TW201834691A - 用於起因於剪接異常之遺傳性疾病的醫藥組合物及治療方法 - Google Patents

用於起因於剪接異常之遺傳性疾病的醫藥組合物及治療方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201834691A
TW201834691A TW107105825A TW107105825A TW201834691A TW 201834691 A TW201834691 A TW 201834691A TW 107105825 A TW107105825 A TW 107105825A TW 107105825 A TW107105825 A TW 107105825A TW 201834691 A TW201834691 A TW 201834691A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
hydrogen atom
syndrome
Prior art date
Application number
TW107105825A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI846665B (zh
Inventor
萩原正敏
網代将彦
Original Assignee
國立大學法人京都大學
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 國立大學法人京都大學 filed Critical 國立大學法人京都大學
Publication of TW201834691A publication Critical patent/TW201834691A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI846665B publication Critical patent/TWI846665B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供一種用於起因於剪接異常之遺傳性疾病的醫藥組合物。 本發明係一種醫藥組合物及使用其之方法，該醫藥組合物包含可抑制成為起因於剪接異常之遺傳性疾病之發病或進展之一個原因之剪接異常的化合物作為有效成分，且用於該遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療；該方法係使用可抑制成為起因於剪接異常之遺傳性疾病之發病或進展之一個原因之剪接異常的化合物，對該遺傳性疾病進行預防、改善、進展抑制及/或治療。

Description

用於起因於剪接異常之遺傳性疾病的醫藥組合物及治療方法
本發明係關於一種用於起因於剪接異常之遺傳性疾病的醫藥組合物、及使用其之起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法。
專利文獻1揭示可檢測選擇性剪接之報導系統及使用其鑑定對選擇性剪接造成影響之化合物的方法。 [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：國際公開第2011/152043號(US9273364B2)
[發明所欲解決之問題] 已知有起因於剪接異常之各種遺傳性疾病。作為其一，有法布瑞氏病。法布瑞氏病係因剪接變異引起之選擇性剪接等基因變異為一個原因之疾患之一。作為法布瑞氏病之治療方法，近年來終於開發出使用基因重組α-半乳糖苷酶A(GLA)酵素蛋白質之酵素補充療法，但仍較多進行對症療法。因此，無論法布瑞氏病如何，尋求用於起因於剪接異常之各種遺傳性疾病之新的根本性治療法。 本發明於一個或複數個實施形態中，提供一種可進行起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療之醫藥組合物，使用其之起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法。 [解決問題之技術手段] 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種醫藥組合物，其係用於起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療者，且包含可抑制成為上述遺傳性疾病之發病或進展之一個原因之剪接異常的化合物作為有效成分。 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種方法，其係起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法，且包括將可抑制成為上述遺傳性疾病之發病或進展之一個原因之剪接異常的化合物投予至所需對象。 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種醫藥組合物，其係用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療者，且包含可抑制成為該法布瑞氏病之發病或進展之一個原因之剪接異常的有效成分。 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由下述式(I)或(I')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。 [化1]式(I)及(I')中， R1 及R2 分別獨立為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -； R4 為碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； X為氫原子、鹵素原子、胺基、經R1 及R2 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由下述式(IX)或(IX')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。 [化2]式(IX)及(IX')中， R1 及R2 分別獨立為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫原子、鹵素原子、經取代或未經取代之碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基； X1 為N或CH； X2 為-N(R3 )-、S或O； R3 為氫原子、C1 -C6 烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -； R4 為C1 -C6 烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； X為氫原子、鹵素原子、胺基、經R1 及R2 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由下述式(X)或(X')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。 [化3]式(X)及(X')中， R5 為氫原子、甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基； R6 為2-呋喃基、2-噻唑基或4-吡啶基； X1 為N或CH； X2 為NH、NCH3 、S或O； X'為氫原子、氯原子、碘原子、溴原子或氟原子。 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種方法，其係法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法，且包括將本發明之醫藥組合物投予至所需對象。
已知有起因於剪接異常之各種遺傳性疾病。遺傳性疾病中確認之剪接變異分類為1)外顯子跳越型、2)剪接部位選擇型、3)內含子保持型、及4)假外顯子型(圖1)。 外顯子跳越型變異通常係指識別之外顯子因於外顯子或周邊內含子序列產生變異而無法識別(產生跳越)之剪接變異。外顯子跳越變異引起5'剪接部位之抑制或消失、3'剪接部位之抑制或消失、促進子序列之抑制或消失、或沉默子序列之形成。外顯子跳越型變異中，假定將剪接所必需之5'剪接部位+1、+2之GU、3'剪接部位之-1、-2之AG中之變異除外之變異型作為剪接治療藥之目標。 剪接部位選擇變異係指因外顯子區域或內含子區域中之剪接調節序列之變異，而產生複數個5'剪接部位或3'剪接部位之剪接變異。與外顯子跳越型變異同樣地，假定將剪接所必需之5'剪接部位+1、+2之GU、3'剪接部位之-1、-2之AG中之變異除外之變異型作為剪接治療藥之目標。 內含子保持型變異係指因5'剪接部位或3'剪接部位周邊之外顯子或內含子區域中之變異，而導致內含子區域之識別(intron definition)不完全，誘發內含子保持之剪接變異。與外顯子跳越型變異同樣地，假定將剪接所必需之5'剪接部位+1、+2之GU、3'剪接部位之-1、-2之AG中之變異除外之變異型作為剪接治療藥之目標。 假外顯子型變異係指原本為內含子區域之序列因產生變異而被識別為外顯子之剪接變異。假外顯子型變異係藉由因內含子區域之變異引起5'剪接部位之形成、3'剪接部位之形成、促進子序列之形成、或沉默子序列之抑制或消失而產生。假外顯子型變異可假定任一變異型類作為剪接治療藥之目標。 本發明者等人發現對於因剪接異常導致識別不完全之剪接可促進外顯子識別之化合物、及對於該剪接可抑制外顯子識別之化合物。又，發現對於因剪接異常導致識別不完全之剪接可促進外顯子識別之化合物針對外顯子跳越型變異及假外顯子型變異之兩者顯示出治療效果。又，發現對於因剪接異常導致識別不完全之剪接可抑制外顯子識別之化合物針對假外顯子型變異顯示出治療效果。發現對於因剪接異常導致識別不完全之剪接可抑制外顯子識別之化合物針對導入有不完全長終止密碼子(premature termination codon，PTC)之外顯子(PTC型外顯子)，顯示出可誘導功能性剪接同功異型物，從而避免PTC之效果。 作為起因於因外顯子跳越型變異引起之剪接異常的遺傳性疾病，例如可列舉：龐培氏病、黏多醣症、先天性QT延長症候群、福山型先天性肌肉萎縮症、早年衰老症候群、肌萎縮性側索硬化症、非定型腺纖維症、自閉症、自閉症譜系障礙、恰克-馬利-杜斯氏症、CHARGE症候群、癡呆、癲癇、癲癇性腦病、家族性自律神經失調症(IKBKAP)、家族性生長激素單獨缺損症II型、費雷齊爾症候群(Frasier syndrome)、額顳葉失智症、帕金森病、杭丁頓舞蹈病、馬方氏症候群(Marfan syndrome)、智能遲滯、門克斯病、肌肉萎縮症、肌肉疾患、肌緊張性萎縮症I型、肌緊張性萎縮症2型、神經纖維瘤症1型、神經纖維瘤病NF、末梢NF、後頭部角症候群(Occipital horn syndrome)、視網膜胚細胞瘤、精神分裂症、及結節性硬化症等。 作為起因於因假外顯子型變異引起之剪接異常之遺傳性疾病，例如可列舉：法布瑞氏病(GLA)、囊胞性纖維症(CFTR)、高胱胺酸尿症(MTRR)、遺傳性乳腺癌・卵巢癌症候群(BRCA1、BRCA2)、毛細血管擴張性運動失調症/Louis=Bar症候群(ATM)、林奇症候群(Lynch syndrome)(MSH2)、神經纖維瘤症1型(NF1)、結節性硬化症(TSC2)、非定型吡哆醇依賴性癲癇(ALDH7A1)、萊伯氏先天性黑矇症(Leber's congenital amaurosis)(CEP290)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)(COL4A3)、慢性肉芽腫症(CYBB)、17α羥化酶缺損症(CYP17A1)、馬方氏症候群(FBN1)、X連鎖低磷血症(PHEX)、及多發性囊胞腎疾患(PKHD1)等(括弧內為具有假外顯子之原因基因)。 作為藉由誘導剪接同功異型物而期待避免同樣之PTC之遺傳性疾患遺傳性疾病，例如可列舉：奧爾波特症候群(COL4A5)、巴特症候群(Bartter syndrome)(CLCNKA)、Becker型肌肉萎縮症(DMD)、遺傳性卵巢癌、乳腺癌(BRCA1、BRCA2、PALB2)、結腸癌・T細胞急性淋巴芽球性白血病(BAX)、心律不整(KCNH2)、心肌症(TNNT2)、卡尼氏複合症(Carney complex)(PRKAR1A)、CHARGE症候群(CHD7)、慢性肉芽腫症(CYBB)、纖毛功能障礙症候群(ZMYND10)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)(ERCC8)、先天性糖基化異常症I型(SSR4)、狄蘭吉氏症候群(Cornelia de Lange syndrome)(NIPBL)、囊胞性纖維症(CFTR)、失聰(RDX、OTOF、SMPX)、擴張性心肌症(DSP)、Duchenne型肌肉萎縮症(TTN、DMD)、家族性大腸腺瘤症(APC)、肥大型心肌症(MYBPC3)、纖維軟骨形成症(COL11A1)、芬蘭型先天性腎病症候群(NPHS1)、β半乳糖苷酶缺損症(GALC)、糖原病III型(AGL)、遺傳性腫瘤症候群(CDH1、STK11)、Hermansky-Pudlak症候群(HPS5)、低促性腺激素性性腺功能低下症(TACR3)、I細胞病(GNPTAB)、幼年性息肉症候群(SMAD4)、肢帶型肌肉萎縮症(CAPN3、ANO5)、平腦症(lissencephalon)(PAFAH1B1)、林奇症候群(MLH1、PMS2)、馬方氏症候群(FBN1)、胎便性腸阻塞(GUCY2C)、Merosin缺損型肌肉萎縮症(LAMA2)、先天性鏡像運動症(DCC)、三好型肌肉萎縮症、黏脂貯積病III型(GNPTG)、肌病變、早期發病-無反射-呼吸窘迫-吞咽障礙(MEGF10)、線狀肌病變(nemaline myopathy)、非免疫性胎兒水腫(NEB)、中性脂肪堆積肌病變(PNPLA2)、非酮病型高甘胺酸血症(GLDC)、Hurler症候群(IDUA)、楓糖漿尿症(BCKDHA)、減齒症-大腸直腸癌症候群(AXIN2)、口顏指症候群(OFD1)、腦回旋狀萎縮症(OAT)、南希-斯威尼症候群(Nance-Sweeney syndrome)(COL11A2)、掌蹠角化症(SERPINB7)、帕金森病(LRRK2)、苯基酮尿症(PAH)、腦下垂體激素缺損症(POU1F1)、吡哆醇依賴性癲癇(ALDH7A1)、重症型複合免疫缺陷症(JAK3)、嬰兒重症肌痙攣癲癇(SCN1A)、肌小管肌病變(MTM1)、索托氏症候群(Sotos syndrome)(NSD1)、脊髓性肌萎縮症(SMN1)、脊髓小腦失調症(ANO10)、結節性硬化症(TSC2)、及家族性腫瘤樣石灰化症(GALNT3)等(括弧內為具有PTC之原因基因)。 [用於起因於剪接異常之遺傳性疾病的醫藥組合物] 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種醫藥組合物，其係用於起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療者，且包含可抑制成為上述遺傳性疾病之發病或進展之一個原因之剪接異常的化合物作為有效成分。本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，包含對於因上述剪接異常導致識別不完全之剪接可促進外顯子識別之化合物、及對於該剪接可抑制外顯子識別之化合物之至少一者作為有效成分。 作為對於因剪接異常導致識別不完全之剪接可促進外顯子識別之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉由式(II)、(II')、及(III)所表示之化合物。作為對於該剪接可抑制外顯子識別之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉由式(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示之化合物。 [化4]式(II)及(II')中， R1a 及R2a 分別獨立為氫原子、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之苄基、經取代或未經取代之雜芳基甲基、經取代或未經取代之雜芳基乙基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、經取代基或未經取代之烷氧基醯胺烷基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基，或者，R1a 與R2a 鍵結而與N一起形成環，上述環為經取代或未經取代之單環式雜環、或者經取代或未經取代之二環式雜環； R5 為氫原子、鹵素原子、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基； X1 為N或CH； X2 為-N(R3 )-、S或O； R3 為氫原子、C1 -C6 烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -； R4 為C1 -C6 烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； X為氫原子、鹵素原子、胺基、經R1a 及R2a 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 式(II)或(II')中，X1 與X2 分別為N與NH之情形時，上述式(II)與(II')分別為互變異構物。上述具體例中，有時亦僅例示一者，但本發明中，互變異構物之一者之揭示亦揭示另一互變異構物。關於由式(II)或(II')所表示之化合物，於存在不對稱碳原子之情形、及/或存在立體異構物之情形時，於一個或複數個實施形態中，為各異構物之混合物、或經單離者。 式(III)中， R7 及R8 分別獨立為氫原子、經鹵素取代或未經取代之C1 -C10 烷基、或C2 -C6 烯基； R9 為氫原子、鹵素原子、經鹵素取代或未經取代之C1 -C10 烷基、-OR10 、-NHR10 、或-N(R10 )2 ； R10 為氫原子、或C1 -C10 烷基。 式(IV)中， R11 及R12 分別獨立為氫原子、或C1 -C6 烷基； R13 為 [化5]， Z與以a及b標記之原子一起形成選自由一個苯環、一個雜芳香環、一個以上之苯環縮合而成之芳香環、一個以上之雜芳香環縮合而成之雜芳香環、一個以上之苯環與一個以上之雜芳香環縮合而成之混合縮合多環、及環狀脂肪族所組成之群中之環，上述環亦可具有一個以上之氫、鹵素原子、或C1 -C6 烷基之取代基，標附波浪線之鍵結鍵表示與式(IV)之鍵結部分； R14 為氫原子、鹵素原子、或C1 -C6 烷基。 式(V)中， X3 及X4 分別獨立為S或NH， R15 為 [化6]， Z與以a及b標記之原子一起形成選自由一個苯環、一個雜芳香環、一個以上之苯環縮合而成之芳香環、一個以上之雜芳香環縮合而成之雜芳香環、一個以上之苯環與一個以上之雜芳香環縮合而成之混合縮合多環、及環狀脂肪族所組成之群中之環，上述環亦可具有一個以上之氫、鹵素原子或C1 -C6 烷基之取代基，標附波浪線之鍵結鍵表示與式(V)之鍵結部分； R16 為氫原子、鹵素原子或C1 -C6 烷基； 式(VI)及(VII)中， R17 及R19 分別獨立為氫原子、C1 -C6 之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； R18 為-R22 、-C≡C-R22 、-CH=CH-R22 、或-O-(CH2 )n-R22 ，n為1～6，R22 為氫原子、羥基、C1 -C8 烷基、-Si(R23 )3 、以及經取代或未經取代之苯基、單環式雜芳香環基、或環狀脂肪族基，或者R17 與R18 鍵結而形成環，-R17 -R18 -為-(CH2 )m-CH2 -、-CH=CH-、-(CH2 )m-O-、或者經鹵素原子取代之該等者，m為1～6，R23 為氫原子、C1 -C6 烷基、三鹵甲基、或羥基，-Si(R23 )3 中之三個R23 可分別不同； R20 及R21 為氫原子或C1 -C6 烷基。 式(VIII)中， X5 為 [化7]， R26 、R27 、R28 分別獨立為氫、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、C1 -C4 烷基、或經鹵素原子取代之C1 -C4 烷基，標附波浪線之鍵結鍵表示與式(VIII)之鍵結部分； X6 為-(鍵結鍵)、或-NH-； R24 為 [化8]， R29 、R30 、R31 、及R32 分別獨立為氫、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、C1 -C4 烷基、或經鹵素原子取代之C1 -C4 烷基，標附波浪線之鍵結鍵表示與式(VIII)之鍵結部分； R25 為氫原子、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、經鹵素取代或未經取代之C1 -C4 烷基。 本發明中，作為「經取代或未經取代之」中之取代基，可為一個或者相同或不同之複數個，於一個或複數個實施形態中，可列舉：鹵素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲基二氧基、低級烷基、低級烷氧基、苄氧基、低級烷醯氧基、胺基、單低級烷基胺基、二低級烷基胺基、胺甲醯基、低級烷基胺基羰基、二低級烷基胺基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷醯胺基、或低級烷基磺醯胺基。鹵素原子於一個或複數個實施形態中，可列舉氟、氯、溴、或碘之原子。 作為由式(II)或(II')所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化9]由式(III)所表示之化合物之一個或複數個實施形態中，R7 及R8 分別獨立為氫原子、甲基、經鹵素取代甲基、三氟甲基、乙基、經鹵素取代之乙基、或者三氟乙基，R9 為氫原子、鹵素原子、甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、-OR10 、-NHR10 、或-N(R10 )2 ，R10 為氫原子、甲基、或乙基。 作為由式(III)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化10]上述式中，R9 為氫原子、鹵素原子、經鹵素取代或未經取代之C1 -C10 烷基，較佳為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、或乙基，R10 為氫原子、或C1 -C10 烷基，較佳為氫原子、甲基或乙基。 作為由式(III)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化11]作為由式(IV)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化12]上述式中，R11 及R12 分別獨立為氫原子、或C1 -C6 烷基，較佳為氫原子、甲基或乙基，更佳為甲基，R14 為氫原子、鹵素原子、或C1 -C6 烷基，較佳為氫原子、氟原子、氯原子或甲基，R33 及R34 分別獨立為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基，較佳為氫原子、氟原子、氯原子、或甲基，更佳為一者為氫原子，另一者為氯原子或甲基，或者兩者為甲基。 作為由式(IV)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化13]上述式中，R33 及R34 分別獨立為氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基，較佳為氫原子、氟原子、氯原子、或甲基，更佳為一者為氫原子，另一者為氯原子或甲基，或者兩者為甲基。 作為由式(IV)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化14]作為由式(V)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化15]上述式中，R16 為氫原子、鹵素原子、或C1 -C6 烷基，較佳為氫原子，X4 為S或NH。 作為由式(VI)或(VII)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化16]R18 為氫原子、羥基、或C1 -C6 烷基，較佳為氫原子、羥基或甲基。 作為由式(VI)或(VII)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化17]作為由式(VIII)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化18]上述式中，R25 、R26 、R27 、R28 、R29 、R30 、R31 、及R32 分別獨立為氫原子、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、C1 -C4 烷基、或經鹵素原子取代之C1 -C4 烷基，較佳為氫原子、氟原子、氯原子、或甲基。 作為由式(VIII)所表示之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述化合物。 [化19]本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，包含由式(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示之化合物或該等之組合作為有效成分，進而，可包含醫藥上所容許之載體、防腐劑、稀釋劑、賦形劑或其他醫藥上所容許之成分。 [用於起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法] 本發明作為其他態樣，係一種起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療之方法，其包含將可抑制成為上述遺傳性疾病之發病或進展之一個原因之剪接異常的化合物投予至所需對象。作為化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉對於因剪接異常導致識別不完全之剪接可促進外顯子識別之化合物或可抑制外顯子識別之化合物，並無特別限定，作為具體例，可列舉由式(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示之化合物。 作為起因於剪接異常之遺傳性疾病之一，有法布瑞氏病。法布瑞氏病係因作為溶酶體水解酵素之一的GLA酵素之缺損，導致醯基鞘胺醇三己糖(Gb3)等糖脂質堆積於細胞之溶酶體，其結果引起與心臟等循環器官或腎臟等各種器官相關之各種症狀之疾患。 法布瑞氏病根據症狀分類為古典型、亞型、及異型接合型之三種類型。古典型法布瑞氏病通常GLA酵素活性較低而幾乎未檢測出。另一方面，亞型法布瑞氏病，其中尤其是主要於心血管系統表現出症狀之心型變異體(心臟變異型法布瑞氏病)與古典型法布瑞氏病相比，可測定GLA酵素活性，因此與古典型法布瑞氏病相比，發病年齡較晚。於異型接合型之情形時，根據每個組織之X染色體惰性化之影響而存在個人差，但於多數情況下確認到法布瑞氏病之症狀。 心肥大患者進行法布瑞氏病篩選，其結果，報告有具有左室肥大之日本人男性患者之3.0%(Nakao S et al., NEJM 333, 288-293, 1995)、40歲以後診斷為肥大型心肌症之英國人患者之6.3%(Sachdev B et al., Circulation 105, 1407-1411, 2002)、具有肥大型心肌症之意大利人女性患者之12%(Chimenti C et al., Circulation 110, 1047-1053, 2004) 存在法布瑞氏病。因此，指出具有原因不明之左室肥大或肥大型心肌症之患者中，有可能以較高之頻度存在心臟變異型法布瑞氏病之患者。 作為心臟變異型法布瑞氏病之原因之一，報告有GLA基因之第4內含子內之一鹼基置換(IVS4+919G＞A變異)。IVS4+919G＞A變異於GLA基因之轉錄中引起選擇性剪接，其結果引起溶酶體之GLA酵素之缺損。報告有於具有該IVS4+919G＞A變異之大人之臺灣人中，確認到較多心血管異常等。又，報告有於臺灣之新生兒中進行利用GLA酵素活性之篩選，結果血漿中之GLA酵素活性較低，存在法布瑞氏病之原因變異之新生兒中，70～80%左右具有IVS4+919G＞A變異(Lin H-Y, et al., Circ Cardiovasc Genet 2(5) 450-456 2009, Hwu W-L et al., Hum Mutat 30(10) 1397-1405 2009)。 [用於法布瑞氏病之醫藥組合物] 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種醫藥組合物，其係用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療者，且包含可抑制成為該法布瑞氏病之發病或進展之一個原因(成為法布瑞氏病之一個原因之異常剪接)之剪接異常的有效成分。本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，可使用於用於抑制成為法布瑞氏病之一個原因之剪接異常的用途。 本發明中，「成為法布瑞氏病之一個原因之剪接異常」於一個或複數個實施形態中，起因於剪接之基因之變異。作為成為法布瑞氏病之一個原因之異常剪接，於並無限定之一個或複數個實施形態中，可列舉由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接(上述)。本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，可使用於法布瑞氏病中尤其是心臟變異型法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療之用途。 本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，可使用於用於使哺乳類細胞或哺乳類個體中成為法布瑞氏病之一個原因之異常剪接發生變化的用途。該成為法布瑞氏病之一個原因之異常剪接於一個或複數個實施形態中，起因於剪接之基因之變異，於又一個或複數個實施形態中，為由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接。 本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，可使用於使哺乳類細胞或哺乳類個體中正常型剪接相對於成為法布瑞氏病之一個原因之異常剪接之比率增加的用途。該成為法布瑞氏病之一個原因之異常剪接於一個或複數個實施形態中，起因於剪接之基因之變異，於又一個或複數個實施形態中，為由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接。 本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，可使用於使人細胞或人個體中由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接發生變化的用途。又，本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，可使用於使人細胞或人個體中正常型剪接相對於由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接異常之比率增加的用途。 本發明中哺乳類細胞或人細胞於一個或複數個實施形態中，包含體內(in vivo)、體外(in vitro)、或離體(ex vivo)之細胞。又，哺乳類細胞於一個或複數個實施形態中，為人細胞或人以外之哺乳類之細胞。 上述實施形態中，人細胞及人個體於一個或複數個實施形態中，於內在性之GLA基因具有IVS4+919G＞A變異。本發明中，所謂IVS4+919G＞A變異，如上所述，為GLA基因之第4內含子內之一鹼基置換(G→A)。人細胞及人個體是否具有IVS4+919G＞A變異並無限定，於一個或複數個實施形態中，可列舉可檢測一鹼基置換之方法，或者可列舉鹼基序列順序、陣列、各種基因擴增方法。 本發明於一態樣中，係關於一種醫藥組合物，其係含有由式(I)或(I')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上容許之鹽作為有效成分者，且用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療。 [化20]式(I)及(I')中，R1 及R2 分別獨立為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 作為R1 及R2 中之碳數1-6之直鏈或支鏈之烷基，於一個或複數個實施形態中，可列舉：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2,3-二甲基-2-丁基等。又，作為R1 及R2 中之碳數1-6之環狀烷基，於一個或複數個實施形態中，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。 作為R1 及R2 中之雜芳基(包含雜芳基甲基中之雜芳基)，於一個或複數個實施形態中，可列舉包含1～2個氮原子之5～6員單環式之基、包含1～2個氮原子及1個氧原子或1個硫原子之5～6員單環式之基、包含1個氧原子或1個硫原子之5員單環式之基、包含1～4個氮原子且6員環與5或6員環縮合而成之二環式之基等。又，於其他一個或複數個實施形態中，可列舉：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-㗁二唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-㗁唑基、3-異㗁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡咯基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、8-嘌呤基。作為R1 及R2 中之芳基，可列舉：苯基、萘基等碳原子數10個以下之芳基。 作為R1 及R2 中之芳基及雜芳基上之取代基，可為一個或者相同或不同之複數個，於一個或複數個實施形態中，可列舉：鹵素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲基二氧基、低級烷基、低級烷氧基、苄氧基、低級烷醯氧基、胺基、單低級烷基胺基、二低級烷基胺基、胺甲醯基、低級烷基胺基羰基、二低級烷基胺基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷醯胺基、或低級烷基磺醯胺基。作為鹵素原子，於一個或複數個實施形態中，可列舉：氟、氯、溴、或碘之原子。 式(I)及(I')中，R3 為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -。 式(I)及(I')中，R4 為碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 作為R3 及R4 中之碳數1-6之直鏈或支鏈之烷基，於一個或複數個實施形態中，可列舉：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、或2,3-二甲基-2-丁基等。又，作為R3 及R4 中之碳數1-6之環狀烷基，於一個或複數個實施形態中，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。 作為R3 及R4 中之雜芳基(包含雜芳基甲基中之雜芳基)，於一個或複數個實施形態中，可列舉：包含1～2個氮原子之5～6員單環式之基、包含1～2個氮原子及1個氧原子或1個硫原子之5～6員單環式之基、包含1個氧原子或1個硫原子之5員單環式之基、包含1～4個氮原子且6員環及5或6員環縮合而成之二環式之基等。又，於其他一個或複數個實施形態中，可列舉：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-㗁二唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-㗁唑基、3-異㗁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡咯基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、或8-嘌呤基。作為R1 及R2 中之芳基，可列舉苯基、或萘基等碳原子數10個以下之芳基。 作為R3 及R4 中之芳基及雜芳基上之取代基，可為一個或者相同或不同之複數個，於一個或複數個實施形態中，可列舉：鹵素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲基二氧基、低級烷基、低級烷氧基、苄氧基、低級烷醯氧基、胺基、單低級烷基胺基、二低級烷基胺基、胺甲醯基、低級烷基胺基羰基、二低級烷基胺基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷醯胺基、或低級烷基磺醯胺基。作為鹵素原子，於一個或複數個實施形態中，可列舉：氟、氯、溴、或碘之原子。 式(I)及(I')中，X為氫原子、鹵素原子、胺基、經上述R1 及R2 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 作為X中之碳數1-6之直鏈或支鏈之烷基(包含烷氧基及烷硫基中之烷基)，於一個或複數個實施形態中，於一個或複數個實施形態中，可列舉：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、或2,3-二甲基-2-丁基等。又，作為X中之碳數1-6之環狀烷基(包含烷氧基及烷硫基中之烷基)，於一個或複數個實施形態中，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。 作為X中之雜芳基(包含雜芳氧基、雜芳硫基及雜芳基甲基中之雜芳基)，於一個或複數個實施形態中，可列舉：包含1～2個氮原子之5～6員單環式之基、包含1～2個氮原子及1個氧原子或1個硫原子之5～6員單環式之基、包含1個氧原子或1個硫原子之5員單環式之基、包含1～4個氮原子且6員環與5或6員環縮合而成之二環式之基等。又，於其他一個或複數個實施形態中，可列舉：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-㗁二唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-㗁唑基、3-異㗁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡咯基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、8-嘌呤基。作為X中之芳基(包含芳氧基及芳硫基中之雜芳基)，可列舉：苯基、萘基等碳原子數10個以下之芳基。 作為X中之芳基及雜芳基上之取代基，可為一個或者相同或不同之複數個，於一個或複數個實施形態中，可列舉：鹵素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲基二氧基、低級烷基、低級烷氧基、苄氧基、低級烷醯氧基、胺基、單低級烷基胺基、二低級烷基胺基、胺甲醯基、低級烷基胺基羰基、二低級烷基胺基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷醯胺基、或低級烷基磺醯胺基。 作為X中之鹵素原子，於一個或複數個實施形態中，可列舉：氟、氯、溴、或碘之原子。 本發明於一態樣中，係關於一種醫藥組合物，其係含有由式(IX)或(IX')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分者，且用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療。 [化21]R1 及R2 分別獨立為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 R5 為氫原子、鹵素原子、經取代或未經取代之碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基。 X1 為N或CH。 X2 為-N(R3 )-、S或O。 R3 為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -。 R4 為C1 -C6 烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 X為氫原子、鹵素原子、胺基、經R1 及R2 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 式(IX)及(IX')中之R1 、R2 、R3 、R4 及X與式(I)及(I')相同。 作為R5 中之碳數1-6之烷氧基，於一個或複數個實施形態中，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苯氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、或環己氧基等。 作為R5 中之烷氧基上之取代基，可為一個或者相同或不同之複數個，於一個或複數個實施形態中，可列舉：鹵素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲基二氧基、低級烷基、低級烷氧基、苄氧基、低級烷醯氧基、胺基、單低級烷基胺基、二低級烷基胺基、胺甲醯基、低級烷基胺基羰基、二低級烷基胺基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷醯胺基、或低級烷基磺醯胺基。作為鹵素原子，於一個或複數個實施形態中，可列舉：氟、氯、溴、或碘之原子。 本發明於一態樣中，係關於一種醫藥組合物，其係含有由式(X)或(X')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分者，且用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療。 [化22]R5 為氫原子、甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。 R6 為2-呋喃基、2-噻唑基或4-吡啶基。 X1 為N或CH。 X2 為NH、NCH3 、S或O。 X'為氫原子、氯原子、碘原子、溴原子或氟原子。 作為本發明之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述式之化合物。 [化23]上述式中，Y為鹵素原子。作為Y中之鹵素原子，於一個或複數個實施形態中，可列舉：氯、氟、或碘之原子。 作為本發明之化合物，於一個或複數個實施形態中，可列舉下述式之化合物。 [化24]本發明中，X1 與X2 為N與NH之情形時，上述式(I)與(I')、(IX)與(IX')、(X)與(X')分別為互變異構物。上述具體例中，有時亦僅例示一者，但本發明中，互變異構物之一者之揭示亦揭示另一互變異構物。 關於由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物，於存在不對稱碳原子之情形、及/或存在立體異構物之情形時，於一個或複數個實施形態中，為各異構物之混合物、或經單離者。 本發明中之由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物可參考WO2010/118367所揭示之方法或WO2016/115434所揭示之方法而合成。 本發明中，所謂「前藥」，於一個或複數個實施形態中，係於活體內轉化為由通式(I)、(I')、(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物的化合物。 若為具有羧基之化合物，則可列舉其羧基成為烷氧基羰基之化合物、成為烷硫基羰基之化合物、或成為烷基胺基羰基之化合物。若為具有胺基之化合物，則可列舉其胺基經烷醯基取代而成為烷醯胺基之化合物、經烷氧基羰基取代而成為烷氧基羰基胺基之化合物、成為醯氧基甲基胺基之化合物、或成為羥基胺之化合物。若為具有羥基之化合物，則可列舉其羥基經上述醯基取代而成為醯氧基之化合物、成為磷酸酯之化合物、或成為醯氧基甲氧基之化合物。作為該等前藥化所使用之基之烷基部分，可列舉上述烷基，該烷基亦可經取代(例如經碳原子數1～6之烷氧基等)。於一個或複數個實施形態中，例如若列舉羧基成為烷氧基羰基之化合物為例，則可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基等低級(例如碳數1～6)烷氧基羰基、甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、特戊醯氧基甲氧基羰基等經烷氧基取代之低級(例如碳數1～6)烷氧基羰基。 本發明中，所謂「製藥上所容許之鹽」，含有藥學上、藥理上、及/或醫藥上所容許之鹽，例如可列舉：無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。 作為上述無機酸鹽之較佳之例，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，作為有機酸鹽之較佳之例，例如可列舉：乙酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。 作為上述無機鹼鹽之較佳之例，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等。作為上述有機鹼鹽之較佳之例，例如可列舉：二乙基胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等。 作為上述酸性胺基酸鹽之較佳之例，例如可列舉：天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等。作為上述鹼性胺基酸鹽之較佳之例，例如可列舉：精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。 本發明中，「化合物之鹽」可包含藉由將化合物放置於大氣中吸收水分而可能形成之水合物。又，本發明中，「化合物之鹽」亦可包含化合物吸收其他某種溶劑而可能形成之溶劑合物。 本發明中，「醫藥組合物」於一個或複數個實施形態中，可應用周知之製劑技術，製成適於投予形態之劑形。作為其投予形態，並不限定於以下各種，例如可列舉根據錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口含劑、糖漿劑、或液劑等劑形之經口投予。或者，可列舉根據注射劑、液劑、氣溶膠劑、栓劑、貼布劑、貼膏劑、洗劑、擦劑、軟膏劑、或滴眼劑等劑形之非經口投予。該等製劑並不限定於以下各種，可使用賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、穩定劑、矯味矯臭劑、或稀釋劑等添加劑利用周知之方法而製造。 本發明之醫藥組合物於一個或複數個實施形態中，不含具有治療效果之其他有效成分，或者進而含有一種或複數種有效成分。 作為賦形劑，並不限定於以下各種，可列舉：澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等澱粉、乳糖、結晶纖維素、磷酸氫鈣等。作為上述塗佈劑，並不限定於該等不限定於以下各種，可列舉：乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石、巴西棕櫚蠟、石蠟等。 作為結合劑，並不限定於以下各種，可列舉聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及與賦形劑相同之化合物。 作為崩解劑，並不限定於以下各種，可列舉與賦形劑相同之化合物及交聯羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮之類的經化學修飾之澱粉・纖維素類。 作為穩定劑，並不限定於以下各種，可列舉：如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之類的對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇、苄醇、苯基乙基醇之類的醇類；氯化苄烷銨；如苯酚、甲酚之類的酚類；硫柳汞；脫氫乙酸；及己二烯酸。 作為矯味矯臭劑，並不限定於以下各種，可列舉：通常使用之甜味料、酸味料、香料等。 液劑製造時，作為溶劑，並不限定於以下各種，可使用乙醇、苯酚、氯甲酚、純水、蒸餾水等，亦可視需要使用界面活性劑或乳化劑等。作為界面活性劑或乳化劑，並不限定於以下各種，可列舉聚山梨糖醇酯80、硬脂酸聚烴氧酯40、聚桂醇等。 本發明之醫藥組合物之使用方法可根據症狀、年齡、投予方法等而有所不同。使用方法並不限定於以下各種，可以作為有效成分之由式(I)或(I')所表示之化合物之體內濃度成為100 nM～1 mM之間之任一者之方式，間歇地或持續地以經口、經皮、黏膜下、皮下、肌肉內、血管內、腦內、或腹腔內之方式投予。並無限定，作為實施形態，於經口投予之情形，可列舉對於對象(人即成人)每1天，換算成由式(I)或(I')所表示之化合物，以下限為0.01 mg(較佳為0.1 mg)、上限為2000 mg(較佳為500 mg、更佳為100 mg)，1次或分數次，根據症狀而投予。並無限定，作為實施形態，於靜脈內投予之情形時，可列舉對於對象(人即成人)每1天，以下限為0.001 mg(較佳為0.01 mg)、上限為500 mg(較佳為50 mg)，1次或分數次，根據症狀而投予。 [方法及使用] 本發明於其他一態樣中，可關於以下之方法。 使人細胞或人個體中之由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接變化的方法。 使人細胞或人個體中之正常型剪接相對於由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接異常的比率增加之方法。 該等方法可藉由使由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物或本發明之醫藥組合物與人細胞或人個體接觸而達成。 使體外或離體之人細胞與由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物或本發明之醫藥組合物接觸的方法並無限定，於一個或複數個實施形態中，可列舉於細胞培養液中添加由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物或其鹽或者本發明之醫藥組合物。作為添加濃度，並無限定，於一個或複數個實施形態中，可列舉以由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物之濃度成為100 nM～1 mM之間之任一者之方式添加。關於使體內之人細胞及人個體與由(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物或本發明之醫藥組合物接觸之方法，於一個或複數個實施形態中，可依據上述醫藥組合物之使用方法。 因此，本發明進而可關於以下之一個或複數個實施形態。 [A1]一種醫藥組合物，其係用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療者，且包含可抑制成為該法布瑞氏病之發病或進展之一個原因之剪接異常的有效成分。 [A2]如[A1]之醫藥組合物，其中上述剪接異常為成為GLA酵素之缺損及活性降低之至少一者之一個原因的剪接異常。 [A3]如[A1]或[A2]之醫藥組合物，其中上述剪接異常為起因於GLA基因之IVS4+919G＞A變異之剪接異常。 [A4]一種用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由式(I)或(I')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。 [化25]式(I)及(I')中， R1 及R2 分別獨立為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -； R4 為碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； X為氫原子、鹵素原子、胺基、經R1 及R2 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 [A5]一種用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由式(IX)或(IX')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。 [化26]式(IX)及(IX')中， R1 及R2 分別獨立為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫原子、鹵素原子、經取代或未經取代之碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基； X1 為N或CH； X2 為-N(R3 )-、S或O； R3 為氫原子、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -； R4 為C1 -C6 烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； X為氫原子、鹵素原子、胺基、經R1 及R2 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 [A6]一種用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由下述式(X)或(X')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。 [化27]式(X)及(X')中， R5 為氫原子、鹵素原子、甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基； R6 為2-呋喃基、2-噻唑基或4-吡啶基； X1 為N或CH； X2 為NH、NCH3 、S或O； X'為氫原子、氯原子、碘原子、溴原子或氟原子。 [A7]如[A1]至[A6]中任一項之醫藥組合物，其用於使人細胞或人個體中之由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接變化，或者 使人細胞或人個體中之正常型剪接相對於由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接異常的比率增加。 [A8]一種方法，其係法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法，且 包括將如[A1]至[A7]中任一項之醫藥組合物投予至所需對象。 [A9]一種方法，其係使人細胞或人個體中之由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接變化的方法，或者 使人細胞或人個體中之正常型剪接相對於由具有IVS4+919G＞A變異之變異GLA基因之pre-mRNA引起之剪接異常的比率增加的方法，且 包括使上述細胞與如[A1]至[A7]中任一項之醫藥組合物接觸。 [A10]一種如[A1]至[A7]中任一項之醫藥組合物之用途，其用於如[A8]或[A9]之方法。 [A11]一種如[A4]所規定之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造如[A1]至[A7]中任一項之醫藥組合物。 [可預防或改善GLA缺損或活性降低之醫藥組合物] 本發明於一個或複數個實施形態中，係關於一種醫藥組合物，其係GLA缺損成為發病或進展之一個原因之疾病者，且包含可抑制該剪接異常之有效成分。 本發明於其他一個或複數個實施形態中，係關於一種醫藥組合物，其係GLA缺損成為發病或進展之一個原因之疾病者，且包含由式(I)、(I')、(IX)、(IX')、(X)或(X')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。 [用於囊胞性纖維症之醫藥組合物] 本發明者等人發現如下新見解：由式(III)、(VII)及(VIII)所表示之化合物抑制起因於囊胞性纖維症之CFTR基因之3849+10kbC＞T變異之假外顯子，其結果，恢復產物正常之CFTR剪接。 本發明作為其他態樣，係關於一種用於囊胞性纖維症之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物及其方法，該醫藥組合物含有由式(III)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。又，本發明作為其他態樣，係關於一種囊胞性纖維症之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法，其含有由式(III)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分。 實施例 以下，藉由實施例進而詳細說明本發明，但該等為例示，本發明並不限制於該等實施例。再者，本發明中所引用之文獻全部作為本發明之一部分而組入。 製造例1：化合物1之製造 [化28]化合物1係以WO2010/118367所揭示之方法為參考，以如下之方式合成。 於2,6-二氯-1H-嘌呤(2,6-dichloro-1H-purine)(189 mg，1.00 mmol，商用品)與呋喃甲基胺(furfurylamine)(97.0 mg，1.00 mmol，商用品)之乙腈(acetonitrile)(20 mL)溶液中於室溫下添加三乙基胺(triethylamine)(0.15 mL，1.08 mmol)。將混合物於室溫下攪拌6小時後，於60℃下攪拌3小時。將該混合溶液於減壓下濃縮後，添加水，濾取所生成之白色沈澱。所獲得之固體係利用水、二乙醚依次洗淨，獲得作為白色固體之2-氯-N-(2-呋喃基甲基)-7H-嘌呤-6-胺(2-chloro-N-(2-furanylmethyl)-7H-purin-6-amine)(化合物1)(19.8 mg，0.0795 mmol，8.0%)。 TLC Rf 0.22(乙酸乙酯);1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 4.56-4.67 (br, 2H), 6.24-6.28 (br, 1H), 6.35-6.40 (br, 1H), 7.54-7.57 (br, 1H), 8.11-8.15 (br, 1H), 8.54-8.64 (br, 1H), 13.05-13.17 (br, 1H)。 製造例2 以製造例1及WO2010/118367所揭示之方法為參考，合成下述表1所示之化合物。 [表1] [表1]製造例3 以WO2010/010797所揭示之方法為參考，合成下述表2所示之化合物。 [表2] [表2]製造例4： 以WO2017/175842所揭示之方法為參考，合成下述之化合物VIII-A～VIII-O。 [化29][法布瑞氏病中之起因於GLA IVS4+919G＞A變異之剪接異常之評價系統] 選殖用以研究剪接操作化合物對起因於GLA IVS4+919G＞A變異之剪接異常造成之影響之於巨細胞病毒(CMV)初期基因啟動子下游具有正常IVS4或IVS4+919G＞A變異之GLA外顯子4至外顯子5之區域(GLA基因序列中之nt 7272-9215)，製作成為評價系統之載體pAM1(正常型)及pAM2(919 G＞A變異型)(圖2)。藉由將該等載體導入至培養細胞，而再現法布瑞氏病患者細胞中之剪接異常(假外顯子之納入)，進行化合物之治療效果之判定。 圖2中，表示GLA基因假外顯子跳越評價系統載體。 如圖2所示，pAM1包含正常之IVS4序列，pAM2具有IVS4+919G＞A變異。由第4外顯子轉錄包含第5外顯子之mRNA前驅物，再現源自具有該變異之患者之細胞之剪接變化。pAM1及pAM2中IVS4+919G＞A之點變異以外之序列共通。 [藉由化合物1獲得之起因於IVS4+919G＞A變異之剪接異常(假外顯子之識別)之抑制效果之確認] 將作為源自人上皮之細胞株之HeLa細胞於6 cm板上培養(0.5×106 cells)，將圖2所示之載體分別藉由脂轉染法試劑而導入至細胞內。導入4小時後將化合物1以0 μM、5 μM或10 μM之濃度添加(DMSO最終濃度0.1%)。添加化合物1後24小時後回收細胞內RNA，進行DNase處理及RT-PCR(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction，反轉錄-聚合酶鏈鎖反應)，研究GLA之剪接之變化。將其結果示於圖3。 圖3中，表示藉由投予化合物1獲得之起因於IVS4+919G＞A變異之法布瑞氏病中之GLA基因假外顯子之阻礙效果。圖3A係表示藉由RT-PCR，針對正常型及IVS4+919G＞A變異型之GLA之剪接，確認藉由化合物1之處理而恢復產生正常型之同功異型物(假外顯子跳越)的結果。面板下段係利用細胞內甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)之對照，表示解析所使用之RNA量為等量。又，圖3B係用於說明藉由化合物1之GLA之剪接控制及活性型酵素之恢復的模式圖。 如圖3A所示，顯示化合物1可以低於5 μM之濃度抑制GLA基因中之剪接異常(假外顯子之納入)。又，顯示化合物1之剪接異常之抑制活性係濃度依存地增加。 其次，新穎組建如圖4A所示之對於GLA基因剪接可使活細胞中之剪接變化可見且可進行定量解析之系統即SPREADD報導系統。該報導系統中，於假外顯子納入之情形時，紅色螢光蛋白質(RFP)表現，於假外顯子跳越之情形時，綠色螢光蛋白質(GFP)表現。 將所製作之SPREADD報導建構物與正常型報導建構物轉染於HeLa細胞中，使用RT-PCR確認是否可再現剪接異常。其結果，如圖4B所示，於轉染正常型報導建構物之細胞中，確認到GFP及RFP表現，於轉染所製作之SPREADD報導建構物之細胞中，僅RFP表現。 使轉染有所製作之SPREADD報導建構物之HeLa細胞與化合物1接觸而進行培養(濃度：10 μM、20 μM及50 μM)。24小時後，進行螢光觀察。將其結果示於圖4C。圖4C之圖表表示對照(僅溶劑)及化合物1之投予濃度與螢光強度比(GFP/RFP)之關係。如該圖所示，化合物1之GFP/RFP濃度依存地增加。因此，確認藉由化合物I而濃度依存地抑制起因於GLA基因之IVS4+919G＞A變異之假外顯子。 假外顯子之納入係心臟變異型法布瑞氏病中之GLA之活性降低之直接原因。因此，根據以上之結果，可認為藉由化合物1而可獲得GLA之酵素活性之恢復與心臟變異型法布瑞氏病之治療效果。 [起因於IVS20+6T＞C變異之剪接異常(外顯子跳越)之抑制效果之確認] 製作如圖5所示之針對家族性自律神經失調症中之IKBKAP基因之剪接變異之SPREADD報導系統。該報導系統中，於接受正常型剪接之情形時，GFP表現，另一方面，於接受異常剪接之情形時，RFP表現。 使轉染有所製作之SPREADD報導建構物之HeLa細胞與如表3所示之化合物接觸而進行培養(濃度：10 μM或50 μM)，24小時後進行螢光觀察。其結果，對下述表3所示之化合物，GFP之表現量高於RFP，確認到外顯子跳越之抑制效果。因此，可確認藉由化合物1等由式(II)所表示之化合物，可抑制起因於IVS20+6T＞C變異之異常剪接。 [表3] [表3]*對照(DMSO)：GFP/RFP1.0 [起因於CFTR3849+10kbC＞T變異之剪接異常(假外顯子)之抑制效果之確認] 製作如圖6A所示之對於囊胞性纖維症中之CFTR基因剪接可使活細胞中之剪接變化可見且進行定量解析之系統即SPREADD報導系統。該報導系統中，於假外顯子納入之情形時，RFP表現，於假外顯子跳越之情形時，GFP表現。 使轉染有所製作之SPREADD報導建構物之HEK293細胞與化合物III-1接觸而進行培養(濃度：10 μM及30 μM)。6小時後，進行螢光觀察。其結果示於圖6B。 [化30]圖6B之圖表係表示對照(僅溶劑)及化合物III-1之投予濃度與螢光強度比(GFP/RFP)之關係。又，亦一併表示培養轉染有正常型報導建構物之HEK293細胞之結果。如該圖所示，化合物III-1之GFP/RFP濃度依存地增加。又，於濃度為30 μM之情形時，螢光強度比為與正常型相同程度之水準。因此，確認到藉由化合物III-1，濃度依存地抑制起因於CFTR基因之3849+10kbC＞T變異之假外顯子，恢復正常之CFTR剪接產物之效果。 代替化合物III-1，使用下述表所示之化合物，進行同樣之結果(濃度：10 μM)。其結果示於下述表4。 [表4] [表4]如上述表所示，可確認上述化合物A～Q顯示與化合物III-1相同程度或高於化合物III-1之活性。其中，可確認化合物H、P及Q於恢復率(Recovery rate)(將溶劑處理之CFTR3849+10kb變異型載體之GFP/(GFP+RFP)值設為0%，將正常型載體之GFP/(GFP+RFP)值設為100%情形時，藉由化合物處理獲得之剪接恢復效果)方面具有有意義差且顯示活性，尤其是化合物H及Q與化合物III-1相比顯示較高之活性值。因此，確認到藉由式(IV)、(VII)或(VIII)所表示之上述化合物，抑制起因於CFTR基因之3849+10kbC＞T變異之假外顯子，恢復正常之CFTR剪接產物之效果。 若於CFTR基因之內含子序列內生成假外顯子而納入該假外顯子，則會導入停止密碼子，其結果失去CFTR之功能。因此可認為藉由式(III)、(IV)、(VII)及(VIII)所表示之化合物而可獲得CFTR功能之正常化及囊胞性纖維症之治療效果。 [PTC型外顯子識別之抑制效果之確認] 對於奧爾波特症候群中之COL4A5基因(c.3710_3761del52缺失變異、PTC變異)、及結節性硬化症中之TSC2基因(c.1783C＞T、PTC型變異)，使選殖有對象外顯子區域(COL4A5基因外顯子40、41、42、TSC2基因外顯子15、16、17)之載體於HeLa細胞中表現，以化合物III-1(0 μM、5 μM、10 μM、20 μM、30 μM、50 μM)處理後，提取RNA，藉由RT-PCR法進行剪接同功異型物誘導之驗證。其結果示於圖7。 圖7A及B係奧爾波特症候群中之COL4A5基因(圖7A)、結節性硬化症中之TSC2基因(圖7B)之HeLa細胞中之袖珍基因(minigene)轉染中之RT-PCR之結果的一例。如圖7A及B所示，確認到藉由化合物III-1，於COL4A5基因及TSC2基因中，濃度依存地誘導剪接之效果。
圖1係說明遺傳性疾病中確認之剪接變異的概念圖。 圖2係說明GLA基因假外顯子跳越評價系統載體之圖。pAM1包含正常之IVS4序列，pAM2具有IVS4+919G＞A變異。由第4外顯子轉錄包含第5外顯子之mRNA前驅物，再現源自具有該變異之患者之細胞之剪接變化。pAM1及pAM2中IVS4+919G＞A之點變異以外之序列共通。 圖3係表示藉由投予化合物1獲得之起因於IVS4+919G＞A變異之法布瑞氏病中之GLA基因假外顯子之阻礙效果的一例。圖3A係藉由RT-PCR，針對正常型及IVS4+919G＞A變異型之GLA之剪接，確認藉由化合物1之處理而恢復產生正常型之同功異型物(假外顯子跳越)的一例。面板下段係利用細胞內甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)之對照，表示解析所使用之RNA量為等量。圖3B係說明藉由化合物1之GLA之剪接控制及活性型酵素之恢復的模式圖。 圖4A～C係表示藉由投予化合物1獲得之起因於IVS4+919G＞A變異之法布瑞氏病中之GLA基因假外顯子之阻礙效果的一例。 圖5係說明針對家族性自律神經失調症中之IKBKAP基因之剪接變異的SPREADD報導系統之構成的一例之圖。 圖6A、B係表示藉由投予化合物III-1獲得之囊胞性纖維症中之CFTR基因假外顯子之阻礙效果的一例。 圖7A、B係表示藉由投予化合物III-1獲得之奧爾波特症候群中之COL4A5基因及結節性硬化症中之TSC2基因中之功能性同功異型物誘導效果的一例。

Claims (11)

  1. 一種醫藥組合物，其係用於起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療者，且 包含可抑制成為上述遺傳性疾病之發病或進展之一個原因之剪接異常的化合物作為有效成分。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中上述化合物為對於因上述剪接異常導致識別不完全之剪接可促進外顯子識別之化合物或可抑制外顯子識別之化合物。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中上述疾病選自由龐培氏病、黏多醣症、先天性QT延長症候群、福山型先天性肌肉萎縮症、早年衰老症候群、肌萎縮性側索硬化症、非定型腺纖維症、自閉症、自閉症譜系障礙、恰克-馬利-杜斯氏症、CHARGE症候群、癡呆、癲癇、癲癇性腦病、家族性自律神經失調症、家族性生長激素單獨缺損症II型、費雷齊爾症候群、額顳葉失智症、帕金森病、杭丁頓舞蹈病、馬方氏症候群、智能遲滯、門克斯病、肌肉萎縮症、肌肉疾患、肌緊張性萎縮症I型、肌緊張性萎縮症2型、神經纖維瘤病NF、末梢NF、後頭部角症候群、視網膜胚細胞瘤、精神分裂症、結節性硬化症、法布瑞氏病、高胱胺酸尿症、遺傳性乳腺癌・卵巢癌症候群、毛細血管擴張性運動失調症/Louis=Bar症候群、林奇症候群、神經纖維瘤症1型、結節性硬化症、非定型吡哆醇依賴性癲癇、萊伯氏先天性黑矇症、奧爾波特症候群、慢性肉芽腫症、17α羥化酶缺損症、X連鎖低磷血症、多發性囊胞腎疾患、巴特症候群、Becker型肌肉萎縮症、結腸癌・T細胞急性淋巴芽球性白血病、心律不整、心肌症、卡尼氏複合症、纖毛功能障礙症候群、柯凱因氏症候群、先天性糖基化異常症I型、狄蘭吉氏症候群、囊胞性纖維症、失聰、擴張性心肌症、Duchenne型肌肉萎縮症、家族性大腸腺瘤症、肥大型心肌症、纖維軟骨形成症、芬蘭型先天性腎病症候群、β半乳糖苷酶缺損症、糖原病III型、遺傳性腫瘤症候群、Hermansky-Pudlak症候群、低促性腺激素性性腺功能低下症、I細胞病、幼年性息肉症候群、肢帶型肌肉萎縮症、平腦症、胎便性腸阻塞、Merosin缺損型肌肉萎縮症、先天性鏡像運動症、三好型肌肉萎縮症、黏脂貯積病III型、肌病變、早期發病-無反射-呼吸窘迫-吞咽障礙、線狀肌病變、非免疫性胎兒水腫、中性脂肪堆積肌病變、非酮病型高甘胺酸血症、Hurler症候群、楓糖漿尿症、減齒症-大腸直腸癌症候群、口顏指症候群、腦回旋狀萎縮症、南希-斯威尼症候群、掌蹠角化症、苯基酮尿症、腦下垂體激素缺損症、吡哆醇依賴性癲癇、重症型複合免疫缺陷症、嬰兒重症肌痙攣癲癇、肌小管肌病變、索托氏症候群、脊髓性肌萎縮症、脊髓小腦失調症、結節性硬化症、及家族性腫瘤樣石灰化症所組成之群中。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中上述剪接異常與選自由CFTR、GLA、MTRR、BRCA2、ATM、MSH2、NF1、TSC2、CEP290、COL4A3、CYBB、CYP17A1、FBN1、PHEX、PKHD1、COL4A5、CLCNKA、DMD、BRCA1、PALB2、BAX、KCNH2、TNNT2、PRKAR1A、CHD7、ZMYND10、ERCC8、SSR4、NIPBL、RDX、OTOF、SMPX、TTN、APC、MYBPC3、COL11A1、NPHS1、GALC、AGL、CDH1、STK11、HPS5、TACR3、GNPTAB、SMAD4、CAPN3、PAFAH1B1、MLH1、PMS2、GUCY2C、LAMA2、DCC、ANO5、GNPTG、MEGF10、NEB、PNPLA2、GLDC、IDUA、BCKDHA、AXIN2、OFD1、OAT、COL11A2、SERPINB7、LRRK2、PAH、POU1F1、DSP、ALDH7A1、JAK3、SCN1A、MTM1、NSD1、SMN1、ANO10、IKBKAP、及GALNT3所組成之群中之1個或2個以上之基因相關。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中上述化合物為由式(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽， [化1]R1a 及R2a 分別獨立為氫原子、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之苄基、經取代或未經取代之雜芳基甲基、經取代或未經取代之雜芳基乙基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、經取代基或未經取代之烷氧基醯胺烷基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基，或者，R1a 與R2a 鍵結而與N一起形成環，上述環為經取代或未經取代之單環式雜環、或者經取代或未經取代之二環式雜環； R5 為氫原子、鹵素原子、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基； X1 為N或CH； X2 為-N(R3 )-、S或O； R3 為氫原子、C1 -C6 烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -； R4 為C1 -C6 烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； X為氫原子、鹵素原子、胺基、經R1a 及R2a 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、C1 -C6 烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； 式(III)中， R7 及R8 分別獨立為氫原子、經鹵素取代或未經取代之C1 -C10 烷基、或C2 -C6 烯基； R9 為氫原子、鹵素原子、經鹵素取代或未經取代之C1 -C10 烷基、-OR10 、-NHR10 、或-N(R10 )2 ； R10 為氫原子、或C1 -C10 烷基； 式(IV)中， R11 及R12 分別獨立為氫原子、或C1 -C6 烷基； R13 為 [化2]， Z與以a及b標記之原子一起形成選自由一個苯環、一個雜芳香環、一個以上之苯環縮合而成之芳香環、一個以上之雜芳香環縮合而成之雜芳香環、一個以上之苯環與一個以上之雜芳香環縮合而成之混合縮合多環、及環狀脂肪族所組成之群中之環，上述環亦可具有一個以上之氫、鹵素原子、或C1 -C6 烷基之取代基； R14 為氫原子、鹵素原子、或C1 -C6 烷基； 式(V)中， X3 及X4 分別獨立為S或NH， R15 為 [化3]， Z與以a及b標記之原子一起形成選自由一個苯環、一個雜芳香環、一個以上之苯環縮合而成之芳香環、一個以上之雜芳香環縮合而成之雜芳香環、一個以上之苯環與一個以上之雜芳香環縮合而成之混合縮合多環、及環狀脂肪族所組成之群中之環，上述環亦可具有一個以上之氫、鹵素原子或C1 -C6 烷基之取代基； R16 為氫原子、鹵素原子或C1 -C6 烷基； 式(VI)及(VII)中， R17 及R19 分別獨立為氫原子、C1 -C6 之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； R18 為-R22 、-C≡C-R22 、-CH=CH-R22 、或-O-(CH2 )n-R22 ，n為1～6，R22 為氫原子、羥基、C1 -C8 烷基、-Si(R23 )3 、以及經取代或未經取代之苯基、單環式雜芳香環基或環狀脂肪族基，或者R17 與R18 鍵結而形成環，-R17 -R18 -為-(CH2 )m-CH2 -、-CH=CH-、-(CH2 )m-O-、或經鹵素原子取代之該等者，m為1～6，R23 為氫原子、C1 -C6 烷基、三鹵甲基、或羥基，-Si(R23 )3 中之三個R23 可分別不同； R20 及R21 為氫原子或C1 -C6 烷基； 式(VIII)中， X5 為 [化4]， R26 、R27 、R28 分別獨立為氫、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、C1 -C4 烷基、或經鹵素原子取代之C1 -C4 烷基； X6 為-(鍵結鍵)、或-NH-； R24 為 [化5]， R29 、R30 、R31 、及R32 分別獨立為氫、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、C1 -C4 烷基、或經鹵素原子取代之C1 -C4 烷基； R25 為氫原子、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、經鹵素取代或未經取代之C1 -C4 烷基。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中由式(VIII)所表示之化合物選自由下述化合物所組成之群中， [化6]。
  7. 一種方法，其係起因於剪接異常之遺傳性疾病之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法，且 包括將可抑制成為上述遺傳性疾病之發病或進展之一個原因之剪接異常的化合物投予至所需對象。
  8. 一種用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由下述式(IX)或(IX')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分， [化7]式(IX)及(IX')中， R1 及R2 分別獨立為氫原子、碳數1-6之直鏈之烷基、碳數2-6之支鏈之烷基、碳數3-6之環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫原子、鹵素原子、經取代或未經取代之碳數1-6之直鏈之烷基、碳數2-6之支鏈之烷基或碳數3-6之環狀之烷氧基； X1 為N或CH； X2 為-N(R3 )-、S或O； R3 為氫原子、碳數1-6之直鏈之烷基、碳數2-6之支鏈之烷基、碳數3-6之環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或CH2 OC(O)R4 -； R4 為碳數1-6之直鏈之烷基、碳數2-6之支鏈之烷基、碳數3-6之環狀之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； X為氫原子、鹵素原子、胺基、經R1 及R2 取代之胺基、疊氮基、氰基、硝基、羥基、碳數1-6之直鏈之烷基、碳數2-6之支鏈之烷基、碳數3-6之環狀之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基、經取代或未經取代之雜芳氧基、巰基、碳數1-6之直鏈或支鏈或環狀之烷硫基、經取代或未經取代之芳硫基、經取代或未經取代之雜芳硫基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。
  9. 一種用於法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由下述式(X)或(X')所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分， [化8]式(X)及(X')中， R5 為氫原子、鹵素原子、甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基； R6 為2-呋喃基、2-噻唑基或4-吡啶基； X1 為N或CH； X2 為NH、NCH3 、S或O； X'為氫原子、氯原子、碘原子、溴原子或氟原子。
  10. 一種方法，其係法布瑞氏病之預防、改善、進展抑制、及/或治療方法，且 包括將如請求項8或9之醫藥組合物投予至所需對象。
  11. 一種用於囊胞性纖維症之預防、改善、進展抑制、及/或治療的醫藥組合物，其含有由下述式(III)、(VI)、(VII)或(VIII)所表示之化合物或其前藥或者該等之製藥上所容許之鹽作為有效成分， [化9]式(III)中， R7 及R8 分別獨立為氫原子、經鹵素取代或未經取代之C1 -C10 烷基、或C2 -C6 烯基； R9 為氫原子、鹵素原子、經鹵素取代或未經取代之C1 -C10 烷基、-OR10 、-NHR10 、或-N(R10 )2 ； R10 為氫原子、或C1 -C10 烷基； 式(VI)及(VII)中， R17 及R19 分別獨立為氫原子、C1 -C6 之烷基、苄基或雜芳基甲基、經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基； R18 為-R22 、-C≡C-R22 、-CH=CH-R22 、或-O-(CH2 )n-R22 ，n為1～6，R22 為氫原子、羥基、C1 -C8 烷基、-Si(R23 )3 、以及經取代或未經取代之苯基、單環式雜芳香環基、或環狀脂肪族基，或者，R17 與R18 鍵結而形成環，-R17 -R18 -為-(CH2 )m-CH2 -、-CH=CH-、-(CH2 )m-O-、或經鹵素原子取代之該等者，m為1～6，R23 為氫原子、C1 -C6 烷基、三鹵甲基、或羥基，-Si(R23 )3 中之三個R23 可分別不同； R20 及R21 為氫原子或C1 -C6 烷基； 式(VIII)中， X5 為 [化10]， R26 、R27 、R28 分別獨立為氫、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、C1 -C4 烷基、或經鹵素原子取代之C1 -C4 烷基； X6 為-(鍵結鍵)、或-NH-； R24 為 [化11]， R29 、R30 、R31 、及R32 分別獨立為氫、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、經鹵素取代或未經鹵素取代之C1 -C4 烷基； R25 為氫原子、鹵素原子、羧基、胺基、羥基、經鹵素取代或未經取代之C1 -C4 烷基。
TW107105825A 2017-02-20 2018-02-21 用於起因於剪接異常之遺傳性疾病的醫藥組合物及治療方法 TWI846665B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017029306 2017-02-20
JP2017-029306 2017-02-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201834691A true TW201834691A (zh) 2018-10-01
TWI846665B TWI846665B (zh) 2024-07-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
EP3583951A1 (en) 2019-12-25
US20200113907A1 (en) 2020-04-16
JP7360206B2 (ja) 2023-10-12
US20210205314A1 (en) 2021-07-08
CN110312528B (zh) 2022-02-18
JP2022078297A (ja) 2022-05-24
CN114432318A (zh) 2022-05-06
EP3583951A4 (en) 2021-05-05
JP7129095B2 (ja) 2022-09-01
WO2018151326A1 (ja) 2018-08-23
JPWO2018151326A1 (ja) 2019-12-12
CN110312528A (zh) 2019-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7360206B2 (ja) スプライシング異常に起因する遺伝性疾病のための医薬組成物及び治療方法
US10710987B2 (en) Hydrochloride salt form for EZH2 inhibition
EP2881395B1 (en) Piperazinotriazole compound, preparation method therefor, and use thereof in drug preparation
JP2018198615A (ja) 疾病の発症又は進行の一因となる異常スプライシングを抑制できる物質のスクリーニング方法
US20210093589A1 (en) N-acylethanolamide derivatives and uses thereof
JP6705953B2 (ja) ドライバーオンコジーンの遺伝子変異を標的にアルキル化する新規アルキル化剤
CN111362925A (zh) 一种4-嘧啶甲酰胺类化合物、药物组合物、制备方法及应用
WO2002006249A1 (fr) Procede de fabrication d'un derive de 1,2,3 triasol substitue en position 1
CN102688234A (zh) 吲哚酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP6275517B2 (ja) Ｉｌ−２産生抑制
WO2016197981A1 (zh) 氘代的3-[(6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪及其应用
WO2004091664A1 (ja) 細胞質リンゴ酸脱水素酵素阻害剤
CN106608869A (zh) 一类组蛋白去甲基化酶jmjd3抑制剂及其制备方法和用途
WO2024121290A1 (en) Thiadiazolyl derivatives as dna polymerase theta inhibitors and uses thereof
CN102690238A (zh) 巴比妥酸衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用