JP2024518792A - 置換ヘテロ環化合物 - Google Patents

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Abstract

次式I:TIFF2024518792000065.tif46137[式中:置換基は明細書にて定義されるとおりである]で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、Tyk-2に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことでIL-12、IL-23および/またはIFNαを調節するのに有用な化合物が開示される。本発明の化合物は、神経変性疾患または障害を治療するのに有用であり得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、2021年5月14日付け出願の米国仮特許出願第63/188,498号、および2022年5月11日付け出願の米国仮特許出願第63/340,629号の利益を主張するものであり、その開示内容は出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、Tyk-2に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことでIL-12、IL-23および/またはIFNαを調節するのに有用な化合物に関する。本明細書では、置換ヘテロ環化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明は、さらには、哺乳動物においてIL-12、IL-23および/またはIFNαの調節と関連付けられる症状の治療に有用である、本発明に係る少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は神経変性疾患に対して有用性を示す化合物に関する。
共通のp40サブユニットを共有するヘテロ二量体のサイトカインであるインターロイキン(IL)-12およびIL-23は、抗原提示細胞の活性化によって産生され、自己免疫において重要な役割を果たす、2種のエフェクターT細胞系統であるTh1とTh17細胞の分化および増殖において極めて重要である。IL-23はp40サブユニットと独特なp19サブユニットとが一緒になって構成される。IL-23は、IL-23RとIL-12Rβ1とからなるヘテロ二量体受容体を介して作用し、IL-17A、IL-17F、IL-6およびTNF-αなどの炎症性サイトカインを産生する、Th17細胞の生存および増殖に不可欠である(McGeachy, M.J.ら、「The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」、Semin. Immunol., 19:372-376(2007))。これらのサイトカインは、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、および狼瘡を含む、多くの自己免疫疾患の病態にて介在する上で真に重要である。IL-12は、IL-23と共通するp40サブユニットに加えて、p35サブユニットを含有し、IL-12Rβ1およびIL-12Rβ2からなるヘテロ二量体の受容体を介して作用する。IL-12は、Th1細胞を発達させ、MHC発現、B細胞のIgGサブクラスへのクラススイッチ、およびマクロファージの活性化を刺激することで免疫作用において重要な役割を果たすサイトカインである、IFNγを分泌するのに不可欠である(Gracie, J.A.ら、「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」、Eur. J. Immunol., 26:1217-1221(1996);Schroder, K.ら、「Interferon-gamma:an overview of signals, mechanisms and functions」、J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189(2004))。
自己免疫でのp40含有のサイトカインの重要性が、p40、p19またはIL-23Rのいずれかを欠損しているマウスが、なかでも、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬の実験にて、疾患から保護されるとの知見によって証明されている(Kyttaris, V.C.ら、「Cutting edge:IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」、J. Immunol., 184:4605-4609(2010);Hong, K.ら、「IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491(1999);Hue, S.ら、「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」, J. Exp. Med., 203:2473-2483(2006);Cua, D.J.ら、「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain」、Nature, 421:744-748(2003);Murphy, C.A.ら、「Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」、J. Exp. Med., 198:1951-1957(2003))。
ヒト疾患では、p40およびp19の高発現が乾癬性病変にて測定され、Th17細胞がMS患者から由来の脳にて、および活動性クローン病の患者の腸粘膜にて同定された(Lee, E.ら、「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」、J. Exp. Med., 199:125-130(2004);Tzartos, J.S.ら、「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」、Am. J. Pathol., 172:146-155(2008))。また、活動的SLE患者におけるp19、p40およびp40のmRNAレベルも、非活動的なSLE患者におけるレベルと比べて有意に高いことが示され(Huang, X.ら、「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients」、Mod. Rheumatol., 17:220-223(2007))、狼瘡患者から由来のT細胞ではTh1表現型が優勢である(Tucci, M.ら、「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」、Clin. Exp. Immunol., 154:247-254(2008))。
その上、ゲノム規模での関連研究では、慢性炎症疾患および自己免疫疾患と関連付けられる、IL-23およびIL-12経路で機能する因子をコードする、多数の遺伝子座が同定されている。これらの遺伝子には、IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3、およびSTAT4が含まれる(Lees, C.W.ら、「New IBD genetics:common pathways with other diseases」、Gut, 60:1739-1753(2011);Tao, J.H.ら、「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」、Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672(2011);Cho, J.H.ら、「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」、Gastroenterology, 140:1704-1712(2011))。
実際、IL-12とIL-23の両方を阻害する抗p40治療、ならびにIL-23特異的抗p19療法は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患での自己免疫性の治療にて効果的であることが示されている(Leonardi, C.L.ら、「PHOENIX1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial(PHOENIX1)」、Lancet, 371:1665-1674(2008);Sandborn, W.J.ら、「Ustekinumab Crohn’s Dsease Sudy Group. A randomized trial of Ustekinumab, human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn’s disease」、Gastroenterology, 135:1130-1141(2008);Gottlieb, A.ら、「Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis:randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial」、Lancet, 373:633-640(2009))。従って、IL-12およびIL-23の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害において治療効果があると考えられ得る。
IFNαメンバー、ならびにIFNβ、IFNε、IFNκおよびIFNωを含む、I型群のインターフェロン(INF)は、ヘテロ二量体IFNα/β受容体(IFNAR)を介して作用する。I型INFは、自然免疫系および適応免疫系の両方において、細胞性および体液性の両方の免疫応答の活性化、ならびに自己抗原の発現および放出の強化を含め、複数の作用を有する(Hall, J.C.ら、「Type I interferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity」、Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49(2010))。
致死的な可能性のある自己免疫疾患の全身性エリトマトーゼス(SLE)の患者にて、インターフェロン(IFN)α(I型インターフェロン)の血清中レベルの上昇、またはI型INF-調節遺伝子の末梢血単核球および感染した臓器での発現の増加(いわゆる、INFαサイン)が、患者の大部分にて証明されており(Bennett, L.ら、「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」、J. Exp. Med., 197:711-723(2003);Peterson, K.S.ら、「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」、J.Clin. Invest., 113:1722-1733(2004))、いくつかの研究では、血清中IFNαレベルは疾患の活動および重篤度の両方と相関していることが示されている(Bengtsson, A.A.ら、「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」、Lupus, 9:664-671(2000))。狼瘡の病態におけるINFαの直接的な役割が、INFαの悪性疾患またはウイルス性疾患の患者への投与で狼瘡様症候群が誘発され得るとの観察によって証明されている。その上、狼瘡になりやすいマウスでIFNARを欠失させると、自己免疫性疾患の重篤度および死亡率から高い保護が得られ、ゲノム規模での関連研究によって、IRF5、IKBKE、TYK2、およびSTAT4を含め、I型インターフェロン経路にて作用する因子をコードする、狼瘡と関連付けられる、遺伝子座が同定された(Deng, Y.ら、「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」、Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692(2010);Sandling, J.K.ら、「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」、Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484(2011))。狼瘡に加えて、シェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫疾患の病理生物学においても、I型インターフェロン介在性経路が異常に活性化することが重要であるとの証拠がある(Bave, U.ら、「Activation of the type I interferon system in primary Sogren’s syndrome:a possible etiopathogenic mechanism」、Arthritis Rheum., 52:1185-1195(2005);Kim, D.ら、「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I:association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」、Arthritis Rheum., 58:2163-2173(2008))。従って、I型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害において治療効果があると考えることができる。
チロシンキナーゼ2(Tyk2)は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーのメンバーであり、マウスおよびヒトの両方におけるIL-12、IL-23およびI型インターフェロンの受容体の下流のシグナル伝達カスケードを制御する上で重要であることが示されている(マウスでは、Ishizaki, M.ら、「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」、J. Immunol., 187:181-189(2011);Prchal-Murphy, M.ら、「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo」、PLoS One, 7:e39141(2012)、およびヒトでは、Minegishi, Y.ら、「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」、Immunity, 25:745-755(2006)。Tyk2は、STATタンパク質の二量体化およびSTAT依存の炎症性遺伝子の転写に至る必須シグナルである、STATファミリーのメンバーの転写因子の受容体誘発性リン酸化を介在する。Tyk2欠損のマウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに対して抵抗性を示し、自己免疫障害および関連障害におけるTyk2介在性シグナル伝達の重要性を明らかにしている(Ishizaki, M.ら、「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」、J. Immunol., 187:181-189(2011);Oyamada, A.ら、「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」、J. Immunol., 183:7539-7546(2009))。
ヒトでは、Tyk2の不活性変種を発現している個体は、多発性硬化症、おそらくは他の自己免疫障害から保護される(Couturier, N.ら、「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」、Brain, 134:693-703(2011))。ゲノム規模での関連研究によって、Tyk2の他の変種が、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチなどの自己免疫障害と関連付けられることが示されており、Tyk2の自己免疫における重要性がさらに示されている(Ellinghaus, D.ら、「Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」、Am. J. Hum. Genet., 90:636-647(2012);Graham, D.ら、「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families」、Rheumatology(Oxford)、46:927-930(2007);Eyre, S.ら、「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」、Nat. Genet., 44:1336-1340(2012))。
TYK2阻害はまた、単剤療法として、および免疫療法を含む既存の標準的ケアとの併用の両方にて、充実性腫瘍および血液悪性腫瘍の両方で利用され得る。
T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)でのエクスビボ研究によって、Tyk2がT-ALLの生存に必要であることが明らかにされ、このことはTYK2阻害剤がこの適応症の直接的ながん死滅機構に関与する可能性のあることを示唆する(Sanda, T.ら、TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Discov. 3, 564-577(2013))。T-ALL細胞株にて複数のTYK2活性化変異が検出され、特徴付けられた。NPM1-TYK2遺伝子融合もまた、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の下位群にて同定されており、TYK2が形質転換のがん原性ドライバーであることが明らかにされた(Kuravi, S.ら、Functional characterization of NPM1-TYK2 fusion oncogene. Npj Precis. Oncol. 6, 3(2022))。TYK2シグナル伝達が喪失することでこの形質転換の可能性が縮小され得る。
効果的なTYK2阻害剤が記載されている;しかしながら、これらの化合物は標準的な排出モデルにて高い排出比に供される極性の高い化合物である傾向にある(Wrobleski, S. T.ら、Highly selective inhibition of Tyrosine Kinase 2(TYK2)for the treatment of autoimmune diseases:Discovery of the allosteric inhibitor BMS-986165, J. Med.Chem. 62, 8973-8995(2019))。多剤耐性の1の経路が排出トランスポーターの発現を増加させることは十分に確立されている(Gottesman, M. M.ら、Multidrug Resistance in Cancer:Role of ATP-Dependent Transporters. Nature Rev. Cancer 2, 48-58(2002)、Fletcher, J. I.ら、ABC transporters in cancer:more than just drug efflux pumps. Nature Rev. Cancer 10, 147-156(2010))。
従って、インビトロ実験にて排出比の低い化合物は、潜在的に、いくつかのがん原性適応症を効果的に治療する、より大きな機会を有し得る。
サイトカインおよび/またはインターフェロンの調節を伴う治療によって利益を得る可能性のある条件を考慮して、IL-12、IL-23および/またはIFNαなどのサイトカインおよび/またはインターフェロンの調節能を有する新規な化合物、およびこれらの化合物を使用する方法は、その必要とする多種多様な患者に実質的な治療上の利益を提供し得る。
本発明は、式Iの化合物、とりわけ、Tyk2介在性シグナル伝達を阻害することによって、IL-12、IL-23および/またはIFNαの調節剤として有用である、化合物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも1の化合物とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、Tyk2介在性シグナル伝達を阻害することによってIL-12、IL-23および/またはIFNαを調節する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも1の化合物をかかる治療を必要とする宿主に投与することを含む、方法が提供される。
本発明はまた、神経変性疾患を治療する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも1の化合物をかかる治療を必要とする宿主に投与することを含む、方法が提供される。
本発明はまた、治療に用いる本発明の化合物を提供する。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、本開示の続きにそって拡大した形態で記載されるであろう。
もう一つ別の実施態様において、式Iの1または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明はまた、Tyk2に作用し、シグナル伝達の阻害を引き起こすことによってIL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に付随する疾患を治療するのに有用な医薬組成物であって、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明はさらに、IL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に付随する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫および炎症性疾患を治療するための方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも1の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、炎症性または自己免疫疾患を治療する方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、疾患を治療する方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで該疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症型スティルス、全身発症型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、1型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病(Goodpasture’s disease)、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ANCA関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギラン-バレー症候群、自己免疫性肺炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発神経炎である、方法を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患を治療する方法(または、該疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症(CIS、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、RMSおよび/または進行性MS)より選択される、方法を提供する。
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法(または、関節リウマチの治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
加えて、本発明はまた、症状を治療する方法(または、これらの症状の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで症状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、充実性腫瘍、眼新生血管腫、および/または乳児血管腫、B細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶反応、I型糖尿病、、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷・温暖アグルチニン病、エバンス症候群、溶血性尿毒性症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡および喘息より選択される、方法を提供する。
本発明はまた、IL-12、IL-23、および/またはIFNα介在性疾患を治療する方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、IL-12、IL-23、および/またはIFNα介在性疾患を治療する方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法であって、ここでIL-12、IL-23および/またはIFNα介在性疾患がIL-12、IL-23および/またはIFNαによって調節される疾患である、方法を提供する。
本発明はまた、疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、式Iの化合物は、例示された化合物、または例示された化合物の組み合わせ、または本明細書に記載の他の実施態様から選択される。
もう一つ別の実施態様において、下記の少なくとも1のアッセイにてIC50<1000nMである化合物である。
本発明は、本発明の精神または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的な形態にて具現化され得る。本発明は、本明細書に記載された発明の好ましい態様および/または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、付加的なさらに好ましい実施態様を説明するために、任意の他の実施態様と組み合わせて適用され得ることが理解される。また、好ましい実施態様の個々の各要素は、それ自体が独立した好ましい実施態様であることも理解されたい。さらには、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされるものとする。
本発明の第1の態様において、式I:
Figure 2024518792000002
[式中:
Xは-N-または-CH-であり;
はC1-3アルキルまたは-NHCDであり;
は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換されている)であり;
2aはC1-3アルキルであり;
2bはFまたはC1-3アルキルであり;
はC1-3フルオロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであって;および
は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
で示される化合物あるいはその立体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第2の態様において、式:
Figure 2024518792000003
[式中:
Xは-N-または-CH-であり;
はC1-3アルキルまたは-NHCDであり;
は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換されている)であり;
2aはC1-3アルキルであり;
2bはFまたはC1-3アルキルであり;
はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;および
は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
で示される化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第3の態様において、式II:
Figure 2024518792000004
[式中:
はC1-3アルキルまたは-NHCDであり;
は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換されている)であり;
2aはC1-3アルキルであり;
2bはFまたはC1-3アルキルであり;
はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;および
は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
で示される化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第4の態様において、式II:
Figure 2024518792000005
[式中:
はC1-3アルキルであり;
は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換されている)であり;
2aはC1-3アルキルであり;
2bはFまたはC1-3アルキルであり;
はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;および
は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
で示される化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第5の態様において、式III:
Figure 2024518792000006
[式中:
はC1-3アルキルまたは-NHCDであり;
は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換されている)であり;
2aはC1-3アルキルであり;
2bはFまたはC1-3アルキルであり;
はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;および
は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
で示される化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第6の態様において、式III:
Figure 2024518792000007
[式中:
は-NHCDであり;
は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換されている)であり;
2aはC1-3アルキルであり;
2bはFまたはC1-3アルキルであり;
はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;および
は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
で示される化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
もう一つ別の態様において、第1の態様の範囲内にある具体的な実施例より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
もう一つ別の態様において、上記したいずれかの態様の範囲内にある化合物の任意の下位群のリストより選択される化合物が提供される。
もう一つ別の態様において、
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-(シクロプロピルスルホニル)-ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
メチル (5-((3-(シクロプロピル-スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)-カルバモイル)-ピリダジン-3-イル)-カルバメート;
N-(4-((3-(シクロプロピル-スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロ-プロパンカルボキシアミド;
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-((ジフルオロメチル)-スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
メチル (5-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメート;
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-((1R,2R)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
(R)-4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-(スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-((1S,2S)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
(R)-4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボキシアミド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-(2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド;
3-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素;
((R)-N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキシアミド;
(1S,2S)-N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド;
(R)-N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド;
(1R,2S)-N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボキシアミド;
N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド;および
1-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン
より選択される、化合物(IUPAC命名規則)またはその医薬的に許容される塩が提供される。
もう一つ別の実施態様において、式Iの1または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明はまた、Tyk2に作用し、シグナル伝達の阻害を引き起こすことによってIL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に付随する疾患を治療するのに有用な医薬組成物であって、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明はさらに、IL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に付随する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫および炎症性疾患を治療するための方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも1の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、炎症性または自己免疫疾患を治療する方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、疾患を治療する方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで該疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症型スティルス、全身発症型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、1型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病(Goodpasture’s disease)、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ANCA関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギラン-バレー症候群、自己免疫性肺炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発神経炎である、方法を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患を治療する方法(または、該疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症(CIS、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、RMSおよび/または進行性MS)より選択される、方法を提供する。
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法(または、関節リウマチの治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
加えて、本発明はまた、症状を治療する方法(または、これらの症状の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで症状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、充実性腫瘍、眼新生血管腫、および/または乳児血管腫、B細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶反応、I型糖尿病、、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷・温暖アグルチニン病、エバンス症候群、溶血性尿毒性症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡および喘息より選択される、方法を提供する。
本発明はまた、IL-12、IL-23、および/またはIFNα介在性疾患を治療する方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、IL-12、IL-23、および/またはIFNα介在性疾患を治療する方法(または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用)であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法であって、ここでIL-12、IL-23および/またはIFNα介在性疾患がIL-12、IL-23および/またはIFNαによって調節される疾患である、方法を提供する。
本発明はまた、疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Iの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、式Iの化合物は、例示された化合物、または例示された化合物の組み合わせ、または本明細書に記載の他の実施態様から選択される。
本発明は、本発明の精神または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的な形態にて具現化され得る。本発明は、本明細書に記載された発明の好ましい態様および/または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、付加的なさらに好ましい実施態様を説明するために、任意の他の実施態様と組み合わせて適用され得ることが理解される。また、好ましい実施態様の個々の各要素は、それ自体が独立した好ましい実施態様であることも理解されたい。さらには、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされるものとする。
発明の詳細な説明
次に、本明細書および添付した特許請求の範囲において使用される用語を定義する。本明細書にて基または用語について最初に付与される定義は、特記されない限り、明細書および特許請求の範囲を通して、個々に、またはもう一つ別の基の一部として、その基または用語に適用される。
本発明の化合物は1または複数の不斉中心を有してもよい。特記されない限り、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在し得、すべてのかかる安定した異性体は本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が説明されており、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性体またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体を分割することによる、または光学活性な出発材料から合成することによるなどの光学活性な形態をどのように製造するかは当該分野において周知である。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造物のあらゆるキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体が意図される。
化合物の任意の構成または式中に、いずれかの可変基(例えば、R)が複数回出現する場合、各出現でのその定義は他のすべての出現における定義からは独立している。かくして、例えば、基が0~2個のRで置換されていると示されている場合、その時には該基は2個までのR基で所望により置換されてもよく、各出現でのRはRの定義より独立して選択される。または置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。
置換基との結合が環内の2個の原子を結ぶ結合を横切るように示されている場合、その時にはかかる置換基は環上のいずれの原子と結合してもよい。置換基は、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残りの部分に結合する原子を示さずに、列挙されている場合、その時にはかかる置換基はそのかかる置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)がある場合には、これらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することによってN-オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、指示され、主張されるすべての窒素原子は、その指示される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を含むものと考えられる。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 2024518792000008
は、本明細書にて、部分または置換基と、コアまたは骨格構造との付着点である結合を表すのに構造式中に使用される。
2つの文字または記号の間にないダッシュ「-」は、置換基の付着点を示すのに使用される。例えば、-CONHは炭素原子を介して結合している。
式Iの化合物の特定の部分(例えば、所望により置換されてもよいヘテロアリール基)に関して「所望により置換されてもよい」なる語は、0、1、2個またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されてもよいアルキル」は、下記の「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。1または複数の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に実用的でなく、合成的に非現実的であり、および/または本質的に不安定である、任意の置換基または置換パターンを導入することを意図しないことを、当業者であれば理解するであろう。
本明細書にて使用する場合、「少なくとも1の化学的実体」なる語は「化合物」なる語と互換関係にある。
本明細書にて使用する場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定された数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C、C、C、C、C、C、C、C、C、およびC10アルキル基を包含するものとする。さらには、例えば、「C-Cアルキル」は1~6個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は非置換であるか、または1または複数のその水素がもう一つ別の化学基と置き換えられるように置換され得る。例示的なアルキル基には、限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が含まれる。
当業者であれば、「CO」なる語が本明細書にて使用される場合、これは、
Figure 2024518792000009
をいうものとすることを理解するであろう。
「アルキル」なる語が、「アリールアルキル」のように、もう一つ別の基と一緒に使用される場合、この連接は置換アルキルが含有するであろう少なくとも1の置換基をより具体性をもって規定する。例えば、「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも1つがベンジルなどのアリールである、上記した置換アルキル基をいう。かくして、アリール(C0-4)アルキルなる語は、少なくとも1のアリール置換基を有する置換低級アルキルを包含し、またもう一つ別の基に直接結合したアリール、すなわち、アリール(C0)アルキルも包含する。「ヘテロアリールアルキル」なる語は、置換基の少なくとも1つがヘテロアリールである、上記した置換アルキル基をいう。
「アルコキシ」なる語は、本明細書で定義される、アルキルまたは置換アルキルによって置換される酸素原子をいう。例えば、「アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等などの-OC1-6アルキル基を包含する。「低級アルコキシ」は1~4個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルを含む、すべての基の選択は、安定した化合物を提供するするために当業者によってなされるであろうことを理解すべきである。
本明細書にて使用される「置換される」なる語は、指定された原子または基上の1または複数の任意の水素が、示された基からの選択で置換されることを意味する:ただし、指定された原子の正常な原子価を超えないものとする。置換基がオキソ、またはケト(すなわち、=O)である場合、その時には原子上の2個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特記されない限り、置換基はコア構造に命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分にあることを理解すべきである。本明細書にて使用されるような、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C=C、C=N、またはN=N)である。
置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定した化合物または安定した構造とは、反応混合物から有用な純度まで単離して、その後で効果的な治療剤に製剤化しても生存するのに十分に堅固である、化合物を包含するものとする。現在、言及される化合物はN-ハロ、S(O)H、またはS(O)H基を含有しないことが好ましい。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む環化アルキル基をいう。C3-7シクロアルキルは、C、C、C、C、およびC7シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が含まれる。本明細書にて使用する場合、「炭素環」または「炭素環式残基」は、任意の安定した3、4、5、6、または7員の単環式または二環式、あるいは7、8、9、10、11、12、または13員の二環式または三環式環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記のように、架橋環も炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。炭素環なる語が使用される場合、それはアリールを包含するものとする。架橋環は1または複数の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、環にある置換基はまた、架橋上に存在する可能性がある。
「アリール」なる語は、フェニル、およびナフチル基などの環部分に6~12個の炭素原子がある単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。
従って、式Iの化合物において、「シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチル等を、ならびに以下の環系:
Figure 2024518792000010
等を包含し、それらは環の任意の利用可能な原子で所望により置換されてもよい。
好ましいシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
Figure 2024518792000011
が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
「ハロアルキル」なる語は、1または複数のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」はモノ、ビ、およびトリフルオロメチルを包含する。
「ハロアルコキシ」なる語は、1または複数のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」はOCF3を包含する。
「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクリル」なる語は、互換的に使用されてもよく、置換および非置換の3~7員の単環式基、7~11員の二環式基、および10~15員の三環式基をいい、そのうちの少なくとも1つの環は少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、該ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、O、S、およびNより選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するそのような基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子、および/または1~4個の窒素原子を含有し得る:ただし、各環でのヘテロ原子の総数は4個またはそれ以下であり、さらには環は少なくとも1個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。二環式または三環式基をコンプリートする縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は任意の利用可能な窒素または炭素原子で付着してもよい。本明細書にて使用する場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」、および「ヘテロシクリル」なる語は、下記に定義されるように、「ヘテロアリール」を包含する。
下記に記載のヘテロアリール基に加えて、例示的な単環式ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル等が含まれる。例示としての二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが挙げられる。さらなる単環式ヘテロシクリル基には、
Figure 2024518792000012
が含まれる。
「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の芳香族5または6員の単環式基、9または10員の二環式基、および11~14員の三環式基であって、環の少なくとも1つに少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、該ヘテロ原子を含有する環は、O、S、およびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有することが好ましい、基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は1または2個の酸素原子または硫黄原子を、および/または1~4個の窒素原子を含有することができる:ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は4またはそれ以下であり、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基をコンプリートする縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1個の完全に芳香族の環を含まなければならず、他の縮合環は芳香族であっても、芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基はいずれの環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で付着してもよい。原子価が許す限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それはさらに所望により=O(オキソ)で置換されてもよい。
例示としての単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が含まれる。
特記されない限り、具体的に名称でアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル)に言及されている場合、その言及は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび/またはヘテロアリール基について上記したものから適宜選択される0~3個、好ましくは0~2個の置換基を有する環を包含するものとする。
「炭素シクリル」または「炭素環式」なる語は、すべての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環をいう。かくして、該用語はシクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素サイクルは3~6個の環原子を有し、さらに典型的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素サイクルは、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置される7~12個の環原子を有するか、またはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置される9または10個の環原子を有する。単環式または二環式炭素サイクルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は置換されてもよく、その場合には、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記されるものから選択される。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄および窒素を含むものとする。
「不飽和」なる語が本明細書にて環または基をいうのに使用される場合、環または基は完全に不飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物、および/または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用な中間体の化合物を得るのに、当業者によって選択されてもよい。
式Iの化合物は遊離形態(イオン化しない状態)で存在してもよく、または塩を形成することができ、それらはまた本発明の範囲内にある。特記されない限り、本発明の化合物への言及は、その遊離形態への、および塩への言及を包含すると理解される。「塩」なる語は無機および/または有機の酸および塩基で形成される酸性および/または塩基性の塩を示す。加えて、「塩」なる語は、例えば、式Iの化合物が、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環のような塩基性部分と、カルボン酸のような酸性部分の両方を含有する場合に、双性イオン(内塩)を含んでもよい。医薬的に許容される(すなわち、非毒性で生理学的に許容される)塩には、例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない、許容される金属およびアミン塩などの塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造の間に利用され得る単離または精製工程にて、有用であるかもしれず、かくして、本発明の範囲内にあると考えられる。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を当量などの量の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体中にて反応させ、または水性媒体中で反応させて、つづいて凍結乾燥させることにより、形成され得る。
例示としての酸付加塩には、酢酸塩(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成される塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフィン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸で形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素で形成される)、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸で形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸で形成される)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸で形成されるものなど)、スルホン酸塩(本明細書にて言及されるものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が含まれる。
例示としての塩基性塩には、アンモニウム塩;ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩;トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または類似の医薬的に許容されるアミンなどの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、ならびにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハロゲン化物(例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物)等などの剤で四級化されてもよい。好ましい塩には、一塩酸塩、水素硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、健全な医学的判断の範囲内にあって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、合理的な利益/リスクの割合に見合う、それらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を言うのに利用される。
本明細書にて使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することによって修飾されている、開示の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸の塩;およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導される塩;ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイソチオン酸等などの有機酸から製造される塩が含まれる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水中、または有機溶媒中にて、あるいは2種の混合液中にて化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造され得る;一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA(1990)に記載されており、その内容が出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物の立体異性体はすべて、混合物の形態で、あるいは純粋なまたは実質的に純粋な形態のいずれかであるものとされる。立体異性体は、1または複数のキラル原子を有することで光学異性体である化合物、ならびに1または複数の結合の回りの回転を制限することによって光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を包含し得る。本発明に係る化合物の定義によれば、可能性のあるすべての立体異性体およびその混合物が包含される。とりわけ、ラセミ体および比活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割され得る。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸で塩を形成させ、つづいて結晶化するなどの従来の方法から、ラセミ体より得ることができる。
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を、包含するものとする。同位体には、原子数が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子が含まれる。一般的な例として、限定はしないが、水素の同位体には、重水素および三重水素が含まれる。炭素の同位体には、13Cおよび14Cが含まれる。本発明の同位体で標識された化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技法によって、または他で利用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体で標識された試薬を用い、本明細書に記載の方法と類似する方法によって、製造され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた考慮される。「プロドラッグ」なる語は、対象に投与されると、代謝または化学的プロセスによって化学的変換を受け、式Iの化合物、および/またはその塩、および/または溶媒和物を生じさせる化合物を示す。インビボにて変換され、生物活性剤(すなわち、式Iの化合物)を提供するであろう任意の化合物は、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることで式Iの化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は、主に、消化酵素の影響下で起こるため、かかるプロドラッグは経口的に投与されるのが好ましい。エステルそれ自体が活性である場合には、または加水分解が血中で起こるような場合には、非経口投与を用いてもよい。式Iの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えば、メトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。かかるエステルは当該分野にて既知の従来の技法によって製造され得る。
様々な形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587(2018)に記載されている。
式Iの化合物およびその塩は、その中の水素原子が分子の他の部分に転置され、分子の原子間の化学結合が結果的に並べ替えられた、その互変異性体の形態にて存在し得る。それらが存在する限りにおいて、すべての形態の互変異性体は本発明に含まれることを理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシス異性体を有してもよい。
さらには、式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。溶媒和の方法は、一般に、当該分野にて知られている。
有用性
本発明の化合物は、遺伝子の転写を含め、IL-23刺激の、およびIFNα刺激の細胞機能を調節する。本発明の化合物によって調節され得る他の型の細胞機能には、限定されないが、IL-12刺激の応答が含まれる。
従って、式Iの化合物は、Tyk2に作用し、シグナル伝達に介在することによって、IL-23および/またはIFNαの機能を調節すること、特にIL-23、IL-12および/またはIFNαの機能を選択的に阻害することに付随する症状を治療するのに有用性を有する。かかる症状には、IL-23-、IL-12-またはIFNαに関連する疾患であって、その病原性機構がこれらのサイトカインによって媒介され、その後でTyK2経路が活性化され、つづいて末梢および/または中枢のコンパートメントにて炎症性応答が起こり得る、疾患が含まれる。
本明細書にて使用されるような、「治療する」または「治療」なる語は、哺乳動物、特にヒトでの病態の治療を包含し、(a)哺乳動物での病態の発生を、かかる哺乳動物が病態の素因を有するが、未だにそうであると診断されていない場合に、防止または遅延させること;(b)病態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止または遅らせること;および/または(c)徴候または病態の完全な、または部分的な軽減を達成すること、および/または疾患または障害、および/またはその徴候を緩和、改善、軽減または治癒することが含まれる。
それらがIL-23-、IL-12および/またはIFNα刺激の細胞応答の調節剤としての活性を有することを考慮して、式Iの化合物は、以下に限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患;グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫性疾患;CAPS、TRAPS、FMF、成人発症スティル、全身発症若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む、自己炎症性疾患;2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞などの代謝性疾患;骨吸収疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊性骨障害;急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害;充実性腫瘍、眼新生血管、および小児血管腫を含む、血管新生障害などの血管形成障害;敗血症、敗血症性ショック;および赤痢などの感染性疾患;神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症(CIS、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、RMSおよび/または進行性MS)、脳虚血または外傷性損傷による神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、HIV感染症およびCMV網膜炎、AIDSなどの腫瘍性およびウイルス性疾患を含む、IL-23-、IL-12-および/またはIFNα-関連の疾患を治療するのに有用である。
より詳細には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患には、限定されないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞疾患;大量の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患;リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染による二次性悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、パイレス(pyresis)、インフルエンザ、骨粗しょう症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症(CIS、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、RMSおよび/または進行性MS)、脳虚血または外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患;充実性腫瘍、眼新生血管、および小児血管腫を含む、血管新生障害;急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含む、ウイルス性疾患;脳卒中、心筋虚血、心臓発作での虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流損傷、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および/または毒素性ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ-2に付随する症状、および尋常性天疱瘡が含まれる。好ましい治療方法は、症状がアルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症(CIS、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、RMSおよび/または進行性MS)より選択される、ところの方法である。
「IL-23-、IL-12-および/またはIFNα-関連の症状」または「IL-23-、IL-12-および/またはIFNα-関連の疾患または障害」なる語が本明細書にて使用される場合、各々は、長々と繰り返されるかのように、上記されるすべての症状、ならびにIL-23、IL-12および/またはIFNαによって影響を受ける他のいずれの症状も包含するものとする。
かくして、本発明は、かかる症状を治療する方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式Iの少なくとも1の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、単独で、または組み合わせて投与した場合に、IL-23、IL-12および/またはIFNαの機能を阻害し、および/または疾患を治療するのに効果的である、本発明の化合物の量を含むものとする。
IL-23-、IL-12-および/またはIFNα-関連の症状を治療する方法は、式Iの化合物を、単独で、または相互に、および/またはかかる症状を治療するのに有用な他の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、「治療的に効果的な量」はまた、IL-23、IL-12および/またはIFNαの機能を阻害し、および/またはIL-23、IL-12および/またはIFNαに付随する疾患を治療するのに効果的である、請求の化合物の組み合わせの量を包含するものとする。
かかる他の治療剤の例示には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤;デオキシスペルグアリン(DSG)などの核転座阻害剤;イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド;アバカビルなどの抗ウイルス剤;メトトレキサート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))などの抗増殖剤;ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤;アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬;TNF-α阻害剤、例えば、タニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体が含まれる。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、例えば、the Physicians’ Desk Reference(PDR)に示される量にて使用されてもよく、さもなければ当業者によって決定されてもよい。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、またはその後で投与されてもよい。本発明はまた、上記されるように、IL-23-、IL-12-および/またはIFNα-介在性疾患を含め、Tyk2が介在するシグナル伝達を阻害することによって、IL-23-、IL-12-またはIFNα-関連の症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記される他の治療剤を含有してもよく、例えば、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適する型の医薬添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等)を、医薬製剤の分野にて周知の技術などの技法に従って、利用することで製剤化されてもよい。
従って、本発明はさらには、1または複数の式Iの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む粗製物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な薬剤を動物に、特に哺乳動物に送達するのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の視野の十分な範囲内にある、多くの要因に従って処方される。これらの要因には、限定されないが、製剤化される活性剤の型および性質;薬剤含有の組成物が投与される対象;組成物の意図される投与経路;および標的とされる治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。かかる担体には、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含めることができ、そのような添加成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性剤、結合剤等の安定化のために製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらを選択する際に関与する要因の説明は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition(1985)(出典明示によりその全体を本明細書に組み込む)などの種々の容易に利用可能な情報源にて記載される。
式Iの化合物は、治療すべき症状に適する任意の手段で投与されてもよく、それは部位特異的治療の必要性または送達される薬物の量に依存してもよい。皮膚関連疾患には、一般に、局所投与が好ましく、がん性または前がん性症状には全身性治療が好ましいが、他の送達方法も考えられる。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップを含む液体製剤の形態のように、経口的に;溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態のように、局所的に;舌下的に;バッカル的に;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または注入技法によるように、(例えば、滅菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液のように)非経口的に;吸入スプレーによるように、経鼻的に;クリームまたは軟膏の形態によるように、局所的に;坐剤の形態によるように、経直腸的に;またはリポソーム的に送達されてもよい。非毒性で、医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物を用いるか、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成され得る。
局所投与用の例示としての組成物には、PLASTIBASE(登録商標)(鉱油をポリエチレンでゲル化させたもの)が含まれる。
経口投与用の例示としての組成物には、例えば、嵩上げするための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野にて公知の甘味剤または矯味矯臭剤を含有してもよい懸濁液;および、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当該分野にて公知の剤などの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有してもよい即時放出錠が含まれる。本発明の化合物はまた、舌下および/またはバッカル投与によって、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥の錠剤で、経口的にデリバリーされてもよい。例示としての組成物は、マンニトール、ラクトース、シュークロースおよび/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。また、かかる製剤には、セルロース(AVICEL(登録商標)またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量の賦形剤;ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)および/または無水マレイン酸コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))などの粘膜付着を助ける賦形剤;およびポリアクリル酸コポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))などの放出を制御するための剤が含まれてもよい。潤滑剤、滑沢剤、香料、着色剤および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために添加されてもよい。
鼻腔エアロゾルまたは吸入投与用の例示としての組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および/または生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、および/または当該分野にて公知の剤などの他の可溶化剤または分散剤を含有してもよい、液剤が含まれる。
非経口投与用の例示としての組成物には、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張溶液などの適切な非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいは合成モノ-またはジ-グリセリド、および脂肪酸、例えば、オレイン酸を含む、他の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を含んでもよい、注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。
経直腸投与用の例示としての組成物には、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含有してもよく、常温では固体であるが、直腸腔内にて液化および/または溶解して薬物を放出する、坐剤が含まれる。
本発明の化合物の治療的に効果的な量は、当業者によって決定されてもよく、それには哺乳動物では、活性な化合物を一日に約0.05~1000mg/体重kg;1~1000mg/体重kg;1~50mg/体重kg;5~250mg/体重kg;250~1000mg/体重kgとする例示的な投与量が含まれ、それらは単回投与にて、または一日に1~4回のように個々に分割した用量の形態にて投与され得る。任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食餌、投与の方法および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および個々の状態の重篤度を含む、種々の因子に応じて変化するであろうことが理解されよう。治療するのに好ましい対象には、動物が含まれ、最も好ましくは、ヒトなどの哺乳動物種、イヌ、ネコ、ウマ等の家畜動物である。かくして、「対象」なる語が本明細書にて用いられる場合、この用語は、IL-23、IL-12および/またはIFNα介在の機能を調節することで影響を受ける、すべての対象を、最も好ましくは哺乳動物種を包含するものとする。
製造方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法で製造され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と共に、あるいは当業者によって理解されるようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法には、限定されないが、下記の方法が含まれる。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。反応は、利用される試剤および材料に適切な溶媒中で行われ、実施される変換に適切な反応である。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験時間、および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、当業者であれば容易に理解するはずの、その反応に標準的な条件であるように選択されていると理解すべきである。分子の種々の部分に存在する官能性が、提案されている試薬および反応と適合するものでなければならないことを、有機合成の分野での当業者であれば理解する。反応条件と適合する置換基に対するそのような制限は当業者にとって自明であり、制限のある場合には別法を使用しなければならない。これにより、時に、本発明の所望とする化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、または1の特定のプロセススキームをもう一つ別のプロセススキームに優先して選択するという判断が必要とされるであろう。また、この分野にて任意の合成経路を計画するにおいてもう一つ別の主に考慮すべきことは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。当業者に対して多くの選択肢を説明している権威のある記述書がGreeneおよびWuts(Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)である。
図1に示される主要な中間体は、合成有機化学の分野における当業者に公知の様々な方法にてアセンブルして化合物1を得ることができる。
図1
Figure 2024518792000013
スキーム1は、有機合成の分野の当業者が、一般式Ibの中間体(Moslinら、J. Med. Chem 2019, 62, 8953-8972または米国特許第9,505,748号を参照のこと)を一般式Iaの中間体とカップリングさせ、一般式IIの中間体をどのようにして得ることができるかを示す。反応は、2種の試薬を適切な非プロトン性溶媒、特にTHFまたは2-メチル-THF中にて、特定のIaに応じて0℃と50℃との間で混合し、適切な塩基、特にリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムを添加することを含む。
スキーム1
Figure 2024518792000014
スキーム2は、有機合成の分野の当業者が、どのようにして、化合物IIを適切な基質Icにカップリングさせ、一般式Iの化合物を生成するかを示している。工程は、一般式IIの化合物を、遷移金属触媒の条件下で、一般式Icの第1アミドとカップリングさせることを含む。特に、この反応についての好ましい条件は、触媒としてPd(dba)を、リガンドとして1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセンを、および塩基としてCsCOを、溶媒としての1,4-ジオキサン中にて高温で用いるブッフバルト型カップリングを利用することを含む。この触媒/リガンド//塩基のシステムは当業者に既知の方法にて変更され得る。
スキーム2
Figure 2024518792000015
ペナルティメイトな(penultimate)スルフィド(I;Y=S)の変換は、オキソンまたはタングステン酸ナトリウムと過酸化水素などの種々の酸化条件を用いて達成され得る。ピリジン/プリダジンの窒素にて1つの酸化が起こる事象でも、所望の生成物はその後のボラン介在性還元を介して形成され、所望のI(Y=SO)を得ることができる。
スキーム3
Figure 2024518792000016
製造
特記されない限り、市場より購入した試薬はすべて、さらに精製することなく用いた。大気または湿気に敏感な試薬に関与するすべての反応は、不活性雰囲気下で行われた。プロトンおよび炭素磁気共鳴(Hおよび13C NMR)スペクトルは、ブルカー(Bruker)製アバンス(Avance)400または日本電子(JEOL)製エクリプス(Eclipse)500スペクトロメーターのいずれかで記録され、それらを実行したサンプルの対照溶媒に関連してppmにて報告される。HPLCおよびLCMS分析は島津(Shimadzu)製LC-10AS液体クロマトグラフおよびSPDUV-vis検出器を用いて220または254nmで行われ、MS検出はマイクロマス(Micromass)製プラットフォームLC(Platform LC)分光計で行われた。GCMS分析はアジレント・テクノロジーズ(Agilent Technologies)からのGC(7890B)-MS(5977B)を用いて行われた。
分析方法
LCMS-方法A:
4分間にわたって2%~40%溶媒Bの線形勾配に付し、100%Bで0.6分間にわたって保持し、つづいて20%Bへの0.1分間勾配に付し、20%Bで0.3分間にわたって保持する
溶媒A:5mMギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
溶媒B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分
カラム:キネティクス(Kinetex)製XB-C18(75x3.0)mm、2.6μm
220ナノメートル(「nm」)で紫外線(「UV」)可視化に付す
LCMS-方法B:
4分間にわたって20%~100%溶媒Bの線形勾配に付し、100%Bで0.6分間にわたって保持し、つづいて20%Bへの0.1分間勾配に付し、20%Bで0.3分間にわたって保持する
溶媒A:5mMギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
溶媒B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分;カラム:キネティクス製XB-C18(75x3.0)mm、2.6μm
220ナノメートル(「nm」)で紫外線(「UV」)可視化に付す
LCMS-方法C:
1.5分間にわたって20%~98%溶媒Bの線形勾配に付し、98%Bで0.6分間にわたって保持し、つづいて20%Bへの0.1分間勾配に付し、20%Bで0.4分間にわたって保持する
溶媒A:HO中0.1%TFA
溶媒B:ACN中0.1%TFA
流速:0.7ml/分;カラム:アクイティ(Aquity)Uplc BEH C18(50x2.1)mm、1.7μm
220ナノメートル(「nm」)で紫外線(「UV」)可視化に付す
LCMS-方法D:
1.5分間にわたって20%~98%溶媒Bの線形勾配に付し、98%Bで0.5分間にわたって保持し、つづいて20%Bへの0.1分間勾配に付し、20%Bで0.4分間にわたって保持する
溶媒A:5mM ギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
溶媒B:ACN:バッファー(98:02)
流速:0.7ml/分;カラム:アクイティUplc BEH C18(50x3.0)mm、1.7μm
220ナノメートル(「nm」)で紫外線(「UV」)可視化に付す
以下の略語は本願のために関連付けられてもよい。
略語
Figure 2024518792000017
Figure 2024518792000018
中間体A
3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-アミンの製造
Figure 2024518792000019
100mLの2口丸底フラスコ中の、3-ブロモピリジン-2-アミン(0.25g、1.445ミリモル)のTHF(5mL)中の十分に攪拌した溶液に、nBuLi(3.61ml、5.78ミリモル)を-78℃で滴下して加え、15分間攪拌し、次に1,2-ジシクロプロピルジスルファン(0.423g、2.89ミリモル)/THF(5mL)を添加した。反応混合物を室温までゆっくりとした加温に供し、30分間にわたって攪拌した。30分経過した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチさせた。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間に分配した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗材料を次の工程に直接用いた。
MS(M+1) m/z:167(M+H);LC保持時間 0.572分間[方法A]
実施例1
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド
Figure 2024518792000020
6-クロロ-4-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000021
50mLの3口丸底フラスコ中の、3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-アミン(0.05g、0.301ミリモル)のTHF(5mL)中の冷却した(0℃)溶液に、4,6-ジクロロ-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(0.063g、0.301ミリモル)を加え、混合物を5分間にわたって攪拌し、ついでLiHMDS(0.602mL、0.602ミリモル)を5分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で30分間にわたって攪拌し、TLCでモニター観察した。出発材料の完全な消耗が確認された後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(15mL)でクエンチさせた。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して褐色の固体(100mg)を得た。粗固体化合物をn-ペンタン:ジエチルエーテル(1:1)でトリチュレートして6-クロロ-4-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(60mg、0.094ミリモル、収率31.2%)を淡褐色の固体として得た。
MS(M+1) m/z:339(M+H);LC保持時間 2.775分間[方法A]
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000022
20mLの密封したバイアル中にて、6-クロロ-4-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(60mg、0.177ミリモル)の1,4-ジオキサン(4mL)中の十分に攪拌した溶液に、シクロプロパンカルボキシアミド(15.07mg、0.177ミリモル)およびPd(dba)(162mg、0.177ミリモル)、DCPF(102mg、0.177ミリモル)を、つづいてCsCO(57.7mg、0.177ミリモル)を添加した。反応混合物をNで5分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物を110℃で3時間にわたって加熱し、TLCでモニター観察した。反応の終了後に、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、そのパッドを酢酸エチル(100mL)で十二分に洗浄した。ろ液を水(2x50mL)で、つづいてブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣を逆相カラム(C18)に付し、アセトニトリル中45-50%水(0.1%酢酸アンモニウム)を用いて精製し、6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(10mg、0.023ミリモル、収率12.83%)をオフホワイトの固体として得た。
MS(M+1) m/z:388(M+H);LC保持時間 2.550分間[方法A]
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000023
10mLの2口丸底フラスコ中の、6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(10mg、0.026ミリモル)のメタノール(5mL):水(0.5mL)中の十分に攪拌した溶液に、オキソン(79mg、0.129ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で24時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、混合物をDCM(50mL)で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、そのパッドをDCM(50mL)で十二分に洗浄した。ろ液を水(2x50mL)で、つづいてブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣を逆相カラム(C18)精製に付し、アセトニトリル中45-50%水(0.1%ギ酸アンモニウム)を用いて精製し、6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(4mg、9.48マイクロモル、収率36.7%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
HPLC-純度:99.455%;
方法インフォ(Method info):
カラム:キネティクス(Kinetex)製ビフェニル(Biphenyl)(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分
RT-6.786分
LC-MS-純度:98.960%;
m/z(E+):420.2[M+H]
方法インフォ:
カラム:キネティクス製XB-C18(75x3)mm、2.6μm
移動相A:5mM ギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
移動相B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分
RT-1.763分.
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 12.10(s,1H)、11.45(s,1H)、9.42(s,1H)、9.20(s,1H)、8.61(d,J=2.80Hz,1H)、8.24(t,J=6.00Hz,1H)、7.34-7.31(m,1H)、3.10(t,J=4.40Hz,1H)、2.12(t,J=5.60Hz,1H)、1.18-1.06(m,4H)、0.87-0.86(m,4H)
実施例2
メチル (5-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメート
Figure 2024518792000024
メチル (5-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメートの製造
Figure 2024518792000025
20mLの密封したバイアル中にて、6-クロロ-4-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(200mg、0.590ミリモル)の1,4-ジオキサン 8.0mL)中の十分に攪拌した溶液に、メチルカルバメート(133mg、1.771ミリモル)およびPddba(27.0mg、0.030ミリモル)、DCPF(17.08mg、0.030ミリモル)を、つづいてCsCO(288mg、0.885ミリモル)を添加した。反応混合物をNで5分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物を110℃で3時間にわたって加熱し、TLCでモニター観察した。反応の終了後に、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、そのパッドを酢酸エチル(100mL)で十二分に洗浄した。ろ液を水(2x50mL)で、つづいてブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣を逆相カラム(C18)に付し、アセトニトリル中45-50%水(0.1%酢酸アンモニウム)を用いて精製し、メチル (5-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメート(50mg、0.123ミリモル、収率20.87%)をオフホワイトの固体として得た。
MS(M+1) m/z:378(M+H);LC保持時間 2.397分間[方法A]
メチル (5-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメートの製造
Figure 2024518792000026
25mLの2口丸底フラスコ中の、メチル (5-((3-(シクロプロピルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメート(50mg、0.132ミリモル)のメタノール(10mL):水(1.0mL)中の十分に攪拌した溶液に、オキソン(244mg、0.397ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を室温で24時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、混合物をDCM(50mL)で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、そのパッドをDCM(50mL)で十二分に洗浄した。ろ液を水(2x50mL)で、つづいてブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣を逆相カラム(C18)クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル中40-45%水(0.1%ギ酸アンモニウム)を用いて精製し、メチル (5-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメート(15mg、0.034ミリモル、収率25.7%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
HPLC-純度:92.883%. 方法インフォ:カラム:キネティクス製ビフェニル(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分、RT=5.969分)
LC-MS-純度:94.12%;m/z(E+):410.2[M+H]
方法インフォ:カラム:キネティクス製XB-C18(75x3)mm、2.6μm
移動相A:5mMギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
移動相B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分
RT:1.296分
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 12.12(s,1H)、10.96(s,1H)、9.27(s,1H)、9.17(s,1H)、8.64(dd,J=1.60、4.80Hz,1H)、8.25(dd,J=2.00、7.80Hz,1H)、7.35-7.32(m,1H)、3.72(s,3H)、3.15-3.08(m,1H)、1.21-1.17(m,2H)、1.09-1.05(m,2H)
3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-アミン(中間体B)の製造
Figure 2024518792000027
3-ブロモピリジン-2-アミン(0.5g、2.89ミリモル)のDMSO(10mL)中溶液に、ナトリウム シクロプロパンサルフィネート(0.481g、3.76ミリモル)、L-プロリン(0.067g、0.578ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.110g、0.578ミリモル)および水酸化ナトリウム(0.023g、0.578ミリモル)を添加した。得られた混合物をNで5分間にわたって脱気処理に付し、120℃で12時間にわたって加熱し、TLCでモニター観察した。反応の終了後に、混合物をHO(100mL)でクエンチさせ、EtOAc(100mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)に付して精製し、3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-アミン(0.15g、0.681ミリモル、収率23.56%)をオフホワイトの固体として得た。
MS(M+1) m/z:199(M+H);LC保持時間 0.827分間[方法A]
実施例3
N-(4-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000028
20mLの密封した試験管中にて、3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-アミン(140mg、0.706ミリモル)の1,4-ジオキサン(8mL)中の十分に攪拌した溶液に、N-(4-クロロ-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボキシアミド(178mg、0.706ミリモル)およびBINAP(21.99mg、0.035ミリモル)、Pd(dba)(32.3mg、0.035ミリモル)を、つづいてCsCO(460mg、1.412ミリモル)を添加した。反応混合物をN下で5分間にわたって脱気処理に付した。得られた混合物を110℃で3時間にわたって加熱し、TLCでモニター観察した。反応の終了後に、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、そのパッドを酢酸エチル(100mL)で十二分に洗浄した。ろ液を水(2x50mL)で、つづいてブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて濃縮した。得られた粗残渣を分取性HPLC精製付して精製し、N-(4-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド(75mg、0.179ミリモル、収率25.3%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
HPLC-純度:98.894%;
方法インフォ:カラム:キネティクス製ビフェニル(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5).
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分
RT:7.320分
LC-MS-純度:93.35%;m/z(E+):415.2[M+H]
方法インフォ:カラム:キネティクス製XB-C18(75x3.0)mm、2.6μm
移動相A:5mM ギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
移動相B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分
RT:2.179分
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 11.89(s,1H)、10.98(s,1H)、8.98(d,J=14.80Hz,2H)、8.60(dd,J=2.00、4.80Hz,1H)、8.24(dd,J=1.60、7.80Hz,1H)、7.34-7.31(m,1H)、3.14(q,J=7.20Hz,2H)、3.00-2.96(m,1H)、2.08-2.02(m,1H)、1.15-0.11(m,4H)、1.08-1.04(m,4H)、0.96(t,J=402.80Hz,3H)
メチル (4-((3-(シクロプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-カルバメートの製造
3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミン(中間体C)の製造
Figure 2024518792000029
工程1:
3-ブロモピリジン-2-アミン(10.0g、57.8ミリモル)のDCM(100mL)中の攪拌した溶液に、DIPEA(16.11mL、116ミリモル)を、つづいて塩化ピバロイル(8.53mL、69.4ミリモル)を0℃で添加した。次に反応混合物を室温で2時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、反応混合物を水(100mL)で希釈し、ついでDCM(2x300mL)で抽出した。有機層を合わせ、10%NaHCO水溶液(100mL)、ブライン飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SiO)に付し、石油エーテル中40-70%酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物のN-(3-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド(15g、56.6ミリモル、収率98%)を褐色の固体として単離して得た。
MS(M+1) m/z:259(M+H);LC保持時間 1.277分間[方法D]
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 9.72(s,1H)、8.44(dd,J=1.60、4.80Hz,1H)、8.13(dd,J=1.60、8.00Hz,1H)、7.26(dd,J=4.80、8.00Hz,1H)、1.23(s,9H)
工程2:
3-メルカプトプロピオン酸2-エチルヘキシルエステル(7.64g、35.0ミリモル)およびDIPEA(15.28mL、88ミリモル)を、N雰囲気下にて、N-(3-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド(7.5g、29.2ミリモル)、Pd(dba)(1.336g、1.458ミリモル)およびキサントホス(1.688g、2.92ミリモル)の1,4-ジオキサン(100mL)中混合物に添加した。反応物を密封した試験管中にて100℃で16時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、該パッドをEtOAc(200mL)で洗浄した。ろ液を集め、次にHO(50mL)およびブライン水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥させてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SiO)に付し、石油エーテル中40-70%酢酸エチルで溶出して精製し、2-エチルヘキシル 3-((2-ピバルアミドピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート(8.0g、20.07ミリモル、収率68.8%)を得た。
MS(M+1) m/z:395.2(M+H);LC保持時間=1.80分間[方法D]
工程3:
NaOEtの21%w/wエタノール溶液(11.9mL、34.87ミリモル)を、2-エチルヘキシル 3-((2-ピバルアミドピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート(12.5g、31.7ミリモル)の0℃でのTHF(30mL)中溶液に添加した。反応混合物を窒素下の室温で30分間にわたって攪拌した。DCM(100mL)を加え、これを5分間にわたって攪拌し、次に水(50mL)を添加した。水相を集め、酢酸でpHを約5とし、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機相をプールし、ブライン飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗N-(3-メルカプトピリジン-2-イル)ピバルアミド(5.5g、25.4ミリモル、収率80%)を得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま使用した。
MS(M+1) m/z:211.0(M+H);LC保持時間=0.739分間[方法D]
工程4:
KOH(53.4g、951ミリモル)を水(100mL)に少しずつ添加し、溶液を0℃に冷却した。アセトニトリル(100mL)およびN-(3-メルカプトピリジン-2-イル)ピバルアミド(10.0g、47.6ミリモル)を上記した反応混合物に添加した。ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(16.90mL、95ミリモル)を加え、反応混合物を室温に達するようにさせ、この温度で16時間攪拌した。反応混合物をEtO(500mL)で希釈し、ついでHO(50mL)で、つづいてブライン飽和水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を集め、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SiO)に付し、石油エーテル中20-50%酢酸エチルで溶出して精製し、N-(3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(6.6g、25.4ミリモル、収率53.3%)を得た。
MS(M+1) m/z:261.2(M+H);LC保持時間 1.171分間[方法D]
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 10.08(s,1H)、8.49(dd,J=2.00、4.80Hz,1H)、8.06(dd,J=1.60、7.80Hz,1H)、7.53-7.26(m,2H)、1.23(s,9H)
工程5:
N-(3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(1.8g、6.92ミリモル)のクロロホルム(25mL)、アセトニトリル(25mL)および水(37.5mL)中の攪拌した溶液に、塩化ルテニウム(III)・3水和物(0.362g、1.383ミリモル)およびナトリウムメタペリオデート(11.83g、55.3ミリモル)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で3時間にわたって攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチさせた。次にそれをDCM(100mL)で抽出した。有機層を集め、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま使用した。
MS(M+1) m/z:293.0(M+H);LC保持時間 1.12分間[方法D]
工程6:中間体C
N-(3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(8.1g、27.7ミリモル)を4N水性HCl(41.6ml、166ミリモル)に溶かし、反応混合物を80℃で3時間にわたって攪拌した。終了後、反応混合物を氷浴で冷却し、固体のNaHCOで中和し、水相をDCM(2x100mL)で、つづいてCHCl(100mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水NaSO上で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を石油エーテルを用いて、ついで少量のEtOAcを用いてトリチュレートした。生成物をRPカラム精製に付してさらに精製し、3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-アミン(3.8g、15.15ミリモル、収率54.7%)を白色の固体として得た。
MS(M+1) m/z:209.0(M+H);LC保持時間 0.88分間[方法D];
H-NMR(DMSO-d):δ 8.39(dd,J=4.8&1.8Hz,1H)、7.90(dd,J=8&1.6Hz,1H)、7.23(t,J=52Hz,1H)、7.05(bs,2H)、6.81(dd,J=8 7 4.8Hz,1H)
工程6:中間体D
100mLの三口丸底フラスコ中のN-(3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(4.5g、17.29ミリモル)の溶液に、2N HCl(51.9mL、104ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を100℃で16時間にわたって攪拌した。終了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)で中和し、DCM(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮して3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミン(2.5g、13.85ミリモル、収率80%)を褐色の固体として得た。
MS(M+1) m/z:177.0(M+H);LC保持時間=0.528分間[方法D]
実施例4
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド
Figure 2024518792000030
6-クロロ-4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000031
3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミン(2.5g、14.19ミリモル)および4,6-ジクロロ-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(7.42g、35.5ミリモル)のTHF(25mL)中の攪拌した溶液に、LiHMDS(35.5mL、35.5ミリモル、THF中1M溶液)を10分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で30分間にわたって攪拌した。反応混合物を水(250mL)でクエンチさせ、10分間にわたって攪拌した。得られた反応混合物をろ過し、得られた固体の化合物をn-ペンタン:ジエチルエーテル(250mL、5:1)で洗浄し、つづいて乾燥させて所望の6-クロロ-4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(3g、8.53ミリモル、収率60%)をオフホワイトの固体として得た。
MS(M+1) m/z:349.0(M+H)
LC保持時間=2.69分間[方法A]
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000032
6-クロロ-4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(25mg、0.072ミリモル)のジオキサン(2mL)中溶液に、シクロプロパンカルボキシアミド(6.71mg、0.079ミリモル)、Pd(dba)(3.28mg、3.58マイクロモル)、1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(4.15mg、7.17マイクロモル)および炭酸セシウム(70.1mg、0.215ミリモル)を添加した。反応混合物をN下で5分間にわたって脱気処理に付した。反応混合物を圧力放出バイアル中にて密封し、120℃で1.5時間にわたって攪拌した。反応溶液をセライトパッドを介してろ過し、DCM中10%メタノール(20mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を ジエチルエーテルでトリチュレートし、粗生成物を得た。これをMeOHおよびヘキサン中で結晶化させることでさらに精製した。所望の生成物の6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(25mg、0.027ミリモル、収率37.0%)を褐色の固体として単離した。
LC-MS分析:
カラム:アクイティUplc BEH C18(50x3.0)mm、1.7μm
移動相A:水中0.1%TFA
移動相B:ACN中0.1%TFA
流速:1.0ml/分
所望の生成物の質量 m/z:398.0(M+H)
LC保持時間 1.57分
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000033
6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(0.25g、0.629ミリモル)の酢酸(5mL)中溶液を55℃に加熱し、5分間にわたって攪拌し、ついでタングステン酸ナトリウム二水和物(0.415g、1.258ミリモル)およびH(0.386mL、12.58ミリモル)を55℃で添加した。反応混合物を55℃で2時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、それを氷水で希釈し、飽和NHCOを用いてpHを7-8に中和し、ついでDCM中10%MeOH(150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて40mgの粗生成物を得た。粗材料を5mLのジオキサンに溶かし、100mgのビスピナコラトジボロンを加え、混合物を100℃で2時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、混合物を濃縮し、n-ヘキサン(3mL)を添加した。形成した固体をろ過し、逆相分取性HPLCに付して精製し、所望の生成物の6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)-ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド・TFA塩(30mg、0.050ミリモル、収率7.96%)を得た。
HPLC-01:方法インフォメーション
カラム:キネティクス製ビフェニル(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分
RT=7.413、純度=91%
HPLC-02:方法インフォメーション
カラム:キネティクス(Kinetex)製EVO C18(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分
RT=6.558分、純度=94%
LCMS:方法インフォメーション:
カラム:キネティクス製XB-C18(75x3.0)mm、2.6μm
移動相A:5mM ギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
移動相B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分
所望の生成物の質量 m/z=430.0(M+1);
保持時間=1.646分
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 12.29(s,1H)、11.48(s,1H)、9.43(s,1H)、9.19(s,1H)、8.73-8.75(m,1H)、8.73-8.75(m,1H)、7.27-7.41(m,2H)、7.27-7.41(m,1H)、0.86-0.88(m,4H)、
実施例5
メチル (5-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)-ピリダジン-3-イル)カルバメート
Figure 2024518792000034
メチル (5-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)-ピリダジン-3-イル)カルバメートの製造
Figure 2024518792000035
6-クロロ-4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(300mg、0.860ミリモル)のジオキサン(10mL)中溶液に、カルバミン酸メチル(646mg、8.60ミリモル)、Pd(dba)(39.4mg、0.043ミリモル)、1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(49.8mg、0.086ミリモル)および炭酸セシウム(841mg、2.58ミリモル)を添加した。反応混合物をN下にて5分間にわたって脱気処理に付した。密封した反応混合物を120℃で2時間にわたって攪拌した。反応溶液をセライトパッドを介してろ過し、DCM中10%メタノール(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、リガンドの副生成物を除去した。所望の生成物のメチル (5-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメート(200mg、0.516ミリモル、収率60.0%)を褐色の固体として単離した。
所望の生成物の質量 m/z:388.0(M+1);保持時間=1.81分
LC-MS分析:方法インフォメーション:
カラム:キネティクス製XB-C18(75x3.0)mm、2.6μm
移動相A:5mM ギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
移動相B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分
メチル (5-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)-ピリダジン-3-イル)カルバメートの製造
Figure 2024518792000036
メチル (5-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメート(0.2g、0.516ミリモル)の酢酸(5mL)中の攪拌した溶液を55℃に加熱し、5分間にわたって攪拌し、ついでタングステン酸ナトリウム二水和物(0.341g、1.033ミリモル)およびH(1.055mL、10.33ミリモル)を添加した。反応混合物を55℃で2時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、混合物を氷水で希釈し、飽和NHCOを用いてpHを7~8の塩基性にし、DCM中10%MeOH(150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて40mgの粗生成物を得た。粗生成物を5mLのジオキサンに溶かし、100mgのビスピナコラトジボロンを加え、混合物を100℃で2時間にわたって攪拌した。終了の際に、反応物を濃縮し、n-ヘキサン(3mL)を添加し、固体をろ過し、逆相分取性HPLCに付して精製し、所望の生成物のメチル (5-((3-((ジフルオロメチル)-スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)-ピリダジン-3-イル)カルバメート・TFA塩(7.3mg、0.013ミリモル、収率2.509%)を得た。
HPLC-01:方法インフォメーション
カラム:キネティクス製ビフェニル(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分
RT=6.896分、純度=96.65%
HPLC-02:方法インフォメーション
カラム:キネティクス製EVO C18(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分
RT=6.035、純度=94.6%
LCMS:方法インフォメーション:
カラム:キネティクス製XB-C18(75x3.0)mm、2.6μm
移動相A:5mM ギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
移動相B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分
所望の生成物の質量 m/z=420.0(M+1);保持時間=1.459分
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 12.31(s,1H)、10.99(s,1H)、9.27(s,1H)、9.17(s,1H)、8.76-8.78(m,1H)、8.36-8.38(m,1H)、7.28-7.54(m,2H)、3.72(s,3H)
実施例6
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド
Figure 2024518792000037
4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000038
1,1-ジメチル尿素(168mg、1.911ミリモル)および6-クロロ-4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(400mg、1.147ミリモル)の1,4-ジオキサン(10mL)中の攪拌した溶液に、CsCO(934mg、2.87ミリモル)、Pddba(88mg、0.096ミリモル)、1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(60.3mg、0.096ミリモル)を添加し、混合物をNで5分間にわたってパージした。反応混合物を密封し、120℃で2時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物の4-((3-((ジフルオロメチル)-チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(160mg、0.276ミリモル、収率28.8%)を褐色の固体として得た。
MS(M+1) m/z:401.0(M+H);LC保持時間=0.845分間[方法D]
以下の中間体が同様にして製造された。
Figure 2024518792000039
4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000040
4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド(160mg、0.400ミリモル)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(264mg、0.799ミリモル)の酢酸(5mL)中の攪拌した溶液を、55℃に加熱し、5分間にわたって攪拌し、ついでH(0.816mL、7.99ミリモル)を55℃で添加した。反応混合物を55℃で2時間にわたって攪拌した。終了後、反応混合物を氷水で希釈し、NaHCO飽和水溶液を用いてpHを7~8までの塩基性とし、DCM中10%MeOH(150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣を1,4-ジオキサン(5mL)に溶かし、100mgのビスピン(bispin)を加え、混合物を100℃で2時間にわたって攪拌した。終了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相分取性HPLC(ACN中0.1%TFAを用いる)に付して精製し、所望の生成物の4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド・TFA塩(9.1mg、0.015ミリモル、収率3.81%)を淡黄色の固体として得た。
MS(M+1) m/z:433.0(M+H);LC保持時間=1.26分間[方法A]
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 12.21(s,1H)、9.63(s,1H)、9.08(s,2H)、8.75-8.73(m,1H)、8.36-8.33(m,1H)、7.52-7.36(m,2H)、2.97(s,6H)
次の実施例(7)は実施例6の製造と同様の様式にて製造された。
Figure 2024518792000041
実施例8
Figure 2024518792000042
4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-((1R,2R)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド(0.120g、0.292ミリモル)のTHF(10mL):メタノール(10mL):水(2mL)中の攪拌した溶液に、オキソン(0.896g、1.458ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を室温で36時間にわたって攪拌した。終了後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、DCM(100mL)で洗浄した。ろ液を水(2x100mL)で、つづいてブライン飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣(140mg)/1,4-ジオキサン(10mL)に、ビスピン(0.148g、0.583ミリモル)を添加し、100℃で2時間攪拌した。ついで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗化合物を逆相分取性HPLC(ACN中0.1%ギ酸アンモニウム)に付して精製し、4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-((1R,2R)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド(12mg、0.027ミリモル、収率9.13%)を黄色の固体として得た。
MS(M+1) m/z:441.1(M+H);LC保持時間=2.33分間[方法B]
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 12.28(s,1H)、11.40(s,1H)、9.40(s,1H)、9.19(s,1H)、8.74-8.73(m,1H)、8.37-8.34(m,1H)、7.52-7.27(m,2H)、1.90-1.86(m,1H)、1.32-1.27(m,1H)、1.11-1.04(m,4H)、0.75-0.71(m,1H)
Figure 2024518792000043
* キラルSFCを用いて分離した異性体
Figure 2024518792000044
実施例15
N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボキシアミド
Figure 2024518792000045
N-(4-クロロ-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000046
マイクロ波バイアル中の、1-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(300mg、1.470ミリモル)の1,4-ジオキサン(5mL)中の攪拌した溶液に、CsCO(1437mg、4.41ミリモル)およびシクロプロパンカルボキシアミド(125mg、1.470ミリモル)を添加した。反応混合物を10分間にわたって脱気処理に付し、つづいて1,1-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(1021mg、1.764ミリモル)、Pd(dba)(269mg、0.294ミリモル)を添加し、脱気処理を別に2分間にわたって続けた。次に反応混合物を密封し、80℃で2時間にわたって攪拌した。反応混合物をシリンジパッド(syringe pad)を介してろ過し、ついで水中に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中10-12%酢酸エチルで溶出し、N-(4-クロロ-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロプロパン-カルボキシアミド(150mg、0.522ミリモル、収率35.5%)を淡黄色の固体として得た。LCMS:MS: m/z:[M+1]:253
カラム:キネティクス製XB-C18(75x3.0)mm、2.6μm
移動相A:5mM ギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
移動相B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分、RT:2.236.
N-(4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000047
20mLの反応バイアル中の、N-(4-クロロ-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド(430mg、1.703ミリモル)、3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミン(300mg、1.703ミリモル)の1,4-ジオキサン(5mL)中の攪拌した溶液に、CsCO(1110mg、3.41ミリモル)、Pd(dba)(78mg、0.085ミリモル)、1,1'-ビス(ジシクロヘキシル-ホスフィノ)フェロセン(99mg、0.170ミリモル)を、Nを持続的にパージしながら、添加した。反応混合物を120℃で2時間にわたって攪拌し、TLCでモニター観察した。出発材料が消耗された後、粗生成物をセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル(25mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、SiO、石油エーテル中5-25%酢酸エチルで溶出)に付して精製し、200mgの褐色の固体を得た。所望の生成物のメチル (4-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)カルバメート(200mg、0.272ミリモル、収率33.0%)を得た。
所望の生成物の質量 m/z=393.1(M+1);保持時間=2.251分
方法インフォメーション:カラム:キネティクス製XBC18 2.6μm、(75x3)mm
移動相:水中5mMギ酸アンモニウム(ギ酸を用いてpHを3.3とする)
移動相A:バッファー:アセトニトリル(98:02)
移動相B:アセトニトリル:バッファー(98:02)
流速:1.0mL/分
N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボキシアミドの製造
Figure 2024518792000048
N-(5-((3-((ジフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-プロピオニルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシアミド(0.2g、0.510ミリモル)の酢酸(5mL)中の攪拌した溶液を、55℃に加熱し、5分間にわたって攪拌し、ついでタングステン酸ナトリウム二水和物(0.336g、1.019ミリモル)およびH(1.041mL、10.19ミリモル)を添加した。反応混合物を55℃で2時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、混合物を氷水で希釈し、飽和NHCOを用いてpHを7~8に調整し、ついでDCM中10%MeOH(150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて41mgの粗生成物を得た。粗製物を5mLのジオキサンに溶かし、100mgのビスピナコラトジボロンを加え、混合物を100℃で2時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、混合物を濃縮し、n-ヘキサン(3mL)を添加した。形成した固体をろ過し、逆相分取性HPLCによる精製に供し、所望の生成物のN-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド・TFA塩(3.0mg、5.13マイクロモル、収率1.006%)を得た。
HPLC-01:方法インフォメーション
カラム:キネティクス製ビフェニル(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分
RT=7.484、純度=92.5%
HPLC-02:方法インフォメーション
カラム:キネティクス製EVO C18(100x4.6)mm、2.6μm
移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)
移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5)
流速:1.0mL/分
RT=6.136、純度=92%
LCMS:方法インフォメーション:
カラム:キネティクス製XB-C18(75x3.0)mm、2.6μm
移動相A:5mM ギ酸アンモニウム pH3.3:ACN(98:02)
移動相B:ACN:バッファー(98:02)
流速:1.0ml/分.
所望の生成物の質量 m/z=425.0(M+1);保持時間=2.028分
H-NMR(400MHz、MeOD):δ 9.03(s,1H)、8.91(s,1H)、8.81(d,J=3.20Hz,1H)、8.45(d,J=7.20Hz,1H)、7.45(t,J=8.00Hz,1H)、6.96(t,J=52.40Hz,2H)、3.16(t,J=1.60Hz,3H)、1.91-1.93(m,1H)、1.24-1.34(m,3H)、1.03-1.22(m,4H)
実施例16
3-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2024518792000049
3-(4-クロロ-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素の製造
Figure 2024518792000050
1-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(375mg、1.838ミリモル)および1,1-ジメチル尿素(243mg、2.76ミリモル)の1,4-ジオキサン(15mL)中の攪拌した溶液に、CsCO(1796mg、5.51ミリモル)を外界温度で添加し、次に反応混合物をN下で5分間にわたって脱気処理に付した。ついで、BINAP(114mg、0.184ミリモル)およびPd(dba)(84mg、0.092ミリモル)を反応混合物に加え、さらに5分間にわたって脱気処理に付した。得られた混合物を密封した試験管中にて130℃で0.5時間にわたって加熱した。終了後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、該セライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を合わせ、水(100mL)で、つづいてブライン(100mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230:400メッシュ)を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中0-50%酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た。
MS(M+1) m/z:256.0(M+H);LC保持時間 1.01分間[方法D]
以下の中間体(3-8)は中間体2の製造と同様の様式にて製造された。
Figure 2024518792000051
Figure 2024518792000052
3-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素の製造
Figure 2024518792000053
3-(4-クロロ-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素(300mg、1.173ミリモル)および3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-アミン(318mg、1.525ミリモル)の1,4-ジオキサン(15mL)中の攪拌した溶液に、リン酸カリウム(747mg、3.52ミリモル)を外界温度で添加し、ついで反応混合物をN下で5分間にわたって脱気処理に付した。次に、Ruphos Pd G4(200mg、0.235ミリモル)を反応混合物に加え、さらに別の5分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物を密封した試験管中にて130℃で1.5時間にわたって加熱した。終了後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、該パッドを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を合わせ、水(20mL)で、つづいてブライン(20mL)で洗浄し、次に無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をRPカラムクロマトグラフィーに付して精製し、フラクションを集め、凍結乾燥させて所望の3-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素(41mg、0.087ミリモル、収率7.44%)のオフホワイトの固体として得た。
MS(M+1) m/z:428.2(M+H);LC保持時間 1.68分間[方法A]
H-NMR(400MHz、DMSO-d):δ 11.98(s,1H)、9.15(s,1H)、8.88(s,1H)、8.74-8.72(m,2H)、8.33(dd,J=1.60、8.00Hz,1H)、7.51-7.25(m,2H)、3.10(q,J=7.20Hz,2H)、2.93(s,6H)、1.09(t,J=7.20Hz,3H)
以下の実施例を実施例16の製造と同様の様式にて製造した。
Figure 2024518792000054
Figure 2024518792000055
「a」 ブッフバルト型反応にてKPOの代わりにNaHCOを用いた
「*」 シス異性体をキラルSFCより分離した
Figure 2024518792000056
Figure 2024518792000057
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて本発明の化合物に関する活性を示す。
ヒト全血中でのIFNα誘発のSTATリン酸化
化合物と共に1時間にわたってインキュベートした後、(抗凝固剤としてACD-Aを用いて取り出した)ヒト全血を、1000U/mLの組換えヒトIFNα A/D(R & D Systems、11200-2)を15分間にわたって用いて刺激した。Fix/Lyseバッファー(BD 558049)を添加して刺激を止めた。細胞をCD3 FITC抗体(BD 555916)で染色し、洗浄し、Perm IIIバッファー(BD 558050)を用いて氷上で透過処理に付した。次に細胞をAlexa-Fluor 647 pSTAT5(pY694)抗体(BD 612599)で60分間にわたって染色し、iQue Plusで分析した。pSTAT5の発現量を、CD3陽性集団をゲーティングした後、蛍光強度の中央値で定量した。
表1: ヒト全血アッセイにおける実施例の化合物の効力を表1にて示す。
Figure 2024518792000058

Claims (11)

  1. 式I:
    Figure 2024518792000059
    [式中:
    Xは-N-または-CH-であり;
    はC1-3アルキルまたは-NHCDであり;
    は-N(CH、-OR2a、またはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換される)であり;
    2aはC1-3アルキルであり;
    2bはFまたはC1-3アルキルであり;
    はC1-3フルオロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであって;
    は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
    で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  2. 式:
    Figure 2024518792000060
    [式中:
    Xは-N-または-CH-であり;
    はC1-3アルキルまたは-NHCDであり;
    は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換される)であり;
    2aはC1-3アルキルであり;
    2bはFまたはC1-3アルキルであり;
    はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;
    は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
    で示される、請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  3. 式II:
    Figure 2024518792000061
    [式中:
    はC1-3アルキルまたは-NHCDであり;
    は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換される)であり;
    2aはC1-3アルキルであり;
    2bはFまたはC1-3アルキルであり;
    はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;
    は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
    で示される、請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  4. 式:
    Figure 2024518792000062
    [式中:
    はC1-3アルキルであり;
    は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換される)であり;
    2aはC1-3アルキルであり;
    2bはFまたはC1-3アルキルであり;
    はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;
    は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
    で示される、請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  5. 式III:
    Figure 2024518792000063
    [式中:
    はC1-3アルキルまたは-NHCDであり;
    は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換される)であり;
    2aはC1-3アルキルであり;
    2bはFまたはC1-3アルキルであり;
    はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;
    は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
    で示される、請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  6. 式:
    Figure 2024518792000064
    [式中:
    は-NHCDであり;
    は-N(CH、-OR2aまたはC3-6シクロアルキル(0~2個のR2bで置換される)であり;
    2aはC1-3アルキルであり;
    2bはFまたはC1-3アルキルであり;
    はCHFまたはC3-6シクロアルキルであって;
    は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]
    で示される、請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  7. 6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-(シクロプロピルスルホニル)-ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    メチル(5-((3-(シクロプロピル-スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)-カルバモイル)-ピリダジン-3-イル)-カルバメート;
    N-(4-((3-(シクロプロピル-スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロ-プロパンカルボキシアミド;
    6-(シクロプロパンカルボキシアミド)-4-((3-((ジフルオロメチル)-スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    メチル(5-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((メチル-d)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)カルバメート;
    4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(3,3-ジメチルウレイド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-((1R,2R)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    (R)-4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-(スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-((1S,2S)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    (R)-4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボキシアミド)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-6-(2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
    N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド;
    3-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素;
    ((R)-N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキシアミド;
    (1S,2S)-N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド;
    (R)-N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド;
    (1R,2S)-N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-2-フルオロシクロプロパン-1-カルボキシアミド;
    N-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-プロピオニルピリジン-2-イル)-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキシアミド、および
    1-(4-((3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン
    から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. 1または複数の請求項1に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  9. 1または複数の請求項4に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  10. 疾患の治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、疾患を治療する方法であって、該疾患が神経変性疾患である、方法。
  11. 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、または多発性硬化症である、請求項10に記載の方法。
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