JP7489381B2 - Ｉｌ－１２、ｉｌ－２３および／またはｉｆｎアルファの調節に関連する疾患を治療するためのアミド置換ヘテロ環化合物 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2018年10月30日出願の米国仮出願第62/752414号に基づく優先権を主張するものであって、その開示の全てを引用により本明細書に組み込むものである。
(本発明の分野)
本発明は、Tyk-2に対して作用し、シグナル伝達阻害を起こすことでIL-12、IL-23および/またはIFNαを調節するのに有用な化合物に関する。本明細書には、アミド置換ヘテロ環化合物、当該化合物を含む組成物、およびその使用方法が記載されている。本発明は、さらに哺乳動物におけるIL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に関する病状の治療に有用な、本発明に記載の化合物を少なくとも1つ含む医薬組成物に関する。
共通のサブユニットp40を共有する、ヘテロ二量体型サイトカインのインターロイキン(IL)-12およびIL-23は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫において重要な役割を果たす2つのエフェクターT細胞系譜であるTh1およびTh17細胞の分化および増殖において重要である。IL-23は、特異なp19サブユニットと共にp40サブユニットから構成される。IL-23RおよびIL-12Rβ1からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用するIL-23は、IL-17A、IL-17F、IL-6およびTNF-αなどの炎症性サイトカインを産生するTh17細胞の生存および増殖に不可欠である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカインは、多数の自己免疫性疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、およびループス)の病理形成に重要な役割を果たす。IL-12は、IL-23と共通のp40サブユニットに加えてp35サブユニットを有し、IL-12Rβ1およびIL-12Rβ2から構成されるヘテロ二量体型受容体を介して作用する。IL-12は、Th1細胞の分化、およびMHC発現の刺激、B細胞のIgGサブクラスへのクラススイッチング、およびマクロファージの活性化により免疫において重要な役割を果たすサイトカインである、IFNγの分泌に不可欠である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
自己免疫におけるp40含有サイトカインの重要性は、p40、p19、またはIL-23Rのいずれかを欠損するマウスが、特に多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループスおよび乾癬のモデルが疾患を免れるとの発見により証明された(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
ヒトの疾患において、p40およびp19の発現は、乾癬性病変においてよく見られ、Th17細胞は、MS患者の脳の活動的病変部および活動性クローン病を患う患者の腸粘膜において確認されている(Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。非活動期SLE患者に比べて、活動期SLE患者におけるmRNAレベルのp19、p40、およびp35もまた有意に高いことが示されており(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、ループス患者のT細胞は、優位なTh1表現型を有する(Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
さらに、全ゲノム関連解析により、IL-23およびIL-12経路で機能する因子をコードする、慢性炎症性疾患および自己免疫性疾患に関する多数の遺伝子座を同定した。それらの遺伝子には、IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3、およびSTAT4が挙げられる(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
実際に、IL-12およびIL-23の療法を阻害する抗p40治療、ならびにIL-23特異的抗p19治療が、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎などの疾患における自己免疫の治療において有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009))。それ故、IL-12およびIL-23の機能を阻害する薬剤は、ヒトの自己免疫性障害に治療効果を有することが期待されてもよい。
IFNαメンバーならびにIFNβ、IFNε、IFNκおよびIFNωなどのI型インターフェロン(IFN)は、ヘテロ二量体IFNα/β受容体(IFNAR)を介して作用する。I型IFNは、細胞性免疫応答および液性免疫応答両方の活性化、ならびに自己抗原の発現および放出の増加を含む、自然免疫系および獲得免疫系両方において複数の効果を有する(Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
死に至る可能性がある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)の患者において、末梢血単核細胞および罹患臓器における、インターフェロン(IFN)α(I型インターフェロン)の血清レベルの増加またはI型IFN制御遺伝子(いわゆるIFNαシグネチャー)の発現増加が大多数の患者において確認されており(Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、複数の研究によって血清IFNαレベルが疾患の活動性および重症度の両方に相関することが示された(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000))。ループスの病理においてIFNαが直接関与していることは、悪性またはウイルス性疾患の患者にIFNαを投与することがループス様症候群を誘発し得るという知見により立証されている。さらに、ループスモデルマウスにおいてIFNARを欠損させると、自己免疫、疾患重症化および死亡を高い頻度で免れられ(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003))、全ゲノム関連解析により、IRF5、IKBKE、TYK2、およびSTAT4などのI型インターフェロン経路にて機能する因子をコードする、ループスに関連した遺伝子座を同定した(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。ループスに加え、I型インターフェロン介在経路の異常活性化が、その他の自己免疫性疾患(例えばシェーグレン症候群および強皮症)の病理に重要であるという証拠がある(Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それ故、I型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒトの自己免疫性障害において治療効果を有すると期待され得る。
チロシンキナーゼ2(Tyk2)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーのメンバーであり、マウスおよびヒトの両者で、IL-12、IL-23およびI型インターフェロンに対する受容体のシグナル伝達カスケードの下流を制御するために重要であることが知られている(マウス: Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)、ヒト: Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006))。Tyk2は、STATタンパク質の二量体化およびSTAT依存性炎症性遺伝子の転写を引き起こす必須のシグナルである転写因子の、STATファミリーのメンバーの受容体誘発型リン酸化を介在する。Tyk2欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに耐性があり、自己免疫および関連障害におけるTyk2介在シグナル伝達の重要性を示している(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))。
ヒトにおいて、Tyk2の不活性バリアントを発現する個体は、多発性硬化症および可能性があるその他の自己免疫性障害を免れる(Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011))。全ゲノム関連解析により、自己免疫性障害(例えばクローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチ)に関するTyk2のその他のバリアントが示され、さらに自己免疫におけるTyk2の重要性を示している(Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))。
サイトカインおよび/またはインターフェロンの調節を含む治療により効果が得られうる病状に鑑み、サイトカインおよび/またはインターフェロン(例えばIL-12、IL-23および/またはIFNα)を調節できる新たな化合物、およびこれらの化合物を用いる方法は、それ必要とする幅広い患者に対して相当な治療効果を提供し得る。
本発明は、Tyk2介在シグナル伝達を阻害することによりIL-12、IL-23および/またはIFNαのモジュレーターとして有用な、式Iの化合物に関する。
また、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
また、本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも1つの本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を投与することを特徴とした、Tyk-2介在シグナル伝達の阻害によりIL-12、IL-23および/またはIFNαを調節する方法を提供する。
また、本発明は、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を投与することを特徴とした、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の治療方法を提供する。
好ましい実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患または障害の治療方法である。本発明の目的において、炎症性および自己免疫性疾患または障害には、炎症性または自己免疫性の要素を含むあらゆる疾患が挙げられる。
また、本発明は、がんの治療薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
また、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物を提供する。
本発明の上記の特徴およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
(発明の実施態様の詳細な記載)
本発明の第1態様において、本開示は、式(I):
Figure 0007489381000001
 ［式中、
Xは、NまたはCH;
R1は、H、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R3は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R4は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R5は、0～1個のR5aで置換されたC1-4アルキル、0～1個のR5aで置換されたC1-4アルコキシ、0～3個のR5aで置換された(CH2)r-フェニルまたは-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R5aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3アルキルまたは(CH2)r-フェニル;
R6は、0～3個のR6aで置換された-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rが、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第2態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000002
 ［式中、
Xは、NまたはCH;
R1は、H、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R3は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R5は、0～1個のR5aで置換されたC1-4アルキル、0～1個のR5aで置換されたC1-4アルコキシ、0～3個のR5aで置換された(CH2)r-フェニルまたは-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R5aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3アルキルまたは(CH2)r-フェニル;
R6は、0～3個のR6aで置換された-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第3態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000003
 ［式中、
Xは、NまたはCH;
R1は、H、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R3は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R5は、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ;
R5aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3アルキルまたは(CH2)r-フェニル;
R6は、0～3個のR6aで置換された-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第4態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000004
 ［式中、
Xは、NまたはCH;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R3は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R5は、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ;
R5aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3アルキルまたは(CH2)r-フェニル;
R6は、0～3個のR6aで置換された-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第5態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000005
 ［式中、
Xは、NまたはCH;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R5は、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ;
R5aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3アルキルまたは(CH2)r-フェニル;
R6は、0～3個のR6aで置換された-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第6態様において、本開示は、式
Figure 0007489381000006
 ［式中、
Xは、NまたはCH;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R6は、0～3個のR6aで置換された-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第7態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000007
 ［式中、
Xは、NまたはCH;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R6は、0～3個のR6aで置換された、トリアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、オキサゾールまたはピラゾール;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第8態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000008
 ［式中、
Xは、NまたはCH;
R2は、H、-C(O)-シクロプロピル、-C(O)-CH2-シクロプロピル、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾールまたはピペラジンであり、H以外の全ての基は、0～3個のR2aで置換されてもよく;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R6は、0～3個のR6aで置換された、トリアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、オキサゾールまたはピラゾール;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第9態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000009
 R1は、H、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R3は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R4は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R5は、0～1個のR5aで置換されたC1-4アルキル、0～1個のR5aで置換されたC1-4アルコキシ、0～3個のR5aで置換された(CH2)r-フェニルまたは-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R5aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3アルキルまたは(CH2)r-フェニル;
R6は、0～3個のR6aで置換された-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第10態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000010
 ［式中、
R2は、H、-C(O)-シクロプロピル、-C(O)-CH2-シクロプロピル、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾールまたはピペラジンであり、H以外の全ての基は、0～3個のR2aで置換されてもよく;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R6は、0～3個のR6aで置換された、トリアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、オキサゾールまたはピラゾール;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第11態様において、本開示は、式:
Figure 0007489381000011
 ［式中、
R1は、H、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R2は、H、-C(O)R2a;C1-6アルキル、0～1個のR2aで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～4個のR2aで置換された5～12員ヘテロ環;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R3は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R4は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
R5は、0～1個のR5aで置換されたC1-4アルキル、0～1個のR5aで置換されたC1-4アルコキシ、0～3個のR5aで置換された(CH2)r-フェニルまたは-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R5aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3アルキルまたは(CH2)r-フェニル;
R6は、0～3個のR6aで置換された-(CH2)-5～7員ヘテロ環;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の第12態様において、本開示は、式
Figure 0007489381000012
 ［式中、
R2は、H、-C(O)-シクロプロピル、-C(O)-CH2-シクロプロピル、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾールまたはピペラジンであり、H以外の全ての基は、0～3個のR2aで置換されてもよく;
R2aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R4は、HまたはC1-3アルキル;
R6は、0～3個のR6aで置換された、トリアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、オキサゾールまたはピラゾール;
R6aは、それぞれ独立して、H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0～3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0～1個のRaで置換された-(CH2)r-3～14員炭素環または0～2個のRaで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;
R11は、それぞれ独立して、H、0～3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0～1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0～3個のRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0～3個のRdで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)r-3～14員炭素環または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
Rbは、H、0～3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0～2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0～3個のRfで置換された-(CH2)r-5～7員ヘテロ環または0～3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル;
Rcは、0～3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0～3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0～3個のRfで置換された(CH2)r-フェニル;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または-(CH2)r-5～7員ヘテロ環;
pは、0、1、または2;
rは、0、1、2、3、4または5である］
の化合物、またはその立体異性体あるいは医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本開示は、例示した第1態様の範囲の例から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、上記態様のいずれかの範囲の化合物のいずれかの部分集合から選択される化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、
6-シクロプロパンアミド-4-{[2-メトキシ-3-(5-{1-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(2-メトキシ-3-{5-[1-(モルホリン-4-イル)-1-オキソペンタン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-{[2-メトキシ-3-(5-{1-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]ブチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
tert-ブチルN-[(1R,2R)-2-(tert-ブトキシ)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}プロピル]カルバメート、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R,2R)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
メチルN-[(1R,2R)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-ヒドロキシプロピル]カルバメート、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-プロパンアミドプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
tert-ブチルN-[(1R)-2-(tert-ブトキシ)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}エチル]カルバメート、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-プロパンアミドエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
(2R)-2-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-アセトアミド酢酸エチル、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシアセトアミド)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1S,2S)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシアセトアミド)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
tert-ブチルN-[(1S,2S)-2-(tert-ブトキシ)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}プロピル]カルバメート、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-プロパンアミドプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
tert-ブチルN-[(1S)-2-(tert-ブトキシ)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}エチル]カルバメート、または
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1S)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
から選択される化合物(IUPAC命名規則)、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施態様において、本開示は、式Iの1以上の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、Tyk-2に対して作用し、シグナル伝達阻害を起こすことでIL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に関する疾患の治療に有用な、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
さらに本発明は、当該治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iに記載の化合物を投与することを特徴とする、IL-12、IL-23、および/またはIFNαの調節に関する疾患の治療方法に関する。
また、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
また、本発明は、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも1つを投与することを特徴とする、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の治療方法(または上記疾患の治療薬の製造のための本発明の化合物の使用)を提供する。
また、本発明は、当該治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、炎症性疾患または自己免疫性疾患の治療方法(または上記疾患の治療薬の製造のための本発明の化合物の使用)を提供する。
また、本発明は、疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、バセドウ病、円板状エリテマトーデス、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、1型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ANCA関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ぶどう膜炎、ギラン・バレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発神経炎である、当該治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、疾患の治療方法(または上記疾患の治療薬の製造のための本発明の化合物の使用)を提供する。
また、本発明は、炎症性疾患または自己免疫性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、および多発性硬化症から選択される、当該治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、疾患の治療方法(または上記疾患の治療薬の製造のための本発明の化合物の使用)を提供する。
また、本発明は、当該治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、関節リウマチの治療方法または関節リウマチの治療薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
また、本発明は、病状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼内血管新生、および新生児血管腫、B細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶、1型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、当該治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法(または上記病状の治療薬の製造のための本発明の化合物の使用)をさらに提供する。
また、本発明は、当該治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、IL-12、IL-23および/またはIFNα介在疾患の治療方法(または上記疾患の治療薬の製造のための本発明の化合物の使用)を提供する。
また、本発明は、当該治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、IL-12、IL-23および/またはIFNα介在疾患の治療方法(または上記疾患の治療薬の製造のための本発明の化合物の使用)を提供する。IL-12、IL-23および/またはIFNα介在疾患とは、IL-12、IL-23および/またはIFNαによって調節される疾患である。
また、本発明は、当該治療を必要とする患者にその他の治療剤と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、疾患の治療方法を提供する。
また、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物を提供する。
別の実施態様において、式Iの化合物は、例示化合物または例示化合物の組み合わせまたは本明細書に記載のその他の実施態様から選択される。
別の実施態様において、化合物は、下記に記載のアッセイの少なくとも1つにおいてIC50＜1000nMである。
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、他の特定の形態で実施さてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、より好ましい実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、それぞれの好ましい実施形態の個々の要素は、それ自体が独立した好ましい実施形態であることが理解される。さらに、いずれの実施態様の要素は、さらなる実施態様を説明するためのあらゆる実施態様のありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味する。
(本発明の詳細な説明)
以下は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに記載する基または用語についての最初の定義は、特に断りが無い限り、個々にまたは他の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して、その基または用語に適用される。
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有し得る。特に断りが無い限り、本発明の化合物のあらゆるキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン、C=N二重結合などの様々な幾何異性体が本化合物に存在し得て、その全ての安定な異性体が本発明中で想定される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成等の、光学活性体の製造方法は、当業者に周知である。特定の立体化学または異性体構造が具体的に指示されていない限り、構造のあらゆるキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体およびあらゆる幾何異性体が意図される。
化合物の任意の構成要素または式中で1つ以上の任意の可変部(例えば、R3)が存在する場合、それぞれの定義は他の全ての定義から独立している。それ故、例えば、ある基が0～2個のR3で置換されていると示される場合、該基は適宜2個までのR3基で置換されていてもよく、R3は、R3の定義からそれぞれ独立して選択される。また、置換基および/または可変部の組み合わせは、その組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
置換基への結合が、環中の2原子を結ぶ結合を交差するように示される場合、そのような置換基は、環の任意の原子と結合してもよい。置換基が、所定の式の化合物の残基に結合する置換基中の原子を示さずに記載された場合、その置換基は、置換基中の任意の原子で結合してもよい。置換基および/または可変部の組み合わせは、その組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
本発明の化合物中に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、それらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび/または過酸化水素)によって処理することでN-オキシドに変化し、本発明の別の化合物を与え得る。それ故、例示および特許請求されるあらゆる窒素原子は、示される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を対象にすると考えられる。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 0007489381000013
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
2つの文字または記号の間ではないところで置換基にダッシュ(-)がある場合、これは置換基の接続点を示すために使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して接続する。
式Iの化合物の特定の部分に関する用語「適宜置換されていてもよい」(例えば、適宜置換されていてもよいヘテロアリール基)は、0、1、2、またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「適宜置換されていてもよいアルキル」は、下記で定義される「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。1以上の置換基を有する任意の基に関して、該基は、立体的に非現実的な、合成的に実演不可能なおよび/または本質的に不安定な、任意の置換または置換パターンの導入は意図しないことが当業者に理解される。
本明細書で用いる、用語「少なくとも1つの化学物質」は、用語「化合物」と同義である。
本明細書で用いる、用語「アルキル」または「アルキレン」には、指定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方が含まれることが意図される。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)には、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10のアルキル基が含まれることが意図される。さらに、例えば、「C1-C6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は非置換または置換され得て、1以上のその水素が別の化学基により置換される。アルキル基の例には、以下に限らないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖の任意の安定な位置で1以上の炭素-炭素二重結合を有し得る、直鎖または分岐鎖のいずれかの炭化水素鎖が含まれることが意図される。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)には、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基が含まれることが意図される。アルケニルの例には、以下に限らないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の任意の安定な位置で1以上の炭素-炭素三重結合を有し得る、直鎖または分岐鎖のいずれかの炭化水素鎖が含まれることが意図される。例えば、「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)には、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど)が含まれることが意図される。
当業者は、記号「CO2」が本明細書で用いられる場合、
Figure 0007489381000014
 の基を指すことを意図すると理解する。
用語「アルキル」が別の基と共に用いられる場合(例えば「アリールアルキル」)、この組み合わせはより具体的に置換アルキルを含む置換基の少なくとも1つを定義する。例えば、「アリールアルキル」は、少なくとも1つの置換基がアリール(例えばベンジル)である、上記で定義される置換アルキル基をいう。それ故、用語「アリール(C0-4)アルキル」は、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、別の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(C0)アルキルも含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも1つの置換基がヘテロアリールである、上記で定義される置換アルキル基をいう。
置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に言及する場合、これらの基は、置換アルキル基について上記で定義したように、1～3個の置換基で置換されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語「アルコキシ」には、-O-C1-6アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、1～4個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルなど、全ての基に対する選択は、当該分野の業者により安定な化合物が得られるように行われることが理解されるべきである。
本明細書で用いる用語「置換された」は、指定の原子の通常の原子価を超えない場合、指定の原子または基の1以上の任意の水素が、示された基から選択された基で置換されることを意味する。置換基がオキソ、またはケト(すなわち=O)である場合、原子の2水素が置換される。ケト置換基は、芳香族部分に存在しない。特に断りが無い限り、置換基は、核構造に向かって命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙げられている場合、この置換基の核構造への接続部分は、アルキル部位に存在することが理解される。本明細書で用いる環二重結合は、2つの隣接した環原子の間(例えば、C=C、C=N、またはN=N)で形成される二重結合である。
置換基および/または可変部の組み合わせは、その組み合わせにより、安定な化合物または有用な合成中間体が得られる場合のみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物から有用な純度まで単離し、その後有効な治療剤への製剤化に耐えられる程、十分強固な化合物であることを意味する。現在挙げている化合物が、N-ハロゲン、S(O)2H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
用語「シクロアルキル」は、モノ-、ビ-またはポリ環システムをいう。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、およびC7のシクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、以下に限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどである。本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環残基」は、任意の安定な3、4、5、6、または7員単環または二環、または7、8、9、10、11、12、または13員二環または三環を意味することを意図し、そのうちのいずれかは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。そのような炭素環の例には、以下に限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記のように、架橋環が炭素環の定義に含まれる(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断りが無い限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むことが意図される。1以上の炭素原子が2つの非隣接炭素原子を結ぶ場合に架橋環が生じる。好ましい架橋は、1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環を二環に変換させることに注意されたい。環が架橋される場合、該環に列挙された置換基は架橋上にも存在し得る。
用語「アリール」は、環部分の6～12個の炭素原子単環または二環芳香族炭化水素基(例えば、フェニル、およびナフチル基)をいい、それぞれは、置換されていてもよい。
従って、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチル、ならびに次の環システム:
Figure 0007489381000015
 などが挙げられ、これらは適宜、環の任意の利用可能な原子で置換されていてもよい。
好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および
Figure 0007489381000016
 が挙げられる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロゲン置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロゲン置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、OCF3が挙げられる。
それ故、アリール基の例として:
Figure 0007489381000017
 などが挙げられ、これらは適宜、任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてもよい。好ましいアリール基は、適宜置換されたフェニルである。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、または「ヘテロシクリル」は、同義で用いられてもよく、少なくとも1つの環が少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する、置換および非置換3～7員単環基、7～11員二環基、および10～15員三環基を意味し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはO、S、およびNから選択される、1、2、または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むそのような基のそれぞれの環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1～4個の窒素原子を含み得て、各環のヘテロ原子の総数が4個以下であり、さらに環に少なくとも1つの炭素原子が含まれる。該窒素原子および硫黄原子は、適宜酸化されてもよく、該窒素原子は、適宜四級化されてもよい。二環基および三環基を生じる縮合環は、炭素原子のみを含み得て、飽和、部分飽和、または完全不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。本明細書で用いる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、および「ヘテロシクリル」には、下に定義する「ヘテロアリール」基が挙げられる。
下に示すヘテロアリール基に加え、単環ヘテロシクリル基には例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環ヘテロシクロ基には、例えばキヌクリジニルが挙げられる。さらに単環ヘテロシクリル基には、
Figure 0007489381000018
 が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環に少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する、置換芳香族および非置換芳香族の5または6員単環基、9または10員二環基、および11～14員三環基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはO、S、およびNから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1～4個の窒素原子を含み得て、各環のヘテロ原子総数が4個以下であり、各環は少なくとも1つの炭素原子を有する。二環および三環基を生じる縮合環は、炭素原子のみを含み得て、飽和、部分飽和、または不飽和であってもよい。該窒素原子および硫黄原子は、適宜酸化されてもよく、該窒素原子は、適宜四級化されてもよい。二環または三環のヘテロアリール基には、少なくとも1つの完全芳香環が含まれなければならないが、他の縮合環または環は、芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。さらにその環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、原子価によっては、適宜=O(オキソ)でさらに置換されていてもよい。
単環ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
二環ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
三環ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
式Iの化合物において、好ましいヘテロアリール基には、
Figure 0007489381000019
 などが挙げられ、これらは、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で適宜置換されていてもよい。
特に断りが無い限り、特にアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル)と命名された化合物について言及する場合、該化合物には、0～3個、好ましくは0～2個の、前述のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび/またはヘテロアリール基から選択される、適当な置換基を有する環が含まれることが意図される。
用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和単環または二環をいう。それ故、上記用語にはシクロアルキルおよびアリール環が含まれる。単環式炭素環は、3～6個の環原子を有し、さらにより一般的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されるような7～12個の環原子、またはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置されるような9または10個の環原子を有する。単環および二環式炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。上記炭素環は置換されていてもよく、その場合、置換基は前述のシクロアルキルおよびアリール基から選択される。
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。
用語「不飽和」が、環または基を指して本明細書で用いられる場合、該環または基が、完全不飽和または部分不飽和であってもよい。
明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物および医薬的に許容される化合物として有用な化合物および/または医薬的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように、当業者に選択され得る。
式Iの化合物は、(イオン化していない)遊離体で存在し得るか、または塩を形成し得て、それらもまた本発明の範囲に含まれる。特に断りが無い限り、本発明の化合物への言及は、その遊離体および塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および/または有機酸および塩基で形成された酸性および/または塩基性塩を表す。さらに、用語「塩」は、双性イオン(分子内塩)を含んでもよい。例えば、式Iの化合物の場合、塩基性部分(例えば、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環)、および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含む。医薬的に許容される(すなわち、無毒かつ生理学的に許容される)塩とは、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しないような許容される金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、その他の塩も、例えば、製造過程で使用され得る単離または精製のステップにおいて有用な場合もあり、それ故、その他の塩も本発明の範囲であると考えられる。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を一定量の酸または塩基(例えば1当量)と反応させることで、溶媒中、例えば塩を沈殿させるか、または水溶液を次いで凍結乾燥させることにより形成してもよい。
酸付加塩の例には、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成された塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成される)、スルホン酸塩(例えば本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えばトシレート)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
塩基塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)、バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩、有機塩基塩、例えば、有機アミン(例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン)、または類似の医薬的に許容されるアミン、およびアミノ酸塩(例えばアルギニン、リシン)などが挙げられる。塩基性含窒素基は、試薬(例えば低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキル硫酸塩(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)、およびその他の基)により四級化されていてもよい。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく接触させるのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比をもたらす、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物を酸塩または塩基塩に調製することで修飾された本明細書に開示される化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、以下に限らないが、アミンのような塩基性基との鉱酸塩または有機酸塩、およびカルボン酸のような酸性基とのアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、従来の無毒な塩、または例えば無毒な無機酸または有機酸から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の無毒な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの;および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製された塩などが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基部分または酸部分を含む親化合物から、従来の化学的手法により合成することが出来る。一般に、そのような塩は、水中、または有機溶媒中、またはその二つの混合溶媒中で、当量の適当な塩基または酸を用いてこれらの化合物の遊離酸体または遊離塩基体と反応させることで製造することが出来る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、内容が引用により本明細書に包含される、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA(1990)に記載される。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋な状態または実質的に純粋な状態であると期待される。立体異性体は、1以上のキラル原子を有することによる光学異性体化合物、ならびに1以上の結合の回転制限による光学異性体化合物(アトロプ異性体)を含んでもよい。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびその混合物を包含する。さらに具体的には、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。該ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーなど、物理的方法により分割できる。それぞれの光学異性体は、例えば、光学活性な酸と塩形成後に結晶化するなど、従来の方法によりラセミ体から得られうる。
本発明は、本発明の化合物に含まれる原子の全ての同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、13Cおよび14Cが含まれる。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、または本明細書に記載されているものと類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造することが出来る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた意図される。用語「プロドラッグ」は、患者に投与後、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式Iの化合物、および/またはその塩および/または溶媒和物を生じる化合物を表す。体内で変換され、生物活性剤（すなわち式Iの化合物）を与えるあらゆる化合物は、本発明の精神の範囲において、プロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は生理的加水分解性エステルを形成できる。そのエステルは体内で加水分解されることにより式Iの化合物自体を得るプロドラッグとして働く。加水分解は多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。そのエステル自体に活性があるか、または血液中で加水分解が起こる場合は、非経口投与され得る。式Iの化合物の生理的加水分解性エステルの例には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル(例えば、メトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル)、および例えばペニシリンやセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理的加水分解性エステルが挙げられる。このようなエステルは、当業者に公知の従来の技法により製造され得る。
様々なプロドラッグの形態が当該分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、各内容が引用により本明細書に援用される、
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)、およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
式Iの化合物およびその塩は、その互変異生体が存在し得て、そこで水素原子は他の部分の分子に置き換えられ、分子中の原子間の化学結合は結果的に転移される。あらゆる互変異性体が存在する限りにおいて、互変異性体は本発明に含まれると理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体も有し得る。
さらに、式Iの化合物の溶媒和物(例えば水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
(有用性)
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むIL-23刺激およびIFNα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能には、以下に限らないが、IL-12刺激応答が挙げられる。
従って、式Iの化合物は、Tyk2に作用し、シグナル伝達に介在することで、IL-23またはIFNαの機能の調節、特にIL-23、IL-12および/またはIFNαの機能の選択的阻害と関係する病状の治療に有用性がある。そのような病状には、IL-23、IL-12、またはIFNα関連疾患であって、病原性機構がこれらのサイトカインにより介在される病状が挙げられる。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
IL-23、IL-12およびIFNα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性を考慮すると、式Iの化合物は、以下に限らないが、それぞれ炎症性疾患(例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患);自己免疫性疾患(例えばバセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬);自己炎症性疾患(例えばCAPS、TRAPS、FMF、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎);代謝疾患(例えば2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞);骨破壊性疾患(例えば骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患);増殖性障害(例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病);血管新生病(例えば固形腫瘍、眼内血管新生、および新生児血管腫);感染症(例えば敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢);神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害による脳虚血または神経変性疾患、腫瘍)およびウイルス疾患(例えば転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、IL-23)など、IL-23、IL-12またはIFNα関連疾患を治療するのに有用である。
より具体的に、本発明の化合物で治療され得る特定の病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患;大量の好中球浸潤が特徴の疾患;リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害による脳虚血または神経変性疾患;血管新生病(例えば固形腫瘍、眼内血管新生、および新生児血管腫);ウイルス疾患(例えば急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍、およびヘルペス);卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[低酸素症]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。好ましい治療方法は、病状が、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは、好ましい治療方法は、病状が、虚血再灌流傷害(例えば、卒中に起因する脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞に起因する心臓虚血再灌流傷害)から選択されるものである。他の好ましい治療方法は、病状が多発性骨髄腫であるものである。
用語「IL-23、IL-12および/またはIFNα関連病状」または「IL-23、IL-12および/またはIFNα関連疾患または障害」が本明細書で用いられる場合、それぞれは、上記で定義されるあらゆる全ての病状、ならびにIL-23、IL-12および/またはIFNαにより影響されるあらゆる他の病状を包含することを意図する。
それ故、本発明は、その治療を必要とする対象に治療上有効量の少なくとも1つの式Iの化合物またはその塩を投与することを特徴とする、上記病状の治療方法を提供する。「治療上有効量」は、単体、または組み合わせて投与する場合、IL-23、IL-12および/またはIFNα機能の阻害および/または疾患の治療に有用な、本発明の化合物の量を含むことが意図される。
IL-23、IL-12および/またはIFNα関連疾患の治療方法は、式Iの化合物単体またはそれぞれとの組み合わせおよび/または上記病状を治療するのに有用な、他の適切な治療剤を投与することを含んでもよい。従って、「治療上有効量」は、IL-23、IL-12および/またはIFNα機能の阻害および/またはIL-23、IL-12および/またはIFNα関連疾患の治療に有用な本発明の化合物との組み合わせの量もまた含むことが意図される。
そのような他の治療剤の例には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(CSAID)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤;核移行阻害剤(例えばデオキシスペルグアリン(DSG));非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)(例えばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ);ステロイド(例えばプレドニゾンまたはデキサメサゾン);抗ウイルス剤(例えばアバカビル);抗増殖剤(例えばメトトレキサート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標));抗マラリア剤(例えばヒドロキシクロロキン);細胞毒性剤(例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド);TNF-α阻害剤(例えばテニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体)、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、上記のその他の治療剤は、例えば、Physicians' Desk Reference(PDR)に記載の量、または当業者により定められた量で用いられてもよい。本発明の方法において、このような他の治療剤を、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与し得る。本発明はまた、上記に記載のIL-23、IL-12および/またはIFNα介在疾患を含む、Tyk2介在シグナル伝達の阻害によるIL-23、IL-12またはIFNα関連の病状の治療が可能な、医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記に記載のその他の治療剤を含んでもよく、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適するタイプの医薬品添加物(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の当業者に周知の技法に従って製剤化されてもよい。
従って、本発明はさらに、1以上の式Iの化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を動物、特に哺乳類に運搬する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
式Iの化合物は、部位特異的治療または送達される薬物量の必要に応じて、治療する病状に適切な任意の手段で投与されてもよい。他の送達方法も考えられるが、局所投与は皮膚関連疾患に対して一般に好ましく、全身治療はがん性または前がん性疾患に好ましい。例えば、本化合物は、経口投与(例えば錠剤、カプセル、顆粒、散剤、または液体製剤(例えばシロップ剤)の形態);局所投与(例えば溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態);舌下投与;頬側投与;非経口投与(例えば皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴(例えば、無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として);経鼻投与(例えば吸入スプレー);局所投与(例えばクリームまたは軟膏の形態);直腸投与(例えば坐薬形態);またはリポソームで投与され得る。無毒かつ医薬的に許容されるビークルまたは希釈剤を含む製剤が投与されてもよい。本化合物は、即時放出または持続放出に適切な形態で投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物により達成され得るか、または特に持続放出の場合、例えば皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成されてもよい。
局所投与用組成物の例には、局所担体(例えばPLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油))が挙げられる。
経口投与用組成物の例には、例えば当分野で既知の、嵩高さを付与するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液;および例えば当分野で既知の、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/またはその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物もまた、舌下投与および/または頬側投与により、例えば成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤で経口的に送達され得る。組成物の例には、速溶性希釈剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロース、および/またはシクロデキストリンが挙げられ得る。また、このような製剤には、高分子量賦形剤(例えばセルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG));粘膜接着を補助する賦形剤(例えばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、および/またはマレイン無水物コポリマー(例えばGANTREZ(登録商標));および放出制御剤(例えばポリアクリルコポリマー(例えばCARBOPOL 934(登録商標))が含まれてもよい。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤もまた、製剤および使用を容易にするために加えられてもよい。
経鼻エアロゾル投与または吸入投与用組成物の例には、例えば当分野で既知の、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収および/またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および/または他の可溶化剤または分散剤を含み得る溶液が挙げられる。
非経口投与用組成物の例には、例えば、無毒かつ非経口的に許容される、適切な希釈剤または溶媒(例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液)、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド、およびオレイン酸などの脂肪酸)を含み得る注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
直腸投与用組成物の例には、例えば、適切な非刺激性賦形剤(例えば、室温で固体だが直腸腔内で薬剤を放出するために液化および/または溶解する、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール)を含み得る坐薬が挙げられる。
本発明の化合物の治療上有効量は、当業者により決定され得て、例えば哺乳動物の体重に対して、1日あたり約0.05～1000mg/kg;1～1000mg/kg;1～50mg/kg;5～250mg/kg;250～1000mg/kgの活性化合物の投与量を含み、これは、単回投与または1日1～4回などの個別分割投与形態で投与されてもよい。任意の特定の対象に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は、変化し得て、様々な因子(用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、健康状態、性別および食事、投与の方法および時間、排泄速度、薬の飲み合わせ、および特定の病状の重症度など)によることが理解される。好ましい治療対象には、動物、最も好ましくは哺乳動物種(例えばヒト、および飼育動物(例えばイヌ、ネコ、ウマなど))が挙げられる。それ故、用語「患者」が本明細書で用いられる場合、この用語は、IL-23、IL-12および/またはIFNα介在機能の調節により影響を受ける、あらゆる対象を含むことが意図され、最も好ましくは哺乳動物種である。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用する様々な方法を用いて合成されてもよい。本発明の化合物を製造するための一般合成スキームは、下記に記載されている。本スキームは理解を助けるものであって、本発明の化合物を製造するために当業者の使用し得る可能性のある技術を制限するものではない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者に明白であろう。さらに、合成における様々なステップは、所望の化合物または他の化合物を得るために別の順序で行ってもよい。一般スキームに記載の方法で製造された本発明の化合物の例を、下に示す製造および実施例セクションに示す。
式(I)の化合物、および式(I)の化合物の製造に用いられる中間体の製造は、次の実施例および関連の工程で示される方法を用いて製造され得る。これらの実施例で用いられる方法および条件、ならびにこれらの実施例で製造される実際の化合物は、限定を意味するものではなく、式(I)の化合物がどのように製造され得るかを説明するものであることを意味する。これらの実施例で用いられる出発物質および試薬は、本明細書に製造方法が記載されていない場合、一般に市販品として入手可能であるか、または化学文献にて報告されているか、あるいは化学文献に記載の方法を用いて製造されてもよい。
記載の実施例において、フレーズ「乾燥および濃縮した」は、一般に、有機溶媒中の溶液を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかで乾燥し、続いて濾過し、濾液から溶媒を(一般に減圧下、製造する物質の安定性に適する温度で)除去することをいう。カラムクロマトグラフィーは、Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を用いて充填済みシリカゲルカートリッジで、示した溶媒または混合溶媒で溶出して行われた。
(略語)
以下の略語が使用された。
Figure 0007489381000020
(製造)
市販品として入手できない試薬、および本発明の式Iの化合物の合成に用いる試薬の合成の製造法を以下に示す。表およびスキーム中のあらゆるキラル化合物は、特に断りが無い限り、ラセミ体である。
逆相分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、YMC S5 ODSカラム(20x100、20x250、または30x250ミリメートル(mm))を用いてShimadzu 8A液体クロマトグラフィーで行った。0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を加えたメタノール(MeOH)/水混合溶媒を用いてグラジエントをかけて溶出した。
HPLCメソッド
メソッドA:
カラム: Waters Acquity BEH C18 2.0x50mm、1.7μm; 移動相A: 水(0.1%TFA含有); 移動相B: MeCN(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; 流速 1mL/分; グラジエント: 0～100%Bで1.5分かけて溶出後、次いで100%Bで0.5分溶出
QC-ACN-AA-XB: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出： UV(220nm)
メソッドE:
カラム: Phenominex Kinetics C18、2.1x50mm、2.1μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相A: 10%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有); 移動相B: 90%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0～100%Bで2分かけて溶出: UV(220nm)
メソッドF:
カラム: YMC Combiscreen ODS-A 4.6X50mm S-5; 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相A: 10%メタノール/水(0.1%TFA含有); 移動相B: 90%メタノール/水(0.1%TFA含有); 温度: RT; 流速 1mL/分; グラジエント: 0～100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; UV(254nm)
メソッドQC-ACN-AA-XB:
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出： UV(220nm)
メソッドQC-ACN-TFA-XB:
カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出： UV(220nm)
メソッドI:
カラム: Sunfire C18 (4.6x150)mm、3.5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.05%TFA含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.05%TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント:10～100%Bで12分かけて溶出; 流速：1mL/分
メソッドTS1:
カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1x50mm)、1.7μm; 溶媒A: 100%水(0.05%TFA含有); 溶媒B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有); グラジエント: 2～98%Bで1分かけて溶出後、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速: 0.8mL/分
実施例1
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(トリ重水素メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000021
Figure 0007489381000022
ステップ1:
3-ブロモ-2-メトキシアニリン(500mg、2.48mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(943mg、3.71mmol)、KOAc(729mg、7.42mmol)およびPdCl2(dppf)(91mg、0.124mmol)/1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を窒素ガスで10分間バブリングして脱気した。この反応混合物を密封し、100℃で4.5時間加熱した。加熱完了後、この反応液を室温に冷却し、シリカゲルに直接ロードし、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出溶媒:ヘキサン/EtOAc 0～100%)。所望のフラクションを濃縮し、得られた物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:DCM/MeOH 0～10%)で精製し、2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンを得た。LCMS m/z 250.0 (M+H)+; HPLC tR 0.73分(分析HPLCメソッドTS1); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.12 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 3.82 (s, 5H), 1.37 (s, 12H)
ステップ2:
4,6-ジクロロ-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(295mg、1.41mmol)および2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(387mg、1.55mmol)/THF(6mL)の溶液に、LiHMDS(THF溶液、1M、3.53mL、3.53mmol)を加えた。この反応バイアルを25℃で20分間撹拌した。完了後、この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMおよび水で希釈した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(1.41mmol)の粗製物質を定量的に得たと仮定し、その量として用いた。LCMS m/z 422.1 (M+H)+; HPLC tR 1.07分(分析HPLCメソッドTS1)
ステップ3:
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.11mmol、ステップ2の粗製物)、シクロプロパンカルボキサミド(50.5mg、0.593mmol)、Pd2(dba)3(10.9mg、0.012mmol)、Xantphos(13.7mg、0.024mmol)およびCs2CO3(97mg、0.296mmol)/1,4-ジオキサン(1mL)の混合物を窒素ガスで5分間バブリングして脱気した。この反応容器を密封し、130℃で30分間加熱した。加熱完了後、この反応液を室温に冷却し、シリカゲルに直接ロードし、カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:DCM/MeOH 0～10%)で精製し、水溶性不純物が混在した所望の生成物を得た。回収したフラクションをDCMに溶解し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(27mg、0.057mmol、52%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 471.2 (M+H)+; HPLC tR 0.95分(分析HPLCメソッドTS1); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 10.90 (s, 1H), 9.53 (br. s., 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.79 (ddd, J=12.3, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H)
ステップ4:
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(20mg、0.043mmol)をMeOH(0.3mL)に懸濁し、ナトリウムアジド(5.5mg、0.085mmol)および酢酸銅(II)(1.9mg、0.011mmol)を加えた。この反応液を大気圧下、65℃で2.5時間撹拌した。完了後、この反応液を室温に冷却し、アスコルビン酸ナトリウム(2.1mg、0.011mmol)および4-(プロパ-2-イン-1-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(29.5mg、0.170mmol)を続けて加えた。この反応液を2時間撹拌した。完了後、この反応液を濃縮し、DMFに溶解し、0.45μシリンジフィルターで濾過し、分取LC/MS(条件: カラム: Waters XBridge C18、19x200mm、5μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0～100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド・TFA(11.4mg、0.017mmol、38%収率)を得た。LCMS m/z 559.3 (M+H)+; HPLC tR 1.18分(分析HPLCメソッドQC-ACN-AA-XB); 選択NMRピーク: 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 0.91-0.77 (m, 4H)
実施例1と同様の製造方法を用いて表1の実施例を製造した。
Figure 0007489381000023
Figure 0007489381000024
実施例6
4-((3-(5-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000025
Figure 0007489381000026
ステップ1:
4,6-ジクロロ-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(605mg、2.89mmol)および3-アミノ-2-メトキシベンゾニトリル(472mg、3.18mmol)のTHF(15mL)溶液に、LiHMDS(0.5M、2-MeTHF溶液、18.52mL、9.26mmol)を加えた。この反応バイアルを25℃で35分間撹拌した。完了後、この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびDCMを添加してクエンチした。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、定量的な収量の6-クロロ-4-((3-シアノ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(2.89mmol)と考えられる物質を得て、それとして次に用いた。LCMS m/z 321.0 (M+H)+; HPLC tR 0.84分(分析HPLCメソッドTS1)
ステップ2:
ステップ1で得られた物質(6-クロロ-4-((3-シアノ-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(2.89mmol))、シクロプロパンカルボキサミド(1.23g、14.5mmol)、Pd2(dba)3(0.265g、0.289mmol)、Xantphos(0.334g、0.578mmol)およびCs2CO3(2.354g、7.23mmol)/1,4-ジオキサン(15mL)の混合物を窒素ガスで5分間バブリングして脱気した。この反応容器を密封し、130℃で45分間加熱した。完了後、この反応混合物をDCMで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。得られた粗製単離体を次いでカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ロード: DMF、溶出溶媒: DCM/MeOH 0～10%)で精製し、水溶性不純物を含むフラクションを得た。所望のフラクションを合わせて水で5回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、定量的な収量と考えられる4-((3-シアノ-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(2.76mmol)を得た。化合物をそれとして次に用いた。LCMS m/z 370.1 (M+H)+; HPLC tR 0.78分(分析HPLCメソッドTS1); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 4H)
ステップ3:
4-((3-シアノ-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.541mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(192mg、2.76mmol)/EtOH(15mL)の混合物に、水酸化カリウム(149mg、2.65mmol)を加えた。この混合物を密封し、80℃で加熱した。24時間後、再び塩酸ヒドロキシルアミン(192mg、2.76mmol)および水酸化カリウム(149mg、2.65mmol)をそれぞれ加え、この反応液を80℃でさらに90分間加熱した。加熱完了後、反応液を室温に冷却し、濃縮し、少量のMeOHを含むDCMに溶解し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、定量的な収量の(Z)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.541mmol)と考えられる物質を得て、それとして次に用いた。LCMS m/z 403.1 (M+H)+; HPLC tR 0.55分(分析HPLCメソッドTS1)
ステップ4:
ステップ3で得た物質の一部(1/10の量、(Z)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.0541mmol))を、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(19mg、0.108mmol)を含むDMF(0.5mL)に懸濁した。この混合物に、DIC(0.020mL、0.130mmol)を室温で加え、反応液を90分間撹拌した。次いで、TBAF(THF溶液、1M、0.249mL、0.249mmol)を一度に加えた。4時間後、再びTBAF(THF溶液、1M、0.12mL、0.12mmol)を加えた。16時間後、この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびDCMを数滴加えてクエンチした。水層をCHCl3/iPrOH(4/1)で4回抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、定量的な収量のtert-ブチル((3-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)カルバメート(0.0541mmol)と考えられる物質を得て、それとして次に用いた。LCMS m/z 542.3 (M+H)+; HPLC tR 1.71分(分析HPLCメソッドQC-ACN-AA-XB)
ステップ5:
ステップ4で得た物質の半量(tert-ブチル((3-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)カルバメート(0.0270mmol))をDCM(0.5mL)およびTFA(0.5mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌した。撹拌完了後、この反応液を濃縮した。得られた粗製残渣にEt3N数滴を加えたDMFに溶解し、剰余のTFAをクエンチした。この物質を分取LC/MS(条件: カラム: Waters XBridge C18、19x200mm、5μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5～55%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、4-((3-(5-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(1.2mg、2.61μmol、9.66%収率)を得た。LCMS m/z 442.3 (M+H)+; HPLC tR 1.11分(分析HPLCメソッドQC-ACN-AA-XB); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 0.89-0.71 (m, 4H)
実施例6と同様の製造方法を用いて表2の実施例を調製した。
Figure 0007489381000027
Figure 0007489381000028
Figure 0007489381000029
Figure 0007489381000030
Figure 0007489381000031
Figure 0007489381000032
Figure 0007489381000033
Figure 0007489381000034
Figure 0007489381000035
Figure 0007489381000036
Figure 0007489381000037
Figure 0007489381000038
Figure 0007489381000039
Figure 0007489381000040
Figure 0007489381000041
Figure 0007489381000042
Figure 0007489381000043
Figure 0007489381000044
Figure 0007489381000045
Figure 0007489381000046
Figure 0007489381000047
Figure 0007489381000048
Figure 0007489381000049
Figure 0007489381000050
Figure 0007489381000051
実施例120
4-((3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000052
Figure 0007489381000053
ステップ1:
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.931g、5mmol)、ブロモアセトニトリル(0.348mL、5.00mmol)および炭酸カリウム(1.037g、7.50mmol)/DMF(20mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(75mL)および水(75mL)の間に分配した。有機層を10%LiCl溶液(2x75mL)および食塩水(75mL)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)および濾過後、有機層を濃縮し、tert-ブチル4-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.08g、4.79mmol、96%収率)を暗黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ3.53 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.60-2.47 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
ステップ2:
tert-ブチル4-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.07g、4.75mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.495g、7.12mmol)および重炭酸ナトリウム(0.798g、9.50mmol)/tert-BuOH(20mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物をEtOAc(75mL)および水(75mL)の間に分配した。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、(Z)-tert-ブチル4-(2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(987mg、3.82mmol、80%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.38-3.27 (m, 6H), 2.32-2.25 (m, 4H), 1.43-1.35 (m, 9H)
ステップ3:
2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(6g、30.4mmol)、ヨードメタン(3.81mL、60.9mmol)および炭酸カリウム(10.52g、76mmol)/DMF(100mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。氷水(500mL)を加え、得られた懸濁液を30分間撹拌した。濾過および乾燥により、2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(5.17g、24.48mmol、80%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 219.1 (M+H)+; HPLC tR 1.46分(分析HPLCメソッドF); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.03 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)
ステップ4:
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(5.16g、24.44mmol)およびNaOH(1N、51.3mL、51.3mmol)/MeOH(200mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。MeOHをロータリーエバポレーターで除去し、残った溶液を水(100mL)で希釈した。pHを1N HClで1に調整し、得られた懸濁液を濾過し、乾燥して、2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸(4.65g、23.59mmol、97%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 198.0 (M+H)+; HPLC tR 1.01分(分析HPLCメソッドF); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.30 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H) カルボン酸のプロトンは観測されなかった。
ステップ5:
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸(4.55g、23.08mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.282g、2.308mmol)およびtert-ブタノール(3.31mL、34.6mmol)/DCM(200mL)の混合物に、0℃でジシクロヘキシルカルボジイミド(4.76g、23.08mmol)を2回に分けて加えた。この反応混合物を室温に戻し、室温で16時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を1N HCl(2x200mL)および食塩水(200mL)で洗浄した。乾燥(MgSO4)および濾過後、有機層を黄色半固体になるまで濃縮し、120g ISCOシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～30%EtOAc/Hexのグラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮して、tert-ブチル2-メトキシ-3-ニトロベンゾエート(5.11g、20.18mmol、87%収率)を薄黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.94 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)
ステップ6:
tert-ブチル2-メトキシ-3-ニトロベンゾエート(5.1g、20.14mmol)および10%Pd/C(1.072g、1.007mmol)/酢酸エチル(200mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。0.45μナイロンフィルターで濾過し、濾液を濃縮して、tert-ブチル3-アミノ-2-メトキシベンゾエート(4.50g、20.16mmol、100%収率)を黄色の油状物として得た。この物質は放置しておくことで結晶固体となった。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.11 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)
ステップ7:
4,6-ジクロロ-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(製造法は先行特許を参照)(1g、4.78mmol)およびtert-ブチル3-アミノ-2-メトキシベンゾエート(1.067g、4.78mmol)/THF(30mL)の溶液に、LiHMDS(1M、11.96mL、11.96mmol)を室温で5分かけて滴下して加えた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(150mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)の間に分配した。有機層を食塩水(150mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、琥珀色油状物になるまで濃縮し、80g ISCOシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～60%EtOAc/Hexのグラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮して、tert-ブチル3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(1.60g、4.04mmol、84%収率)を薄黄色固体として得た。LCMS m/z 396.4/398.2 (M+H)+; HPLC tR 2.93分(分析HPLCメソッドF)
ステップ8:
tert-ブチル3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(1.2g、3.03mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(0.516g、6.06mmol)、Pd2(dba)3クロロホルム付加体(0.313g、0.303mmol)、Xantphos(0.351g、0.606mmol)およびCs2CO3(3.95g、12.13mmol)/ジオキサン(20mL)の混合物を、5分間窒素バブリングして脱気した。この反応容器を密封し、130℃で6時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物をEtOAc(100mL)および水(50mL)の間に分配した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、黄色油状物を得た。これを80g ISCOシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100%EtOAc/Hexのグラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮して、tert-ブチル3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(1.01g、2.272mmol、75.0%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 445.5 (M+H)+; HPLC tR 2.59分(分析HPLCメソッドF)
ステップ9:
tert-ブチル3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(1.01g、2.272mmol)およびHCl(4Nジオキサン溶液、5.68mL、22.72mmol)/DCM(10mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。この反応混合物を冷凍庫で3日間放置した。揮発性溶媒を減圧除去し、得られた残渣を乾燥し、((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸・HCl(0.96g、2.260mmol、99%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 389.3 (M+H)+; HPLC tR 1.48分(分析HPLCメソッドF)
ステップ10:
3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸(350mg、0.901mmol)、(Z)-tert-ブチル4-(2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(233mg、0.901mmol)、3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン・HCl(190mg、0.991mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(152mg、0.991mmol)およびトリエチルアミン(377μL、2.70mmol)/DMFの混合物を、18時間室温で撹拌した。出発物質以外の各試薬を再び最初の半分量加え、室温で3日間撹拌し続けた。さらに(Z)-tert-ブチル4-(2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg)、続いてBOP(199mg、0.451mmol)を加え、混合物を1時間室温で撹拌した。この反応混合物をEtOAc(40mL)および水(40mL)の間に分配した。有機層を10%LiCl溶液(2x40mL)および食塩水(40mL)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)および濾過後、有機層を濃縮し、(Z)-tert-ブチル4-(2-アミノ-2-(((3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾイル)オキシ)イミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(565mg、0.899mmol、100%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 629.5 (M+H)+; HPLC tR 2.28分(分析HPLCメソッドF)
ステップ11:
(Z)-tert-ブチル4-(2-アミノ-2-(((3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾイル)オキシ)イミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(565mg、0.899mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(1M、THF溶液、1.348mL、1.348mmol)/アセトニトリル(9mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(30mL)および水(30mL)の間に分配すると、エマルジョンが形成された。NaCl(～1g)を加え、層を分離した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)および濾過後、有機層を濃縮し、黄色油状物を得た。これを24g ISCOシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/Hexのグラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮して、tert-ブチル4-((5-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(213mg、0.349mmol、38.8%収率)を灰白色固体として得た。LCMS m/z 611.5 (M+H)+; HPLC tR 2.35分(分析HPLCメソッドF)
ステップ12:
tert-ブチル4-((5-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(201mg、0.329mmol)およびHCl(4Nジオキサン溶液、0.823mL、3.29mmol)/DCM(4mL)の混合物を、室温で一夜放置した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、乾燥して、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド・HCl(180mg、0.329mmol、100%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 511.5 (M+H)+; HPLC tR 1.91分(分析HPLCメソッドF)
ステップ13:
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド・HCl(12mg、0.022mmol)、無水酢酸(2.277μL、0.024mmol)およびトリエチルアミン(0.012mL、0.088mmol)/DCM(0.25mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。MeOH(0.2mL)を加え、揮発性溶媒を減圧除去した。得られた残渣をDMSOに溶解し、分取LC/MS(条件: カラム: Waters xbridge c-18、19x100 mm、5μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10～80%Bで12分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-((3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(10.3mg、0.0.018mmol、84%収率)を得た。LCMS m/z 553.2 (M+H)+; HPLC tR 1.25分(QC-ACN-AA-XB); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.55 (d, J=4.7 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 0.90-0.75 (m, 4H) 観測されないピークは溶媒および水のピークと共鳴している。
実施例120と同様の製造方法を用いて表3の実施例を調製した。
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実施例239
5-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルチアゾール-2-カルボキサミド
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Figure 0007489381000085
ステップ1:
エチル2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(116mg、0.491mmol)、2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(135mg、0.540mmol)および1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(16.01mg、0.025mmol)/ジオキサン(4mL)の撹拌混合物を、5分間窒素バブリングして脱気した。K3PO4水溶液(2M、0.737mL、1.474mmol)を素早く加え、この反応混合物を100℃で1時間加熱した。LC-MSにて所望の生成物の質量に完全に変換されていることが示された。この反応混合物を室温に冷却した。この反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。これによりエチル2-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(84mg、0.299mmol、60.8%収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z 279.2 (M+H)+; HPLC tR 0.86分(HPLCメソッドA)
ステップ2:
4,6-ジクロロ-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(62mg、0.297mmol)およびエチル2-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(83mg、0.297mmol)/テトラヒドロフラン(2.5mL)の溶液に、室温でLiHMDS(1M、0.741mL、0.741mmol)を5分かけて滴下して加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(1mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(30mL)および飽和NH4Cl溶液(30mL)の間に分配した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、琥珀色油状物になるまで濃縮した。これを12g ISCOシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～60% EtOAc/Hexのグラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮して、エチル2-(3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(80mg、0.176mmol、59.2%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 451.2 (M+H)+; HPLC tR 1.02分(分析HPLCメソッドA)
ステップ3:
4-(3-((2-クロロ-5-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チアゾール-2-カルボキサミド(80mg、0.177mmol)、Xantphos(20.53mg、0.035mmol)、およびシクロプロパンカルボキサミド(75mg、0.887mmol)/ジオキサン(3mL)の混合物を、5分間窒素バブリングして脱気した。次いでCs2CO3(231mg、0.710mmol)およびPd2(dba)3(16.25mg、0.018mmol)を加え、容器を密封し、この反応液を130℃で45分間撹拌した。LC-MSにて反応が完了したことが示された。この反応液を室温に冷却し、次いで濃縮し、12g ISCOカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～15% MeOH/DCM)で精製した。これにより、エチル2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(66mg、0.129mmol、73.0%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 500.2 (M+H)+; HPLC tR 0.89分(分析HPLCメソッドA)
ステップ4:
エチル2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(41mg、0.082mmol)/THF(2mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.13mg、0.098mmol)/水(0.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で週末の間撹拌した。揮発性溶媒を減圧除去し、2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)チアゾール-5-カルボン酸・リチウム塩(38mg、0.081mmol、98%収率)を黄色固体として得た。これをそのまま次の反応に用いた。LCMS m/z 472.4 (M+H)+; HPLC tR 0.72分(分析HPLCメソッドA)
ステップ5:
2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)チアゾール-5-カルボン酸・リチウム塩(13mg、0.028mmol)、2Mジメチルアミン(THF溶液、0.069mL、0.138mmol)、BOP(18.29mg、0.041mmol)およびEt3N(0.019mL、0.138mmol)/DMF(0.5mL)の混合物を室温で一夜撹拌した。LC-MSで反応が完了したことが示されたため、この反応液をメタノールで1.5mLに希釈した。次いで濾過し、精製した。これにより2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド(1.9mg、3.70μmol、13.41%収率)を得た。LCMS m/z 499.5 (M+H)+; HPLC tR 0.72分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 3H), 3.25 (br s, 2H), 3.17 (br s, 1H), 3.04 (br s, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.06 (br s, 1H), 0.86-0.77 (m, 4H)
実施例239と同様の製造方法を用いて表4の実施例を調製した。
Figure 0007489381000086
Figure 0007489381000087
Figure 0007489381000088
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実施例409
N-(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルピリダジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007489381000130
Figure 0007489381000131
ステップ1:
4,6-ジクロロ-3-メチルピリダジン(112mg、0.687mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(64.3mg、0.756mmol)、Cs2CO3(448mg、1.374mmol)、xantphos(59.6mg、0.103mmol)およびPd2(dba)3(62.9mg、0.069mmol)/1,4-ジオキサン(1mL)の混合物をマイクロ波容器に入れ、窒素で5分間スパージし、密封し、130℃で20分間加熱した。冷却および濾過し、次いでHPLC(HPLC条件: Phenomenex Luna 5μ C18 カラム(30x100mm); MeCN(0.1%TFA)/水(0.1%TFA); 10%～100%で15分かけてグラジエント; 30mL/分)で精製した。単離した生成物のフラクションをAcOEt(50mL)で希釈し、これを飽和NaHCO3(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮し、N-(5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(35mg、0.165mmol、24.07%収率)を得た。LCMS m/z 211.9/213.9 (M+H)+; HPLC tR 0.72分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.74-9.46 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.95 (tt, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.22-1.10 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 2H)
ステップ2:
N-(5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(10mg、0.047mmol)、2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(19.30mg、0.094mmol)、Pd2(dba)3(4.33mg、4.72μmol)、xantphos(5.47mg、9.45μmol)およびCs2CO3(46.2mg、0.142mmol)/1,4-ジオキサン(1mL)の混合物を窒素で5分間スパージした。この反応容器を密封し、マイクロ波下、130℃で30分間加熱した。冷却および濾過し、次いでHPLCで精製し、N-(5-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルピリダジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(2.5mg、6.52μmol、13.81%収率)を得た。LCMS m/z 380.2 (M+H)+; HPLC tR 1.00分(分析HPLCメソッドQC-ACN-AA-XB);1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.56 (d, J=3.1 Hz, 6H), 1.93 (br. s., 1H), 0.80-0.61 (m, 4H)
実施例410
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(5-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000132
Figure 0007489381000133
ステップ1:
3-((6-クロロ-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸(参照: Wipf, P. et al.; Org. Lett., 2004, vol. 6, # 20, p. 3593-3595、98mg、0.288mmol)/ジクロロメタン(5mL)およびTHF(5mL)の混合物に、塩化オキサリル(0.050mL、0.577mmol)およびDMF1滴を加えた。1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いでTHF(5mL)に溶解した。エチル4-(ビス(トリメチルシリル)アミノ)ブタ-2-イオネート(102mg、0.375mmol)およびTBAF(0.288mL、0.288mmol)を加えた。室温で一夜撹拌し、次いで水でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカートリッジ(24g、溶媒: EtOAc/Hexグラジエント(0～100%のEtOAcで13CVかけて溶出))で精製し、エチル4-(3-((6-クロロ-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンズアミド)ブタ-2-イオネート(55mg、0.123mmol、42.5%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 11.10 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.08-7.84 (m, 2H), 7.52 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.46 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.69 (br s, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H)
ステップ2:
エチル4-(3-((6-クロロ-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンズアミド)ブタ-2-イオネート(55mg、0.123mmol)/CH2Cl2(5mL)の混合物に、シリカを加えた。この反応液を室温で5日間撹拌した。反応混合物を濾過し、5%MeOH/DCMでよく洗浄した。濾液を濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカートリッジ(12g、溶媒: EtOAc/Hexグラジエント(0～100%のEtOAcで20CVかけて溶出))で精製し、エチル2-(2-(3-((6-クロロ-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)オキサゾール-5-イル)酢酸塩(40mg、0.089mmol、72.7%収率)を得た。LCMS m/z 449.1 (M+H)+; HPLC tR 0.84分(分析HPLCメソッドB)
ステップ3:
エチル2-(2-(3-((6-クロロ-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)オキサゾール-5-イル)酢酸塩(40mg、0.089mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(7.58mg、0.089mmol)、炭酸セシウム(58.1mg、0.178mmol)、xantphos(7.73mg、0.013mmol)およびPd2(dba)3(8.16mg、8.91μmol)/1,4-ジオキサン(2mL)の混合物をマイクロ波容器に入れ、窒素で5分間スパージし、密封し、130℃で20分間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカートリッジ(12g、溶媒: EtOAc/Hexグラジエント(0～100%のEtOAcで21CVかけて溶出後、次いで100%で9CV分溶出))で精製し、エチル2-(2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)オキサゾール-5-イル)酢酸塩(31mg、0.062mmol、69.9%収率)を得た。エチル2-(2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)オキサゾール-5-イル)酢酸塩(31mg、0.062mmol)/THFの混合物に、NaOH(1N、1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和KH2PO4で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-(2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)オキサゾール-5-イル)酢酸(24mg、0.051mmol、84%収率)を得た。LCMS m/z 470.21 (M+H)+; HPLC tR 0.69分(分析HPLCメソッドB)
ステップ4:
2-(2-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)オキサゾール-5-イル)酢酸(24mg、0.051mmol、84%)、ジメチルアミン塩酸塩(6.95mg、0.085mmol)、およびBOP(11.31mg、0.026mmol)/DMF(1mL)の混合物に、Et3N(0.012mL、0.085mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した。濾過し、HPLCで精製し、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(5-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(3.7mg、7.30μmol、42.9%収率)を得た。LCMS m/z 497.2 (M+H)+; HPLC tR 1.25分(分析HPLCメソッドQC-ACN-AA-XB); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.07 (t, J=5.2 Hz, 1H), 0.92-0.72 (m, 4H) DMSO-d6中の1H NMRは、所望の生成物とピークが一致した。
実施例410と同様の製造方法を用いて表5の実施例を調製した。
Figure 0007489381000134
Figure 0007489381000135
Figure 0007489381000136
実施例422
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000137
Figure 0007489381000138
ステップ1:
2-ブロモ-6-ニトロフェノール(5g、22.94mmol)/DMF(18mL)の溶液に、炭酸カリウム(9.51g、68.8mmol)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、次いでヨードメタン(2.87mL、45.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。
HPLCおよびLC-MSにて生成物に完全に変換されたことが示された。冷水(75mL)を加え、得られた混合物を撹拌し、ソニケーションを行った。次に、濾過により固体を回収した。この物質を次いでEtOAc(150mL)に溶解した。この溶液を1x10%LiClおよび1x食塩水で洗浄した。この反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。これを120g ISCOカラムにロードし、次いでフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～50%のEtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により淡黄色固体の1-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロベンゼン(4.997g、20.46mmol、89%収率)を得た。HPLC tR 0.92分(分析HPLCメソッドA)
ステップ2:
1-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロベンゼン(2.48g、9.62mmol)、亜鉛(6.29g、96mmol)および塩化アンモニウム(5.15g、96mmol)/エタノール(40mL)および水(5.71mL)の混合物を室温で一夜撹拌した。この反応液を次いでジクロロメタン(200mL)で希釈し、濾過した。濾液を水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。この物質をDCMに再溶解し、80gカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0-100%のEtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により、3-ブロモ-2-メトキシアニリン(1.95g、9.17mmol、95%収率)を無色の油状物として得た。HPLC tR 0.77分(分析HPLCメソッドA)
ステップ3:
3-ブロモ-2-メトキシアニリン(1.0g、4.95mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.347g、0.495mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.377g、1.980mmol)/DMA(20mL)の混合物を室温で撹拌し、乾燥窒素で10分間バブリングして脱気した。次いでエチニルトリメチルシラン(3.50mL、24.75mmol)およびジイソプロピルアミン(15.41mL、109mmol)を加えると、この反応混合物は即座に黄色溶液となった。次いで耐圧容器を密封し、105℃の温浴に入れた。105℃で一夜撹拌した。
ジイソプロピルアミン、過剰なTMS-アセチレンを蒸発させ、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機溶液を1x水酸化アンモニウム:飽和塩化アンモニウム(1:1)、1x飽和塩化アンモニウム、1x10%LiCl水溶液、1x食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを次いで濾過し、濃縮し、80g ISCOカラムにロードした。フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、不純物が混在した2-メトキシ-3-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(995mg、2.95mmol、59.6%収率)を褐色固体として得た。これを脱保護の反応にそのまま用いた。LCMS m/z 220.2 (M+H)+; HPLC tR 0.94分(分析HPLCメソッドA)
ステップ4:
2-メトキシ-3-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(995mg、4.54mmol)および炭酸カリウム(1881mg、13.61mmol)/メタノール(15mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。30分後、この反応が完了した。EtOAc(50mL)および水(25mL)の間に分配した。水層を1xEtOAcで洗浄し、次いでEtOAc層を合わせて1x飽和塩化アンモニウム、1x食塩水で洗浄した。この反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。この油状物を12g ISCOカラムにロードし、次いでフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～10%のMeOH/DCM)で精製し、3-エチニル-2-メトキシアニリン(301mg、2.004mmol、44.2%収率)を橙色油状物として得た。HPLC tR 0.52分(分析HPLCメソッドA)
ステップ5:
4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(220mg、1.052mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、3-エチニル-2-メトキシアニリン(163mg、1.105mmol)を加えた。この溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.63mL、2.63mmol)を針とシリンジを用いて滴下(＜2分)して加え、LCMSで反応が完了するまで撹拌した(～15分)。HCl(1M水溶液、1.579mL、1.579mmol)を加え、残余の塩基をクエンチした。次いでこの反応液をEtOAcおよび水の間に分配した。水層を1x酢酸エチルで洗浄し、次いで有機層を合わせて1x塩化アンモニウム(飽和)、1x食塩水で洗浄した。それを次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮して、粗製アセチレンを黄褐色固体として得た。この反応混合物をDCMに再溶解し、次いで24g ISCOカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100%のEtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により、6-クロロ-4-((3-エチニル-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(228mg、0.677mmol、64.4%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 320.2 (M+H)+; HPLC tR 0.90分(分析HPLCメソッドA)
ステップ6:
安息香酸(2mg、0.016mmol)、L-アスコルビン酸ナトリウム(2mg、10.10μmol)、および硫酸銅(II)(2mg、0.013mmol)を、6-クロロ-4-((3-エチニル-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(77mg、0.241mmol)を含む小さなフラスコに全て加えた。4-(2-アジドエチル)モルホリン(75mg、0.482mmol)/t-BuOH(1.5mL)の溶液に水(1.5mL)を加え、混合物を室温で撹拌した。一夜撹拌後、反応が完了した。EtOAc(50mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を1x食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。12gカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100%のEtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により、6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(108mg、0.216mmol、90%収率)を無色油状物として得た。LCMS m/z 476.4 (M+H)+; HPLC tR 0.62分(分析HPLCメソッドA)
ステップ7:
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(26mg、0.055mmol)、Xantphos(6.32mg、10.93μmol)、およびシクロプロパンカルボキサミド(9.30mg、0.109mmol)/ジオキサン(1mL)の混合物を、5分間窒素バブリングして脱気した。次いでCs2CO3(71.2mg、0.219mmol)およびPd2(dba)3(5.00mg、5.46μmol)を加えた。次いで容器を密封し、この反応液を120℃で2時間撹拌した。LC-MSにて反応が完了したことが示された。DMFで希釈し、濾過し、精製した。この反応により、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(15.3mg、0.029mmol、52.3%収率)を得た。LCMS m/z 525.5 (M+H)+; HPLC tR 0.58分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 4.59 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (br. s., 2H), 2.90 (s, 1H), 2.82 (br. s., 1H), 2.74 (s, 1H), 2.46 (br. s., 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 4H)
実施例422と同様の製造方法を用いて表6の実施例を調製した。
Figure 0007489381000139
実施例426
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-(2-((2-メトキシエチル)アミノ)-2-オキソエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000140
Figure 0007489381000141
ステップ1:
フラスコ中の3-ブロモ-2-メトキシアニリン(0.95g、4.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.791g、7.05mmol),PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.192g、0.235mmol)および酢酸カリウム(1.384g、14.11mmol)/ジオキサン(20mL)の溶液を加熱し、一夜還流した。室温に冷却し、セライトを加えて減圧濃縮した。この粗製生成物は、ISCO 80gカラム(固体でロード)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～50% EA/hex)で精製した。適当なフラクション(25%EtOAc)を回収し、減圧濃縮し、2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.96g、3.78mmol、80%収率)を灰白色固体として得た。LCMS m/z 250.0 (M+H)+; HPLC tR 0.70分(分析HPLCメソッドA)
ステップ2:
1H-1,2,3-トリアゾール(0.524mL、9.05mmol)/水(5mL)の溶液に、50℃で臭素(0.625mL、12.13mmol)を加えた。この反応液を50℃で90分間撹拌し、沈殿した生成物を濾過した。この物質を濾紙上で空気乾燥した。臭素(0.625mL、12.13mmol)を再び母液に加え、これを室温で一夜撹拌した。一夜撹拌後、固体生成物を濾過により回収した。濾過した4,5-ジブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール(1.83g、7.91mmol、87%収率)を集めて白色固体として得た。アルキル化の反応にそのまま用いた。
ステップ3:
4,5-ジブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール(1.5g、6.61mmol)/DMF(22mL)の溶液に、-10℃(塩/氷水浴)で初めに炭酸カリウム(1.828g、13.22mmol)を加えた。撹拌15分後、エチルブロモ酢酸塩(0.736mL、6.61mmol)を滴下した。1時間後、LC-MSにてこの反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、4xEtOAc(50mL)で抽出した。EtOacを合わせた反応混合物を、1x10%LiCl、1x食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この反応混合物を40g ISCOカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、この反応により、エチル2-(4,5-ジブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩(1.475g、4.67mmol、70.6%収率)を得た。他の異性体は僅かしか観測されず、単離はされなかった。LCMS m/z 313.9 / 315.9 (M+H)+; HPLC tR 1.00分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ5.14 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)
ステップ4:
エチル2-(4,5-ジブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩(1.1g、3.51mmol)、2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.876g、3.51mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.100g、0.123mmol)/ジオキサン(35mL)の撹拌混合物を、5分間窒素バブリングして脱気した。K3PO4水溶液(2M、5.27mL、10.54mmol)を素早く加え、この反応混合物を50℃で40分間加熱した。反応液はほとんどすぐに暗色に変化した。LC-MSにて出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(75mL)で希釈した。この溶液を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により、エチル2-(4-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-5-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩(0.595g、1.642mmol、46.7%収率)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 355.1 / 357.1 (M+H)+; HPLC tR 0.98分(分析HPLCメソッドA)
ステップ5:
エチル2-(4-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-5-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩(0.595g、1.675mmol)をエタノール(12mL)に溶解し、10%Pd炭素(0.446g、0.419mmol)を加えた。この混合物を脱気し、次いで水素ガスで満たした。これを50℃で一夜撹拌した。一夜撹拌後、この反応が完了した。EtOAc/MeOHで希釈し、次いでセライト濾過し、濃縮し、エチル2-(4-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩・AcOH(0.575g、1.624mmol、97%収率)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 277.1 (M+H)+; HPLC tR 0.72分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.19 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H)
ステップ6:
4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(155mg、0.741mmol)およびエチル2-(4-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩・AcOH(262mg、0.779mmol)/テトラヒドロフラン(6mL)の溶液に、シリンジを用いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.224mL、2.224mmol)を滴下(＜1分)して加え、LCMSにてこの反応が完了するまで撹拌した(～15分)。HCl(1M水溶液、0.278mL、1.112mmol)を加え、残余の塩基をクエンチした。次いでこの反応液をEtOAcおよび水の間に分配した。水層を1x酢酸エチルで洗浄し、次いで有機層を合わせて1x塩化アンモニウム(飽和)、1x食塩水で洗浄した。それを次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮して、粗製アセチレンを黄褐色固体として得た。DCMに再溶解し、次いで12g ISCOカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により、エチル2-(4-(3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩(135mg、0.298mmol、40.2%収率)を灰白色固体として得た。LCMS m/z 449.3 (M+H)+; HPLC tR 0.91分(分析HPLCメソッドA)
ステップ7:
エチル2-(4-(3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩(120mg、0.267mmol)、Xantphos(30.9mg、0.053mmol)、およびシクロプロパンカルボキサミド(45.5mg、0.535mmol)/ジオキサン(3mL)の混合物を、5分間窒素バブリングして脱気した。次いでCs2CO3(348mg、1.069mmol)およびPd2(dba)3(24.48mg、0.027mmol)を加え、容器を密封し、この反応を120℃で90分間撹拌した。LC-MSにてこの反応が完了したことが示されたため、得られた粗製物質をセライト濃縮し、24g ISCOカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、エチル2-(4-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩(61mg、0.120mmol、44.9%収率)を得た。LCMS m/z 498.4 (M+H)+; HPLC tR 0.79分(分析HPLCメソッドA)
ステップ8:
エチル2-(4-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸塩(61mg、0.123mmol)/テトラヒドロフラン(1mL)の溶液に、NaOH(1N、0.135mL、0.135mmol)およびメタノール数滴を加えた。該溶液を室温で撹拌し、2時間後に反応が完了した。HCl(140μL、1N)で中和し、次いでEtOAc(50mL)で希釈した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮して、粗製2-(4-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸(56mg、0.113mmol、92%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 470.2 (M+H)+; HPLC tR 0.67分(分析HPLCメソッドA)
ステップ9:
2-(4-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)酢酸(30mg、0.064mmol)、BOP(42.4mg、0.096mmol)、2-メトキシエタナミン(14.40mg、0.192mmol)、およびDIEA(0.056mL、0.320mmol)/DMF(1mL)の溶液を、45分間室温で撹拌した。LC-MSにて反応が完了したことが示された。この反応混合物をDMFで希釈し、次いで濾過し、分取HPLCで精製し、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-(2-((2-メトキシエチル)アミノ)-2-オキソエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(10.6mg、0.020mmol、30.6%収率)を得た。LCMS m/z 527.3 (M+H)+; HPLC tR 0.67分(分析HPLCメソッドA)
実施例426と同様の製造方法を用いて表7の実施例を調製した。
Figure 0007489381000142
Figure 0007489381000143
Figure 0007489381000144
Figure 0007489381000145
Figure 0007489381000146
実施例451
4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000147
Figure 0007489381000148
ステップ1:
4,5-ジブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール(0.401g、1.768mmol)/DMF(6mL)の溶液に、0℃(氷水浴)で初めに炭酸カリウム(0.366g、2.65mmol)を加え、次いでヨードメタン(0.116mL、1.856mmol)を滴下した。1時間撹拌後、HPLCにて反応が完了していないことが示された。ヨードメタン(50μL)をさらに加えて室温で撹拌を続けた。反応はまだ完了していなかった。さらにヨードメタン(50μL)を加え、水(10mL)でクエンチした。EtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせたEtOacを1x10%LiCl、1x食塩水で洗浄した。次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。40g ISCOカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。2つのピークを溶出し、第1溶出ピークはUV吸光度ではより大きかったが、MSシグナルでは何も示さなかった。これは4,5-ジブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(0.266g、1.082mmol、61.2%収率)であり、異性体2と命名した。HPLC tR 0.90分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.17 (s, 3H)
第2溶出ピークはUVでは小さいが、MSでは正確な質量およびジブロモ同位体パターンを示した。この物質は、4,5-ジブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(0.101g、1.082mmol、61.2%収率)であり、異性体1と命名した。LCMS m/z 242.0 / 244.0 (M+H)+; HPLC tR 0.67分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 4.08 (s, 3H)
ステップ2:
4,5-ジブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(100mg、0.415mmol)、2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(98mg、0.394mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(16.95mg、0.021mmol)/ジオキサン(3mL)の撹拌混合物を5分間窒素バブリングして脱気した。K3PO4水溶液(2M、0.623mL、1.245mmol)を素早く加え、この反応混合物を50℃で40分間加熱した。反応液はこれほど低い温度でもほとんどすぐに暗色に変化した。LC-MSにて出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(75mL)で希釈した。この溶液を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により、3-(5-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メトキシアニリン(70mg、0.247mmol、59.6%収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z 283.1 / 285.1 (M+H)+; HPLC tR 1.11分(分析HPLCメソッドA)
ステップ3:
3-(5-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メトキシアニリン(0.145g、0.512mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、10%Pd炭素(0.136g、0.128mmol)を加えた。この混合物を脱気し、次いで水素ガスで満たした。これを一夜室温で撹拌した。一夜撹拌後、LC-MSにてクリーンな反応により、～30%が所望の生成物に変換されたことが示された。さらに10%Pd炭素(0.136g、0.128mmol)およびエタノール(1mL)を加えた。この混合物を再び脱気し、次いで水素ガスで満たした。これを50℃で3時間撹拌した。3時間後、この反応が完了した。濾過し、濃縮し、2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン(78mg、0.374mmol、73.1%収率)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 205.1 (M+H)+; HPLC tR 0.70分(分析HPLCメソッドA)
ステップ4:
4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(270mg、1.292mmol)および2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン(290mg、1.421mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、シリンジを用いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.23mL、3.23mmol)を滴下して加え(＜5分)、LCMSにて反応が完了するまで撹拌した(～15分)。HCl(1M水溶液、0.484mL、1.937mmol)を加え、残余の塩基をクエンチした。次いでこの反応液をEtOAcおよび水の間に分配した。水層を1x酢酸エチルで洗浄し、次いで有機層を合わせて1x塩化アンモニウム(飽和)、1x食塩水で洗浄した。それを次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮して、粗製アセチレンを黄褐色固体として得た。これをDCMに再溶解し、次いで24g ISCOカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により、6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(182mg、0.473mmol、36.6%収率)を灰白色固体として得た。LCMS m/z 377.2 (M+H)+; HPLC tR 0.87分(分析HPLCメソッドA)
ステップ5:
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(30mg、0.080mmol)、Xantphos(9.21mg、0.016mmol)、および6-メトキシピリダジン-3-アミン(19.92mg、0.159mmol)/ジオキサン(1.5mL)の混合物を5分間窒素バブリングして脱気した。次いでCs2CO3(104mg、0.318mmol)およびPd2(dba)3(7.29mg、7.96μmol)を加え、容器を密封し、この反応液を130℃で45分間撹拌した。LC-MSにて反応が完了したことが示された。この反応液を室温に冷却し、次いでDMFで希釈した。この溶液を次いで濾過し、分取HPLCで精製した。この反応により、4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(22mg、0.046mmol、58.2%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 466.2 (M+H)+; HPLC tR 0.69分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)
実施例451と同様の製造方法を用いて表8の実施例を調製した。
Figure 0007489381000149
実施例455
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-カルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000150
Figure 0007489381000151
ステップ1:
メチル3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(200mg、1.146mmol)、2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(499mg、2.005mmol)および1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(37.3mg、0.057mmol)/ジオキサン(6mL)の撹拌混合物を5分間窒素バブリングして脱気した。K3PO4水溶液(2M、1.718mL、3.44mmol)を素早く加え、この反応混合物を125℃で1時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(30mL)および水(30mL)の間に分配した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、褐色油状物を得た。これを24g ISCOシリカゲルカートリッジを用いて、クロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～50%EtOAc/ヘキサンのグラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮して、メチル3-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(89mg、0.337mmol、29.4%収率)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 262.2 (M+H)+; HPLC tR 0.65分(分析HPLCメソッドA)
ステップ2:
4,6-ジクロロ-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(72mg、0.344mmol)およびメチル3-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(90mg、0.344mmol)/テトラヒドロフラン(3mL)の溶液に、室温で5分かけてLiHMDS(1M、0.861mL、0.861mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(1mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(30mL)および飽和NH4Cl溶液(30mL)の間に分配した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、琥珀色油状物になるまで濃縮した。12g ISCOシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～60%EtOAc/Hexのグラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮し、メチル3-(3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(79mg、0.178mmol、51.8%収率)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 434.2 (M+H)+; HPLC tR 0.97分(分析HPLCメソッドA)
ステップ3:
3-(3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.141g、0.325mmol)、Xantphos(0.038g、0.065mmol)、およびシクロプロパンカルボキサミド(0.055g、0.650mmol)/ジオキサン(3mL)の混合物を5分間窒素バブリングして脱気した。次いでCs2CO3(0.424g、1.300mmol)およびPd2(dba)3(0.030g、0.032mmol)を加え、容器を密封し、この反応を130℃で45分間撹拌した。LC-MSにて反応が完了したことが示された。この反応液を室温に冷却し、次いで濃縮し、12g ISCOカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～15%MeOH/DCM)で精製し、メチル3-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(99mg、0.203mmol、62.5%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 483.5 (M+H)+; HPLC tR 0.80分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 4H)
ステップ4:
メチル3-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(99mg、0.205mmol)および水酸化リチウム一水和物(10.34mg、0.246mmol)/THF(2mL)および水(0.4mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧除去し、3-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸・リチウム塩(96mg、0.192mmol、93%収率)を黄色固体として得た。これをそのまま次に用いた。LCMS m/z 469.4 (M+H)+; HPLC tR 0.70分(分析HPLCメソッドA)
ステップ5:
3-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸・リチウム塩(10mg、0.021mmol)、チオモルホリン1,1-ジオキシド(7.11mg、0.053mmol)、BOP(12.09mg、0.027mmol)およびEt3N(0.015mL、0.105mmol)/DMF(0.2mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSにて反応が完了したことが示されたため、この反応液をメタノール(1.5mL)で希釈し、次いで濾過し、精製した。この反応により、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-(5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-カルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(8.1mg、0.013mmol、60.5%収率)を得た。LCMS m/z 586.4 (M+H)+; HPLC tR 0.68分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.01 (br. s., 5H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 0.91-0.77 (m, 4H)
実施例455と同様の製造方法を用いて表9の実施例を調製した。
Figure 0007489381000152
Figure 0007489381000153
Figure 0007489381000154
Figure 0007489381000155
Figure 0007489381000156
Figure 0007489381000157
Figure 0007489381000158
Figure 0007489381000159
Figure 0007489381000160
Figure 0007489381000161
Figure 0007489381000162
Figure 0007489381000163
Figure 0007489381000164
Figure 0007489381000165
Figure 0007489381000166
Figure 0007489381000167
Figure 0007489381000168
Figure 0007489381000169
Figure 0007489381000170
Figure 0007489381000171
Figure 0007489381000172
Figure 0007489381000173
Figure 0007489381000174
Figure 0007489381000175
Figure 0007489381000176
Figure 0007489381000177
実施例556
4-((3-(1-(2-アセトアミドエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000178
Figure 0007489381000179
ステップ1:
tert-ブチル(2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート(0.18g、0.620mmol)、2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.170g、0.682mmol)、および1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(0.020g、0.031mmol)の溶液を、5分間窒素バブリングして脱気した。次いでK3PO4水溶液(2M、0.931mL、1.861mmol)を加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。LC-MSにて所望の生成物の質量に完全に変換されたことが示された。この反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(75mL)で希釈した。この溶液を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、合わせてtert-ブチル(2-(4-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート(177mg、0.532mmol、86%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 333.2 (M+H)+; HPLC tR 0.68分(分析HPLCメソッドA)
ステップ2:
4,6-ジクロロ-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(122mg、0.586mmol)およびtert-ブチル(2-(4-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート(177mg、0.532mmol)/THF(5mL)の溶液に、LiHMDS(1M、THF溶液2.130mL、2.130mmol)を加え、この反応液を室温で合計20分撹拌した。得られた粗製反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで2回洗浄し、EtOAc層を合わせてを食塩水で1回洗浄した。この溶液を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。得られた粗製物質を次いで24g ISCOカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。この反応により、tert-ブチル(2-(4-(3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート(184mg、0.353mmol、66.4%収率)を灰白色固体として得た。LCMS m/z 505.4 (M+H)+; HPLC tR 0.93分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 9H)
ステップ3:
tert-ブチル(2-(4-(3-((6-クロロ-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート(182mg、0.360mmol)、Xantphos(41.7mg、0.072mmol)、およびシクロプロパンカルボキサミド(92mg、1.081mmol)/ジオキサン(3.5mL)の混合物を5分間窒素バブリングして脱気した。次いでCs2CO3(470mg、1.442mmol)およびPd2(dba)3(33.0mg、0.036mmol)を加え、容器を密封し、この反応液を130℃で1時間撹拌した。LC-MSにて反応が完了したことが示されたため、得られた粗製物質を濃縮し、EtOAc(75mL)で希釈し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで24g ISCOカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～15% MeOH/DCM)で精製し、tert-ブチル(2-(4-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート(155mg、0.266mmol、73.8%収率)を得た。LCMS m/z 554.6 (M+H)+; HPLC tR 0.81分(分析HPLCメソッドA)
ステップ4:
tert-ブチル(2-(4-(3-((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-(トリ重水素メチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバメート(155mg、0.280mmol)/DCM(3mL)およびHCl(4M、1,4-ジオキサン溶液、0.700mL、2.80mmol)の溶液を室温で一夜撹拌した。一夜撹拌後、反応が完了した。黄色固体になるまで濃縮し、そのまま次のステップに用いた。(4-((3-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(125mg、0.255mmol、91%収率); LCMS m/z 454.3 (M+H)+; HPLC tR 0.61分(分析HPLCメソッドA)
ステップ5:
4-((3-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(12mg、0.026mmol)/DMF(0.5mL)およびトリエチルアミン(0.011mL、0.079mmol)の溶液に、無水酢酸(3.74μL、0.040mmol)を加えた。この反応液を室温で30分間撹拌後、LC-MSにて反応が完了したことが示された。剰余の無水酢酸をメタノールでクエンチし、次いで固体になるまで濃縮した。メタノール(2mL)に再溶解し、濾過し、精製した。この反応により、4-((3-(1-(2-アセトアミドエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリ重水素メチルピリダジン-3-カルボキサミド(7.5mg、0.015mmol、56.6%収率)を得た。LCMS m/z 496.2 (M+H)+; HPLC tR 0.64分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.22 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.47 (q, J=5.8 Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 0.88-0.77 (m, 4H)
実施例556と同様の製造方法を用いて表10の実施例を調製した。
Figure 0007489381000180
Figure 0007489381000181
実施例563
4-((3-(1-(2-アセトアミドエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007489381000182
 実施例563と同様の製造方法を用いて表11の実施例を調製した。
Figure 0007489381000183
Figure 0007489381000184
Figure 0007489381000185
Figure 0007489381000186
実施例576
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0007489381000187
Figure 0007489381000188
ステップ1:
tert-ブチル2-メトキシ-3-ニトロベンゾエート(200mg、0.790mmol)および10%パラジウム/炭素(42.0mg、0.039mmol)/酢酸エチル(8mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。0.45μナイロンフィルターで濾過し、濾液を濃縮し、tert-ブチル3-アミノ-2-メトキシベンゾエート(165mg、0.739mmol、94%収率)を黄色油状物として得た。HPLC tR 1.43分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.11 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)
ステップ2:
窒素雰囲気下の不均一な4,6-ジクロロニコチン酸(1g、5.21mmol)/ジクロロメタン(35mL)の無色溶液に、オキサリルジクロライド(0.585mL、6.77mmol)、続いてDMF(0.403mL、5.21mmol)を加えると、発泡した。2時間後、ほとんど均一になった溶液がLCMSにて反応の完了を示した(エタノールでクエンチ、エチルエステルのM+H 219.9参照)。この溶液を減圧濃縮し、DCE(20mL)を加え、溶液を減圧濃縮した。これを2回繰り返し、粗製4,6-ジクロロニコチノイルクロライドを得た。28%水酸化アンモニウム(50mL)を分液漏斗に注ぎ、DCM(3x15mL)で抽出した。DCM層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、このアンモニア溶液を反応でそのまま用いた。この溶液を4,6-ジクロロニコチノイルクロライド(1.1g、5.23mmol)/DCM(5mL)およびTEA(2.186mL、15.68mmol)の均一な黄色溶液に0℃で加えた。15分後、LC-MSにて反応が完了したことが示された。ジクロロエタン(100mL)で希釈し、HCl水溶液(1N)で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロエタン(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物をDCMに溶解し、次いで40gシリカゲルカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。適当なフラクションを回収し、減圧濃縮し、4,6-ジクロロニコチンアミド(0.787g、3.91mmol、74.9%収率)を得た。LCMS m/z 190.9 (M+H)+; HPLC tR 0.54分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.51-8.49 (m, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.91-7.87 (m, 2H)
ステップ3:
4,6-ジクロロニコチンアミド(192mg、1.008mmol)およびtert-ブチル3-アミノ-2-メトキシベンゾエート(225mg、1.008mmol)/テトラヒドロフラン(6mL)の溶液に、LiHMDS(1M、2.52mL、2.52mmol)を室温で1分かけて滴下して加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(30mL)および飽和NH4Cl溶液(30mL)の間に分配した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、琥珀色油状物になるまで濃縮した。これを12gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0～100% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮して、tert-ブチル3-((5-カルバモイル-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(106mg、0.267mmol、26.4%収率)を薄黄色固体として得た。LCMS m/z 378.2 (M+H)+; HPLC tR 0.91分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.72 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)
ステップ4:
tert-ブチル3-((5-カルバモイル-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(22mg、0.058mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(49.6mg、0.582mmol)、Pd2(dba)3・クロロホルム付加体(6.02mg、5.82μmol)、Xantphos(6.74mg、0.012mmol)およびCs2CO3(76mg、0.233mmol)/ジオキサン(1.5mL)の混合物を、5分間窒素バブリングして脱気した。この反応容器を密封し、130℃で一夜加熱した。室温に冷却後、この反応混合物をEtOAc(50mL)および水(50mL)の間に分配した。水層をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、黄色油状物を得た。これを12gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー(溶出溶媒: 0-100% 酢酸エチル/ヘキサングラジエント)を行った。純粋なフラクションを濃縮して、tert-ブチル3-((5-カルバモイル-2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(12mg、0.028mmol、48.3%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 427.3 (M+H)+; HPLC tR 0.75分(分析HPLCメソッドA)
ステップ5:
tert-ブチル3-((5-カルバモイル-2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(35mg、0.082mmol)およびHCl(4N、ジオキサン溶液、0.205mL、0.821mmol)/DCM(1.5mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。この反応混合物を、室温で週末の間冷凍庫で放置した。揮発性溶媒を減圧除去し、得られた残渣を乾燥し、3-((5-カルバモイル-2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸・HCl(36mg、0.080mmol、97%収率)を黄色固体として得た。
ステップ6:
3-((5-カルバモイル-2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸・HCl(35mg、0.089mmol)、(Z)-N'-ヒドロキシ-2-モルホリノアセトイミドアミド(17.00mg、0.107mmol)、BOP(59.0mg、0.133mmol)およびEt3N(0.037mL、0.267mmol)/DMF(1mL)の混合物を、室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)の間に分配した。有機層を水(2x20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)および濾過後、有機層を濃縮し、(Z)-4-((3-((((1-アミノ-2-モルホリノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)ニコチンアミド(40mg、0.070mmol、79%収率)を薄黄色油状物として得た。これを次のステップにそのまま用いた。LCMS m/z 512.4 (M+H)+; HPLC tR 0.51分(分析HPLCメソッドA)
ステップ7:
(Z)-4-((3-((((1-アミノ-2-モルホリノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)ニコチンアミド(40mg、0.070mmol)およびTBAF(1M、THF溶液、0.106mL、0.106mmol)/アセトニトリル(1mL)の混合物を、室温で一夜撹拌した。一夜撹拌後、この反応が完了した。反応混合物を油状物になるまで濃縮し、次いでDMF(1.5mL)に再溶解し、濾過し、精製した。この反応により、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(12.4mg、0.024mmol、34.6%収率)を得た。LCMS m/z 494.4 (M+H)+; HPLC tR 0.53分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.05 (s, 2H), 10.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.55 (br. s, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.57 (br. s., 2H), 1.36-1.27 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.1 Hz, 4H)
実施例576と同様の製造方法を用いて表12の実施例を調製した。
Figure 0007489381000189
実施例579
N-(4-((2-メトキシ-3-(3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007489381000190
Figure 0007489381000191
ステップ1:
4-ブロモピリジン-2-アミン(300mg、1.734mmol)およびトリエチルアミン(0.725mL、5.20mmol)/DCM(15mL)の溶液に、氷浴中0℃でシクロプロパンカルボニルクロライド(0.189mL、2.081mmol)を滴下して加えた。滴下完了後、この溶液を室温に戻した。1時間後、この反応が完了した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いでDCM(3x50mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。この反応により、N-(4-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(401mg、1.580mmol、91%収率)を灰白色固体の結晶として得た。これを次のステップに直接用いた。HPLC tR 0.87分(分析HPLCメソッドA)
ステップ2:
N-(4-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.415mmol)、Xantphos(48.0mg、0.083mmol)、およびtert-ブチル3-アミノ-2-メトキシベンゾエート(185mg、0.830mmol)/ジオキサン(3.5mL)の混合物を5分間窒素バブリングして脱気した。次いでCs2CO3(541mg、1.659mmol)およびPd2(dba)3(38.0mg、0.041mmol)を加え、容器を密封し、この反応液を130℃で45分間撹拌した。LC-MSにより反応が完了したことが示された。この反応液を室温に冷却し、次いで濃縮し、DCMで希釈し、40gシリカゲルカラムに直接ロードした。0～15%のMeOH/DCMで溶出した。この反応により、tert-ブチル3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(100mg、0.248mmol、59.7%収率)を得た。LCMS m/z 384.2 (M+H)+; HPLC tR 0.77分(分析HPLCメソッドA)
ステップ3:
tert-ブチル3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート(108mg、0.282mmol)およびHCl(4N、ジオキサン溶液、0.704mL、2.82mmol)/DCM(3mL)の混合物を、室温で8時間撹拌した。この反応混合物を室温で撹拌した。揮発性溶媒を減圧除去し、得られた残渣を乾燥し、3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸・HCl(100mg、0.261mmol、93%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 328.2 (M+H)+; HPLC tR 0.55分(分析HPLCメソッドA)
ステップ4:
3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸・HCl(40mg、0.114mmol)、(Z)-N'-ヒドロキシ-2-モルホリノアセトイミドアミド(21.81mg、0.137mmol)、BOP(76mg、0.171mmol)およびEt3N(0.048mL、0.343mmol)/DMF(1mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)の間に分配した。有機層を水(2x20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)および濾過後、有機層を濃縮し、(Z)-N-(4-((3-((((1-アミノ-2-モルホリノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(44mg、0.094mmol、82%収率)を薄黄色油状物として得た。これをそのまま用いた。LCMS m/z 469.2 (M+H)+; HPLC tR 0.50分(分析HPLCメソッドA)
ステップ5:
(Z)-N-(4-((3-((((1-アミノ-2-モルホリノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(44mg、0.094mmol)およびTBAF(1M、THF溶液、0.141mL、0.141mmol)/アセトニトリル(1mL)の混合物を、室温で週末の間撹拌した。反応が完了しなかったため、さらにTBAF溶液(300μL)を加え、この反応をもう一晩室温で撹拌した。LC-MSにて反応が完了したことが示された。反応混合物をEtOAc(30mL)および食塩水の間に分配した。乾燥(Na2SO4)および濾過後、有機層を濃縮し、黄色油状物を得た。これをメタノール(2mL)に溶解し、次いで濾過し、精製した。この反応により、N-(4-((2-メトキシ-3-(3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(22.2mg、0.049mmol、51.9%収率)を得た。LCMS m/z 451.2 (M+H)+; HPLC tR 0.51分(分析HPLCメソッドA); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 10.66-10.37 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.95 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.63 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.60 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.57 (br s, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H)
実施例579と同様の製造方法を用いて表13の実施例を調製した。
Figure 0007489381000192
(生物学的アッセイ)
以下のアッセイは、本発明の化合物の活性を示すために用いられる。
ヒト全血におけるIFNα誘発型STATリン酸化
化合物と共に1時間インキュベーション後、ヒト全血(抗血液凝固剤としてのEDTAまたはACD-Aのいずれかを抜いたもの)を1000U/mLの組み換えヒトIFNα A/D(R&D Systems 11200-2)で15分間刺激した。この刺激をFix/Lyse緩衝液(BD 558049)を加えて止めた。細胞をCD3 FITC抗体(BD 555916)で染色し、洗浄し、Perm III緩衝液(BD 558050)を用いて氷上で透過処理した。細胞を次いでFACS Canto IIでの分析の前にAlexa-Fluor 647 pSTAT5(pY694)抗体(BD 612599)を用いて30分間染色した。CD3陽性集団をゲーティングした後、蛍光強度の中央値によってpSTAT5発現量を定量した。
ヒト全血におけるIFNα誘発型STATリン酸化阻害データ
NDはデータ無しを意味する。
Figure 0007489381000193
Figure 0007489381000194
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Claims (1)

  1. 6-シクロプロパンアミド-4-{[2-メトキシ-3-(5-{1-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例41)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(2-メトキシ-3-{5-[1-(モルホリン-4-イル)-1-オキソペンタン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例42)、
    6-シクロプロパンアミド-4-{[2-メトキシ-3-(5-{1-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]ブチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例43)、
    tert-ブチルN-[(1R,2R)-2-(tert-ブトキシ)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}プロピル]カルバメート(実施例185)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R,2R)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例187)、
    メチルN-[(1R,2R)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-ヒドロキシプロピル]カルバメート(実施例188)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-プロパンアミドプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例190)、
    tert-ブチルN-[(1R)-2-(tert-ブトキシ)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}エチル]カルバメート(実施例193)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-プロパンアミドエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例198)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例199)、
    (2R)-2-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-アセトアミドエチルアセテート(実施例200)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシアセトアミド)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例202)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1S,2S)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例203)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシアセトアミド)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例205)、
    tert-ブチルN-[(1S,2S)-2-(tert-ブトキシ)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}プロピル]カルバメート(実施例206)、
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-プロパンアミドプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例208)、
    tert-ブチルN-[(1S)-2-(tert-ブトキシ)-1-{5-[3-({6-シクロプロパンアミド-3-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-4-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}エチル]カルバメート(実施例219)、または
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-{3-[(1S)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド(実施例220)
    である化合物、またはその医薬的に許容される塩。
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