JP2023506488A - 家族性自律神経失調症を処置するための化合物 - Google Patents

家族性自律神経失調症を処置するための化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書は、細胞におけるｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシングを改善するのに有用な化合物に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン化合物、その形態及び医薬組成物、ならびに家族性自律神経失調症を処置する、または寛解させるための使用方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１２日に出願された米国仮出願第６２／９４７，０４９号に対する優先権を主張するものである。
共同研究契約の声明
特許請求されている発明の有効な出願日に、またはその前に実施された共同研究契約に対する１名または複数名の当事者により、または当事者の代理として、開示されている主題が開発され、特許請求されている発明が創出された。特許請求されている発明は、共同研究契約の範囲内で取り組まれた活動の結果として創出されたものである。共同研究契約の当事者は、ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．及びＴｈｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ｄ／ｂ／ａ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌである。
本明細書の態様は、細胞におけるｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシングを改善するのに有用な化合物に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン化合物、その形態及び医薬組成物、ならびに家族性自律神経失調症を処置する、または寛解させるための使用方法に関する。
家族性自律神経失調症（ＦＤ）は、広範な知覚性の、及び変動的な自律神経性の機能異常を特徴とする、中枢及び末梢神経系の遺伝性感覚自律性ニューロパチー（ＨＳＡＮ）である。ＦＤは、神経の発達に影響を与え、進行性のニューロン変性に関連している。複数の系が影響を受け、クオリティオブライフの著しい低下及び早期死亡をきたす。ＦＤは、ＩＫＢＫＡＰ（ＥＬＰ１とも呼ばれる）遺伝子における変異によって引き起こされ、今日までに説明されているすべての症例において、イントロン２０の６位におけるＴのＣへの変異を保有する少なくとも１つの対立遺伝子が存在し、これにより、組織特異的なエクソンスキッピングの特有なパターンが生じる。
ｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシング機構の治療標的化、及びＦＤの処置に有用なキネチン誘導体は、国際特許出願第ＷＯ２０１６／１１５４３４号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書で言及されている他の文書はすべて、本明細書においてあたかも完全に明記されているかのように、参照により本出願に組み込まれる。
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物を含む化合物、またはその一形態を含む。
Figure 2023506488000001
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、本明細書で定義されている）
本明細書の態様は、ＦＤを処置する、または寛解させるための式（Ｉ）の化合物、またはその一形態もしくは組成物の使用を必要とする対象におけるその使用方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその一形態もしくは組成物を投与することを含む前記方法を含む。
本明細書の態様は、ＦＤを処置する、または寛解させるための式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用を必要とする対象におけるその使用であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与することを含む前記使用を含む。
本明細書の態様は、ＦＤを処置する、または寛解させるための医薬を必要とする対象におけるその医薬の製造での、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用であって、対象に有効量の医薬を投与することを含む前記使用を含む。
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物を含む化合物、またはその一形態であって、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される前記化合物の形態に関する。
Figure 2023506488000002
 （式中、
Ｒ1は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びヘテロシクリルの各例は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｒ2aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、アリール－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよく、
Ｒ2a´は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ3は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよく、
Ｒ3aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）
一態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１または２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１個のＲ1a置換基で置換されてもよいアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニル及びナフチルから選択されるアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１個のＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１または２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル及びキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル及びキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１または２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル及びキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル及びキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１または２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－３－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イル、及びキノリン－４－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－３－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イル、及びキノリン－４－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１または２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－３－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イル、及びキノリン－４－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－３－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イル、及びキノリン－４－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピラジン－２－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピラジン－２－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１または２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピラジン－２－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、１個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピラジン－２－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例は、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ1aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがハロまたはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがフルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ2が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよく、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びヘテロシクリルの各例は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいアゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－オキサジナン－２－オン－イル、及びアゼパニルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいアゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいアゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、テトラヒドロフラン－１－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、オキサゾリジン－２－イル、オキサゾリジン－４－イル、オキサゾリジン－５－イル、チアゾリジン－２－イル、チアゾリジン－４－イル、チアゾリジン－５－イル、イソチアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－４－イル、イソチアゾリジン－５－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、２Ｈ－ピラン－２－イル、２Ｈ－ピラン－３－イル、２Ｈ－ピラン－４－イル、２Ｈ－ピラン－５－イル、２Ｈ－ピラン－６－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－イル、１，３－オキサジナン－３－イル、１，３－オキサジナン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－オン－６－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、及びアゼパン－４－イルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよいアゼチジン－３－イル及びピロリジン－３－イルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ2aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、アリール－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがフルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがＣ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがメチル－アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがＣ3-10シクロアルキル－アミノであり、Ｃ3-10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択され、Ｃ3-10シクロアルキルの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがシクロブチル－アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがＣ3-10シクロアルキルであり、Ｃ3-10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択され、Ｃ3-10シクロアルキルの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aがシクロプロピルであり、Ｃ3-10シクロアルキルの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－オキサジナン－２－オン－イル、及びアゼパニルから選択されるヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが１，３－オキサジナン－２－オン－イルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、テトラヒドロフラン－１－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、オキサゾリジン－２－イル、オキサゾリジン－４－イル、オキサゾリジン－５－イル、チアゾリジン－２－イル、チアゾリジン－４－イル、チアゾリジン－５－イル、イソチアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－４－イル、イソチアゾリジン－５－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、２Ｈ－ピラン－２－イル、２Ｈ－ピラン－３－イル、２Ｈ－ピラン－４－イル、２Ｈ－ピラン－５－イル、２Ｈ－ピラン－６－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－イル、１，３－オキサジナン－３－イル、１，３－オキサジナン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－オン－６－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、及びアゼパン－４－イルから選択されるヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが１，３－オキサジナン－２－オン－６－イルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、またはアリールであり、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、またはアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がブロモである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル及びエチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択されるＣ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいフェニル及びナフチルから選択されるアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがハロまたはＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがクロロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ4が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、またはアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、クロロ及びブロモから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、メチル及びエチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がハロ－Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がハロ－Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルは、３個のフッ素原子で置換されているメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がカルバモイルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択されるＣ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、フェニル及びナフチルから選択されるアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物またはその形態の一態様は、
Figure 2023506488000003
Figure 2023506488000004
Figure 2023506488000005
Figure 2023506488000006
Figure 2023506488000007
Figure 2023506488000008
Figure 2023506488000009
Figure 2023506488000010
Figure 2023506488000011
Figure 2023506488000012
Figure 2023506488000013
 からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物またはその形態の態様（化合物番号（＃1）は、塩形態が単離されていることを指し示す）は、
Figure 2023506488000014
Figure 2023506488000015
Figure 2023506488000016
Figure 2023506488000017
Figure 2023506488000018
Figure 2023506488000019
Figure 2023506488000020
 からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物またはその形態の別の態様は、
Figure 2023506488000021
Figure 2023506488000022
Figure 2023506488000023
Figure 2023506488000024
Figure 2023506488000025
 からなる群から選択される化合物塩であり、化合物の形態は、その水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
本出願は、本明細書で提供される化合物、または医薬として許容できるその塩、及び少なくとも１種の医薬として許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本出願は、１つまたは複数のｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシング欠陥に関連する中枢及び末梢神経系の疾患である、家族性自律神経失調症の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、対象に治療有効量の本明細書で提供される化合物、または医薬として許容できるその塩を投与することを含む前記方法をさらに提供する。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明に使用するための方法及び材料は本明細書に記載されているが、当該技術分野において公知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。
材料、方法、及び例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。本明細書で言及されているすべての公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリ及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
化学的定義
上記及び本明細書の記載全体で使用される化学用語は、別途具体的に定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において１～８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ－プロピル（プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ－ブチル（ブチルまたはブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる）、ｎ－ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる）などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「ジュウテロ」または「ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において１～６個の炭素原子を有し、そこで１個または複数の炭素原子員が、構造的な安定性により可能であれば、１個または複数の重水素原子で置換されている飽和炭化水素ラジカルを指し、ジュウテロ－メチル、ジュウテロ－エチル、ジュウテロ－プロピル、ジュウテロ－ブチル、ジュウテロ－ペンチル、ジュウテロ－ヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキルは、ジュウテロ－Ｃ1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。ジュウテロ－Ｃ1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「ヘテロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において１～６個の炭素原子を有し、そこで１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子が、鎖における員である飽和炭化水素ラジカルを指し、ヘテロ－メチル、ヘテロ－エチル、ヘテロ－プロピル、ヘテロ－ブチル、ヘテロ－ペンチル、ヘテロ－ヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、ヘテロ－Ｃ1-6アルキルは、ヘテロ－Ｃ2-6アルキル、ヘテロ－Ｃ1-4アルキル、ヘテロ－Ｃ2-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロ－Ｃ1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ2-6アルケニル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において２～８個の炭素原子を有し、かつそこにおいて１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-6アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-6アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ2-6アルキニル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において２～８個の炭素原子を有し、かつそこにおいて１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル（アセチレニルとも呼ばれる）、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-6アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-6アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、一般的に、式：－Ｏ－Ｃ1-6アルキルの直鎖または分岐鎖配置において１～８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルコキシラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、式：＝Ｏのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「カルボキシル」という用語は、式：－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－ＣＯ2Ｈのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「カルバモイル」という用語は、式：－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ3-10シクロアルキル」という用語は、一般的に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ－インダニル、インデニル、テトラヒドロ－ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3-10シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、一般的に、単環式、二環式または多環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、一般的に、単環式、二環式または多環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルにおいて、１個または複数の炭素原子環員が、構造的な安定性により可能であれば、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられているそのラジカルを指し、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３－チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、炭素または窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
ある態様では、ヘテロアリールラジカルの命名法は、例えば非限定的な例では異なり得、フラニルは、フリルとも呼ばれ得、チオフェニルは、チエニルとも呼ばれ得、ピリジニルは、ピリジルとも呼ばれ得、ベンゾチオフェニルは、ベンゾチエニルとも呼ばれ得、１，３－ベンゾオキサゾリル（１，３－ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）は、１，３－ベンゾオキサゾリル（１，３－ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）とも呼ばれ得る。
ある他の態様では、ヘテロアリールラジカルに関する用語は、例えば非限定的な例では他の位置異性体も含み得、ピロリルという用語は、２Ｈ－ピロリル、３Ｈ－ピロリルなども含み得、ピラゾリルという用語は、１Ｈ－ピラゾリルなども含み得、イミダゾリルという用語は、１Ｈ－イミダゾリルなども含み得、トリアゾリルという用語は、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリルなども含み得、テトラゾリルという用語は、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリルなども含み得、インドリルという用語は、１Ｈ－インドリルなども含み得、インダゾリルという用語は、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリルなども含み得、ベンゾイミダゾリルという用語は、１Ｈ－ベンゾイミダゾリルも含み得、プリニルという用語は、９Ｈ－プリニルなども含み得る。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル」という用語は、一般的に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式の炭素原子による環構造のラジカルにおいて、１つまたは複数の炭素原子環員が、構造的な安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられているそのラジカルを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－オキサジナニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－ジアゼパニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、炭素または窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1－6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1-6アルキル（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1-6アルキル（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば１個または複数の重水素原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－カルボキシル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－チオ」という用語は、式：－Ｓ－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－スルホニル」という用語は、式：－ＳＯ2－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般的に、ハロゲン原子ラジカルを指し、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書で使用されている「ハロ－Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、式：－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ジュウテロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数の重水素原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ」という用語は、式：－ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ＯＨ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のヒドロキシラジカルで部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「置換基」という用語は、指定された原子位置で、指定された原子上の１つまたは複数の水素と置き換わり置換されるが、但し、指定された原子の通常の価数を超えないこと、及び置換により安定な化合物が生じることを条件とする、中核分子の原子上における位置可変基を意味する。置換基及び／または可変基の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。当業者は、本明細書に記載されているまたは示されているように、価数が満たされていないように思われる任意の炭素ならびにヘテロ原子が、記載されているまたは示されている価数を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると推定されることに留意すべきである。ある例では、付着点として二重結合を有する１個または複数の置換基（例えば「オキソ」または「＝Ｏ」）は、本明細書では置換基内に記載され得るか、示され得るか、または列挙され得、構造では、式（Ｉ）の中核構造への付着点として単結合しか示されないことがある。当業者であれば、単結合しか示されていなくても、そのような置換基に対しては二重結合が意図されていることを理解するであろう。
本明細書で示されている化学用語の定義に関して、本明細書で使用されている「など」という用語は、当業者が予想できる化学構造における変形が、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）、及び利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他の変形すべてを含むが、それらに限定されないことを意味する。
この説明の目的に関して、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の１個または複数の置換可変基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅｓ）が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて独立して、かつ／または任意に置換され得る。
本明細書で使用されている「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上で１回超発生し得る置換基リスト中の官能可変基を指し、それぞれの出現における置換パターンは、任意の他の発生におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書に記載されている化合物に対する、任意の式または構造上の一般的な置換可変基の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基を用いた一般的な置換基の置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられ得、生じた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれることになると理解される。
本明細書で使用されている「の各例」または「存在する場合、各例において」という用語は、例えば「…Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル－Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール－Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル－Ｃ1-4アルキル」という語句に続いて使用される場合、それぞれが単独で、または置換基として存在する際に、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換可変基、基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
化合物の形態
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体及び互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその一形態は、使用するために単離されている。
本明細書で使用されている「単離されている」という用語は、単離もしくは精製プロセスまたは本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）に従って、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、合成プロセスから（例えば反応混合物から）、または天然供給源から、あるいはそれらの組合せから、単離及び／または精製された後における、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の物理的状態を意味する。
本明細書で使用されている「保護されている」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態における官能基が、化合物に反応が施された場合、保護部位における望ましくない副反応を除外するように修飾されている形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により、ならびに標準的なテキストブック、例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することにより把握される。そのような官能基としては、ヒドロキシ、フェノール、アミノ及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシまたはフェノールに好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに好適な保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。カルボン酸に好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または２－クロロトリチル－クロリド樹脂でもあり得る。保護基は、当業者に周知の、また本明細書に記載されている標準的技術に従って添加または除去され得る。本明細書に記載されている化合物のそのような保護誘導体は、それ自体で薬理学的活性を所有しないことがあるが、それらは対象に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な本明細書に記載されている化合物を形成し得ることも当業者により認識される。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」として記載され得る。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグはすべて、本明細書に記載されている使用の範囲内に含まれる。
本明細書で使用されている「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）の活性化合物またはその一形態が得られる本化合物の形態（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構により（例えば、代謝及び／または非代謝化学プロセスにより）、例えば、血液、肝臓ならびに／または他の器官及び組織における加水分解及び／または代謝により発生し得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓにより、またＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７において示されている。
一例では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を官能基、例えばアルキルなどで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、ヒドロキシル官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、ヒドロキシルの水素原子を、別の官能基、例えばアルキル、アルキルカルボニルまたはホスホン酸エステルなどで置き換えることにより調製され得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、アミン官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えばアルキルまたは置換カルボニルで置き換えることにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物またはその一形態の医薬として許容できるプロドラッグは、適切であれば、以下の基：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステル及び一、二もしくは三リン酸エステルまたはアルキル置換基の１つまたは複数で置換されている化合物を含む。本明細書に記載されているように、そのような置換基の１つまたは複数を使用して、式（Ｉ）の化合物、またはその一形態をプロドラッグとして得ることができることは、当業者により理解される。
本明細書に記載されている１種または複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに医薬として許容できる溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在し得、本明細書の説明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含するように意図されている。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合及び水素結合を含む共有結合を伴う。ある例では、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合であれば単離することができる。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の範囲内に含まれるよう意図されている塩を形成し得る。本明細書の式（Ｉ）の化合物またはその一形態への言及は、別段指示がない限り、その塩の形態への言及を含むと理解される。本明細書で用いられる「塩（複数可）」という用語は、無機酸及び／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機塩基及び／または有機塩基で形成された塩基性塩を表す。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、塩基部分、例えば、以下に限らないがアミン部分、及び酸性部分、例えば、以下に限定されないがカルボン酸の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用されている「塩（複数可）」という用語内に含まれ得る。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩（複数可）」という用語は、哺乳動物における使用に関して、安全かつ有効な（すなわち、非毒性、生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、媒体中、例えば塩が沈殿している媒体中または水性媒体中の、一定量、例えば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
医薬として許容できる塩は、本明細書に記載されている化合物に存在する、酸性または塩基性基の１種または複数の塩を含む。酸付加塩の詳細な態様は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、トリフルオロ酢酸塩などを含み、それらに限定されない。酸付加塩のある詳細な態様は、塩化物または二塩化物を含む。
さらに、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に好適である、と一般的に考えられている酸については、例えばＰ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１） １－１９、Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３， ２０１－２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより、また、Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ． ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込まれる。
好適な塩基性塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩が挙げられるが、それらに限定されない。
このような酸性塩及び塩基性塩はすべて、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるように意図されている。さらに、このような酸性塩及び塩基性塩はすべて、この説明の目的に関して、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式（Ｉ）の化合物及びその形態は、さらに互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態はすべて、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその一形態の範囲内に含まれると想定され、かつ意図されている。
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、不斉またはキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性形態として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の立体異性形態すべて、ならびにラセミ混合物を含むその混合物を含むよう意図されている。
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み得、それ自体が、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として、または実質的に純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体として存在し得る。化合物は、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体としても存在し得る（キラル中心が１つ存在する場合）。特定の一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、（Ｓ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、（Ｒ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が把握するように、１つ超のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義されている（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体としても存在し得る。
本明細書で使用されている「キラル」という用語は、同一ではない４つの置換基に結合されている炭素原子を指す。本明細書で使用されている立体化学の定義及び慣例は、一般的に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４に従う。光学活性化合物の説明において、接頭辞Ｄ及びＬまたはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。考慮されるキラル中心に付着した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けされる（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒ． Ｅｄｉｔ． １９６６， ５， ３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１）。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、９０％以上の量の、９２％以上の量の、９５％以上の量の、９８％以上の量の、９９％以上の量の単一の異性体または１００％に等しい量の単一の異性体から実質的になる化合物を指す。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、または約８０／２０の比の混合物を含む。
さらに、本明細書では、幾何学的及び位置異性体をすべて包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－形態の両方、ならびに混合物は、本説明の範囲内に包含される。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知である方法、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶により、それらの物理化学的な差に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム、または当業者に周知である他のクロマトグラフィー法を使用することにより分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリド）との反応、ジアステレオ異性体の分離、及び個々のジアステレオ異性体の対応する純粋な鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）による、鏡像異性体混合物のジアステレオ異性体混合物への変換によっても分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本説明の一部として考慮される。
本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを含む）の立体異性体すべて（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、（不斉炭素なしでさえも存在し得る）鏡像異性体形態、回転異性体形態、アトロプ異性体及びジアステレオ異性体形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものは、位置異性体（例えば、４－ピリジル及び３－ピリジル）のように、本説明の範囲内と想定される。本明細書に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあるか、または上に記載されているラセミ混合物で存在することがある。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
「アイソトポログ」という用語は、１個または複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で挙げられているものと同一の、本明細書に記載されている同位体濃縮化合物を指す。本明細書に記載されている化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、35Ｃｌ及び36Ｃｌが挙げられ、これらのそれぞれもこの説明の範囲内である。
本明細書に記載されている、ある同位体濃縮化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されているもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化同位体（すなわち、3Ｈ）及び炭素－１４同位体（すなわち、14Ｃ）は、それらの調製の容易さ及び検出性から特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、2Ｈ）での置換により、代謝安定性の高さに起因する、ある一定の治療利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投与量の減少）が得られるので、ある状況では好ましいことがある。
式（Ｉ）の化合物、ならびに、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグの結晶多形及び非晶質形態は、本説明に含まれるようさらに意図されている。
化合物の使用
疾患の処置を必要とする対象におけるその処置方法が本明細書で提供される。本明細書で使用されている「対象」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類及びヒトを指す。いくつかの態様では、対象はヒトである。いくつかの態様では、方法は、対象に治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または医薬として許容できるその塩を投与することを含む。特定の態様では、疾患は、１つまたは複数のｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシング欠陥に関連する中枢及び末梢神経系の疾患である、家族性自律神経失調症である。
本出願は、家族性自律神経失調症の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を投与することを含む前記方法をさらに提供する。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩の群から選択される。
いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰ遺伝子のｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシングを改善する方法は、遺伝子を、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と接触させる（例えば、遺伝子を発現する細胞または対象において）ことを含む。
本明細書で使用されている「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められている生物学的または薬物的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。いくつかの態様では、対象または個体に投与される化合物、または医薬として許容できるその塩の投与量は、約１ｍｇ～約２ｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～５０ｍｇ、または約５０ｍｇ～約５００ｍｇである。
本明細書で使用されている「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を防止すること；例えば、疾患、病状または障害に罹りやすい傾向があり得るが、まだ疾患の病変または総体症状をきたさない、または呈さない個体において、疾患、病状または障害を防止すること；（２）疾患を抑制すること；例えば、疾患、病状または障害の病変または総体症状をきたしている、または呈している個体において、疾患、病状または障害を抑制すること（すなわち、病変及び／または総体症状のさらなる発症を抑止すること）；ならびに（３）疾患を寛解させること；例えば、疾患、病状または障害の病変または総体症状をきたしている、または呈している個体において、疾患、病状または障害を寛解させること（すなわち、病変及び／または総体症状を無効にすること）、例えば疾患の重症度を低下させること、または疾患の１つもしくは複数の症状を軽減もしくは緩和することの１つまたは複数を指す。
ＩＫＢＫＡＰ（ＥＬＰ１とも呼ばれる）タンパク質発現の増加を必要とする患者におけるその増加方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）を患者に投与することを含む前記方法も本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、患者からの血清試料において、ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現を増加させることを含む。ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現の平均パーセンテージの上昇を必要とする患者におけるその上昇方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）を患者に投与することを含む前記方法が本明細書でさらに提供される。
細胞において（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現を増加させるための方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）と接触させることを含む前記方法も本明細書で提供される。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ方法である。いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現の量は、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞、及び神経細胞（例えば、座骨神経細胞もしくは三叉神経細胞）、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加する。そのいくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質の発現量は、血漿中で増加する。
ＩＫＢＫＡＰタンパク質レベルの上昇を必要とする患者におけるその上昇方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）を患者に投与することを含む前記方法も本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、患者からの血清試料中でＩＫＢＫＡＰタンパク質レベルを上昇させることを含む。ＩＫＢＫＡＰタンパク質レベルの平均パーセンテージの上昇を必要とする患者におけるその上昇方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩を患者に投与することを含む前記方法が本明細書でさらに提供される。
細胞において（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）ＩＫＢＫＡＰタンパク質レベルを上昇させるための方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）と接触させることを含む前記方法も本明細書で提供される。
いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ方法である。いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質量のレベルは、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞、及び神経細胞（例えば、座骨神経細胞もしくは三叉神経細胞）、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において上昇する。そのいくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質量のレベルは、血漿において上昇する。
完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの増加を必要とする患者におけるその増加方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）を患者に投与することを含む前記方法も本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、患者からの血清試料における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの濃度を上昇させることを含む。エクソン包含の平均パーセンテージ（すなわち正確にスプライシングされた、または完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡのパーセンテージ）の上昇を必要とする患者におけるその上昇方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩を患者に投与することを含む前記方法が本明細書でさらに提供される。
いくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡは、血清、例えば、本明細書で提供される化合物の投与前に患者から得た血液試料において、及び本明細書で提供される化合物の投与後に患者から得た血液試料において測定され得る。いくつかの態様では、投与後の患者から得られた血液試料は、本明細書で提供される化合物の投与から１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日、及び／または３０日後に得られる。例えば、Ｆ．Ｂ． Ａｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ （２０１１） ７０（５）： ４８０－４８３；及びＲ．Ｓ． Ｓｈｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ （２０１１） ２０（２１）： ４０９３－４１０１を参照されたく、それら両方は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
細胞における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡを増加させる方法であって、細胞を治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）と接触させることを含む前記方法が本明細書でさらに提供される。処置した細胞における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、本明細書で提供される化合物を用いない対象における細胞と比較して増加する。細胞における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量を増加させる方法は、細胞を、本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩形態）とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させ、それにより細胞の完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量をｉｎ ｖｉｔｒｏで増加させることにより行うことができる。完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量を増加させるそのようなｉｎ ｖｉｔｒｏ方法の使用は、スクリーニングアッセイにおける使用を含むが、それらに限定されない（例えば、本明細書で提供される化合物は、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量を増加させる際に、活性または効力が不明な化合物（複数可）に対する陽性対照または標準として使用される）。
いくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞及び神経細胞（例えば、座骨神経細胞もしくは三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加させる。そのいくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、血漿において増加する。
細胞における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡを増加させる方法は、例えば、細胞（例えば、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞、または神経細胞）を、本明細書で提供される化合物（すなわち式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）と、ｉｎ ｖｉｖｏで接触させ、それにより対象における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量をｉｎ ｖｉｖｏで増加させることにより行われ得る。接触は、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩形態を、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量の増加を達成するのに有効な量で対象内に存在させることにより達成される。これは、例えば、有効量の本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩形態を対象に投与することにより達成され得る。完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量を増加させるそのようなｉｎ ｖｉｖｏ方法の使用は、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量の増加が有益な、疾患または病状を処置する方法における使用を含むが、それらに限定されない。
そのいくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、例えば本明細書で示されている疾患または障害（例えば、家族性自律神経失調症）に罹患した患者における肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞、及び神経細胞（例えば、座骨神経細胞もしくは三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加する。方法は、好ましくは、有効量の本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩形態を、家族性自律神経失調症に罹患している対象に投与することにより行われる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物の１種または複数は、それを必要とする対象に、少なくとも１種の追加の医薬品と組合せられて投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の医薬品は、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）である。
本明細書で示されている疾患の処置のために本出願の化合物と組合せられて使用される好適な追加医薬品の追加例としては、抗酸化剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または他の作用剤、例えば治療抗体が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、それを必要とする対象に、家族性自律神経失調症を処置するための少なくとも１種の追加の医薬品と組合せられて投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の医薬品は、ホスファチジルセリンである。
治療剤として用いられる場合、本明細書で提供される化合物は、医薬組成物の形態で投与され得るので、本明細書に記載されている方法は、医薬組成物を投与することを含み得る。これらの組成物は、本明細書または他に記載されているように調製され得、局所処置または全身処置のどちらが望ましいか、及び処置される領域に応じて、多彩な経路により投与され得る。投与は、肺内（例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によるもの；気管内もしくは鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注入もしくは注射；または頭蓋内（例えば、髄腔内、眼内または脳室内）投与を含み得るが、それらに限定されない。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得、または、例えば、持続灌流ポンプによるものであり得る。従来の医薬担体、水溶液、粉末または油性基剤、増粘剤などが、必須または望ましいことがある。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経口及び非経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、非経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、静脈内投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経皮投与（例えば、パッチまたはマイクロニードルを使用した投与）に好適である。局所投与のための医薬組成物としては、経皮パッチ（例えば、通常型または電気刺激型）、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐剤、噴霧剤、液剤及び散剤を挙げることができる。従来の医薬担体、水溶液、粉末または油性基剤、増粘剤などが、必須または望ましいことがある。
活性成分として、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または医薬として許容できるその塩を、１種または複数の医薬として許容できる担体（賦形剤）と組合せて含有する医薬組成物も提供される。本明細書で提供される組成物を作る際は、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の入れ物の形態にあるそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、軟膏剤、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注入液剤、ならびに無菌包装散剤の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられるが、それらに限らない。製剤としては、潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存剤、例えば安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；香味剤、またはそれらの組合せをさらに挙げることができるが、それらに限らない。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたり有効であり得、一般的に医薬的有効量で投与される。投与される化合物の量及び投与スケジュールは通常、処置される病状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重及び反応、対象の症状の重症度などを含む関連状況に応じて、医師により判定されることが理解されるであろう。
本明細書で提供される化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩を含むキットも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩の１種または複数の送達系、及びキットの指示書（例えば、対象を処置するための説明書）を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩、及び１種または複数の本明細書で示されている追加の作用剤を含み得る。
いくつかの態様では、キットは、１種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、及び、内容物が、家族性自律神経失調症の処置に使用される標準のケア剤またはアジュバントに耐性がある対象に投与されるべきであることを指し示すラベルを含み得る。いくつかの態様では、追加の医薬品は、ホスファチジルセリンである。別の態様では、キットは、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩、及び、内容物が、異常なＩＫＢＫＡＰ ｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシングが発現している細胞を有する対象に投与されるべきであることを指し示すラベルを含み得る。別の態様では、キットは、１種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、及び、内容物が、異常なｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシングにより生じた中枢神経系または末梢神経系の疾患を有する対象に投与されるべきであることを指し示すラベルを含み得る。
別の態様では、キットは、１種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、及び、内容物が、家族性自律神経失調症を有する対象に投与されるべきであることを指し示すラベルを含み得る。いくつかの態様では、キットは、１種もしくは複数の本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩、及び、内容物が、１種または複数の本明細書で示される追加の医薬品と共に投与されるべきであることを指し示すラベルを含み得る。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態に関して認められる濃度－生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ・時間／ｍＬ～およそ５０μｇ・時間／ｍＬ、およそ０．０１μｇ・時間／ｍＬ～およそ２０μｇ・時間／ｍＬ、およそ０．０５μｇ・時間／ｍＬ～およそ１０μｇ・時間／ｍＬまたはおよそ０．１μｇ・時間／ｍＬ～およそ５μｇ・・時間／ｍＬの範囲の標的血漿中濃度を指し示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物は、例えば、限定しないが、１．０ｎｇ～１０，０００ｍｇで変動する用量で投与され得る。
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象または患者に固有の要因に基づいて投与され得、重量ベースで投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
所定の対象に対する有効量は、対象に関連する要因を踏まえて、臨床家または当業者の技術及び判断の範囲内にある日常的な実験により判定され得る。用法用量は、活性剤（複数可）のレベルを十分にするように、または望ましい効果を維持するように調整され得る。考慮される要因としては、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族性、年齢、体重、性、食事、投与時刻及び投与頻度、薬物の組合せ（複数可）、反応感受性、他の治療法の経験、及び治療に対する忍容性／反応が挙げられる。
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日１回（およそ２４時間に１回、すなわち「ｑ．ｄ．」）、１日２回（およそ１２時間に１回、すなわち「ｂ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．１２ｈ」）、１日３回（およそ８時間に１回、すなわち「ｔ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．８ｈ」）、または１日４回（およそ６時間に１回、すなわち「ｑ．ｄ．ｓ．」「ｑ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．６ｈ」）経口投与され得る。
ある態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、約４０～約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者または対象（用量は、この範囲を上回るか、もしくは下回る患者または対象、特に４０ｋｇに達しない小児に対して調整され得る）に、単回、分割または持続投与でも投与され得る。典型的な成人対象は、約７０ｋｇの範囲の体重の中央値を有すると予想される。長時間作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、２日、３日もしくは４日ごとに、１週間ごとに１回、または２週間ごとに１回投与され得る。
本明細書に記載されている化合物及び組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して対象に投与され得る。非限定的な例としては、経口、眼内、直腸内、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラス及び注射）、脳内、及び肺内経路の投与が挙げられる。
別の態様では、投与される用量は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００または４０００ｍｇ／日で送達するために製剤化された、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得る。
いずれの化合物でも、有効量は、最初に細胞培養アッセイまたは関連動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセットもしくはタマリン動物モデルで評価され得る。関連動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を判定するためにも使用され得る。次いで、そのような情報は、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を判定するために使用され得る。治療効能及び毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）及びＬＤ50（集団の５０％において致死的な用量）により判定され得る。治療効果と毒性効果との間における用量比が治療指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50比として表現され得る。ある態様では、有効量は、治療指数が大きくなるようにする。さらなる特定の態様では、投与量は、毒性がほとんどない、または毒性がないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物の、ｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物の使用である。そのような生成物は、例えば、主に酵素プロセスによる、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化に由来し得る。したがって、本説明は、本明細書に記載されている化合物を、哺乳動物の組織または哺乳動物と、その代謝生成物を得るのに十分な一定期間接触させることを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
そのような生成物は、典型的には、本明細書に記載されている化合物の放射性標識アイソトポログ（例えば、14Ｃまたは3Ｈ）を調製すること、放射性標識化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトに投与すること、代謝が発生するのに十分な時間を設けること（典型的には約３０秒～約３０時間）、及び尿、胆汁、血液または他の生体試料から代謝変換生成物を同定することにより同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射性標識される」ので、容易に単離される（代謝産物中に残存する抗原決定基に結合することが可能な抗体を使用することにより単離されるものもある）。代謝産物の構造は、従来の手法で、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じように行われ得る。変換生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏにて別途見出されない限り、それら自体が生物学的活性を持っていない場合でさえ、本明細書に記載されている化合物の治療的投与に関する診断アッセイに有用である。
化合物の調製
一般的合成例
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその一形態を調製するための方法は、一般に、標準的な周知の合成方法論を用いる。出発材料の多くは市販されているか、または当業者に公知の技術を用いる以下の特定の合成例で調製することができる。置換基を修飾するための機能的変換も、化学的に実行可能であれば行ってもよく、一般的スキーム及び当業者の知見の範囲内に含まれると考えられる。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、以下のスキームに記載されているようにして調製することができる。
スキームＡ：
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに記載されているようにして調製してもよい。
Figure 2023506488000026
化合物Ａ１（Ｘ＝ハロゲン）を、適切な温度にて、好適な溶媒（例えばＤＭＳＯ）を使用し、塩基（例えばＴＥＡ）の存在下、置換されていてもよいアリール／ヘテロアリールメチルアミンで処理して、化合物Ａ２を得る。
触媒としてのＤＭＡＰの存在下、Ｂｏｃ2ＯでＡ２を保護することにより、Ａ３が得られる。あるいは、化合物Ａ１をアンモニアで処理して化合物Ａ４を得、それに続いて、触媒としてのＤＭＡＰの存在下、Ｂｏｃ2Ｏで化合物Ａ４を保護してＡ５を得てもよい。Ａ５と、置換されていてもよいアリール／ヘテロアリールメチルアルコールとを、典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件（例えばＤＥＡＤ／ＰＰｈ3）下、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中で反応させることで、Ａ３が得られる。
化合物Ａ３を、適切な温度（例えば－７８℃）にて、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中、強塩基（例えばＬＤＡ）の存在下で、対応するアミノアルコールから調製される、置換されていてもよい環状スルファミデートと反応させて、Ａ６を得ることができる。酸（例えばジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌ）で処理することで脱保護を完了させて、化合物Ａ７を得ることができる。
スキームＢ：
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載されているようにして調製してもよい。
Figure 2023506488000027
化合物Ｂ１を、適切な温度（例えば－７８℃）にて、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中、強塩基（例えばＬＤＡ）の存在下で、ヨウ素と反応させて、Ｂ２を得る。化合物Ｂ２は、適切な温度にて、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、置換されていてもよく、かつ適切に保護されているアミノ含有アルキル／シクロアルキル亜鉛試薬を用いるＮｅｇｉｓｈｉ（Ｎｅｇｅｓｈｉ）反応により、化合物Ｂ３に変換され得る。Ｂ３を酸（例えばジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌ）で処理して、化合物Ｂ４を得る。
あるいは、化合物Ｂ２は、適切な温度にて、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、置換されていてもよく、かつ適切に保護されているエステル含有アルキル／シクロアルキル亜鉛試薬を用いるＮｅｇｉｓｈｉ反応により、化合物Ｂ５に変換され得る。化合物Ｂ５は、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中、還元剤（例えばＬＡＨ）により、対応するアルコールＢ６にさらに変換され得る。アルコールＢ６のアジドＢ７へのさらなる変換は、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中、塩基（例えばＴＥＡ）の存在下でメシルクロリドと反応させ、続いて、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中でアジ化ナトリウムと反応させることにより達成することができる。アジドＢ７を典型的なＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応条件（水及びＴＨＦ中のＰＰｈ3）に供することにより対応するアミンＢ８が得られ、これを酸（ジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌなど）で脱保護して、化合物Ｂ９を得ることができる。
スキームＣ：
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに記載されているようにして調製してもよい。
Figure 2023506488000028
化合物Ｃ１は、適切な温度（例えば－７８℃）における強塩基（例えばＬＤＡ）での処理、続いて好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中のＤＭＦでの処理により、対応するアルデヒドＣ２に変換することができる。化合物Ｃ２を、適切な温度にて、好適な溶媒（例えばＤＣＥ）中、ルイス酸（例えばＣｕＳＯ4）の存在下で、Ｅｌｌｍａｎのスルフィンアミドと縮合して、化合物Ｃ３を得ることができる。Ｃ３を好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中でＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させて化合物Ｃ４を得て、これをさらに酸（例えばジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌ）で脱保護して、化合物Ｃ５を得ることができる。
スキームＤ：
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＤに記載されているようにして調製してもよい。
Figure 2023506488000029
化合物Ｄ１（Ｘ＝ハロゲン）を、適切な温度にて、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中、ナトリウムチオメトキシドと反応させることにより、Ｄ２に変換する。化合物Ｄ２を、適切な温度（例えば－７８℃）にて、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中、強塩基（例えばＬＤＡ）の存在下で、対応するアミノアルコールから調製される、置換されていてもよい環状スルファミデートと反応させて、Ｄ３を得る。次いで、化合物Ｄ３を、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中で酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）により酸化させてＤ４にする。Ｄ４を、適切な温度にて、好適な溶媒（例えばＤＭＳＯ）を使用し、塩基（例えばＴＥＡ）の存在下、置換されていてもよいアリール／ヘテロアリールメチルアミンと反応させることにより、化合物Ｄ５が得られる。Ｄ５を酸（例えばジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌ）で処理することにより脱保護して、化合物Ｄ６を得ることができる。
あるいは、化合物Ｄ４を、ジオキサンなどの溶媒中のアンモニアで処理し、それに続いて、触媒としてのＤＭＡＰの存在下、Ｂｏｃ2Ｏで保護して、Ｄ７を得てもよい。Ｄ７と、置換されていてもよいアリール／ヘテロアリールメチルアルコールとを、典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件（例えばＤＥＡＤ／ＰＰｈ3）下、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中で反応させることでＤ８が得られ、これを、酸（例えばジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌ）を用いて脱保護して、化合物Ｄ６を得ることができる。
化合物の調製
特定の合成例
より詳細に説明し、理解を補助するために、本明細書に記載されている化合物の範囲をより十分に例証する非限定的な例を以下に示すが、その範囲を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内にあるはずの現在公知であり得るか、または後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物の同様の変形形態は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、特許請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、これらの例に記載されている技術が、当業者により説明されるように、合成の実践において十分に機能し、したがってその実践で好ましい様式を構成する技術を表していると理解するであろう。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、本明細書の精神及び範囲から逸脱することなく、開示されている特定の方法では多くの変更が行われ得、同様の、または類似した結果がさらに得られることを認識すべきであると理解されたい。
具体化されている化合物の以下の例以外に、そうではないと指し示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件、実験データなどを表現する数はすべて、「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。したがって、そのような数はすべて、反応により得られることが求められている望ましい性質に応じて、または様々な実験条件の結果として変動し得る近似値を表す。故に、予想される実験再現性の範囲内で、生じたデータに関する「約」という用語は、データの範囲を指すが、但し、平均からの標準偏差に従って変動し得ることを条件とする。同様に、得られた実験結果に関して、生じたデータでは、有効数字の損失なしで、当データに対する切り上げまたは切り下げが一貫して行われ得る。最低限でも、また特許請求の範囲に対する均等の原則の適用を限定するようには企図せず、各数字パラメーターは、当業者により使用される有効桁数及び切り上げ技術を踏まえて解釈されるべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字範囲及びパラメーターは近似値であるが、以下に明記されている例で明記されている数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を本質的に含有する。
化合物例
上で使用されているように、また、本明細書を通じて、以下の略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
Figure 2023506488000030
Figure 2023506488000031
Figure 2023506488000032
中間体１
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
Figure 2023506488000033
３０Ｌ丸底フラスコ内のｉ－ＰｒＯＡｃ（１０Ｌ）中イミダゾール（３１０８ｇ、４５．６６ｍｏｌ、８．０ｅｑ．）溶液を、ドライアイス／アセトン浴で－２０～－２５℃に冷却し、そこにＳＯＣｌ2（２０４０ｇ、１７．１３ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を１５分かけて滴加し、続いてｉ－ＰｒＯＡｃ（１０Ｌ）中の（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０００ｇ、５．７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２０分かけて滴加した。温度を１５～２５℃に上昇させ、次いで、その温度で混合物を１５時間撹拌した。次いで、混合物を氷７．５ｋｇ及び水１．５ｋｇ中に注いだ。有機相を分離し、ブライン（５Ｌ×２）で洗浄した。得られた有機相を５０Ｌのジャケット式リアクターに移し、そこにＭｅＣＮ（１７Ｌ）及びＨ2Ｏ（３Ｌ）を添加した。混合物を４℃に冷却し、そこにＲｕＣｌ3・３Ｈ2Ｏ（２９．８ｇ、０．１１ｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、続いてＮａＩＯ4（１３４２ｇ、６．２ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、温度を８～１０℃に維持しながら１時間かけて少しずつ添加した。混合物は水（１０Ｌ）中に注いだ。有機相を分離し、２０％のＮａ2ＳＯ3（ａｑ．）及びブライン（５Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を蒸発させて残留固体を得、これをＭＴＢＥ／石油エーテル（ｖ／ｖ＝１：１、１．２Ｌ）で３０分間トリチュレートし、ブフナー漏斗で濾過した。固形ケーキを石油エーテル（１Ｌ）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2（５．４Ｌ）中に再溶解させ、溶液をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、続いて４３℃でＭＴＢＥ（１０００ｍＬ×２）と共沸蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１０４０ｇ、収率７６．８％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ４．６９ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４７ － ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５３ （ｓ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体２
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
Figure 2023506488000034
ステップ１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリナート
ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中のメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリナート（２５ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（６２．１ｇ、９１２ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（３２ｇ、２０５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリンメチル（３５．５ｇ、収率９３．３％）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ： ３５６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］+．
ステップ２：（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリンメチル（３５．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）溶液に、ＣａＣｌ2（２３．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（１６．１ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温まで１６時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水（２×２００ｍＬ）及びブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｇ、収率９２．３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ： ３２８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］+；ＲＴ＝１．９３ ｍｉｎ．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド
ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のイミダゾール（５４ｇ、７８５．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＳＯＣｌ2（１２．９ｍＬ、１７６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水（２×８００ｍＬ）及びブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（３２．６ｇ、収率９４．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ： ３７４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］+；ＲＴ＝２．０８ ｍｉｎ．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
水（３００ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（３２．６ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＩＯ4（３１．８ｇ、１４８．０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ3（１．９４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＳＯ3（ａｑ．５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（５０～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（１８ｇ、収率５２．８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ： ３９０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］+；ＲＴ＝２．０５ ｍｉｎ；1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ４．５３－４．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６ Ｈ）．
中間体３
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
Figure 2023506488000035
ステップ１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－ホモセリン
ＣＨ2Ｃｌ2（２１０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ホモセリン（２１ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５２ｇ、７７０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（２３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－ホモセリン（３１．９ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ５．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６９－３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３－２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６ Ｈ）；ＣＯＯＨは認められない．
ステップ２：（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－ホモセリン（３１．９ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１０．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）溶液に、クロロぎ酸イソプロピル（１２．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を０℃に冷却し、そこに水中のＮａＢＨ4（４ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、収率５７％）を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ５．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７５－３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｔ， １Ｈ）， ３．５５－３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９－１．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５－１．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のイミダゾール（２２ｇ、３１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＳＯＣｌ2（１３．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシドを無色油状物として得た（２３ｇ、収率９９％）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ３．８３－４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６２－３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３－３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０－１．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｄ， ９ Ｈ）， ０．８１ （ｄ， ９ Ｈ）， ０．０２ （ｄ， ６ Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）及び水（３１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（２３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ4（３１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲｕＣｌ3（０．８３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。有機相を分離し、１０％のＮａＨＳＯ3（４×１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル及び酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシドを白色固体として得た（５ｇ、収率２１％）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ４．９５ （ｑ， ２ Ｈ）， ４．３０－３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６４－３．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９６－２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６ Ｈ）．
中間体４
７－ブロモ－２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン
Figure 2023506488000036
ステップ１：７－ブロモチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール
５Ｌ丸底フラスコに、Ｎ2ガス下、１６～２０℃で、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２５０．０ｇ；１．４８ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びＡｃＯＨ（３．０Ｌ）を添加した。混合物を７５℃に加熱し、そこにＢｒ2（５９４．０ｇ、３．７１ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を６０分かけて滴加した。この温度で反応を６時間継続した後、それを１６℃に冷却した。混合物を、水（８Ｌ）中のＮａ2ＳＯ3（８５６．８ｇ、６．８ｍｏｌ、５．００ｅｑ．）撹拌溶液中に注いだ。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで、エアブラスト乾燥機内で１２時間９０℃にて乾燥させ、７－ブロモチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（３２８ｇ、収率８９％）を、オフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４８．９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （純度８３．６％（ＵＶ ２１４ ｎｍ， １．６４ ｍｉｎ）；1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ6） δ： １１．５４ （ｓ， １Ｈ）， １１．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：７－ブロモ－２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン
ＭｅＣＮ（２．７Ｌ）中の７－ブロモチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２９７．０ｇ、１．２０ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（９８．００ｇ、０．８２ｍｏｌ、０．６８ｅｑ．）及びＰＯＣｌ3（１８３６．６ｇ、５．９５ｍｏｌ、５．５ｅｑ．）を３０分かけて２０℃で滴加した。次いで、混合物を８５℃に加熱し、その温度で３６時間撹拌してから、冷却し、２０分かけて撹拌用の氷片（４Ｋｇ）中に注いだ。１０℃でさらに３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、エアブラスト乾燥機内で１２時間６０℃にて乾燥させて、７－ブロモ－２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２７２ｇ、収率８０％）を、オフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ２８４．９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （純度８８．０％， ＲＴ＝３．６６ ｍｉｎ）；1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ6） δ： ８．８５ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１（化合物２）
２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000037
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２－フリルメタンアミン（３３ｍｇ、０．０３０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＮＥｔ3（８５ｍｇ、０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０～１０％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、２－クロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７１ｍｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６６．０， ２６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ７．７７ （ｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝ １．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｑｄ， Ｊ＝ ３．４， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
以下の化合物を、実施例１の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000038
実施例２（化合物２５）
Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000039
ステップ１：７－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン
エタノール（１２ｍＬ）中の３－アミノ－４－メチルチオフェン－２－カルボン酸メチル（１７７０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２，２，２－トリフルオロアセトアミジン（２６４０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＴＦＡ（２２８０ｍｇ、１．５３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）混合物を、１５０℃で４時間撹拌し、次いで、冷却した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で処理した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、次いで、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中のメタノール（０～１０％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、７－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン（８３０ｍｇ、収率３５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ２３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ２：４－クロロ－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン
７－メチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＰＯＣｌ3（４９００ｍｇ、３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１３ｅｑ．）の混合物を１０５℃で８時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（ａｑ．）との間に分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（３～１５％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、４－クロロ－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ： ２５３．１， ２５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．８５ （ｄ， Ｊ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－（２－フリルメチル）－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４－クロロ－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液にフルフリルアミン（３３０ｍｇ、０．３０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。次いで、混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥及び蒸発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５～３０％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－（２－フリルメチル）－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ： ３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+． 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．４６ （ｄ， Ｊ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３（化合物３）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000040
ステップ１：（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１の手順に従って調製した２－クロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．２６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）混合物を、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中に溶解させ、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４６７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及び４－ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加し、完了するまで１．５時間撹拌させた。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発させた。その物質をヘキサン中の酢酸エチル（５～２５％グラジエント）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７４ｇ、収率９６．６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．２， ３６８．６ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ７．９８ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １４．０， ３．２， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を－７８℃で滴加した。１５分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）溶液を添加し、温度を１時間かけて０℃まで上昇させた。反応物を１．０Ｍのクエン酸でクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥及び蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０～１０％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２， ５４７．１ ［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ － ６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン中ＨＣｌを用いた一般的なＢｏｃ除去手順。Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、アニソール（０．２５ｍＬ）及びジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｎ、１．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２， ３２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ７．４６ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例３の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000041
Figure 2023506488000042
Figure 2023506488000043
実施例４（化合物１９）
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩
Figure 2023506488000044
ステップ１：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］メチル］－２－ヒドロキシ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－［２－クロロ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例３ステップ２の手順に従って調製）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を０℃で添加した。室温で２時間後、混合物をエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５～５０％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］メチル］－２－ヒドロキシ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．５， ５７７．５ ［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ － ６．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １ＯＨは認められない．
ステップ２：（２Ｒ）－２－アミノ－３－［２－クロロ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩
ジオキサン中ＨＣｌを用いた一般的な脱Ｂｏｃ手順に従って、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［２－クロロ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩（１０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．３， ３５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ７．２３ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ － ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；３ＮＨ及び１ＯＨは認められない．
以下の化合物を、実施例４の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000045
実施例５（化合物７９）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
Figure 2023506488000046
ステップ１：（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例３ステップ２の手順に従って調製）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２３ｍＬ、１．１ｅｑ．）を－５０℃で滴加した。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加し、混合物を１時間かけて徐々に室温まで温めた。混合物をさらに１時間室温で撹拌し、次いで、－５０℃に冷却し、数滴のクエン酸（１．０Ｍ、ａｑ．）でクエンチした。室温に温めた後、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上で、ＣＨ2Ｃｌ2中ＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、未反応出発物質及び所望の生成物の混合物を得、これを、０．１％のギ酸を含有する水中ＣＨ3ＣＮ（２０～１００％）で溶出する分取ＨＰＬＣでさらに精製して、（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３， ５７５．３ ［Ｍ＋Ｎａ］+．
ステップ２：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチル－６－（２－（メチルアミノ）プロピル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌し、次いで、揮発性有機物を除去した。粗製固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチル－６－（２－（メチルアミノ）プロピル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３ｍｇ、収率５０％）を塩酸塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１， ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２－６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７－１．３８ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；， ２ＮＨは認められない．
実施例６（化合物２８）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000047
ステップ１：２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルファニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン
真空下で、丸底フラスコに２，４－ジクロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びナトリウムメタンチオラート（１．１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を入れ、次いで、窒素を充填した。次いで、ＴＨＦ（５５ｍＬ）を丸底フラスコに添加し、３５℃で５．５時間撹拌した。次いで混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、真空下で乾燥させて、２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルファニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２．８ｇ、収率８４％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．０， ２３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．５２ （ｄ， Ｊ＝０．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．７７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４８ （ｄ， Ｊ＝１．０７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルファニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルファニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）（１．３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を－７８℃で滴加した。１５分後、ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１７．１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、１．０Ｍのクエン酸でクエンチし、その後、室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製残渣をヘキサン中の酢酸エチル（２～２５％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルファニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０５ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．４， ３９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ４．４２ － ４．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ － ４．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ＝６．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルホニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－（２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルファニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びｍＣＰＢＡ（１４３５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム（ａｑ．）、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０～１０％）によりシリカゲルで精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルホニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８６ｍｇ、収率４４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．１， ４４４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ４．４４ － ４．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２２ － ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１５ － ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４２ － １．４５ （ｍ， ９ Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝６．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ステップ４：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－クロロ－７－メチル－４－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－（２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルホニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、２－チエニルメタンアミン（７９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０～５０％）によりシリカゲルで精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－クロロ－７－メチル－４－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．２， ４５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝５．１１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝２．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ＝５．１１， ３．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８５ － ３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ － ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；２ＮＨは認められない．
ステップ５：６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－クロロ－７－メチル－４－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する反応管に、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、濾過し、追加のジエチルエーテルでリンスした。固体を２４時間真空下に置いて、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９０ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．１， ３５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝５．１１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝２．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝５．０４， ３．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６１ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ － ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０ － ３．２７ （ｍ， １ Ｈ） ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ） １．３６ （ｄ， Ｊ＝６．５６ Ｈｚ， ３ Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例６の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000048
Figure 2023506488000049
Figure 2023506488000050
Figure 2023506488000051
Figure 2023506488000052
Figure 2023506488000053
実施例７（化合物９２）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000054
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ）－２－（２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルホニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例６の手順に従って調製）、及びジオキサン中アンモニア（０．５ｍｏｌ／Ｌ）（１０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を丸底フラスコに入れ、室温で２時間撹拌した。揮発性有機物を窒素気流により除去した。次いで、粗製残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に溶解させ、そこに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、そこに炭酸カリウム（１７００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル及びジクロロメタン（０～１０％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０２－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［（４－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（４－フルオロチアゾール－２－イル）メタノール（７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、及びＰＰｈ3（１５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）溶液に、ＤＥＡＤ（トルエン中４０％）（０．２５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０～２０％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［（４－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．２， ５７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ６．４９ （ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［（４－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する反応管に、ジオキサン（３ｍＬ）中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、濾過し、次いで、ジエチルエーテルでリンスした。固体を真空下で乾燥させて、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．１， ３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ６．８２ （ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．３９ （ｍ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６－３．２９ （ｍ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例７の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000055
実施例８（化合物６４）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
Figure 2023506488000056
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例６の手順に従って調製したＮ－［（１Ｓ）－２－（２－クロロ－７－メチル－４－メチルスルホニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、及びジオキサン中アンモニア（０．５ｍｏｌ／Ｌ）（１０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発性有機物を窒素気流により除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に懸濁させて、そこにＢｏｃ2Ｏ（６６０ｍｇ、０．６９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）を添加した。室温で２時間後、混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解させ、そこにＫ2ＣＯ3（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、有機溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル及びジクロロメタン（０～１０％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７．３， ４５５．４ ［Ｍ－Ｈ］-；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ７．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロ－４－ピリジル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（３，５－ジフルオロ－４－ピリジル）メタノール（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、及びＰＰｈ3（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）の混合物に、ＤＥＡＤ（トルエン中４０％）（０．０６０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。室温で２時間後、ＬＣ／ＭＳで完全な反応を認め、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０～２０％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロ－４－ピリジル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．２， ６０８．３ ［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロ－４－ピリジル）メチル］－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロ－４－ピリジル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間ジオキサン中ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理し、次いで、エーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロ－４－ピリジル）メチル］－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩（４０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８４．１， ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ８．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例８の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000057
実施例９（化合物８）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
Figure 2023506488000058
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－２－（４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ）（９７０ｍｇ、１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を－７８℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）溶液を滴加した。温度をゆっくりと－２０℃に温めながら、混合物を１時間撹拌した。１．０Ｎのクエン酸を添加することにより、反応物をクエンチした。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０～１５％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－（４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．２， ３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－（４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び２－フリルメタンアミン（７４ｍｇ、０．０６７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳでは、反応がゆっくりと進行していることが示された。次いで、混合物を７０℃で４時間加熱し、次いで、冷却し、蒸発させた。混合物を水及び酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０～１００％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．４， ３９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝ １．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ － ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
上で得られたＮ－［（１Ｓ）－２－［４－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、アニソール（０．２ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、多量のエーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩（３６ｍｇ、２ステップにわたり収率６５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．３， ２９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ － ６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例９の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000059
実施例１０（化合物１５）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジメチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
Figure 2023506488000060
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（２－フリルメチルアミノ）－２，７－ジメチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（１．０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－［２－クロロ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例３の手順に従って調製）、トリメチルボロキシン（３５ｍｇ、０．０３９ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ・ＣＨ2Ｃｌ2錯体（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）の混合物を、Ａｒ下、１２０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５～５０％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（２－フリルメチルアミノ）－２，７－ジメチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．５ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ６．２３ － ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９９ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－（２－フリルメチル）－２，７－ジメチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２，７－ジメチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、アニソール（０．２ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。メタノールを数滴加えて混合物をホモジナイズし、混合物をさらに１時間撹拌した後、それを多量のエーテルで希釈した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－（２－フリルメチル）－２，７－ジメチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩（３８ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ － ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例１０の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000061
実施例１１（化合物２０及び２１）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸
及び
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2023506488000062
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－シアノ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－［２－クロロ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例３の手順に従って調製）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、及びシアン化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を、８０℃で２時間、次いで、１００℃で４時間撹拌し、次いで、冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチルによりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－シアノ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．５ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］+．
ステップ２：６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸及び６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－シアノ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、ジオキサン（１．０ｍＬ）中のＨＣｌと共に２時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、分取ＨＰＬＣで精製して、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸（４，８ｍｇ、収率１５％））を得た。［ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ７．３８ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ － ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １ＨはＭｅＯＤにより不明確；５ＮＨは認められない］ 及び６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸（１０．０ｍｇ、収率３３％）． ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ７．３８ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ － ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
実施例１２（化合物６８）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
Figure 2023506488000063
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［７－ブロモ－２－クロロ－４－［（３－フルオロ－４－ピリジル）メチルアミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（０．１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－［２－クロロ－４－［（３－フルオロ－４－ピリジル）メチルアミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例６の手順に従って調製）、及びＮＢＳ（１４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の混合物を８０℃で８時間撹拌し、次いで、冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０～７５％グラジエント）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［７－ブロモ－２－クロロ－４－［（３－フルオロ－４－ピリジル）メチルアミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．０， ５３１．９， ５３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ２：６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロ－４－ピリジル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［７－ブロモ－２－クロロ－４－［（３－フルオロ－４－ピリジル）メチルアミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２００ｅｑ．）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロ－４－ピリジル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩（６．０ｍｇ、収率９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ９．００－９．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６－８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
実施例１３（化合物７７）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000064
ステップ１：２－クロロ－７－エチル－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例１の手順に従って調製）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ．）を２０ｍＬのシンチレーションバイアル内に量り入れた。ＴＨＦ（５ｍＬ）、続いてヘキサン中のジエチル亜鉛（１．０ｍｏｌ／Ｌ）（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、Ｈ2Ｏ中に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲル上でヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～３０％）により溶出して精製して、２－クロロ－７－エチル－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２１０ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．９， ２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．４０－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３－４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；１ＮＨは認められない．
ステップ２：（２－クロロ－７－エチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－７－エチル－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、４－ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で３０分撹拌した。減圧下で濃縮後、粗製残渣を、シリカゲル上でヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）により溶出して精製して、Ｎ－（２－クロロ－７－エチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．９， ３９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．５９ （ｔ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９－６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｑｄ， Ｊ＝７．５， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－クロロ－７－エチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－７－エチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０ｍｏｌ／Ｌ）（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１６ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）溶液を滴加した。浴から外して、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点でそれを１Ｍのクエン酸（４ｍＬ）でクエンチし、室温で０．５時間撹拌させておいた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）により溶出して精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－エチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２６ｍｇ、収率６２％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３， ５７５．２ ［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６－６．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；１ＮＨは認められない．
ステップ４：（Ｓ）－６－（２－アミノプロピル）－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－エチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液を、室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルでリンスして、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１３７ｍｇ、収率９７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１， ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ6） δ： ８．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ＝３．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１４（化合物８７）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－フェニル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000065
ステップ１：（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－クロロ－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［７－ブロモ－６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例３の手順に従って調製）、１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）、フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２Ｍ）（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の混合物を、８０℃で２時間加熱し、冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を、シリカ上でヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出して精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－フェニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、収率７５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６１５．３， ６１７．４ ［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ２：（Ｓ）－６－（２－アミノプロピル）－２－クロロ－７－フェニル－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－フェニル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン中のＭｅＯＨ（０～１０％）により溶出して精製して、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－フェニル－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１８ｍｇ、収率２５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．３， ４１７．４ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例１４の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000066
実施例１５（化合物５１及び５２）
６－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
及び
（４Ｓ）－４－［（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン
Figure 2023506488000067
ステップ１：［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］ブチル］メタンスルホネート
０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ブチル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例４の手順に従って調製）及びＤＩＰＥＡ（５８．１ｍｇ、０．０７７０ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）溶液に、塩化メタンスルホニル（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ）（４９０ｍｇ、０．３３ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が直ちに完了したことが示された。混合物を冷水及びＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１．０ＭのＫＨＳＯ4、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］ブチル］メタンスルホネート（１４８ｍｇ、収率１０４％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．０， ６４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ２：（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロブチル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（２－クロロ－７－メチル－６－（（２－オキソ－１，３－オキサジナン－４－イル）メチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］ブチル］メタンスルホネート（８８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）の混合物を、６５℃で１時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン中の酢酸エチル（０～１０％グラジエント）により溶出して精製して、（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロブチル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６９．１， ５７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ７．２９－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４－６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５－４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；及び（Ｓ）－（２－クロロ－７－メチル－６－（（２－オキソ－１，３－オキサジナン－４－イル）メチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、収率３０％）。［ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．１， ５１７．１ ［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： ７．３０－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５－６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５－５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－アミノ－４－フルオロブチル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩
ジオキサン中ＨＣｌを用いた一般的な脱Ｂｏｃ手順を（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロブチル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル適用して、（Ｓ）－６－（２－アミノ－４－フルオロブチル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩（１６ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１， ３７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ ： ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）；３ＮＨは認められない．
ステップ４：（Ｓ）－４－（（２－クロロ－４－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１，３－オキサジナン－２－オン
ジオキサン中ＨＣｌを用いた一般的な脱Ｂｏｃ手順を（Ｓ）－（２－クロロ－７－メチル－６－（（２－オキソ－１，３－オキサジナン－４－イル）メチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルに適用して、（Ｓ）－４－（（２－クロロ－４－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１，３－オキサジナン－２－オン（１０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．１， ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） ｄ： ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６（化合物７６）
６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000068
ステップ１：（Ｒ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）混合物中のＮ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例４の手順に従って調製）撹拌溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（６０質量％）（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中のヨードメタン（２．０Ｍ）（１００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）溶液を添加した。反応物を室温に温め、さらに１２時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（約５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、シリカゲル上で、１０％のジクロロメタンをドープしたヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～３０％）により溶出して精製して、Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロピル］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９．０ｍｇ、収率４３％）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２， ５６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （アセトン－ｄ6） δ： ７．３６－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７－６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７－５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．３７ （ｍ， ９Ｈ）；１ＮＨは認められない．
ステップ２：（Ｒ）－６－（２－アミノ－３－メトキシプロピル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
アニソール（０．４０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、５７ｅｑ．）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－（２－フリルメチルアミノ）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］メチル］－２－メトキシ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の塩酸（４Ｍ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をエーテル（約１０ｍＬ）で希釈し、得られた不均一性混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイト固体を得、これを高真空下で乾燥させて、６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシ－プロピル］－２－クロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩（１６．０ｍｇ、収率５７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２， ３６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ6） δ： ８．７２－８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９－８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１７（化合物７８）
２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（シクロブチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000069
ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（２－アミノプロピル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＨＣｌ塩、６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例３の手順に従って調製）、シクロブタノン（２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、トリエチルアミン（３４ｍｇ、２．０ｅｑ．）及び酢酸（３１ｍｇ、３．０ｅｑ．）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。冷却後、水（数滴）を添加することにより反応物をクエンチした。粗生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、０．１％のギ酸を含有する水中のＣＨ3ＣＮ（５～６０％）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－クロロ－６－（２－（シクロブチルアミノ）プロピル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３６ｍｇ、収率５５％）をギ酸塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２， ３９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４） δ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８－６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２ＮＨは認められない．
実施例１８（化合物６５）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000070
ステップ１：Ｎ－［２－クロロ－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例３の手順に従って調製したＮ－（７－ブロモ－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－メトキシフェニルボロン酸（１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（３．０ｅｑ．）、及び１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の混合物に、ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗製残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０～２０％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［２－クロロ－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０６ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．４， ４７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ２：Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ／Ｌ）（０．０８ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を－７８℃で滴加した。１５分後、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、１．０Ｍのクエン酸でクエンチし、続いて、室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（２～３０％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６２９．６， ６３１．６ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０－７．３１ （ｍ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［６－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－２－クロロ－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する反応管に、ジオキサン（３ｍＬ）中の塩酸（４Ｍ）を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、ジエチルエーテルでリンスした。固体を２４時間真空下に置いて、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８ｍｇ、収率４８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．４， ４３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．４４ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３３－６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
実施例１９（化合物９９）
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メトキシ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール
Figure 2023506488000071
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例３の手順に従って調製したＮ－（７－ブロモ－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ｄｉｏｘｏｂｏｒａｌａｎｅ）（１ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の混合物に、ヘキサン（１．９ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／Ｌ）を－７８℃で滴加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した後、浴から外し、反応物を室温に温めた。反応をＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．）（３ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗製残渣をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に溶解させ、水中の過酸化水素（３５質量％）（１．２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、０℃に冷却し、Ｎａ2ＳＯ3でクエンチした。次いで、粗製混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０～５０％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－（２－クロロ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．１， ４００．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）；１ＯＨは認められない．
ステップ２：Ｎ－［７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－クロロ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２５３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、イミダゾール（０．１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（５．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０～２０％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３， ５１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－プロピル］－７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ－［７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）（０．７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を－７８℃で添加した。１５分後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、１．０Ｍのクエン酸でクエンチし、続いて、室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（２～３５％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－プロピル］－７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６７ｍｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７９９．６， ８０１．６ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．１９ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９－６．９２ （ｍ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５６－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ４：Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中のＮ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－プロピル］－７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－クロロ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の混合物に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ）（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を０℃で滴加した。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０～５０％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３， ５７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ： ７．２１ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．９１ （ｍ， Ｊ＝３．７， １．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ５：Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－７－メトキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の混合物に、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を０℃に冷却し、そこにトルエン中のアゾジカルボン酸ジエチル（４０質量％）（０．１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣を、酢酸エチル及びヘキサン（０～５０％）によりシリカゲル上で精製して、Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－７－メトキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５８５．１， ５８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）；１ＮＨ及び１ＯＨは認められない．
ステップ６：（２Ｒ）－２－アミノ－３－［２－クロロ－７－メトキシ－４－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］プロパン－１－オール
Ｎ－［６－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－７－メトキシ－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する反応管に、ジオキサン（１ｍＬ）中の塩酸（４Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで、濾過し、ジエチルエーテルでリンスした。固体を真空下で２４時間乾燥させて、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［２－クロロ－７－メトキシ－４－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］プロパン－１－オール（１８ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１， ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．３０ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １ＨはＭｅＯＤピークにより不明確；３ＮＨ及び１ＯＨは認められない．
実施例２０（化合物６６及び７０）
（２Ｓ）－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
及び
６－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000072
ステップ１：（２－クロロ－６－ヨード－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の実施例３の手順に従って調製した（２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．３ｍＬ、１．１ｅｑ．）を－７８℃で添加した。４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（６２４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）溶液を滴加し、撹拌を－７８℃で１時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）の添加によりクエンチし、室温に温めた。有機層を、チオ硫酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１５％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２－クロロ－６－ヨード－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１００ｍｇ、収率９３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （アセトン－ｄ6） δ： ７．４０－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン酸メチル
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の（２－クロロ－６－ヨード－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ．）の混合物に、Ａｒ下、（Ｒ）－（３－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓから、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．７ｍＬ、１．３ｅｑ．）を添加した。混合物を６５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を、ＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン酸メチル（７２ｍｇ、収率５７％）を無色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．３， ５０４．３ ［Ｍ＋Ｎａ］+．
ステップ３：（Ｓ）－（２－クロロ－６－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン酸メチル（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１８ｍＬ、１．２ｅｑ．）を０℃で滴加した。反応を０℃で１時間続け、次いで、クエン酸（１．０Ｍ、ａｑ．、１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～６０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（２－クロロ－６－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１ｍｇ、収率６０％）ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．３， ４５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］+、及び（Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１９ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５２．３， ３５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］+． 1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ） 4 δ： ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０－６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；１ＮＨ及び１ＯＨは認められない．
ステップ４：（Ｓ）－（６－（３－アジド－２－メチルプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－クロロ－６－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ、２．０ｅｑ．）溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のＭｓＣｌ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）溶液を、０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の上記粗生成物（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びアジ化ナトリウム（３５ｍｇ、３．０ｅｑ．）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（６－（３－アジド－２－メチルプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６ｍｇ、収率７９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （アセトン－ｄ6） δ： ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８－６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｑｄ， Ｊ＝１２．４， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ＝７．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ５：（Ｓ）－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の（Ｓ）－（６－（３－アジド－２－メチルプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、トリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及び水（２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗製物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．３， ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］+．ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の上記粗製中間体（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、４－ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ．）、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物をＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチし、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．２， ５７４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］+．
ステップ６：（Ｓ）－６－（３－アミノ－２－メチルプロピル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）中の（Ｓ）－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液を、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルでリンスして、（Ｓ）－６－（３－アミノ－２－メチルプロピル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６ｍｇ、収率３２％）を塩酸塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．２， ３５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４） δ： ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４－６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例２０の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000073
実施例２１（化合物４１）
６－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000074
ステップ１：３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）の調製：乾燥機で乾燥させた窒素充填フラスコに、アルゴン下、亜鉛粉末（２４３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）を充填した。この灰色の懸濁液を４０℃に加熱し、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の１，２－ジブロモエタン（１１３ｍｇ、０．３２ｅｑ．）溶液、続いて、ＤＭＡｃ（０．５ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（２６ｍｇ、０．１３ｅｑ．）溶液を滴加した。４０℃で１０分間撹拌した後、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液を添加し、撹拌を４０℃で３０分間続けた。冷却後、この有機亜鉛試薬（ＤＭＡ中約０．５Ｍ）を次のステップで直ちに使用した。
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の実施例２０ステップ１の手順に従って調製した（２－クロロ－６－ヨード－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８．６ｍｇ、０．０５ｅｑ．）及びＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．１０ｅｑ．）の混合物に、アルゴン下、上記有機亜鉛試薬（ＤＭＡ中約０．５Ｍ、０．８ｍＬ、１．５ｅｑ．）を添加した。次いで、混合物を９０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応物をＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．２， ５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ２：６－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸（４２２ｍｇ、２０ｅｑ．）溶液中で１時間、室温で撹拌し、次いで、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。粗製固体を、０．１％のＴＦＡを有する水中のＣＨ3ＣＮ（５～５０％）で溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、６－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５ｍｇ、収率２８％）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．３， ３３７．３， ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ6） δ： ９．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ＝３．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４－４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
以下の化合物を、実施例２１の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000075
実施例２２（化合物８５及び８３）
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジカルボニトリル
及び
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2023506488000076
ステップ１：（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２，７－ジシアノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（７－ブロモ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－シアノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例３の手順に従って調製した（Ｓ）－（７－ブロモ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）脱気溶液に、アルゴン下、シアン化亜鉛（１５．８ｍｇ、０．６０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０．４ｍｇ、０．０５ｅｑ．）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．１ｍｇ、０．１０ｅｑ．）を添加した。密閉したチューブを１２０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却した。反応物をＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２，７－ジシアノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．３ ［Ｍ－Ｈ］-；及び（Ｓ）－（７－ブロモ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－シアノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．１， ５０８．１ ［Ｍ－Ｈ－Ｂｏｃ］-を得た。
ステップ２：（Ｓ）－６－（２－アミノプロピル）－４－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジカルボニルニトリル
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）溶液中で、ステップ１から得られた（Ｓ）－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２，７－ジシアノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、室温で１時間撹拌し、次いで、揮発性有機物を除去した。粗製固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、（Ｓ）－６－（２－アミノプロピル）－４－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジカルボニトリル（５ｍｇ、２ステップでの全体収率５％）を塩酸塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－アミノプロピル）－７－ブロモ－４－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）溶液中で、ステップ１から得られた（Ｓ）－（７－ブロモ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－シアノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、室温で１時間撹拌し、次いで、揮発性有機物を除去した。粗製固体を、０．１％のギ酸を含有する水中のＣＨ3ＣＮ（５～４０％）で分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－６－（２－アミノプロピル）－７－ブロモ－４－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（１０ｍｇ、２ステップでの全体収率１１％）を、ギ酸塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．１， ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
実施例２３（化合物８４）
２－クロロ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル
Figure 2023506488000077
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（７－ブロモ－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）脱気溶液に、アルゴン下、シアン化亜鉛（１５．８ｍｇ、０．６０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０．４ｍｇ、０．０５ｅｑ．）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３．１ｍｇ、０．１０ｅｑ．）を添加し、次いで、密閉したチューブを１２０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物をＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて、０．１％のギ酸を含有する水中のＣＨ3ＣＮ（１０～１００％）によるＨＰＬＣでさらに精製して、２－クロロ－４－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（５ｍｇ、収率７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．９， ３０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ6） δ： ９．４２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２４（化合物４６）
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000078
ステップ１：（７－ブロモ－２－クロロ－６－ホルミルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例３の手順に従って調製した（７－ブロモ－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６７ｍＬ、１．２ｅｑ．）を－７８℃で添加した。３０分後、ＤＭＦ（８２３ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を滴加した。温度を－５０℃まで上昇させ、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～２５％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（７－ブロモ－２－クロロ－６－ホルミルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９９ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （アセトン－ｄ6） δ ｐｐｍ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０－５．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．６２ （ｍ， ９Ｈ）．
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）－（７－ブロモ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＥ（０．４ｍＬ）中の（７－ブロモ－２－クロロ－６－ホルミルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｒ－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＣｕＳＯ4（８５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を、５５℃で１８時間撹拌した。冷却後、混合物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ，Ｅ）－（７－ブロモ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体（１２１ｍｇ、収率６１％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７７．４， ５７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ３：（７－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－（７－ブロモ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ、０．０９６ｍＬ、１．５ｅｑ．）を－７８℃で添加した。混合物を１時間かけて徐々に－２０℃に温め、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（７－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｍｇ、収率７６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （アセトン－ｄ6） δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１－６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５－５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３－５．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：（Ｓ）－６－（１－アミノエチル）－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中の（７－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発性有機物を除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、（Ｓ）－６－（１－アミノエチル）－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２ｍｇ、収率７４％）を塩酸塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．２， ３８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ6） δ： ９．３５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ＝３．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
以下の化合物を、実施例２４の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000079
実施例２５（化合物５８及び６１）
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジフェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000080
ステップ１：（６－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－クロロ－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（６－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２，７－ジフェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例２４の手順に従って調製した（７－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、フェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）、及び炭酸カリウム水溶液（水中２．０Ｍ、０．１４ｍＬ、３．０ｅｑ．）の混合物を、７５℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種の中間体混合物、（６－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－クロロ－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．５， ６１３．５ ［Ｍ＋Ｎａ］+）及び（６－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２，７－ジフェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＭＳ ｍ／ｚ ６３１．６ ［Ｍ＋Ｈ］+）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（Ｓ）－６－（１－アミノエチル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び（Ｓ）－６－（１－アミノエチル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）溶液中で、ステップ１の生成物の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、揮発性有機物を除去した。粗製固体を、０．１％のギ酸を含有する水中のＡＣＮ（５～５０％）で溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）－６－（１－アミノエチル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０ｍｇ、２ステップで収率２８％）及び（Ｓ）－６－（１－アミノエチル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７ｍｇ、２ステップで収率１８％）をそれぞれ得た。（Ｓ）－６－（１－アミノエチル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ギ酸塩）：ＭＳ ｍ／ｚ ３８５．４， ３８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１９－６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない． （Ｓ）－６－（１－アミノエチル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ギ酸塩）：ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．５ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ＝６．６， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０－７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．８１－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｑ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；３ＮＨは認められない．
実施例２６（化合物１２１）
６－［（Ｓ）－（１－（１－アミノエチル）シクロプロピル）］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023506488000081
ステップ１：１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－ヨード－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１３８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、実施例２０ステップ１の手順に従って調製）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、及び１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１´－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）溶液に、ブロモ－（１－メトキシカルボニルシクロプロピル）亜鉛（１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ／Ｌ）を室温で添加した。撹拌を１時間続け、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（４０ｍｇ、収率６０％）を、透明の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．３， ４８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ） δ： ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８－６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：（２－クロロ－６－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０℃に冷却した、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－２－クロロ－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴加した。撹拌してから５分後、生成物へと完全に変換されたことがＵＰＬＣにより示された。ＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～６０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－クロロ－６－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、収率７１％）を透明の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ） δ： ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８－６．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８－１．１４ （ｍ， ４Ｈ）；１ＯＨは認められない．
ステップ３：（２－クロロ－６－（１－ホルミルシクロプロピル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－６－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を室温で添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．）で洗浄した。合わせた有機物をＮａＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～４０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－クロロ－６－（１－ホルミルシクロプロピル）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、収率８５％）を透明の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ） δ： ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８－６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：（Ｒ，Ｅ）－（６－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）シクロプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－６－（１－ホルミルシクロプロピル）－７－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を室温で添加した。室温で８時間撹拌した後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ，Ｅ）－（６－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）シクロプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、収率８２％）を透明の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．２， ５７５．２ ［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ） δ： ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７－６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ５：（６－（１－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）シクロプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０℃に冷却した、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－（６－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）シクロプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．１ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．５ｅｑ．）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物をＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（６－（１－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）シクロプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２ｍｇ、収率６５％）を透明の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．２， ５９１．２ ［Ｍ＋Ｎａ］+．
ステップ６：６－［（Ｓ）－（１－（１－アミノエチル）シクロプロピル）］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）中の（６－（１－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）シクロプロピル）－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣を、０．１％のギ酸を含有する水中のＣＨ3ＣＮ（５～４０％）で分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－６－（１－（１－アミノエチル）シクロプロピル）－２－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６ｍｇ、８０％）を、ギ酸塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．２， ３６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ4） δ： ８．４１－８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８－６．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） １．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４－０．９９ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）；３ＮＨは認められない．
以下の化合物を、実施例２６の手順に従って、適切な出発材料、試薬及び反応条件を代用することにより調製した。
Figure 2023506488000082
生物学的実施例
以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的実施例は、家族性自律神経失調症の処置に対する本明細書の化合物の有用性を実証するものである。
本明細書をより詳細に説明し、その理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、本明細書の範囲をより十分に例証するために提供されており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内にあるはずの現在公知であり得るか、または後に開発され得る本明細書の同様の変形形態は、本明細書の範囲内にあると考えられ、特許請求されている。
実施例１
ＩＫＢＫＡＰ－ＨＴＲＦアッセイ
本アッセイは、ＨＴＲＦ（登録商標）（均一系時間分解蛍光）技術を使用した、細胞溶解物中のエロンゲーター複合体タンパク質１（ＥＬＰ１、ＩＫＢＫＡＰとも呼ばれる）濃度の定量的測定に使用される。ＩＫＢＫＡＰは、ドナーで標識した抗ＩＫＡＰ抗体、及びアクセプターで標識した抗ＩＫＡＰ抗体を使用することにより、サンドウィッチＨＴＲＦアッセイで検出される。
Figure 2023506488000083
プロトコル
細胞を解凍し、ＤＭＥＭ－１０％ＦＢＳ中で７２時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、カウントし、ＤＭＥＭ－１０％ＦＢＳ中５０，０００細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。細胞懸濁液のアリコート（１９９μＬ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル当たり１０，０００細胞で播種し、３～５時間インキュベートした。対照シグナルを得るために、３つのウェルには細胞を播種せず、それらをブランク対照ウェルとして機能させた。テスト化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に段階希釈して、７ポイント濃度曲線を生成した。２００×化合物溶液のアリコート（１μＬ）を、細胞含有ウェルに移し、細胞を、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2、１００％相対湿度）中で４８時間インキュベートした。３通りの試料を各化合物濃度に設定した。４８時間後、上清を細胞から除去し、プロテアーゼ阻害剤を含有する５０μＬの１×ＬＢ４溶解バッファーを細胞に添加し、室温で１時間振とうしながらインキュベートした。続いて、この溶解物のアリコート（３６μＬ）を、４μＬの抗体溶液（検出バッファーで１：５０に希釈した抗ＩＫＡＰ ｄ２及び抗ＩＫＡＰ Ｋ（９＋８））を含有する３８４ウェルプレートに移した。次いで、３８４ウェルプレートを１分間遠心分離して、溶液をプレート底に寄せて、一晩４℃でインキュベートした。プレートの各ウェルにおける６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの蛍光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。各試料に対するδＦは、以下により計算される。
Figure 2023506488000084
 （式中、シグナルは、各試料ウェルでの正規化された蛍光であり、ブランクは、ブランク対照ウェルでの正規化された平均蛍光である）
式（Ｉ）の化合物またはその一形態での、ビヒクル対照と比較したＩＫＢＫＡＰタンパク質存在量の最大倍率増加（ｍａｘｉｍｕｍ ｆｏｌｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ）（ＭＦＩ）を、表１に示している。ＭＦＩは、各試料ウェルでのδＦ値を、ビヒクル対照ウェルでの試料δＦで割ることにより計算した。
ＭＦＩ≦１．９は、星印１つ（*）により指し示され、＞１．９～≦２．９は、星印（**）２つにより指し示され、＞２．９～≦３．９は、星印３つ（***）により指し示され、＞３．９～≦４．９は、星印４つ（****）により指し示され、＞４．９は、星印５つ（*****）により指し示される。
生物学的実施例１におけるプロトコルに従って各テスト化合物で生成された７ポイント濃度曲線から得られた、ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現に対するＥＣ2xも、表１に示している。「ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現に対するＥＣ2x」という用語は、ＤＭＳＯビヒクル対照から生成された量と比較して２倍の量のＩＫＢＫＡＰタンパク質を、ＦＤ患者細胞において生成するのに有効なテスト化合物の濃度と定義される。
ＥＣ2x＞１μＭは、星印１つ（*）により指し示され、＞０．５μＭ～≦１μＭは、星印（**）２つにより指し示され、＞０．０２μＭ～≦０．５μＭは、星印３つ（***）により指し示され、＞０．００５μＭ～≦０．０２μＭは、星印４つ（****）により指し示され、≦０．００５μＭは、星印５つ（*****）により指し示される。
Figure 2023506488000085
Figure 2023506488000086
本明細書で引用される文書が、参照により組み込まれると具体的に、また個々に指し示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されている文書はすべて、いかなる目的でも、個々の参考文献それぞれが本明細書に完全に明記されるのと同程度に、参照により本出願に組み込まれる。
特許請求の範囲の主題は今や十分に記載されており、同様のものが、幅広い均等物の範囲内で、本明細書に記載されている主題または特定の態様の範囲に影響を与えることなく行われ得ることは、当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、そのような均等物すべてを含むように解釈されることが意図されている。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその一形態であって、前記化合物の前記形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される、前記式（Ｉ）の化合物、またはその一形態。
    Figure 2023506488000087
     （式中、
    Ｒ1は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ1aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよく、
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びヘテロシクリルの各例は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
    Ｒ2aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、アリール－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a´置換基で置換されてもよく、
    Ｒ2a´は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ3は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよく、
    Ｒ3aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択される）
  2. Ｒ1は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1は、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、イソキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、テトラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル及びキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1は、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ1aは、ハロ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルの各例は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されてもよく、Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルの各例は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ2はＣ1-6アルキルであって、前記Ｃ1-6アルキルは前記（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有する、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ2はＣ1-6アルキルであって、前記Ｃ1-6アルキルは前記（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有する、請求項１に記載の化合物。
  10. 以下：
    ２－クロロ－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジメチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル；
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
    ２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（３－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－ブロモ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    （４Ｓ）－４－［（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メチル－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
    ２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－６－（ピロリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジフェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    （２Ｓ）－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オール；
    ６－（３－アミノプロピル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    （２Ｒ）－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オール；
    ６－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（シクロブチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロピル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル；
    ２－クロロ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジカルボニトリル；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－フェニル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ２－クロロ－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ２－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    （３Ｓ）－３－アミノ－４－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ブタン－１－オール；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、及び
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メトキシ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
    からなる群から選択される化合物、またはその一形態であって、前記化合物の前記形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される、前記化合物、またはその一形態。
  11. 前記化合物は、以下：
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－３－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－３－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－チアゾール－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（Ｓ）－（１－（１－アミノエチル）シクロプロピル）］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（Ｓ）－（１－（アミノ（シクロプロピル）メチル）シクロプロピル）］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－２－シクロプロピルエチル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、及び
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－２－シクロプロピルエチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    からなる群から選択され、前記化合物の前記形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその一形態。
  12. 以下：
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジメチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（３－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－ブロモ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メチル－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩；
    ２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－６－（ピロリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジフェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩；
    ６－（３－アミノプロピル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（シクロブチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩；
    ２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロピル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリルギ酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジカルボニトリル塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－フェニル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    ６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
    （３Ｓ）－３－アミノ－４－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ブタン－１－オール二塩酸塩；
    ６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩、及び
    （２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メトキシ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩；
    またはその形態からなる群から選択される化合物、またはその一形態であって、前記化合物塩の前記形態は、その水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される、前記化合物、またはその一形態。
  13. 前記化合物塩は、以下：
    ６－［（Ｓ）－（１－（１－アミノエチル）シクロプロピル）］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩
    ６－［（Ｓ）－（１－（アミノ（シクロプロピル）メチル）シクロプロピル）］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンギ酸塩
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－２－シクロプロピルエチル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩、及び
    ６－［（２Ｒ）－２－アミノ－２－シクロプロピルエチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
    からなる群から選択され、前記化合物塩の前記形態は、その水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体形態からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその一形態。
  14. 家族性自律神経失調症の処置を必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、その処置方法。
  15. 家族性自律神経失調症の処置を必要とする対象に、有効量の請求項１０または１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、その処置方法。
  16. 家族性自律神経失調症の処置を必要とする対象に、有効量の請求項１１または１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、その処置方法。
  17. 医薬として許容できる賦形剤と混合された請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 医薬として許容できる賦形剤と混合された請求項１０または１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  19. 医薬として許容できる賦形剤と混合された請求項１１または１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  20. 医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
  21. 医薬として使用するための請求項１０または１２のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 医薬として使用するための請求項１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 家族性自律神経失調症の処置に使用するための請求項１に記載の化合物。
  24. 家族性自律神経失調症の処置に使用するための請求項１０または１２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 家族性自律神経失調症の処置に使用するための請求項１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
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