JP7129095B2 - スプライシング異常に起因する遺伝性疾病のための医薬組成物及び治療方法 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
R3は、水素原子、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH2OC(O)R4-である;
R4は、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R1及びR2が置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルコキシ基である;
X1は、N又はCHである;
X2は、-N(R3)-、S又はOである;
R3は、水素原子、C1-C6アルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH2OC(O)R4-である;
R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリ-ルメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R1及びR2が置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
R5は、水素原子、メトキシ基又は2,2,2-トリフルオロエトキシ基である;
R6は、2-フリル基、2-チアゾリル基又は4-ピリジル基である;
X1は、N又はCHである;
X2は、NH、NCH3、S又はOである;
X'は、水素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子又はフッ素原子である。
本開示は、一又は複数の実施形態において、スプライシング異常に起因する遺伝性疾病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物であって、前記遺伝性疾病の発症又は進行の一因となるスプライシング異常を抑制できる化合物を有効成分として含む、医薬組成物に関する。本開示の医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、前記スプライシング異常により認識が不完全となったスプライシングに対してエクソン認識を促進できる化合物、及び該スプライシングに対してエクソン認識を抑制できる化合物の少なくとも一方を有効成分として含む。
R1a及びR2aは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のC1-C6アルキル基、置換若しくは無置換のベンジル基、置換若しくは無置換のヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のヘテロアリールエチル基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換基若しくは無置換のアルコキシアミドアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基であり、或いは、R1aとR2aは結合してNとともに環を形成し、前記環が、置換若しくは無置換の単環式複素環、又は置換若しくは無置換の二環式複素環である;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のC1-C6アルコキシ基である;
X1は、N又はCHである;
X2は、-N(R3)-、S又はOである;
R3は、水素原子、C1-C6アルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH2OC(O)R4-である;
R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリ-ルメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R1a及びR2aが置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、C1-C6アルキル基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン置換若しくは無置換のC1-C10アルキル基、又はC2-C6アルケニル基である;
R9は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換若しくは無置換のC1-C10アルキル基、-OR10、-NHR10、又は-N(R10)2である;
R10は、水素原子、又はC1-C10アルキル基である。
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素原子、又はC1-C6アルキル基である;
R13は、
R14は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C6アルキル基である。
X3及びX4は、それぞれ独立して、S又はNHであり、
R15は、
R16は、水素原子、ハロゲン原子又はC1-C6アルキル基である;
R17及びR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
R18は、-R22、-C≡C-R22、-CH=CH-R22、又は-O-(CH2)n-R22であり、nは1~6であり、R22は、水素原子、水酸基、C1-C8アルキル基、-Si(R23)3、並びに、置換若しくは無置換のフェニル基、単環式複素芳香環基、又は環状脂肪族基であり、或いは、R17とR18は結合して環を形成し、-R17-R18-が、-(CH2)m-CH2-、-CH=CH-、-(CH2)m-O-、又はハロゲン原子で置換されたこれらのものであり、mは1~6であり、R23は、水素原子、C1-C6アルキル基、卜リハ口メチル基、又は水酸基であり、-Si(R23)3中の3つのR23はそれぞれ異なっていてもよい;
R20及びR21は、水素原子又はC1-C6アルキル基である。
X5は、
X6は、-(結合手)、又は-NH-である;
R24は、
R25は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、ハロゲン置換若しくは無置換のC1-C4アルキル基である。
本開示は、その他の態様として、スプライシング異常に起因する遺伝性疾病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療の方法であって、前記遺伝性疾病の発症又は進行の一因となるスプライシング異常を抑制できる化合物を、必要とされる対象に投与することを含む。化合物としては、一又は複数の実施形態において、スプライシング異常により認識が不完全となったスプライシングに対してエクソン認識を促進できる化合物又はエクソン認識を抑制できる化合物が挙げられ、特に限定されない具体例としては、式(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)又は(VIII)で表される化合物が挙げられる。
ファブリー病は、症状により、古典型、亜型、及びヘテロ接合型の3つの型に分類される。古典型ファブリー病は、通常、GLA酵素活性が低いかほとんど検出されない。一方、亜型ファブリー病、中でも主に心血管系に症状が表れる心型バリアント(心変異型ファブリー病)は、古典型ファブリー病に比べてGLA酵素活性が測定されることから、古典型ファブリー病に比べて発症年齢が遅い。ヘテロ接合型の場合は組織ごとのX染色体不活性化の影響から個人差があるが、多くの場合ファブリー病の症状が認められる。
本開示は、一又は複数の実施形態において、ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物であって、該ファブリー病の発症又は進行の一因(ファブリー病の一因となる異常スプラシング)となるスプライシング異常を抑制できる有効成分を含む医薬組成物に関する。本開示に係る医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、ファブリー病の一因となるスプライシング異常を抑制するための用途に使用されうる。
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルコキシ基である。
X1は、N又はCHである。
X2は、-N(R3)-、S又はOである。
R3は、水素原子、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH2OC(O)R4-である。
R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリ-ルメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R1及びR2が置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
R6は、2-フリル基、2-チアゾリル基又は4-ピリジル基である。
X1は、N又はCHである。
X2は、NH、NCH3、S又はOである。
X'は、水素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子又はフッ素原子である。
カルボキシル基を有する化合物であれば、そのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、又はアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。アミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、又はヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、又はアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前述するアルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換(例えば炭素原子数1~6のアルコキシ基等により)されていてもよい。一又は複数の実施形態において、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級(例えば炭素数1~6)アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、2-メトキシエトキシカルボニル、2-メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級(例えば炭素数1~6)アルコキシカルボニルが挙げられる。
本開示は、その他の一態様において、以下の方法に関しうる。
ヒト細胞若しくはヒト個体におけるIVS4+919G>A変異を有する変異GLA遺伝子のpre-mRNAで起きるスプライシングを変化させる方法。
ヒト細胞若しくはヒト個体におけるIVS4+919G>A変異を有する変異GLA遺伝子のpre-mRNAで起きるスプライシング異常に対する正常型スプライシングの比率を増加させる方法。
[A1] ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物であって、該ファブリー病の発症又は進行の一因となるスプライシング異常を抑制できる有効成分を含む、医薬組成物。
[A2] 前記スプライシング異常が、GLA酵素の欠損及び活性低下の少なくとも一方の一因となるスプライシング異常である、[A1]記載の医薬組成物。
[A3] 前記スプライシング異常が、GLA遺伝子のIVS4+919G>A変異に起因するスプライシング異常である、[A1]又は[A2]に記載の医薬組成物。
[A4] 式(I)若しくは(I')で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物。
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
R3は、水素原子、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH2OC(O)R4-である;
R4は、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R1及びR2が置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
[A5] 式(IX)若しくは(IX')で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物。
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルコキシ基である;
X1は、N又はCHである;
X2は、-N(R3)-、S又はOである;
R3は、水素原子、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH2OC(O)R4-である;
R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリ-ルメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R1及びR2が置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
[A6] 下記式(X)若しくは(X')で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物。
R5は、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基又は2,2,2-トリフルオロエトキシ基である;
R6は、2-フリル基、2-チアゾリル基又は4-ピリジル基である;
X1は、N又はCHである;
X2は、NH、NCH3、S又はOである;
X'は、水素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子又はフッ素原子である。
[A7] ヒト細胞若しくはヒト個体におけるIVS4+919G>A変異を有する変異GLA遺伝子のpre-mRNAで起きるスプライシングを変化させるための、又は
ヒト細胞若しくはヒト個体におけるIVS4+919G>A変異を有する変異GLA遺伝子のpre-mRNAで起きるスプライシング異常に対する正常型スプライシングの比率を増加させるための、[A1]から[A6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[A8] ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療方法であって、
[A1]から[A7]のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む方法。
[A9] ヒト細胞若しくはヒト個体におけるIVS4+919G>A変異を有する変異GLA遺伝子のpre-mRNAで起きるスプライシングを変化させる方法、又は、
ヒト細胞若しくはヒト個体におけるIVS4+919G>A変異を有する変異GLA遺伝子のpre-mRNAで起きるスプライシング異常に対する正常型スプライシングの比率を増加させる方法であって、
前記細胞に[A1]から[A7]のいずれかに記載の医薬組成物を接触させることを含む方法。
[A10] [A8]又は[A9]に記載の方法における、[A1]から[A7]のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
[A11] [A1]から[A7]のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための[A4]で規定された化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の使用。
本開示は、一又は複数の実施形態において、GLA欠損が発症又は進行の一因となる疾病の医薬組成物であって、該スプライシング異常を抑制できる有効成分を含む医薬組成物に関する。
本発明者らは、式(III)、(VII)及び(VIII)で表される化合物が、嚢胞性線維症のCFTR遺伝子の3849+10kbC>T変異に起因する偽エクソンを抑制し、その結果、正常なCFTRスプライシング産物が回復するという新たな知見を見出した。
本開示は、その他の態様として、式(III)、(VI)、(VII)若しくは(VIII)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、嚢胞性線維症の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物、及びその方法に関する。また、本開示は、その他の態様として、式(III)、(VI)、(VII)若しくは(VIII)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、嚢胞性線維症の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療方法に関する。
2,6-ジクロロ-1H-プリン(2,6-dichloro-1H-purine)(189mg,1.00mmol、商用品)とフルフリルアミン(furfurylamine)(97.0mg,1.00mmol、商用品)のアセトニトリル(acetonitrile)(20mL)溶液にトリエチルアミン(triethylamine)(0.15mL,1.08mmol)を室温で添加した。混合物を室温にて6時間撹拌した後、60℃にて3時間撹拌した。この混合溶液を減圧下で濃縮した後、水を加え、生じた白色沈殿をろ取した。得られた固体は、水、ジエチルエーテルで順次洗浄し、2-クロロ-N-(2-フラニルメチル)-7H-プリン-6-アミン(2-chloro-N-(2-furanylmethyl)-7H-purin-6-amine)(化合物1)(19.8mg,0.0795mmol,8.0%)を白色固体として得た。
TLC Rf 0.22 (酢酸エチル); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.56-4.67 (br, 2H), 6.24-6.28 (br, 1H), 6.35-6.40 (br, 1H), 7.54-7.57 (br, 1H), 8.11-8.15 (br, 1H), 8.54-8.64 (br, 1H), 13.05-13.17 (br, 1H).
製造例1及びWO2010/118367に開示される方法を参考に、下記表1に示す化合物を合成した。
WO2010/010797に開示される方法を参考に、下記表2に示す化合物を合成した。
スプライシング操作化合物がGLA IVS4+919G>A変異に起因するスプライシング異常に与える影響を検討するための、サイトメガロウイルス(CMV)初期遺伝子プロモーター下流に正常なIVS4又はIVS4+919G>A変異を有するGLA exon 4からexon5の領域(GLA遺伝子配列におけるnt 7272-9215)をクローニングし、評価系となるベクターpAM1(正常型)及びpAM2(919 G>A変異型)を作製した(図2)。これらのベクターを培養細胞に導入することでファブリー病患者細胞におけるスプライシング異常(偽エクソンの取り込み)を再現し、化合物の治療効果の判定を行った。
図2に示すように、pAM1は正常なIVS4配列からなり、pAM2はIVS4+919G>A変異を有する。第4エクソンから第5エクソンを含むmRNA前駆体が転写され、同変異を有する患者由来細胞のスプライシング変化が再現される。pAM1及びpAM2はIVS4+919G>Aの点変異以外の配列は共通である。
ヒト上皮由来細胞株であるHeLa細胞を6cmプレート上で培養し(0.5x106 cells)、図2で示したベクターをそれぞれリポフェクション試薬により細胞内に導入した。導入4時間後に化合物1を0μM、5μM又は10μMの濃度で添加した(DMSO終濃度0.1%)。化合物1添加後24時間後に細胞内RNAを回収し、DNase処理およびRT-PCRを行い、GLAのスプライシングの変化を検討した。その結果を図3に示す。
作製したSPREADDリポーターコンストラクトをトランスフェクションしたHeLa細胞に、化合物1を接触させて培養した(濃度:10μM、20μM及び50μM)。24時間後に、蛍光観察を行った。その結果を図4Cに示す。図4Cのグラフは、コントロール(溶媒のみ)及び化合物1について、投与濃度と蛍光強度比(GFP/RFP)との関係を示す。同図に示す通り、化合物1は、濃度依存的にGFP/RFPが増加した。したがって、化合物Iにより、GLA遺伝子のIVS4+919G>A変異に起因する偽エクソンが濃度依存的に抑制されることが確認された。
図5に示すような、家族性自律神経失調症におけるIKBKAP遺伝子のスプライシング変異に対するSPREADDリポーター系を作製した。該リポーター系において、正常型スプライシングを受けた場合には、GFPが発現し、一方、異常スプライシングを受けた場合には、RFPが発現する。
図6Aに示すような、嚢胞性線維症におけるCFTR遺伝子スプライシングに対して生細胞におけるスプライシング変化の可視化と定量解析を可能にする系であるSPREADDリポーター系を作製した。該リポーター系において、偽エクソンが取り込まれた場合にはRFPが発現し、偽エクソンがスキッピングされた場合にはGFPが発現する。
アルポート症候群におけるCOL4A5遺伝子(c.3710_3761del52欠失変異、PTC変異)、及び結節性硬化症におけるTSC2遺伝子(c.1783C>T、PTC型変異)に対して対象エクソン領域(COL4A5遺伝子exon 40, 41, 42、TSC2遺伝子exon15, 16, 17)をクローニングしたベクターをHeLa細胞において発現させ、化合物III-1(0μM,5μM,10μM,20μM,30μM,50μM)で処理した後にRNAを抽出し、RT-PCR法によりスプライシングアイソフォーム誘導の検証を行った。その結果を図7に示す。
Claims (10)
- スプライシング異常に起因する遺伝性疾病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物であって、
前記遺伝性疾病の発症又は進行の一因となるスプライシング異常を抑制できる化合物を有効成分として含み、
前記化合物は、下記式のいずれかで表される化合物又はこれらの製薬上許容される塩である、医薬組成物。
R 26 、R 27 、R 28 、R 29 、R 30 、R 31 及びR 32 は、それぞれ独立して、水素原子、、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、C 1 -C 4 アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC 1 -C 4 アルキル基である。 - 前記疾病は、先天性QT延長症候群、ファブリー病、ポンペ病、ムコ多糖症、福山型先天性筋ジストロフィー、プロジェリア症候群、筋萎縮性側索硬化症、非定型腺線維症、自閉症、自閉症スペクトル障害、シャルコー・マリー・ツース病、CHARGE症候群、痴呆、てんかん、てんかん性脳症、家族性自律神経失調症、家族性成長ホルモン単独欠損症II型、フレイジャー症候群、前頭側頭認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、マルファン症候群、精神遅滞、メンケス病、筋ジストロフィー、筋疾患、筋緊張性ジストロフィーI型、筋緊張性ジストロフィー2型、フォン・レックリングハウゼンNF、末梢NF、後頭部ホーン症候群、網膜芽細胞腫、統合失調症、結節性硬化症、ホモシスチン尿症、遺伝性乳癌・卵巣癌症候群、毛細血管拡張性運動失調症/ルイ=バー症候群、リンチ症候群、神経線維腫症1型、結節性硬化症、非定型ピリドキシン依存性てんかん、レーバー先天性黒内障、アルポート症候群、慢性肉芽腫症、17αヒドロキシラーゼ欠損症、X連鎖低リン血症、多発性嚢胞腎疾患、バーター症候群、Becker型筋ジストロフィー、結腸癌・T細胞急性リンパ芽球性白血病、不整脈、心筋症、カーニー複合、繊毛機能不全症候群、コケイン症候群、先天性グリコシル化異常症I型、コルネリア・デ・ランゲ症候群、嚢胞性線維症、難聴、拡張性心筋症、Duchenne型筋ジストロフィー、家族性大腸腺腫症、肥大型心筋症、線維軟骨形成症、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群、βガラクトシダーゼ欠損症、糖原病III型、遺伝性腫瘍症候群、ヘルマンスキー・パドラック症候群、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、I細胞病、若年性ポリポーシス症候群、肢帯型筋ジストロフィー、滑脳症、胎便性イレウス、メロシン欠損型筋ジストロフィー、先天性鏡像運動症、三好型筋ジストロフィー、ムコリピドーシスIII型、ミオパチー、早期発症-無反射-呼吸窮迫-嚥下障害、ネマリンミオパチー、非免疫性胎児水腫、中性脂肪蓄積ミオパチー、非ケトーシス型高グリシン血症、Hurler症候群、メープルシロップ尿症、減歯症-大腸直腸癌症候群、口腔顔面指趾症候群、脳回転状萎縮症、ナンシー・スウィーニー症候群、掌蹠角化症、フェニルケトン尿症、下垂体ホルモン欠損症、ピリドキシン依存性てんかん、重症型複合免疫不全症、乳児重症ミオクロニーてんかん、筋細管ミオパチー、ソトス症候群、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、結節生硬化症、及び家族性腫瘍状石灰化症からなる群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記スプライシング異常は、KCNH2、GLA、CFTR、MTRR、BRCA2、ATM、MSH2、NF1、TSC2、CEP290、COL4A3、CYBB、CYP17A1、FBN1、PHEX、PKHD1、COL4A5、CLCNKA、DMD、BRCA1、PALB2、BAX、TNNT2、PRKAR1A、CHD7、ZMYND10、ERCC8、SSR4、NIPBL、RDX、OTOF、SMPX、TTN、APC、MYBPC3、COL11A1、NPHS1、GALC、AGL、CDH1、STK11、HPS5、TACR3、GNPTAB、SMAD4、CAPN3、PAFAH1B1、MLH1、PMS2、GUCY2C、LAMA2、DCC、ANO5、GNPTG、MEGF10、NEB、PNPLA2、GLDC、IDUA、BCKDHA、AXIN2、OFD1、OAT、COL11A2、SERPINB7、LRRK2、PAH、POU1F1、DSP、ALDH7A1、JAK3、SCN1A、MTM1、NSD1、SMN1、ANO10、IKBKAP、及びGALNT3からなる群から選択される1又は2以上の遺伝子に関連する、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記疾病は、パーキンソン病である、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 下記式(IX)若しくは(IX')で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物。
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基、炭素数3-6の環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基若しくは炭素数3-6の環状のアルコキシ基である;
X1は、N又はCHである;
X2は、-N(R3)-、S又はOである;
R3は、水素原子、炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基、炭素数3-6の環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH2OC(O)R4-である;
R4は、炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基、炭素数3-6の環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリ-ルメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R1及びR2が置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基、炭素数3-6の環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
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