CN108349937B - 二氨基吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述显示JAK调节性能的新的二氨基吡啶衍生物。本发明还涉及包含这些新化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗易受JAK调节影响的各种疾病和病症的方法，并且还涉及制备本文所述化合物的方法。

Description

二氨基吡啶衍生物
本发明涉及显示JAK调节性能的新的二氨基吡啶衍生物。本发明还涉及包含这些新化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗易受JAK调节影响的各种疾病和病症的方法，并且还涉及制备下文所述化合物的方法。
技术领域
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及它们在调节JAK中的用途。因此，本发明的化合物可用于治疗对JAK调节敏感的疾病和/或病症。此类疾病和/或病症通常特别是包括特应性皮炎、牛皮癣和其他疾病和/或病症，例如，如下文所述。本发明进一步涉及药物组合物，其包含例如式(I)的新的二氨基吡啶衍生物，所述化合物用于治疗各种疾病和病症的方法，并且还涉及制备所述新化合物的方法。
背景技术
由多种细胞因子和生长因子受体启动的信号转导由Janus激酶(JAK)家族的专用非受体酪氨酸激酶介导。该家族的四个成员(JAK 1-3和Tyk2)是约130kDa的多结构域蛋白，并且在其结构域方面高度同源。位于C端的催化激酶结构域在假激酶结构域、Src同源2(SH2)结构域和N端FERM结构域(四点结构域、ezrin结构域、radixin结构域和moesin同源结构域)之前。后者用于促进JAK蛋白和细胞因子受体之间的相互作用。根据规范的信号传导途径，与其同源受体结合的配体触发JAK激酶的接合，在靶向受体的一系列磷酸化事件中，JAK本身和STAT(信号转换子和转录激活剂)的6个代表中的一个或几个家庭成员将信号传递给细胞。磷酸化的STAT二聚化并迁移到细胞核，在细胞核中成为转录调节复合物的一部分，从而导致应答基因的转录。经典的JAK-STAT信号传导途径是进化保守的并且在多种细胞类型中有活性，其被多种激素、生长因子和细胞因子及其受体利用。这个关键的信号传导途径在过去25年中已经得到了阐明，并且一直是大量优秀综述的主题。参见细胞因子受体和JAK激酶的参与(来自Cox和Cools，Chemistry&Biology 18，2011年3月25日)。
由于JAK抑制剂在多种细胞因子途径中具有关键作用，所以它们被认为对JAK依赖性信号传导病理性增强的疾病具有治疗价值。对四种JAK激酶的抑制可能代表治疗与免疫系统失调有关的疾病和/或病症的有吸引力的治疗策略。据认为系统性和器官限制性抑制JAK信号具有很高的治疗价值。
发明内容
发明概述
本发明涉及式(I)的新化合物和/或其药学上可接受的盐，以及它们用于调节JAK的用途，并且还可以进一步特别是包括治疗疾病和/或病症，例如过敏性疾病、气道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、系统性发病的幼年特发性关节炎(SOJIA)、痛风、寻常型天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、干燥综合征、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、过敏性反应(特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥反应(AMR)、移植物抗宿主病、B细胞介导的超急性以及急性和慢性移植排斥反应。
更具体地讲，在实施方案1中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001654458170000031
其中：
R1为H或C1-C6烷基，并且
Hal为卤素。
发明详述
在其最广泛的实施方案(实施方案1)中，本发明涉及如上文在发明概述部分中所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案2涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hal是氯或氟。
本发明的实施方案3涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hal是氯。
本发明的实施方案4涉及实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
本发明的实施方案6涉及实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
本发明的实施方案6涉及实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1位于相连的吡啶环的6位为甲基。
本发明的实施方案7涉及实施方案1或4的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：4-((2-氯苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)烟酰胺，和
4-((2-氯苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)烟酰胺。
实施方案8涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的实施方案1－7中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案9涉及组合产品，该组合产品包含治疗有效量的实施方案1－7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性助剂。
实施方案10涉及调节受试者的JAK活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案1－7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案11涉及实施方案1－7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
定义
在本文中，术语“C1-C6烷基”是指具有至多6个碳原子的完全饱和的支链或无支链烃部分。除非另外说明，否则它是指具有1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。
在本文中，术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘；并且它可以特别是指氯、氟。
在本文中，术语“盐”(包括单数和复数)是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质并且通常不是生物学上或其他方面不合需要的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的合适的酸反应制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是理想的。另外，合适的盐的列表可以在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa，(1985)以及Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择及应用)”中找到。
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子置换。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素如3H和14C的那些或其中存在非放射性同位素如2H和13C的那些化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(具有14C)、反应动力学研究(具有例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别理想的。通式(I)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与实施例和制备中所述类似的方法使用适当的同位素标记试剂代替未标记的先前使用的试剂制备。
此外，用更重的同位素，特别是氘(即2H或D)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或改善治疗指数。可以理解的是，本文中的氘被认为是式(I)化合物的取代基。这种较重的同位素，特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本文中，术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基被表示为氘，则这种化合物对于每个指定的氘原子具有至少3500的氘同位素富集因子(在每个指定的氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的化合物，即含有能够用作氢键供体和/或受体的基团的式(I)化合物能够与合适的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成步骤由式(I)的化合物制备。此类步骤包括在结晶条件下在溶液中将式(I)化合物与共晶形成剂研磨、加热、共升华、共熔化或接触并分离由此形成的共晶。合适的共晶形成剂包括在WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶。
在本文中，术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员已知的那样(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289－1329页)。除了与活性成分不相容的之外，所有常规载体均可以用于治疗或药物组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学反应的本发明化合物的量，例如减少或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，减轻病症、减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当给予受试者时，该量(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善下列病症或障碍或疾病：(i)由JAK介导的，或(ii)与JAK活性相关的，或(iii)以JAK的活性(正常或异常)为特征的；或(2)减少或抑制JAK的活性；或(3)减少或抑制JAK的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞、组织或非细胞生物材料或介质时，本发明化合物的量，该量对于至少部分减少或抑制JAK的活性是有效的；或能够部分或完全减少或抑制JAK的表达。
在本文中，术语“受试者”是指动物。通常，该动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中、受试者是灵长类动物。在其他实施方案中，该受试者是人。
在本文中，术语“抑制”(包括名词、动词和分词形式)是指减少或抑制给定的病症、症状或紊乱或疾病，或生物活性或过程的基线活性的显着降低。
在本文中，在一个实施方案中，对于任何疾病或病症，术语“治疗”(包括名词、动词和分词形式)是指改善疾病或病症(即，减缓或阻止或减少疾病的发展或其至少一种临床症状。在另一个实施方案中，“治疗”(包括名词、动词和分词形式)是指减轻或改善至少一种身体参数，包括那些患者可能无法觉察的身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”(包括名词、动词和分词形式)是指在身体上(例如，稳定可觉察的症状)、生理上(例如，物理参数的稳定)或两者来调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”(包括名词、动词和分词形式)是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
在本文中，如果受试者能够从这种治疗中在生物学、医学或生活质量方面获益，则该受试者为“需要”治疗的。
在本文中，术语不定冠词“一个”、“一种”及定冠词“该”以及在本发明的上下文(特别是在权利要求的上下文中)中使用的类似术语被解释为涵盖单数和复数形式两者，除非另外指明或与上下文明显矛盾。
在此描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非另外指明或与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅意在更好地说明本发明，而不是对本发明另外要求保护的范围施加限制。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，在本文中，本发明的化合物可以是可能的旋转异构体、阻转异构体、互变异构体、几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物之一的形式。
任何得到的异构体混合物可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶，分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
任何得到的终产物或中间体的外消旋体可以通过已知的方法拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性的酸或碱获得的其非对映体盐，并释放旋光活性的酸性或碱性化合物。具体而言，因此，可以使用碱性部分来将本发明的化合物拆分成它们的光学对映体，例如对通过用光学活性酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分级结晶。外消旋产物也可以通过手性色谱法拆分，例如使用手性固定相的高压液相色谱(HPLC)。
此外，本发明的化合物，包括它们的盐，也可以以其水合物的形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明也包括溶剂化和非溶剂化两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这样的溶剂分子是药物领域中常用的那些溶剂分子，已知它们对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的络合物。
本发明的化合物，包括其盐、水合物和溶剂合物，可以固有地或通过设计形式多晶型物。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。可以配制药物组合物用于特定的给药途径，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)制备。药物组合物可以进行常规的药物操作，例如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是包含活性成分和下列物质的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还包括：
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包括
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的合适组合物包括有效量的本发明化合物，可以为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上优雅和可口的制剂。片剂可含有与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未经包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂最好由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1－75％或含有约1－50％的活性成分。
用于经皮施用的合适组合物包含有效量的本发明化合物与合适的载体。适合透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，其包含背衬构件、含有任选与载体混合的化合物的储库、任选的速率控制屏障以长时间的控制和预定速率递送化合物至宿主皮肤一段时间，以及将装置固定到皮肤的工具。
用于局部应用(例如皮肤和眼睛)的合适组合物包括水溶液、悬浮液、软膏、乳膏、凝胶或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等递送。这种局部递送系统特别适用于皮肤应用，例如用于皮肤癌的治疗，例如用于防晒霜、乳液、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适用于局部使用，包括本领域公知的化妆品配方。如此可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在本文中，局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独地，作为混合物，例如与乳糖的干混物，或与磷脂的混合组分颗粒)由干粉吸入器递送，或从加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器中以气溶胶喷雾剂形式递送，使用或不使用合适的推进剂。
因为水可以促进某些化合物的降解，本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物，使其保持其无水性质。因此，使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得它们可以包含在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条形包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的试剂的药物组合物和剂型。这种在本文中称为“稳定剂”的试剂包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
实验部分
缩写：
BINAP:(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
Cs2CO3:碳酸铯
DMSO:二甲基亚砜
g:克
h:小时
NaHMDS:双(三甲基甲硅烷基)氨化钠
min:分钟
MS:质谱
mL or ml:毫升
Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
THF:四氢呋喃
UPLC:超高效液相色谱
分析方法
液相色谱：
UPLC/MS:Waters Acquity UPLC+Waters ZQ2000MS
UV-PDA:210-450nM
MS范围:100–1200Da
柱:Acquity HSS T3 2.1×50mm 1.8μ，60℃
移动相:A:水+0.05％甲酸
B:乙腈+0.04％甲酸
Figure BDA0001654458170000111
Figure BDA0001654458170000121
中间体3的合成
6-氯-4-((2-氯苯基)氨基)烟酰胺：
Figure BDA0001654458170000122
在0℃，将1(9.3g，48.7mmol)和2(7.68mL，73mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加到1M二(三甲基硅烷基)氨化钠(NaHMDS)的THF(340.8mL)mL)溶液中，将混合物在25℃和氮气氛下搅拌3小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物与乙醚(200mL)一起搅拌0.5小时，过滤得到3(12.8g,95％纯度)，为淡黄色固体。MS:282.0(M+1)+；1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.52(1H,s),11.00(1H,s),9.74(1H,m),8.59(1H,s),8.09(2H,m),7.70(1H,d),7.59(1H,d),7.52(1H,t),7.43(1H,t),7.40(1H,m),7.17(2H,m),6.72(1H,d),2.26(3H,s).
实施例1的合成
4-((2-氯苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)烟酰胺：
Figure BDA0001654458170000123
在25℃，向搅拌的3(5.9g，20.9mmol)的二氧六环(150ml)溶液中加入4(2.95g，31.4mmol)、Cs 2CO 3(17g，52.3mmol)、Pd 2(dba)3(1.92g，2.09mmol)、BINAP(1.95g，3.14mmol)和三乙胺(4.4ml，31.4mmol)。将得到的溶液脱气并在100℃加热16小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用40g Silicycle柱(4％甲醇的二氯甲烷溶液)通过组合闪蒸(combi flash)进行纯化，得到实施例1(1.6g，98％纯度)，为灰白色固体。保留时间：0.67min；MS:340.1(M+1)+；1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ＝8.52(1H,s),8.11(1H,m),7.72-7.62(3H,m),7.56(1H,m),7.41(2H,m),7.18(1H,m),6.90(1H,m).
实施例2的合成
4-((2-氯苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)烟酰胺：
Figure BDA0001654458170000131
在25℃，向搅拌的3(5.9g，20.9mmol)的二氧六环(150ml)溶液中加入4(3.39g，31.4mmol)、Cs2CO3(17g，52.3mmol)、Pd2(dba)3(1.92g，2.09mmol)、BINAP(1.95g，3.14mmol)和三乙胺(4.4毫升，31.4mmol)。将得到的溶液脱气并在100℃加热16小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用40g Silicycle柱(4％甲醇的二氯甲烷溶液)通过组合闪蒸进行纯化，得到实施例2(2.9g，99.5％纯度)，为灰白色固体。保留时间：0.74min；MS:354.2(M+1)+；1H NMR(DMSO-d6)δ＝10.84(1H,s),8.60(1H,s),8.35(1H,m),7.80(1H,m),7.59(2H,m),7.41(1H,m),7.25(1H,m),6.73(1H,s)。
生物部分
Enzymatic JAK分析。对于酶测定，将活性激酶结构域的亲和纯化的GST-融合物(GST-JAK1(866-1154)、GST-JAK2(808-1132)、GST-JAK3(811-1124)和GST-TYK2(888-1187)在昆虫细胞中表达，或从Invitrogen(Carlsbad，USA)购买，所有测定均在384孔微量滴定板中进行，其中含有8点连续稀释的化合物，激酶反应通过逐步加入4.5μl/孔2×肽/ATP溶液和4.5μl/孔2×酶溶液启动。该测定中最终ATP浓度相应于各酶单独测定的KmATP浓度。测定缓冲液：50mM HEPES，pH 7.5,1mM DTT，0.02％吐温20，0.02％BSA，0.6％DMSO，10mMβ-甘油磷酸酯和10μM原钒酸钠，其他成分分别针对各激酶测定进行调整：JAK1：16nM酶，70μM ATP，2μM肽底物，12mM MgCl2JAK2：1.8nM酶，20μM ATP，2μM肽底物，9mM MgCl2JAK3：13nM酶，18μMM ATP，2μM肽底物，1.5mM MgCl2。Tyk2：3.5nM酶，35μM ATP，2μM肽底物，9mM MgCl2。终止溶液是100mM HEPES pH 7.5，5％DMSO，0.1％Caliper包被剂，10mM EDTA和0.015％Brij35。JAK2和JAK3测定中使用的肽底物是FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2和羧基荧光素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK。将激酶反应物在30℃温育60分钟，并通过每孔加入16μl终止溶液来终止。在Caliper LC3000工作站上使用Caliper微流体迁移率变换技术分离磷酸化和未磷酸化的肽，并由形成的磷酸化肽的量计算激酶活性。
通过JAK-酶测定确定的IC50数据
JAK1 JAK2 JAK3 Tyk2
实施例1 18nM 14nM 9nM 14nM
实施例2 12nM 25nM 15nM 24nM
应用部分
本发明化合物通常用于预防或治疗其中JAK起作用的病症或疾病，例如选自下列的疾病或病症：过敏性疾病、气道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、系统性发作性幼年特发性关节炎(SOJIA)、痛风、寻常型天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、干燥综合征、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、过敏性反应(特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥反应(AMR)、移植物抗宿主病、B细胞介导的超急性、以及急性或慢性移植排斥反应。
优选地，本发明的化合物特别用于预防和/或治疗影响免疫系统或由其介导的疾病或病症。
剂量
对于上述用途，所需剂量当然会根据施用模式、待治疗的特定病症和所需效果而变化。一般而言，约0.02至25mg/kg体重的日剂量可全身性地获得满意的结果。在较大的哺乳动物如人中，每日剂量通常可以在约0.2mg至约2g的范围内，可以方便地例如以每天多达四次的分剂量或以延迟形式施用。用于口服给药的合适单位剂型通常可以包含约0.1至500mg活性成分。
给药途径
本发明的化合物可以通过任何常规途径施用，特别是胃肠外施用，例如以可注射溶液或悬浮液的形式肠内施用，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式，局部使用，如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式，或者以鼻腔或栓剂形式使用。局部施用可以例如是皮肤。眼睛使用可以是局部给药的另一种形式。包含本发明化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合来制备。
本发明的化合物可以游离形式或药学上可接受的盐形式给药。这些盐或水合物可以以常规方式制备，并且通常可以显示与游离化合物相同数量级别的活性。
根据前述内容，本发明还提供：
(1)用作药物或用作药品的本发明化合物或其药学上可接受的盐；
(2)用作JAK调节剂的本发明化合物或其药学上可接受的盐，例如用于上文所述的任何特定适应症；
(3)药物组合物，例如用于本文前面所述的任何适应症，该药物组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体；
(4)治疗或预防其中JAK调节起作用或与之有关的疾病或病症的方法，例如，用于治疗有此需要的受试者中前述的任何具体适应症，该方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐；
(5)本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中JAK调节起作用或与之有关的疾病或病症的药物中的用途，例如如上所述；
(6)本发明化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防其中JAK调节起作用或与之有关的疾病或病症的用途；例如如上所述。
联合用药
式(I)化合物可以作为唯一活性成分或与如作为辅助剂的其他药物(例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎剂)一起给药，例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应或炎性或自身免疫性疾病，或与化学治疗剂一起给药，例如恶性细胞抗增殖剂。例如，式(I)化合物可以与钙调磷酸酶抑制剂联合使用，如环孢菌素A或FK 506；或mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素。
根据前述，本发明还提供：
(7)如上定义的方法，其包括共同施用，例如，同时或依次施用治疗有效量的a)式I化合物或其药学上可接受的盐，和b)第二种药物，所述第二种药物例如用于上文所述的任何特定适应症；
(8)一种组合产品，例如包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和第二种药物的试剂盒，所述第二种药物例如如上文所公开的那些。
当本发明化合物与其他免疫抑制剂/免疫调节剂、抗炎剂或抗肿瘤剂例如如上所述，共同施用时，共同施用的药物或药剂的剂量当然应当根据所施用的共同药物或药剂的类型或所用的特定药物或药剂或待治疗的病症等而变化。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002705549300000011
其中：
R1为H或C1-C6烷基；且
Hal为卤素。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hal为氯或氟。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Hal为氯。
4.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
5.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
6.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在相连吡啶环的6位为甲基。
7.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在相连吡啶环的6位为甲基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
4-((2-氯苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)烟酰胺，和
4-((2-氯苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)烟酰胺。
9.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1－8中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
10.组合产品，该组合产品包含治疗有效量的根据权利要求1－8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性助剂。
11.根据权利要求1－8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节受试者的JAK活性的药物中的用途。
12.根据权利要求1－8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗疾病或病症的药物中的用途，其中JAK调节起作用或与JAK调节有关。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病或病症选自：过敏性疾病、气道疾病、类风湿性关节炎、系统性发病的幼年特发性关节炎(SOJIA)、痛风、寻常型天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、干燥综合征、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥反应(AMR)、移植物抗宿主病、B细胞介导的超急性以及急性和慢性移植排斥反应。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病或病症是特应性皮炎或牛皮癣。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病或病症选自哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
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