KR102097878B1 - 디아미노 피리딘 유도체 - Google Patents

디아미노 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 JAK 조절 특성을 나타내는 신규 디아미노 피리딘 유도체를 기재한다. 본 발명은 또한 이러한 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물, JAK 조절에 민감한 다양한 질환 및 장애의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 본원 명세서에 기재된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

디아미노 피리딘 유도체
본 발명은 JAK 조절 특성을 나타내는 신규 디아미노 피리딘 유도체를 기재한다. 본 발명은 또한 이러한 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물, JAK 조절에 민감한 다양한 질환 및 장애의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 이하 기재된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 분야
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 JAK 조절에서의 그들의 용도에 관한 것이다. 그러므로 본 발명의 화합물은 JAK 조절에 민감한 질환 및/또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 그러한 질환 및/또는 장애는 전형적으로 특히 아토피 피부염, 건선 및 예를 들어 이하 기재된 것과 같은 다른 질환 및/또는 장애를 포함한다. 본 발명은 또한 예를 들어 화학식 (I)의 신규 디아미노 피리딘 유도체를 포함하는 제약 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 신규 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
다수의 시토카인 및 성장 인자 수용체에 의해 개시되는 신호 전달은 야누스 키나제 (JAK) 군의 전용 비-수용체 티로신 키나제에 의해 매개된다. 이 군 (JAK 1-3 및 Tyk2)의 네 개의 멤버는 약 130 kDa의 다중-도메인 단백질이고 그들의 도메인 구조와 관련해서 매우 상동성이 있다. C-말단에 위치한 촉매 키나제 도메인 앞에 슈도키나제(pseudokinase) 도메인, Src 상동성 2 (SH2) 도메인 및 N-말단 FERM (포-포인트-원(four-point-one), 에즈린, 라딕신 및 모에신 상동성) 도메인이 선행한다. 후자는 JAK 단백질과 시토카인 수용체 사이의 상호작용을 촉진하는 역할을 한다. 고전적 신호전달 경로에 따르면 그들의 동족 수용체에 결합하는 리간드는, 수용체를 표적으로 하는 일련의 인산화 사건에서, JAK 자체와 STAT (신호 전달자 및 전사 활성자) 군 멤버의 6 개의 대표 중 하나 또는 여러 개가 세포 내로 신호를 전달하는 JAK 키나제의 개입을 촉발시킨다. 인산화된 STAT은 이량체화하고 핵으로 이동하여 반응성 유전자의 전사를 유도하는 전사 조절 복합체의 일부가 된다. 고전적 JAK―STAT 신호전달 경로는 진화적으로 보존되고 다양한 호르몬, 성장 인자 및 시토카인 및 그들의 수용체에 의해 이용되는 다수의 세포 유형에서 활성이다. 이 핵심 신호전달 경로는 지난 25 년 동안 밝혀져 왔으며 다수의 탁월한 리뷰의 주제가 되어왔다. (문헌 [Cox and Cools, Chemistry & Biology 18, March 25, 2011]의) 시토카인 수용체 및 JAK 키나제의 관여 참조.
다수의 시토카인 경로에서의 그들의 핵심 역할로 인해, JAK 억제제는 JAK-의존성 신호전달이 병리학적으로 증가된 질환에 대해 치료적 가치가 있는 것으로 여겨진다. 네 개의 JAK 키나제의 억제는 면역 체계의 조절이상과 관련된 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 매력적인 치료적 전략을 나타낼 수 있다. JAK 신호전달의 기관-제한 뿐만 아니라 전신 억제는 높은 치료적 가치가 있는 것으로 여겨진다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 JAK 조절에서의 그들의 용도에 관한 것이고, 또한 특히 알러지성 질환, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 같은 기도 질환, 류마티스성 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SOJIA), 통풍, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역성 두드러기, 알러지 (아토피 피부염, 접촉성 피부염, 알러지성 비염), 죽상경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식 거부 (AMR), 이식편 대 숙주 질환, B 세포-매개 초급성, 또는 급성 및 만성 이식 거부와 같은 질환 및/또는 장애의 치료를 포함할 수 있다.
더욱 구체적으로, 실시양태 1에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다;
Figure 112018050215714-pct00001
여기서,
R1이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Hal이 할로겐이다.
발명의 상세한 설명
그의 가장 넓은 실시양태 (실시양태 1)에서 본 발명은 발명의 개요 부분에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 2는 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 Hal은 클로로 또는 플루오로이다.
본 발명의 실시양태 3은 실시양태 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 Hal은 클로로이다.
본 발명의 실시양태 4는 실시양태 1, 2, 또는 3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R1은 메틸이다.
본 발명의 실시양태 5는 실시양태 1, 2, 또는 3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R1은 수소이다.
본 발명의 실시양태 6은 실시양태 1, 2, 3, 또는 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R1은 관련 피리딘 고리의 6 위치에서 메틸이다.
본 발명의 실시양태 7은 4-((2-클로로페닐)아미노)-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드; 및 4-((2-클로로페닐)아미노)-6-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드로부터 선택되는, 실시양태 1 또는 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 8은 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료 유효량 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 9는 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량 및 하나 이상의 치료 활성 공동-약제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
실시양태 10은 대상 내 JAK 활성 조절 방법에 관한 것이고, 여기서 방법은 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
실시양태 11은 의약으로서의 사용을 위한, 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된, 용어 "C1-C6 알킬"은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 이는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 1 내지 4 개의 탄소 원자 또는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 가진 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭하고; 이는 특히 클로로, 플루오로를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해서 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산, 예를 들어, 아세테이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 적절한 염기 (Na, Ca, Mg, 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등과 같은)의 화학량론적 양과 반응시키거나, 이들 화합물의 유리 염기 형태를 적절한 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 비표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같이 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은, 방사성 동위원소, 또는 2H 및 13C 와 같은, 비-방사성 동위원소가 존재하는 것들을 포함한다. 그러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)과 같은, 영상화 기술, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 대해 특히 바람직할 수 있다. 화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성에 기인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 (I)의 화합물의 치환기로 여겨지는 것으로 이해된다. 그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 인자"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재와 천연 존재 사이의 비를 의미한다. 만약 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우, 그러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5 % 중수소 혼입), 적어도 4000 (60 % 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5 % 중수소 혼입), 적어도 5000 (75 % 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5 % 중수소 혼입), 적어도 6000 (90 % 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95 % 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97 % 중수소 혼입), 적어도 6600 (99 % 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5 % 중수소 혼입)의 동위원소 농축 인자를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물, 즉 수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로 작용할 수 있는 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 방법은 결정화 조건 하에서의 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액에서 화학식 (I)의 화합물과 공-결정 형성제와의 접촉 및 그에 의해 형성된 공-결정의 단리를 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 그러므로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합물을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성이지 않는 한, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 또는 증상을 호전시키거나, 상태를 완화시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비-제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상에게 투여되는 경우에, (1) (i) JAK에 의해 매개되거나, (ii) JAK 활성과 연관되거나, (iii) JAK의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데; 또는 (2) JAK의 활성을 감소 또는 억제하는데; 또는 (3) JAK의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, JAK의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나; JAK의 발현을 부분적으로 또는 전적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된, 용어 "대상"은 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상은 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상은 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 사용된, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애를 호전시키는 것 (즉, 질환 또는 적어도 하나의 그의 임상 증상의 발달을 둔화 또는 정지 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 하나 이상의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로, (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상은 그러한 대상이 그러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된, 본 발명에 관련해서 (특히 청구항에 관련해서) 사용된 단수 용어 ("a," "an," "the") 및 유사한 용어는 본원에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 단수형 또는 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "-와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이고 달리 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 부가하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50 % 거울상이성질체 과량, 적어도 60 % 거울상이성질체 과량, 적어도 70 % 거울상이성질체 과량, 적어도 80 % 거울상이성질체 과량, 적어도 90 % 거울상이성질체 과량, 적어도 95 % 거울상이성질체 과량, 또는 적어도 99 % 거울상이성질체 과량을 갖는다. 불포화 이중 결합을 가진 원자에서의 치환기는, 가능하다면, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체, 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성요소의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된, 그의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해, 광학 대장체로 분리될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하기 위해 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 고정상을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
더욱이, 그의 염을 포함한, 본 발명의 화합물은 또한 그의 수화물의 형태로 얻을 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)로 용매화물을 형성할 수 있고; 그러므로, 본 발명은 용매화된 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 아우르려는 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 그러한 용매 분자는 수용체에게 무해한 것으로 알려진, 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
그의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는, 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형태를 형성할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등과 같은 투여의 특정한 경로를 위하여 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립, 산제 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균화와 같은 통상적인 제약 작업에 적용될 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등과 같은, 보조제를 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제를 위한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 본 발명의 화합물의 유효량을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고 그러한 조성물은 제약상 정밀하고 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은, 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 그에 의해 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인, 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 제공할 수 있다.
특정 주사성 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은, 보조제를 함유할 수 있다. 게다가, 그들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1-75 %, 또는 약 1-50 %의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용을 위한 적합한 조성물은 적합한 담체와 함께 본 발명의 화합물의 유효량을 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 보조하는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹(backing) 부재, 선택적으로 담체를 가진 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 숙주의 피부의 화합물을 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 정해진 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한, 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한, 스프레이성 제제를 포함한다. 그러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위한, 예를 들어, 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 예방적 사용을 위한 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 따라서 그들은 화장품을 포함한, 관련 기술분야에 널리-공지된 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 강화제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 그들은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 형태로부터의 건조 분말 (단독으로, 혼합물로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서)의 형태로 편리하게 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 그들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 약제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는, 그러한 약제는 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실험 부분
약어:
BINAP: (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)
Cs2CO3: 탄산세슘
DMSO: 디메틸 술폭시드
g: 그램
h: 시간
NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
min: 분
MS: 질량 분석법
mL 또는 ml: 밀리리터
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
THF: 테트라히드로퓨란
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피
분석 방법
액체 크로마토그래피:
UPLC/MS: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC + 워터스 ZQ2000 MS
UV-PDA: 210 - 450 nM
MS range: 100 - 1200 Da
컬럼: 60 ℃에서 액퀴티 HSS T3 2.1x50mm 1.8μ
이동상: A: 물 + 0.05 % 포름산
B: 아세토니트릴 + 0.04 % 포름산
Figure 112018050215714-pct00002
중간체 3의 합성
6-클로로-4-((2-클로로페닐)아미노)니코틴아미드:
Figure 112018050215714-pct00003
0 ℃에서 THF (340.8 mL) 내 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS) 1 M 용액을 THF (100 mL) 내 1 (9.3 g, 48.7 mmol) 및 2 (7.68 mL, 73 mmol)의 용액에 적가하고 혼합물을 질소 대기 하에 25 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 0.5 시간 동안 교반하고 여과하여 3 (12.8 g, 95 % 순도)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 282.0 (M+1)+ ; 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.52 (1 H, s), 11.00 (1 H, s), 9.74 (1 H, m), 8.59 (1 H, s), 8.09 (2 H, m), 7.70 (1 H, d), 7.59 (1 H, d), 7.52 (1 H, t), 7.43 (1 H, t), 7.40 (1 H, m), 7.17 (2 H, m), 6.72 (1 H, d), 2.26 (3 H, s).
실시예 1의 합성
4-((2-클로로페닐)아미노)-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드:
Figure 112018050215714-pct00004
디옥산 (150 mL) 내 3 (5.9 g, 20.9 mmol)의 교반된 용액에 25 ℃에서 4 (2.95 g, 31.4 mmol), Cs2CO3 (17 g, 52.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.92 g, 2.09 mmol), BINAP (1.95 g, 3.14 mmol) 및 트리에틸아민 (4.4 mL, 31.4 mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 탈기시키고 100 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 40 g 실리사이클(Silicycle) 컬럼 (디클로로메탄 내 4 % 메탄올)을 사용하여 콤비 플래쉬(combi flash)에 의한 정제로 실시예 1 (1.6 g, 98 % 순도)을 황백색 고체로서 수득하였다. 체류 시간: 0.67 min; MS: 340.1 (M+1)+; 1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ= 8.52 (1 H, s), 8.11 (1 H, m), 7.72-7.62 (3 H, m), 7.56 (1 H, m), 7.41 (2 H, m), 7.18 (1 H, m), 6.90 (1 H, m).
실시예 2의 합성
4-((2-클로로페닐)아미노)-6-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드:
Figure 112018050215714-pct00005
디옥산 (150 mL) 내 3 (5.9 g, 20.9 mmol)의 교반된 용액에 25 ℃에서 4 (3.39 g, 31.4 mmol), Cs2CO3 (17 g, 52.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.92 g, 2.09 mmol), BINAP (1.95 g, 3.14 mmol) 및 트리에틸아민 (4.4 mL, 31.4 mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 탈기시키고 100 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 40 g 실리사이클 컬럼 (디클로로메탄 내 4 % 메탄올)을 사용하여 콤비 플래쉬에 의한 정제로 실시예 2 (2.9 g, 99.5 % 순도)를 황백색 고체로서 수득하였다. 보유 시간: 0.74 min; MS: 354.2 (M+1)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ= 10.84 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.35 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 7.59 (2 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.25 (1 H, m), 6.73 (1 H, s).
생물학적 부분
효소 JAK 분석법. 효소 분석법을 위해 활성 키나제 도메인의 친화성-정제된 GST-융합체 (GST-JAK1 (866-1154), GST-JAK2 (808-1132), GST-JAK3 (811-1124), and GST-TYK2(888-1187)를 곤충 세포에서 발현시키거나 인비트로젠(Invitrogen) (칼즈배드(Carlsbad), 미국)으로부터 구입했다. 모든 분석법은 화합물의 8-포인트 일련의 희석과 함께 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행되었다. 키나제 반응은 2x 펩티드/ATP-용액의 웰 당 4.5 μl 및 2x 효소 용액의 웰 당 4.5 μl의 단계적 첨가에 의해 시작되었다. 분석법에 사용된 최종 ATP 농도는 각 효소에 대해 개별적으로 측정된 KmATP에 상응한다. 분석법 완충제: 50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.02 % 트윈20, 0.02 % BSA, 0.6 % DMSO, 10 mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨. 다른 성분은 각 키나제 분석법에 대하여 구체적으로 조절되었다: JAK1: 16 nM 효소, 70 μM ATP, 2 μM 펩티드 기질, 12 mM MgCl2. JAK2: 1.8 nM 효소, 20 μM ATP, 2 μM 펩티드 기질, 9 mM MgCl2. JAK3: 13 nM 효소, 18 μM ATP, 2 μM 펩티드 기질, 1.5 mM MgCl2. Tyk2: 3.5 nM 효소, 35 μM ATP, 2 μM 펩티드 기질, 9 mM MgCl2. 정지액은 100 mM HEPES pH 7.5, 5 % DMSO, 0.1 % 캘리퍼(Caliper) 코팅 시약, 10 mM EDTA, 및 0.015% Brij35이었다. JAK2 및 Tyk2 분석법에 사용된 펩티드 기질은 JAK2 및 JAK3 분석법을 위한 FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2 및 카르복시플루오레세인(Carboxyfluorescein)-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK였다. 키나제 반응을 30 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하고 정지액의 웰 당 16 μl의 첨가로 종결시켰다. 캘리퍼 LC3000 워크스테이션에서 인산화 및 비인산화 펩티드를 캘리퍼 마이크로유체 이동성 변화 기술을 사용하여 분리하고 형성된 포스포-펩티드의 양으로부터 키나제 활성을 계산하였다.
JAK-효소 분석법을 통해 측정된 IC50 데이터:
Figure 112018050215714-pct00006
유용성 부분
본 발명의 화합물은 전형적으로 JAK이 역할을 하는 장애 또는 질환, 예를 들어 알러지성 질환, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 같은 기도 질환, 류마티스성 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SOJIA), 통풍, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역성 두드러기, 알러지 (아토피 피부염, 접촉성 피부염, 알러지성 비염), 죽상경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식 거부 (AMR), 이식편 대 숙주 질환, B 세포-매개 초급성, 및 급성 또는 만성 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 특히 면역 체계에 의해 영향을 받거나 매개되는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
투여량
상기 용도를 위해 요구되는 투여량은 물론 투여의 방식, 치료될 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 당 약 0.02 내지 25 mg/kg의 일일 투여량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타났다. 예를 들어 인간인, 더 큰 포유동물에 사용된 일일 투여량은 전형적으로 약 0.2 mg 내지 약 2 g의 범위일 수 있으며, 예를 들어, 하루에 네 번까지 분할 투여 또는 지연 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여량 형태는 전형적으로 약 0.1 내지 500　mg 활성 성분을 포함할 수 있다.
투여 경로
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 비경구적으로, 예를 들어 주사제 용액 또는 현탁액의 형태로, 장내로, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강내로 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 국소 투여는 예를 들어 피부에 있을 수 있다. 국소 투여의 추가의 형태는 눈에 있을 수 있다. 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염 또는 수화물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고 전형적으로 유리 화합물과 동일한 등급의 활성을 나타낼 수 있다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 또한:
(1) 제약으로서 사용하기 위한, 또는 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(2) JAK 조절인자로서의 사용을 위한, 예를 들어 앞서 기재된 임의의 특정 증세에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(3) 예를 들어 앞서 기재된 임의의 증세에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 그를 위한 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 제약 조성물;
(4) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 JAK 조절이 역할을 하거나 원인이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한, 예를 들어 앞서 기재된 임의의 특정 증세의 치료를 위한 방법;
(5) 예를 들어 상기한 바와 같이; JAK 조절이 역할을 하거나 원인이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
(6) 예를 들어 상기한 바와 같이; JAK 조절이 역할을 하거나 원인이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도
를 제공한다.
조합물
화학식 (I)의 화합물은 단독 활성 성분으로서 또는, 예를 들어 보조제로서 예를 들어 다른 약물 예를 들어 동종- 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한, 예를 들어 면역억제 또는 면역조절 약제 또는 다른 소염제, 또는 화학요법제, 예를 들어 악성 세포 항-증식제와, 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; 또는 mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신과 함께 조합물로 사용될 수 있다.
전술한 바에 따르면 본 발명은 또한:
(7) a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 예를 들어 앞서 기재된 임의의 특정 증세에 사용하기 위한, 제2 약물 물질의 치료 유효량의, 예를 들어 동시의 또는 차례로의, 공동-투여를 포함하는 상기 정의된 방법;
(8) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량, 및 예를 들어 상기 개시된 바와 같은 제2 약물 물질을 포함하는, 조합물, 예를 들어 키트
를 제공한다.
예를 들어 상기 개시된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 다른 면역억제제/면역조절제, 소염제 또는 항종양제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여된 약물 또는 약제의 투여량은 물론 이용된 공동-약물 또는 -약제, 또는 사용된 특정 약물 또는 약제의 유형, 또는 치료될 상태 등에 따라 달라질 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018050215714-pct00007

    여기서,
    R1이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Hal이 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, Hal이 클로로 또는 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Hal이 클로로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, R1이 관련 피리딘 고리의 6 위치에서 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    4-((2-클로로페닐)아미노)-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드; 및
    4-((2-클로로페닐)아미노)-6-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드로부터
    선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 류마티스성 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SOJIA), 통풍, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역성 두드러기, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 알러지성 비염, 죽상경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식 거부 (AMR), 이식편 대 숙주 질환, B 세포-매개 초급성, 및 급성 및 만성 이식 거부로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량 및 하나 이상의 치료 활성 공동-약제를 포함하는, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 류마티스성 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SOJIA), 통풍, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역성 두드러기, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 알러지성 비염, 죽상경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식 거부 (AMR), 이식편 대 숙주 질환, B 세포-매개 초급성, 및 급성 및 만성 이식 거부로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 조합물.
  10. 제8항에 있어서, 질환 또는 상태가 아토피 피부염 또는 건선인 치료를 위한 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 질환 또는 상태가 아토피 피부염 또는 건선인 치료를 위한 조합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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