JP6275517B2

JP6275517B2 - Ｉｌ−２産生抑制

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Publication number: JP6275517B2
Application number: JP2014057047A
Authority: JP
Inventors: 中島　利博; 利博中島; 聡子荒谷; 西岡　久寿樹; 久寿樹西岡; 青野　浩之; 浩之青野
Original assignee: Ayumi Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ayumi Pharmaceutical Corp
Priority date: 2013-03-22
Filing date: 2014-03-19
Publication date: 2018-02-07
Anticipated expiration: 2034-03-19
Also published as: WO2014148574A1; GB2528413A; GB201518757D0; US20170231966A1; US9650351B2; GB2528413B; CA2907921A1; JP2014208611A; CA2907921C; US20160046591A1

Description

本発明は、ＩＬ−２産生抑制剤又はＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤に関するものである。

ＩＬ−２（インターロイキン−２）は、サイトカインの一種であり、主に活性化されたＴ細胞により産生され、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ等の細胞に対して作用する。ＩＬ−２は、Ｔ細胞の増殖及び活性化、Ｂ細胞の増殖と抗体産生能の亢進、単球・マクロファージの活性化、ナチュラルキラー細胞(ＮＫ細胞)の増殖・活性化、リンホカイン活性化キラー細胞などの誘導作用を示す。Ｔ細胞の細胞膜上にはＴ細胞抗原受容体（ＴＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＣＲ）が発現しているが、Ｔ細胞は、マクロファージ等の抗原提示細胞からの抗原提示を受けることによりＩＬ−２を産生する。

Ｔ細胞表面に存在するＴＣＲはＣＤ４と呼ばれる分子と複合体を形成して存在していることが知られている。ＴＣＲに抗原が結合すると、細胞内キナーゼによりＴＣＲのリン酸化が行われる。ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）γは小胞体からのカルシウムイオンの放出に関与し、カルシウム依存的にカルモジュリン及びカルシニューリンの活性化が引き起こされる。カルシニューリンは転写因子ＮＦ−ＡＴの脱リン酸化を行い、核内へ移行させる。その後ＮＦ−ＡＴはＩＬ−２プロモーターに結合し、ＩＬ−２ｍＲＮＡの産生が亢進する。

免疫抑制剤であるタクロリムス（ＦＫ５０６）及びシクロスポリンＡはＴ細胞におけるＩＬ−２産生を抑制する。これらの薬物は細胞内のシクロフィリン及びＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に結合し、薬物−タンパク質の複合体がカルシニューリンに結合する。すでに述べたようにカルシニューリンはＩＬ−２の転写調節において重要な分子であり、この機構によりカルシニューリン依存的な転写因子ＮＦ−ＡＴの脱リン酸化が抑制され、結果として免疫抑制作用を発現する。これらの薬剤は主に臓器移植後における拒絶反応を抑制する目的で用いられる。また、タクロリムス等はアトピー性皮膚炎の治療にも用いられている。

気管支喘息などは、ＩＬ−２などのサイトカインが深く関与していることが報告されている（非特許文献１〜２）。

さらに、関節リウマチの発症にはサイトカインバランスが関与しており、特にＩＬ−２などのＴｈ１型のサイトカインは、関節炎発症に促進的役割を果たしていることが知られている（非特許文献３）。

また、ＩＬ−２の産生は、エイズ、がん、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹）、内臓疾患（ループス腎炎）、眼科疾患（アレルギー性結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、春季カタル、ブドウ膜炎、がん）、自己免疫疾患（多発性筋炎、橋本病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、花粉症、強皮症）、消化管疾患、炎症性疾患（痛風、乾癬性関節炎、関節リウマチ）、中枢疾患（多発性硬化症）、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患）、線維筋痛症、重症筋無力症、サルコイドーシス、鼻炎、鼻カタルなどの疾患に関与することについても知られている。

一方、特許第４２９６３４５号（特許文献１）、特許第５０６１１３４号（特許文献２）及び特許第４３６０２９２号（特許文献３）には、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体のいくつかが具体的に開示され、それらがκオピオイド受容体アゴニストとして作用し、疼痛、掻痒などの治療剤及び疼痛閾値低下抑制剤として有用であることが示されている。

また、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体の一つである（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリンの（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩は、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０），６４７（１−３），６２−６７（非特許文献４）及びＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），６７１（１−３），５３−６０（非特許文献５）に開示され、抗侵害受容作用、鎮痒作用及び弱い鎮静作用を有することが示されている。

しかしながら、これら２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体とＩＬ−２の産生との関係はこれまで報告されておらず、当然、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体がＩＬ−２の産生抑制作用を有することについては一切知られていない。

ＦＫ５０６及びシクロスポリン、また、ステロイド系抗炎症薬もＩＬ−２の産生抑制作用を有する。しかしながら、これらの薬剤は種々の治療に用いられているが、長期投与による強い副作用が発現する等の問題があり、安全性かつ有効性が高く安全な薬物の発見に至っていない。そのため、強力なＩＬ−２産生抑制作用を有し、且つ安全な薬剤が望まれている。

特許第４２９６３４５号特許第５０６１１３４号特許第４３６０２９２号

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2288-92, 1988 Akutsu, I. et al., Antibody against interleukin-5 prevents antigen-induced eosinophil infiltration and bronchial hyperreactivity in the guinea pig airways. Immunol. Lett. 1995, 45, 109 岡本能弘ら、「慢性関節リウマチの発症とサイトカインバランス」、薬学雑誌、121(2)131-138（2001） European Journal of Pharmacology (2010), 647(1-3), 62-67 European Journal of Pharmacology (2011), 671(1-3), 53-60

ＩＬ−２産生を抑制する化合物を見出し、該化合物を有効成分として含有するＩＬ−２産生抑制剤又はＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤を提供することである。

本発明者らは、ＩＬ−２産生を抑制する物質を見出すため鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ａは低級アルキレン基を示し、；
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、；
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、；
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換基された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基又はアセトキシ基で置換された低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）が、ＩＬ−２産生を抑制することを見出し、そして本化合物を有効成分として含有するＩＬ−２産生抑制剤又はＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤を見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は以下に関する。

（１）一般式（Ｉ）：

［式中、
Ａは低級アルキレン基を示し；
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し；
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；そして
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基で置換基された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基又はアセトキシ基で置換された低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＩＬ−２産生抑制剤。

（２）一般式（Ｉ）で表される化合物が、
式中、
Ａが低級アルキレン基を示し；
Ｒ^１がハロゲン原子を示し；
Ｒ^２が低級アルコキシ基を示し；
Ｒ^３が低級アルキル基を示し；そして
Ｒ^４がヒドロキシル基で置換基された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基又はアセトキシ基で置換された低級アルキル基を示す化合物である、
前記（１）に記載のＩＬ−２産生抑制剤。

（３）一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、
式中、
Ａがトリメチレン基又は１−メチルトリメチレン基を示し；
Ｒ^１が塩素原子を示し；
Ｒ^２がメトキシ基を示し；
Ｒ^３がイソプロピル基を示し；そして
Ｒ^４が２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（メトキシメトキシ）エチル基又は２−アセトキシエチル基を示す化合物である、
前記（１）又は（２）に記載のＩＬ−２産生抑制剤。

（４）一般式（Ｉ）で表される化合物が、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、（±）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン又は（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリンである、前記（１）〜（３）のいずれかに記載のＩＬ−２産生抑制剤。

（５）一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩又は塩酸塩である、前記（１）〜（４）のいずれかに記載のＩＬ−２産生抑制剤。

（６）ＩＬ−２産生抑制剤が、ＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤である、前記（１）〜（５）のいずれかに記載のＩＬ−２産生抑制剤。

更に、本発明は以下にも関する。

（７）ＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療における使用のための上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。

（８）ＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療用の医薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

（９）治療有効量の上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩及び賦形剤を含む、ＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物。

（１０）ＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療のための方法であって、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法。

（１１）ＩＬ−２産生の抑制における使用のための上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。

（１２）上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＩＬ−２産生の抑制のための組成物。

（１３）ＩＬ−２産生の抑制のための、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

（１４）ＩＬ−２産生の抑制のための組成物の製造のための上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

（１５）ＩＬ−２産生の抑制のための方法であって、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。

本発明における本化合物を有効成分として含有する、ＩＬ−２産生抑制剤又はＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤を提供することができる。

特許請求の範囲及び明細書中で使用される文言（原子、基など）の定義について以下に詳しく説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。

「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜８個の直鎖又は分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基が好ましい。具体例としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシル基の水素原子が上記の低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。

「低級アルキレン基」とは、炭素原子数１〜８個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示し、炭素原子数が１〜６個の直鎖又は分枝のアルキレン基が好ましい。具体例としてメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、メチルメチレン基、エチルメチレン基、１−メチルエチレン基、１−メチルトリメチレンなどが挙げられる。

「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」とは、１又は複数個のハロゲン原子で置換された上記の低級アルキル基を示す。具体例としてトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基などが挙げられる。

「ヒドロキシル基で置換基された低級アルキル基」とは、１又は複数個のヒドロキシル基で置換された上記の低級アルキル基を示す。具体例として２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。

「低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基」とは、１又は複数個の低級アルコキシ基で置換された上記の低級アルキル基を示す。具体例として２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基などが挙げられる。

「低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基」とは、１個の低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基を置換基として１個有する上記の低級アルキル基を示す。具体例として２−（メトキシメトキシ）エチル基、３−（メトキシメトキシ）プロピル基などが挙げられる。

「アセトキシ基で置換された低級アルキル基」とは、１又は複数個のアセトキシ基で置換された上記の低級アルキル基を示す。具体例として２−アセトキシエチル基、３−アセトキシプロピル基などが挙げられる。

「複数個の置換基」とは、置換する部位において２個以上、置換可能な数以下の個数の置換基を示す。夫々の置換基は同一であっても異なってもよく、置換基の個数は２又は３個の場合が好ましい。

また、本発明において、水素原子やハロゲン原子も「置換基」の概念に含まれる。

本発明における薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される塩であれば特に制限はなく、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。本発明における薬学的に許容される塩は、塩酸塩及びＯ，Ｏ’−ジアセチル酒石酸塩が好ましく、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩が特に好ましい。

本発明における本化合物は、水和物又は溶媒和物の形態であることができる。

本発明における本化合物に幾何異性体、互変異性、光学異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

さらに、本化合物に結晶多形が存在する場合は、結晶多形体も本発明の範囲に含まれる。

（ａ）本化合物における好ましい例として、一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
（ａ１）Ａが低級アルキレン基を示し、；及び／又は
（ａ２）Ｒ^１がハロゲン原子を示し、；及び／又は
（ａ３）Ｒ^２が低級アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ａ４）Ｒ^３が低級アルキル基を示し、；及び／又は
（ａ５）Ｒ^４がヒドロキシル基で置換基された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基又はアセトキシ基で置換された低級アルキル基を示す。

すなわち、一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）及び（ａ５）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい例として挙げられる。一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）及び（ａ５）のすべての組合せからなる化合物又はその薬学的に許容される塩が特に好ましい例として挙げられる。

（ｂ）本化合物におけるより好ましい例として、一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
（ｂ１）Ａがトリメチレン基又は１−メチルトリメチレン基を示し、；及び／又は
（ｂ２）Ｒ^１が塩素原子を示し、；及び／又は
（ｂ３）Ｒ^２がメトキシ基を示し、；及び／又は
（ｂ４）Ｒ^３がイソプロピル基を示し、；及び／又は
（ｂ５）Ｒ^４が２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシ基エチル基、２−エトキシ基エチル基、２−（メトキシメトキシ）エチル基又は２−アセトキシエチル基を示す。

すなわち、一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）及び（ｂ５）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい例として挙げられる。また、その選択された条件は、（a）の条件と組み合わせることもできる。一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）及び（ｂ５）のすべての組み合わせからなる化合物又はその薬学的に許容される塩が特に好ましい例として挙げられる。

（ｃ）本化合物における好ましい例としては、
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（メトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン、
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（メトキシメトキシ）エチル）アミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

（ｄ）本化合物における最も好ましい例としては、
式（II）：

で表される、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、
式（III）：

で表される、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩、
式（IV）：

で表される、（±）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン塩酸塩、
式（Ｖ）：

で表される、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン塩酸塩、
式（VI）：

で表される、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩が挙げられる。なお、上記式（II）、（III）、（Ｖ）及び（VI）で表される化合物はベンゾチアゾリン環の２位に不斉炭素を有するが、その絶対立体配置は不明である。

本発明における本化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造、単離、精製することでき、例えば、特許第４２９６３４５号又は特許第５０６１１３４号に記載された方法によっても合成することができる。また、本発明における本化合物の幾何異性体、互変異性、光学異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体についても、例えば、カラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣなどの通常の方法に従って製造、単離、精製することができる。

本発明におけるＩＬ−２産生抑制剤とは、主に活性化されたＴ細胞によるＩＬ−２の産生を抑制する抑制剤である。ＩＬ−２産生抑制剤は、ＩＬ−２産生を抑制することにより、Ｔ細胞の過剰活性化、Ｔ細胞増殖によって引き起こされる各種の疾患群の予防又は治療に用いることができる。

本発明におけるＩＬ−２が関与する疾患とは、ＩＬ−２産生やＩＬ−２受容体発現の亢進等により引き起こされる疾患であり、当該技術分野の常識として知られている。ＩＬ−２が関与する疾患としては、例えば、エイズ、がん、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹）、内臓疾患（ループス腎炎）、眼科疾患（アレルギー性結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、春季カタル、ブドウ膜炎、がん）、自己免疫疾患（多発性筋炎、橋本病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、花粉症、強皮症）、消化管疾患、炎症性疾患（痛風、乾癬性関節炎、関節リウマチ）、中枢疾患（多発性硬化症）、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患）、線維筋痛症、重症筋無力症、サルコイドーシス、鼻炎、鼻カタルが挙げられる。

本発明のＩＬ−２産生抑制剤又はＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤は、経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、軟膏などが挙げられる。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とする場合は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、皮膜剤、安定化剤、矯味矯臭剤などを必要に応じて加え調製することができる。賦形剤としては、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、デンプン、植物油、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどが挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられ、結合剤としては、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウムなどが挙げられ、コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などが挙げられ、皮膜剤としては、ゼラチン皮膜などが挙げられ、安定化剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコールなどが挙げられ、矯味矯臭剤としては、甘味料、酸味料、香料などが挙げられる。

注射剤、点眼剤などの非経口剤とする場合は、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤などを必要に応じて加え調製することができる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどが挙げられ、緩衝化剤としては、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸などが挙げられ、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、安定化剤としては、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられ、防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などが挙げられる。

点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４〜８の範囲が好ましく、ｐＨ５〜７の範囲がより好ましい。

軟膏とする場合は、汎用される基剤を用いて調製することができ、基剤としては、白色ワセリン、流動パラフィンなどが挙げられる。

本化合物及びその薬学的に許容される塩の投与量は、剤型、投与すべき被験体（ヒト又は動物等）の症状の軽重、年令、体重、投与経路、医師の判断などに応じて適宜変えることができる。

経口剤であれば、例えば、通常１日の投与量は０．１〜５０００ｍｇの範囲内、好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲内で１回又は数回に分けて投与することができる。

点眼剤であれば、例えば、通常１日の投与量は０．０１〜５００μｇの範囲内、好ましくは０．０５〜１００μｇの範囲内で、１日に１回又は数回に分けて投与できる。点眼剤中の本化合物の濃度に特に制限はないが、０．００００１〜３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を点眼することができる。なお、点眼剤の濃度は、本化合物のフリー体及びその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい。

軟膏の場合には、例えば、通常１日の投与量は０．０００１〜５０ｍｇの範囲内、好ましくは０．０００３〜２０ｍｇの範囲内で１回又は数回に分けて投与することができる。

本発明のＩＬ−２産生抑制剤及びＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤は、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン等の非ステロイド性抗炎症剤；デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン等のステロイド性抗炎症剤；タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス等の免疫抑制剤；ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、プロメタジン、アリメマジン、ヒドロキシジン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン、オロパタジン、エピナスチン、ロラタジン、セチリジン、ベポタスチン、メキタジン等の抗ヒスタミン剤；ブシラミン、サラゾスルファピリジン、メトトレキサート等の抗リウマチ薬；インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ生物学的製剤などと併用することができる。

以下に、本化合物の合成例、製剤例及び薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［本化合物の合成例］

合成例１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物１）の合成
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（特許５０６１１３４号に記載の参考化合物１４−１、５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（２−エトキシエチル）イソプロピルアミン（特許５０６１１３４号に記載の参考化合物２０−１、２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物４．６ｇを得た。（収率７５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１７−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）
[α]_Ｄ ²⁰ +５１３．０（ｃ＝１．００，メタノール）

合成例２
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩（化合物２）の合成
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（化合物1、７．６９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ)に（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸（３．５６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル４７．５ｍＬを加えて、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去して得られる残渣を酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて固化させることにより、標記化合物８．９５ｇを得た。（収率７９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，７０℃）１．０８−１．１０（ｍ，９Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ)，７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）
[α]_Ｄ ²⁰ +３１４．２（ｃ＝１．００，メタノール）

合成例１、２、特許第４２９６３４５号又は特許第５０６１１３４号に記載された方法に準じて、（±）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物３）、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物４）及び（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−[２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩（化合物５）を合成した。

［製剤例］
本発明における本化合物を配合した製剤の具体例を以下に示す。

［製剤例１］
錠剤（１００ｍｇ中）
本化合物１ｍｇ
乳糖６８．４ｍｇ
トウモロコシデンプン２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ

［製剤例２］
カプセル剤（１５０ｍｇ中）
本化合物５ｍｇ
乳糖１４５ｍｇ

上記処方において、本化合物や添加剤の種類及び量を適宜変えて、所望の製剤を調製することができる。

［薬理試験］

＜ＩＬ−２産生抑制作用（１）＞

１．被験化合物溶液の調製
被験化合物２を適量秤量し、ジメチルスルオキサイド（ＤＭＳＯ）に溶解後、培養液を用いて最終濃度になるように調製した。

２．試験方法

（１）転写活性化の測定
ＬｕｃｉｆｅｒａｓｅＡｓｓａｙは常法に従って行った（荒谷ら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ. ２１（１４）: ４４６０−４４６９（２００１)）。すなわち、ＡＴＣＣより購入したヒト白血病患者より樹立されたＪｕｒｋａｔ細胞（ＴＩＢ−１５２クローン）を常法に従って培養し実験に用いた。Ｊｕｒｋａｔ細胞を２．５×１０^５個になるようにプレートに播種し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ／Ｐａｎｏｍｉｃｓより購入した０．５ μgのＩＬ−２ＧｅｎｅＰｒｏｍｏｔｅｒＲｅｐｏｒｔｅｒＶｅｃｔｏｒ、プロメガより購入した５ｎｇのベクターｐＲＬ−ＴＫを遺伝子導入試薬であるＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ）のプロトコールに従ってトランスフェクションした。すなわち、１μｇのｐｌａｓｍｉｄに対し、２μlのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用し、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ中でＰｌａｓｍｉｄと混ぜ２０分後に細胞に添加した。
２０分間の反応後、ＩＬ−２ＧｅｎｅＰｒｏｍｏｔｅｒＲｅｐｏｒｔｅｒＶｅｃｔｏｒを導入したＪｕｒｋａｔ細胞に、最終濃度が０．３μＭとなるようにＩＬ−２の転写活性化剤であるＡ２３１８７（Ｓｉｇｍａ）もしくはＤＭＳＯを添加し、２．５×１０^５個になるように２４穴プレートに播種した。それぞれ最終濃度が０．３μＭ、１μＭ、１０μＭとなるように化合物２を添加し、３７℃インキュベーター（設定：３７℃、５％ＣＯ₂／９５％空気）で培養した。２４時間後細胞を回収し、ＰａｓｓｉｖｅＬｙｓｉｓＢｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に溶解し、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性は市販のＬｕｃ活性測定キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＤｕａｌ−ＬｕｃｉｆｅｒａｓｅＲｅｐｏｒｔｅｒＡｓｓａｙを用い、ルミノメーター（ＢｅｒｔｈｏｌｄのＣｅｎｔｒｏＸＳ３ＬＢ−９６０）を用いて測定した。

３．ＩＬ−２転写活性の計算式
各実験は３例数で行い、ＤｕａｌＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ法により補正した。Ｌｕｃ活性値は、測定値をコントロールの値(ｐＲＬ−ＴＫ活性)で割り、ＤＭＳＯを添加した時の値を１とした。さらに、下記式に従い、ＩＬ−２転写活性化の抑制率を算出した。
抑制率＝（１−被験化合物のＡ２３１８７の刺激ありのＬｕｃ活性値／ＤＭＳＯのＡ２３１８７の刺激ありのＬｕｃ活性値）×１００（％）

４．結果及び考察
表１中に結果を示す。Ｌｕｃ値は平均（例数３）を示す。その結果、Ａ２３１８７の刺激によって、ＩＬ−２の転写活性化は有意に亢進した。その亢進に対し、化合物２は統計学的に有意な抑制作用を示した。以上の結果から、本発明における本化合物はＩＬ−２転写活性化を抑制し、ＩＬ−２産生抑制剤又はＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤として有用であることが示唆された。

表１ＩＬ−２の転写活性化に対する化合物２の作用

平均値±標準偏差の値を示す。

＜ＩＬ−２産生抑制作用（２）＞

被験化合物溶液の調製及び試験方法
被験化合物３、４、５及び比較化合物アシマドリン、Ｕ−５０４８８について、ＩＬ−２産生抑制作用（１）と同様に、被験化合物溶液を調製し、ＩＬ−２転写抑制活性を測定した。

結果及び考察
表２中に結果を示す。化合物３、４及び５は、ＩＬ−２の転写活性化を抑制し、それらの抑制率は、同じくκオピオイド受容体アゴニストであるアシマドリン及びＵ−５０４８８の抑制率より大きかった。以上の結果から、本発明における本化合物はＩＬ−２転写活性化を抑制し、ＩＬ−２産生抑制剤又はＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤として有用であることが示唆された。

表２ＩＬ−２の転写活性化に対する各化合物の作用

本発明はＩＬ−２産生抑制剤又はＩＬ−２が関与する疾患の予防若しくは治療剤として有用である。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中、
Ａは低級アルキレン基を示し；
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し；
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；そして
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基で置換基された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基又はアセトキシ基で置換された低級アルキル基を示す］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、エイズ、がん、乾癬、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、ループス腎炎、アレルギー性結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、春季カタル、ブドウ膜炎、がん、多発性筋炎、橋本病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、花粉症、強皮症、消化管疾患、痛風、乾癬性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、線維筋痛症、重症筋無力症、サルコイドーシス、鼻炎、及び鼻カタルからなる群より選択される、ＩＬ−２が関与する疾患の予防又は治療剤。
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
式中、
Ａが低級アルキレン基を示し；
Ｒ^１がハロゲン原子を示し；
Ｒ^２が低級アルコキシ基を示し；
Ｒ^３が低級アルキル基を示し；そして
Ｒ^４がヒドロキシル基で置換基された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基又はアセトキシ基で置換された低級アルキル基を示す化合物である、
請求項１に記載のＩＬ−２が関与する疾患の予防又は治療剤。
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
式中、
Ａがトリメチレン基又は１−メチルトリメチレン基を示し；
Ｒ^１が塩素原子を示し；
Ｒ^２がメトキシ基を示し；
Ｒ^３がイソプロピル基を示し；そして
Ｒ^４が２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（メトキシメトキシ）エチル基又は２−アセトキシエチル基を示す化合物である、
請求項１又は２に記載のＩＬ−２が関与する疾患の予防又は治療剤。
一般式（Ｉ）で表される化合物が、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、（±）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン又は（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＩＬ−２が関与する疾患の予防又は治療剤。
一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩又は塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＩＬ−２が関与する疾患の予防又は治療剤。