサン(50~100%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、tert-ブチル(4S)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2,2-ジオキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(18g、52.8%収率)を白色固体として得た。
LC-MS: m/z: 390.2 [M+Na]+; RT=2.05分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.53-4.51 (m, 2 H), 4.2 (s, 1 H), 3.76-3.69 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 0.81 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
tert-ブチル(S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド
DCM(210mL)中の(tert-ブトキシカルボニル)-L-ホモセリン(21g、96.0mmol)およびイミダゾール(52g、770mmol)の溶液に、TBSCl(23g、153mmol)を添加した。混合物を室温にて5時間撹拌した。水(100mL)を次いで添加し、有機相を分離し、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-L-ホモセリン(31.9g、99%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.85 (d, 1H), 4.22 (m, 1 H), 3.69-3.75 (m, 2 H), 1.93-2.01 (m, 2 H), 1.36 (s, 9H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
0℃のTHF(300mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-L-ホモセリン(31.9g、96mmol)およびN-メチルモルホリン(10.7g、105mmol)の溶液に、クロロギ酸イソプロピル(12.8g、105mmol)を添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を0℃に冷却し、その中に水中のNaBH4(4g、105.0mmol)溶液をゆっくり添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した、次いで水(100mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、tert-ブチル(S)-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバメート(20g、57%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.41 (s, 1 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 3.66 (t, 1H), 3.55-3.58 (m, 2 H), 1.69-1.99 (m, 2 H), 1.85-1.66 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
0℃のDCM(200mL)中のイミダゾール(22g、313mmol)の溶液に、SOCl2(13.5g、113mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、0℃に冷却し、DCM(100mL)中のtert-ブチル(S)-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバメート(20g、62.7mmol)の溶液を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、水(100mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、tert-ブチル(4S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2-オキシドを無色油状物(23g、99%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.83-4.05 (m, 1 H), 3.62-3.69 (m, 2 H), 3.53-3.59 (m, 2 H), 1.60-1.78 (m, 2 H), 1.36 (d, 9 H), 0.81 (d, 9 H), 0.02 (d, 6 H).
DCM(300mL)および水(310mL)中のtert-ブチル(4S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2-オキシド(23g、62.7mmol)およびNaIO4(31g、144mmol)の混合物に、RuCl3(0.83g、4mmol)を添加した。反応を室温にて5時間撹拌した。有機相を分離し、10%NaHSO3(4×150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドを白色固体(5g、21%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.95 (q, 2 H), 4.30-3.35 (m, 1 H), 3.64-3.77 (m, 2 H), 1.96-2.11 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
tert-ブチル(R)-4-(フルオロメチル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド
-78℃のDCM(160mL)中のイミダゾール(4.5g、4.37mL、66.1mmol、3.80eq.)の溶液に、塩化チオニル(2.290g、1.40mL、19.2mmol、1.10eq.)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.450g、6.00mL、34.1mmol、1.96eq.)を添加した。30分後、DCM(20mL)中のtert-ブチルN-[(1S)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-ヒドロキシ-エチル]カルバメート(4.894g、17.39mmol、1.00eq.)の溶液を-78℃にて30分かけて添加した。混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応を水(50mL)によりクエンチした。有機層を分離し、水性層を、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、tert-ブチル(4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(5.9g、18.0mmol、1.04eq.)を油状物として得、これを精製なしで使用した。
CH3CN(160mL)および水(100mL)中のtert-ブチル(4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(5.9g、18.0mmol、1.00eq.)の溶液に、NaIO4(6.0g、28.0mmol、1.55eq.)、続いてRuCl3(16mg、0.077mmol、0.0043eq.)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて45分撹拌し、次いで水(50mL)で希釈した。混合物を、ジエチルエーテル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(120g、0~100%DCM/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル(4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-2,2-ジオキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(5.228g、85%収率)を無色油状物として得、これをヘキサンで粉砕した後で、室温にて放置すると固化した。
THF(70mL)中のtert-ブチル(4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-2,2-ジオキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(5.228g、15.22mmol、1.00eq.)の溶液に、THF(18.0mL、18.0mmol、1.18eq.)中のTBAF(1M)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて終夜撹拌した。反応をクエン酸水溶液(1N、約20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン(約50mL)で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%DCMを有するヘキサン中0~30%EtOAc)により精製して、tert-ブチルN-[(1R)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-フルオロ-エチル]カルバメート(3.250g、75%収率)を無色油状物として得た。
EtOAc(30mL)中のtert-ブチルN-[(1R)-1-(ベンジルオキシメチル)-2-フルオロ-エチル]カルバメート(2.505g、8.84mmol、1.00eq.)の溶液に、10%パラジウム炭素(Degussaタイプ)128mg(約5%質量)を室温にて添加した。フラスコを真空状態にし、水素バルーン(1atm)により3サイクルで充填し直した。混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。濾液を濃縮して、tert-ブチルN-[(1R)-1-(フルオロメチル)-2-ヒドロキシ-エチル]カルバメート(1.725g、定量的)を得た。
-78℃のDCM(110mL)中のイミダゾール(3.0g、2.91mL、44.07mmol、3.73eq.)の溶液に、塩化チオニル(1.00mL、13.73mmol、1.16eq.)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.90mL、22.2mmol、1.87eq.)を添加した。反応を-78℃にて30分撹拌し、DCM(15mL)中のtert-ブチルN-[(1R)-1-(フルオロメチル)-2-ヒドロキシ-エチル]カルバメート(2.285g、11.83mmol、1.00eq.)の溶液を、-78℃にて30分かけて添加した。混合物を室温に温め、室温にて終夜撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチした。有機層を分離し、水(50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、tert-ブチル(4R)-4-(フルオロメチル)-2-オキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(2.830g)を油状物として得、これをさらなる精製なしで次のステップに持ち越した。
CH3CN(100mL)および水(60mL)の混合溶媒中のtert-ブチル(4R)-4-(フルオロメチル)-2-オキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(2.830g、11.8mmol、1.00eq.)の溶液に、NaIO4(3.940g、18.4mmol、1.55eq.)、続いてRuCl3(20mg、0.096mmol、0.0081eq.)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて45分撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×80mL)により抽出した。合わせた有機相を水(50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(120g、0~100%DCM/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル(4R)-4-(フルオロメチル)-2,2-ジオキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(2384mg、78.9%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.47-4.74 (m, 5 H), 1.56 (s, 9 H).
AcOH(1000mL)中のメチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(40.0g、255.0mmol)の溶液に、Br2(80.2g、510.0mmol)を25℃にて添加した。混合物を65℃にて12時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで混合物を、水(2000mL)中に注ぎ、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを収集し、真空で乾燥させ、次いで石油エーテル中10%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-アミノ-4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレートを黄色固体(30.0g、50.0%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1 H), 5.64 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H).
DCM(500mL)中のメチル3-アミノ-4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(30.0g、128mmol)の溶液に、トリエチルアミン(16.8g、166mmol)およびエチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(25.0g、166mmol)を0℃にて添加した。混合物を25℃にて3時間撹拌した。混合物を氷水(1.5L)でクエンチし、DCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル4-ブロモ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)チオフェン-2-カルボキシレートを褐色固体(40.0g、90.0%収率)として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。LC-MS:m/z:350.0[M+H]+;RT=1.59分。
エタノール(500mL)中のメチル4-ブロモ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)チオフェン-2-カルボキシレート(35.0g、100mmol)の溶液に、ナトリウムエタノレート(10.0g、166mmol)を0℃にて添加した。混合物を100℃にて12時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、エチル3-ブロモ-5,7-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシレートを褐色固体(33.0g、95.0%収率)として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。LC-MS:m/z:317.6[M+H]+;RT=1.53分。
水(1000mL)中のエチル3-ブロモ-5,7-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシレート(30.0g、94.6mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(7.60g、189mmol)を0℃にて添加した。混合物を110℃にて12時間撹拌し、次いで室温に冷却した。pHをHCl(10N)によりpH=6に調整し、混合物を濾過した。濾過ケーキを収集し、真空で乾燥させて、3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-5,7(4H,6H)-ジオンを褐色固体(20.0g、86.0%収率)として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。LC-MS:m/z:245.9[M+H]+;RT=1.35分。
POCl3(60mL)に、3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-5,7(4H,6H)-ジオン(20.0g、81.6mmol)を添加した。混合物を撹拌し、12時間還流させ、次いで室温に冷却し、氷水(1.5L)でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチル(5:1)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモ-5,7-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジンを白色固体(20.0g、87.0%収率)として得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
3,5,7-トリクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン
Ac2O(300mL)にメチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(80g、508.9mmol)を室温にて添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応をMeOH(800mL)でクエンチし、混合物を室温にて30分撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液でpH=9~10に中和した。混合物を、酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、メチル3-アセトアミドチオフェン-2-カルボキシレート(96g、94.7%収率)をオフホワイト固体として得た。LC-MS:m/z:200.1[M+H]+;RT=1.63分。
CHCl3(500mL)中のメチル3-アセトアミドチオフェン-2-カルボキシレート(96g、482.6mmol)の溶液に、SO2Cl2(96mL、1206.1mmol)を滴下添加した。混合物を75℃にて終夜撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、メチル3-アセトアミド-4,5-ジクロロチオフェン-2-カルボキシレート(103.6g、80.2%収率)をオフホワイト固体として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 3.87-3.90 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
H2OおよびHOAc(3:1(v/v)、800mL)中のメチル3-アセトアミド-4,5-ジクロロチオフェン-2-カルボキシレート(103.5g、386.0mmol)の溶液に、Zn粉末(100.9g、1544.2mmol)を添加した。混合物を100℃にて終夜撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を濾過した。濾液を、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空で蒸発させて、メチル3-アセトアミド-4-クロロチオフェン-2-カルボキシレート(72.2g、80.1%収率)をオフホワイト固体として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.87-3.88 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
MeOHおよびconc.HCl(1:1(v/v)、300mL)中のメチル3-アセトアミド-4-クロロチオフェン-2-カルボキシレート(70.0g、299.5mmol)の混合物を、110℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。生じた固体を水(200mL)に溶解し、NaHCO3水溶液で中和した。混合物を、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(8:1)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-アミノ-4-クロロチオフェン-2-カルボキシレート(47.1g、82.2%収率)をオフホワイト固体として得た。LC-MS:m/z:192.0[M+H]+;RT=1.70分。
0℃のDCM(300mL)中のメチル3-アミノ-4-クロロチオフェン-2-カルボキシレート(45.0g、234.8mmol)の溶液に、Et3N(47.5g、469.7mmol)、続いてエチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(53.1g、352.3mmol)を滴下添加した。混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで水(2×300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(1:1)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル4-クロロ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)チオフェン-2-カルボキシレート(41.8g、58.3%収率)をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 306.0 [M+H]+; RT=1.55分; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 10.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.19-1.22 (m, 3H).
EtOH(300mL)中のメチル4-クロロ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)チオフェン-2-カルボキシレート(40.0g、130.8mmol)の溶液に、NaOEt(9.0g、130.8mmol)を添加した。混合物を85℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。生成物を濾過により得て、エチル3-クロロ-5,7-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシレート(34.3g、95.8%収率)をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 274.0 [M+H]+; RT=1.56分; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 7.55 (s, 1H), 4.07-4.09 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 1H), 1.18-1.21 (m, 3H), 1.06-1.08 (m, 1H).
エチル3-クロロ-5,7-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシレート(34.3g、125.2mmol)を、H2O(200mL)中のNaOH(10.0g、250.4mmol)の溶液に添加した。混合物を105℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。pHをconc.HClで約6~7に調整した。濾過ケーキを濾取し、真空で乾燥させて、3-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5,7(4H,6H)-ジオン(22.3g、88.3%収率)をオフホワイト固体として得た。LC-MS:m/z:202.0[M+H]+;RT=1.34分。
3-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5,7(4H,6H)-ジオン(22.0g、109.1mmol)およびN,N-ジメチルアニリン(6.6g、0.5eq、54.5mmol)をPOCl3(150mL)に添加した。混合物を110℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。過剰なPOCl3を真空で除去し、固体を氷水(100mL)中に注いだ。白色固体を濾過により得、真空で乾燥させ、石油エーテルおよび酢酸エチル(5:1)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、3,5,7-トリクロロチエノ[3,2-b]ピリジン(18.7g、72.1%収率)をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 237.9, 239.9, 241.9 [M+H]+; RT=2.01分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
tert-ブチル(5-クロロ-2-ヨード-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩
CH2Cl2(53mL)中の、実施例1における手順に従って調製した5-クロロ-3-メチル-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(3.90g、13.0mmol、1.0eq.)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(5.8g、26.0mmol、2.0eq.)、続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(1.6g、13.0mmol、1.0eq.)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(5~35%勾配)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチルN-(5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(4.77g、91%収率)を得た。MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=1.00 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.89 (dd, J=1.00 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 2.51 (d, J=1.07 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
-78℃のTHF(24mL)中のtert-ブチルN-(5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(4.77g、12.1mmol、1.0eq.)の溶液に、THF/ヘプタン/エチルベンゼン(7.2mL、14.5mmol、1.2eq.)中のリチウムジイソプロピルアミド(2.0M)を添加した。15分後、THF(24mL)中のtert-ブチル(4S)-4-メチル-2,2-ジオキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(3.44g、14.5mmol、1.2eq.)の溶液を反応溶液に添加し、混合物を-78℃にて20分撹拌した。反応を1.0Mクエン酸でクエンチし、次いで30分撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、CH2Cl2中酢酸エチル(0~25%勾配)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(4.10g、61%収率)を得た。MS m/z 553.0, 555.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (d, J=5.33 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.86 (dd, J=5.04, 3.51 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.90 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J=1.00 Hz, 2 H), 4.46 (br s, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.45 (s, 18 H), 1.14 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
一般的なBoc-脱保護手順:ジオキサン(35mL)中のtert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(4.10g、7.4mmol、1.0eq.)およびHCl(4M)の混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(2×)で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩(2.5g、96%収率)を得た。MS m/z 352.1, 354.1 [M+H]+, 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.38 (dd, J= 5.19, 1.07 Hz, 1 H), 7.18 (d, J= 2.75 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.01 (dd, J= 5.04, 3.51 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.39 (d, J= 6.56 Hz, 3 H).
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩
0℃のTHF(0.5mL)中の、実施例2における手順に従って調製したtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-プロピル]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(41mg、0.063mmol、1.0eq.)の溶液に、TBAF(THF中1.0M)(0.25mL、0.25mmol、4.0eq.)を添加した。室温にて1時間後、混合物をエーテル、水で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(5~65%勾配)を用いてシリカゲル上で精製して、tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピル]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(33mg、98%収率)を得た。MS m/z 538.3、540.1[M+H]+。
tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピル]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(33mg、0.061mmol、1.0eq.)、アニソール(0.1mL)およびHCl(ジオキサン中4M)(1.0mL)の混合物を室温にて30分撹拌し、次いで3滴のMeOHを添加し、混合物をさらに30分撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、(2R)-2-アミノ-3-[5-クロロ-7-(2-フリルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロパン-1-オール二塩酸塩(21mg、83%収率)を得た。MS m/z 338.3, 340.2 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.41 - 6.45 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H).
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロピル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩
THF(1mL)中のtert-ブチル(S)-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(120mg、0.22mmol、1.0eq.)の溶液に、LHMDS(THF中1.0M、0.27mL、1.1eq.)を-50℃にて添加した。30分後、THF(1mL)中のMeI(42mg、1.2eq.)を添加した。混合物を室温に1時間かけて徐々に加温し、室温にて1時間撹拌し、-50℃に冷却し、次いで数滴のクエン酸でクエンチした。室温に温めた後で、反応を水およびEtOAcで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。レジウデを、DCM中0~10%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水(0.1%ギ酸を有する)中20~100%ACNで溶出する分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(S)-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(35mg、28%収率)を白色固体として得た。MS m/z 550.2、552.2[M+H]+。
tert-ブチル(S)-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(35mg、0.064mmol)を、HClの溶液(ジオキサン中4M、1mL)中で室温にて1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(S)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチル-2-(2-(メチルアミノ)プロピル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩(12mg、49%収率)を得た。MS m/z 350.1, 352.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (t, J= 1.2 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.41 (d, J= 1.3 Hz, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.57 - 3.60 (m, 1 H), 3.44 - 3.47 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩
DCM(2.5mL)中の、実施例3における手順に従って調製したtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(217.0mg、0.393mmol、1.0eq.)の溶液に、DCM(9.60mL)中のメタンスルホニルクロリド(592mg、0.40mL、5.17mmol、13.1eq.)の溶液、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(75.5mg、0.10mL、0.57mmol、1.46eq.)を0℃にて添加した。反応を0℃にて1時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム(約5mL)によりクエンチし、相分離器を使用してDCM(5×10mL)で抽出した。揮発性物質を減圧下で除去して、[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[7-[tert-ブトキシカルボニル(2-フリルメチル)アミノ]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロピル]メタンスルホネート(262.2mg、0.42mmol、1.06eq.)を薄黄色泡状物として得、これをさらなる精製なしで次のステップに持ち越した。MS m/z 630.4、632.3[M+H]+。
DMF(2.5mL)中の[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[7-[tert-ブトキシカルボニル(2-フリルメチル)アミノ]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロピル]メタンスルホネート(262.2mg、0.42mmol、1.0eq.)の溶液に、ナトリウムメタンチオレート(45.0mg、0.58mmol、1.39eq.)を室温にて添加した。混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで水(2mL)でクエンチした。混合物を、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、10%DCMを有するヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(202.3mg、84%収率)を薄黄色泡状物として得た。MS m/z 582.3、584.3[M+H]+。
実施例2のステップ3に記載されている一般的手順に従ったBoc基の除去により、(R)-2-(2-アミノ-3-(メチルチオ)プロピル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩が得られた。MS m/z 382.3, 384.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.48 (m, 3 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.59 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (dd, J=3.05, 1.83 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=14.84, 6.15 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J=14.92, 7.57 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J=14.21, 6.37 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=14.14, 5.93 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H).
(3S)-3-アミノ-4-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル二塩酸塩
DMF(2.5mL)中の、実施例5における手順に従って調製した[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[7-[tert-ブトキシカルボニル(2-フリルメチル)アミノ]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロピル]メタンスルホネート(216mg、0.34mmol、1.0eq.)の溶液に、シアン化ナトリウム(30mg、0.58mmol、1.7eq.)を室温にて添加した。反応を60℃にて3時間撹拌した。反応を水(2.0mL)でクエンチし、次いでEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、10%DCMを有するヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-シアノ-プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(134.2mg、70%収率)をオフホワイト泡状物として得た。MS m/z 561.3、563.3[M+H]+。
実施例2のステップ3に記載されている一般的手順に従ったBoc基の除去により、(S)-3-アミノ-4-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル塩酸塩が得られた。MS m/z 361.3, 363.3 [M+H]+, 359.2, 361.2 [M-H]-; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.61 (br s, 3 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (br s, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 3.24 (br dd, J=14.95, 8.24 Hz, 1 H), 2.91 - 3.06 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H).
2-[(2R)-2-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート
および
(2R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-[(トリフルオロメチル)アミノ]プロパン-1-オールホルメート
実施例3における手順に従って調製したtert-ブチルN-[3-ブロモ-2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピル]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(64mg、0.10mmol、1.0eq.)、トリフルオロメタンスルホン酸銀(78mg、0.30mmol、3.0eq.)、Selectfluor(登録商標)(56mg、0.15mmol、1.5eq.)、フッ化カリウム(23mg、0.40mmol、4.0eq.)および2,6-ジ-tert-ブチルフェノール(11mg、0.050mmol、0.50eq.)の混合物に、EtOAc(0.5mL)中の2-フルオロピリジン(30mg、0.027mL、0.30mmol、3.0eq.)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(43mg、0.046mL、0.30mmol、3.0eq.)の溶液を添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ジクロロメタン中酢酸エチル(0~25~75%勾配)を用いてシリカゲル上で精製して、極性の低い分画として、tert-ブチルN-[3-ブロモ-2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(3.5mg、4.9%収率)を得、1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.77 (m, 1 H), 7.40 - 7.25 (m, 2 H), 5.08 (br s, 2 H), 4.68 - 4.82 (m, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 3.98 (dd, J= 17.3, 3.6 Hz, 2 H), 3.23 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 1.29 - 1.42 (m, 18 H),およびtert-ブチルN-[(1R)-1-[[3-ブロモ-7-[tert-ブトキシカルボニル(チアゾール-2-イルメチル)アミノ]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル]-2-ヒドロキシ-エチル]-N-(トリフルオロメチル)カルバメート(35mg、49%収率)を得た、1H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (br s, 1 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 5.22 (d, J= 6.6 Hz, 2 H), 4.86 (br s, 1 H), 4.26 (br s., 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 2 H), 3.32 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 18 H).
実施例2のステップ3に記載されている一般的手順に従ったBoc基の除去、tert-ブチルN-[3-ブロモ-2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(3.5mg)を、ジオキサン中のHClで処理し、次いでHPLCにより精製して、2-[(2R)-2-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-(チアゾール-2-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン、ギ酸塩を得た、MS m/z 501.2, 503.1, 505.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.39 (s, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.04 - 4.22 (m, 2 H), 3.62 - 3.79 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H).
tert-ブチルN-[(1R)-1-[[3-ブロモ-7-[tert-ブトキシカルボニル(チアゾール-2-イルメチル)アミノ]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル]-2-ヒドロキシ-エチル]-N-(トリフルオロメチル)カルバメートの脱保護により、(2R)-3-[3-ブロモ-5-クロロ-7-(チアゾール-2-イルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチルアミノ)プロパン-1-オール、ギ酸塩が得られた。MS m/z 501.2, 503.1, 505.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H).
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩
DCM(3.0mL)中の、実施例5における手順に従って調製したtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(256.0mg、0.42mmol、1.0eq.)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(189.4mg、0.82mmol、1.9eq.)を0℃にて添加した。反応を0℃にて1時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム(3.0mL)でクエンチした。混合物を、相分離器を使用してDCM(5×10mL)により抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24g、10%DCMを有するヘキサン中0~40%EtOAc)により精製して、tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルスルホニル-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(232.8mg、86%収率)をオフホワイト泡状物として得た。MS m/z 634.3[M+H]+、656.4[M+Na]+。
実施例2のステップ3に記載されている一般的手順に従ったBoc基の除去により、(R)-2-(2-アミノ-3-(メチルスルホニル)プロピル)-3,5-ジクロロ-N-(フラン-2-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩が得られたMS m/z 434.3, 436.3 [M+H]+, 432.2 [M-H]-; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (br s, 3 H), 7.98 (br t, J=5.49 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.37 - 6.43 (m, 2 H), 4.54 (br d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 3.45 - 3.66 (m, 4 H), 3.17 (s, 3 H).
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩
実施例3における手順に従って調製したtert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシ-ブチル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(35mg、0.058mmol、1.0eq.)および、トルエン(0.2mL)中のフッ化ピリジン-2-スルホニル(11mg、0.064mmol、1.1eq.)の混合物に、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(18mg、0.017mL、0.12mmol、2.0eq.)を添加した。混合物を室温にて3日かけて撹拌し、次いでDCMで希釈し、ヘキサン中酢酸エチル(5~50%勾配)を用いてシリカゲル上で精製して、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-フルオロ-ブチル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(30mg、85%収率)を得た。MS m/z 627.2、629.1[M+Na]+。
ジオキサン中のHClを使用した実施例2のステップ3に記載されている一般的なBoc-脱保護手順をその後続けて、(3S)-3-アミノ-4-[3,5-ジクロロ-7-(チアゾール-2-イルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]ブタン-1-オール二塩酸塩(14mg、99%収率)を得た。MS m/z 405.1, 407.2, 409.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.08 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 7.91 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.61 - 4.81 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.51 (qd, J= 14.9, 7.2 Hz, 2 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H).
2-[(2S)-2-アミノ-4,4-ジフルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩
CH2Cl2(3mL)中の、実施例2における手順に従って調製したtert-ブチルN-[3-ブロモ-2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ブチル]-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(300mg、0.4mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、7mmol)を添加した。室温にて4時間撹拌した後で、反応を減圧下で濃縮した。生成物を後続のステップでさらなる精製なしで使用した。MS m/z 446.8、448.2、450.2[M+H]+。
CH2Cl2(1mL)中の(3S)-3-アミノ-4-[3-ブロモ-5-クロロ-7-(2-チエニルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]ブタン-1-オール(100mg、0.2mmol)の溶液に、室温にて塩化2-ニトロベンゼンスルホニル(50mg、0.2mmol、1.0eq)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.69mmol、3.5eq)を添加した。室温にて1時間撹拌した後で、混合物を水(5mL)で希釈し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を1M HCl(10mL)で洗浄し、続いて飽和NaHCO3(10mL)、次いでNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、N-[(1S)-1-[[3-ブロモ-5-クロロ-7-(2-チエニルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル]-3-ヒドロキシ-プロピル]-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(119mg、84%収率)を薄黄色固体として得た。MS m/z 631.2, 633.2, 635.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.08 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.84 (br t, J= 5.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.30-7.47 (m, 3 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.03 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.71 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.41 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.78-3.97 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.15 (br dd, J= 14.3, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 14.5, 8.7 Hz, 1H), 1.63-1.81 (m, 2H).
CH2Cl2(2mL)中のN-[(1S)-1-[[3-ブロモ-5-クロロ-7-(2-チエニルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル]-3-ヒドロキシ-プロピル]-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.08mmol)の懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(40mg、0.09mmol、1.1eq.)を添加した。室温にて4時間撹拌した後で、混合物を濃縮して、N-[(1S)-1-[[3-ブロモ-5-クロロ-7-(2-チエニルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル]-3-オキソ-プロピル]-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドを得、これをさらなる精製なしで使用した。MS m/z 629.2、631.2、633.2[M+H]+。
CH2Cl2(1mL)中の、ステップ3からのN-[(1S)-1-[[3-ブロモ-5-クロロ-7-(2-チエニルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル]-3-オキソ-プロピル]-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.25g、1M)を室温にて添加した。30分撹拌した後で、反応を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、CH2Cl2(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、(S)-N-(1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-((チオフェン-2-イルメチル)アミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロブタン-2-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを得、これをさらなる精製なしで使用した。MS m/z 651.1、653.3[M+H]+。
DMF(1mL、12.9mmol)中のN-[(1S)-1-[[3-ブロモ-5-クロロ-7-(2-チエニルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル]-3,3-ジフルオロ-プロピル]-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの溶液に、チオフェノール(0.02mL、0.2mmol)およびK2CO3(40mg、0.29mmol)を添加した。室温にて18時間撹拌した後で、混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製した。収集した分画を濃縮し、次いで1M HCl/Et2O(1mL)で処理して、2-[(2S)-2-アミノ-4,4-ジフルオロ-ブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩(4.0mg、9.4%収率)を白色固体として得た。MS m/z 466.1, 468.0, 470.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.04-6.37 (m, 1 H), 4.71-4.83 (m, 2 H), 3.98 (五重線, J= 6.8 Hz, 1 H), 3.36-3.51 (m, 2 H), 2.25-2.45 (m, 2 H).
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩
DMF(0.5mL)およびTHF(2.0mL)中の、実施例3における手順に従って調製したtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(126.6mg、0.23mmol、1.0eq.)の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム(60質量%)(15mg、0.38mmol、1.6eq.)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて5分撹拌し、次いでtert-ブチルメチルエーテル(112mg、0.120mL、0.24mmol、1.0eq.)中のヨードメタン(2.0M)を添加した。反応を室温に温め、次いで室温にて終夜撹拌した。反応を水(約5mL)でクエンチし、次いでEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン(約30mL)で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、10%DCMを有するヘキサン中0~30%EtOAc)により精製して、tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(88.0mg、0.155mmol、0.68eq.)をオフホワイト固体として得た。MS m/z 566.3[M+H]+、588.2、590.3[M+Na]+。
ジオキサン中のHClを使用する、実施例2のステップ3に記載されている一般的手順に従ったBoc基の除去により、(R)-2-(2-アミノ-3-メトキシプロピル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩が得られた。MS m/z 366.3, 368.2 [M+H]+; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br s, 3 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.39 - 6.42 (m, 1 H), 6.36 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.24 (dd, J=14.55, 5.29 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J=14.49, 9.25 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H).
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニン二塩酸塩
CH2Cl2(3mL)中の、実施例3における手順に従って調製したtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(614mg、1.0mmol)に、デス-マーチンペルヨージナン、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(546mg、1.3mmol、1.3eq)を添加した。室温にて2時間撹拌した後で、混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(3mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(1mL)および飽和NaHCO3(1mL)と30分撹拌した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、tert-ブチル(R)-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3,5-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(510mg、83%収率)を透明油状物として得た。MS m/z 569.9 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.90-4.98 (m, 2H), 4.10-4.23 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).
tert-ブタノール(4.0mL)および水(1.0mL)中のtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(510mg、0.9mmol)の溶液に、NaH2PO4(322mg、2.7mmol、3eq.)、続いて2-メチル-2-ブテン(0.8mL、9mmol、10eq)および最終的にNaClO2(162mg、1.8mmol、2.0eq.)を添加した。室温にて0.5時間撹拌した後で、混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[7-[tert-ブトキシカルボニル(2-フリルメチル)アミノ]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロパン酸(498mg、95%収率)を白色固体として得た。MS m/z 586.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.79-13.13 (m, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 6.29-6.36 (m, 1 H), 6.20-6.26 (m, 1 H), 4.90-5.01 (m, 2 H), 4.19-4.25 (m, 1 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 1.37-1.40 (s, 9 H), 1.33-1.37 (s, 9 H).
HClの溶液(ジオキサン中4M)(1mL、4mmol)中の(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[7-[tert-ブトキシカルボニル(2-フリルメチル)アミノ]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロパン酸(80mg、0.14mmol)の混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(2R)-2-アミノ-3-[3,5-ジクロロ-7-(2-フリルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロパン酸二塩酸塩(55mg、88%収率)を得た。MS m/z 366.1, 368.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.64 (br s, 3 H), 7.93-8.06 (m, 1 H), 7.57-7.65 (m, 1 H), 6.68-6.75 (m, 1 H), 6.35-6.46 (m, 2 H), 4.48-4.60 (m, 2 H), 4.11-4.23 (m, 1 H), 3.48-3.57 (m, 2H), COOHピークは認められない.
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-エン-1-イル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩
THF(3.5mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(260mg、0.71mmol、2.1eq.)の懸濁液に、THF(0.68mL、0.68mmol、2.0eq.)中のKHMDS(1M)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。THF(2.5mL)中の、実施例12における手順に従って調製したtert-ブチル(R)-(3-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(215mg、0.34mmol、1.0eq.)を添加し、温度を室温に温め、終夜撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(5~35%勾配)を用いてシリカゲル上で精製して、tert-ブチル(R)-(3-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(86mg、40%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 5.23 (d, J= 17.1 Hz, 1 H), 5.16 - 5.20 (m, 3 H), 4.50 - 4.75 (m, 2 H), 3.20 - 3.40 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 18 H).
ジオキサン中のHClを使用する、実施例2のステップ3に記載されている一般的手順に従ったBoc基の除去により、2-[(2R)-2-アミノブタ-3-エニル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-(チアゾール-2-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩が得られた。MS m/z 429.0, 431.1, 433.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.82-7.89 (m, 1 H), 7.63-7.69 (m, 1 H), 6.66-6.73 (m, 1 H), 5.81-5.91 (m, 1 H), 5.28-5.37 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 4.06-4.17 (m, 1 H), 3.38-3.46 (m, 2 H).
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-イン-1-イル]-3-メチル-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
MeOH(5.0mL)中の、実施例12における手順に従って調製したtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(202mg、0.37mmol、1.0eq.)、炭酸カリウム(100mg、0.043mL、0.72mmol、1.97eq.)の撹拌懸濁液に、アセトニトリル中のジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(10質量%)(800mg、1.0mL、0.42mmol、1.1eq.)を0℃にて添加した。反応を室温にて終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水性後処理、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(24g、0~20%EtOAc/ヘキサン)による精製を施して、tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタ-3-イニル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(136.5mg、68%収率)をオフホワイト泡状物として得た。MS m/z 546.2、548.4[M+H]+。
ジオキサン中のHClを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、(R)-2-(2-アミノブタ-3-イン-1-イル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩を得た。MS m/z 346.2, 348.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (br d, J= 4.27 Hz, 3 H), 7.67 (br s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (dd, J= 3.05, 1.83 Hz, 1 H), 6.36 (d, J= 2.75 Hz, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 4.23 - 4.36 (m, 1 H), 3.72 (d, J= 2.25 Hz, 1 H), 3.49 (dd, J= 14.19, 4.73 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J= 14.19, 10.25 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H).
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-D-アラニンアミド二塩酸塩
アセトニトリル(1mL)中の、実施例12における手順に従って調製した(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[7-[tert-ブトキシカルボニル(2-フリルメチル)アミノ]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロパン酸(100mg、0.17mmol)、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(55mg、0.2mmol、1.1eq)および4-クロロアニリン(30mg、0.2mmol、1.1eq.)の溶液に、1-メチルイミダゾール(0.03mL、0.4mmol、2eq.)を添加した。室温にて1時間撹拌した後で、混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0~30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-クロロアニリノ)-3-オキソ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(52mg、44%収率)を透明泡状物として得た。MS m/z 695.3, 697.3 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.51 (br s, 1 H), 7.46 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.26-7.32 (m, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 6.27 (br s, 1 H), 6.19 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 4.79-4.86 (m, 2 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H).
HCl(ジオキサン中4M)(1mL、4mmol)中のtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-クロロアニリノ)-3-オキソ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(52mg、0.07mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(2R)-2-アミノ-N-(4-クロロフェニル)-3-[3,5-ジクロロ-7-(2-フリルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロパンアミド塩酸塩(33mg、78%収率)をベージュ色固体として得た。MS m/z 495.0, 497.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.94-11.08 (s, 1 H), 8.70-8.82 (br s, 3 H), 7.90-8.02 (m, 1 H), 7.54-7.66 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.32-6.44 (m, 2 H), 4.47-4.59 (m, 2 H), 4.22-4.32 (m, 1 H), 3.51-3.67 (m, 2 H).
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩
ジオキサン(0.8mL)中の、実施例2における手順に従って調製したtert-ブチル(S)-(3-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(88mg、0.15mmol、1.0eq.)およびカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(29mg、0.19mmol、1.3eq.)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.1000eq.)およびK2CO3(H2O中2M、0.22mL、3.0eq.)を添加した。封管を90℃に5時間加熱した。冷却した後で、混合物をEtOAcおよびNH4Cl(aq.)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCM中0~10%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物および未反応の出発材料の混合物を得、これを次いで、0.1%TFAを有する水中25~100%CH3CNを用いた分取HPLC上でさらに精製して、tert-ブチル(S)-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(53mg、64%収率)を白色固体として得た。MS m/z 562.2、564.2[M+H]+。
tert-ブチル(S)-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(53mg、0.094mmol)を、HClの溶液(ジオキサン中4M、1mL)中で室温にて1時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(S)-2-(2-アミノプロピル)-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(フラン-2-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(33mg、89%収率)を塩酸塩として得た。MS m/z 362.1, 364.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (t, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.75 - 3.78 (m, 1 H), 3.42 - 3.44 (m, 1 H), 3.38 - 3.40 (m, 1 H), 1.84-1.87 (m, 1 H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.19-1.21 (m, 2 H), 0.85-0.86 (m, 2 H).
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリルホルメート
DMF(0.6mL)中の、実施例2における手順に従って調製したtert-ブチル(S)-(3-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(67mg、0.11mmol、1.0eq.)およびCuCN(22mg、2.2eq.)の混合物を、アルゴンで脱気した。封管を150℃にて8時間加熱した。冷却した後で、0.1mLのNH4Cl(sat.aq.)および0.1mLのNaHCO3(sat.aq.)を添加した。混合物を15分撹拌し、濾過し、MeOH(0.5mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を、0.1%ギ酸を有する水中10~100%ACNで溶出する分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-シアノ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(15mg、30%収率)を得た。MS m/z 447.2、449.2[M+H]+。
tert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-シアノ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(15mg、0.034mmol)をHClの溶液(ジオキサン中4M、1mL)中で、室温にて1時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。固体を、0.1%ギ酸を有する水中5~50%ACNで溶出する分取HPLCにより精製して、(S)-2-(2-アミノプロピル)-5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル(5mg、36%収率)をギ酸塩として得た。MS m/z 347.1, 349.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.27 (d, J= 1.3 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.48 - 3.51 (m, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 2 H), 1.21 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル塩酸塩
および
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル塩酸塩
DMF(1mL)中の、実施例2における手順に従って調製したtert-ブチル(S)-(3-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(90mg、0.15mmol、1.0eq)の溶液に、シアン化亜鉛(11mg、0.60eq.)、Pd2(dba)3(7.1mg、0.05eq.)およびキサントホス(8.9mg、0.10eq.)を添加した。封管を120℃にて1時間撹拌した。冷却した後で、混合物をEtOAcおよびNH4Cl(aq.)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCM中0~10%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、混合物を得、これを、0.1%TFAを有する水中25~100%ACNを用いた分取HPLCによりさらに精製して、tert-ブチル(S)-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-3,5-ジシアノチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(23mg、29%収率)を得、MS m/z 536.3[M-H]-、tert-ブチル(S)-(3-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-5-シアノチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(35mg、40%収率)を得た。MS m/z 591.2、593.2[M+H]+。
実施例2のステップ3に記載されている一般的なBoc-脱保護を使用した、tert-ブチル(S)-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-3,5-ジシアノチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメートの脱保護により、(S)-2-(2-アミノプロピル)-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル(17mg、95%収率)が塩酸塩として得られた。MS m/z 338.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.48 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.40-6.42 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.79 - 3.81 (m, 1 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
実施例2のステップ3に記載されている一般的なBoc-脱保護手順を使用した、tert-ブチル(S)-(3-ブロモ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-5-シアノチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメートの脱保護により、(S)-2-(2-アミノプロピル)-3-ブロモ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(19mg、83%収率)が塩酸塩として得られた。MS m/z 391.0, 393.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.40-6.42 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.76 - 3.80 (m, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 3.37 - 3.39 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-クロロ-5-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩
ジオキサン(1.0mL)および水(0.1mL)中の、実施例2における手順に従って調製したtert-ブチルN-(3,5-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(100mg、0.240mmol、1.0eq.)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(44mg、0.049mL、0.35mmol、1.5eq.)、Cs2CO3(171mg、0.524mmol、2.2eq.)およびPdCl2dppf DCM(14.4mg、0.0175mmol、0.0727eq.)の混合物を120℃にて2時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびジクロロメタン(0~50%勾配)を用いてシリカゲル上で精製して、tert-ブチルN-(3-クロロ-5-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(チアゾール-2-イルメチル)カルバメート(71mg、75%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.07 - 7.20 (m, 1 H), 5.19 (br s, 2 H), 4.40 - 4.63 (m, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 3.22 (br s, 2 H), 2.74 (br s, 3 H), 1.46 (s, 18 H), 1.19 (d, J= 5.8 Hz, 3 H).
ジオキサン中HClを用いた、一般的なBoc-脱保護手順を使用したtert-ブチルN-(3-クロロ-5-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(チアゾール-2-イルメチル)カルバメートの脱保護により、2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-クロロ-5-メチル-N-(チアゾール-2-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩(52mg、96%収率)が得られた。MS m/z 353.1, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.88 - 7.95 (m, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 3.73 - 3.85 (m, 1 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 1.43 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩
-78℃のTHF(1mL)中の、実施例2における手順に従って調製したtert-ブチルN-(5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-フリルメチル)カルバメート(90mg、0.24mmol、1.0eq.)の溶液に、LDA(THF中2.0M、0.14mL、1.2eq.)を添加した。30分後、DMF(0.11mL、1.4mmol、5.8eq.)を滴下添加した。温度を-50℃に温め、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0~25%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(5-クロロ-2-ホルミル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(83mg、86%収率)を白色固体として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 10.5 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.29-6.33 (m, 2 H), 5.03 (s, 2H), 2.84 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H).
DCE(0.4mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-2-ホルミル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(151mg、0.37mmol、1.0eq.)、R-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(54mg、0.45mmol、1.2eq.)およびCuSO4(91mg、0.56mmol、1.5eq.)の混合物を55℃にて18時間撹拌した。冷却した後で、混合物を、ヘキサン中0~50%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(R,E)-(2-(((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)メチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(140mg、74%収率)を得た。MS m/z 510.4、512.4[M+H]+。
THF(2.3mL)中のtert-ブチル(R,E)-(2-(((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)メチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(140mg、0.27mmol、0.74eq.)の溶液に、MeMgBr(Et2O中3.0M、0.31mL、2.5eq.)を-78℃にて添加した。混合物を0℃に1時間かけて温め、次いでNH4ClおよびEtOAcの飽和溶液でクエンチした。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中0~100%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(2-((S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(88mg、45%収率、主ジアステレオ異性体)を得、MS m/z 526.5, 528.5 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.44 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.30-6.32 (m, 1 H), 6.25-6.27 (m, 1 H), 5.07-5.10 (m, 1 H), 4.95-4.97 (m, 3 H), 2.41 (t, 3 H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.20 (s, 9 H),およびtert-ブチル(2-((R)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(26mg、13%収率、副ジアステレオ異性体)を得た、MS m/z 526.5, 528.5 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.43 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.29-6.31 (m, 1 H), 6.23-6.25 (m, 1 H), 5.10-5.11 (m, 1 H), 4.97 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.69 (br s, 1 H), 2.43 (t, 3 H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.20 (s, 9 H).
HCl(ジオキサン中4M、1mL)中の(2-((S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(20mg、0.038mmol)の溶液を室温にて1時間撹拌した。有機揮発性物質を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(12mg、74%収率)を二塩酸塩として得た。MS m/z 322.1, 324.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br s, 3 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.60 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.40-6.41 (m, 1 H), 6.35-6.37 (m, 1 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(1S)-1-(メチルアミノ)エチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩
DMF(0.3mL)中のtert-ブチル(2-((S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(88mg、0.17mmol、1.0eq.)の溶液に、NaH(油中60%、8.7mg、1.3eq.)を0℃にて添加した。10分後、DMF(0.3mL)中のヨードメタン(31.0mg、1.3eq.)の溶液を添加した。30分後、反応をクエン酸(1.0M)でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中0~70%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(2-((S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)(メチル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(79mg、87%収率)を得た。MS m/z 540.6、542.6、[M+H]+。
HCl(ジオキサン中4M、1mL)中のtert-ブチル(2-((S)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)(メチル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(79mg、0.15mmol)の溶液を室温にて1時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(41mg、72%収率)を塩酸塩として得た。MS m/z 336.3, 338.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.38 (br s, 1 H), 9.07 (br s, 1 H), 7.79 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.37-6.42 (m, 2 H), 4.93-4.98 (m, 1 H), 4.53 (d, J= 5.8 Hz, 2 H), 2.60 (br s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩
および
1-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)エタン-1-オール
DCE(0.4mL)中の、実施例20における手順に従って調製したtert-ブチルN-(5-クロロ-2-ホルミル-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-フリルメチル)カルバメート(160mg、0.39mmol、1.0eq.)、S-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(54mg、0.45mmol、1.2eq.)およびCuSO4(96mg、0.59mmol、1.5eq.)の混合物を55℃にて18時間撹拌した。混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、固体をDCEで洗浄した。濾液を濃縮した。THF(2mL)中の残渣の溶液に、MeMgBr(Et2O中3.0M、0.52mL、4.0eq.)を-78℃にて添加した。混合物を0℃に1時間かけて徐々に温め、次いでNH4ClおよびEtOAcの飽和溶液でクエンチした。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中0~60%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(5-クロロ-2-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(44mg、27%)を得、MS m/z 423.2、425.2[M+H]+、次いで100%EtOAcを用いて、tert-ブチル(2-((R)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(40mg、27%、主ジアステレオ異性体)を得た、MS m/z 526.5、528.5[M+H]+。
HClの溶液(ジオキサン中4M、1mL)中の(2-((R)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(20mg、0.038mmol)を室温にて1時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(R)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(12mg、74%収率)を塩酸塩として得た。MS m/z 322.1, 324.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br s, 3 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.60 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.40-6.41 (m, 1 H), 6.35-6.37 (m, 1 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
HClの溶液(ジオキサン中4M、1mL)中のt-ブチル(5-クロロ-2-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(35mg、0.083mmol)を、室温にて1時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、1-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(13mg、49%収率)を白色固体として得た。MS m/z 323.1, 325.1 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.45 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.32-6.33 (m, 2 H), 5.31 (q, J= 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (d, J= 5.3 Hz, 2 H), 3.50 (br s, 1H), 2.25 (s, 3 H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 3 H).
(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノール
および
5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-2-((メチルアミノ)メチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩
DCM中の、実施例20における手順に従って調製したtert-ブチルN-(5-クロロ-2-ホルミル-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-フリルメチル)カルバメート(40mg、0.10mmol、1.0eq.)の溶液に、メチルアミン(THF中2.0M、0.2mL、4eq.)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(64mg、0.30mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌し、次いでNaHCO3(sat.aq.)の添加によりクエンチした。粗生成物をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。この粗物質を、DCM(1mL)中の4-DMAP(5mg)および二炭酸ジ-tert-ブチル(50mg)と混合した。室温にて1~2時間撹拌した後で、反応を濃縮し、ヘキサン中0~100%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、tert-ブチル((7-((tert-ブトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)カルバメートを得、MS m/z 508.1、510.1、[M+H]+、tert-ブチル(2-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメートを得た。
中間体tert-ブチル((7-((tert-ブトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、HClの溶液(ジオキサン中4M、0.5mL)中で室温にて1時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-2-((メチルアミノ)メチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(1.8mg、5.8%収率、3ステップかけて)を塩酸塩として得た。MS m/z 308.1, 310.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.42-6.46 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.83 (s, 3H).
中間体tert-ブチル(2-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)-5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメートをHClの溶液(ジオキサン中4M、0.5mL)中で室温にて1時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノール(9mg、31%収率、3ステップかけて)を得た。MS m/z 295.0, 297.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26-6.27 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (br s, 2H).
N2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N7-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2,7-ジアミン
中間体6に従って調製したtert-ブチル(5-クロロ-2-ヨード-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(チオフェン-2-イルメチル)カルバメート(100mg、0.19mmol、1.0eq)、tert-ブチル(S)-(1-アミノプロパン-2-イル)カルバメート(50mg、0.29mmol、1.5eq)、Cs2CO3(200mg、0.61mmol、3.0eq)、Pd2(dba)3(9mg、0.01mmol、0.1eq)、キサントホス(12mg、0.02mmol、0.2eq)およびトルエン(1mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で100℃にて3時間加熱した。粗反応混合物をrtに冷却し、EtOAc(20mL)で希釈した。有機相をH2O(20mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中0~30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(S)-(2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(チオフェン-2-イルメチル)カルバメート(80mg、74%)を黄色泡状物として得た。MS m/z 567.2, 569.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.39-7.43 (m, 1H), 6.71-6.95 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.39 (s, 18H), 1.03-1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
HClの溶液(ジオキサン中4M、1mL)中のtert-ブチル(S)-(2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(チオフェン-2-イルメチル)カルバメート(80mg、0.14mmol)の混合物、室温にて1時間。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、(S)-N2-(2-アミノプロピル)-5-クロロ-3-メチル-N7-(チオフェン-2-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2,7-ジアミン(52mg、62%収率)を塩酸塩として得た。MS m/z 367.2, 369.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34 (br s, 4H), 8.11 (br s, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.71-4.80 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H).
メチル3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニネート
DMF(1mL)中の、実施例12、ステップ2に従って調製した(R)-3-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(45mg、0.08mmol、1.0eq.)およびK2CO3(35mg、0.25mmol、3.0eq.)の溶液に、MeI(25μL、0.4mmol、5eq.)を添加し、次いで50℃にて12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(10mL)で希釈した。水性相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中0~30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル(R)-3-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(28mg、60%)を透明油状物として得た。MS m/z 580.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.36-7.48 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 6.27-6.35 (m, 1H), 6.16-6.26 (m, 1H), 4.88-4.95 (m, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45-3.57 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1NHは認められない.
HClの溶液(ジオキサン中4M)(1mL、4mmol)中の(R)-3-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(28mg、0.05mmol)の混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、メチル(R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパノエート二塩酸塩(12mg、65%収率)を得た。MS m/z 380.1, 382.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.49-7.56 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.40-6.44 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.46-4.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3NHは認められない.
(2S)-2-アミノ-1-[3,5-ジクロロ-7-(2-チエニルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロパン-1-オール二塩酸塩
および
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロ-プロピル]-3,5-ジクロロ-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート
および
2-[(2S)-2-アミノ-1,1-ジフルオロ-プロピル]-3,5-ジクロロ-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
-78℃にて冷却したTHF(1.0mL)中のtert-ブチルN-(3,5-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-チエニルメチル)-カルバメート(110mg、0.27mmol、2.0eq.)の溶液に、LDA(2.0M、0.15mL、0.30mmol、2.2eq.)を添加した。15分後、THF(0.5mL)中のBoc-L-アラニナール(25mg、0.14mmol、1.0eq.)の溶液を滴下添加し、温度を0℃に30分かけて温めた。反応を飽和NH4Clでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(10~50%勾配)を用いてシリカゲル上で精製して、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヒドロキシ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(28mg、35%収率)を得た。MS m/z 588.2、590.2、592.5[M+H]+。
ジオキサン中のHClを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、(2S)-2-アミノ-1-[3,5-ジクロロ-7-(2-チエニルメチルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]プロパン-1-オール二塩酸塩(20mg)を得た。MS m/z 388.2, 390.2, 392.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 1H), 7.00 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3NHおよび1OHは認められない.
-78℃のDCM(0.5mL)中のtert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヒドロキシ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(30.0mg、0.0510mmol、1.00eq.)およびDIPEA(26.9mg、0.036mL、0.20mmol、4.00eq.)の溶液に、DAST(DCM中1.0M、0.20mL、0.20mmol、4.00eq.)を添加した。温度を、次いでゆっくり室温に上昇させ、室温にて終夜撹拌した。反応中間体をLC/MSで観察した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(10~50%勾配)を用いたシリカ上で精製して、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-フルオロ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(17mg、56%収率)を得た。MS m/z 590.3、592.2、594.2[M+H]+。
ジオキサン中のHClを使用する一般的な脱保護手順、続いて移動相改質剤として使用されるギ酸を用いた逆相HPLC精製により、2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロ-プロピル]-3,5-ジクロロ-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンギ酸塩(8.0mg、64%収率)が得られた。MS m/z 390.2, 392.2, 394.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.23-8.56 (br s, 1H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.00 (t, J=4.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (d, J=45.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.89-4.07 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3NHは認められない.
DCM(0.5mL)中のtert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヒドロキシ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(28mg、0.048mmol、1.0eq.)およびデス-マーチンペルヨージナン(31mg、0.071mmol、1.5eq.)の混合物を室温にて1時間撹拌した。DCMを除去し、残渣を、エーテルで希釈し、これに1.0M Na2S2O3および飽和重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を分離した。有機層を2.0M K2CO3およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(32mg)を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。MS m/z 586.2、588.3、590.3[M+H]+。
tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(32mg、0.055mmol、1.1eq.)およびDAST(DCM中1.0M)(1.0mL、1.0mmol、21eq.)の混合物を室温にて終夜撹拌した。LC/MSは、約13%の望ましい生成物を示した。混合物をエッペンドルフバイアルに移し、これにDeoxo-Fluor(55mg、0.046mL、0.24mmol、5.0eq.)を添加し、混合物を室温にて6時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(5~50%勾配)を用いてシリカゲル上で精製して、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,1-ジフルオロ-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(3.5mg、12%収率)を得た。MS m/z 608.2、610.2、612.2[M+H]+。
ジオキサン中のHClを使用する一般的な脱保護手順、続いて移動相改質剤として使用されるギ酸を用いた逆相HPLC精製により、2-[(2S)-2-アミノ-1,1-ジフルオロ-プロピル]-3,5-ジクロロ-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(2.3mg、98%収率)が遊離塩基として得られた。MS m/z 408.3, 410.3, 412.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.28-7.38 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.47-4.58 (br s, 1H), 1.40 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 3NHは認められない.
5-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
-78℃に冷却したTHF(1.0mL)およびトルエン(4.0mL)中のtert-ブチルN-(3-ブロモ-5-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(460mg、1.0mmol、1.0eq.)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(220mg、0.24mL、1.2mmol、1.2eq.)の混合物に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.48mL、1.2mmol、1.2eq.)を滴下添加した。混合物を-78℃にて1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣にEt2O(10mL)、続いて過酸化水素(水中30質量%、0.41mL、4.0mmol、4.0eq.)を添加した。混合物を室温にて16時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムで処理し、分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(5~40%勾配)を用いたシリカ上で精製して、tert-ブチルN-(5-クロロ-3-ヒドロキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(294mg、74%収率)を得た。MS m/z 397.3、399.3[M+H]+。
DMF(240mg)および水(0.025mL)中のtert-ブチルN-(5-クロロ-3-ヒドロキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(100mg、0.252mmol、1.00eq.)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(91.1mg、0.579mmol、2.30eq.)およびCs2CO3(115mg、0.353mmol、1.40eq.)の混合物を100℃にて16時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(5~25%勾配)を用いてシリカゲル上で精製して、tert-ブチルN-[5-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-チエニルメチル)カルバメート(29mg、26%収率)を得た。MS m/z 447.1、449.1[M+H]+。
ジオキサン中のHClを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、ギ酸を改質剤として用いたC18 EZ-Prepを使用して精製してから、5-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)-N-(2-チエニルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンを得た。MS m/z 347.0, 349.0 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.36 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.95-6.98 (t, J=77 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.87-5.01 (m, 1H), 4.75 (br s, 2H).
2-[(2R)-2-アミノ-3-メチルスルフィニル-プロピル]-3,5-ジクロロ-N-(2-フリルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
THF(2.0mL)および水(1.0mL)の混合溶媒中のtert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(119.6mg、0.19mmol、1.0eq.)の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(60mg、0.28mmol、1.4eq.)を0℃にて添加した。反応を0℃にて1時間撹拌し、次いで室温に温め、48時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いでEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~80%EtOAc)により精製して、tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルスルフィニル-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(103.3mg、84%収率)を薄黄色泡状物として得た。MS m/z 640.1, 642.1, [M+Na]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm: 7.46 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 6.27 (t, J=2.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33-4.46 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.42 (br dd, J=14.0, 7.9 Hz, 1H), 2.91-3.18 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
アセトニトリル(3.0mL)およびTHF(1.0mL)中の、tert-ブチルN-[2-[(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルスルフィニル-プロピル]-3,5-ジクロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-フリルメチル)カルバメート(103.3mg、0.167mmol、1.0eq.)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(135mg、0.672mmol、4.0eq.)を添加し、60℃に加熱し、次いで60℃にて1時間撹拌した。LC-MS分析は、出発材料の完全な消費を指し示した。反応混合物を炭酸ナトリウム(aq.0.3M、5mL)でクエンチし、次いでEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これを高真空下で終夜乾燥させて、2-[(2R)-2-アミノ-3-メチルスルフィニル-プロピル]-3,5-ジクロロ-N-(2-フリルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(55.8mg、80%収率)をオフホワイト固体として得た。MS m/z 418.4, 420.4, [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.83-7.91 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.37-6.43 (m, 2H), 4.50-4.55 (m, 2H), 3.39-3.57 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (td, J=14.6, 5.5 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J=14.5, 12.4, 7.3 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2NHは認められない.
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(5-フルオロチアゾール-2-イル)メチル]-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
2口丸底フラスコに、THF(0.25M)に溶解したtert-ブチルN-(5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)カルバメート(1.95g、4.55mmol、1.0eq.)、続いてtert-ブチル(4S)-4-メチル-2,2-ジオキソ-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート(1.40g、5.91mmol、1.3eq.)を添加した。混合物を-78℃に冷却した。冷却した反応混合物に、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド(2.0M、2.7mL、5.45mmol、1.2eq.)を滴下添加し、反応を、UPLCによりモニターして完了するまで撹拌した。反応を完了させた時点(約1.5時間)で、反応を浴から除去し、1.0Mクエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗混合物にカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、0~15%)を施して、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)カルバメート(1.91g、72%収率)を得た。MS m/z 586.4, 588.4, [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 7.25 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.47 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (br s, 1H), 1.44 (s, 18H), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (s, 1H), 0.95 (s, 1H), 0.03 (s, 9H), 1NHは認められない.
tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)カルバメート(0.41g、0.70mmol、1.0eq.)を有する反応管に、THF(7.0mL)およびTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1mol/L)(7mL、7.0mmol、10eq.)を、窒素雰囲気下で添加した。反応を40℃にて12時間撹拌した。完了したら、反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質にカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、0~15%)を施して、tert-ブチルN-[(1S)-2-[7-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-1-メチル-エチル]カルバメート(19mg、6.0%収率)を得た。MS m/z 456.4, 458.4, [M+H]+, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 6.61 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.32-3.32 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 3H).
トルエン(0.1M)中のtert-ブチルN-[(1S)-2-[7-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-1-メチル-エチル]カルバメート(19mg、0.041mmol、1.0eq.)および(5-フルオロチアゾール-2-イル)メタノール(17mg、0.125mmol、3.0eq.)の溶液を、N2で30分スパージした。この混合物に1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(33mg、0.129mmol、3.1eq.)を添加し、混合物をN2で再度スパージし、さらに10分撹拌した。トリ-n-ブチルホスフィン(28mg、0.138mmol、3.3eq.)を添加し、反応混合物を30℃にて約17時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-[(5-フルオロチアゾール-2-イル)メチル]カルバメート(13mg、55%収率)を得た。MS m/z 571.3, 573.3 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.47 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.44 (s, 18H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3H).
tert-ブチルN-[2-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]-5-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-N-[(5-フルオロチアゾール-2-イル)メチル]カルバメート(13mg、0.022mmol、1.0eq.)を有する反応管に、ジオキサン中の塩酸(4.0M、1.0mL、4.0mmol)を添加し、室温にて1時間撹拌した。完了したら、反応をジエチルエーテルで希釈し、濾過して、2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(5-フルオロチアゾール-2-イル)メチル]-3-メチル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(5.6mg、66%収率)を得た。MS m/z 371.2, 373.2, [M+H]+, 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm: 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3NHは認められない.
2-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
ジオキサン(1.6mL)中の中間体6における手順に従って調製したtert-ブチル(5-クロロ-2-ヨード-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(202mg、0.40mmol、1.0eq.)および2-シアノ酢酸エチル(50mg、1.1eq.)の溶液を、ジオキサン(0.5mL)中のKOtBu(116mg、2.5eq.)の懸濁液中にアルゴン下で添加し、続いてPd(OAc)2(4.5mg、0.05eq.)およびdppf(23mg、0.100eq.)を添加した。アルゴンを2分バブリングした後で、反応をシールし、70℃に2時間加熱した。冷却した後で、反応をクエン酸(1.0M)およびEtOAcでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。粗物質を、ヘキサン中0~60%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル2-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-シアノアセテート(145mg、74%収率)を橙色油状物として得た。MS m/z 490.1、492.1[M+H]+。
アセトン(0.6mL)中のエチル2-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-シアノアセテート(145mg、0.30mmol、1.0eq.)およびK2CO3(62mg、1.5eq.)の冷混合物に、MeI(127mg、3.0eq.)をアルゴン下で添加した。混合物を室温にて3時間撹拌し、UPLC分析により反応の完了が指し示された。0℃に冷却した後で、反応をクエン酸(1.0M)およびEtOAcでクエンチした。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに直接適用した。MS m/z 504.1、506.1[M+H]+。
エチル2-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(フラン-2-イルメチル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-シアノプロパノエート(149mg、0.30mmol、1.0eq.)およびK2CO3(62mg、1.5eq.)の混合物を、MeOH(0.60mL)中で室温にて3時間撹拌し、次いでEtOAcおよびクエン酸(1.0M、aq.)でクエンチした。粗物質を、ヘキサン中0~50%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(5-クロロ-2-(1-シアノエチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(81mg、63%収率)を得た。MS m/z 432.1、434.2[M+H]+。
THF(2.0mL)中の、tert-ブチル(5-クロロ-2-(1-シアノエチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(81mg、0.19mmol、1.0eq.)の冷溶液に、LAH(THF中1.0M、0.28mL、1.5eq.)を0℃にて滴下添加した。15分撹拌した後で、混合物を室温にし、室温にて3時間撹拌し続けた。反応を、Na2SO4.×H2O(固体)を0℃にて添加してクエンチした。混合物を室温にて1時間撹拌し、濾過し、固体をMeOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、0.1%ギ酸を有する水中5~100%ACNで溶出する分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(2-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(10mg、12%収率)を得た。MS m/z 436.2、438.2[M+H]+。
一般的なBoc-脱保護手順:tert-ブチル(2-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(10mg、0.022mmol)の混合物をHClの溶液(ジオキサン中4M、1mL)中で室温にて1時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体を、0.1%ギ酸を有する水中ACN5~40%で溶出する分取HPLCで精製して、2-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンをギ酸塩(5.0mg、65%収率)として得た。MS m/z 335.8, 338.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.44 (s, 1 H), 7.46 (t, J= 1.2 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.38 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.23 - 3.25 (m, 1 H), 3.18 - 3.20 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 3NHは認められない, ギ酸塩.
2-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール
ジオキサン(1mL)およびK2CO3(H2O中2M、0.30mL、3.0eq.)中の、中間体6における手順に従って調製したtert-ブチル(5-クロロ-2-ヨード-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(101mg、0.20mmol、1.0eq.)、および4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(46.0mg、1.3eq.)、およびPd(dppf)Cl2(8.3mg、0.05eq.)の混合物を75℃にて3時間撹拌した。反応をEtOAcおよび水でクエンチした。粗物質を、ヘキサン中0~5%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(5-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(75mg、90%収率)を無色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。MS m/z 419.2、421.2[M+H]+。
THF(1mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(75mg、1.0eq.)の冷溶液に、9-BBN(THF中0.5M、1mL、4.0eq.)を0℃にて滴下添加した。0℃にて1時間撹拌した後で、混合物を室温にし、終夜撹拌し続けた。混合物を次いで0℃に冷却した。EtOH(0.2mL)を添加し、続いてNaOAc(sat.、0.5mL)および過酸化水素(水中30質量%、0.2mL)を添加した。混合物を0℃にて1時間および室温にて5時間撹拌し続け、次いでEtOAcおよび水でクエンチした。有機相を水およびブラインで洗浄した。粗物質を、ヘキサン中0~60%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(5-クロロ-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(62mg、79%収率)を薄黄色油状物として得た。MS m/z 437.2、439.2[M+H]+。
ジオキサン(1.0mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(16mg、0.037mmol)およびHCl(4M)の混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(2×)で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、2-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(6mg、48%収率)を得た。MS m/z 337.1, 339.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.59 (s, 1H), 7.50 (br s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.39 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 4.90 (br s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.51-3.55 (m, 2 H), 3.43-3.48 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.27 (d, J= 6.1 Hz, 3 H).
2-[(2R,3S)-3-アミノブタン-2-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
および
2-[(2S,3S)-3-アミノブタン-2-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン
DCM(1.0mL)中の、実施例31における手順に従って調製したtert-ブチル(5-クロロ-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(141mg、0.32mmol、1.0eq.)の溶液に、マーチン試薬(171mg、1.2eq.)を0℃にて添加した。薄ピンク色溶液を室温にて1時間撹拌し、UPLC分析により、反応の完了が指し示された。混合物を濾過し、固体をDCMで洗浄した。濾液を合わせ、NaHCO3(sat.aq.)で洗浄し、濃縮した。生じた粗生成物を、精製なしで次のステップに適用した。MS m/z 433.3、435.3[M-H]+。
DCE(0.5mL)中のtert-ブチル(5-クロロ-3-メチル-2-(1-オキソプロパン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(115mg、0.26mmol、1.0eq.)、R-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(48mg、1.5eq.)およびCuSO4(215mg、5.0eq.)の混合物を室温にて18時間撹拌した。冷却した後で、混合物を、ヘキサン中0~30%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(2-((E)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ)プロパン-2-イル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(79mg、49%収率)を得た。MS m/z 560.2、562.2[M+Na]+。
DCM(0.9mL)中のtert-ブチル(2-((E)-1-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ)プロパン-2-イル)-5-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)(フラン-2-イルメチル)カルバメート(70mg、0.13mmol、1.0eq.)の溶液に、MeMgBr(Et2O中3.0M、0.11mL、2.5eq.)を-78℃にて添加した。混合物を-50℃に温め、-50℃にて4時間維持し、次いで室温に温め、終夜撹拌し続けた。反応をNH4Clの飽和溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで希釈し、次いで水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中0~100%EtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2種のジアステレオ異性体の混合物を得、これを、0.1%ギ酸を有する水中10~80%CH3CNで溶出する分取HPLCでさらに精製して、(R)-N-((2S,3R/S)-3-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(18mg、45%収率)を得、MS m/z 454.3、456.3[M+H]+、(R)-N-((2S,3S/R)-3-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(20mg、42%収率)を得た、MS m/z 454.3、456.3[M+H]+。
ジオキサン(1.0mL)中の(R)-N-((2S,3R/S)-3-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(18mg、0.04mmol)およびHCl(4M)の混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(2×)で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、2-((2R/S、3S)-3-アミノブタン-2-イル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(5.4mg、41%収率)をHCl塩として得た。MS m/z 350.2, 352.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.50 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.48 (d, J= 3.0 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 3.0, 1.1 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.69 - 3.71 (m, 1 H), 3.58 - 3.61 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.50 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.44 (d, J= 6.56 Hz, 3 H), 3NHは認められない.
ジオキサン(1.0mL)中の(R)-N-((2S,3S/R)-3-(5-クロロ-7-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(20mg、0.04mmol)およびHCl(4M)の混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(2×)で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、2-((2R/S、3S)-3-アミノブタン-2-イル)-5-クロロ-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(7.4mg、53%収率)をHCl塩として得た。MS m/z 350.2, 352.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.50 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.46 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 3.0, 1.1 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.67 (m, 1 H), 3.55 - 3.58 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.27 (d, J= 6.56 Hz, 3 H), 3NHは認められない.
以下のin vitro生物学的実施例は、家族性自律神経失調症の処置に対する本明細書の化合物の有用性を実証する。
IKBKAP-HTRFアッセイ
アッセイは、HTRF(登録商標)(均一時間分解蛍光)技術を使用した、細胞溶解物におけるエロンゲーター複合体タンパク質1(ELP1、IKBKAPとも呼ばれる)濃度の定量的判定に使用される。IKBKAPは、供与体で標識した抗IKAP抗体、および受容体で標識した抗IKAP抗体を使用することによりサンドウィッチHTRFアッセイで検出される。
細胞を解凍し、DMEM-10%FBS中で72時間インキュベーションした。細胞をトリプシン処理し、計数し、DMEM-10%FBS中に50,000細胞/mLの濃度に再懸濁した。199μLずつの細胞懸濁液を、96ウェルマイクロタイタープレートにおいてウェル当たり10,000細胞で播種し、3~5時間インキュベーションした。対照シグナルを得るために、3ウェルには細胞を加えず、ブランク対照ウェルとした。テスト化合物は、100%DMSO中で3.16倍段階希釈して、7ポイント濃度曲線を生成した。1μLずつの200×化合物溶液を、細胞含有ウェルに移し、細胞を、細胞培養インキュベーター(37℃、5%CO2、100%相対湿度)中で48時間インキュベーションした。3連の試料を各化合物濃度に設定した。48時間後、上澄みを細胞から除去し、プロテアーゼ阻害剤を含有する50μLの1×LB4溶解緩衝液を細胞に添加し、室温にて1時間振とうしながらインキュベーションした。36μLずつのこの溶解物を、続いて、4μLの抗体溶液(検出緩衝液中に抗IKAP d2および抗IKAP K(9+8)が1:50の希釈)を含有する384ウェルプレートに移した。384ウェルプレートを、次いで1分遠心分離して、溶液をプレートの底に入れ、終夜4℃にてインキュベーションした。665nmおよび620nmでのプレートの各ウェルでの蛍光を、EnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で測定した。各試料に対するΔFは、以下により計算される。
式(I)の化合物またはその一形態での、ビヒクル対照と比較したIKBKAPタンパク質存在率の最大倍率増加(maximum fold increase)(MFI)は、表1で示されている。MFIは、各試料ウェルでのΔF値を、ビヒクル対照ウェルでの試料ΔFで割ることにより計算した。
Claims (14)
- 式(I)の化合物、またはその一形態であって、化合物の塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される一形態。
(式中、
R1は、1、2、3または4個の独立して選択されるR1a置換基で置換されてもよいフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~8員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
R1aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群から選択され、
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよびC1-6アルキル-アミノからなる群から選択され、
C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルの各出現が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよく、
C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルの各出現が、(R)または(S)配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
R3aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-C1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、C1-6アルコキシ-カルボニル、C1-6アルキル-アミノ、ハロ-C1-6アルキル-アミノ、(C1-6アルキル)2-アミノ、フェニル-アミノ、ヘテロシクリル-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、フェニル-(C1-6アルキル)-アミノ、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-アミノ、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-アミノ、C1-6アルキル-チオ、C1-6アルキル-スルホキシルおよびC1-6アルキル-スルホニルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する3~7員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
ヘテロアリールが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~8員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各出現が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a’置換基で置換されてもよく、
R3a’が、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、
R4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキル-アミノ、(C1-6アルキル)2-アミノ、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する3~7員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
ヘテロアリールが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~8員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各出現が、1、2、3または4個の独立して選択されるR4a置換基で置換されてもよく、
R4aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群から選択され、
R5は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルバモイル、C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する3~7員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
R6は、水素、ハロおよびC1-6アルキルからなる群から選択される) - R1が、フェニル、フラニル、チオフェニル、1H-ピラゾリル、1H-イミダゾリル、イソオキサゾリル、1,3-チアゾリル、1,3-オキサゾリル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニルおよびキノリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フラニル、チオフェニル、1,3-チアゾリルおよびピリジニルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
- R3が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよびC1-6アルキル-アミノからなる群から選択され、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルの各出現が、1、2、3または4個の独立して選択されるR3a置換基で置換されてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R3が、(S)配置を有するキラル炭素を含有するC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、(R)配置を有するキラル炭素を含有するC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
1-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)エタン-1-オール;
1-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)エタン-1-オール;
(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノール;
3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-クロロ-5-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-ブロモ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-2-[(メチルアミノ)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(1S)-1-(メチルアミノ)エチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1S)-1-アミノ-2-メチルプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1R)-1-アミノ-2-メチルプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(1S)-2-メチル-1-(メチルアミノ)プロピル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロピル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジクロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-メチル-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-クロロ-5-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-[(トリフルオロメチル)アミノ]プロパン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-エン-1-イル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(2-フルオロフェニル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(3S)-3-アミノ-4-(5-クロロ-3-メチル-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル;
(3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジクロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル;
2-[(2S)-2-アミノ-4,4-ジフルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
(3S)-3-アミノ-4-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニン;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-D-アラニンアミド;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-エン-1-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニン;
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-フェニル-D-アラニンアミド;
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-イン-1-イル]-3-メチル-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-D-アラニンアミド;
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2S)-2-アミノ-1-(3,5-ジクロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
メチル3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニネート;
2-[(2S)-2-アミノ-1,1-ジフルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-2-イル-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-D-アラニンアミド;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-オール;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-フェニル-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-D-アラニンアミド;
2-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1,2-ジオール;
2-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R,3S)-3-アミノブタン-2-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S,3S)-3-アミノブタン-2-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-(2-アミノエチル)-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン;
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン;
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
N2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N7-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2,7-ジアミン;
N2-[(2R)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N7-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2,7-ジアミン;
(2R,3R)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール;
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-イン-1-イル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;および
[(2R)-2-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロピル](メチル)スルファニウモレート;
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。 - 3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
3-クロロ-5-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルトリフルオロアセテート、
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-2-[(メチルアミノ)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(1S)-1-(メチルアミノ)エチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(1S)-1-アミノ-2-メチルプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(1R)-1-アミノ-2-メチルプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(1S)-2-メチル-1-(メチルアミノ)プロピル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(2R)-2-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩、
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロピル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジクロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-メチル-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルホルメート、
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-クロロ-5-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
(2R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-[(トリフルオロメチル)アミノ]プロパン-1-オールホルメート、
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-エン-1-イル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(2-フルオロフェニル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルホルメート、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリルホルメート、
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリルホルメート、
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(3S)-3-アミノ-4-(5-クロロ-3-メチル-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル二塩酸塩、
(3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジクロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-4,4-ジフルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリルホルメート、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリルホルメート、
(3S)-3-アミノ-4-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルホルメート、
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニン二塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-D-アラニンアミド二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-エン-1-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-D-アラニンアミド二塩酸塩、
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニン二塩酸塩、
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-フェニル-D-アラニンアミド塩酸塩、
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-イン-1-イル]-3-メチル-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-D-アラニンアミド二塩酸塩、
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(2S)-2-アミノ-1-(3,5-ジクロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
メチル3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニネート二塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノフェニル)-D-アラニンアミド塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-2-イル-D-アラニンアミド塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-D-アラニンアミド塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン塩酸塩、
5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-オール塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-D-アラニンアミド塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-フェニル-D-アラニンアミド塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)-D-アラニンアミド塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)-D-アラニンアミド塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)-D-アラニンアミド塩酸塩、
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-D-アラニンアミド塩酸塩、
2-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
2-[(2R,3S)-3-アミノブタン-2-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-[(2S,3S)-3-アミノブタン-2-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
2-(2-アミノエチル)-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンホルメート、
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール二塩酸塩、
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン二塩酸塩、
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
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(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン二塩酸塩、
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩、
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オールホルメート、
N2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N7-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2,7-ジアミン塩酸塩、
N2-[(2R)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N7-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2,7-ジアミン塩酸塩、
(2R,3R)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール塩酸塩および
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-イン-1-イル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン二塩酸塩からなる群から選択される化合物であって、化合物塩の形態が、その塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。 - 家族性自律神経失調症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 家族性自律神経失調症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項7に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 家族性自律神経失調症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項8に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 医薬として許容できる賦形剤と混和した有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として許容できる賦形剤と混和した有効量の請求項7に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として許容できる賦形剤と混和した有効量の請求項8に記載の化合物を含む医薬組成物。
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