JP2024518791A - 置換ヘテロ環化合物 - Google Patents

Abstract

次式Ｉ：TIFF2024518791000046.tif61143［式中：置換基は明細書にて定義されるとおりである］で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、Ｔｙｋ－２に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことでＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節するのに有用な化合物が開示される。本発明の化合物は、神経変性疾患または障害を治療するのに有用であり得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年５月１４日付け出願の米国仮特許出願第６３／１８８,４９８号、および２０２２年４月２６日付け出願の米国仮特許出願第６３／３３４,７１７号の利益を主張するものであり、その開示内容は出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる。

発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ－２に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことでＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節するのに有用な化合物に関する。本明細書では、置換ヘテロ環化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明は、さらには、哺乳動物においてＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節と関連付けられる症状の治療に有用である、本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は神経変性疾患に対して有用性を示す化合物に関する。

共通のｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体のサイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）－１２およびＩＬ－２３は、抗原提示細胞の活性化によって産生され、自己免疫において重要な役割を果たす、２種のエフェクターＴ細胞系統であるＴｈ１とＴｈ１７細胞の分化および増殖において極めて重要である。ＩＬ－２３はｐ４０サブユニットと独特なｐ１９サブユニットとが一緒になって構成される。ＩＬ－２３は、ＩＬ－２３ＲとＩＬ－１２Ｒβ１とからなるヘテロ二量体受容体を介して作用し、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインを産生する、Ｔｈ１７細胞の生存および増殖に不可欠である（McGeachy, M.J.ら、「The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」、Semin. Immunol., 19：372-376（2007））。これらのサイトカインは、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、および狼瘡を含む、多くの自己免疫疾患の病態にて介在する上で真に重要である。ＩＬ－１２は、ＩＬ－２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含有し、ＩＬ－１２Ｒβ１およびＩＬ－１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体の受容体を介して作用する。ＩＬ－１２は、Ｔｈ１細胞を発達させ、ＭＨＣ発現、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチ、およびマクロファージの活性化を刺激することで免疫作用において重要な役割を果たすサイトカインである、ＩＦＮγを分泌するのに不可欠である（Gracie, J.A.ら、「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」、Eur. J. Immunol., 26：1217-1221（1996）；Schroder, K.ら、「Interferon-gamma：an overview of signals, mechanisms and functions」、J. Leukoc. Biol., 75（2）：163-189（2004））。

自己免疫でのｐ４０含有のサイトカインの重要性が、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ－２３Ｒのいずれかを欠損しているマウスが、なかでも、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬の実験にて、疾患から保護されるとの知見によって証明されている（Kyttaris, V.C.ら、「Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」、J. Immunol., 184：4605-4609（2010）；Hong, K.ら、「IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162：7480-7491（1999）；Hue, S.ら、「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」, J. Exp. Med., 203：2473-2483（2006）；Cua, D.J.ら、「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain」、Nature, 421：744-748（2003）；Murphy, C.A.ら、「Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」、J. Exp. Med., 198：1951-1957（2003））。

ヒト疾患では、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬性病変にて測定され、Ｔｈ１７細胞がＭＳ患者から由来の脳にて、および活動性クローン病の患者の腸粘膜にて同定された（Lee, E.ら、「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」、J. Exp. Med., 199：125-130（2004）；Tzartos, J.S.ら、「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」、Am. J. Pathol., 172：146-155（2008））。また、活動的ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ４０のｍＲＮＡレベルも、非活動的なＳＬＥ患者におけるレベルと比べて有意に高いことが示され（Huang, X.ら、「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients」、Mod. Rheumatol., 17：220-223（2007））、狼瘡患者から由来のＴ細胞ではＴｈ１表現型が優勢である（Tucci, M.ら、「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」、Clin. Exp. Immunol., 154：247-254（2008））。

その上、ゲノム規模での関連研究では、慢性炎症疾患および自己免疫疾患と関連付けられる、ＩＬ－２３およびＩＬ－１２経路で機能する因子をコードする、多数の遺伝子座が同定されている。これらの遺伝子には、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３、およびＳＴＡＴ４が含まれる（Lees, C.W.ら、「New IBD genetics：common pathways with other diseases」、Gut, 60：1739-1753（2011）；Tao, J.H.ら、「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」、Mol. Biol. Rep., 38：4663-4672（2011）；Cho, J.H.ら、「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」、Gastroenterology, 140：1704-1712（2011））。

実際、ＩＬ－１２とＩＬ－２３の両方を阻害する抗ｐ４０治療、ならびにＩＬ－２３特異的抗ｐ１９療法は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患での自己免疫性の治療にて効果的であることが示されている（Leonardi, C.L.ら、「PHOENIX1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial（PHOENIX1）」、Lancet, 371：1665-1674（2008）；Ｓandborn, W.J.ら、「Ustekinumab Crohn’s Dsease Sudy Group. A randomized trial of Ustekinumab, human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn’s disease」、Gastroenterology, 135：1130-1141（2008）；Gottlieb, A.ら、「Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis：randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial」、Lancet, 373：633-640（2009））。従って、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害において治療効果があると考えられ得る。

ＩＦＮαメンバー、ならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含む、Ｉ型群のインターフェロン（ＩＮＦ）は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）を介して作用する。Ｉ型ＩＮＦは、自然免疫系および適応免疫系の両方において、細胞性および体液性の両方の免疫応答の活性化、ならびに自己抗原の発現および放出の強化を含め、複数の作用を有する（Hall, J.C.ら、「Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity」、Nat. Rev. Rheumatol., 6：40-49（2010））。

致死的な可能性のある自己免疫疾患の全身性エリトマトーゼス（ＳＬＥ）の患者にて、インターフェロン（ＩＦＮ）α（Ｉ型インターフェロン）の血清中レベルの上昇、またはＩ型ＩＮＦ－調節遺伝子の末梢血単核球および感染した臓器での発現の増加（いわゆる、ＩＮＦαサイン）が、患者の大部分にて証明されており（Bennett, L.ら、「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」、J. Exp. Med., 197：711-723（2003）；Peterson, K.S.ら、「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」、J.Clin. Invest., 113：1722-1733（2004））、いくつかの研究では、血清中ＩＦＮαレベルは疾患の活動および重篤度の両方と相関していることが示されている（Bengtsson, A.A.ら、「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」、Lupus, 9：664-671（2000））。狼瘡の病態におけるＩＮＦαの直接的な役割が、ＩＮＦαの悪性疾患またはウイルス性疾患の患者への投与で狼瘡様症候群が誘発され得るとの観察によって証明されている。その上、狼瘡になりやすいマウスでＩＦＮＡＲを欠失させると、自己免疫性疾患の重篤度および死亡率から高い保護が得られ、ゲノム規模での関連研究によって、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２、およびＳＴＡＴ４を含め、Ｉ型インターフェロン経路にて作用する因子をコードする、狼瘡と関連付けられる、遺伝子座が同定された（Deng, Y.ら、「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」、Nat. Rev. Rheumatol., 6：683-692（2010）；Sandling, J.K.ら、「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」、Eur. J. Hum. Genet., 19：479-484（2011））。狼瘡に加えて、シェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫疾患の病理生物学においても、Ｉ型インターフェロン介在性経路が異常に活性化することが重要であるとの証拠がある（Bave, U.ら、「Activation of the type I interferon system in primary Sogren’s syndrome：a possible etiopathogenic mechanism」、Arthritis Rheum., 52：1185-1195（2005）；Kim, D.ら、「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I：association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」、Arthritis Rheum., 58：2163-2173（2008））。従って、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害において治療効果があると考えることができる。

チロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーであり、マウスおよびヒトの両方におけるＩＬ－１２、ＩＬ－２３およびＩ型インターフェロンの受容体の下流のシグナル伝達カスケードを制御する上で重要であることが示されている（マウスでは、Ishizaki, M.ら、「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」、J. Immunol., 187：181-189（2011）；Prchal-Murphy, M.ら、「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo」、PLoS One, 7：e39141（2012）、およびヒトでは、Minegishi, Y.ら、「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」、Immunity, 25：745-755（2006）。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存の炎症性遺伝子の転写に至る必須シグナルである、ＳＴＡＴファミリーのメンバーの転写因子の受容体誘発性リン酸化を介在する。Ｔｙｋ２欠損のマウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに対して抵抗性を示し、自己免疫障害および関連障害におけるＴｙｋ２介在性シグナル伝達の重要性を明らかにしている（Ishizaki, M.ら、「Involvement of Tyrosine Kinase-２ in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」、J. Immunol., 187：181-189（2011）；Oyamada, A.ら、「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」、J. Immunol., 183：7539-7546（2009））。

ヒトでは、Ｔｙｋ２の不活性変種を発現している個体は、多発性硬化症、おそらくは他の自己免疫障害から保護される（Couturier, N.ら、「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」、Brain, 134：693-703（2011））。ゲノム規模での関連研究によって、Ｔｙｋ２の他の変種が、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチなどの自己免疫障害と関連付けられることが示されており、Ｔｙｋ２の自己免疫における重要性がさらに示されている（Ellinghaus, D.ら、「Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」、Am. J. Hum. Genet., 90：636-647（2012）；Graham, D.ら、「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families」、Rheumatology（Oxford）、46：927-930（2007）；Eyre, S.ら、「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」、Nat. Genet., 44：1336-1340（2012））。

ＴＹＫ２阻害はまた、単剤療法として、および免疫療法を含む既存の標準的ケアとの併用の両方にて、充実性腫瘍および血液悪性腫瘍の両方で利用され得る。

Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）でのエクスビボ研究によって、Ｔｙｋ２がＴ－ＡＬＬの生存に必要であることが明らかにされ、このことはＴＹＫ２阻害剤がこの適応症の直接的ながん死滅機構に関与する可能性のあることを示唆する（Sanda, T.ら、TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Discov. 3, 564-577（2013））。Ｔ－ＡＬＬ細胞株にて複数のＴＹＫ２活性化変異が検出され、特徴付けられた。ＮＰＭ１－ＴＹＫ２遺伝子融合もまた、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の下位群にて同定されており、ＴＹＫ２が形質転換のがん原性ドライバーであることが明らかにされた（Kuravi, S.ら、Functional characterization of NPM1-TYK2 fusion oncogene. Npj Precis. Oncol. 6, 3（2022））。ＴＹＫ２シグナル伝達が喪失することでこの形質転換の可能性が縮小され得る。

効果的なＴＹＫ２阻害剤が記載されている；しかしながら、これらの化合物は標準的な排出モデルにて高い排出比に供される極性の高い化合物である傾向にある（Wrobleski, S. T.ら、Highly selective inhibition of Tyrosine Kinase 2（TYK2）for the treatment of autoimmune diseases：Discovery of the allosteric inhibitor BMS-986165, J. Med.Chem. 62, 8973-8995（2019））。多剤耐性の１の経路が排出トランスポーターの発現を増加させることは十分に確立されている（Gottesman, M. M.ら、Multidrug Resistance in Cancer：Role of ATP-Dependent Transporters. Nature Rev. Cancer 2, 48-58（2002）、Fletcher, J. I.ら、ABC transporters in cancer：more than just drug efflux pumps. Nature Rev. Cancer 10, 147-156（2010））。

従って、インビトロ実験にて排出比の低い化合物は、潜在的に、いくつかのがん原性適応症を効果的に治療する、より大きな機会を有し得る。

サイトカインおよび／またはインターフェロンの調節を伴う治療によって利益を得る可能性のある条件を考慮して、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカインおよび／またはインターフェロンの調節能を有する新規な化合物、およびこれらの化合物を使用する方法は、その必要とする多種多様な患者に実質的な治療上の利益を提供し得る。

本発明は、式Ｉの化合物、とりわけ、Ｔｙｋ２介在性シグナル伝達を阻害することによって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用である、化合物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１の化合物とを含む、医薬組成物を提供する。

本発明はまた、Ｔｙｋ２介在性シグナル伝達を阻害することによってＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１の化合物をかかる治療を必要とする宿主に投与することを含む、方法が提供される。
本発明はまた、神経変性疾患を治療する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１の化合物をかかる治療を必要とする宿主に投与することを含む、方法が提供される。

本発明はまた、治療に用いる本発明の化合物を提供する。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、本開示の続きにそって拡大した形態で記載されるであろう。
もう一つ別の実施態様において、式Ｉの１または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。

本発明はまた、Ｔｙｋ２に作用し、シグナル伝達の阻害を引き起こすことによってＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に付随する疾患を治療するのに有用な医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。

本発明はさらに、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に付随する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。

本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫および炎症性疾患を治療するための方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、炎症性または自己免疫疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで該疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症型スティルス、全身発症型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、赤痢、膵炎（急性または慢性）、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎（急性または慢性）、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病（Goodpasture’s disease）、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギラン－バレー症候群、自己免疫性肺炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発神経炎である、方法を提供する。

本発明はまた、神経変性疾患を治療する方法（または、該疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）より選択される、方法を提供する。

本発明はまた、関節リウマチを治療する方法（または、関節リウマチの治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

加えて、本発明はまた、症状を治療する方法（または、これらの症状の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで症状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、充実性腫瘍、眼新生血管腫、および／または乳児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷・温暖アグルチニン病、エバンス症候群、溶血性尿毒性症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡および喘息より選択される、方法を提供する。

本発明はまた、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、および／またはＩＦＮα介在性疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、および／またはＩＦＮα介在性疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここでＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα介在性疾患がＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαによって調節される疾患である、方法を提供する。

本発明はまた、疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。

もう一つ別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例示された化合物、または例示された化合物の組み合わせ、または本明細書に記載の他の実施態様から選択される。
もう一つ別の実施態様において、下記の少なくとも１のアッセイにてＩＣ_５０＜１０００ｎＭである化合物である。

本発明は、本発明の精神または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的な形態にて具現化され得る。本発明は、本明細書に記載された発明の好ましい態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、付加的なさらに好ましい実施態様を説明するために、任意の他の実施態様と組み合わせて適用され得ることが理解される。また、好ましい実施態様の個々の各要素は、それ自体が独立した好ましい実施態様であることも理解されたい。さらには、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされるものとする。

本発明の第１の態様において、式Ｉ：
［式中：
Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は、－Ｎ－または－ＣＨ－である：ただし、Ｘが－ＣＨ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならず、そしてＸが－Ｎ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならない；
Ｙは－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
Ｒ^１はＯＲ^１ａ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂまたはＲ^２であり；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素またはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^２はＣ_３－６シクロアルキル（０～２個のＲ^２ａで置換される）であり；
Ｒ^２ａはＦまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＣ_１－３アルキルまたはＣ_３－６シクロアルキルであり；および
Ｒ^４は水素、ハロゲンまたはＣ_１－３アルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。

本発明の第２の態様において、式ＩＩ：
［式中：
Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は－Ｎ－または－ＣＨ－である：ただし、Ｘが－ＣＨ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならず、そしてＸが－Ｎ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならない；
Ｙは－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
Ｒ^３はＣ_１－３アルキルまたはＣ_３－６シクロアルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。

本発明の第３の態様において、式ＩＩＩ：
［式中：
Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は－Ｎ－または－ＣＨ－である：ただし、Ｘが－ＣＨ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならず、そしてＸが－Ｎ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならない；
Ｒ^３はＣ_１－３アルキルまたはＣ_３－６シクロアルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。

もう一つ別の態様において、第１の態様の範囲内にある具体的な実施例より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。

もう一つ別の態様において、上記したいずれかの態様の範囲内にある化合物の任意の下位群のリストより選択される化合物が提供される。

もう一つ別の態様において、
６－シクロプロパンアミド－４－｛［５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ）－スピロ［２.２］ペンタン－１－アミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド、および
６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド
より選択される、化合物（ＩＵＰＡＣ命名規則）またはその医薬的に許容される塩が提供される。

もう一つ別の実施態様において、式Ｉの１または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明はまた、Ｔｙｋ２に作用し、シグナル伝達の阻害を引き起こすことによってＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に付随する疾患を治療するのに有用な医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。

本発明はさらに、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に付随する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。

本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫および炎症性疾患を治療するための方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、炎症性または自己免疫疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで該疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症型スティルス、全身発症型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、赤痢、膵炎（急性または慢性）、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎（急性または慢性）、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病（Goodpasture’s disease）、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギラン－バレー症候群、自己免疫性肺炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発神経炎である、方法を提供する。

本発明はまた、神経変性疾患を治療する方法（または、該疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）より選択される、方法を提供する。

本発明はまた、関節リウマチを治療する方法（または、関節リウマチの治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

加えて、本発明はまた、症状を治療する方法（または、これらの症状の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで症状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、充実性腫瘍、眼新生血管腫、および／または乳児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷・温暖アグルチニン病、エバンス症候群、溶血性尿毒性症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡および喘息より選択される、方法を提供する。

本発明はまた、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、および／またはＩＦＮα介在性疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、および／またはＩＦＮα介在性疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここでＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα介在性疾患がＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαによって調節される疾患である、方法を提供する。

本発明はまた、疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例示された化合物、または例示された化合物の組み合わせ、または本明細書に記載の他の実施態様から選択される。

本発明は、本発明の精神または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的な形態にて具現化され得る。本発明は、本明細書に記載された発明の好ましい態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、付加的なさらに好ましい実施態様を説明するために、任意の他の実施態様と組み合わせて適用され得ることが理解される。また、好ましい実施態様の個々の各要素は、それ自体が独立した好ましい実施態様であることも理解されたい。さらには、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされるものとする。

発明の詳細な説明
次に、本明細書および添付した特許請求の範囲において使用される用語を定義する。本明細書にて基または用語について最初に付与される定義は、特記されない限り、明細書および特許請求の範囲を通して、個々に、またはもう一つ別の基の一部として、その基または用語に適用される。

本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有してもよい。特記されない限り、本発明の化合物のキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在し得、すべてのかかる安定した異性体は本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が説明されており、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性体またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体を分割することによる、または光学活性な出発材料から合成することによるなどの光学活性な形態をどのように製造するかは当該分野において周知である。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造物のあらゆるキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体が意図される。

化合物の任意の構成または式中に、いずれかの可変基（例えば、Ｒ^３）が複数回出現する場合、各出現でのその定義は他のすべての出現における定義からは独立している。かくして、例えば、基が０～２個のＲ^３で置換されていると示されている場合、その時には該基は２個までのＲ^３基で所望により置換されてもよく、各出現でのＲ^３はＲ^３の定義より独立して選択される。または置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。

置換基との結合が環内の２個の原子を結ぶ結合を横切るように示されている場合、その時にはかかる置換基は環上のいずれの原子と結合してもよい。置換基は、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残りの部分に結合する原子を示さずに、列挙されている場合、その時にはかかる置換基はそのかかる置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。

本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）がある場合には、これらは酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、指示され、主張されるすべての窒素原子は、その指示される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むものと考えられる。

当該分野にて使用される慣習に従って、
は、本明細書にて、部分または置換基と、コアまたは骨格構造との付着点である結合を表すのに構造式中に使用される。

２つの文字または記号の間にないダッシュ「－」は、置換基の付着点を示すのに使用される。例えば、－ＣＯＮＨ_２は炭素原子を介して結合している。

式Ｉの化合物の特定の部分（例えば、所望により置換されてもよいヘテロアリール基）に関して「所望により置換されてもよい」なる語は、０、１、２個またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されてもよいアルキル」は、下記の「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１または複数の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に実用的でなく、合成的に非現実的であり、および／または本質的に不安定である、任意の置換基または置換パターンを導入することを意図しないことを、当業者であれば理解するであろう。

本明細書にて使用する場合、「少なくとも１の化学的実体」なる語は「化合物」なる語と互換関係にある。

本明細書にて使用する場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定された数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルキル基を包含するものとする。さらには、例えば、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は１～６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は非置換であるか、または１または複数のその水素がもう一つ別の化学基と置き換えられるように置換され得る。例示的なアルキル基には、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が含まれる。

当業者であれば、「ＣＯ_２」なる語が本明細書にて使用される場合、これは、
をいうものとすることを理解するであろう。

「アルキル」なる語が、「アリールアルキル」のように、もう一つ別の基と一緒に使用される場合、この連接は置換アルキルが含有するであろう少なくとも１の置換基をより具体性をもって規定する。例えば、「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがベンジルなどのアリールである、上記した置換アルキル基をいう。かくして、アリール（Ｃ_０－４）アルキルなる語は、少なくとも１のアリール置換基を有する置換低級アルキルを包含し、またもう一つ別の基に直接結合したアリール、すなわち、アリール（Ｃ０）アルキルも包含する。「ヘテロアリールアルキル」なる語は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールである、上記した置換アルキル基をいう。

「アルコキシ」なる語は、本明細書で定義される、アルキルまたは置換アルキルによって置換される酸素原子をいう。例えば、「アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、sec－ブトキシ、tert－ブトキシ、ペントキシ、２－ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、３－メチルペントキシ等などの－ＯＣ_１－６アルキル基を包含する。「低級アルコキシ」は１～４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。

例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルを含む、すべての基の選択は、安定した化合物を提供するするために当業者によってなされるであろうことを理解すべきである。

本明細書にて使用される「置換される」なる語は、指定された原子または基上の１または複数の任意の水素が、示された基からの選択で置換されることを意味する：ただし、指定された原子の正常な原子価を超えないものとする。置換基がオキソ、またはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その時には原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特記されない限り、置換基はコア構造に命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分にあることを理解すべきである。本明細書にて使用されるような、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。

置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定した化合物または安定した構造とは、反応混合物から有用な純度まで単離して、その後で効果的な治療剤に製剤化しても生存するのに十分に堅固である、化合物を包含するものとする。現在、言及される化合物はＮ－ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。

「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む環化アルキル基をいう。Ｃ３－７シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が含まれる。本明細書にて使用する場合、「炭素環」または「炭素環式残基」は、任意の安定した３、４、５、６、または７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式または三環式環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記のように、架橋環も炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。炭素環なる語が使用される場合、それはアリールを包含するものとする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、環にある置換基はまた、架橋上に存在する可能性がある。

「アリール」なる語は、フェニル、およびナフチル基などの環部分に６～１２個の炭素原子がある単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。

従って、式Ｉの化合物において、「シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチル等を、ならびに以下の環系：
等を包含し、それらは環の任意の利用可能な原子で所望により置換されてもよい。

好ましいシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」はモノ、ビ、およびトリフルオロメチルを包含する。
「ハロアルコキシ」なる語は、１または複数のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」はＯＣＦ３を包含する。

「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクリル」なる語は、互換的に使用されてもよく、置換および非置換の３～７員の単環式基、７～１１員の二環式基、および１０～１５員の三環式基をいい、そのうちの少なくとも１つの環は少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、該ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮより選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するそのような基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１～４個の窒素原子を含有し得る：ただし、各環でのヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下であり、さらには環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。二環式または三環式基をコンプリートする縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は任意の利用可能な窒素または炭素原子で付着してもよい。本明細書にて使用する場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」、および「ヘテロシクリル」なる語は、下記に定義されるように、「ヘテロアリール」を包含する。

下記に記載のヘテロアリール基に加えて、例示的な単環式ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、１－ピリドニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニル等が含まれる。例示としての二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが挙げられる。さらなる単環式ヘテロシクリル基には、
が含まれる。

「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の芳香族５または６員の単環式基、９または１０員の二環式基、および１１～１４員の三環式基であって、環の少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、該ヘテロ原子を含有する環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有することが好ましい、基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は１または２個の酸素原子または硫黄原子を、および／または１～４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基をコンプリートする縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全に芳香族の環を含まなければならず、他の縮合環は芳香族であっても、芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基はいずれの環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で付着してもよい。原子価が許す限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それはさらに所望により＝Ｏ（オキソ）で置換されてもよい。

例示としての単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が含まれる。

特記されない限り、具体的に名称でアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）に言及されている場合、その言及は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記したものから適宜選択される０～３個、好ましくは０～２個の置換基を有する環を包含するものとする。

「炭素シクリル」または「炭素環式」なる語は、すべての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環をいう。かくして、該用語はシクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素サイクルは３～６個の環原子を有し、さらに典型的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素サイクルは、例えば、ビシクロ［４,５］、［５,５］、［５,６］または［６,６］系として配置される７～１２個の環原子を有するか、またはビシクロ［５,６］または［６,６］系として配置される９または１０個の環原子を有する。単環式または二環式炭素サイクルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は置換されてもよく、その場合には、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記されるものから選択される。

「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄および窒素を含むものとする。

「不飽和」なる語が本明細書にて環または基をいうのに使用される場合、環または基は完全に不飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。

明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物、および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用な中間体の化合物を得るのに、当業者によって選択されてもよい。

式Ｉの化合物は遊離形態（イオン化しない状態）で存在してもよく、または塩を形成することができ、それらはまた本発明の範囲内にある。特記されない限り、本発明の化合物への言及は、その遊離形態への、および塩への言及を包含すると理解される。「塩」なる語は無機および／または有機の酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性の塩を示す。加えて、「塩」なる語は、例えば、式Ｉの化合物が、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環のような塩基性部分と、カルボン酸のような酸性部分の両方を含有する場合に、双性イオン（内塩）を含んでもよい。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩には、例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない、許容される金属およびアミン塩などの塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造の間に利用され得る単離または精製工程にて、有用であるかもしれず、かくして、本発明の範囲内にあると考えられる。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を当量などの量の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体中にて反応させ、または水性媒体中で反応させて、つづいて凍結乾燥させることにより、形成され得る。

例示としての酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成される塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフィン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成される）、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成される）、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成されるものなど）、スルホン酸塩（本明細書にて言及されるものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が含まれる。

例示としての塩基性塩には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または類似の医薬的に許容されるアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）等などの剤で四級化されてもよい。好ましい塩には、一塩酸塩、水素硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。

「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、健全な医学的判断の範囲内にあって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、合理的な利益／リスクの割合に見合う、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を言うのに利用される。

本明細書にて使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することによって修飾されている、開示の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸の塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイソチオン酸等などの有機酸から製造される塩が含まれる。

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水中、または有機溶媒中にて、あるいは２種の混合液中にて化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造され得る；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その内容が出典明示により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物の立体異性体はすべて、混合物の形態で、あるいは純粋なまたは実質的に純粋な形態のいずれかであるものとされる。立体異性体は、１または複数のキラル原子を有することで光学異性体である化合物、ならびに１または複数の結合の回りの回転を制限することによって光学異性体である化合物（アトロプ異性体）を包含し得る。本発明に係る化合物の定義によれば、可能性のあるすべての立体異性体およびその混合物が包含される。とりわけ、ラセミ体および比活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割され得る。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸で塩を形成させ、つづいて結晶化するなどの従来の方法から、ラセミ体より得ることができる。

本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を、包含するものとする。同位体には、原子数が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子が含まれる。一般的な例として、限定はしないが、水素の同位体には、重水素および三重水素が含まれる。炭素の同位体には、^１３Ｃおよび^１４Ｃが含まれる。本発明の同位体で標識された化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技法によって、または他で利用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体で標識された試薬を用い、本明細書に記載の方法と類似する方法によって、製造され得る。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた考慮される。「プロドラッグ」なる語は、対象に投与されると、代謝または化学的プロセスによって化学的変換を受け、式Ｉの化合物、および／またはその塩、および／または溶媒和物を生じさせる化合物を示す。インビボにて変換され、生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するであろう任意の化合物は、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は、主に、消化酵素の影響下で起こるため、かかるプロドラッグは経口的に投与されるのが好ましい。エステルそれ自体が活性である場合には、または加水分解が血中で起こるような場合には、非経口投与を用いてもよい。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ_１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１－６アルカノイルオキシ－Ｃ_１－６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ_１－６アルキル、例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）－メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。かかるエステルは当該分野にて既知の従来の技法によって製造され得る。

様々な形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587（2018）に記載されている。

式Ｉの化合物およびその塩は、その中の水素原子が分子の他の部分に転置され、分子の原子間の化学結合が結果的に並べ替えられた、その互変異性体の形態にて存在し得る。それらが存在する限りにおいて、すべての形態の互変異性体は本発明に含まれることを理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシス異性体を有してもよい。

さらには、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。溶媒和の方法は、一般に、当該分野にて知られている。

有用性
本発明の化合物は、遺伝子の転写を含め、ＩＬ－２３刺激の、およびＩＦＮα刺激の細胞機能を調節する。本発明の化合物によって調節され得る他の型の細胞機能には、限定されないが、ＩＬ－１２刺激の応答が含まれる。

従って、式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２に作用し、シグナル伝達に介在することによって、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの機能を調節すること、特にＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能を選択的に阻害することに付随する症状を治療するのに有用性を有する。かかる症状には、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－またはＩＦＮαに関連する疾患であって、その病原性機構がこれらのサイトカインによって媒介され、その後でＴｙＫ２経路が活性化され、つづいて末梢および／または中枢のコンパートメントにて炎症性応答が起こり得る、疾患が含まれる。

本明細書にて使用されるような、「治療する」または「治療」なる語は、哺乳動物、特にヒトでの病態の治療を包含し、（ａ）哺乳動物での病態の発生を、かかる哺乳動物が病態の素因を有するが、未だにそうであると診断されていない場合に、防止または遅延させること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止または遅らせること；および／または（ｃ）徴候または病態の完全な、または部分的な軽減を達成すること、および／または疾患または障害、および／またはその徴候を緩和、改善、軽減または治癒することが含まれる。

それらがＩＬ－２３－、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα刺激の細胞応答の調節剤としての活性を有することを考慮して、式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スティル、全身発症若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む、自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞などの代謝性疾患；骨吸収疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍、眼新生血管、および小児血管腫を含む、血管新生障害などの血管形成障害；敗血症、敗血症性ショック；および赤痢などの感染性疾患；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）、脳虚血または外傷性損傷による神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍性およびウイルス性疾患を含む、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－関連の疾患を治療するのに有用である。

より詳細には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患には、限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞疾患；大量の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染による二次性悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、パイレス（pyresis）、インフルエンザ、骨粗しょう症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）、脳虚血または外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患；充実性腫瘍、眼新生血管、および小児血管腫を含む、血管新生障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含む、ウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、心臓発作での虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流損傷、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ－２に付随する症状、および尋常性天疱瘡が含まれる。好ましい治療方法は、症状がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）より選択される、ところの方法である。

「ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－関連の症状」または「ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－関連の疾患または障害」なる語が本明細書にて使用される場合、各々は、長々と繰り返されるかのように、上記されるすべての症状、ならびにＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαによって影響を受ける他のいずれの症状も包含するものとする。

かくして、本発明は、かかる症状を治療する方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式Ｉの少なくとも１の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、単独で、または組み合わせて投与した場合に、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能を阻害し、および／または疾患を治療するのに効果的である、本発明の化合物の量を含むものとする。

ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－関連の症状を治療する方法は、式Ｉの化合物を、単独で、または相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用な他の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能を阻害し、および／またはＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαに付随する疾患を治療するのに効果的である、請求の化合物の組み合わせの量を包含するものとする。

かかる他の治療剤の例示には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン－１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、PROGRAF（登録商標））などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；ＴＮＦ－α阻害剤、例えば、タニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはRAPAMUNE（登録商標））またはその誘導体が含まれる。

上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、例えば、the Physicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）に示される量にて使用されてもよく、さもなければ当業者によって決定されてもよい。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、またはその後で投与されてもよい。本発明はまた、上記されるように、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－介在性疾患を含め、Ｔｙｋ２が介在するシグナル伝達を阻害することによって、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－またはＩＦＮα－関連の症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、上記される他の治療剤を含有してもよく、例えば、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適する型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等）を、医薬製剤の分野にて周知の技術などの技法に従って、利用することで製剤化されてもよい。
従って、本発明はさらには、１または複数の式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む粗製物を包含する。

「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な薬剤を動物に、特に哺乳動物に送達するのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の視野の十分な範囲内にある、多くの要因に従って処方される。これらの要因には、限定されないが、製剤化される活性剤の型および性質；薬剤含有の組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。かかる担体には、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含めることができ、そのような添加成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性剤、結合剤等の安定化のために製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらを選択する際に関与する要因の説明は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition（1985）（出典明示によりその全体を本明細書に組み込む）などの種々の容易に利用可能な情報源にて記載される。

式Ｉの化合物は、治療すべき症状に適する任意の手段で投与されてもよく、それは部位特異的治療の必要性または送達される薬物の量に依存してもよい。皮膚関連疾患には、一般に、局所投与が好ましく、がん性または前がん性症状には全身性治療が好ましいが、他の送達方法も考えられる。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップを含む液体製剤の形態のように、経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態のように、局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または注入技法によるように、（例えば、滅菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液のように）非経口的に；吸入スプレーによるように、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態によるように、局所的に；坐剤の形態によるように、経直腸的に；またはリポソーム的に送達されてもよい。非毒性で、医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物を用いるか、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成され得る。

局所投与用の例示としての組成物には、PLASTIBASE（登録商標）（鉱油をポリエチレンでゲル化させたもの）が含まれる。

経口投与用の例示としての組成物には、例えば、嵩上げするための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野にて公知の甘味剤または矯味矯臭剤を含有してもよい懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野にて公知の剤などの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有してもよい即時放出錠が含まれる。本発明の化合物はまた、舌下および／またはバッカル投与によって、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥の錠剤で、経口的にデリバリーされてもよい。例示としての組成物は、マンニトール、ラクトース、シュークロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。また、かかる製剤には、セルロース（AVICEL（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、GANTREZ（登録商標））などの粘膜付着を助ける賦形剤；およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、CARBOPOL 934（登録商標））などの放出を制御するための剤が含まれてもよい。潤滑剤、滑沢剤、香料、着色剤および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために添加されてもよい。

鼻腔エアロゾルまたは吸入投与用の例示としての組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、および／または当該分野にて公知の剤などの他の可溶化剤または分散剤を含有してもよい、液剤が含まれる。

非経口投与用の例示としての組成物には、例えば、マンニトール、１,３－ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張溶液などの適切な非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいは合成モノ－またはジ－グリセリド、および脂肪酸、例えば、オレイン酸を含む、他の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を含んでもよい、注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。

経直腸投与用の例示としての組成物には、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含有してもよく、常温では固体であるが、直腸腔内にて液化および／または溶解して薬物を放出する、坐剤が含まれる。

本発明の化合物の治療的に効果的な量は、当業者によって決定されてもよく、それには哺乳動物では、活性な化合物を一日に約０.０５～１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１～１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１～５０ｍｇ／体重ｋｇ；５～２５０ｍｇ／体重ｋｇ；２５０～１０００ｍｇ／体重ｋｇとする例示的な投与量が含まれ、それらは単回投与にて、または一日に１～４回のように個々に分割した用量の形態にて投与され得る。任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食餌、投与の方法および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および個々の状態の重篤度を含む、種々の因子に応じて変化するであろうことが理解されよう。治療するのに好ましい対象には、動物が含まれ、最も好ましくは、ヒトなどの哺乳動物種、イヌ、ネコ、ウマ等の家畜動物である。かくして、「対象」なる語が本明細書にて用いられる場合、この用語は、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα介在の機能を調節することで影響を受ける、すべての対象を、最も好ましくは哺乳動物種を包含するものとする。

製造方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法で製造され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と共に、あるいは当業者によって理解されるようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法には、限定されないが、下記の方法が含まれる。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。反応は、利用される試剤および材料に適切な溶媒中で行われ、実施される変換に適切な反応である。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験時間、および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、当業者であれば容易に理解するはずの、その反応に標準的な条件であるように選択されていると理解すべきである。分子の種々の部分に存在する官能性が、提案されている試薬および反応と適合するものでなければならないことを、有機合成の分野での当業者であれば理解する。反応条件と適合する置換基に対するそのような制限は当業者にとって自明であり、制限のある場合には別法を使用しなければならない。これにより、時に、本発明の所望とする化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、または１の特定のプロセススキームをもう一つ別のプロセススキームに優先して選択するという判断が必要とされるであろう。また、この分野にて任意の合成経路を計画するにおいてもう一つ別の主に考慮すべきことは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。当業者に対して多くの選択肢を説明している権威のある記述書がGreeneおよびWuts（Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999）である。

図１に示される主要な中間体は、合成有機化学の分野における当業者に公知の様々な方法にてアセンブルして化合物１を得ることができる。

図１

スキーム１は当業者が中間体Ｉａを中間体Ｉｂとどのようにして組み合わせて一般式ＩＩの中間体を得ることができるかを示す。（一般式Ｉｃの中間体は商業的に入手可能であるか、有機合成の分野における当業者に周知の方法を用いて製造され得る。）変換は、適切なボロネートと適切なハライドとの遷移金属触媒カップリングを用いて当業者によって達成され得る。より具体的には、この変換は、触媒としてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）［ＤＣＭ］または同様の系を、塩基として水性三塩基性リン酸カリウムを用い、１,４－ジオキサンのような溶媒中で高温でなされる鈴木型カップリングにて達成され得る。

スキーム１

スキーム２は、有機合成の分野における当業者がどのようにして一般式Ｉｃの中間体（Moslinら、J. Med. Chem 2019, 62, 8953-8972または米国特許第９,５０５,７４８号を参照のこと）を一般式ＩＩの中間体とカップリングさせ、一般式ＩＩＩの中間体を得ることができるかを示す。反応は、２種の試薬を適切な非プロトン性溶媒、特にＴＨＦまたは２－メチル－ＴＨＦ中にて、特定のＩＩに応じて０℃と５０℃との間で混合し、適切な塩基、特にリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムを添加することを含む。

スキーム２

スキーム３は、有機合成の分野の当業者が、どのようにして、化合物ＩＩＩを適切な基質に１または複数の工程でカップリングさせ、一般式Ｉの化合物を生成するかを示している。１工程の方法は、一般式ＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒の条件下で、一般式Ｉの第１アミドとカップリングさせることを含む。特に、この反応についての好ましい条件は、触媒としてＰｄ_２（ｄｂａ）_３を、リガンドとしてキサントホスを、および塩基としてＣｓ_２ＣＯ_３を、溶媒としての１,４－ジオキサン中にて高温で用いるブッフバルト型カップリングを利用することを含む。この触媒／リガンド／／塩基のシステムは当業者に既知の方法にて変更され得る。

スキーム３

製造
特記されない限り、市場より購入した試薬はすべて、さらに精製することなく用いた。大気または湿気に敏感な試薬に関与するすべての反応は、不活性雰囲気下で行われた。プロトンおよび炭素磁気共鳴（^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカー（Bruker）製アバンス（Avance）４００または日本電子（JEOL）製エクリプス（Eclipse）５００スペクトロメーターのいずれかで記録され、それらを実行したサンプルの対照溶媒に関連してｐｐｍにて報告される。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は島津（Shimadzu）製ＬＣ－１０ＡＳ液体クロマトグラフおよびＳＰＤＵＶ－ｖｉｓ検出器を用いて２２０または２５４ｎｍで行われ、ＭＳ検出はマイクロマス（Micromass）製プラットフォームＬＣ（Platform LC）分光計で行われた。ＧＣＭＳ分析はアジレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）からのＧＣ（７８９０Ｂ）－ＭＳ（５９７７Ｂ）を用いて行われた。

方法Ａ：
２分間にわたって０％～１００％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.５分間にわたって保持する
２５４ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：アクイティ（Acquity）ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μＭ
流速：１ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：０.０５％トリフルオロ酢酸、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：０.０５％トリフルオロ酢酸、５％水、９５％アセトニトリル

方法Ｂ：
３分間にわたって０％～１００％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.５分間にわたって保持する
２２０ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：ウォーターズ（Waters）エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８（２.１ｍｍｘ５０ｍｍ）１.７μＭ
流速：１ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：０.１％トリフルオロ酢酸、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸、５％水、９５％アセトニトリル

実施例１

工程１ ５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン：

（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（９５ｍｇ、０.７５２ミリモル）、６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（６０ｍｇ、０.３７６ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（１５.３５ｍｇ、０.０１９ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（水性）（０.５６４ｍＬ、１.１２８ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を１００℃で３０分間にわたって加熱した。反応物はほとんど間髪を入れずに暗色に変化した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで、ついでＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨで溶出して精製た。５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン（３５ｍｇ、０.１７０ミリモル、収率４５.１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０７.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 ０.３８［Ａ］

工程２ ６－クロロ－４－（（５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（Moslinら、J. Med. Chem 2019, 62, 8953-8972を参照のこと）（３６ｍｇ、０.１７２ミリモル）および５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン（３５.５ｍｇ、０.１７２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）中溶液に、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０.４３１ｍＬ、０.４３１ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて加え、反応物を室温で攪拌させた。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、残りの塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を１ｘ酢酸エチルで洗浄し、ついで有機層を合わせ、１ｘ塩化アンモニウム（飽和）、１ｘブラインで洗浄した。ついでそれを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。１２ｇ ＩＳＣＯカラムを用い、０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出することによって精製し、６－クロロ－４－（（５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１３ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率１９.９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３７９.１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 １.１８［Ａ］

実施例１ ６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：
６－クロロ－４－（（５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１３ｍｇ、０.０３４ミリモル）、キサントホス（３.９７ｍｇ、６.８６マイクロモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（１４.６０ｍｇ、０.１７２ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中混合物を、それにＮ_２を５分間にわたって通気して、脱気処理に付した。次にＣｓ_２ＣＯ_３（４４.７ｍｇ、０.１３７ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３.１４ｍｇ、３.４３マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。反応物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、次にろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２.３ｍｇ；収率１５.７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４２８.３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 １.３２［Ｂ］；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２.８１（ｓ，１Ｈ）、１１.４９（ｓ，１Ｈ）、９.９３（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.２５－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.０５－０.８５（ｍ，４Ｈ）

実施例２

工程１ ３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－アミン：

（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（１３２ｍｇ、１.０４２ミリモル）、２－クロロ－３－メトキシピリジン－４－アミン・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ（１１１ｍｇ、０.５２１ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（２１.２７ｍｇ、０.０２６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（水性）（０.７８１ｍＬ、１.５６３ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を１００℃で３０分間にわたって加熱した。反応物はほとんど間髪を入れずに暗色に変化した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－アミン（４２ｍｇ、０.２０５ミリモル、収率３９.３％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 ０.６９［Ａ］；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.１４（ｓ，２Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２－４.３５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.２９（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）.

工程２ ６－クロロ－４－（（３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：

４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４２.８ｍｇ、０.２０５ミリモル）および３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－アミン（４０ｍｇ、０.１９５ミリモル）（再精製）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０.４８７ｍＬ、０.４８７ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて加え、反応混合物をＬＣＭＳによって終了するまで（約１５分間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加えて残りの塩基をクエンチさせ、その際に固体が溶液から沈降し、それをろ過した：この固体が所望の生成物である。乾燥させ、６－クロロ－４－（（３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５９ｍｇ、０.１５６ミリモル、収率８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３７８.０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 ０.９５［Ａ］

実施例２ ６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：

６－クロロ－４－（（３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.０９８ミリモル）、キサントホス（１１.３３ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４１.７ｍｇ、０.４９０ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中混合物を、それにＮ_２を５分間にわたって通気して、脱気処理に付した。次にＣｓ_２ＣＯ_３（１２８ｍｇ、０.３９２ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８.９７ｍｇ、９.７９マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了しており、次にＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２.７ｍｇ、収率６.３９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４２７.１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 １.１８［Ｂ］；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.６３（ｓ，１Ｈ）、１１.５２（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４５－４.１７（ｍ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｂｒｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４－０.８７（ｍ，４Ｈ）芳香族ベースラインに埋もれた交換可能なプロトン

実施例３

工程１ ４,５－ジブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール：

４,５－ジブロモ－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（３.０ｇ、１３ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（２.８８ｇ、１５.９ミリモル）、２,２’－ビピリジン（２.４８ｇ、１５.９ミリモル）および炭酸ナトリウム（２.８０ｇ、２６.４ミリモル）のジクロロエタン（４０ｍＬ）中の攪拌した溶液を、該反応混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。脱気処理に付した混合物に、シクロプロピルボロン酸（３.４１ｇ、３９.７ミリモル）を添加した。反応物を８５℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ついで２００ｍＬのＥｔＯＡｃと、飽和（水性）塩化アンモニウムと濃水酸化アンモニウムとの１００ｍＬの混合液（１：１）との間に分配した。層を分離し、水層を７５ｍＬのＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、次に飽和（水性）塩化アンモニウムで、ブラインで洗浄した。ついでＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して４,５－ジブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（９７９ｍｇ、収率２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ４.０３－３.９５（ｍ，１Ｈ）、１.３８－１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.１６－１.０９（ｍ，２Ｈ）

工程２
４,５－ジブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.９５０ｇ、３.５６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却（－２０℃）した溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、５.３ｍＬ、１０.７ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物をその－２０℃に維持した冷却浴を用いて３０分間にわたって攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加を通してクエンチさせた。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過を介して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、４－ブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（６０５ｍｇ、収率８１％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.５１（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｔｔ，Ｊ＝７.５、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９－１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.０７（ｍ，２Ｈ）

４－ブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（７１２ｍｇ、３.７９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却した（１０℃）攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１.３Ｍ、３.５ｍＬ、４.５ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を１０℃で２時間にわたって攪拌し、ついでさらに－２０℃に冷却した。この溶液に、ホウ酸トリメチル（０.６４ｍＬ、５.７ミリモル）を加えた。反応物を－２０℃で１時間にわたって攪拌し、次に１Ｎ（水性）ＨＣｌの添加を通してクエンチさせた。生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過を介して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して固体の（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（４９９ｍｇ、収率７３％）を得た。

工程４ ３－メトキシ－２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－アミン：

（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（１０４ｍｇ、０.６７７ミリモル）、２－クロロ－３－メトキシピリジン－４－アミン・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ（１１１ｍｇ、０.５２１ミリモル）および［１,１'－ビス（ジ－tert－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６.９８ｍｇ、０.０２６ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（水性）（１.０４２ｍＬ、２.０８４ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を１００℃で３０分間にわたって加熱した。反応物はほとんど間髪を入れずに暗色に変化した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－アミン（４９ｍｇ、収率４０.７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 ０.８８［Ａ］

工程５ ６－クロロ－４－（（３－メトキシ－２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：

４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（６６.４ｍｇ、０.３１８ミリモル）および２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－アミン（４９ｍｇ、０.２１２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０.８４８ｍＬ、０.８４８ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて添加し、反応混合物をＬＣＭＳによって終了するまで（約１５分間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加えて残りの塩基をクエンチさせた。ついで反応物をＤＣＭ／クロロホルムと水との間に分配した。水層を２ｘＤＣＭで洗浄し、ついで有機層を合わせ、１ｘブラインで洗浄した。ついでそれを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、６－クロロ－４－（（２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（８１ｍｇ、収率８５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４０４.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 １.０２［Ａ］

実施例３ ６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：

６－クロロ－４－（（２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）、キサントホス（１１.４６ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４２.１ｍｇ、０.４９５ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それにＮ_２を５分間にわたって通気して、脱気処理に付した。ついでＣｓ_２ＣＯ_３（１２９ｍｇ、０.３９６ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９.０７ｍｇ、９.９０マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。反応物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、次にろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（８.３ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率１７.６９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５３.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 １.２２［Ｂ］
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.６５（ｓ，１Ｈ）、１１.５２（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０－４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.１８－２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，４Ｈ）

実施例４

工程１ ２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－アミン：

１－シクロプロピル－４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１４ｍｇ、０.４８８ミリモル）、２－クロロ－３－メトキシピリジン－４－アミン・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ（８０ｍｇ、０.３７５ミリモル）および［１,１'－ビス（ジ－tert－ブチルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２.２４ｍｇ、０.０１９ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（水性）（０.７５１ｍＬ、１.５０２ミリモル）を速やかに加え、 反応混合物を１００℃で３０分間にわたって加熱した。反応物はほとんど間髪を入れずに暗色に変化した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－アミン（５１ｍｇ、収率５９.０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３１.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 ０.７７［Ａ］

工程２ ６－クロロ－４－（（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：

４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７４.１ｍｇ、０.３５４ミリモル）および２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－アミン（５１ｍｇ、０.２２１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０.９９７ｍＬ、０.９９７ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて添加し、反応物をＬＣＭＳによって終了するまで（約１５分間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加えて残り塩基をクエンチさせた。ついで反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を１ｘ酢酸エチルで洗浄し、ついで有機層を合わせ、１ｘ塩化アンモニウム（飽和）および１ｘブラインで洗浄した。ついでそれを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を１２ｇ ＩＳＣＯカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－クロロ－４－（（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２７ｍｇ、収率３０.３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４０３.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 ０.９８［Ａ］

実施例４ ６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：

６－クロロ－４－（（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２５ｍｇ、０.０６２ミリモル）、キサントホス（７.１８ｍｇ、０.０１２ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（２６.４ｍｇ、０.３１０ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それにＮ_２を５分間にわたって通気して、脱気処理に付した。ついでＣｓ_２ＣＯ_３（８１ｍｇ、０.２４８ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５.６８ｍｇ、６.２１マイクロモル）を添加し、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了していた。ＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過した後、溶液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３.６ｍｇ、収率１２.７６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 １.１６［Ｂ］；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.６５－１１.４８（ｍ，１Ｈ）、９.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１－３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.４２－３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１９－２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.２０－１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０８－０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.９６－０.７９（ｍ，４Ｈ）

実施例５

工程１ ５－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン－３－アミン：

（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（８５ｍｇ、０.５５３ミリモル）、５－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－アミン（１０２ｍｇ、０.５０２ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（２０.５１ｍｇ、０.０２５ミリモル）のジオキサン（２.５ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（水性）（０.７５４ｍＬ、１.５０７ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を５０℃で３０分間にわたって加熱した。反応物はほとんど間髪を入れずに暗色に変化した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで、ついでＤＣＭ中０－１５％ＭｅＯＨで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して５－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン－３－アミン（９５ｍｇ、収率８２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 ０.７８［Ａ］；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｔｔ，Ｊ＝７.５、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、１.４８－１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２０－１.１１（ｍ，２Ｈ）.

工程２ ６－クロロ－４－（（５－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：

４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（９３ｍｇ、０.４４７ミリモル）および５－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン－３－アミン（９４ｍｇ、０.４０６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１.４２３ｍＬ、１.４２３ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて添加し、反応物をＬＣＭＳによって終了するまで（約１５分間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加えて残り塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を１ｘ酢酸エチルで洗浄し、ついで有機層を合わせ、塩化アンモニウム（飽和）（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。ついでそれを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムを用い、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して６－クロロ－４－（（５－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１０４ｍｇ、収率６３.４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４０４.１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 １.１２［Ａ］

実施例５ ６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（５－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド

６－クロロ－４－（（５－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）、キサントホス（１１.４６ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４２.１ｍｇ、０.４９５ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それにＮ_２を５分間にわたって通気して、脱気処理に付した。次にＣｓ_２ＣＯ_３（１２９ｍｇ、０.３９６ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９.０７ｍｇ、９.９０マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了しており、ＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（５－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２.７ｍｇ、収率６.０２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５３.２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣ保持時間 １.２４［Ｂ］；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.３３（ｓ，１Ｈ）、１０.８０（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７－８.５１（ｍ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｄｔ，Ｊ＝７.５、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.１２－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.８８－０.７３（ｍ，４Ｈ）

生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて本発明の化合物に関する活性を示す。

ヒト全血中でのＩＦＮα誘発のＳＴＡＴリン酸化
化合物と共に１時間にわたってインキュベートした後、（抗凝固剤としてＡＣＤ－Ａを用いて取り出した）ヒト全血を、１０００Ｕ／ｍＬの組換えヒトＩＦＮα Ａ／Ｄ（R & D Systems、１１２００－２）を１５分間にわたって用いて刺激した。Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅバッファー（ＢＤ ５５８０４９）を添加して刺激を止めた。細胞をＣＤ３ ＦＩＴＣ抗体（ＢＤ ５５５９１６）で染色し、洗浄し、Ｐｅｒｍ ＩＩＩバッファー（ＢＤ ５５８０５０）を用いて氷上で透過処理に付した。次に細胞をＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ ６４７ ｐＳＴＡＴ５（ｐＹ６９４）抗体（ＢＤ ６１２５９９）で６０分間にわたって染色し、ｉＱｕｅ Ｐｌｕｓで分析した。ｐＳＴＡＴ５の発現量を、ＣＤ３陽性集団をゲーティングした後、蛍光強度の中央値で定量した。

Ｃａｃｏ－２細胞での双方向透過性アッセイ
概要
記載された化合物をＣａｃｏ－２双方向透過性アッセイにて試験し、その透過性および排出基質ポテンシャルを評価した。（３重重複して３μＭの）化合物をＣａｃｏ－２細胞と一緒にｐＨ７.４のアッセイバッファー（０.５％ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］を含有する）中にて３７℃で２時間にわたってインキュベートし、次にＬＣ－ＭＳ分析用に抽出し、反応混合物中のその濃度を測定し、透過係数、排出割合、および回収率を算出した。

材料および方法
Ｃａｃｏ－２（コーカサス結腸腺がん（Caucasian colon adenocarcinoma））細胞をAmerican Type Culture Collection（バージニア州、マナサス）より入手した。ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、非必須アミノ酸、Ｌ－グルタミン、ペニシリン－Ｇ－ストレプトマイシン、および加熱－不活性化のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）はGIBCO/Invitrogen（カリフォ ルニア州、カールズバッド）から購入した。９６ウェル（表面積：０.１１ｃｍ^２）で、孔径が０.４μｍのポリカーボネート膜のトランスウェル（transwell）のプレート、および低結合のトランスウェルクラスタープレートをSigma Aldrich（ミズリー州、セントルイス）から購入した。低結合の９６ウェルプレートをCorning（ニューヨーク州、コーニング）から購入した。修飾ハンクス平衡塩溶液（ＭＨＢＳＳ）は、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）をＨＥＰＥＳでｐＨを７.４に調整することによって製造された。ＨＢＳＳ、ジゴキシン、およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）はSigma（ミズリー州、セントルイス）から購入した。ろ過ブロック（２ｍＬ、９６ウェル）はWhatman（ドイツ、フライブルグ）から購入した。溶媒はすべて分析等級であった。

細胞の調製
アッセイの１４～２８日前に、Ｃａｃｏ－２細胞を、９６ウェルのトランスウェルのプレートのポリカーボネートフィルター膜に１.８ｘ１０^５細胞／ｃｍ^２の密度で、ウェル当たり約２.０ｘ１０^４個の細胞を播種した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン－Ｇ、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭからなる培地中で増殖させた。培地は３日毎に交換し、細胞を９５％の相対湿度および５％のＣＯ_２雰囲気にて３７℃で維持した。細胞をアッセイの直前にタイトジャンクション形成について評価した（下記の品質管理のセクションを参照のこと）。

化合物の製造
化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭになるまで溶解させた。完全に可溶化したことを目視で確認した後、１０ｍＭの化合物のストックを９６ウェルプレートに置き、さらに１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈して０.３ｍＭの１００ｘのストック濃度を作り出した。４種の対照となる化合物を記載の化合物と並行して試験し、それらを０.３ｍＭの１００ｘの濃度で４重重複してプレーティングした。

透過性評価
記載の化合物を、３μＭの最終濃度で、１回の実験で３重重複して試験した。アッセイにて使用された細胞継代はＱＣ基準に合格した（下記の品質管理のセクションを参照のこと）。研究は、２０回と８０回との間の継代回数で、１４～２８日間にわたって培養したＣａｃｏ－２細胞の単層を用いて行われた。アッセイ（輸送）バッファーは、ｐＨ７.４に調整されたＭＨＢＳＳと、０.５ＢＳＡとから構成された。１００ｘ化合物のプレートから、８μＬの化合物の１００％ＤＭＳＯストック溶液を８００μＬのアッセイバッファーに加え、よく混合し、ろ過し、アッセイインキュベーションの前の最終調製工程としていずれの沈殿物も除去した。記載の化合物および対照となる化合物の標的となる最終試験濃度は３μＭであった。ろ液は、アッセイのドナー溶液として（両方向に）使用された、最初の化合物のストック溶液を示した。レシーバー溶液はアッセイバッファーだけであった。

アッセイを実施する直前に、細胞単層の各々をアッセイバッファーで３回洗浄し、培地の痕跡をすべて取り除いた。透過性の研究は、１００μＬのアッセイバッファー＋／－化合物を９６ウェルのトランスウェルの低結合したクラスタープレートの上部側区画に、２００μＬのアッセイバッファー＋／－化合物を側底部側区画に添加することによって開始した。上部から側底部に向かう（Ａ→Ｂ）透過性（吸収方向）では、化合物または対照となる化合物を含有するバッファー（１ｘドナー溶液）が上部区画（ドナーウェル）に入れられる一方で、バッファーだけが対応する側底部区画（レシーバーウェル）に入れられた。側底部から上部に向かう（Ｂ→Ａ）透過性（分泌方向）では、化合物または対照となる化合物を含有するバッファー（１ｘドナー溶液）が側底部区画（ドナーウェル）に入れられる一方で、バッファーだけが対応する上部区画（レシーバーウェル）に入れられた。ついでトランスウェルを９５％の相対湿度および５％のＣＯ_２の雰囲気にて３７℃で２時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後で、上部および側底部の各区画から７５μＬを取り出し、内部標準として２５０ｎＭプロプラノロール、２５０ｎＭジクロフェナク、および５００ｎＭトルブタミドを含有するアセトニトリルが７５μＬ／ウェルで予め充填されている９６ウェルの低結合プレートに移した。その後で、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳでサンプルを分析し、記載の化合物および対照となる化合物の濃度を測定した。

アッセイサンプルの分析
アッセイサンプル中の記載される化合物および対照となる化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ４５００／５５００／６５００マルチプレックスシステムは、勾配溶出用の２台のＳＣＬ－２０Ａｖｐコントローラー付きのバイナリー島津製２０ＡＤｖｐポンプと、ＬＳ１オートサンプラーと、電子噴射イオン化（ＥＳＩ）モードの下で動作するＡＢ Ｓｃｉｅｘ ４５００／５５００／６５００トリプル四重極質量分析計とから構成された。サンプルの分析に最適なＳＲＭを得るために、化合物のストック溶液から調製したメタノールと水（１：１、ｖ／ｖ）の混合液中の５μＭの標準溶液を用いる飽和制御を特徴とする、Discovery Quant（登録商標）（AB Sciex）を用い、各化合物のＭＳ／ＭＳ最適化を行った。最適化は、７５％の移動相Ｂ（アセトニトリル中０.２％ギ酸）および２５％の移動相Ａ（水中０.２％ギ酸）のアイソクラティック溶出の下で４０μＬの注入量でフロー注入分析を用いて行われた。

５μＬのアリコートのサンプルを注入し、ついでキネテックス（Kinetex）ＸＢ－Ｃ１８、２.６μｍ、２.１ｘ３０ｍｍカラムで、Ａ（水中０.２％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０.２％ギ酸）からなる移動相を用いる勾配溶出の下で分離した。

Ａ＝水中０.２％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０.２％ギ酸

Discovery Quant（登録商標）は、記載の化合物および参照となる化合物について、最適なイオン化極性（陽極または陰極）、先駆体および生成物のイオン、デクラスター電位、および衝突エネルギーを自動的に測定した。サンプルの分析には最適化されたＳＲＭ ＭＳ／ＭＳ条件を用いた。記載の化合物または対照となる化合物の、内部標体に対するピーク面積比を定量に用いた。投与溶液中の化合物のピーク面積比を用いてサンプル中の化合物の濃度を測定した。

データ分析
次の結果：透過係数（Ｐｃ［１秒当たりのナノメーター］）、排出比および回収率が記載の化合物について報告された；

Ｐｃ値は、以下の式：
［式中：
Ｃ_Ａｔ＝時間ｔの経過した後にアクセプターウェルにある試験化合物の濃度
Ｖ_Ａ＝アクセプターウェルの容量
Ｓ＝膜の表面積（０.１１ｃｍ^２）
Ｃ_Ｄ０＝ドナーウェルにある試験化合物の初期濃度
ｔ＝インキュベーション時間］
を用いて計算された。

排出比は次のように計算された：

回収（％）は、インキュベーション時間の最後にドナーおよびレシーバーアッセイ区画に存在する（合算した）試験化合物の総量（ナノモル）を、アッセイインキュベーションの前にドナー区画に添加された試験化合物の総量（ナノモル）の分率（％）として現すことによって計算された。それは次の式：
［式中：
Ｃ_Ｄ０＝ドナーウェルにある試験化合物の初期濃度
Ｖ_Ｄ＝ドナーウェルの容量
Ｃ_Ｄｔ＝時間ｔの経過した後にドナーウェルにある濃度
Ｃ_Ａｔ＝時間ｔの経過した後にアクセプターウェルにある濃度
Ｖ_Ａ＝アクセプターウェルの容量］
を用いて計算された。

品質管理
アッセイの当日に使用したトランスウェルプレートの１つに入れたＣａｃｏ－２細胞を、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）（trans-epithelial electrical resistance）測定を行い、タイトジャンクションの形成について評価した。ＴＥＥＲの評価は、ＥＶＯＭ抵抗計（World Precision Instruments社、フロリダ州、サラソラ）を用いて行われた。トランスウェルプレートの各ウェルはＴＥＥＲ値が＞６００Ω・ｃｍ^２を示し、アッセイには細胞継代およびこのプレーティングバッチのすべてのプレートがアクセプトされた。

Ｐｃ値が一連の透過性を網羅する４種の対照となる化合物を、各実験にて説明される化合物と並行して試験した。このアッセイの受け入れ基準では、３μＭでの対照となる化合物の結果が過去の許容範囲内であることが要求される。これら４種の対照について過去に観察されたＰｃ値および排出比の許容範囲を表Ｂに示す。

これらの研究で、すべての対照となる化合物の結果は、それぞれの過去の結果の範囲内にあった。かくして、アッセイデータはＣａｃｏ－２細胞にて双方向透過性を記載する化合物のデータ分析および評価について許容されるものであった。

数値は平均値±標準偏差である。
Ｐｃ＝透過係数 Ａ→Ｂ＝上部から側底部に向かう Ｂ→Ａ＝側底部から上部に向かう

表１： ヒト全血アッセイおよびＣＡＣＯ２透過性アッセイにおける実施例の化合物の効力および透過性データ

Claims (8)

1. 式Ｉ：
   ［式中：
   Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は、－Ｎ－または－ＣＨ－である：ただし、Ｘが－ＣＨ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならず、そしてＸが－Ｎ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならない；
   Ｙは－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
   Ｒ^１はＯＲ^１ａ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂまたはＲ^２であり；
   Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素またはＣ_１－３アルキルであり；
   Ｒ^２はＣ_３－６シクロアルキル（０～２個のＲ^２ａで置換される）であり；
   Ｒ^２ａはＦまたはＣ_１－３アルキルであり；
   Ｒ^３はＣ_１－３アルキルまたはＣ_３－６シクロアルキルであり；および
   Ｒ^４は水素、ハロゲンまたはＣ_１－３アルキルである］
   で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
2. 式ＩＩ：
   ［式中：
   Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は－Ｎ－または－ＣＨ－である：ただし、Ｘが－ＣＨ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならず、そしてＸが－Ｎ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならない；
   Ｙは－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
   Ｒ^３はＣ_１－３アルキルまたはＣ_３－６シクロアルキルである］
   で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
3. 式ＩＩＩ：
   ［式中：
   Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は－Ｎ－または－ＣＨ－である：ただし、Ｘが－ＣＨ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならず、そしてＸが－Ｎ－である場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方は－Ｎ－でなければならない；
   Ｒ^３はＣ_１－３アルキルまたはＣ_３－６シクロアルキルである］
   で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
4. ６－シクロプロパンアミド－４－｛［５－メトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
   ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
   ４－｛［３－メトキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ）－スピロ［２.２］ペンタン－１－アミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
   ６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド、および
   ６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（^２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド
   から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
5. １または複数の請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
6. １または複数の請求項４に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
7. 疾患の治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、疾患を治療する方法であって、該疾患が神経変性疾患である、方法。
8. 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、または多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）である、請求項７に記載の方法。