CN118019531A - 用于治疗神经退行性疾病的方法 - Google Patents

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CN118019531A CN202280063099.2A CN202280063099A CN118019531A CN 118019531 A CN118019531 A CN 118019531A CN 202280063099 A CN202280063099 A CN 202280063099A CN 118019531 A CN118019531 A CN 118019531A
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Abstract

本发明涉及使用经取代的噻吩并[3,2‑b]吡啶化合物、其形式和药物组合物治疗特征在于异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法。

Description

用于治疗神经退行性疾病的方法
相关申请的交叉引用
本发明要求2021年9月7日提交的美国临时专利申请No.63/260,943的权益和优先权，出于所有目的，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及使用经取代的噻吩并[3,2-b]吡啶化合物、其形式和药物组合物治疗特征在于异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法。
背景技术
Tau蛋白病是一组神经退行性疾病，其特征是异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)的积累和聚集，导致受影响大脑区域的神经元和神经胶质中形成神经原纤维缠结(NFT)和成对螺旋丝(PHF)。Tau蛋白的积累和聚集是超过18种不可逆神经退行性疾病(统称为Tau蛋白病)的主要病理特征。这些疾病包括额颞叶痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)和阿尔茨海默氏病(AD)，并且当由MAPT基因1中的突变引起时可以是散发性的或遗传性的。据估计，Tau蛋白病占所有痴呆病例的10-20％；影响美国约55,000人。目前，尚无有效的疾病缓解疗法，并且针对Tau的实验药物很少正在进行临床试验。
Tau蛋白由位于染色体上的MAPT基因编码，并且是微管稳定和组装所需的。微管对于轴突运输和维持细胞结构完整性很重要。在成人大脑中，Tau位于神经元内，主要位于轴突内。Tau也存在于少突胶质细胞和星形胶质细胞中，在这些细胞中其功能与其在神经元中的功能相似。Tau与微管的结合可以诱导蛋白质的构象变化。在正常形式下，Tau是展开并磷酸化的。在原发性Tau蛋白病患者的大脑中，Tau过度磷酸化并具有折叠的β褶皱片构象，导致聚集。Tau与微管的结合受磷酸化/去磷酸化的比率调控。Tau过度磷酸化导致微管相互作用丧失，导致微管功能障碍和轴突运输受损以及Tau纤维化。最近，提出了经磷酸化的Tau序列的比例(而不是每个Tau序列上磷酸化表位的数量)预测了NFT的聚集和形成程度。
成人大脑中表达有6种Tau蛋白同种型。这6种同种型源自Tau基因中的3个N-末端外显子的选择性剪接：外显子2、外显子3和外显子10。6个同种型中的3个是由于外显子10剪入而产生的，而其他3个同种型是由于外显子10剪出而产生的。外显子10的剪入产生具有4个重复微管结合域(4R Tau)的同种型，而外显子10的剪出产生具有3个重复微管结合域(3RTau)的同种型。这是很重要的，因为尽管健康人脑由等量的具有3和4个重复微管结合结构域的Tau组成，但一些原发性Tau蛋白病的特征是具有4个重复微管结合结构域的同种型占主导地位(4R Tau蛋白病)，有些是具有3个重复微管结合域的同种型占主导地位(3R Tau蛋白病)，并且有些是具有3和4个重复微管结合结构域的同种型大致相等的混合物(3R+4RTau蛋白病)。疾病中的Tau神经原纤维缠结具有不同的同种型组成，表明剪接是重要的目标潜在治疗。
影响外显子2和3剪接的MAPT突变非常罕见，而外显子10和外显子10-内含子10边界区域的致病性突变则更为常见，约占所有已知Tau突变的27％。大多数致病突变导致错误剪接，这在大多数情况下增加外显子10和4R-Tau表达的包含量。
本发明涉及式(I)化合物或其形式或组合物用于治疗Tau蛋白病的用途。这些化合物组在剪接过程中诱导MAPT pre-mRNA中的外显子10跳跃。MAPT mRNA的外显子10跳跃改变开放阅读框(ORF)，并在MAPT4R外显子10-跳跃的mRNA(ΔE4 mRNA)中产生过早终止密码子(PTC)。已经显示，此类外显子跳跃剪接事件可以通过产生具有过早终止密码子的mRNA来减少基因表达，从而发出信号使mRNA被降解而不是翻译成蛋白质。同样，在这些化合物存在下产生的MAPTΔE4 mRNA将经历mRNA降解，导致MAPT 4R mRNA水平降低，从而导致MAPT4R蛋白降低。
国际公开No.WO2016/115434公开了可用于改善细胞中的mRNA剪接、并且特别是用于改善具有至少一个以核苷酸序列CAA结尾的外显子(例如IKBKAP基因)的基因中的mRNA剪接的激动素衍生物。所公开的化合物可用于治疗中枢神经系统疾病，例如家族性自主神经异常。
迄今为止，尚无可用于Tau蛋白病的疾病缓解疗法，并且需要用于治疗Tau蛋白病及其相关症状的改进方法和组合物。国际公开No.WO2020/167624公开了经取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其可用于治疗性靶向IKBKAP基因中的pre-mRNA剪接机制以及用于治疗家族性自主神经异常。两个申请都没有公开在MAPT pre-mRNA剪接中诱导外显子10跳跃的化合物。另外，两个申请都没有公开导致MAPT蛋白降低的化合物，特别是由于在该化合物存在下产生的MAPT 4R mRNA的mRNA降解而导致的MAPT蛋白降低。此外，两个申请都没有公开可用于治疗Tau蛋白病的化合物。
本文描述的化合物代表潜在的MAPT pre-mRNA剪接化合物，其可用作多种Tau蛋白病的疾病缓解治疗。
本文提及的所有其他文献均通过引用并入本申请，如同在本文中完整阐述一样。
发明内容
本发明涉及化合物用于治疗特征在于有需要的对象中的异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法或用途，包括向对象施用有效量的式(I)化合物：
或其形式，其中R1、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
具体实施方式
本发明的一方面涉及化合物用于治疗特征在于有需要的对象中的异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法或用途，包括向对象施用有效量的式(I)化合物：
或其形式，其中：
R1选自由以下组成的组：苯基和杂芳基，
其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且
其中苯基或杂芳基被一个、两个、三个或四个独立选择的R1a取代基任选地取代；
R1a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷基-氨基，
其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选地含有具有(R)或(S)构型的手性碳，并且
其中C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代；
R3a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、氧基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羧基、氨基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-氨基、卤代-C1-6烷基-氨基、(C1-6烷基)2-氨基、苯基-氨基、杂环基-氨基、杂芳基-氨基、苯基-(C1-6烷基)-氨基、杂环基-(C1-6烷基)-氨基、杂芳基-(C1-6烷基)-氨基、C1-6烷基-硫代、C1-6烷基-亚砜基和C1-6烷基-磺酰基，
其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团，
其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团；
其中苯基、杂环基和杂芳基的每个实例被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代；
R3a′独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基；
R4选自由以下组成的组：氢、氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、(C1-6烷基)2-氨基、C3-10环烷基、苯基、杂环基和杂芳基，
其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团，
其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且
其中C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基、杂环基或杂芳基的每个实例被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代；
R4a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5选自由以下组成的组：氢、氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、C3-10环烷基和杂环基，
其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团；和
R6选自由以下组成的组：氢、卤代和C1-6烷基；
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、溶剂合物和互变异构体形式。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物，其中R1选自由以下组成的组：苯基或杂芳基，其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且其中苯基或杂芳基被一个、两个、三个或四个独立选择的R1a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1是苯基，其中苯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R1a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1是苯基，其中苯基被一个R1a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1是杂芳基，其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且其中杂芳基被一个、两个、三个或四个独立选择的R1a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1是杂芳基，其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且其中杂芳基被一个R1a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1是选自以下的杂芳基：呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、异噁唑基、1,3-噻唑基、1,3-噁唑基、四唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基和喹啉基，其中杂芳基被一个、两个、三个或四个独立选择的R1a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1是选自呋喃基、噻吩基、1,3-噻唑基和吡啶基的杂芳基，其中杂芳基被一个、两个、三个或四个独立的R1a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1是选自由以下组成的组的杂芳基：呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、四唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基和喹啉-4-基，其中杂芳基被一个、两个、三个或四个独立的R1a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1是选自由以下组成的组的杂芳基：呋喃-2-基、噻吩-2-基、1,3-噻唑-2-基和吡啶-4-基，其中杂芳基被一个、两个、三个或四个独立的R1a取代基任选地取代。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物，其中R1a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1a是卤代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1a是选自由以下组成的组的卤代：氟、氯、溴和碘。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R1a是氟。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物，其中R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的每个实例任选地含有具有(R)或(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的每个实例任选地含有具有(R)或(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是氢。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地含有具有(R)或(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其中C1-6烷基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，其中C1-6烷基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其中C1-6烷基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，其中C1-6烷基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C2-6烯基，其中C2-6烯基任选地含有具有(R)或(S)构型的手性碳，并且其中C2-6烯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C2-6烯基：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基，其中C2-6烯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是丁烯基，其中丁烯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C2-6烯基：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基，并且其中C2-6烯基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中C2-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是丁烯基，其中丁烯基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中丁烯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C2-6烯基：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基，并且其中C2-6烯基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中C2-6烯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是丁烯基，其中丁烯基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中丁烯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C2-6炔基，其中C2-6炔基任选地含有具有(R)或(S)构型的手性碳，并且其中C2-6烯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C2-6炔基：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，其中C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是丁炔基，其中丁炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C2-6炔基：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，其中C2-6炔基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是丁炔基，其中丁炔基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中丁烯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是选自由以下组成的组的C2-6炔基：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，其中C2-6炔基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是丁炔基，其中丁炔基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中丁炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基任选地含有具有(R)或(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基是丙基，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其中C1-6烷基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基是丙基，其中丙基任选地含有具有(R)构型的手性碳，并且其中丙基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其中C1-6烷基任选地含有具有(S)构型的手性碳，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基取代。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物，其中R3a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羧基、氨基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-氨基、卤代-C1-6烷基-氨基、(C1-6烷基)2-氨基、苯基-氨基、杂芳基-氨基、苯基-(C1-6烷基)-氨基、杂环基-(C1-6烷基)-氨基、杂芳基-(C1-6烷基)-氨基、C1-6烷基-硫代、C1-6烷基-亚砜基和C1-6烷基-磺酰基，其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团，其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且其中C3-10环烷基、苯基、杂环基和杂芳基的每个实例被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羧基、氨基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-氨基、卤代-C1-6烷基-氨基、(C1-6烷基)2-氨基、苯基-氨基、杂芳基-氨基、苯基-(C1-6烷基)-氨基、杂环基-(C1-6烷基)-氨基、杂芳基-(C1-6烷基)-氨基、C1-6烷基-硫代、C1-6烷基-亚砜基和C1-6烷基-磺酰基，其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团，其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且其中C3-10环烷基、苯基、杂环基和杂芳基的每个实例被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是氰基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是选自由以下组成的组的卤代：氟、氯、溴和碘。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是氟。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是羟基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是氧代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是选自甲基和异丙基的C1-6烷基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是选自由以下组成的组的C1-6烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a甲氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是卤代-C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基选自由以下组成的组：甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，并且其中C1-6烷氧基在可用化合价允许的情况下部分或完全被一个或多个卤素原子取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是卤代-C1-6烷氧基，并且其中C1-6烷氧基是被三个氟原子取代的甲氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是羧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是氨基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷氧基-羰基，并且其中C1-6烷氧基选自由以下组成的组：甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷氧基-羰基，并且其中C1-6烷氧基是甲氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷基-氨基，并且其中C1-6烷基是甲基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是卤代-C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，并且其中C1-6烷基在可用化合价允许的情况下部分或完全被一个或多个卤素原子取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是卤代-C1-6烷基-氨基，其中C1-6烷基是被三个氟原子取代的甲基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是(C1-6烷基)2-氨基，其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是(C1-6烷基)2-氨基，并且其中C1-6烷基是甲基、
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是苯基-氨基，并且其中苯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是苯基-氨基，并且其中苯基被一个R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是杂芳基-氨基，其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且其中杂芳基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是杂芳基-氨基，其中杂芳基选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、异噁唑基、1,3-噻唑基、1,3-噁唑基、四唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基和喹啉基，并且其中杂芳基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是杂芳基-氨基，其中杂芳基选自由以下组成的组：1H-吡唑基、吡啶基和吡嗪基，并且其中杂芳基的每个实例被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是苯基-(C1-6烷基)-氨基，其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，并且其中苯基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是苯基-(C1-6烷基)-氨基，其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，并且其中苯基被一个R3a′取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是苯基-(C1-6烷基)-氨基，并且其中C1-6烷基是甲基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷基-硫代，并且其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷基-硫代，并且其中C1-6烷基是甲基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷基-亚砜基，并且其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷基-亚砜基，并且其中C1-6烷基是甲基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷基-磺酰基，并且其中C1-6烷基选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是C1-6烷基-磺酰基，并且其中C1-6烷基是甲基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′独立地选自由以下组成的组：卤代和C1-6烷基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′是氰基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′是选自由氟、氯、溴和碘组成的组的卤代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′独立地选自由以下组成的组：氟和氯。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′是甲基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′是选自由以下组成的组的C1-6烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′是甲氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a′是氨基。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物，其中R4选自由以下组成的组：氢、氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、(C1-6烷基)2-氨基、C3-10环烷基、苯基、杂环基或杂芳基，其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团，其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且其中C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基、杂环基或杂芳基的每个实例被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4选自由以下组成的组：氢、氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基和C3-10环烷基，并且其中C1-6烷基或C3-10环烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是氢。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是氰基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是选自由以下组成的组的卤代：氟、氯、溴和碘。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是选自由以下组成的组的卤代：氯和溴。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是羟基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，并且其中C1-6烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是甲基，并且其中甲基被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是卤代-C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基选自由以下组成的组：甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，并且其中C1-6烷氧基在可用化合价允许的情况下部分或完全被一个或多个卤素原子取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R3a是卤代-C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基是被两个氟原子取代的甲氧基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是C3-10环烷基，并且其中C3-10环烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4是选自由以下组成的组的C3-10环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，并且其中C3-10环烷基被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R4独立为环丙基，并且其中环丙基被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物，其中R4a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物，其中R5选自由以下组成的组：氢、氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、C3-10环烷基和杂环基，并且其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R5选自由以下组成的组：氢、氰基、卤代和C1-6烷基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R5是氢。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R5是氰基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R5是选自由以下组成的组的卤代：氟、氯、溴和碘。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R5是氯。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R5是选自由以下组成的组的C1-6烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R5是甲基。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物，其中R6选自由以下组成的组：氢、卤代和C1-6烷基。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物，其中R6是氢。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物或其形式，包括选自由以下组成的组的化合物：
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其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、溶剂合物和互变异构体形式。
方法或用途的一方面包括式(I)化合物或其形式(其中化合物编号(#1)表示分离出盐形式)，包括选自由以下组成的组的化合物：
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其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、溶剂合物和互变异构体形式。
方法或用途的另一方面包括式(I)化合物或其形式是选自由以下组成的组的化合物盐：
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其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、溶剂合物和互变异构体。
该方法或用途的一方面包括用于治疗对象中的特征在于异常形式的MAPT的积累和聚集的神经退行性疾病的式(I)化合物或其形式。
该方法或用途的一方面包括用于治疗对象中的特征在于受影响脑区域的神经元和神经胶质中形成神经原纤维缠结和成对螺旋丝的神经退行性疾病的式(I)化合物或其形式。
该方法或用途的一方面包括式(I)化合物或其形式，其中神经退行性疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、拳击员痴呆、关岛肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆(Guam Amyotrophic lateral sclerosis-Parkinsonism-Dementia，关岛ALS/PD)、匹克病(Pick Disease)、嗜银颗粒性痴呆、尼曼匹克病C型(Nieman-Pick type C)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、皮质巴索神经元退行(Corticobasoganlionic degeneration)、额颞叶痴呆伴帕金森综合征-17(FTDP-17)、脑炎后帕金森综合征(PEP)、常染色体隐性遗传帕金森病、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹。
一方面包括用于诱导MAPT pre-mRNA中的外显子10跳跃的方法，其包括使人细胞与式(I)化合物或其形式接触。
一方面包括用于产生MAPTΔE4 mRNA的方法，其包括使人细胞与式(I)化合物或其形式接触。
一方面包括用于降低MAPT4R蛋白的方法，其包括使人细胞与式(I)化合物或其形式接触。
本发明的一方面涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其形式和至少一种药学上可接受的赋形剂用于施用给对象来治疗特征在于异常形式的MAPT的积累和聚集的神经退行性疾病。
本发明的一方面涉及制造用于治疗对象中的特征在于异常形式的MAPT的积累和聚集的神经退行性疾病的药物，其包含式(I)化合物或其形式和至少一种药学上可接受的赋形剂。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。
材料、方法和实施例仅是说明性的而非旨在限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均通过引用整体并入。如有冲突，则以本说明书(包括定义)为准。
化学定义
除非另有明确定义，否则上文和本文整个描述中使用的化学术语应被本领域技术人员理解为具有以下指定的含义。
如本文所用，术语“C1-6烷基”通常是指直链或支链构型的具有1至8个碳原子的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基(也称为丙基或丙烷基)、异丙基、正丁基(也称为丁基或丁烷基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基(也称为戊基或戊烷基)、正己基(也称为己基或己烷基)等。在某些方面，C1-6烷基包括但不限于C1-6烷基、C1-4烷基等。C1-6烷基基团在可用化合价允许的情况下被如本文所述的取代基物质任选地取代。
如本文所用，术语“杂-C1-6烷基”一般是指呈直链或支链构型的具有1至6个碳原子的饱和烃基团，其中一个或多个杂原子，例如O、S或N原子，是链中的成员，包括但不限于杂甲基、杂乙基、杂丙基、杂丁基、杂戊基、杂己基等。在某些方面，杂-C1-6烷基包括但不限于杂C2-6烷基、杂C1-4烷基、杂C2-4烷基等。杂C1-6烷基基团在可用化合价允许的情况下被如本文所述的取代基物质任选地取代。
如本文所用，术语“C2-6烯基”通常是指直链或支链构型的具有2至8个碳原子且其中具有一个或多个碳-碳双键的部分不饱和烃基团，包括但不限于乙烯基(也称为乙烯基)、烯丙基、丙烯基等。在某些方面，C2-6烯基包括但不限于C2-6烯基、C2-4烯基等。C2-6烯基基团在可用化合价允许的情况下被如本文所述的取代基物质任选地取代。
如本文所用，术语“C2-6炔基”通常是指直链或支链构型的具有2至8个碳原子且其中具有一个或多个碳-碳三键的部分不饱和烃基团，包括但不限于乙炔基(也称为乙炔基(acetylenyl))、丙炔基、丁炔基等。在某些方面，C2-6炔基包括但不限于C2-6炔基、C2-4炔基等。C2-6炔基基团在可用化合价允许的情况下被如本文所述的取代基物质任选地取代。
如本文所用，术语“C1-6烷氧基”通常是指式-O-C1-6烷基的直链或支链构型的具有1至8个碳原子的饱和烃基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。在某些方面，C1-6烷氧基包括但不限于C1-6烷氧基、C1-4烷氧基等。C1-6烷氧基基团在可用化合价允许的情况下被如本文所述的取代基物质任选地取代。
如本文所用，术语“氧代”是指下式的基团：＝O。
如本文所用，术语"羧基"是指下式的基团：-COOH、-C(O)OH或-CO2H。
如本文所用，术语"C1-6烷氧基-羰基"是指下式的基团：-COO-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指下式的基团：-C(O)NH2。
如本文所用，术语“C3-10环烷基”通常是指饱和或部分不饱和的单环、双环或多环烃基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、1H-茚满基、茚基、四氢-萘基等。在某些方面，C3-10环烷基包括但不限于C3-8环烷基、C5-8环烷基、C3-10环烷基等。C3-10环烷基基团在可用化合价允许的情况下被如本文所述的取代基物质任选地取代。
如本文所用，术语“芳基”一般是指单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、薁基、菲基等。芳基基团在可用化合价允许的情况下被如本文所述的取代基物质任选地取代。
如本文所用，术语“杂芳基”通常是指单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员在结构稳定性允许的情况下已被一个或多个杂原子例如O、S或N原子取代，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、1,3-噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。杂芳基基团在可用化合价允许的情况下在碳或氮原子环成员上被如本文所述的取代基物质任选地取代。
在某些方面，杂芳基基团的命名法可以不同，例如在非限制性实例中，其中呋喃基(furanyl)也可以称为呋喃基(furyl)，噻吩基(thiophenyl)也可以称为噻吩基(thienyl)，吡啶基(pyridinyl)也可以称为吡啶基(pyridyl)，苯并噻吩基(benzothiophenyl)也可以称为苯并噻吩基(benzothienyl)，和1,3-苯并噁唑基(1,3-benzoxazolyl)也可称为1,3-苯并噁唑基(1,3-benzooxazolyl)。
在某些其他方面，杂芳基基团的术语还可包括其他区域异构体，例如在非限制性实例中，其中术语吡咯基还可包括2H-吡咯基、3H-吡咯基等，术语吡唑基还可包括1H-吡唑基等，术语咪唑基还可包括1H-咪唑基等，术语三唑基还可包括1H-1,2,3-三唑基等，术语噁二唑基还可包括1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等，术语四唑基还可包括1H-四唑基、2H-四唑基等，术语吲哚基还可包括1H-吲哚基等，术语吲唑基还可包括1H-吲唑基、2H-吲唑基等，术语苯并咪唑基还可包括1H-苯并咪唑基并且术语嘌呤基还可包括9H-嘌呤基等。
如本文所用，术语“杂环基”通常是指饱和或部分不饱和的单环、双环或多环碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员在结构稳定性允许的情况下已被杂原子例如O、S或N原子取代，包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、1,3-二噁烷基、1,3-噁嗪烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-苯并苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基等。杂环基基团在可用化合价允许的情况下在碳或氮原子环成员上被如本文所述的取代基物质任选地取代。
如本文所用，术语“氰基”是指下式的基团：-CN。
如本文所用，术语“氨基”是指下式的基团：-NH2。
如本文所用，术语“C1-6烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-6烷基。
如本文所用，术语“卤代-C1-6烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-6烷基，其中在可用化合价允许的情况下，C1-6烷基被一个或多个卤素原子部分或完全取代。
如本文所用，术语“(C1-6烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-6烷基)2。
如本文所用，术语“C1-6烷基-羧基-氨基”是指下式的基团：-NH-C(O)-。
如本文所用，术语“苯基-氨基”是指下式的基团：-NH-苯基。
如本文所用，术语“杂环基-氨基”是指下式的基团：-NH-杂环基。
如本文所用，术语“杂芳基-氨基”是指下式的基团：-NH-杂芳基。
如本文所用，术语“苯基-(C1-6烷基)-氨基”是指下式的基团：-N(C1-6烷基)-苯基。
如本文所用，术语“杂环基-(C1-6烷基)-氨基”是指下式的基团：-N(C1-6烷基)-杂环基。
如本文所用，术语“杂芳基-(C1-6烷基)-氨基”是指下式的基团：-N(C1-6烷基)-杂芳基。
如本文所用，术语“C1-6烷基-硫代”是指下式的基团：-S-C1-6烷基。
如本文所用，术语"C1-6烷基-亚砜基"是指下式的基团：-S(O)-C1-6烷基。
如本文所用，术语"C1-6烷基-磺酰基"是指下式的基团：-SO2-C1-6烷基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”通常是指卤素原子基团，包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代-C1-6烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-6烷基-卤代，其中在可用化合价允许的情况下，C1-6烷基被一个或多个卤素原子部分或完全取代。
如本文所用，术语“卤代-C1-6烷基”是指下式的基团：-C1-6烷基-卤代，其中在可用化合价允许的情况下，C1-6烷基被一个或多个卤素原子部分或完全取代。
如本文所用，术语“羟基”是指下式的基团：-OH。
如本文所用，术语“羟基-C1-6烷基”是指下式的基团：-C1-6烷基-OH，其中在可用化合价允许的情况下，C1-6烷基被一个或多个羟基基团部分或完全取代。
如本文所用，术语“取代基”意指核分子的原子上的位置变量，其在指定原子位置处被取代，替代指定原子上的一个或多个氢，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才是允许的。本领域技术人员应当注意，具有如本文所述或所示的看上去不满足化合价的任何碳以及杂原子被假定为具有足够数量的氢原子。在某些情况下，具有双键(例如，“氧代”或“＝O”)作为附接点的一个或多个取代基可以在本文中的取代基组内描述、显示或列出，其中该结构可以仅显示单键作为与式(I)的核结构的附接点。本领域技术人员将理解，虽然仅示出了单键，但双键意在用于那些取代基。
如本文所用，参考本文提供的化学术语的定义的术语“等”意指本领域技术人员可以预期的化学结构的变化，包括但不限于异构体(包括链、支化或位置结构异构体)、环体系的水合(包括单环、双环或多环环结构的饱和或部分不饱和)以及可产生稳定化合物的可用化合价允许的所有其他变化。
出于本发明的目的，当式(I)化合物或其形式的一个或多个取代基变量涵盖并入式(I)化合物中的官能团时，出现在所公开的化合物内的任何位置处的每个官能团可以独立地选择，并且适当时，独立地和/或任选地被取代。
如本文所用，术语“独立选择的”或“各自选择的”是指取代基列表中的官能团变量可以在式(I)的结构上出现超过一次，每次出现时的取代模式独立于在任何其他出现时的模式。此外，在本文所述的化合物的任何式或结构上使用通用取代基变量应理解为包括用特定属内包括的种类取代基替代通用取代基，例如芳基可以用苯基或萘基替代，依次类推，并且所得化合物包括在本文描述的化合物的范围内。
如本文所用，术语“的每个实例”或“当存在时，在每种情况下”当在短语例如“…C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基和杂环基-C1-4烷基”前面使用时意在指代当每个单独或作为取代基存在时，C3-10环烷基、芳基、杂芳基和杂环基环体系。
如本文所用，术语“任选取代的”意指用指定的取代基变量、基团、基团或部分任选地取代。
化合物形式
如本文所用，术语“形式”意指具有选自由其盐、水合物、溶剂化物和互变异构体形式组成的组的形式的式(I)化合物。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式是其盐。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式是其互变异构体。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式是药学上可接受的形式。
在本文所述的某些方面，分离式(I)化合物或其形式以便使用。
如本文所用，术语“分离的”意指根据本文所述或本领域技术人员熟知的一种或多种分离或纯化方法(如，色谱法、重结晶等)以待以本文所述的标准分析技术或技术人员公知的标准分析技术表征的足够纯度，从合成过程(如从反应混合物)或天然来源或其组合分离或纯化后，式(I)化合物或其形式的物理状态。
如本文所用，术语“受保护的”意指式(I)化合物或其形式中的官能团处于被修饰的形式，以排除当化合物进行反应时在受保护位点处不期望的副反应。本领域技术人员以及通过参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organicSynthesis(1991),Wiley,纽约，将认识到合适的保护基团。此类官能团包括羟基、酚、氨基和羧酸。适用于羟基或酚的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、取代的苄基、甲基、甲氧基甲醇等。适用于氨基、脒基和胍基的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。适用于羧酸的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。在某些情况下，保护基还可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。可以根据本领域技术人员熟知并且如本文所述的标准技术添加或除去保护基团。本领域技术人员还应当理解，尽管本文所述化合物的此类受保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但它们可以施用给对象并随后在体内代谢以形成具有药理学活性的本文所述的化合物。因此，此类衍生物可被描述为“前药”。本文所述的化合物的所有前药均包括在本文所述的使用范围内。
如本文所用，术语“前药”意指本发明化合物的一种形式(如，药物前体)，其在体内转化以产生式(I)的活性化合物或其形式。该转化可以通过各种机制(如，通过代谢和/或非代谢化学过程)发生，例如通过血液、肝脏和/或其他器官和组织中的水解和/或代谢。前药的使用的讨论由T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”theA.C.S.Symposium Series第14卷，并且在Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供。
在一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有羧酸官能团时，前药可包含由酸基团的氢原子被例如烷基等的官能团替代形成的酯。在另一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有羟基官能团时，前药形式可通过用另一个官能团例如烷基、烷基羰基或膦酸酯等替代羟基的氢原子来制备。在另一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有胺官能团时，前药形式可通过用官能团例如烷基或经取代的羰基替代一个或多个胺氢原子来制备。式(I)化合物或其形式的药学上可接受的前药包括被一个或多个以下基团取代的那些化合物：羧酸酯、磺酸酯、氨基酸酯、膦酸酯和单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或烷基取代基(如果合适的话)。如本文所述，本领域技术人员应理解，可以使用一个或多个此类取代基来提供作为前药的式(I)化合物或其形式。
本文所述的一种或多种化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本文的描述旨在涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式。
如本文所用，术语“溶剂化物”意指本文所述的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。如本文所用，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。
如本文所用，术语“水合物”意指其中溶剂分子是水的溶剂化物。
式(I)化合物可以形成盐，其意在被包括在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文提及式(I)化合物或其形式应理解为包括提及其盐形式。如本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式(I)化合物或其形式同时含有碱性部分(例如但不限于胺部分)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，两性离子(“内盐”)可以被形成并且被包括在如本文所用的术语“盐”内。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指本文所述化合物的那些盐，其安全且有效(即，无毒的、生理学上可接受的)用于哺乳动物并且具有生物活性，尽管其他盐也可用。式(I)化合物的盐可以例如通过使式(I)化合物或其形式与一定量的酸或碱(例如等当量)在介质例如其中盐沉淀或在水性介质中的介质中反应而形成，然后冻干。
药学上可接受的盐包括本文所述化合物中存在的酸性或碱性基团的一种或多种盐。酸加成盐的具体方面包括但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、碘化物、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、糖酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐等。酸加成盐的某些特定方面包括氯化物或二氯化物。
另外，通常被认为适合从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸例如由P.Stahl等人，Camille G.(编辑)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)苏黎世:Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33,201-217；Anderson等人，The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,纽约；以及The Orange Book(Food&DrugAdministration,华盛顿特区,在其网站上)讨论。这些公开内容通过对其引用并入本文。
合适的碱性盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
所有此类酸式盐和碱式盐旨在包括在如本文所述的药学上可接受的盐的范围内。此外，出于本发明的目的，所有此类酸式盐和碱式盐被认为等同于相应化合物的游离形式。
式(I)化合物及其形式还可以以互变异构形式存在。所有此类互变异构形式均被考虑并旨在包括在如本文所述的式(I)化合物或其形式的范围内。
式(I)化合物或其形式可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。本发明旨在包括式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物。
本文所述的化合物可包含一个或多个手性中心，且因此可作为外消旋混合物(R/S)或作为基本上纯的对映异构体和非对映异构体存在。化合物还可作为基本上纯的(R)或(S)对映异构体当一个手性中心存在时)存在。在一个特定方面，本文所述的化合物是(S)异构体并且可以作为基本上仅包含(S)异构体的对映异构体纯组合物存在。在另一个特定方面，本文所述的化合物是(R)异构体并且可以作为基本上仅包含(R)异构体的对映异构体纯组合物存在。如本领域技术人员将认识到，当存在多于一个手性中心时，本文所述的化合物还可以作为(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)异构体存在，如IUPAC命名法建议所定义。
如本文所用，术语“手性”是指与四个不同取代基键合的碳原子。本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,纽约；及Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry ofOrganic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S用于表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。附接至所考虑的手性中心的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的序列规则排列(Cahn等人Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511)。
如本文所用，术语“基本上纯的”是指基本上由量为大于或等于90％、量为大于或等于92％、量为大于或等于95％、量为大于或等于98％、量为大于或等于99％或量等于100％的单个异构体组成的化合物。
在说明书的一方面，式(I)化合物或其形式是以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在的基本上纯的(S)对映异构体形式。
在说明书的一方面，式(I)化合物或其形式是以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在的基本上纯的(R)对映异构体形式。
在说明书的一方面，式(I)化合物或其形式是以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在的基本上纯的(S)对映异构体形式。
如本文所用，“外消旋体”是非“对映体纯的”的等距形式的任何混合物，包括混合物例如但不限于比率为约50/50、约60/40、约70/30或约80/20。
另外，本发明涵盖了所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物或其形式包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及混合物均涵盖在本发明的范围内。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法例如通过色谱法和/或分级结晶分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过使用手性HPLC柱或本领域技术人员已知的其他色谱方法来分离。对映异构体还可以通过与适当的光学活性化合物(如，手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并转化(如，水解)个体非对映异构体为相应纯的对映异构体来分离。而且，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(如，取代的联芳基)并且被认为是本发明的一部分。
本化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的那些以及前药的盐、溶剂化物和酯)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构体形式(甚至在不存在不对称碳的情况下也可以存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，以及位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)都涵盖在本发明的范围内。本文所述的化合物的各个立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以存在于外消旋混合物中，如上文所述。
化合物用途
本文提供了治疗有需要的对象中的疾病的方法。如本文所用，术语“对象”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物。例如，小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人类。在一些方面，对象是人。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医学医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人中寻求的生物或医学响应的活性化合物或药剂的量。在一些方面，施用给对象或个体的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约1mg至约2g、约1mg至约1000mg、约1mg至约500mg、约1mg至约100mg、约1mg至50mg、或约50mg至约500mg。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下一项或多项：(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、疾患或病症但尚未经历或表现出该疾病的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症；(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；和(3)改善疾病；例如，改善正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重性或减少或减轻疾病的一种或多种症状。
本发明提供了一种治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的MAPT的积累和聚集的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式(I)化合物)。
本文还提供了治疗有需要的对象中的神经元和神经胶质中神经原纤维缠结和成对螺旋丝的形成的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式(I)化合物)。
本文还提供了降低对象中的MAPT4R蛋白的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式(I)化合物)。
在本文提供的方法的一些方面，化合物选自由式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成的组。
本文还提供了诱导对象中的MAPT pre-mRNA中的外显子10跳跃的方法，其包括向对象施用有效量的式(I)化合物或其形式。
本文还提供了诱导细胞中的MAPT pre-mRNA中的外显子10跳跃的方法，其包括使细胞(如体外或体内)与式(I)化合物或其形式接触。
本文还提供了诱导基因中的MAPT pre-mRNA中的外显子10跳跃的方法，其包括使基因(如，在表达该基因的细胞或对象中)与式(I)化合物化合物或其形式接触。
本文还提供了在有需要的对象中产生MAPTΔE4 mRNA的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物或其形式给对象。
本文还提供了在细胞中产生MAPTΔE4 mRNA的方法，该方法包括使细胞(如体外或体内)与式(I)化合物或其形式接触给对象。
本文还提供了在基因中产生MAPTΔE4 mRNA的方法，其包括使该基因(如，在表达该基因的细胞或对象中)与式(I)化合物或其形式接触。
本文还提供了在有需要的对象中降低MAPT 4R mRNA的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物或其形式给对象。例如，此类方法包括降低来自对象的血清样品中的MAPT 4R mRNA浓度。
在一些方面，MAPT 4R mRNA可以在血清中测量，例如在获得来自在施用式(I)化合物或其形式之前对象的血液样品中，并且在获得来自在施用如本文提供的化合物之后对象的血液样品中。在一些方面，施用后从对象获得的血液样品是在施用如本文提供的化合物的一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天、十四天、二十一天、二十八天和/或三十天后获得的。参见，例如F.B.Axelrod等人，Pediatr Res(2011)70(5):480-483；和R.S.Shetty等人，Human Molecular Genetics(2011)20(21):4093-4101，其两者均通过引用整体并入。
本文进一步提供了用于减少细胞中MAPT 4R mRNA的方法，该方法包括使细胞(如体外或体内)与治疗有效量的式(I)化合物或其形式盐接触。相对于对象中的不存在本文提供的化合物的细胞，经处理的细胞中MAPT 4R mRNA的量减少。用于减少细胞中MAPT 4RmRNA的量的方法可以通过使细胞与式(I)化合物或其形式在体外接触来进行，从而在体外减少细胞的MAPT 4R mRNA的量。此类减少MAPT 4R mRNA量的体外方法的用途包括但不限于在筛选测定中的用途(例如，其中使用式(I)化合物或其形式作为阳性对照或标准品，与减少MAPT 4RmRNA量的未知活性或效力的一种或多种化合物相比)。
在一些方面，MAPT 4R mRNA的量在中枢神经系统细胞中减少。在其一些方面，血浆中MAPT 4R mRNA的量减少。
减少中枢神经系统细胞中的突变体MAPT 4R mRNA的方法可以例如通过使细胞与式(I)化合物或其形式在体内接触来进行，从而减少对象体内的MAPT 4R mRNA的量。通过使式(I)化合物或其形式以有效实现MAPT 4R mRNA量减少的量存在于对象中来实现接触。这可以例如通过向对象施用有效量的式(I)化合物或其形式来实现。这种减少MAPT 4R mRNA的量的体内方法的用途包括但不限于在治疗疾病或疾患的方法中的用途，其中MAPT 4RmRNA的量的减少是有益的。
在本发明的一些方面，在患有特征在于异常形式的MAPT的积累和聚集的神经退行性疾病的对象的中枢神经系统细胞中，MAPT 4R mRNA的量减少。该方法优选通过向患有特征在于异常形式的MAPT的积累和聚集的神经退行性疾病的对象施用有效量的式(I)化合物或其形式来进行。
本文还提供了用于降低有需要的对象中的MAPT4R蛋白表达的方法，该方法包括向对象施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。例如，这种方法包括降低来自对象的血清样品中的MAPT4R蛋白表达。本文进一步提供了用于降低有需要的对象中MAPT4R蛋白表达的平均百分比的方法，该方法包括向对象施用有效量的式(I)化合物或其形式。
本文还提供了在有需要的对象中降低MAPT4R蛋白质水平的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物或其形式给对象。本文还提供了在有需要的对象中降低MAPT4R蛋白质水平的平均百分比的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物或其形式给对象。
本文还提供了用于降低细胞中的MAPT4R蛋白水平的方法(如体外或体内)，所述方法包括使细胞与治疗有效量的式(I)化合物或其形式接触。
在一些方面，该方法是体外方法。在一些方面，该方法是体内方法。在一些方面，MAPT4R蛋白水平的量在细胞中降低。在一些方面，细胞是中枢神经系统细胞。
在一些方面，式(I)化合物或其形式中的一者或多者可以与至少一种另外的药剂组合施用给有需要的对象。
与本发明的化合物组合使用以治疗本文提供的疾病的合适的另外药剂的另外实例包括但不限于抗氧化剂、抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂或其他剂，例如治疗性抗体。在一些方面，式(I)化合物或其形式可以与至少一种另外的药剂组合施用给有需要的对象，用于治疗特征在于异常形式的MAPT的积累和聚集的神经退行性疾病。
当用作治疗剂时，本文提供的化合物可以以药物组合物的形式施用；因此，本文描述的方法可以包括施用药物组合物。这些组合物可以如本文或别处所述制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于是否想要局部或全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是经肺的(如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。肠胃外施用可包括但不限于静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射或输注；或颅内(如，鞘内、眼内或心室内)施用。肠胃外施用可以是单次团注剂量的形式，或者可以是例如通过连续灌注泵。常规的药物载剂、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必要的或期望的。在一些方面，本文提供的化合物适用于经口和肠胃外施用。在一些方面，本文提供的化合物适用于经口施用。在一些方面，本文提供的化合物适用于肠胃外施用。在一些方面，本文提供的化合物适用于静脉内施用。在一些方面，本文提供的化合物适用于经皮施用(如，使用贴片或微针施用)。用于局部施用的药物组合物可以包括透皮贴剂(如，正常的或电刺激的)、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉末剂。常规的药物载剂、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必要的或期望的。
还提供了药物组合物，其含有作为活性成分的式(I)化合物或其形式与一种或多种药学上可接受的载剂(赋形剂)的组合。在制备本文提供的组合物中，活性成分通常与赋形剂混合、通过赋形剂稀释或封装在呈例如胶囊剂、小袋、纸或其他容器的形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载剂或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳液、溶液、糖浆剂、气雾(作为固体或在液体介质中)、软膏剂、软明胶和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包括但不限于润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和混悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；调味剂或其组合。
活性化合物可以在宽剂量范围内有效并且通常以药学有效量施用。应当理解，待施用的化合物的量和施用时间表通常由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的疾患、选择的施用途径、实际施用的化合物、个体对象的年龄、体重和响应、对象症状的严重程度等。
在另一方面，对于式(I)化合物或其形式观察到的浓度-生物效应关系表明目标血浆浓度范围为约0.001μg·hr/mL至约50μg·hr/mL、约0.01μg·hr/mL至约20μg·hr/mL、约0.05μg·hr/mL至约10μg·hr/mL、或约0.1μg·hr/mL至约5μg·hr/mL。为了达到此类血浆浓度，本文描述的化合物可以以不同的剂量施用，例如但不限于1.0ng至10,000mg。
在一方面，施用以获得有效目标血浆浓度的剂量可基于对象或患者特定因素施用，其中基于体重施用的剂量的范围可为约0.001mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约0.5mg/kg/天。
对于给定对象的有效量可以根据与对象相关的因素通过在临床医生或本领域技术人员的技能和判断范围内的常规实验来确定。可以调整剂量和施用以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持期望的效果。可以考虑的因素包括遗传筛选、疾病状态的严重程度、疾病进展的状态、对象的一般健康状况、种族、年龄、体重、性别、饮食、一天中的时间和施用频率、一种或多种药物组合、反应敏感性、其他疗法的经历以及对疗法的耐受性/响应。
为达到有效目标血浆浓度而施用的剂量可以每日口服施用一次(大约24小时时间段一次；即“q.d.”)、两次(大约12小时期间一次；即“b.i.d.”或“q.12h”)、三次(大约8小时时间段一次；即“t.i.d.”或“q.8h”)或四次(大约6小时时间段一次；即“q.d.s.”、“q.i.d.”或“q.6h”)。
在某些方面，为达到有效目标血浆浓度而施用的剂量还可以以单次、分次或连续剂量的形式施用给体重在约40至约200kg范围内的患者或对象(该剂量可以是对于高于或低于该范围的患者或对象，特别是40kg以下的儿童进行调整)。预计典型的成年对象的中位体重在约70kg的范围内。长效药物组合物可以每2、3或4天、每周一次或每两周一次施用，取决于特定制剂的半衰期和清除率。
本文描述的化合物和组合物可以经由本领域已知的任何药物递送途径施用给对象。非限制性实例包括口服、经眼、经直肠、经颊、局部、经鼻、舌下、经皮、皮下、肌内、静脉内(团注和输注)、脑内和肺部途径施用。
在另一方面，施用的剂量可以基于经配制用于以约0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、3.0、5.0、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、400、500、1000、1500、2000、2500、3000或4000mg/天递送的本文所述的剂型进行调整。
对于任何化合物，可以在细胞培养测定中或在相关动物模型例如小鼠、豚鼠、黑猩猩、狨猴或狨猴动物模型中最初估计有效量。相关动物模型也可用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后，此类信息可用于确定对人施用的可用剂量和途径。治疗功效和毒性可以通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定，如ED50(对50％的人群治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。治疗作用与毒性作用之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为比率LD50/ED50。在某些方面，有效量使得实现大的治疗指数。在进一步具体的方面，剂量在包括具有很小毒性或无毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可在该范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
包括在本发明范围内的另一方面是本文所述的化合物的体内代谢产物的用途。此类产物可以例如主要由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，本发明包括通过以下方法产生的化合物的用途，所述方法包括使本文所述的化合物与哺乳动物组织或哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段。
此类产物通常通过以下来鉴定：制备放射性标记的(如，14C或3H)的式(I)化合物、以可检测的剂量(如，大于约0.5mg/kg)向哺乳动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、狗、猴子或人施用放射性标记的化合物，允许足够的时间进行新陈代谢(通常约30秒至约30小时)，并从尿液、胆汁、血液或其他生物样品中鉴定代谢转化产物。转化产物很容易分离，因为它们通过同位素富集而被“放射性标记”(其他是通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离的)。代谢物结构以常规方式确定，如通过MS或NMR分析。一般而言，代谢物的分析可以以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要转化产物不在体内以其他形式被发现，它们就可用于本文所述的化合物的治疗给药的诊断测定中，即使它们本身不具有生物活性。
化合物的制备
式(I)化合物可以使用本领域已知的试剂和方法来制备，包括国际公开No.WO/2020/167628中提供的方法，其全部内容通过引用并入本文。
生物实施例
以下体外生物学实施例证明了本发明的化合物用于治疗以异常形式的MAPT积累为特征的神经退行性疾病的有用性。
为了更详细地描述并帮助理解本发明，提供以下非限制性生物学实施例以更全面地说明本说明书的范围，并且不应被解释为具体限制其范围。现在已知或以后开发的本发明的此类变型，其将在本领域技术人员确定的范围内，被认为落入本发明和下文所要求保护的范围内。
实施例1
定量细胞中的MAPT 3R mRNA的RT-qPCR测定
将测试化合物在100％DMSO中连续稀释3.16倍，以生成7点浓度曲线。通过液体处理器将0.5μL稀释化合物的等分试样转移至96孔平底板。将0.5μL DMSO等分试样也转移至分开的孔中并用作对照。为每个化合物浓度和DMSO对照设置重复样品。
将细胞解冻并在细胞培养基(DMEM、10％FBS和1％抗生素混合物)中孵育72小时。将细胞在细胞培养基中用胰蛋白酶消化、计数并重悬至200,000个细胞/mL的浓度。将100μL细胞悬浮液的等分试样以每孔20,000个细胞涂铺在含有96孔微量滴定板的化合物中，并在细胞培养孵育箱中孵育(37℃,5％CO2,100％相对湿度)。
24小时后，从细胞中吸出培养基，并将20μL RCL2裂解缓冲液(10mM Tris-HCL pH7.4,150mM NaCl,0.33％CA-630)添加到每个孔中并在室温下孵育1分钟。添加冷冻的无核酸酶水(每孔140μL)，并将板立即转移到冰上。在冰上1分钟后，将板在-80℃下冷冻过夜。
RT-qPCR反应混合物的制备：
使用液体处理器将4μL/孔的细胞裂解物等分试样转移至含有6μL/孔的RT-qPCR反应混合物的Armadillo 384-孔PCR板，其制备方法如上所述。然后将板用MicroAmpTMOpticalAdhesive Film密封，然后旋转减速1分钟并放入CFX384热循环仪(BioRad)中。
RT-qPCR在以下温度下进行指定时间：
步骤1：48℃(30min)
步骤2：95℃(10min)
步骤3：95℃(15sec)
步骤4：60℃(1min)；
然后，重复步骤3和4，总共40个循环。
使用公式1和2计算每个剂量的化合物治疗的外显子4跳跃百分比。
等式1
等式2
将数据拟合至剂量响应曲线，并使用统计和曲线拟合包对EC2X进行插值。测试的代表性化合物的结果EC2X值(μΜ)显示在表1中。
EC2X值≥3000nM由“无活性”表示。EC2X值为>1500nM且≤3000nM由一星(*)表示。EC2X值为>1000nM且≤1500nM由两星(**)表示。EC2X值为>500nM且≤1000nM由三星(***)表示。EC2X值为>50nM且≤500nM由四星(****)表示。EC2X值≤50nM由五星(*****)表示。
表1
无论本文引用的文件是否被具体且单独地指示为通过引用并入，本文引用的所有文件均出于任何和所有目的通过引用并入本发明，其程度与每个单独的参考文献均被充分阐述的程度相同。
现在已经充分描述了权利要求的主题，本领域技术人员将理解，可以在宽范围的等效方案中执行相同的内容，而不影响本文描述的主题或特定方面的范围。所附权利要求旨在被解释为包括所有此类等效方案。

Claims (14)

1.一种用于治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法，包括向所述对象施用有效量的式(I)化合物：
或其形式，其中
R1选自由苯基和杂芳基组成的组，
其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且
其中苯基或杂芳基被一个、两个、三个或四个独立选择的R1a取代基任选地取代；
R1a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷基-氨基，
其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选地含有具有(R)或(S)构型的手性碳，并且
其中C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代；
R3a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羧基、氨基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-氨基、卤代-C1-6烷基-氨基、(C1-6烷基)2-氨基、苯基-氨基、杂环基-氨基、杂芳基-氨基、苯基-(C1-6烷基)-氨基、杂环基-(C1-6烷基)-氨基、杂芳基-(C1-6烷基)-氨基、C1-6烷基-硫代、C1-6烷基-亚砜基和C1-6烷基-磺酰基，
其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团，
其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且
其中苯基、杂环基和杂芳基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a′取代基任选地取代；
R3a′独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基；
R4选自由以下组成的组：氢、氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、(C1-6烷基)2-氨基、C3-10环烷基、苯基、杂环基和杂芳基，
其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团，
其中杂芳基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-8元单环或双环芳族碳原子环结构基团，并且
其中C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基、杂环基或杂芳基的每个实例被一个、两个、三个或四个独立选择的R4a取代基任选地取代；
R4a独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5选自由以下组成的组：氢、氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、C3-10环烷基和杂环基，
其中杂环基是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环碳原子环结构基团；
R6选自由以下组成的组：氢、卤代和C1-6烷基；并且
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、溶剂合物和互变异构体形式。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1选自由以下组成的组：苯基、呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、异噁唑基、1,3-噻唑基、1,3-噁唑基、四唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基和喹啉基。
3.如权利要求1所述的方法，其中R1选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、1,3-噻唑基和吡啶基。
4.如权利要求1所述的方法，其中R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷基-氨基，并且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
5.如权利要求1所述的方法，其中R3是C1-6烷基，并且其中C1-6烷基含有具有(S)构型的手性碳。
6.如权利要求1所述的方法，其中R3是C1-6烷基，并且其中C1-6烷基含有具有(R)构型的手性碳。
7.一种用于治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法，包括向所述对象施用有效量的选自由以下组成的组的化合物或其形式：
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
1-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-醇；
1-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-醇；
(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇；
3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-氯-5-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-溴-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈；
7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3,5-二甲腈；
5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；
5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；
7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3,5-二甲腈；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈；
2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(1R)-1-氨基乙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(1R)-1-氨基乙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-2-[(甲基氨基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(甲基氨基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(1S)-1-氨基-2-甲基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(1R)-1-氨基-2-甲基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(1S)-2-甲基-1-(甲基氨基)丙基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(3S)-3-氨基-4-(3,5-二氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-1-醇；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3,5-二甲腈；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-甲基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈；
2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(1R)-1-氨基乙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-氯-5-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(三氟甲氧基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-3-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-2-[(三氟甲基)氨基]丙-1-醇；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-3-环丙基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-5-氯-3-环丙基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-3-环丙基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(3S)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-1-醇；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(3S)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(2-氟苯基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-1-醇；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3,5-二甲腈；
(3S)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(3S)-3-氨基-4-(5-氯-3-甲基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈；
(3S)-3-氨基-4-(3,5-二氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈；
2-[(2S)-2-氨基-4,4-二氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；
(3S)-3-氨基-4-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-D-丙氨酸；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-D-丙氨酰胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-D-丙氨酰胺；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-D-丙氨酸；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-苯基-D-丙氨酰胺；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-炔-1-基]-3-甲基-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-D-丙氨酰胺；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2S)-2-氨基-1-(3,5-二氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(5-氟-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-D-丙氨酸甲酯；
2-[(2S)-2-氨基-1,1-二氟丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-D-丙氨酰胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡啶-2-基-D-丙氨酰胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡嗪-2-基-D-丙氨酰胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-醇；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-(二氟甲氧基)-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡啶-4-基-D-丙氨酰胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-N-苯基-D-丙氨酰胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(4-甲基苯基)-D-丙氨酰胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)-D-丙氨酰胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-D-丙氨酰胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-D-丙氨酰胺；
2-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1,2-二醇；
2-(1-氨基丙烷-2-基)-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
5-氯-3-(二氟甲氧基)-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R,3S)-3-氨基丁烷-2-基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S,3S)-3-氨基丁烷-2-基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-(2-氨基乙基)-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-酮；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-酮；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-酮；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
N2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N7-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2,7-二胺；
N2-[(2R)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N7-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2,7-二胺；
(2R,3R)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-2-醇；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-炔-1-基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；和
[(2R)-2-氨基-3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基](甲基)锍酸盐；
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、溶剂合物和互变异构体形式。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述化合物或其形式选自由以下组成的组：2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-甲基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(3S)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(3S)-3-氨基-4-(5-氯-3-甲基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈；
(3S)-3-氨基-4-(3,5-二氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈；
2-[(2S)-2-氨基-4,4-二氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-D-丙氨酸；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-D-丙氨酰胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-D-丙氨酰胺；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-苯基-D-丙氨酰胺；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-炔-1-基]-3-甲基-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-D-丙氨酰胺；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-1,1-二氟丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡嗪-2-基-D-丙氨酰胺；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡啶-4-基-D-丙氨酰胺；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
(2R,3R)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-2-醇；和
2-[(2R)-2-氨基丁-3-炔-1-基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、溶剂合物和互变异构体形式。
9.一种用于治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法，包括向所述对象施用有效量的选自由以下组成的组的化合物盐或其形式：
3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
3-氯-5-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈三氟乙酸盐；
2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(1R)-1-氨基乙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(1R)-1-氨基乙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-2-[(甲基氨基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(甲基氨基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(1S)-1-氨基-2-甲基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(1R)-1-氨基-2-甲基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(1S)-2-甲基-1-(甲基氨基)丙基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(3,5-二氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-1-醇二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3,5-二甲腈盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-甲基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈甲酸盐；
2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(1R)-1-氨基乙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-氯-5-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(三氟甲氧基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
(2R)-3-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-2-[(三氟甲基)氨基]丙-1-醇甲酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-3-环丙基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-5-氯-3-环丙基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-5-氯-3-环丙基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-1-醇二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(2-氟苯基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-1-醇二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈甲酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3,5-二甲腈甲酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈甲酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(5-氯-3-甲基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈二盐酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(3,5-二氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4,4-二氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈甲酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈甲酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈甲酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-D-丙氨酸二盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-D-丙氨酰胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-D-丙氨酰胺二盐酸盐；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-D-丙氨酸二盐酸盐；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-苯基-D-丙氨酰胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-炔-1-基]-3-甲基-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-D-丙氨酰胺二盐酸盐；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2S)-2-氨基-1-(3,5-二氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(5-氟-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-D-丙氨酸甲酯二盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-D-丙氨酰胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡啶-2-基-D-丙氨酰胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡嗪-2-基-D-丙氨酰胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-醇盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-(二氟甲氧基)-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡啶-4-基-D-丙氨酰胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-N-苯基-D-丙氨酰胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(4-甲基苯基)-D-丙氨酰胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)-D-丙氨酰胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-D-丙氨酰胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-D-丙氨酰胺盐酸盐；
2-(1-氨基丙烷-2-基)-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
2-[(2R,3S)-3-氨基丁烷-2-基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S,3S)-3-氨基丁烷-2-基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-(2-氨基乙基)-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺甲酸盐；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-酮二盐酸盐；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-酮二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
(2S)-2-氨基-1-(3-溴-5-氯-7-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-酮二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇甲酸盐；
N2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N7-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2,7-二胺盐酸盐；
N2-[(2R)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N7-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2,7-二胺盐酸盐；
(2R,3R)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-2-醇盐酸盐；和
2-[(2R)-2-氨基丁-3-炔-1-基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
其中所述化合物盐的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、溶剂合物和互变异构体形式。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物或其形式选自由以下组成的组：
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-环丙基-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-3-甲基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈甲酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R)-2-氨基-3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-1-醇二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丁基]-3,5-二氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-氟丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈甲酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(5-氯-3-甲基-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈二盐酸盐；
(3S)-3-氨基-4-(3,5-二氯-7-{[(噻吩-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁腈二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-4,4-二氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈甲酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-D-丙氨酸二盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-D-丙氨酰胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基-3-(甲基硫烷基)丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-D-丙氨酰胺二盐酸盐；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-苯基-D-丙氨酰胺盐酸盐；
2-[(2R)-2-氨基丁-3-炔-1-基]-3-甲基-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
3-(3,5-二氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-D-丙氨酰胺二盐酸盐；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-3-溴-5-氯-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2R,3S)-2-氨基-3-氟丁基]-5-氯-3-甲基-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡嗪-2-基-D-丙氨酰胺盐酸盐；
3-(5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-吡啶-4-基-D-丙氨酰胺盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
2-[(2S)-2-氨基-1-氟丙基]-3-溴-5-氯-N-[(噻吩-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
(2R,3R)-3-氨基-4-(3-溴-5-氯-7-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-2-醇盐酸盐；和
2-[(2R)-2-氨基丁-3-炔-1-基]-3,5-二氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺二盐酸盐；
其中所述化合物盐的形式选自由以下组成的组：其水合物、溶剂合物和互变异构体形式。
11.如权利要求1或7-10中任一项所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式诱导所述对象中的MAPT mRNA中的外显子10跳跃。
12.如权利要求1或7-11中任一项所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式降低所述对象中的MAPT4R蛋白。
13.如权利要求1或7-11中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、拳击员痴呆、关岛肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆(关岛ALS/PD)、匹克病、嗜银颗粒性痴呆、尼曼匹克病C型、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、皮质巴索神经元退行、额颞叶痴呆伴帕金森综合征-17(FTDP-17)、脑炎后帕金森综合征(PEP)、常染色体隐性遗传帕金森综合征、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹。
14.如权利要求1或6-11中任一项所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
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