CN110312528B - 用于起因于剪接异常的遗传性疾病的药物组合物及治疗方法 - Google Patents

用于起因于剪接异常的遗传性疾病的药物组合物及治疗方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于起因于剪接异常的遗传性疾病的药物组合物。一种药物组合物，其包含可抑制成为起因于剪接异常的遗传性疾病的发病或进展的一个原因的剪接异常的化合物作为有效成分，其用于遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗；一种对遗传性疾病进行预防、改善、进展抑制和/或治疗的方法，其使用可抑制成为起因于剪接异常的遗传性疾病的发病或进展的一个原因的剪接异常的化合物，对该遗传性疾病进行预防、改善、进展抑制和/或治疗。

Description

用于起因于剪接异常的遗传性疾病的药物组合物及治疗方法
技术领域
本发明涉及一种用于起因于剪接异常的遗传性疾病的药物组合物、及使用其的起因于剪接异常的遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗方法。
背景技术
专利文献1公开了可检测选择性剪接的报告系统、及使用其鉴定对选择性剪接造成影响的化合物的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/152043号(US9273364B2)
发明内容
发明所要解决的问题
已知有起因于剪接异常的各种遗传性疾病。作为其中之一，有法布里病(Fabrydisease)。法布里病是一种由剪接变异引起的选择性剪接等基因变异为原因之一的疾病。作为法布里病的治疗方法，近年来终于开发出使用基因重组α-半乳糖苷酶A(GLA)酶蛋白的酶补充疗法，但仍较多进行对症疗法。因此，无论法布里病如何，均寻求用于起因于剪接异常的各种遗传性疾病的新的根本性治疗方法。
于一个或多个实施方式中，本发明提供一种可进行起因于剪接异常的遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物组合物，使用其的起因于剪接异常的遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗方法。
用于解决课题的技术方案
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其用于起因于剪接异常的遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗，且包含可抑制成为上述遗传性疾病的发病或进展的一个原因的剪接异常的化合物作为有效成分。
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种起因于剪接异常的遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗方法，包括将可抑制成为上述遗传性疾病的发病或进展的一个原因的剪接异常的化合物给药至有需求的对象。
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗，且包含可抑制成为该法布里病的发病或进展的一个原因的剪接异常的有效成分。
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物组合物，其含有由下述式(I)或(I')所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。
[化1]
Figure BDA0002166324430000021
式(I)及(I')中，
R1及R2分别独立为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
R3为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或 CH2OC(O)R4-；
R4为碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
X为氢原子、卤素原子、氨基、经R1及R2取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、巯基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷硫基、经取代或未经取代的芳硫基、经取代或未经取代的杂芳硫基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物组合物，其含有由下述式(IX)或(IX')所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。
[化2]
Figure BDA0002166324430000031
式(IX)及(IX')中，
R1及R2分别独立为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
R5为氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基；
X1为N或CH；
X2为-N(R3)-、S或O；
R3为氢原子、C1-C6烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或CH2OC(O)R4-；
R4为C1-C6烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
X为氢原子、卤素原子、氨基、经R1及R2取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、巯基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷硫基、经取代或未经取代的芳硫基、经取代或未经取代的杂芳硫基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物组合物，其含有由下述式(X)或(X')所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。
[化3]
Figure BDA0002166324430000041
式(X)及(X')中，
R5为氢原子、甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基；
R6为2-呋喃基、2-噻唑基或4-吡啶基；
X1为N或CH；
X2为NH、NCH3、S或O；
X'为氢原子、氯原子、碘原子、溴原子或氟原子。
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗方法，包括将本发明的药物组合物给药至有需求的对象。
附图说明
图1是说明遗传性疾病中确认的剪接变异的概念图。
图2是说明GLA基因伪外显子跳跃评价系统载体的图。pAM1包含正常的IVS4序列，pAM2具有IVS4+919G＞A变异。由第4外显子转录包含第5外显子的mRNA前体，再现源自具有该变异的患者的细胞的剪接变化。pAM1及pAM2除了IVS4+919G＞A的点突变以外，序列是共通的。
图3是表示介由给药化合物1获得的起因于IVS4+919G＞A变异的法布里病中的GLA基因伪外显子的抑制效果的一例。图3A是介由RT- PCR，针对正常型及IVS4+919G＞A变异型的GLA的剪接，确认介由化合物1的处理而恢复产生正常型的同种型(伪外显子跳跃)的一例。图片下段是利用细胞内甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的对照，表示解析所使用的RNA量为等量。图3B是说明化合物1所进行的GLA的剪接控制及活性型酶的恢复的示意图。
图4是表示介由给药化合物1获得的起因于IVS4+919G＞A变异的法布里病中的GLA基因伪外显子的抑制效果的一例。
图5是说明针对家族性自主神经失调症中的IKBKAP基因的剪接变异的SPREADD报告系统的构成的一例的图。
图6是表示介由给药化合物III-1获得的囊性纤维化中的CFTR基因伪外显子的抑制效果的一例。
图7是表示介由给药化合物III-1获得的眼-耳-肾综合症中的 COL4A5基因及结节性硬化症中的TSC2基因中的有功能的同种型诱导效果的一例。
具体实施方式
已知有起因于剪接异常的各种遗传性疾病。遗传性疾病中确认的剪接变异分类为1)外显子跳跃型、2)剪接部位选择型、3)内含子保持型、及 4)伪外显子型(图1)。
外显子跳跃型变异是指：通常会被识别的外显子因为外显子中或周边内含子序列产生变异而无法识别(产生跳跃)的剪接变异。外显子跳跃变异引起5'剪接部位的抑制或消失、3'剪接部位的抑制或消失、增强子序列的抑制或消失、或沉默子序列的形成。外显子跳跃型变异中，假定剪接所必需的5'剪接部位+1、+2的GU、3'剪接部位的-1、-2的AG中的变异以外的变异型作为剪接治疗药的靶标。
剪接部位选择变异是指：因外显子区域或内含子区域中的剪接调节序列的变异，而产生多个5'剪接部位或3'剪接部位的剪接变异。与外显子跳跃型变异同样地，假定剪接所必需的5'剪接部位+1、+2的GU、3'剪接部位的-1、-2的AG中的变异以外的变异型作为剪接治疗药的靶标。
内含子保持型变异是指：因5'剪接部位或3'剪接部位周边的外显子或内含子区域中的变异，而导致内含子区域的识别(intron definition)不完全，诱发内含子保持的剪接变异。与外显子跳跃型变异同样地，假定剪接所必需的5'剪接部位+1、+2的GU、3'剪接部位的-1、-2的AG中的变异以外的变异型作为剪接治疗药的靶标。
伪外显子型变异是指：原本为内含子区域的序列因产生变异而被识别为外显子的剪接变异。伪外显子型变异是介由因内含子区域的变异引起5'剪接部位的形成、3'剪接部位的形成、增强子序列的形成、或沉默子序列的抑制或消失而产生。伪外显子型变异可假定任一变异型类作为剪接治疗药的靶标。
本发明人等发现了对于因剪接异常导致识别不完全的剪接可促进外显子识别的化合物、及对于该剪接可抑制外显子识别的化合物。另外，发现对于因剪接异常导致识别不完全的剪接可促进外显子识别的化合物针对外显子跳跃型变异及伪外显子型变异的两者显示出治疗效果。另外，发现对于因剪接异常导致识别不完全的剪接可抑制外显子识别的化合物针对伪外显子型变异显示出治疗效果。发现对于因剪接异常导致识别不完全的剪接可抑制外显子识别的化合物针对导入有非全长终止密码子(premature terminationcodon，PTC)的外显子(PTC型外显子)显示出可诱导有功能的剪接同种型、从而避免PTC的效果。
作为起因于因外显子跳跃型变异引起的剪接异常的遗传性疾病，例如可列举：庞培氏病、粘多糖症、先天性QT延长综合症、福山型先天性肌肉萎缩症、早年衰老综合症、肌萎缩性侧索硬化症、未定型腺纤维症 (日语：非定型腺線維症)、自闭症、自闭症谱系障碍、恰克-马利-杜斯氏症、 CHARGE综合症、痴呆、癫痫、癫痫性脑病、家族性自主神经失调症 (IKBKAP)、家族性生长激素单独缺乏症II型、费雷齐尔综合症(Frasier syndrome)、额颞叶失智症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、马凡氏综合症 (Marfan syndrome)、精神发育迟滞、门克斯病、肌肉萎缩症、肌肉疾病、 I型肌强直性营养不良、II型肌强直性营养不良、I神经纤维瘤病、神经纤维瘤病NF、末梢NF、枕角综合症(Occipital horn syndrome)、视网膜母细胞瘤、精神分裂症、及结节性硬化症等。
作为起因于因伪外显子型变异引起的剪接异常的遗传性疾病，例如可列举：法布里病(GLA)、囊性纤维化(CFTR)、高胱氨酸尿症(MTRR)、遗传性乳腺癌·卵巢癌综合症(BRCA1、BRCA2)、毛细血管扩张性共济失调症/路易斯巴尔综合征(ATM)、林奇综合症(Lynchsyndrome)(MSH2)、 I神经纤维瘤病(NF1)、结节性硬化症(TSC2)、非典型吡哆醇依赖性癫痫(ALDH7A1)、莱伯氏先天性黑蒙症(Leber's congenital amaurosis)(CEP290)、眼-耳-肾综合症(Alport syndrome)(COL4A3)、慢性肉芽肿症(CYBB)、17α羟化酶缺乏症(CYP17A1)、马凡氏综合症 (FBN1)、X连锁低磷血症(PHEX)、及多囊性肾病(PKHD1)等(括号内为具有伪外显子的原因基因)。
作为介由诱导剪接同种型而期待避免同样的PTC的遗传性疾病遗传性疾病，例如可列举：眼-耳-肾综合症(COL4A5)、巴特综合症(Bartter syndrome)(CLCNKA)、贝克尔型肌肉萎缩症(Becker's Muscular Dystrophy)(DMD)、遗传性卵巢癌、乳腺癌(BRCA1、BRCA2、PALB2)、结肠癌·T细胞急性淋巴细胞性白血病(BAX)、心律不齐(KCNH2)、心肌症(TNNT2)、卡尼氏复合症(Carney complex)(PRKAR1A)、CHARGE综合症(CHD7)、慢性肉芽肿症(CYBB)、纤毛功能障碍综合症(ZMYND10)、柯凯因氏综合症(Cockayne syndrome)(ERCC8)、先天性糖基化异常症I型 (SSR4)、狄兰吉氏综合症(Cornelia de Lange syndrome)(NIPBL)、囊性纤维化(CFTR)、失聪(RDX、OTOF、SMPX)、扩张型心肌病(DSP)、杜氏肌营养不良(DuchenneMuscular Dystrophy)(TTN、DMD)、家族性腺瘤性息肉病(APC)、肥大型心肌症(MYBPC3)、骨纤维异常增殖症(日语：線維軟骨形成症)(COL11A1)、芬兰型先天性肾病综合症(NPHS1)、β半乳糖苷酶缺乏症(GALC)、糖原病III型(AGL)、遗传性肿瘤综合症(CDH1、 STK11)、海-普综合症(Hermansky-Pudlak syndrome)(HPS5)、低促性腺激素性性腺功能低下症(TACR3)、I细胞病(GNPTAB)、幼年性息肉综合症 (SMAD4)、肢带型肌营养不良(CAPN3、ANO5)、无脑回畸形(lissencephalon)(PAFAH1B1)、林奇综合症(MLH1、PMS2)、马凡氏综合症(FBN1)、胎便性肠阻塞(GUCY2C)、分区蛋白缺损型肌肉萎缩症 (LAMA2)、先天性镜像运动症(DCC)、三好型肌肉萎缩症、黏脂贮积病 III型(GNPTG)、肌病变、早期发病-无反射-呼吸窘迫-吞咽障碍(MEGF10)、纤维状肌病(nemaline myopathy)、非免疫性胎儿水肿(NEB)、中性脂质贮积病(PNPLA2)、非酮性高甘氨酸血症(GLDC)、胡尔勒综合症(Hurler syndrome)(IDUA)、枫糖尿病(BCKDHA)、少牙畸形-结直肠癌综合征(AXIN2)、口面指综合症(OFD1)、脑回状脉络膜视网膜萎缩(OAT)、南希-斯威尼综合症(Nance-Sweeney syndrome)(COL11A2)、掌跖角化症(SERPINB7)、帕金森病(LRRK2)、苯基酮尿症(PAH)、脑垂体激素缺乏症 (POU1F1)、吡哆醇依赖性癫痫(ALDH7A1)、重症联合免疫缺陷(JAK3)、婴儿严重肌阵挛性癫痫(SCN1A)、肌小管肌病(MTM1)、索托氏综合症 (Sotos syndrome)(NSD1)、脊髓性肌萎缩症(SMN1)、脊髓小脑性共济失调 (ANO10)、结节性硬化症(TSC2)、及家族性肿瘤样钙质沉着症(GALNT3) 等(括号内为具有PTC的原因基因)。
[用于起因于剪接异常的遗传性疾病的药物组合物]
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其用于起因于剪接异常的遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗，且包含可抑制成为上述遗传性疾病的发病或进展的一个原因的剪接异常的化合物作为有效成分。于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物包含对于因上述剪接异常导致识别不完全的剪接可促进外显子识别的化合物、及对于该剪接可抑制外显子识别的化合物的至少一者作为有效成分。
作为对于因剪接异常导致识别不完全的剪接可促进外显子识别的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举由式(II)、(II')、及(III)所表示的化合物。作为对于该剪接可抑制外显子识别的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举由式(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示的化合物。
[化4]
Figure BDA0002166324430000091
式(II)及(II')中，
R1a及R2a分别独立为氢原子、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的苄基、经取代或未经取代的杂芳基甲基、经取代或未经取代的杂芳基乙基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、经取代基或未经取代的烷氧基酰胺烷基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基，或者，R1a与R2a键合并与N 一起形成环，上述环为经取代或未经取代的单环式杂环、或者经取代或未经取代的二环式杂环；
R5为氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
X1为N或CH；
X2为-N(R3)-、S或O；
R3为氢原子、C1-C6烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或CH2OC(O)R4-；
R4为C1-C6烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
X为氢原子、卤素原子、氨基、经R1a及R2a取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、巯基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷硫基、经取代或未经取代的芳硫基、经取代或未经取代的杂芳硫基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
式(II)或(II')中，X1与X2分别为N与NH的情形时，上述式(II)与(II') 分别为互变异构体。上述具体例中，有时亦仅例示一者，但本发明中，互变异构体的一者的公开视为亦公开另一互变异构体。关于由式(II)或(II') 所表示的化合物，于存在不对称碳原子的情形和/或存在立体异构体的情形时，于一个或多个实施方式中，为各异构体的混合物、或经分离。
式(III)中，
R7及R8分别独立为氢原子、经卤素取代或未经取代的C1-C10烷基、或C2-C6烯基；
R9为氢原子、卤素原子、经卤素取代或未经取代的C1-C10烷基、- OR10、-NHR10、或-N(R10)2；
R10为氢原子、或C1-C10烷基。
式(IV)中，
R11及R12分别独立为氢原子、或C1-C6烷基；
R13为
[化5]
Figure BDA0002166324430000101
Z与以a及b标记的原子一起形成选自由一个苯环、一个杂芳香环、一个以上的苯环稠合而成的芳香环、一个以上的杂芳香环稠合而成的杂芳香环、一个以上的苯环与一个以上的杂芳香环稠合而成的杂化稠合多环(日语：混合縮合多環)、及环状脂肪族所组成的组中的环，上述环亦可具有一个以上的作为氢、卤素原子、或C1-C6烷基的取代基，标附波浪线的键合键表示与式(IV)的键合部分；
R14为氢原子、卤素原子、或C1-C6烷基。
式(V)中，
X3及X4分别独立为S或NH，
R15为
[化6]
Figure BDA0002166324430000111
Z与以a及b标记的原子一起形成选自由一个苯环、一个杂芳香环、一个以上的苯环稠合而成的芳香环、一个以上的杂芳香环稠合而成的杂芳香环、一个以上的苯环与一个以上的杂芳香环稠合而成的杂化稠合多环、及环状脂肪族所组成的组中的环，上述环亦可具有一个以上的作为氢、卤素原子或C1-C6烷基的取代基，标附波浪线的键合键表示与式(V)的键合部分；
R16为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基；
式(VI)及(VII)中，
R17及R19分别独立为氢原子、C1-C6的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
R18为-R22、-C≡C-R22、-CH＝CH-R22、或-O-(CH2)n-R22，n为1～6， R22为氢原子、羟基、C1-C8烷基、-Si(R23)3、以及经取代或未经取代的苯基、单环式杂芳香环基、或环状脂肪族基，或者R17与R18键合而形成环，-R17-R18-为-(CH2)m-CH2-、-CH＝CH-、-(CH2)m-O-、或者经卤素原子取代的上述基团，m为1～6，R23为氢原子、C1-C6烷基、三卤甲基、或羟基，-Si(R23)3中的三个R23可分别不同；
R20及R21为氢原子或C1-C6烷基。
式(VIII)中，
X5为
[化7]
Figure BDA0002166324430000112
R26、R27、R28分别独立为氢、卤素原子、羧基、氨基、羟基、C1-C4烷基、或经卤素原子取代的C1-C4烷基，标附波浪线的键合键表示与式 (VIII)的键合部分；
X6为-(键合键)、或-NH-；
R24为
[化8]
Figure BDA0002166324430000121
R29、R30、R31、及R32分别独立为氢、卤素原子、羧基、氨基、羟基、C1-C4烷基、或经卤素原子取代的C1-C4烷基，标附波浪线的键合键表示与式(VIII)的键合部分；
R25为氢原子、卤素原子、羧基、氨基、羟基、经卤素取代或未经取代的C1-C4烷基。
本发明中，作为“经取代或未经取代的”中的取代基，可为一个或者相同或不同的多个，于一个或多个实施方式中，可列举：卤素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲基二氧基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰氨基、或低级烷基磺酰氨基。于一个或多个实施方式中，卤素原子可列举氟、氯、溴、或碘的原子。
作为由式(II)或(II')所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化9]
Figure BDA0002166324430000131
由式(III)所表示的化合物的一个或多个实施方式中，R7及R8分别独立为氢原子、甲基、经卤素取代甲基、三氟甲基、乙基、经卤素取代的乙基、或者三氟乙基，R9为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、-OR10、-NHR10、或-N(R10)2，R10为氢原子、甲基、或乙基。
作为由式(III)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化10]
Figure BDA0002166324430000132
上述式中，R9为氢原子、卤素原子、经卤素取代或未经取代的C1- C10烷基，较佳为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、或乙基，R10为氢原子、或C1-C10烷基，较佳为氢原子、甲基或乙基。
作为由式(III)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化11]
Figure BDA0002166324430000141
作为由式(IV)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化12]
Figure BDA0002166324430000142
上述式中，R11及R12分别独立为氢原子、或C1-C6烷基，较佳为氢原子、甲基或乙基，更佳为甲基，R14为氢原子、卤素原子、或C1-C6烷基，较佳为氢原子、氟原子、氯原子或甲基，R33及R34分别独立为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基，较佳为氢原子、氟原子、氯原子、或甲基，更佳是一者为氢原子、另一者为氯原子或甲基，或者两者为甲基。
作为由式(IV)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化13]
Figure BDA0002166324430000143
上述式中，R33及R34分别独立为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基，较佳为氢原子、氟原子、氯原子、或甲基，更佳是一者为氢原子、另一者为氯原子或甲基，或者两者为甲基。
作为由式(IV)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化14]
Figure BDA0002166324430000151
作为由式(V)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化15]
Figure BDA0002166324430000152
上述式中，R16为氢原子、卤素原子、或C1-C6烷基，较佳为氢原子，X4为S或NH。
作为由式(VI)或(VII)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化16]
Figure BDA0002166324430000161
R18为氢原子、羟基、或C1-C6烷基，较佳为氢原子、羟基或甲基。
作为由式(VI)或(VII)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化17]
Figure BDA0002166324430000162
作为由式(VIII)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化18]
Figure BDA0002166324430000163
上述式中，R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、及R32分别独立为氢原子、卤素原子、羧基、氨基、羟基、C1-C4烷基、或经卤素原子取代的C1-C4烷基，较佳为氢原子、氟原子、氯原子、或甲基。
作为由式(VIII)所表示的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述化合物。
[化19]
Figure BDA0002166324430000171
于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物包含由式(II)、(II')、 (III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示的化合物或它们的组合作为有效成分，进而，可包含药物上所容许的载体、防腐剂、稀释剂、赋形剂或其他药物上所容许的成分。
[用于起因于剪接异常的遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗方法]
作为其他方式，本发明是一种起因于剪接异常的遗传性疾病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的方法，其包含将可抑制成为上述遗传性疾病的发病或进展的一个原因的剪接异常的化合物给药至有需求的对象。作为化合物，于一个或多个实施方式中，可列举对于因剪接异常导致识别不完全的剪接可促进外显子识别的化合物或可抑制外显子识别的化合物，作为非限定性的具体例，可列举由式(II)、(II')、(III)、(IV)、 (V)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示的化合物。
作为起因于剪接异常的遗传性疾病之一，有法布里病。法布里病是因作为溶酶体水解酶之一的GLA酶的缺损，导致酰基鞘氨醇三己糖苷(Gb3)等糖脂质堆积于细胞的溶酶体，其结果引起与心脏等循环器官或肾脏等各种器官相关的各种症状的疾病。
法布里病根据症状分类为经典型、亚型、及异型接合型的三种类型。经典型法布里病通常GLA酶活性较低而几乎未检测出。另一方面，亚型法布里病、尤其是主要于心血管系统表现出症状的心型变异体(心脏变异型法布里病)与经典型法布里病相比，可测定GLA酶活性，因此与经典型法布里病相比，发病年龄较晚。于异型接合型的情形时，根据每个组织的X染色体失活的影响而存在个人差，但于多数情况下确认到法布里病的症状。
心肥大患者进行法布里病筛选，其结果，报告有具有左室肥大的日本人男性患者的3.0％(Nakao S et al.,NEJM 333,288-293,1995)、40岁以后诊断为肥大型心肌症的英国人患者的6.3％(Sachdev B et al.,Circulation 105,1407-1411,2002)、具有肥大型心肌症的意大利人女性患者的 12％(Chimenti C et al.,Circulation 110,1047-1053,2004)存在法布里病。因此，指出具有原因不明的左室肥大或肥大型心肌症的患者中，有可能以较高的频度存在心脏变异型法布里病的患者。
作为心脏变异型法布里病的原因之一，报告有GLA基因的第4内含子内的一碱基置换(IVS4+919G＞A变异)。IVS4+919G＞A变异于GLA基因的转录中引起选择性剪接，其结果引起溶酶体的GLA酶的缺损。报告有于具有该IVS4+919G＞A变异的成年中国 台湾人中，确认到较多心血管异常等。另外，报告有于中国 台湾的新生儿中进行基于GLA酶活性的筛选，结果，在血浆中的GLA酶活性较低、存在法布里病的原因变异的新生儿中，70～80％左右具有IVS4+919G＞A变异(Lin H-Y,et al.,Circ Cardiovasc Genet 2(5)450-456 2009,Hwu W-L et al.,Hum Mutat 30(10) 1397-1405 2009)。
[用于法布里病的药物组合物]
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗，且包含可抑制成为该法布里病的发病或进展的一个原因(成为法布里病的一个原因的异常剪接)的剪接异常的有效成分。于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物可使用于以下用途：用来抑制成为法布里病的一个原因的剪接异常。
本发明中，于一个或多个实施方式中，“成为法布里病的一个原因的剪接异常”起因于所剪接的基因的变异。作为成为法布里病的一个原因的异常剪接，于非限定性的一个或多个实施方式中，可列举在具有 IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接(上述)。于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物可使用于法布里病中、尤其是心脏变异型法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的用途。
于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物可使用于下述用途：用于使哺乳类细胞或哺乳类个体中的成为法布里病的一个原因的异常剪接发生变化的用途。于一个或多个实施方式中，该成为法布里病的一个原因的异常剪接起因于剪接的基因的变异，于又一个或多个实施方式中，为在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接。
于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物可使用于下述用途：使哺乳类细胞或哺乳类个体中的正常型剪接相对于成为法布里病的一个原因的异常剪接的比率增加的用途。于一个或多个实施方式中，该成为法布里病的一个原因的异常剪接起因于剪接的基因的变异，于又一个或多个实施方式中，为在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接。
于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物可使用于下述用途：使人细胞或人个体中的在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接发生变化的用途。另外，于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物可使用于下述用途：使人细胞或人个体中的正常型剪接相对于在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre- mRNA中发生的剪接异常的比率增加的用途。
本发明中，于一个或多个实施方式中，哺乳类细胞或人细胞包含体内(in vivo)、体外(in vitro)、或离体(ex vivo)的细胞。另外，于一个或多个实施方式中，哺乳类细胞为人细胞或人以外的哺乳类的细胞。
上述实施方式中，于一个或多个实施方式中，人细胞及人个体于内在性的GLA基因具有IVS4+919G＞A变异。本发明中，所谓IVS4+919G ＞A变异，如上所述，为GLA基因的第4内含子内的一碱基置换 (G→A)。关于人细胞及人个体是否具有IVS4+919G＞A变异这一点，在非限定性的一个或多个实施方式中，可列举可检测一碱基置换的方法，或者可列举碱基测序、阵列、各种基因扩增方法。
本发明于一方式中，涉及一种药物组合物，其含有由式(I)或(I')所表示的化合物或其前药或者它们的制药上容许的盐作为有效成分，且用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗。
[化20]
Figure BDA0002166324430000201
式(I)及(I')中，R1及R2分别独立为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
作为R1及R2中的碳数1-6的直链或支链的烷基，于一个或多个实施方式中，可列举：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基- 2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、 2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基- 2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、 2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2,3-二甲基-2-丁基等。另外，作为R1及R2中的碳数1-6的环状烷基，于一个或多个实施方式中，可列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为R1及R2中的杂芳基(包含杂芳基甲基中的杂芳基)，于一个或多个实施方式中，可列举包含1～2个氮原子的5～6员单环式的基、包含 1～2个氮原子及1个氧原子或1个硫原子的5～6员单环式的基、包含1 个氧原子或1个硫原子的5员单环式的基、包含1～4个氮原子且6员环与5或6员环稠合而成的二环式的基等。另外，于其他一个或多个实施方式中，可列举：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-噁二唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡咯基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、8-嘌呤基。作为R1及R2中的芳基，可列举：苯基、萘基等碳原子数 10个以下的芳基。
作为R1及R2中的芳基及杂芳基上的取代基，可为一个或者相同或不同的多个，于一个或多个实施方式中，可列举：卤素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲基二氧基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰氨基、或低级烷基磺酰氨基。作为卤素原子，于一个或多个实施方式中，可列举：氟、氯、溴、或碘的原子。
式(I)及(I')中，R3为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或CH2OC(O)R4-。
式(I)及(I')中，R4为碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
作为R3及R4中的碳数1-6的直链或支链的烷基，于一个或多个实施方式中，可列举：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基- 2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、 2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基- 2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、 2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、或2,3-二甲基-2-丁基等。另外，作为R3及R4中的碳数1-6的环状烷基，于一个或多个实施方式中，可列举：环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
作为R3及R4中的杂芳基(包含杂芳基甲基中的杂芳基)，于一个或多个实施方式中，可列举：包含1～2个氮原子的5～6员单环式的基、包含1～2个氮原子及1个氧原子或1个硫原子的5～6员单环式的基、包含 1个氧原子或1个硫原子的5员单环式的基、包含1～4个氮原子且6员环与5或6员环稠合而成的二环式的基等。另外，于其他一个或多个实施方式中，可列举：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-噁二唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡咯基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、或8-嘌呤基。作为R1及R2中的芳基，可列举苯基、或萘基等碳原子数10个以下的芳基。
作为R3及R4中的芳基及杂芳基上的取代基，可为一个或者相同或不同的多个，于一个或多个实施方式中，可列举：卤素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲基二氧基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰氨基、或低级烷基磺酰氨基。作为卤素原子，于一个或多个实施方式中，可列举：氟、氯、溴、或碘的原子。
式(I)及(I')中，X为氢原子、卤素原子、氨基、经上述R1及R2取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、巯基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷硫基、经取代或未经取代的芳硫基、经取代或未经取代的杂芳硫基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
作为X中的碳数1-6的直链或支链的烷基(包含烷氧基及烷硫基中的烷基)，于一个或多个实施方式中，于一个或多个实施方式中，可列举：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、 2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基- 1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、或2,3-二甲基-2-丁基等。另外，作为X中的碳数1-6的环状烷基(包含烷氧基及烷硫基中的烷基)，于一个或多个实施方式中，可列举：环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
作为X中的杂芳基(包含杂芳氧基、杂芳硫基及杂芳基甲基中的杂芳基)，于一个或多个实施方式中，可列举：包含1～2个氮原子的5～6员单环式的基、包含1～2个氮原子及1个氧原子或1个硫原子的5～6员单环式的基、包含1个氧原子或1个硫原子的5员单环式的基、包含1～4 个氮原子且6员环与5或6员环稠合而成的二环式的基等。另外，于其他一个或多个实施方式中，可列举：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2- 噻吩基、3-噻吩基、3-噁二唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2- 噁唑基、3-异噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡咯基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、8-嘌呤基。作为X中的芳基(包含芳氧基及芳硫基中的杂芳基)，可列举：苯基、萘基等碳原子数10个以下的芳基。
作为X中的芳基及杂芳基上的取代基，可为一个或者相同或不同的多个，于一个或多个实施方式中，可列举：卤素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲基二氧基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰氨基、或低级烷基磺酰氨基。
作为X中的卤素原子，于一个或多个实施方式中，可列举：氟、氯、溴、或碘的原子。
本发明于一方式中，涉及一种药物组合物，其是含有由式(IX)或(IX') 所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分，且用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗。
[化21]
Figure BDA0002166324430000241
R1及R2分别独立为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
R5为氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基。
X1为N或CH。
X2为-N(R3)-、S或O。
R3为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或 CH2OC(O)R4-。
R4为C1-C6烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
X为氢原子、卤素原子、氨基、经R1及R2取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、巯基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷硫基、经取代或未经取代的芳硫基、经取代或未经取代的杂芳硫基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
式(IX)及(IX')中的R1、R2、R3、R4及X与式(I)及(I')相同。
作为R5中的碳数1-6的烷氧基，于一个或多个实施方式中，可列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苯氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、或环己氧基等。
作为R5中的烷氧基上的取代基，可为一个或者相同或不同的多个，于一个或多个实施方式中，可列举：卤素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲基二氧基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰氨基、或低级烷基磺酰氨基。作为卤素原子，于一个或多个实施方式中，可列举：氟、氯、溴、或碘的原子。
本发明于一方式中，涉及一种药物组合物，其是含有由式(X)或(X') 所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分，且用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗。
[化22]
Figure BDA0002166324430000251
R5为氢原子、甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
R6为2-呋喃基、2-噻唑基或4-吡啶基。
X1为N或CH。
X2为NH、NCH3、S或O。
X'为氢原子、氯原子、碘原子、溴原子或氟原子。
作为本发明的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述式的化合物。
[化23]
Figure BDA0002166324430000261
上述式中，Y为卤素原子。作为Y中的卤素原子，于一个或多个实施方式中，可列举：氯、氟、或碘的原子。
作为本发明的化合物，于一个或多个实施方式中，可列举下述式的化合物。
[化24]
Figure BDA0002166324430000262
本发明中，X1与X2为N与NH的情形时，上述式(I)与(I')、(IX)与 (IX')、(X)与(X')分别为互变异构体。上述具体例中，有时亦仅例示一者，但本发明中，互变异构体的一者的公开视为亦公开另一互变异构体。
关于由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示的化合物，于存在不对称碳原子的情形和/或存在立体异构体的情形时，于一个或多个实施方式中，为各异构体的混合物、或经分离。
本发明中的由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示的化合物可参考WO2010/118367所公开的方法或WO2016/115434所公开的方法而合成。
本发明中，所谓“前药”，于一个或多个实施方式中，是于活体内转化为由通式(I)、(I')、(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、 (VIII)、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示的化合物的化合物。
若为具有羧基的化合物，则可列举其羧基成为烷氧基羰基的化合物、成为烷硫基羰基的化合物、或成为烷基氨基羰基的化合物。若为具有氨基的化合物，则可列举其氨基经烷酰基取代而成为烷酰氨基的化合物、经烷氧基羰基取代而成为烷氧基羰基氨基的化合物、成为酰氧基甲基氨基的化合物、或成为羟基胺的化合物。若为具有羟基的化合物，则可列举其羟基经上述酰基取代而成为酰氧基的化合物、成为磷酸酯的化合物、或成为酰氧基甲氧基的化合物。作为它们前药化所使用的基的烷基部分，可列举上述烷基，该烷基亦可经取代(例如经碳原子数1～6的烷氧基等)。于一个或多个实施方式中，例如若列举羧基成为烷氧基羰基的化合物为例，则可列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基等低级(例如碳数1～6) 烷氧基羰基、甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、特戊酰氧基甲氧基羰基等经烷氧基取代的低级(例如碳数1～6)烷氧基羰基。
本发明中，所谓“制药上所容许的盐”，含有药学上、药理上和/或药物上所容许的盐，例如可列举：无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。
作为上述无机酸盐的较佳例，例如可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的较佳例，例如可列举：乙酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
作为上述无机碱盐的较佳例，例如可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铝盐、铵盐等。作为上述有机碱盐的较佳例，例如可列举：二乙基胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等。
作为上述酸性氨基酸盐的较佳例，例如可列举：天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。作为上述碱性氨基酸盐的较佳例，例如可列举：精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。
本发明中，“化合物的盐”可包含介由将化合物放置于大气中吸收水分而可能形成的水合物。另外，本发明中，“化合物的盐”亦可包含化合物吸收其他某种溶剂而可能形成的溶剂化物。
本发明中，“药物组合物”于一个或多个实施方式中，可应用周知的制剂技术，制成适于给药形态的剂形。作为其给药形态，并不限定于以下各种，例如可列举根据锭剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、片剂、糖浆剂、或液剂等剂形的经口给药。或者，可列举根据注射剂、液剂、气溶胶剂、栓剂、贴布剂、贴膏剂、洗剂、擦剂、软膏剂、或滴眼剂等剂形的非经口给药。这些制剂并不限定于以下各种，可使用赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、或稀释剂等添加剂利用周知的方法而制造。
于一个或多个实施方式中，本发明的药物组合物不含具有治疗效果的其他有效成分，或者进而含有一种或复数种有效成分。
作为赋形剂，并不限定于以下各种，可列举：淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等淀粉、乳糖、结晶纤维素、磷酸氢钙等。作为上述包衣剂，不限定于以下各种，可列举：乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡、石蜡等。
作为结合剂，并不限定于以下各种，可列举聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及与赋形剂相同的化合物。
作为崩解剂，並不限定於以下各种，可列举与赋形剂相同的化合物及交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯啶酮之类的经化学修饰的淀粉·纤维素类。
作为稳定剂，并不限定于以下各种，可列举：如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯之类的对羟基苯甲酸酯类；如氯丁醇、苄醇、苯基乙基醇之类的醇类；苯扎氯铵；如苯酚、甲酚之类的酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；及己二烯酸。
作为矫味矫臭剂，并不限定于以下各种，可列举：通常使用的甜味料、酸味料、香料等。
液剂制造时，作为溶剂，并不限定于以下各种，可使用乙醇、苯酚、氯甲酚、纯水、蒸馏水等，亦可视需要使用表面活性剂或乳化剂等。作为表面活性剂或乳化剂，并不限定于以下各种，可列举聚山梨糖醇酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚桂醇等。
本发明的药物组合物的使用方法可根据症状、年龄、给药方法等而有所不同。使用方法并不限定于以下各种，可以以作为有效成分的由式(I) 或(I')所表示的化合物的体内浓度成为100nM～1mM之间的任一者的方式，间歇地或持续地以经口、经皮、黏膜下、皮下、肌肉内、血管内、脑内、或腹腔内的方式给药。作为非限定性的实施方式，于经口给药的情形，可列举对于对象(人的情况下，成人)每1天，换算成由式(I)或(I')所表示的化合物，以下限为0.01mg(较佳为0.1mg)、上限为2000mg(较佳为500mg、更佳为100mg)，1次或分数次，根据症状而给药。作为非限定性的实施方式，于静脉内给药的情形时，可列举对于对象(人的情况下，成人)每1天，以下限为0.001mg(较佳为0.01mg)、上限为500 mg(较佳为50mg)，1次或分数次，根据症状而给药。
[方法及使用]
本发明于其他一方式中，可涉及以下的方法。
使人细胞或人个体中的在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接变化的方法。
使人细胞或人个体中的正常型剪接相对于在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接异常的比率增加的方法。
这些方法可介由使由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示的化合物或本发明的药物组合物与人细胞或人个体接触而达成。
于非限定性一个或多个实施方式中，使体外或离体的人细胞与由式 (I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示的化合物或本发明的药物组合物接触的方法可列举：于细胞培养液中添加由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或 (X')所表示的化合物或其盐或者本发明的药物组合物。作为添加浓度，于非限定性的一个或多个实施方式中，可列举以由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、 (X)或(X')所表示的化合物的浓度成为100nM～1mM之间的任一者的方式添加。关于使体内的人细胞及人个体与由(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或 (X')所表示的化合物或本发明的药物组合物接触的方法，于一个或多个实施方式中，可依据上述药物组合物的使用方法。
因此，本发明进而可涉及以下的一个或多个实施方式。
[A1]一种药物组合物，其用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/ 或治疗，且包含可抑制成为该法布里病的发病或进展的一个原因的剪接异常的有效成分。
[A2]如[A1]所述的药物组合物，其中上述剪接异常是成为GLA酶的缺损及活性降低的至少一者的一个原因的剪接异常。
[A3]如[A1]或[A2]所述的药物组合物，其中上述剪接异常为起因于 GLA基因的IVS4+919G＞A变异的剪接异常。
[A4]一种用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物组合物，其含有由式(I)或(I')所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。
[化25]
Figure BDA0002166324430000301
式(I)及(I')中，
R1及R2分别独立为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
R3为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或 CH2OC(O)R4-；
R4为碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
X为氢原子、卤素原子、氨基、经R1及R2取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、巯基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷硫基、经取代或未经取代的芳硫基、经取代或未经取代的杂芳硫基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
[A5]一种用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物组合物，其含有由式(IX)或(IX')所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。
[化26]
Figure BDA0002166324430000311
式(IX)及(IX')中，
R1及R2分别独立为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
R5为氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基；
X1为N或CH；
X2为-N(R3)-、S或O；
R3为氢原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或 CH2OC(O)R4-；
R4为C1-C6烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基；
X为氢原子、卤素原子、氨基、经R1及R2取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、巯基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷硫基、经取代或未经取代的芳硫基、经取代或未经取代的杂芳硫基、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、经取代或未经取代的芳基、或者经取代或未经取代的杂芳基。
[A6]一种用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物组合物，其含有由下述式(X)或(X')所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。
[化27]
Figure BDA0002166324430000321
式(X)及(X')中，
R5为氢原子、卤素原子、甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基；
R6为2-呋喃基、2-噻唑基或4-吡啶基；
X1为N或CH；
X2为NH、NCH3、S或O；
X'为氢原子、氯原子、碘原子、溴原子或氟原子。
[A7]如[A1]至[A6]中任一项所述的药物组合物，其用于使人细胞或人个体中的在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接变化，或者
使人细胞或人个体中的正常型剪接相对于在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接异常的比率增加。
[A8]一种法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗方法，
包括将如[A1]至[A7]中任一项所述的药物组合物给药至有需求的对象。
[A9]一种使人细胞或人个体中的在具有IVS4+919G＞A变异的变异 GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接变化的方法，或者
使人细胞或人个体中的正常型剪接相对于在具有IVS4+919G＞A变异的变异GLA基因的pre-mRNA中发生的剪接异常的比率增加的方法，
包括使上述细胞与如[A1]至[A7]中任一项所述的药物组合物接触。
[A10]一种如[A1]至[A7]中任一项所述的药物组合物的用途，其用于如[A8]或[A9]的方法。
[A11]一种如[A4]所规定的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐的用途，其用于制造如[A1]至[A7]中任一项所述的药物组合物。
[可预防或改善GLA缺损或活性降低的药物组合物]
于一个或多个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其是GLA 缺损成为发病或进展的一个原因的疾病的药物组合物，且包含可抑制该剪接异常的有效成分。
于其他一个或多个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其是 GLA缺损成为发病或进展的一个原因的疾病的药物组合物，且包含由式 (I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。
[用于囊性纤维化的药物组合物]
本发明人等人发现如下新见解：由式(III)、(VII)及(VIII)所表示的化合物抑制囊性纤维化的起因于CFTR基因的3849+10kbC＞T变异的伪外显子，其结果，恢复正常的CFTR剪接产物。
本发明作为其他方式，涉及一种用于囊性纤维化的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物组合物及其方法，该药物组合物含有由式(III)、 (VI)、(VII)或(VIII)所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。另外，本发明作为其他方式，涉及一种囊性纤维化的预防、改善、进展抑制和/或治疗方法，其含有由式(III)、(VI)、(VII)或 (VIII)所表示的化合物或其前药或者它们的制药上所容许的盐作为有效成分。
实施例
以下，介由实施例进而详细说明本发明，但它们为例示，本发明并不限制于这些实施例。再者，本发明中所引用的文献全部作为本发明的一部分而组入。
制造例1：化合物1的制造
[化28]
Figure BDA0002166324430000341
化合物1是以WO2010/118367所公开的方法为参考、以如下的方式合成的。
于2,6-二氯-1H-嘌呤(2,6-dichloro-1H-purine)(189mg，1.00mmol，商用品)与糠胺(furfurylamine)(97.0mg，1.00mmol，商用品)的乙腈 (acetonitrile)(20mL)溶液中于室温下添加三乙基胺(triethylamine)(0.15 mL，1.08mmol)。将混合物于室温下搅拌6小时后，于60℃下搅拌3小时。将该混合溶液于减压下浓缩后，添加水，滤取所生成的白色沉淀。所获得的固体是利用水、二乙醚依次洗净，获得作为白色固体的2-氯-N- (2-呋喃基甲基)-7H-嘌呤-6-胺(2-chloro-N-(2-furanylmethyl)-7H-purin-6- amine)(化合物1)(19.8mg，0.0795mmol，8.0％)。
TLC Rf 0.22(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ4.56-4.67(br, 2H),6.24-6.28(br,1H),6.35-6.40(br,1H),7.54-7.57(br,1H),8.11-8.15(br, 1H),8.54-8.64(br,1H),13.05-13.17(br,1H)。
制造例2
以制造例1及WO2010/118367所公开的方法为参考，合成下述表1 所示的化合物。
[表1]
Figure BDA0002166324430000351
Figure BDA0002166324430000352
制造例3
以WO2010/010797所公开的方法为参考，合成下述表2所示的化合物。
[表2]
Figure BDA0002166324430000361
Figure BDA0002166324430000362
制造例4：
以WO2017/175842所公开的方法为参考，合成下述的化合物VIII-A～ VIII-O。
[化29]
Figure BDA0002166324430000371
[法布里病中的起因于GLA IVS4+919G＞A变异的剪接异常的评价系统]
克隆用以研究剪接操作化合物对起因于GLA IVS4+919G＞A变异的剪接异常造成的影响的、于巨细胞病毒(CMV)早期基因启动子下游具有正常IVS4或 IVS4+919G＞A变异的GLA外显子4至外显子5的区域(GLA基因序列中的nt 7272-9215)，制作成为评价系统的载体pAM1(正常型)及pAM2(919G＞A变异型)(图2)。介由将这些载体导入至培养细胞，而再现法布里病患者细胞中的剪接异常(伪外显子的掺入)，进行化合物的治疗效果的判定。
图2中，表示GLA基因伪外显子跳跃评价系统载体。
如图2所示，pAM1包含正常的IVS4序列，pAM2具有IVS4+919G＞A变异。由第4外显子转录包含第5外显子的mRNA前体，再现源自具有该变异的患者的细胞的剪接变化。pAM1及pAM2中，除IVS4+919G＞A的点突变以外，序列是共通的。
[介由化合物1获得的起因于IVS4+919G＞A变异的剪接异常(伪外显子的识别)的抑制效果的确认]
将作为源自人上皮的细胞株的HeLa细胞于6cm板上培养(0.5×106cells)，将图2所示的载体分别介由脂质转染法试剂而导入至细胞内。导入4小时后将化合物1以0μM、5μM或10μM的浓度添加(DMSO最终浓度0.1％)。添加化合物1后24小时后回收细胞内RNA，进行DNase处理及RT-PCR(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction，反转录-聚合酶链反应)，研究GLA的剪接的变化。将其结果示于图3。
图3中，表示介由给药化合物1获得的、起因于IVS4+919G＞A变异的法布里病中的GLA基因伪外显子的抑制效果。图3A是表示介由RT-PCR，针对正常型及IVS4+919G＞A变异型的GLA的剪接，确认介由化合物1的处理而恢复产生正常型的同种型(伪外显子跳跃)的结果。图片下段是利用细胞内甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的对照，表示解析所使用的RNA量为等量。另外，图3B是用于说明介由化合物1的GLA的剪接控制及活性型酶的恢复的示意图。
如图3A所示，显示化合物1可以低于5μM的浓度抑制GLA基因中的剪接异常(伪外显子的掺入)。另外，显示化合物1的剪接异常的抑制活性呈浓度依赖性增加。
其次，首次构建如图4A所示的对于GLA基因剪接可使活细胞中的剪接变化可见且可进行定量解析的系统即SPREADD报告系统。该报告系统中，于伪外显子掺入的情形时，红色荧光蛋白(RFP)表达，于伪外显子跳跃的情形时，绿色荧光蛋白(GFP)表达。
将所制作的SPREADD报告构建物与正常型报告构建物转染于HeLa细胞中，使用RT-PCR确认是否可再现剪接异常。其结果，如图4B所示，于转染正常型报告构建物的细胞中，确认到GFP及RFP表达，于转染所制作的 SPREADD报告构建物的细胞中，仅RFP表达。
使转染有所制作的SPREADD报告构建物的HeLa细胞与化合物1接触而进行培养(浓度：10μM、20μM及50μM)。24小时后，进行荧光观察。将其结果示于图4C。图4C的图表表示对照(仅溶剂)及化合物1的给药浓度与荧光强度比(GFP/RFP)的关系。如该图所示，GFP/RFP呈化合物1浓度依赖性增加。因此，确认介由化合物I而浓度依赖性抑制起因于GLA基因的IVS4+919G＞A 变异的伪外显子。
伪外显子的掺入是心脏变异型法布里病中的GLA的活性降低的直接原因。因此，根据以上的结果，可认为介由化合物1而可获得GLA的酶活性的恢复与心脏变异型法布里病的治疗效果。
[起因于IVS20+6T＞C变异的剪接异常(外显子跳跃)的抑制效果的确认]
制作如图5所示的针对家族性自主神经失调症中的IKBKAP基因的剪接变异的SPREADD报告系统。该报告系统中，于接受正常型剪接的情形时，GFP 表达，另一方面，于接受异常剪接的情形时，RFP表达。
使转染有所制作的SPREADD报告构建物的HeLa细胞与如表3所示的化合物接触而进行培养(浓度：10μM或50μM)，24小时后进行荧光观察。其结果，对下述表3所示的化合物，GFP的表达量高于RFP，确认到外显子跳跃的抑制效果。因此，可确认介由化合物1等由式(II)所表示的化合物，可抑制起因于IVS20+6T＞C变异的异常剪接。
[表3]
Figure BDA0002166324430000391
Figure BDA0002166324430000392
*对照(DMSO)：GFP/RFP1.0
[起因于CFTR3849+10kbC＞T变异的剪接异常(伪外显子)的抑制效果的确认]
制作如图6A所示的、对于囊性纤维化中的CFTR基因剪接可使活细胞中的剪接变化可见且进行定量解析的系统即SPREADD报告系统。该报告系统中，于伪外显子掺入的情形时，RFP表达，于伪外显子跳跃的情形时，GFP表达。
使转染有所制作的SPREADD报告构建物的HEK293细胞与化合物III-1接触而进行培养(浓度：10μM及30μM)。6小时后，进行荧光观察。其结果示于图6B。
[化30]
Figure BDA0002166324430000401
图6B的图表是表示对照(仅溶剂)及化合物III-1的给药浓度与荧光强度比 (GFP/RFP)的关系。另外，亦一并表示培养转染有正常型报告构建物的HEK293 细胞的结果。如该图所示，GFP/RFP呈化合物III-1浓度依赖性增加。另外，于浓度为30μM的情形时，荧光强度比为与正常型相同程度的水平。因此确认到，介由化合物III-1，浓度依赖性抑制起因于CFTR基因的3849+10kbC＞T变异的伪外显子，恢复正常的CFTR剪接产物的效果。
代替化合物III-1，使用下述表所示的化合物，进行同样的结果(浓度：10 μM)。其结果示于下述表4。
[表4]
Figure BDA0002166324430000402
如上述表所示，可确认上述化合物A～Q显示与化合物III-1相同程度或高于化合物III-1的活性。其中，可确认化合物H、P及Q于恢复率(Recovery rate)(将溶剂处理的CFTR3849+10kb变异型载体的GFP/(GFP+RFP)值设为 0％，将正常型载体的GFP/(GFP+RFP)值设为100％情形时，介由化合物处理获得的剪接恢复效果)方面具有显著性差异且显示活性，尤其是化合物H及Q与化合物III-1相比显示较高的活性值。因此，确认到介由式(IV)、(VII)或(VIII) 所表示的上述化合物，抑制起因于CFTR基因的3849+10kbC＞T变异的伪外显子，恢复正常的CFTR剪接产物的效果。
若于CFTR基因的内含子序列内生成伪外显子而掺入该伪外显子，则会导入停止密码子，其结果失去CFTR的功能。因此可认为介由式(III)、(IV)、(VII) 及(VIII)所表示的化合物而可获得CFTR功能的正常化及囊性纤维化的治疗效果。
[PTC型外显子识别的抑制效果的确认]
对于眼-耳-肾综合症中的COL4A5基因(c.3710_3761del52缺失变异、PTC 变异)、及结节性硬化症中的TSC2基因(c.1783C＞T、PTC型变异)，使克隆有对象外显子区域(COL4A5基因外显子40、41、42、TSC2基因外显子15、16、 17)的载体于HeLa细胞中表达，以化合物III-1(0μM、5μM、10μM、20μM、 30μM、50μM)处理后，提取RNA，介由RT-PCR法进行剪接同种型诱导的验证。其结果示于图7。
图7A及B是眼-耳-肾综合症中的COL4A5基因(图7A)、结节性硬化症中的TSC2基因(图7B)的HeLa细胞中的袖珍基因(minigene)转染中的RT-PCR的结果的一例。如图7A及B所示，确认到介由化合物III-1，对于COL4A5基因及TSC2基因浓度依赖性诱导剪接的效果。

Claims (1)

1.
Figure FDA0003388206890000011
所示的化合物、或其制药上可接受的盐在制备用于法布里病的预防、改善、进展抑制和/或治疗的药物中的用途。
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