JP2024518554A - 置換ヘテロ環化合物 - Google Patents

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Abstract

次式Ｉ：TIFF2024518554000226.tif65138［式中：置換基は明細書にて定義されるとおりである］で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、Ｔｙｋ－２に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことでＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節するのに有用な化合物が開示される。本発明の化合物は、神経変性疾患または障害を治療するのに有用であり得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年５月１４日付け出願の米国仮特許出願第６３／１８８,４９８号、および２０２２年３月９日付け出願の米国仮特許出願第６３／３１８,１４９号の利益を主張するものであり、その開示内容は出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ－２に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことでＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節するのに有用な化合物に関する。本明細書では、置換ヘテロ環化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明は、さらには、哺乳動物においてＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節と関連付けられる症状の治療に有用である、本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は神経変性疾患に対して有用性を示す化合物に関する。
共通のｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体のサイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）－１２およびＩＬ－２３は、抗原提示細胞の活性化によって産生され、自己免疫において重要な役割を果たす、２種のエフェクターＴ細胞系統であるＴｈ１とＴｈ１７細胞の分化および増殖において極めて重要である。ＩＬ－２３はｐ４０サブユニットと独特なｐ１９サブユニットとが一緒になって構成される。ＩＬ－２３は、ＩＬ－２３ＲとＩＬ－１２Ｒβ１とからなるヘテロ二量体受容体を介して作用し、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインを産生する、Ｔｈ１７細胞の生存および増殖に不可欠である（McGeachy, M.J.ら、「The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」、Semin. Immunol., 19：372-376（2007））。これらのサイトカインは、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、および狼瘡を含む、多くの自己免疫疾患の病態にて介在する上で真に重要である。ＩＬ－１２は、ＩＬ－２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含有し、ＩＬ－１２Ｒβ１およびＩＬ－１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体の受容体を介して作用する。ＩＬ－１２は、Ｔｈ１細胞を発達させ、ＭＨＣ発現、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチ、およびマクロファージの活性化を刺激することで免疫作用において重要な役割を果たすサイトカインである、ＩＦＮγを分泌するのに不可欠である（Gracie, J.A.ら、「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」、Eur. J. Immunol., 26：1217-1221（1996）；Schroder, K.ら、「Interferon-gamma：an overview of signals, mechanisms and functions」、J. Leukoc. Biol., 75（2）：163-189（2004））。
自己免疫でのｐ４０含有のサイトカインの重要性が、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ－２３Ｒのいずれかを欠損しているマウスが、なかでも、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬の実験にて、疾患から保護されるとの知見によって証明されている（Kyttaris, V.C.ら、「Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」、J. Immunol., 184：4605-4609（2010）；Hong, K.ら、「IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162：7480-7491（1999）；Hue, S.ら、「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」, J. Exp. Med., 203：2473-2483（2006）；Cua, D.J.ら、「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain」、Nature, 421：744-748（2003）；Murphy, C.A.ら、「Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」、J. Exp. Med., 198：1951-1957（2003））。
ヒト疾患では、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬性病変にて測定され、Ｔｈ１７細胞がＭＳ患者から由来の脳にて、および活動性クローン病の患者の腸粘膜にて同定された（Lee, E.ら、「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」、J. Exp. Med., 199：125-130（2004）；Tzartos, J.S.ら、「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」、Am. J. Pathol., 172：146-155（2008））。また、活動的ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ４０のｍＲＮＡレベルも、非活動的なＳＬＥ患者におけるレベルと比べて有意に高いことが示され（Huang, X.ら、「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients」、Mod. Rheumatol., 17：220-223（2007））、狼瘡患者から由来のＴ細胞ではＴｈ１表現型が優勢である（Tucci, M.ら、「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」、Clin. Exp. Immunol., 154：247-254（2008））。
その上、ゲノム規模での関連研究では、慢性炎症疾患および自己免疫疾患と関連付けられる、ＩＬ－２３およびＩＬ－１２経路で機能する因子をコードする、多数の遺伝子座が同定されている。これらの遺伝子には、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３、およびＳＴＡＴ４が含まれる（Lees, C.W.ら、「New IBD genetics：common pathways with other diseases」、Gut, 60：1739-1753（2011）；Tao, J.H.ら、「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」、Mol. Biol. Rep., 38：4663-4672（2011）；Cho, J.H.ら、「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」、Gastroenterology, 140：1704-1712（2011））。
実際、ＩＬ－１２とＩＬ－２３の両方を阻害する抗ｐ４０治療、ならびにＩＬ－２３特異的抗ｐ１９療法は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患での自己免疫性の治療にて効果的であることが示されている（Leonardi, C.L.ら、「PHOENIX1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial（PHOENIX1）」、Lancet, 371：1665-1674（2008）；Ｓandborn, W.J.ら、「Ustekinumab Crohn’s Dsease Sudy Group. A randomized trial of Ustekinumab, human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn’s disease」、Gastroenterology, 135：1130-1141（2008）；Gottlieb, A.ら、「Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis：randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial」、Lancet, 373：633-640（2009））。従って、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害において治療効果があると考えられ得る。
ＩＦＮαメンバー、ならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含む、Ｉ型群のインターフェロン（ＩＮＦ）は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）を介して作用する。Ｉ型ＩＮＦは、自然免疫系および適応免疫系の両方において、細胞性および体液性の両方の免疫応答の活性化、ならびに自己抗原の発現および放出の強化を含め、複数の作用を有する（Hall, J.C.ら、「Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity」、Nat. Rev. Rheumatol., 6：40-49（2010））。
致死的な可能性のある自己免疫疾患の全身性エリトマトーゼス（ＳＬＥ）の患者にて、インターフェロン（ＩＦＮ）α（Ｉ型インターフェロン）の血清中レベルの上昇、またはＩ型ＩＮＦ－調節遺伝子の末梢血単核球および感染した臓器での発現の増加（いわゆる、ＩＮＦαサイン）が、患者の大部分にて証明されており（Bennett, L.ら、「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」、J. Exp. Med., 197：711-723（2003）；Peterson, K.S.ら、「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」、J.Clin. Invest., 113：1722-1733（2004））、いくつかの研究では、血清中ＩＦＮαレベルは疾患の活動および重篤度の両方と相関していることが示されている（Bengtsson, A.A.ら、「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」、Lupus, 9：664-671（2000））。狼瘡の病態におけるＩＮＦαの直接的な役割が、ＩＮＦαの悪性疾患またはウイルス性疾患の患者への投与で狼瘡様症候群が誘発され得るとの観察によって証明されている。その上、狼瘡になりやすいマウスでＩＦＮＡＲを欠失させると、自己免疫性疾患の重篤度および死亡率から高い保護が得られ、ゲノム規模での関連研究によって、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２、およびＳＴＡＴ４を含め、Ｉ型インターフェロン経路にて作用する因子をコードする、狼瘡と関連付けられる、遺伝子座が同定された（Deng, Y.ら、「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」、Nat. Rev. Rheumatol., 6：683-692（2010）；Sandling, J.K.ら、「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」、Eur. J. Hum. Genet., 19：479-484（2011））。狼瘡に加えて、シェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫疾患の病理生物学においても、Ｉ型インターフェロン介在性経路が異常に活性化することが重要であるとの証拠がある（Bave, U.ら、「Activation of the type I interferon system in primary Sogren’s syndrome：a possible etiopathogenic mechanism」、Arthritis Rheum., 52：1185-1195（2005）；Kim, D.ら、「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I：association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」、Arthritis Rheum., 58：2163-2173（2008））。従って、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害において治療効果があると考えることができる。
チロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーであり、マウスおよびヒトの両方におけるＩＬ－１２、ＩＬ－２３およびＩ型インターフェロンの受容体の下流のシグナル伝達カスケードを制御する上で重要であることが示されている（マウスでは、Ishizaki, M.ら、「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」、J. Immunol., 187：181-189（2011）；Prchal-Murphy, M.ら、「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo」、PLoS One, 7：e39141（2012）、およびヒトでは、Minegishi, Y.ら、「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」、Immunity, 25：745-755（2006）。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存の炎症性遺伝子の転写に至る必須シグナルである、ＳＴＡＴファミリーのメンバーの転写因子の受容体誘発性リン酸化を介在する。Ｔｙｋ２欠損のマウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに対して抵抗性を示し、自己免疫障害および関連障害におけるＴｙｋ２介在性シグナル伝達の重要性を明らかにしている（Ishizaki, M.ら、「Involvement of Tyrosine Kinase-２ in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」、J. Immunol., 187：181-189（2011）；Oyamada, A.ら、「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」、J. Immunol., 183：7539-7546（2009））。
ヒトでは、Ｔｙｋ２の不活性変種を発現している個体は、多発性硬化症、おそらくは他の自己免疫障害から保護される（Couturier, N.ら、「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」、Brain, 134：693-703（2011））。ゲノム規模での関連研究によって、Ｔｙｋ２の他の変種が、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチなどの自己免疫障害と関連付けられることが示されており、Ｔｙｋ２の自己免疫における重要性がさらに示されている（Ellinghaus, D.ら、「Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」、Am. J. Hum. Genet., 90：636-647（2012）；Graham, D.ら、「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families」、Rheumatology（Oxford）、46：927-930（2007）；Eyre, S.ら、「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」、Nat. Genet., 44：1336-1340（2012））。
ＴＹＫ２阻害はまた、単剤療法として、および免疫療法を含む既存の標準的ケアとの併用の両方にて、充実性腫瘍および血液悪性腫瘍の両方で利用され得る。
Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）でのエクスビボ研究によって、Ｔｙｋ２がＴ－ＡＬＬの生存に必要であることが明らかにされ、このことはＴＹＫ２阻害剤がこの適応症の直接的ながん死滅機構に関与する可能性のあることを示唆する（Sanda, T.ら、TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Discov. 3, 564-577（2013））。Ｔ－ＡＬＬ細胞株にて複数のＴＹＫ２活性化変異が検出され、特徴付けられた。ＮＰＭ１－ＴＹＫ２遺伝子融合もまた、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の下位群にて同定されており、ＴＹＫ２が形質転換のがん原性ドライバーであることが明らかにされた（Kuravi, S.ら、Functional characterization of NPM1-TYK2 fusion oncogene. Npj Precis. Oncol. 6, 3（2022））。ＴＹＫ２シグナル伝達が喪失することでこの形質転換の可能性が縮小され得る。
効果的なＴＹＫ２阻害剤が記載されている；しかしながら、これらの化合物は標準的な排出モデルにて高い排出比に供される極性の高い化合物である傾向にある（Wrobleski, S. T.ら、Highly selective inhibition of Tyrosine Kinase 2（TYK2）for the treatment of autoimmune diseases：Discovery of the allosteric inhibitor BMS-986165, J. Med.Chem. 62, 8973-8995（2019））。多剤耐性の１の経路が排出トランスポーターの発現を増加させることは十分に確立されている（Gottesman, M. M.ら、Multidrug Resistance in Cancer：Role of ATP-Dependent Transporters. Nature Rev. Cancer 2, 48-58（2002）、Fletcher, J. I.ら、ABC transporters in cancer：more than just drug efflux pumps. Nature Rev. Cancer 10, 147-156（2010））。
従って、インビトロ実験にて排出比の低い化合物は、潜在的に、いくつかのがん原性適応症を効果的に治療する、より大きな機会を有し得る。
サイトカインおよび／またはインターフェロンの調節を伴う治療によって利益を得る可能性のある条件を考慮して、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカインおよび／またはインターフェロンの調節能を有する新規な化合物、およびこれらの化合物を使用する方法は、その必要とする多種多様な患者に実質的な治療上の利益を提供し得る。
本発明は、式Ｉの化合物、とりわけ、Ｔｙｋ２介在性シグナル伝達を阻害することによって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用である、化合物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１の化合物とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、Ｔｙｋ２介在性シグナル伝達を阻害することによってＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１の化合物をかかる治療を必要とする宿主に投与することを含む、方法が提供される。
本発明はまた、神経変性疾患を治療する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１の化合物をかかる治療を必要とする宿主に投与することを含む、方法が提供される。
本発明はまた、治療に用いる本発明の化合物を提供する。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、本開示の続きにそって拡大した形態で記載されるであろう。
本発明の第１の態様において、式：
［式中：
Ｘは－Ｎ－または－ＣＨ－であり；
Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２はＯＭｅまたはＯＣＨＦ２であり；
Ｒ３はＣＤ３、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）Ｆであり；および
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第２の態様において、式ＩＩ：
［式中：
Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２はＯＭｅまたはＯＣＨＦ２であり；
Ｒ３はＣＤ３、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）Ｆであり；および
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第３の態様において、式ＩＩ：
［式中：
Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は水素、ＦまたはＣＨ３である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第４の態様において、式ＩＩＩ：
［式中：
Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２はＯＭｅまたはＯＣＨＦ２であり；
Ｒ３はＣＤ３、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）Ｆであり；および
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第５の態様において、式：
［式中：
Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は水素、ＦまたはＣＨ３である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
もう一つ別の態様において、第１の態様の範囲内にある具体的な実施例より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
もう一つ別の態様において、上記したいずれかの態様の範囲内にある化合物の任意の下位群のリストより選択される化合物が提供される。
もう一つ別の態様において、
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－６－［（６－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［５－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（ピリジン－２－イル）アミノ］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
メチル Ｎ－（５－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－６－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン－３－イル）カルバメート；
６－［（１,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ）－スピロ［２.２］ペンタン－１－アミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－（｛３－［２－（２－フルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］－２－メトキシフェニル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－（｛３－［２－（２,２－ジフルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］－２－メトキシフェニル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－メトキシ－５－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［５－クロロ－３－（２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－６－シクロプロパンアミド－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［４－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（５－エチル－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［５－エチル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［６－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
メチル ３－（｛６－シクロプロパンアミド－３－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン－４－イル｝アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート；
６－シクロプロパンアミド－４－（｛２－メトキシ－３－［２－（２Ｈ３）メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］フェニル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２,５－ジメチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［２,５－ジメトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－５－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［２－オキソ－３－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－１－イル］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
エチル Ｎ－（５－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－６－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン－３－イル）カルバメート；
６－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンアミド］－４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンアミド］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－（２,２－ジフルオロシクロプロパンアミド）－４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－［（アゼチジン－１－カルボニル）アミノ］－４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－（｛２－メトキシ－３－［２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］フェニル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－（２－シクロブチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－６－シクロプロパンアミド－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－（２,２－ジメチルシクロプロパンアミド）－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－（ジフルオロメトキシ）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－（４－フルオロブタンアミド）－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（ジフルオロメトキシ）－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
｛［（６Ｅ）－６－（シクロプロパンカルボニルイミノ）－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］－１,６－ジヒドロピリダジン－１－イル］メトキシ｝ホスホン酸；
４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－エチルシクロプロパンアミド］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－６－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンアミド］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－｛［メチル（プロパン－２－イル）カルバモイル］アミノ｝ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－｛［エチル（メチル）カルバモイル］アミノ｝－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－６－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
プロパン－２－イル ３－（｛６－シクロプロパンアミド－３－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン－４－イル｝アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－｛［６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－シクロプロパンアミド－４－（｛３－メトキシ－４－［２－（２Ｈ３）メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（ピリジン－２－イル）アミノ］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－［（２,６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－｛［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－｛［５－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－｛［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
６－［（１,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；および
６－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
より選択される、化合物（ＩＵＰＡＣ命名規則）またはその医薬的に許容される塩が提供される。
もう一つ別の実施態様において、式Ｉの１または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明はまた、Ｔｙｋ２に作用し、シグナル伝達の阻害を引き起こすことによってＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に付随する疾患を治療するのに有用な医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明はさらに、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に付随する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫および炎症性疾患を治療するための方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、炎症性または自己免疫疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで該疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症型スティルス、全身発症型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、赤痢、膵炎（急性または慢性）、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎（急性または慢性）、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病（Goodpasture’s disease）、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギラン－バレー症候群、自己免疫性肺炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発神経炎である、方法を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患を治療する方法（または、該疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）より選択される、方法を提供する。
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法（または、関節リウマチの治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
加えて、本発明はまた、症状を治療する方法（または、これらの症状の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここで症状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、充実性腫瘍、眼新生血管腫、および／または乳児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷・温暖アグルチニン病、エバンス症候群、溶血性尿毒性症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡および喘息より選択される、方法を提供する。
本発明はまた、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、および／またはＩＦＮα介在性疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、および／またはＩＦＮα介在性疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用）であり、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法であって、ここでＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα介在性疾患がＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαによって調節される疾患である、方法を提供する。
本発明はまた、疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例示された化合物、または例示された化合物の組み合わせ、または本明細書に記載の他の実施態様から選択される。
もう一つ別の実施態様において、下記の少なくとも１のアッセイにてＩＣ５０＜１０００ｎＭである化合物である。
本発明は、本発明の精神または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的な形態にて具現化され得る。本発明は、本明細書に記載された発明の好ましい態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、付加的なさらに好ましい実施態様を説明するために、任意の他の実施態様と組み合わせて適用され得ることが理解される。また、好ましい実施態様の個々の各要素は、それ自体が独立した好ましい実施態様であることも理解されたい。さらには、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされるものとする。
有用性
本発明の化合物は、遺伝子の転写を含め、ＩＬ－２３刺激の、およびＩＦＮα刺激の細胞機能を調節する。本発明の化合物によって調節され得る他の型の細胞機能には、限定されないが、ＩＬ－１２刺激の応答が含まれる。
従って、式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２に作用し、シグナル伝達に介在することによって、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの機能を調節すること、特にＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能を選択的に阻害することに付随する症状を治療するのに有用性を有する。かかる症状には、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－またはＩＦＮαに関連する疾患であって、その病原性機構がこれらのサイトカインによって媒介され、その後でＴｙＫ２経路が活性化され、つづいて末梢および／または中枢のコンパートメントにて炎症性応答が起こり得る、疾患が含まれる。
本明細書にて使用されるような、「治療する」または「治療」なる語は、哺乳動物、特にヒトでの病態の治療を包含し、（ａ）哺乳動物での病態の発生を、かかる哺乳動物が病態の素因を有するが、未だにそうであると診断されていない場合に、防止または遅延させること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止または遅らせること；および／または（ｃ）徴候または病態の完全な、または部分的な軽減を達成すること、および／または疾患または障害、および／またはその徴候を緩和、改善、軽減または治癒することが含まれる。
それらがＩＬ－２３－、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα刺激の細胞応答の調節剤としての活性を有することを考慮して、式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スティル、全身発症若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む、自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞などの代謝性疾患；骨吸収疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍、眼新生血管、および小児血管腫を含む、血管新生障害などの血管形成障害；敗血症、敗血症性ショック；および赤痢などの感染性疾患；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）、脳虚血または外傷性損傷による神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍性およびウイルス性疾患を含む、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－関連の疾患を治療するのに有用である。
より詳細には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患には、限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞疾患；大量の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染による二次性悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、パイレス（pyresis）、インフルエンザ、骨粗しょう症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）、脳虚血または外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患；充実性腫瘍、眼新生血管、および小児血管腫を含む、血管新生障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含む、ウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、心臓発作での虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流損傷、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ－２に付随する症状、および尋常性天疱瘡が含まれる。好ましい治療方法は、症状がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症（ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳ）より選択される、ところの方法である。
「ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－関連の症状」または「ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－関連の疾患または障害」なる語が本明細書にて使用される場合、各々は、長々と繰り返されるかのように、上記されるすべての症状、ならびにＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαによって影響を受ける他のいずれの症状も包含するものとする。
かくして、本発明は、かかる症状を治療する方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の式Ｉの少なくとも１の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、単独で、または組み合わせて投与した場合に、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能を阻害し、および／または疾患を治療するのに効果的である、本発明の化合物の量を含むものとする。
ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－関連の症状を治療する方法は、式Ｉの化合物を、単独で、または相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用な他の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能を阻害し、および／またはＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαに付随する疾患を治療するのに効果的である、請求の化合物の組み合わせの量を包含するものとする。
かかる他の治療剤の例示には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン－１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、PROGRAF（登録商標））などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；ＴＮＦ－α阻害剤、例えば、タニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはRAPAMUNE（登録商標））またはその誘導体が含まれる。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、例えば、the Physicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）に示される量にて使用されてもよく、さもなければ当業者によって決定されてもよい。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、またはその後で投与されてもよい。本発明はまた、上記されるように、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα－介在性疾患を含め、Ｔｙｋ２が介在するシグナル伝達を阻害することによって、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－またはＩＦＮα－関連の症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記される他の治療剤を含有してもよく、例えば、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適する型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等）を、医薬製剤の分野にて周知の技術などの技法に従って、利用することで製剤化されてもよい。
従って、本発明はさらには、１または複数の式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む粗製物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な薬剤を動物に、特に哺乳動物に送達するのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の視野の十分な範囲内にある、多くの要因に従って処方される。これらの要因には、限定されないが、製剤化される活性剤の型および性質；薬剤含有の組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。かかる担体には、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含めることができ、そのような添加成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性剤、結合剤等の安定化のために製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらを選択する際に関与する要因の説明は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition（1985）（出典明示によりその全体を本明細書に組み込む）などの種々の容易に利用可能な情報源にて記載される。
式Ｉの化合物は、治療すべき症状に適する任意の手段で投与されてもよく、それは部位特異的治療の必要性または送達される薬物の量に依存してもよい。皮膚関連疾患には、一般に、局所投与が好ましく、がん性または前がん性症状には全身性治療が好ましいが、他の送達方法も考えられる。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップを含む液体製剤の形態のように、経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態のように、局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または注入技法によるように、（例えば、滅菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液のように）非経口的に；吸入スプレーによるように、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態によるように、局所的に；坐剤の形態によるように、経直腸的に；またはリポソーム的に送達されてもよい。非毒性で、医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物を用いるか、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成され得る。
局所投与用の例示としての組成物には、PLASTIBASE（登録商標）（鉱油をポリエチレンでゲル化させたもの）が含まれる。
経口投与用の例示としての組成物には、例えば、嵩上げするための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野にて公知の甘味剤または矯味矯臭剤を含有してもよい懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野にて公知の剤などの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有してもよい即時放出錠が含まれる。本発明の化合物はまた、舌下および／またはバッカル投与によって、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥の錠剤で、経口的にデリバリーされてもよい。例示としての組成物は、マンニトール、ラクトース、シュークロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。また、かかる製剤には、セルロース（AVICEL（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、GANTREZ（登録商標））などの粘膜付着を助ける賦形剤；およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、CARBOPOL 934（登録商標））などの放出を制御するための剤が含まれてもよい。潤滑剤、滑沢剤、香料、着色剤および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために添加されてもよい。
鼻腔エアロゾルまたは吸入投与用の例示としての組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、および／または当該分野にて公知の剤などの他の可溶化剤または分散剤を含有してもよい、液剤が含まれる。
非経口投与用の例示としての組成物には、例えば、マンニトール、１,３－ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張溶液などの適切な非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいは合成モノ－またはジ－グリセリド、および脂肪酸、例えば、オレイン酸を含む、他の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を含んでもよい、注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。
経直腸投与用の例示としての組成物には、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含有してもよく、常温では固体であるが、直腸腔内にて液化および／または溶解して薬物を放出する、坐剤が含まれる。
本発明の化合物の治療的に効果的な量は、当業者によって決定されてもよく、それには哺乳動物では、活性な化合物を一日に約０.０５～１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１～１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１～５０ｍｇ／体重ｋｇ；５～２５０ｍｇ／体重ｋｇ；２５０～１０００ｍｇ／体重ｋｇとする例示的な投与量が含まれ、それらは単回投与にて、または一日に１～４回のように個々に分割した用量の形態にて投与され得る。任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食餌、投与の方法および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および個々の状態の重篤度を含む、種々の因子に応じて変化するであろうことが理解されよう。治療するのに好ましい対象には、動物が含まれ、最も好ましくは、ヒトなどの哺乳動物種、イヌ、ネコ、ウマ等の家畜動物である。かくして、「対象」なる語が本明細書にて用いられる場合、この用語は、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα介在の機能を調節することで影響を受ける、すべての対象を、最も好ましくは哺乳動物種を包含するものとする。
製造方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法で製造され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と共に、あるいは当業者によって理解されるようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法には、限定されないが、下記の方法が含まれる。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。反応は、利用される試剤および材料に適切な溶媒中で行われ、実施される変換に適切な反応である。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験時間、および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、当業者であれば容易に理解するはずの、その反応に標準的な条件であるように選択されていると理解すべきである。分子の種々の部分に存在する官能性が、提案されている試薬および反応と適合するものでなければならないことを、有機合成の分野での当業者であれば理解する。反応条件と適合する置換基に対するそのような制限は当業者にとって自明であり、制限のある場合には別法を使用しなければならない。これにより、時に、本発明の所望とする化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、または１の特定のプロセススキームをもう一つ別のプロセススキームに優先して選択するという判断が必要とされるであろう。また、この分野にて任意の合成経路を計画するにおいてもう一つ別の主に考慮すべきことは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。当業者に対して多くの選択肢を説明している権威のある記述書がGreeneおよびWuts（Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999）である。.
図１に示される主要な中間体は、合成有機化学の分野における当業者に公知の様々な方法にてアセンブルして化合物１を得ることができる。
図１
スキーム１は、中間体Ｉａ（ここで、Ｒがシンプルなアルキル（メチル、エチル等）である場合には、Ｘはヨーダイドなどのハロゲンである）と、中間体Ｉｂとを、適切な塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはＤＭＦ中にてどのように組み合わせ、式ＩＩの中間体を得ることができるかを示す。Ｒがシクロプロピルである場合には、Ｉｂは、ジクロロエタン中、酢酸銅（ＩＩ）、２,２’－ビピリジンおよび炭酸ナトリウムの存在下にて、シクロプロピルボロン酸と高温で処理され得る。次に、ＩＩは、低温にて、エーテル中、還元性強塩基、特に臭化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液の存在下にてモノ脱臭素化に付し、式ＩＩａの中間体を得ることができる。ＩＩはまた、より高度に置換された１,２,３－トリアゾールを製造するために、そのままでも使用され得る。ＩＩａは、そのままでも使用できるし、あるいは金属ハロゲン交換に付し、つづいてトリアルキルボレート、具体的にはトリメチルボレートまたはトリイソプロピルボレートでクエンチして対応するボロン酸（ＩＩｂ）に変換され得る。金属ハロゲン交換に付す場合の好ましい塩基は、ＴＨＦ中、低温での塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウムの複合体であり得る。
スキーム１
スキーム２は、当業者が、中間体ＩＩａまたはＩＩｂを中間体Ｉｃ（ここで、ＩＩａとの反応の場合には、Ｙはボロネートであり、ＩＩｂとの反応の場合には、Ｙはハライドである）と合わせて、一般式ＩＩＩの中間体をどのようにして得ることができるかを示す。（一般式Ｉｃの中間体は商業的に入手可能であるか、または有機合成の分野における当業者に周知の方法を用いて製造され得る。）変換は、当業者が、適切なボロネートと、適切なハライドとの遷移金属触媒カップリングを用いて達成することができる。より具体的には、この変換は、触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［ＤＣＭ］を、塩基として水性三塩基性リン酸カリウムを用い、１,４－ジオキサンのような溶媒中で高温でなされる鈴木型カップリングにて達成され得る。同様の化学反応を中間体ＩＩで行い、完全に置換された１,２,３－トリアゾール（一般式ＩＩａの中間体）を生成することができる。これらの場合には、対応するブロモ－トリアゾールを取り出し、それをアルキルまたはアルケニルボロネートとのパラジウム触媒の付加カップリングに供し（この場合には、つづいて当該分野にて公知の方法を用いてオレフィン還元、すなわち接触水素添加に供する）ことが必要である。
スキーム２
スキーム３は、有機合成の分野の当業者が、一般式Ｉｄの中間体（Moslinら、J. Med. Chem 2019, 62, 8953-8972または米国特許第９,５０５,７４８号を参照のこと）およびＩｅ（米国特許第１０,８９９,７４５号を参照のこと）を一般式ＩＩＩの中間体とカップリングさせ、一般式ＩＶまたはＩＶａの中間体をどのようにして得ることができるかを示す。反応は、２種の試薬を適切な非プロトン性溶媒、特にＴＨＦまたは２－メチル－ＴＨＦ中にて、特定のＩＩＩに応じて０℃と５０℃との間で混合し、適切な塩基、特にリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムを添加することを含む。ＩＶａの場合には、トリ重水素メチルアミドは、後の工程でインスツールされ得る。
スキーム３
スキーム４は、有機合成の分野の当業者が、どのようにして、化合物ＩＶを適切な基質に１または複数の工程でカップリングさせ、一般式Ｉの化合物を生成するかを示している。１工程の方法は、一般式ＩＶの化合物を、遷移金属触媒の条件下で、一般式Ｉｇの第１アミドまたは一般式Ｉｈの芳香族アミンとカップリングさせることを含む。特に、この反応についての好ましい条件は、触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３を、リガンドとしてキサントホスを、および塩基としてＣｓ２ＣＯ３を、溶媒としての１,４－ジオキサン中にて高温で用いるブッフバルト型カップリングを利用することを含む。この触媒／リガンド／／塩基のシステムは当業者に既知の方法にて変更され得る。あるいはまた、一般式ＩＶの化合物は、対応する一般式Ｖの第１アミンを得るのに脱保護され得る生成物を付与し得る、第１アミンと高温で適切な溶媒、特に４－メトキシベンジルアミン中にて処理され得る。この反応の生成物は高温でＴＦＡで脱保護されてＶを得ることができる。その後で、一般式Ｉの化合物は、当業者に既知のアミドカップリング条件下で、適切なカルボン酸とカップリングさせることでＶより製造され得る。
スキーム４
スキーム５は、一般式Ｉの化合物（Ａ＝窒素）の代替となる合成方法を示す。化合物Ｉｅは、上記されるように、一般式ＩＩＩの化合物（Ａ＝窒素）にカップリングされ、一般式ＩＶａの化合物を得ることができる。次にこれらの化合物を、一般式Ｉｆの適切な第１アミドとブッフバルト型カップリング（上記のとおり）に供し、一般式ＶＩの化合物を製造するのに使用され得る。一般式ＶＩの化合物は、合成有機化学の分野における当業者に既知のアミド結合カップリング試薬系、特にＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩およびＨＯＢＴを用いて適切な溶媒、特にＮＭＰ／ＡｃＣＮ中、高温で処理し、一般式ＶＩＩの化合物を生成することができる。これらの化合物は、適切な溶媒、特にＤＭＳＯ中、塩基、特にジイソプロピルエチルアミンの存在下、高温でトリ重水素メチルアミン塩酸塩と処理され得る。
製造
特記されない限り、市場より購入した試薬はすべて、さらに精製することなく用いた。大気または湿気に敏感な試薬に関与するすべての反応は、不活性雰囲気下で行われた。プロトンおよび炭素磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカー（Bruker）製アバンス（Avance）４００または日本電子（JEOL）製エクリプス（Eclipse）５００スペクトロメーターのいずれかで記録され、それらを実行したサンプルの対照溶媒に関連してｐｐｍにて報告される。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は島津（Shimadzu）製ＬＣ－１０ＡＳ液体クロマトグラフおよびＳＰＤＵＶ－ｖｉｓ検出器を用いて２２０または２５４ｎｍで行われ、ＭＳ検出はマイクロマス（Micromass）製プラットフォームＬＣ（Platform LC）分光計で行われた。ＧＣＭＳ分析はアジレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）からのＧＣ（７８９０Ｂ）－ＭＳ（５９７７Ｂ）を用いて行われた。
方法Ａ：
４分間にわたって２０％～１００％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.６分間にわたって保持し、つづいて２０％Ｂへの０.１分間勾配に付し、２０％Ｂで０.３分間にわたって保持する
溶媒Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム ｐＨ３.３：ＡＣＮ（９８：０２）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ：バッファー（９８：０２）
流速：１.０ｍｌ／分
カラム：キネティクス（Kinetex）製ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３.０）ｍｍ、２.６μｍ
２２０ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
方法Ｂ：
２.５分間にわたって５％～９５％溶媒Ｂの線形勾配に付し、９５％Ｂで１.５分間にわたって保持し、つづいて５％Ｂへの０.５分間勾配に付し、５％Ｂで１.５分間にわたって保持する
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ
流速：１.５ｍｌ／分
カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ８（５０ｘ４.６）ｍｍ、３.５μｍ
２２０ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
方法Ｃ：
２分間にわたって０％～１００％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.５分間にわたって保持する
２５４ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：アクイティ（Acquity） ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μＭ
流速：１ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：０.０５％トリフルオロ酢酸、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：０.０５％トリフルオロ酢酸、５％水、９５％アセトニトリル
方法Ｄ：
１分間にわたって２％～９８％溶媒Ｂの線形勾配に付し、９８％Ｂで０.５分間にわたって保持する
２５４ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μＭ
流速：０.８ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
方法Ｅ：
１分間にわたって０％～１００％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.５分間にわたって保持する
２５４ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８１.７μＭ
流速：１ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：０.０５％トリフルオロ酢酸、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：０.０５％トリフルオロ酢酸、５％水、９５％アセトニトリル
方法Ｆ：
２.５分間にわたって５％～９５％溶媒Ｂの線形勾配に付し、９５％Ｂで１.５分間にわたって保持し、つづいて５％Ｂへの０.５分間勾配に付し、５％Ｂで１分間にわたって保持する
２２０ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：ゾルバックス（Zorbax） ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４.６ｍｍ） ３.５μｍ
流速：１.５ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：０.１％ギ酸、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：アセトニトリル
方法Ｇ：
３分間にわたって０％～１００％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.５分間にわたって保持する
２２０ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：ウォーターズ（Waters）エックスブリッジ Ｃ１８（２.１ｍｍｘ５０ｍｍ）１.７μＭ
流速：１ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：９５％１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水中）、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：５％１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水中）、９５％アセトニトリル
方法Ｈ：
１分間にわたって０％～１００％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.５分間にわたって保持する
２５４ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μＭ
流速：１ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：０.１％トリフルオロ酢酸、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸、５％水、９５％アセトニトリル
方法Ｉ：
３分間にわたって０％～１００％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.５分間にわたって保持する
２５４ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
カラム：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μＭ（２.１ｘ５０ｍｍ）
流速：１ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：０.０５％トリフルオロ酢酸、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：０.０５％トリフルオロ酢酸、５％水、９５％アセトニトリル
方法Ｊ：
１.５分間にわたって２０％～９８％溶媒Ｂの線形勾配に付し、９８％Ｂで１.５分間にわたって保持し、つづいて２０％Ｂへの０.１分間勾配に付し、２０％Ｂで０.５分間にわたって保持する
溶媒Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム ｐＨ３.３：ＡＣＮ（９８：０２）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ：バッファー（９８：０２）
流速：０.７ｍｌ／分
カラム：キネティクス製ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３.０）ｍｍ、２.６μｍ
２２０ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化
方法Ｋ：
４分間にわたって２％～４０％溶媒Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.６分間にわたって保持し、つづいて２０％Ｂへの０.１分間勾配に付し、２０％Ｂで０.３分間にわたって保持する
溶媒Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム ｐＨ３.３：ＡＣＮ（９８：０２）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ：バッファー（９８：０２）
流速：１.０ｍｌ／分
カラム：キネティクス製ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３.０）ｍｍ、２.６μｍ
２２０ナノメートル（「ｎｍ」）で紫外線（「ＵＶ」）可視化に付す
ＧＣＭＳ方法
クロマトグラフィーカラム：ＨＰ－５（３０ｍ ｘ ３２０μｍ ｘ ０.２５μｍ）
カラム長さ：３０ｍ、内径：０.３２ｍｍ、厚み：０.２５μｍ
入口温度：２５０℃；キャリアガス：Ｈｅ；検出器温度：３００℃；カラムフロー２ｍＬ／分；エアフロー：４００ｍＬ／分；Ｈ２フロー：４０ｍＬ／分；加熱スケジュール：１２０℃で３分間にわたって保持し、ついで４０℃／分の速度で３００℃まで昇温させ、２分間にわたって保持する；ソース温度：２３０℃
中間体１
工程１：
１－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（２.０ｇ、８.６２ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、鉄（３.３７ｇ、６０.３ミリモル）および塩化アンモニウム（２.３ｇ、４３.３ミリモル）を添加した。反応物を６０℃で３時間攪拌し、エタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物（２.５ｇ）を得た。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して３－ブロモ－２－メトキシアニリン（１.８ｇ、８.５５ミリモル、収率９９％）を褐色の液体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.８４［Ａ］
工程２：
密封した試験管中の３－ブロモ－２－メトキシアニリン（１.８０ｇ、８.９１ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３.３９ｇ、１３.３６ミリモル）および酢酸カリウム（２.６２ｇ、２６.７ミリモル）を添加した。反応物を窒素ガスで５分間にわたってパージし、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・［ＤＣＭ］（０.７３ｇ、０.８９ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、ろ液を水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル）に付して精製し、２－メトキシ－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１.８ｇ、６.８８ミリモル、収率７７％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２５０.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ２.１１［Ａ］
中間体２
工程１：
１,３－ジブロモ－５,５－ジメチルイミダゾリジン－２,４－ジオン（５３.８ｇ、１８８ミリモル）の０℃でのＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１０ｇ、１４５ミリモル）を少しずつ加えた。添加が終了した後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、４,５－ジブロモ－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（２６ｇ、１１５ミリモル、収率７９％）を淡黄色の固体として得た。ＧＣＭＳ：２２６.８［Ｍ］、保持時間＝３.４０
工程２：
トリフェニルホスフィン（１.５２ｇ、５.７８ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０.９５ｍＬ、４.８９ミリモル）を－１０℃で添加した。１０分後、４,５－ジブロモ－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１ｇ、４.４５ミリモル）を少しずつ加え、つづいて２－フルオロエタン－１－オール（０.４ｇ、６.２３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に到達させ、２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％酢酸エチル）に付して精製し、４,５－ジブロモ－２－（２－フルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（７３０ｍｇ、２.６９ミリモル、収率６０.６％）を黄色の液体として得た。ＧＣＭＳ＝２７２.９［Ｍ］、保持時間＝３.６３
工程３
４,５－ジブロモ－２－（２－フルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.７ｇ、２.５７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（３.８５ｍＬ、７.７０ミリモル）を０℃で滴下して加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、低真空下で濃縮して所望の生成物を褐色の液体として得た。これをさらに精製することなくそのまま用いた。ＧＣＭＳ：１９３.０、保持時間＝５.８４
中間体３
工程１
２,２－ジフルオロエタン－１－オール（２.０ｇ、２４.３８ミリモル）を密封した試験管中にて０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（５.７７ｍｌ、３４.１ミリモル）を滴下して加えた。反応容器を密封し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３冷溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物の２,２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５.１ｇ、２３.８２ミリモル、収率９８％）をさらに精製することなくそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６.２２－５.９２（ｍ，１Ｈ）、４.６４－４.５７（ｍ，２Ｈ）
工程２
２,２－ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（５.０ｇ、２３.３５ミリモル）および４,５－ジブロモ－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（６.３６ｇ、２８.０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６.４５ｇ、４６.７ミリモル）を０℃で添加した。反応物を室温に達するようにさせ、１６時間攪拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）を用いて精製し、４,５－ジブロモ－２－（２,２－ジフルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（２.３ｇ、７.９１ミリモル、収率３３.９％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６.３６－６.０６（ｍ，１Ｈ）、４.７８－４.７１（ｍ，２Ｈ）
工程３
４,５－ジブロモ－２－（２,２－ジフルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.５ｇ、５.１６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（９ｍｌ、１８.００ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を０℃で滴下して加えた。反応混合物をこの温度で１.５時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、低真空下で濃縮して粗４－ブロモ－２－（２,２－ジフルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.０５ｇ）を深紅の油として得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。ＧＣＭＳ：２１０.９、保持時間＝５.３７
中間体４
工程１：
２－メトキシ－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２.３１ｇ、９.２６ミリモル）および４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.５０ｇ、９.２６ミリモル）のＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸ナトリウム（２.４５ｍｇ、２３.１５ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素を用いて５分間にわたってパージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.０７ｇ、０.９３ミリモル）を窒素下で添加した。反応混合物を９０℃で６時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。次にろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）に付して精製し、所望の２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１.７０ｇ、７.６７ミリモル、収率８３％）を褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２０［Ａ］
工程２：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（Moslinら、J. Med. Chem 2019, 62, 8953-8972を参照のこと）（０.３５ｇ、１.６７ミリモル）および２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（０.４１ｇ、２.０１ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６.７０ｍＬ、６.７０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下して加え、室温で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチル）に付して精製し、所望の６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（０.３７ｇ、０.９７ミリモル、収率５８.２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３７７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ２.１６７［Ａ］
以下の中間体（４ａ－４ｅ）は、中間体４の製造と同様の様式にて製造された。
実施例１
６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１０１ｍｇ、０.２６ミリモル）のジオキサン（２.５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボキシアミド（１１０ｍｇ、１.２９ミリモル）を加え、反応混合物をＮ２下で５分間にわたってパージした。この溶液に、キサントホス（３０ｍｇ、０.０５２ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４ｍｇ、０.０２６ミリモル）および炭酸セシウム（３３７ｍｇ、１.０３ミリモル）を加え、その混合物を１３０℃で４５分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジを用い、０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７９ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４０.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ保持時間 １.５３分間［Ｉ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３３（ｓ，１Ｈ）、１１.０１（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、２.１３－２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８７－０.７８（ｍ，４Ｈ）
以下の実施例２－８を、実施例１の製造と同様の様式にて製造した。
ａ＝ｄｃｐｆリガンド、１００℃、２時間、ＭＷ；ｂ＝シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した
中間体５
工程１
１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.５２ｍＬ、９ミリモル）の５０℃での水（５ｍＬ）中溶液に、臭素（０.６２ｍＬ、１２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で９０分間攪拌し、その際に析出した生成物をろ過で単離した。沈殿物をフィルター上で風乾させた。ろ液に、さらなる臭素（０.６２ｍＬ、１２ミリモル）を加え、ついでこの混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。その後でスラリーをろ過し、固体を以前に得られた沈殿物と合わせ、４,５－ジブロモ－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.８３ｇ、収率８７％）を得た。
工程２（Org. Lett. 2010, 12, 4632-4635）
４,５－ジブロモ－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（２.３ｇ、１０ミリモル）のＤＭＦ（２３ｍＬ）中の冷却（－１０℃）した溶液に、炭酸カリウム（２.８０ｇ、２０.３ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間にわたって攪拌し、次にヨードエタン（１.２ｍＬ、１５ミリモル）を滴下して加えた。攪拌を３０分間にわたって維持し、次に１０ｍＬの水を添加した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、１０％（水性）ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ自動式クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４,５－ジブロモ－２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.１ｇ、収率４６％）を白色の固体として得た。生成物はＬＣＭＳ条件下でイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ４.４３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０－１.５４（ｍ，３Ｈ）
工程３（Org. Lett. 2010, 12, 4632-4635）
４,５－ジブロモ－２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.１１ｇ、４.３５ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の冷却（－２０℃）した溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、６.５ｍＬ、１３ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物をその－２０℃に維持した冷却浴を用いて３０分間にわたって攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加を通してクエンチさせた。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、中間体５（６２７ｍｇ、収率８２％）を黄色の油として得た。生成物はＬＣＭＳ条件下でイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.５３（ｓ，１Ｈ）、４.４６（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体６
３－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシアニリン（１.０ｇ、４.５ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２,－ジオキサボロラン）（１.５０ｇ、５.９１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０.１８６ｇ、０.２２７ミリモル）および酢酸カリウム（１.３４ｇ、１３.６ミリモル）をジオキサン（２２ｍＬ）中に含有する密封した容器を１０５℃に加熱した。加熱を一夜にわたって続け、その時点で反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）上で吸収させ、減圧下で乾燥させた。次に粗材料を自動式クロマトグラフィー（固体ローディング）を用い、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、中間体６を淡黄色の固体（２４４ｍｇ、収率２０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２６８.３（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.０５分間［Ｃ］
中間体７
中間体５（２４１ｍｇ、１.３７ミリモル）、中間体６（２４４ｍｇ、０.９１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３７ｍｇ、０.０４６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中の攪拌した溶液を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。Ｋ３ＰＯ４の水溶液（２Ｍ、１.４ｍＬ、２.８ミリモル）をその後で加え、反応混合物を１００℃で１５分間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。次に粗生成物自動式クロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを集め、濃縮して中間体７（１２４ｍｇ、収率５６％）を無色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３７.３（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.０４分間［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.８８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５－６.７７（ｍ，１Ｈ）、６.７５－６.６７（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体８
工程１
４,５－ジブロモ－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（３.０ｇ、１３ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（２.８８ｇ、１５.９ミリモル）、２,２’－ビピリジン（２.４８ｇ、１５.９ミリモル）および炭酸ナトリウム（２.８０ｇ、２６.４ミリモル）のジクロロエタン（４０ｍＬ）中の攪拌した溶液を、該反応混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。脱気処理に供した混合物に、シクロプロピルボロン酸（３.４１ｇ、３９.７ミリモル）を加えた。反応物を８５℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ついで２００ｍＬのＥｔＯＡｃと、飽和（水性）塩化アンモニウムと濃水酸化アンモニウムの１００ｍＬの混合液（１：１）との間に分配した。層を分離し、水層を７５ｍＬのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、次に飽和（水性）した塩化アンモニウムで、およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して４,５－ジブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（９７９ｍｇ、収率２８％）を得た。生成物はＬＣＭＳ条件下でイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ４.０３－３.９５（ｍ，１Ｈ）、１.３８－１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.１６－１.０９（ｍ，２Ｈ）
工程２
４,５－ジブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.９５０ｇ、３.５６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却（－２０℃）した溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、５.３ｍＬ、１０.７ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物をその－２０℃に維持した冷却浴を用いて３０分間にわたって攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加を通してクエンチさせた。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過を介して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、中間体８（６０５ｍｇ、収率８１％）を黄色の油として得た。生成物はＬＣＭＳ条件下でイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.５１（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｔｔ，Ｊ＝７.５、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９－１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.０７（ｍ，２Ｈ）
中間体９
中間体８（２４９ｍｇ、１.３２ミリモル）、中間体３（２２０ｍｇ、０.８８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３６ｍｇ、０.０４４ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中の攪拌した溶液を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。Ｋ３ＰＯ４の水溶液（２Ｍ、１.３ｍＬ、２.６ミリモル）をその後で加え、反応混合物を８０℃で３０分間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。次に粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを集め、濃縮して中間体９（１５３ｍｇ、収率７１％）を無色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３１.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.０７分間［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.３１－７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｔｔ，Ｊ＝７.５、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４－３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.７３－３.６１（ｍ，３Ｈ）、１.４５－１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１７－１.０９（ｍ，２Ｈ）
中間体１０
３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシアニリン（塩酸塩）（４.５ｇ、１７.５ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２,－ジオキサボロラン）（５.７９ｇ、２２.８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０.７１６ｇ、０.８７７ミリモル）および酢酸カリウム（６.０３ｇ、６１.４ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）中に含有する密封した容器を１０５℃に加熱した。加熱を一夜にわたって続け、その時点で反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）上で吸収させ、減圧下で乾燥させた。次に粗材料を自動式クロマトグラフィー（固体ローディング）を用い、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、中間体１０を淡黄色の固体（２.５５ｇ、収率５４％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２６８.３（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.５０分間［Ｃ］
中間体１１
中間体８（３４８ｍｇ、１.８５ミリモル）、中間体１０（３３０ｍｇ、１.２４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５０.４ｍｇ、０.０６２ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）中の攪拌した溶液を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。Ｋ３ＰＯ４の水溶液（２Ｍ、１.８５ｍＬ、３.７ミリモル）をその後で加え、反応混合物を５０℃で３０分間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。次に粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して中間体１１（１８８ｍｇ、収率６１％）を無色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４９.２（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.４０分間［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝９.６、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄｄ，Ｊ＝９.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１－４.０４（ｍ，１Ｈ）、４.０４－３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、１.４７－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１９－１.１２（ｍ，２Ｈ）
中間体１２
工程１
２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェノール（１.００ｇ、４.３１ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中にて炭酸カリウム（１.１９ｇ、８.６２ミリモル）およびヨードメタン（０.４０ｍＬ、６.５ミリモル）と合わせ、室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を反応物に加え、二層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＮａＯＨ（水性）、１０％ＬｉＣｌ（水性）およびブライン溶液で洗浄した。ついでＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。次に粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、１－ブロモ－２－メトキシ－５－メチル－３－ニトロベンゼンを得た。生成物はイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）
工程２
１－ブロモ－２－メトキシ－５－メチル－３－ニトロベンゼン（０.９７９ｇ、３.９８ミリモル）をエタノール（２１ｍＬ）および水（３ｍＬ）中にて塩化アンモニウム（２.１３ｇ、３９.８ミリモル）と合わせた。これに亜鉛（２.６０ｇ、３９.８ミリモル）を１０分間にわたって滴下する様式にて添加した。得られた不均一な混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を反応物に添加し、次にそれをセライトを介してろ過し、ろ液を集めた。ろ液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過を介して除去し、粗生成物を減圧下で濃縮した。自動式クロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製を行い、３－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルアニリン（０.７６３ｇ、収率８９％）を無色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２１６.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 ０.９０分間［Ｅ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ） δ ６.６４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｂｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）
工程３
３－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルアニリン（１５０ｍｇ、０.６９４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２,－ジオキサボロラン）（２２９ｍｇ、０.９０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２８ｍｇ、０.０３５ミリモル）および酢酸カリウム（２０４ｍｇ、２.０８ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）中に含有する密封した容器を１００℃に加熱した。加熱を一夜にわたって続け、その時点で部分的な変換が観察された。さらなる４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２,－ジオキサボロラン）（２２９ｍｇ、０.９０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２８ｍｇ、０.０３５ミリモル）および酢酸カリウム（２０４ｍｇ、２.０８ミリモル）を添加し、加熱を２時間続けた。反応混合物をその後の工程でそのまま使用した。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２６４.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 ０.８２分間［Ｅ］
工程４
工程３からの反応混合物に、中間体８（１７０ｍｇ、０.９０４ミリモル）を加え、該混合物を、窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。これに、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性 １.０４ｍＬ、２.０９ミリモル）を速やかに添加した。混合物を１００℃で１時間にわたって加熱し、ついで室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを集めて濃縮し、中間体１２（８７ｍｇ、２工程で収率５１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４５.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 ０.８０分間［Ｅ］
中間体１３
中間体８（７１２ｍｇ、３.７９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却した（１０℃）攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１.３Ｍ、３.５ｍＬ、４.５ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を１０℃で２時間にわたって攪拌し、ついでさらに－２０℃に冷却した。この溶液に、ホウ酸トリメチル（０.ｍＬ、５.７ミリモル）を加えた。反応混合物を℃で時間にわたって攪拌し、反応物を－２０℃で１時間にわたって攪拌し、次に１Ｎ（水性）ＨＣｌの添加を通してクエンチさせた。生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過を介して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して固体の中間体１３（４９９ｍｇ、収率７３％）を得た。使用した材料を回収した。
中間体１４
中間体１３（２４５ｍｇ、１.６０ミリモル）、４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１.２３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５０.３ｍｇ、０.０６２ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。Ｋ３ＰＯ４の水溶液（２Ｍ、１.８５ｍＬ、３.７ミリモル）をその後で加え、反応混合物を１００℃で４５分間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。次に粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して中間体１４（１５５ｍｇ、収率５４％）をオフホワイトの結晶固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３２.３（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 ０.８３分間［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０９（ｄｔ，Ｊ＝７.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、１.４９－１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２１－１.１２（ｍ，２Ｈ）
中間体１５
中間体５（２４４ｍｇ、１.３９ミリモル）のＴＨＦ（３.３ｍＬ）中の冷却した（１０℃）攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１.３Ｍ、１.３ｍＬ、１.７ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を１０℃で２時間にわたって攪拌し、ついでさらに－２０℃に冷却した。この溶液に、ホウ酸トリメチル（０.２３ｍＬ、２.１ミリモル）を加えた。反応混合物を－２０℃で１時間にわたって攪拌し、次に１Ｎ（水性）ＨＣｌの添加を通してクエンチさせた。生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過を介して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して固体の中間体１５（１１５ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：１４２.３（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 ０.３７分間［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９２（ｓ，１Ｈ）、４.４５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１６
中間体１５（９９ｍｇ、０.２３ミリモル）、３－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシアニリン（５０ｍｇ、０.２１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（８.６ｍｇ、０.０１０ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中の攪拌した溶液を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。Ｋ３ＰＯ４の水溶液（２Ｍ、０.３２ｍＬ、０.６３ミリモル）をその後で加え、反応混合物を室温で９０分間にわたって攪拌し、次に５０℃で３０分間にわたって加熱し、ついで室温で一夜にわたって攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。次に粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して中間体１６（２３ｍｇ、収率４３％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２５３.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.３４分間［Ｃ］
中間体１７
中間体１３（６０.３ｍｇ、０.３９４ミリモル）、３－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシアニリン（６２ｍｇ、０.２８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１１.５ｍｇ、０.０１４ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。Ｋ３ＰＯ４の水溶液（２Ｍ、０.４２ｍＬ、０.８４ミリモル）をその後で加え、反応混合物を１００℃で３０分間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。次に粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して中間体１７（３５ｍｇ、収率５０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４９.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.０１分間［Ｃ］
中間体１８
工程１
４,５－ジブロモ－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（２.０ｇ、８.８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の冷却（－１０℃）した溶液に、炭酸カリウム（２.６８ｇ、１９.４ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間にわたって攪拌し、ついでヨードメタン（１.１０ｍＬ、１７.６ミリモル）を滴下して加えた。攪拌を一夜にわたって維持し、ついで１０ｍＬの水を添加した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、１０％（水性）ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ自動式クロマトグラフィーを用い、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４,５－ジブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.３３ｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。生成物はＬＣＭＳ条件下でイオン化しなかった。ＬＣ保持時間 １.２６分間［Ｃ］
工程２
４,５－ジブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.３３ｇ、５.５２ミリモル）のジエチルエーテル（６ｍＬ）中の冷却（－２０℃）した溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、８.２８ｍＬ、１６.６ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物をその－２０℃に維持した冷却浴を用いて３０分間にわたって攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加を通してクエンチさせた。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、中間体１８（３１）（６２７ｍｇ、収率８２％）を無色の油として得た。生成物はＬＣＭＳ条件下でイオン化しなかった。ＬＣ保持時間 ０.８１分間［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.５４（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）
中間体１９
４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.８９６ｇ、５.５３ミリモル）の１０℃に冷却したＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１.３Ｍ、８.５１ｍＬ、１１.０６ミリモル）をゆっくりと加えた。反応物を２時間にわたって冷却下で攪拌した。次に－２０℃に冷却した。ホウ酸トリメチル（１.８５４ｍＬ、１６.５９ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。この時点で、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、分離漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、濃縮して（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（５３３ｍｇ、３.７８ミリモル、収率６８.３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）
中間体２０
工程１
３－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルアニリン（１５０ｍｇ、０.６９４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２,－ジオキサボロラン）（２２９ｍｇ、０.９０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２８ｍｇ、０.０３５ミリモル）および酢酸カリウム（２０４ｍｇ、２.０８ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）中に含有する密封した容器を１００℃で８時間にわたって加熱した。反応混合物をその後の工程でそのまま使用した。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２６４.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 ０.８２分間［Ｅ］
工程２
工程１からの反応混合物に、中間体１８（１４６ｍｇ、０.９０４ミリモル）を添加し、該混合物を、窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。これに、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性 １.０４ｍＬ、２.０９ミリモル）を速やかに添加した。混合物を１００℃で１時間にわたって加熱し、ついで室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動式クロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを集めて濃縮し、中間体２０（１２０ｍｇ、２工程で収率７９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２１９.３（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 ０.７１分間［Ｅ］
中間体２１
中間体１８（１００ｍｇ、０.６２ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、中間体３（１８５ｍｇ、０.７４ミリモル）および炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１.８５ミリモル）を添加した。反応混合物を、混合物に窒素を１０分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２５ｍｇ、０.０３１ミリモル）を加え、混合物を、該混合物に窒素を１０分間にわたって通気することによって、再び脱気処理に付した。反応物をマイクロ波にて２時間にわたって１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ろ過して濃縮した。次に粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ａ：水中０.１％ギ酸；Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて精製し、中間体２１を褐色の非晶質固体（７０ｍｇ、収率５５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０５.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.２５分間［Ｆ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）
実施例９
工程１
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７３ｍｇ、０.３５ミリモル）および中間体２２（９６ｍｇ、０.３５ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に室温で合わせた。これに、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１.２ｍＬ、１.２ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間にわたって攪拌し、ついで２ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することを介してクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して褐色の粗固体を得た。これを自動式クロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、６－クロロ－４－（（３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７２ｍｇ、収率５０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４１７.１（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.０９分間［Ｅ］
工程２
６－クロロ－４－（（３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７２ｍｇ、０.１７ミリモル）、シクロプロパンカルボキシアミド（２９ｍｇ、０.３４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・クロロホルムアダクツ（１７.８ｍｇ、０.０１７ミリモル）、４,５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９,９’－ジメチルキサンテン（キサントホス（Xantphos））（２０ｍｇ、０.０３５ミリモル）および炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０.６９ミリモル）のジオキサン（０.７ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。反応容器を次に密封し、１３０℃に４５分間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＭＦで希釈し、０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを介してろ過し、次に分取性ＨＰＬＣ精製を用いて精製し、４７（２６.７ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４６６.２（ＭＨ＋）；ＬＣ保持時間 １.９４分間［Ｇ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.２７（ｓ，１Ｈ）、１０.８９（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｄｔ，Ｊ＝７.５、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１７－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.３５－１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.１８－１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.８８－０.７３（ｍ，４Ｈ）
以下の実施例は、記載の中間体および市販の試薬を用い、溶媒、反応時間等にいくらかマイナーな修飾を加えて、実施例９の製造と同様の様式にて製造された。
表１
実施例１９
工程１：
２－ブロモ－４－フルオロ－３－メチル－６－ニトロフェノール（２６６ｍｇ、１.０６４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（４４１ｍｇ、３.１９ミリモル）を添加した。混合物を１５分間にわたって攪拌し、ついでヨードメタン（０.１３３ｍｌ、２.１２８ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。ＬＣＭＳは生成物に完全に変換されたことを示した。冷水（７５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、ついで超音波処理に付し、その後で固体をろ過で集めた。次にこの材料をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を１ｘ１０％ＬｉＣｌ、１ｘブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を１２ｇシリカゲルカラムにローディングし、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮し、淡黄色の固体の３－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２３１ｍｇ、０.８７５ミリモル、収率８２％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：ｎ／ａ（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.５７２［Ｃ］［ニトロ生成物はイオン化しない］
工程２：
３－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２３０ｍｇ、０.８７１ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７８６ｍｇ、３.４８ミリモル）の酢酸エチル（８.５ｍＬ）中混合物を１時間にわたって攪拌した。室温に冷却した後、次に反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を３ｘ２.５Ｎ ＮａＯＨ、１ｘ水および１ｘブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン（１３６ｍｇ、０.５８１ミリモル、収率６６.７％）を明褐色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３５.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.３７［Ｃ］
工程３：
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（６５.１ｍｇ、０.５１３ミリモル）、３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン（６０ｍｇ、０.２５６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタンアダクツ（１０.４７ｍｇ、０.０１３ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（０.３８５ｍＬ、０.７６９ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を１００℃で３０分間にわたって加熱した。反応物はほとんど間髪を入れずに暗色に変化した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（４４ｍｇ、０.１８６ミリモル、収率７２.７％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０８［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.６９（ｓ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，３Ｈ）
工程４：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３８ｍｇ、０.１８２ミリモル）および５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（４２.９ｍｇ、０.１８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０.４５４ｍＬ、０.４５４ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式にて加え、ＬＣＭＳによる終了まで（約１５分間）、反応物を攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、残りの塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで１ｘ抽出し、ついで有機層を合わせ、塩化アンモニウム飽和溶液（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。該材料を次の工程にて直接そのまま使用した。６－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５６ｍｇ、０.１３７ミリモル、収率７５％）；ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.３５［Ｃ］
工程５：
６－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.０９１ミリモル）、キサントホス（１０.４７ｍｇ、０.０１８ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（３８.５ｍｇ、０.４５３ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中混合物を、それにＮ２を５分間にわたって通気して、脱気処理に付した。次にＣｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０.３６２ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８.２９ｍｇ、９.０５マイクロモル）を添加し、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了しており、ＤＭＦで２ｍＬに希釈し、次に分取性ＨＰＬＣに付して精製し、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１７.８ｍｇ、０.０３９ミリモル、収率４３.０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２５［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３５（ｓ，１Ｈ）、１０.９７（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，４Ｈ）、０.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，４Ｈ）
実施例２０
工程１：
４,５－ジブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.２７３ｇ、１.１３３ミリモル）、２－メトキシ－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０.２６８ｇ、１.０７７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタンアダクツ（０.０４６ｇ、０.０５７ミリモル）のジオキサン（８ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（１.７００ｍＬ、３.４０ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を５０℃で２５分間にわたって加熱した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、３－（５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（１４４ｍｇ、０.５０９ミリモル、収率４４.９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２８２.８／２８４.８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０５［Ｃ］
工程２：
３－（５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（１４４ｍｇ、０.５０９ミリモル）、ジシクロヘキシル（２',６'－ジメトキシ－［１,１'－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン［Ｓ－Ｐｈｏｓ］（２２.９７ｍｇ、０.０５６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５.７１ｍｇ、０.０２５ミリモル）および４,４,５,５－テトラメチル－２－ビニル－１,３,２－ジオキサボロラン（１９６ｍｇ、１.２７２ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を窒素を用いて１分間にわたってパージした。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（１.３９９ｍＬ、２.８０ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳはＳＭが消耗されていることを示した。混合物を濃縮し、ついでフラッシュクロマトグラフィーに付し、２４ｇシリカゲルカラムを用い、ヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２－メトキシ－３－（２－メチル－５－ビニル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１１１ｍｇ、０.４３４ミリモル、収率８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９３［Ｃ］
工程３：
炭素上１０％パラジウム（５.１３ｍｇ、０.０４８ミリモル）を、２－メトキシ－３－（２－メチル－５－ビニル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１１１ｍｇ、０.４８２ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に添加した。得られた混合物を真空によって脱気処理に付し、ついで水素雰囲気下にて室温で一夜にわたって攪拌した。一夜攪拌した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して３－（５－エチル－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（１１５ｍｇ、０.４４６ミリモル、収率９２％）をワックス状の白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.０１－６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
工程４：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１１３ｍｇ、０.５４２ミリモル）および３－（５－エチル－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（１０５ｍｇ、０.４５２ミリモル）（再精製した）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１.５８２ｍＬ、１.５８２ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて加え、ＬＣＭＳによれば終了するまで（約１５分間）、反応物を攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を添加して残りの塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで１ｘ抽出し、ついで有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（水性）（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層を合わせ、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得、それを１２ｇ ＩＳＣＯカラム上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して６－クロロ－４－（（３－（５－エチル－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１２２ｍｇ、０.３０１ミリモル、収率６６.７％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.４３［Ｃ］
工程５：
６－クロロ－４－（（３－（５－エチル－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）、キサントホス（１１.４３ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４２.０ｍｇ、０.４９４ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。次に炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０.３９５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９.０５ｍｇ、９.８８マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了しており、ＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－（５－エチル－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１７.８ｍｇ、０.０３９ミリモル、収率３９.７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２３［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３１（ｓ，１Ｈ）、１０.９５（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８－０.８０（ｍ，４Ｈ）
実施例２１
工程１：
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（２０９ｍｇ、１.６４９ミリモル）、３－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシアニリン（３００ｍｇ、１.２６９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタンアダクツ（５１.８ｍｇ、０.０６３ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（１.９０３ｍＬ、３.８１ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を５０℃で３０分間にわたって加熱した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されていないことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、５－クロロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１０１ｍｇ、０.４２３ミリモル、収率３３.４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２０［Ｃ］
工程２：
５－クロロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１０１ｍｇ、０.４２３ミリモル）、ジシクロヘキシル（２',６'－ジメトキシ－［１,１'－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン［Ｓ－Ｐｈｏｓ］（１９.１１ｍｇ、０.０４７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４.７５ｍｇ、０.０２１ミリモル）および４,４,５,５－テトラメチル－２－ビニル－１,３,２－ジオキサボロラン（１６３ｍｇ、１.０５８ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を窒素を用いて１分間にわたってパージした。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（１.１６４ｍＬ、２.３２７ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で一夜にわたって加熱した。ＬＣ－ＭＳはＳＭが消耗されていることを示した。反応混合物を濃縮してフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－５－ビニルアニリン（１００ｍｇ、０.３９１ミリモル、収率９２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０４［Ｃ］
工程３：
炭素上１０％Ｐｄ（４.６２ｍｇ、０.０４３ミリモル）を２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－５－ビニルアニリン（１００ｍｇ、０.４３４ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に加えた。得られた混合物を真空によって脱気処理に付し、ついで水素雰囲気下の室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは完全に生成物に変換されたことを示した。ろ過し、濃縮して５－エチル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１００ｍｇ、０.３８７ミリモル、収率８９％）を無色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０６［Ｃ］
工程４：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１０８ｍｇ、０.５１７ミリモル）および５－エチル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１００ｍｇ、０.４３１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中１Ｍ（１.５０７ｍＬ、１.５０７ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて加え、反応物をＬＣＭＳによって終了するまで（約１５分間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加え、残りの塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで１ｘ抽出し、ついで有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（水性）（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。次にそれを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得、それを１２ｇシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して６－クロロ－４－（（５－エチル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（９４ｍｇ、０.２３２ミリモル、収率５３.９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.５４［Ｃ］
工程５：
６－クロロ－４－（（５－エチル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）、キサントホス（１１.４３ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４２.０ｍｇ、０.４９４ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。次に炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０.３９５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９.０５ｍｇ、９.８８マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了しており、ＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（５－エチル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（９.７ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率２１.６５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２５［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３０（ｓ，１Ｈ）、１０.９５（ｓ，１Ｈ）、９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８－０.７７（ｍ，４Ｈ）
実施例２２
工程１：
６－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェノール（２６２ｍｇ、１.１１０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３.３３ミリモル）を添加した。混合物を１５分間にわたって攪拌し、次にヨードメタン（０.１９３ｍｌ、２.２０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは完全に生成物に変換されたことを示した。冷水（７５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、次に音波処理に付して固体をろ過で集めた。ついで材料をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、分離漏斗に移し、１０％ＬｉＣｌ（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（２７８ｍｇ、１.００１ミリモル、収率９０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：ｎ／ａ（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.５４［Ｃ］
工程２：
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（２７８ｍｇ、１.１１２ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１００４ｍｇ、４.４５ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を還流温度で１時間にわたって攪拌した。次に反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２.５Ｎ ＮａＯＨ（３ｘ５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して３－ブロモ－６－フルオロ－２－メトキシアニリン（１４９ｍｇ、０.６７７ミリモル、収率６０.９％）をえび茶色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２１９.９ ／ ２２１.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２７６［Ｃ］
工程３：
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（５９.６ｍｇ、０.４７０ミリモル）、３－ブロモ－６－フルオロ－２－メトキシアニリン（９４ｍｇ、０.４２７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタンアダクツ（１７.４４ｍｇ、０.０２１ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（０.６４１ｍＬ、１.２８２ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を５０℃で３０分間にわたって加熱した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、６－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（５２ｍｇ、０.２３４ミリモル、収率５４.８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２２３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０２［Ｃ］
工程４：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５１.４ｍｇ、０.２４６ミリモル）および６－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（５２ｍｇ、０.２３４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０.５８５ｍＬ、０.５８５ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて加えた。反応物をＬＣＭＳによって終了するまで（約１５分間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加え、残りの塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで１ｘ抽出し、ついで有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（水性）（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、６－クロロ－４－（（６－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（６７ｍｇ、０.１７０ミリモル、収率７２.５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２９［Ｃ］
工程５：
６－クロロ－４－（（６－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.１０１ミリモル）、キサントホス（１１.７２ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４３.１ｍｇ、０.５０７ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。次に炭酸セシウム（１３２ｍｇ、０.４０５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９.２８ｍｇ、１０.１３マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は終了しており、それをＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（６－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（６.６ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率１４.６９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１９５［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３９－１１.２５（ｍ，１Ｈ）、１０.５５（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、２.１１－１.９９（ｍ，１Ｈ）、０.８４－０.７１（ｍ，４Ｈ）
実施例２３
工程１：
３－（５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（１８０ｍｇ、０.６３６ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１９.６１ｍｇ、０.０７０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７.１４ｍｇ、０.０３２ミリモル）および２,４,４,５,５－ペンタメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（２５３ｍｇ、１.７８０ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を窒素を用いて１分間にわたってパージした。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（１.７４８ｍＬ、３.５０ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で一夜にわたって加熱した。ＬＣＭＳはＳＭが消耗されていることを示した。濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、３－（２,５－ジメチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（１２４ｍｇ、０.５１１ミリモル、収率８０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９１［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ６.９９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１－４.２０（ｍ，３Ｈ）、３.９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５５－３.４９（ｍ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）
工程２：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１３０ｍｇ、０.６２０ミリモル）および３－（２,５－ジメチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（１２３ｍｇ、０.５６４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１.５７８ｍＬ、１.５７８ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて加え、反応物をＬＣＭＳによって終了するまで（約１５分間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を添加し、残りの塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで１ｘ抽出し、ついで有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（水性）（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して６－クロロ－４－（（３－（２,５－ジメチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１０９ｍｇ、０.２５１ミリモル、収率４４.５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３９１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２４［Ｃ］
工程３：
６－クロロ－４－（（３－（２,５－ジメチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.１０２ミリモル）、キサントホス（１１.８４ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４３.５ｍｇ、０.５１２ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。次に炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０.４０９ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９.３７ｍｇ、１０.２３マイクロモル）を添加し、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は終了しており、それをＤＭＦで２ｍＬに希釈し、次にろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、６－（シクロプロパン－カルボキシアミド）－４－（（３－（２,５－ジメチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３４.９ｍｇ、０.０７９ミリモル、収率７８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１７［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３０（ｓ，１Ｈ）、１０.９４（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２－７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２５－７.１９（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２３－２.１４（ｍ，３Ｈ）、２.１０－２.０２（ｍ，１Ｈ）、０.８８－０.７９（ｍ，４Ｈ）
実施例２４
工程１：
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（４８.１ｍｇ、０.３７９ミリモル）、３－ブロモ－２,５－ジメトキシアニリン（８０ｍｇ、０.３４５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタンアダクツ（１４.０８ｍｇ、０.０１７ミリモル）のジオキサン（２.５ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（０.５１７ｍＬ、１.０３４ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を５０℃で３０分間にわたって加熱した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２,５－ジメトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（６３ｍｇ、０.２６９ミリモル、収率７８％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９９［Ｃ］
工程２：
２,５－ジメトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（６３ｍｇ、０.２６９ミリモル）および４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５９.０ｍｇ、０.２８２ミリモル）の室温でのＴＨＦ（１.３ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０.８０７ｍＬ、０.８０７ミリモル）をゆっくりと添加した。１５分後、ＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、次にＥｔＯＡｃで２ｘ抽出させた。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、濃縮して６－クロロ－４－（（２,５－ジメトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１０１ｍｇ、０.２２３ミリモル、収率８３％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４０７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２９６［Ｃ］
工程３：
６－クロロ－４－（（２,５－ジメトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.０９８ミリモル）、キサントホス（１１.３８ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４１.８ｍｇ、０.４９２ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。ついで炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０.３９３ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９.００ｍｇ、９.８３マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了しており、ＤＭＦで２ｍＬに希釈し、次にろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、６－（シクロプロパン－カルボキシアミド）－４－（（２,５－ジメトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１６.１ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率３５.４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１３［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３５（ｓ，１Ｈ）、１１.０８（ｓ，１Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.１６－２.０３（ｍ，１Ｈ）、０.８４（ｂｒｓ，４Ｈ）
実施例２５
工程１：
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（１８２ｍｇ、１.４３７ミリモル）、３－ブロモ－２－メトキシアニリン（２６４ｍｇ、１.３０７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタンアダクツ（５３.４ｍｇ、０.０６５ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（１.９６０ｍＬ、３.９２ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を５０℃で３０分間にわたって加熱した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（２１１ｍｇ、１.０３３ミリモル、収率７９％）を無色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９３［Ｃ］
工程２：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２３８ｍｇ、１.１３６ミリモル）および２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（２１１ｍｇ、１.０３３ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２.５８ｍＬ、２.５８ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて加え、反応物をＬＣＭＳによって終了するまで（約１５分間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加え、残りの塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで１ｘ抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（水性）（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４２０ｍｇ、１.００３ミリモル、収率９７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３７７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.３３［Ｃ］
工程３：
６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.１０６ミリモル）、キサントホス（１２.２８ｍｇ、０.０２１ミリモル）、および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン・ＨＣｌ（３５.４ｍｇ、０.２６５ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。次に炭酸セシウム（１３８ｍｇ、０.４２５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９.７２ｍｇ、１０.６２マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応混合物を１３０℃で６時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。反応混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７.７ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率１４.８７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０５［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.０４（ｓ，１Ｈ）、１０.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０６（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）
実施例２６
工程１：
６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４２０ｍｇ、１.１１５ミリモル）、（４－メトキシフェニル）メタナミン（７６５ｍｇ、５.５７ミリモル）、およびフッ化カリウム（１９４ｍｇ、３.３４ミリモル）のＮＭＰ（２.５ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了しており、それを酢酸エチルで１５０ｍＬに希釈し、水（１ｘ）で、１０％水性ＬｉＣｌ（２ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層をろ過し、濃縮して残渣を得、それを４０ｇＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋なフラクションを濃縮して、４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２６５ｍｇ、０.５５５ミリモル、収率４９.８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４７８.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１０［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ １０.８４－１０.６７（ｍ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６－７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２５－７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１３－７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.８５－３.８１（ｍ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）
工程２：
４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２６５ｍｇ、０.５５５ミリモル）の１,２－ジクロロエタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１.５ｍＬ）中混合物を、６０℃への加温に供し、１２０分間にわたって攪拌した。混合物を固体となるまで濃縮し、ジクロロエタンより共蒸発（３ｘ）に付した。残渣を１５０ｍＬのＤＣＭに溶かし、溶液を分離漏斗に移し、１.５Ｍリン酸カリウム溶液（２ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１６９ｍｇ、０.４４９ミリモル、収率８１％）を明黄褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３５８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９２［Ｃ］
工程３：
６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２６ｍｇ、０.０７３ミリモル）、シス－２－メチルシクロプロパン－カルボン酸（９.４７ｍｇ、０.０９５ミリモル）、および１－プロパンホスホン酸無水物（ＤＭＦ中５０％溶液、１３９ｍｇ、０.２１８ミリモル）およびＴＥＡ（０.０５１ｍＬ、０.３６４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を４０℃で一夜にわたって攪拌し、その際にＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（（１Ｒ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３.５ｍｇ、７.９６マイクロモル、収率１０.９５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１６［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.２０（ｓ，１Ｈ）、１１.０２（ｓ，１Ｈ）、９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、２.１３－２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.３５－１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｔｄ，Ｊ＝８.０、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.８１－０.７６（ｍ，１Ｈ）
実施例２７
工程１：
４,５－ジブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（中間体８、工程１、５４５ｍｇ、２.０４３ミリモル）、２－メトキシ－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５０９ｍｇ、２.０４３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタンアダクツ（８３ｍｇ、０.１０２ミリモル）のジオキサン（１２ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（３.０６ｍＬ、６.１３ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を１００℃で１２０分間にわたって加熱した。２時間後、ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、３－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリンを黄色の油として得た。この材料を次の工程に直接適用した。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３０９.０／３１１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１９［Ｃ］
工程２：
３－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（１２６ｍｇ、０.４０８ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（１２.５７ｍｇ、０.０４５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４.５７ｍｇ、０.０２０ミリモル）および２,４,４,５,５－ペンタメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（１６２ｍｇ、１.１４１ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を窒素を用いて１分間にわたってパージした。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（１.１２１ｍＬ、２.２４２ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で３６時間にわたって加熱した。有機層をセライト上にて濃縮し、１２ｇ ＩＳＣＯカラムを用いるクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋なフラクションを濃縮して、３－（２－シクロプロピル－５－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（５１ｍｇ、０.２０９ミリモル、収率５１.２％、２工程）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０１［Ｃ］
工程３：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４８.０ｍｇ、０.２３０ミリモル）および３－（２－シクロプロピル－５－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシアニリン（５１ｍｇ、０.２０９ミリモル）のＴＨＦ（２.３ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.６２６ｍＬ、０.６２６ミリモル）をシリンジを用いて滴下様式（＜５分間）にて加え、ＬＣＭＳによれば終了するまで（約１５分間）、反応物を攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加え、残りの塩基をクエンチさせた。次に反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで１ｘ抽出し、ついで有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（水性）（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した後、残渣を１２ｇ ＩＳＣＯカラム上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋なフラクションを濃縮して、６－クロロ－４－（（３－（２－シクロプロピル－５－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２７ｍｇ、０.０６５ミリモル、収率３１.０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４１７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.５１０［Ｃ］
工程４：
６－クロロ－４－（（３－（２－シクロプロピル－５－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２７ｍｇ、０.０６５ミリモル）、キサントホス（７.４９ｍｇ、０.０１３ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（２７.６ｍｇ、０.３２４ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それにＮ２を５分間にわたって通気して、脱気処理に付した。炭酸セシウム（８４ｍｇ、０.２５９ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５.９３ｍｇ、６.４８マイクロモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了していた。混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－（２－シクロプロピル－５－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（６.７ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率２２.２２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４６６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１９［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３０（ｓ，１Ｈ）、１０.９３（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０－７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２３－７.２０（ｍ，１Ｈ）、４.１１－４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.１１－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.２３－１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.１１－１.０５（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，４Ｈ）
実施例２８
６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４４ｍｇ、０.１１７ミリモル）、キサントホス（１３.５１ｍｇ、０.０２３ミリモル）、およびカルバミン酸エチル（５２.０ｍｇ、０.５８４ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。次に炭酸セシウム（１５２ｍｇ、０.４６７ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０.６９ｍｇ、０.０１２ミリモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了していた。混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、次にろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、エチル （５－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）カルバメート（９.２ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率１８.３５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１１［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.９９（ｓ，１Ｈ）、１０.７２（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２９
６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５６ミリモル）、および１－プロパンホスホン酸無水物／５０％ＤＭＦ溶液（１０７ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２８０ミリモル）中溶液に、（１Ｓ,２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（１１.６５ｍｇ、０.１１２ミリモル）を加え、ついで６０℃で２時間にわたって攪拌し、その際にＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。濃縮して６－（（１Ｓ,２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７.７ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率２９.６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２２［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１.０１（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.００－４.８０（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６８－２.５８（ｍ，１Ｈ）、１.６１－１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.４Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３０
６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３０ｍｇ、０.０８４ミリモル）、および１－プロパンホスホン酸無水物／５０％ＤＭＦ溶液（１６０ｍｇ、０.２５２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０５９ｍＬ、０.４２０ミリモル）中溶液に、（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１.０１ｍｇ、０.２１０ミリモル）を添加し、次に得られた混合物を５０℃で一夜にわたって攪拌し、その際にＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。ＤＭＦで２ｍＬに希釈し、次にろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－ピリダジン－３－カルボキシアミド（１２.８ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率３４.７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４０.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２０［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.２１（ｓ，１Ｈ）、１１.０２（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、２.１３－２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.３６－１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｔｄ，Ｊ＝７.８、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３１
６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３０ｍｇ、０.０８４ミリモル）および１－１－プロパンホスホン酸無水物／５０％ＤＭＦ溶液（１６０ｍｇ、０.２５２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０５９ｍＬ、０.４２０ミリモル）中溶液に、２,２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（１５.３７ｍｇ、０.１２６ミリモル）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間にわたって攪拌し、その際にＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－（２,２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１０.３ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率２６.３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４６２.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２８［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.５３（ｓ，１Ｈ）、１１.０２（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.０７－２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.０７－１.９７（ｍ，２Ｈ）
実施例３２
工程１：３－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンゾエート
メチル ３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１０００ｍｇ、３.４５ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３１１２ｍｇ、１３.７９ミリモル）の３５ｍｌのＥｔＯＡｃ中混合物を、還流温度で１時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を３５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、分離漏斗に移し、その時に、それを２.５Ｎ ＮａＯＨ（３ｘ５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、た後、有機層を濃縮してメチル ３－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンゾエート（８２３ｍｇ、３.１６ミリモル、収率９２％）をオフホワイトの油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２６０.４／２６２.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９６［Ｅ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）
工程２：メチル ３－アミノ－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（７３.２ｍｇ、０.５７７ミリモル）、メチル ３－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンゾエート（１００ｍｇ、０.３８４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２－アダクツ（１５.７０ｍｇ、０.０１９ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（０.５７７ｍＬ、１.１５３ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を１００℃で１時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）との間に分配した。無水硫酸ナトリウム溶液上で乾燥させた後、有機層を濃縮し、残渣を１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、メチル ３－アミノ－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（６６ｍｇ、０.２５２ミリモル、収率６５.５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２６３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.８２［Ｅ］
工程３：メチル ３－（（６－クロロ－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート
メチル ３－アミノ－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（６６ｍｇ、０.２５２ミリモル）および４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５２.６ｍｇ、０.２５２ミリモル）の室温でのＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、１０分間にわたって、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.７５５ｍＬ、０.７５５ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて３０分間にわたって攪拌させた。２ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせた後、有機液を除去した。さらなる水（約５ｍｌ）を加え、懸濁液を３０分間にわたって静置させた。ろ過し、フィルターケークを水およびエチルエーテルで濯ぎ、乾燥させてメチル ３－（（６－クロロ－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（９５ｍｇ、０.２１８ミリモル、収率８７％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４３５.６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９８［Ｅ］
実施例３２：
メチル ３－（（６－クロロ－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（９５ｍｇ、０.２１８ミリモル）、シクロプロパンカルボキシアミド（９３ｍｇ、１.０９２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・クロロクロムアダクツ（２２.５７ｍｇ、０.０２２ミリモル）、キサントホス（２５.３ｍｇ、０.０４４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０.８７４ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中混合物を、該混合物にＮ２を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で３０分間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を水中に懸濁させた。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約２に調整した。懸濁液をろ過し、水で、つづいてエチルエーテルで洗浄した。乾燥させて１０１ｍｇの残渣を得、そのうちの２０ｍｇをＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋酢酸アンモニウム；勾配：１１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１１－６１％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集をＭＳシグナルで開始した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、メチル ３－（（６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）－ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（６.２ｍｇ、収率２８.１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４８４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.５６［Ｉ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９０－０.７１（ｍ，４Ｈ）
実施例３３
工程１：４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル－６－ニトロフェノール
すべての操作はブラストシールドの後方にて行われた：４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノール（５００ｍｇ、２.２５８ミリモル）の氷浴での酢酸（７ｍＬ）中溶液に、５分間にわたって、ＡｃＯＨ（１.５ｍｌ）中の硝酸（７０％、０.２１６ｍＬ、３.３９ミリモル、氷浴中で製造した）を滴下して加えた。室温への加温に供した後、反応混合物を１６時間にわたって攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０）ｍｌと、１.５Ｍ 二塩基性リン酸カリウム溶液（５０ｍｌ）との間に分配した。塩基層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜１の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。この有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機液を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル－６－ニトロフェノール（６０２ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ １１.０３（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）
工程２：１－ブロモ－３－クロロ－４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロベンゼン
４－ブロモ－２－クロロ－３－メチル－６－ニトロフェノール（５９７ｍｇ、２.２４０ミリモル）、炭酸カリウム（１５４８ｍｇ、１１.２０ミリモル）およびＭｅＩ（０.７００ｍＬ、１１.２０ミリモル）の室温でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、およそ６０時間にわたって攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して残渣を得、それを２４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して１－ブロモ－３－クロロ－４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（５１０ｍｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.００（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）
工程３：５－ブロモ－３－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン
１－ブロモ－３－クロロ－４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（４０５ｍｇ、１.４４４ミリモル）および塩化アンモニウム（７７２ｍｇ、１４.４４ミリモル）の室温でのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中混合物に、亜鉛（９４４ｍｇ、１４.４４ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ加えた。得られた不均一な混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して５－ブロモ－３－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン（３５４ｍｇ、収率９８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ６.９０（ｓ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，５Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）
工程４：３－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン
５－ブロモ－３－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン（２８３ｍｇ、１.１３０ミリモル）の－７８℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、５分間にわたって、ｎ－ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、０.９９４ｍＬ、２.４８５ミリモル）を滴下して加え、得られた混合物を－７８℃で１５分間にわたって攪拌した。さらなるアリコートのｎ－ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、０.９９４ｍＬ、２.４８５ミリモル）を加え、反応物を室温までのゆっくりとした加温に供した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）との間に分配した。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、複合した混合物に濃縮した。残渣を１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。最も純粋なフラクションを濃縮して３－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン（４５ｍｇ、０.２６２ミリモル、収率２３.２１％）を黄色の油として得た。材料は極めて不純であって、そのままで使用した。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：１７２.０（１７４.０塩素パターン）（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.７６［Ｅ］
工程５：２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン
３－クロロ－２－メトキシ－４－メチルアニリン（４５ｍｇ、０.２６２ミリモル）、（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（６６.６ｍｇ、０.５２４ミリモル）、１,１'－ビス（ジ－t－ブチルホスフィノ）フェロセン（１２.４４ｍｇ、０.０２６ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（２Ｍ、０.３９３ｍＬ、０.７８７ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理に付した混合物を１００℃で９０分間にわたって攪拌した。この時点で、反応混合物を冷却し、さらなる１／２アリコートのボロン酸、触媒および塩基を添加し、反応物を脱気処理に付し、１００℃でさらに３０分間にわたって加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）との間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残渣にまで濃縮し、それを４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１４ｍｇ、０.０６４ミリモル、収率２４.４６％）を黄色の油（不純物）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.６１［Ｅ］
工程６：６－クロロ－４－（（２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１４ｍｇ、０.０６４ミリモル）および４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０.１１ｍｇ、０.０９６ミリモル）の室温でのＴＨＦ（０.７５ｍＬ）中溶液に、１０分間にわたって、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.２８９ｍＬ、０.２８９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間にわたって攪拌させた。２ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせた後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）との間に分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して褐色の固体を得、それを４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して６－クロロ－４－（（２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率８０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３９１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.００［Ｅ］
実施例３３：６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
６－クロロ－４－（（２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５１ミリモル）、シクロプロパンカルボキシアミド（８.７１ｍｇ、０.１０２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・クロロクロムアダクツ（５.２９ｍｇ、５.１２マイクロモル）、キサントホス（５.９２ｍｇ、１０.２３マイクロモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６６.７ｍｇ、０.２０５ミリモル）のジオキサン（０.５ｍＬ）中混合物を、該混合物にＮ２を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で４５分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈した。混合物を０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通して０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１３％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１３－５３％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集をＭＳシグナルで開始した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（８.４ｍｇ、３７.４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.４８［Ｉ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.２８（ｓ，１Ｈ）、１０.７９（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.１２－２.０４（ｍ，１Ｈ）、０.８７－０.７７（ｍ，４Ｈ）
実施例３４
工程１：イソプロピル ３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロベンゾエート
３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロ安息香酸（２３６ｍｇ、０.８５５ミリモル）、２－プロパノール（０.１９８ｍＬ、２.５６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３３６ｍｇ、１.２８２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０.２４９ｍＬ、１.２８２ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、一夜にわたって攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮してイソプロピル ３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（２７２ｍｇ、０.８５５ミリモル、収率９９％）を黄色の油として得た。生成物はＮＭＲによれば還元されたＤＩＡＤを若干含有する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｍ，Ｊ＝１０.３、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
工程２：イソプロピル ３－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンゾエート
イソプロピル ３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（２７２ｍｇ、０.８５５ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７７２ｍｇ、３.４２ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中混合物を９０分間にわたって還流した。室温に冷却した後、反応混合物を２５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、分離漏斗に移した。有機層を２.５Ｎ ＮａＯＨ（３ｘ３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して油を得、それを１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、０－７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮してイソプロピル ３－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンゾエートを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
工程３：イソプロピル ３－アミノ－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（９４ｍｇ、０.７４３ミリモル）、イソプロピル ３－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンゾエート（１５３ｍｇ、０.５３１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２１.６８ｍｇ、０.０２７ミリモル）および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（０.７９６ｍＬ、１.５９３ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応混合物を１００℃で１時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）との間に分配した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮し、残渣を２４ｇのＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮してイソプロピル ３－アミノ－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（５７ｍｇ、０.１９６ミリモル、収率３７.０％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.８４［Ｅ］
工程４：イソプロピル ３－（（６－クロロ－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート
イソプロピル ３－アミノ－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（５７ｍｇ、０.１９６ミリモル）および４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（６５.７ｍｇ、０.３１４ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.７８５ｍＬ、０.７８５ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間にわたって攪拌させた。２ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせた後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間に分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それを１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮してイソプロピル ３－（（６－クロロ－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（７１ｍｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４６３.１（４６５.１塩素パターン）（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９７［Ｅ］
実施例３４：３－（（６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート
イソプロピル ３－（（６－クロロ－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（４０ｍｇ、０.０８６ミリモル）、シクロプロパン－カルボキシアミド（３６.８ｍｇ、０.４３２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・クロロホルムアダクツ（８.９３ｍｇ、８.６４マイクロモル）、キサントホス（１０.００ｍｇ、０.０１７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０.３４６ミリモル）のジオキサン（０.６ｍＬ）中混合物を、該混合物にＮ２を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で３０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮してイソプロピル ３－（（６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート（１７.５ｍｇ； ３９.６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：５１２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.８３［Ｉ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３６（ｓ，１Ｈ）、１１.２２（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.１５－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）、０.８９－０.７４（ｍ，４Ｈ）
実施例３５
工程１：（３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロフェニル）メタノール
メチル ３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１０００ｍｇ、３.４５ミリモル）の室温でのジオキサン（１８ｍＬ）および水（７.５ｍＬ）中溶液に、１０分間にわたって、水素化ホウ素ナトリウム（９１３ｍｇ、２４.１３ミリモル）を少しずつ加え、得られた混合物を室温にて一夜にわたって攪拌させた。
反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加し、ガスの発生を最小限に抑えた。ガスの発生が止んだ時に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それを２４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して（３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロフェニル）メタノール（４０６ｍｇ、１.５４９ミリモル、収率４４.９％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.８３－７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７８－７.７４（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）
工程２：１－ブロモ－２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－ニトロベンゼン
（３－ブロモ－４－メトキシ－５－ニトロフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０.７６３ミリモル）の０℃でのＴＨＦ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６１.０ｍｇ、１.５２６ミリモル）を５分間にわたって少しずつ加えた。反応物は暗褐色となった。３０分間にわたって攪拌した後に、ＭｅＩ（０.０９５ｍＬ、１.５２６ミリモル）を加え、室温への加温に供しながら、攪拌を９０分間にわたって続けた。この時点で、反応物を水でクエンチさせ、水（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）との間に分配した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残渣に濃縮し、それを２４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して１－ブロモ－２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－ニトロベンゼン（８３ｍｇ、収率３９.４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）
工程３：３－ブロモ－２－メトキシ－５－（メトキシメチル）アニリン
１－ブロモ－２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－ニトロベンゼン（８２ｍｇ、０.２９７ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２６８ｍｇ、１.１８８ミリモル）の酢酸エチル（３ｍＬ）中混合物を、還流温度で１時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、分離漏斗に移した。有機層を２.５Ｍ ＮａＯＨ（２ｘ２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮し、残渣を４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して３－ブロモ－２－メトキシ－５－（メトキシメチル）アニリン（３６ｍｇ、収率４９.３％）を明黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４５.９／２４７.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.８３［Ｅ］
工程４：２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（３６.１ｍｇ、０.２８４ミリモル）、３－ブロモ－２－メトキシ－５－（メトキシメチル）アニリン（３５ｍｇ、０.１４２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（５.８１ｍｇ、７.１１マイクロモル）および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（０.２１３ｍＬ、０.４２７ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応混合物を１００℃で０.７５時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）との間に分配した。無水硫酸ナトリウム溶液上で乾燥させた後、有機層を濃縮し、残渣を４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（２２ｍｇ、収率６２.３％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.６９［Ｅ］
工程５：６－クロロ－４－（（２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（２２ｍｇ、０.０８９ミリモル）および４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３７.０ｍｇ、０.１７７ミリモル）の室温でのＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１０分間にわたって、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.３５４ｍＬ、０.３５４ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて３０分間にわたって攪拌させた。２ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせた後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間に分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それを４ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して６－クロロ－４－（（２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２５ｍｇ、０.０５９ミリモル、収率６７.０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４２１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.８９［Ｅ］
実施例３５：６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
６－クロロ－４－（（２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２５ｍｇ、０.０５９ミリモル）、シクロプロパンカルボキシアミド（２５.３ｍｇ、０.２９７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・クロロホルムアダクツ（６.１４ｍｇ、５.９４マイクロモル）、キサントホス（６.８７ｍｇ、０.０１２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０.２３８ミリモル）のジオキサン（０.５ｍＬ）中混合物を、該混合物にＮ２を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で３０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。精製物を濃縮して６－（シクロプロパン－カルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１６.３ｍｇ； ５７.７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４７０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.４６［Ｉ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.２９（ｓ，１Ｈ）、１０.９５（ｓ，１Ｈ）、９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、２.１４－２.００（ｍ，１Ｈ）、０.８７－０.７３（ｍ，４Ｈ）
実施例３６
工程１：（中間体１９も参照のこと）
４,５－ジブロモ－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（３.５ｇ、１５.４３ミリモル）の－１０℃（氷水浴中）でのＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４.６９ｇ、３３.９ミリモル）を添加した。１５分間にわたって攪拌した後、ヨードメタン（１.９２９ｍＬ、３０.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温への加温に供しながら一夜攪拌し、その時点でそれを１０ｍＬの水でクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した後、有機層を合わせ、１０％水性ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層をろ過し、濃縮して残渣を得、それを４０ｇ シリカゲルカラムにローディングし、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％酢酸エチルで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、４,５－ジブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（２.１７ｇ、収率５８.４％）を白色の結晶固体として得た。ＬＣ保持時間 １.２４［Ｃ］［所望のジブロモ生成物はイオン化しない］
工程２：（中間体１９も参照のこと）
４,５－ジブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（２.５５ｇ、１０.５９ミリモル）の－２０℃に冷却したエーテル（１８ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１７.４７ｍＬ、３４.９ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を３０分間にわたって－２０℃に冷却して攪拌した。反応混合物を０℃への加温に２時間にわたって供した。塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせた後、混合物をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層をろ過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％酢酸エチルで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.１３ｇ、収率６５.９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：１８８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.８７［Ｃ］
工程３：（中間体１９も参照のこと）
１０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.５９ｇ、９.８２ミリモル）に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１.３Ｍ、１５.１０ｍＬ、１９.６３ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を２時間にわたって冷やしながら攪拌し、ついで－２０℃に冷却した。ホウ酸トリメチル（３.２９ｍＬ、２９.４ミリモル）を加え、得られた混合物を１時間にわたって攪拌した。１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた後、混合物を酢酸エチル（１ｘ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（８９９ｍｇ、収率７２.２％）を白色の固体として得た。ＬＣ保持時間 ０.９５［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）
工程４：
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０.７８８ミリモル）、４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、０.３９４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタンアダクツ（１６.０９ｍｇ、０.０２０ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（０.５９１ｍＬ、１.１８２ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を１００℃で３０分間にわたって加熱した。反応物はほとんど間髪を入れずに暗色に変化した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次にこの溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（４５ｍｇ、収率５４.５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.６０［Ｃ］
工程５：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４８.１ｍｇ、０.２３０ミリモル）および３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（４５ｍｇ、０.２１９ミリモル）（再精製した）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.５４８ｍＬ、０.５４８ミリモル）をシリンジを用いて滴下する様式（＜５分）にて添加し、ＬＣＭＳによって反応が終了するまで攪拌した。飽和塩化アンモニウム（水性）を加え、残りの塩基をクエンチさせ、その際に溶液から固体が析出した。固体は所望の生成物であった。反応溶液を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで１ｘ抽出し、ついで有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（水性）（１ｘ）で、ブライン（１ｘ）で洗浄した。次に有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。所望の生成物は残渣には見られなかった。ろ過し、乾燥した固体だけが生成物であった。その固体を乾燥させて６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３７ｍｇ、収率４４.７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.４４５［Ｃ］
工程６：
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.０９８ミリモル）、キサントホス（１１.３３ｍｇ、０.０２０ミリモル）、およびシクロプロパンカルボキシアミド（４１.７ｍｇ、０.４９０ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０.３９２ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８.９７ｍｇ、９.７９マイクロモル）を添加し、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了していた。反応混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１１.５ｍｇ、収率２７.３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４２７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１６［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.４１（ｓ，１Ｈ）、１１.３３（ｓ，１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.１９－２.０９（ｍ，１Ｈ）、０.９７－０.８３（ｍ，４Ｈ）
実施例３６の別の合成：６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
工程１：２－フルオロ－３－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸：
２－フルオロ－３－メトキシピリジン（０.５ｇ、３.９３ミリモル）の－７８℃でのＴＨＦ中溶液に、ＴＭＥＤＡ（１.２５ｍｌ、８.２６ミリモル）およびｎ－ＢｕＬｉ（１.８８ｍｌ、４.７２ミリモル）を添加した。混合物を－７８℃から－５５℃までの加温に供しながら２時間にわたって攪拌し、その時点で反応混合物を－７８℃に再び冷却し、トリイソプロピルボレート（１.３７０ｍｌ、５.９０ミリモル）を添加した。混合物を－７８℃から－５５℃までの加温に供しながら２時間にわたって攪拌し、その時点でそれを水（２ｍｌ）でクエンチさせ、室温までの加温に供した。混合物を真空下で濃縮し、さらなる水（２０ｍｌ）を添加した。得られた混合物をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、分離した水層をＡｃＯＨでｐＨを酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、２－フルオロ－３－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（６５０ｍｇ；収率９７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：１７２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.６６分間［Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ７.９３（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５－５.４１（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：２－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン：
４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（中間体１９および第１の方法にて示される）（２８１ｍｇ、１.７３８ミリモル）、（２－フルオロ－３－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（２７０ｍｇ、１.５８０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（６４.５ｍｇ、０.０７９ミリモル）のジオキサン（６.９ｍｌ）中の攪拌した混合物を、窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（２.４ｍｌ、４.７４ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を８０℃で１時間にわたって加熱した。反応物はほとんど間髪を入れずに暗色に変化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをＩＳＣＯカラム（２４ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝０－５０％、勾配時間＝１５分間、流速＝３５ｍｌ／分）で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、乾燥させて２－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（２４５ｍｇ； 収率７４.５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.８１分間［Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン：
２－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（５０ｍｇ、０.２４０ミリモル）、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（８０ｍｇ、０.９６１ミリモル）のｎ－ＢｕＯＨ（１０４４μｌ）中の攪拌した混合物を、１００℃のＮ２下にて４時間にわたって攪拌した。冷却した後、ＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌである固体をろ去し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２ｍｌ）で抽出し、酸性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣とし、それをそのまま使用した。残渣のエタノール（１.５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０.２ｍｌ）中混合物に、亜鉛（６２.８ｍｇ、０.９６１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示し、混合物をろ過し、真空下で濃縮して残渣を得、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かし、半飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（４５ｍｇ；収率８０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.６９分間［Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ ８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）
工程４：６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸：
３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（７ｇ、３４.１ミリモル）および４,６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸リチウム・Ｈ２Ｏ（特許：ＵＳ １０,８９９,７４５にて言及）（１２.２２ｇ、５４.６ミリモル）の室温での２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２２７ｍｌ）（新たなボトル）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１５３ｍｌ、１５３ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。内部温度は３４℃に上昇し、反応混合物を４５℃の油浴で２時間にわたって加熱し（内部温度は徐々に４３℃に上昇した）、ついで５０℃で攪拌しながら３０分間にわたって加熱した。冷却した後、混合物を１０－１５℃で水（５０ｍｌ）でクエンチさせ、ついで真空下で濃縮し、大部分の溶媒を除去した。８００ｍｌの水およびクエン酸（１６.３８ｇ、８５ミリモル）を残渣に加え、混合物を１０℃で３０分間にわたって攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、フィルターケークを水（３ｘ）で洗浄し、（ゆっくりとろ過し）、ｏ／ｎで風乾させ、ついで５０℃で真空下で６時間にわたって乾燥させ、６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸（１０.７ｇ；収率８７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３６２.０（３６４.０、クロロパターン）（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.８９分間［Ｈ］
工程５：６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸：
２０００ｍｌの４口フラスコにて、６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸（３１ｇ、８６ミリモル）およびシクロプロパンカルボキシアミド（２１.８８ｇ、２５７ミリモル）を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（７１４ｍｌ）に懸濁させた。ＤＢＵ（１９.３８ｍｌ、１２９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸ナトリウム（９８％、１７.４８ｇ、１２９ミリモル）を加え、混合物にＮ２を５分間にわたってパージした。（Ｒ）－（－）－１－［（Ｓ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔ－ブチルホスフィン（２.０９１ｇ、３.７７ミリモル）およびアリルパラジウムクロリドダイマー（最低９８％、０.６２７ｇ、１.７１４ミリモル）を次に加え、反応混合物にＮ２をさらに５分間にわたってパージし、次に８０－８２℃（内部温度）で機械攪拌しながらＮ２下にて１８時間にわたって加熱した。ＬＣ－ＭＳは出発材料が消耗されていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、クエン酸（５２.７ｇ、２７４ミリモル）の３００ｍｌのＡＣＮおよび６００ｍｌの水中溶液を添加した。混合物を１時間攪拌し、ついで１時間放置させた。懸濁液をろ過し、フィルターケークをＡＣＮ（２ｘ）、水（３ｘ）、およびＡＣＮ（２ｘ）で洗浄した。４５℃で一夜にわたって真空乾燥に付し、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸（３１.３ｇ； 収率８９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４１１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.７６分間［Ｈ］
工程６：Ｎ－（６－メトキシ－７－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－１１－オキソ－１１Ｈ－ピリド［１',２'：１,２］ピリミド［５,４－ｃ］ピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキシアミド：
１－メチルイミダゾール（１.２５９ｍｌ、１５.７９ミリモル）および６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸（１０.８ｇ、２６.３ミリモル）のＮＭＰ／ＡＣＮ（２０２ｍｌ）（１４６／５６ｍｌ）中混合物を、室温で２０分間にわたって攪拌した。せいぜい１４重量％の水で湿らせた１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９７％、２.２５２ｇ、１３.１６ミリモル）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ'－エチルカルボジイミド塩酸塩（７.０６ｇ、３６.８ミリモル）を加え、反応混合物を油浴中にて６５℃で１.５時間にわたって加熱した（内部温度は一時的に７４.５℃まで上昇し、７０℃より上で留まった。）。反応混合物を室温に冷却し、３０分間攪拌し、その時点より後でそれを、内部温度が６℃となるまで、氷水浴で冷却した。３０分間放置した後、懸濁液をろ過し、フィルターケークを、洗浄を通して色が出なくなるまで、アセトニトリルで洗浄した。４５℃でほぼ６０時間にわたって乾燥させ、Ｎ－（６－メトキシ－７－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－１１－オキソ－１１Ｈ－ピリド［１',２'：１,２］ピリミド［５,４－ｃ］ピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（８.７８ｇ；収率８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.８２分間［Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，３Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.２４－２.１２（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，４Ｈ）
工程７：６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド：
Ｎ－（６－メトキシ－７－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－１１－オキソ－１１Ｈ－ピリド［１',２'：１,２］ピリミド［５,４－ｃ］ピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（８.７７ｇ、２２.３５ミリモル）、無水ＤＭＳＯ（１６０ｍｌ）、ＤＩＥＡ（１７.５７ｍｌ、１０１ミリモル）およびメタン－ｄ３－アミン・ＨＣｌ（６.３１ｇ、８９ミリモル）の混合物を圧力容器中にて１００℃（油浴）で１５時間にわたって攪拌した。室温に冷却した後、混合物をガラスフィルターペーパーに２回通してろ過し、容器をＤＭＳＯ（２ｘ５ｍｌおよび３ｍｌ）で洗浄した。透明なろ液を６０℃に加熱し、水を攪拌しながらゆっくりと添加した。合計で２１ｍｌの水を添加した。混合物を室温までゆっくりとクールダウンさせ、１時間にわたって攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、フィルターケークをＤＭＳＯ（２ｘ６ｍｌ）およびＡＣＮ（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。乾燥の後、粗生成物を７５ｍｌの無水ＤＭＳＯと混合し、Ｎ２下にて９５℃で１時間にわたって攪拌した。６０℃に冷却した後、１０ｍｌの水を攪拌しながらゆっくりと添加した。水を添加した後、混合物を攪拌し、室温に冷却して、ろ過し、固体をＤＭＳＯ（５ｍｌ）およびアセトニトリル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。４５℃の真空下でほぼ６０時間にわたって乾燥させ、Ｎ－（６－メトキシ－７－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－１１－オキソ－１１Ｈ－ピリド［１',２'：１,２］ピリミド［５,４－ｃ］ピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキシアミド（７.８ｇ；８２％）を得た。分析データに関しては上記した他の合成を参照のこと。
実施例３７
工程１：
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（６０ｍｇ、０.１５９ミリモル）、キサントホス（１８.３８ｍｇ、０.０３２ミリモル）、およびカルバミン酸tert－ブチル（７４.４ｍｇ、０.６３５ミリモル）のジオキサン（１.３ｍＬ）中混合物を、それに窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。次に炭酸セシウム（２０７ｍｇ、０.６３５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４.５４ｍｇ、０.０１６ミリモル）を加え、容器を密封し、反応物を１３０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳによれば反応は完了していた。反応混合物をスモールカートリッジおよびシリカゲルカラムを用い、ＤＣＭ中０－１５％ＭｅＯＨで溶出して直接的に精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－アミノ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２３ｍｇ、０.０６４ミリモル、収率４０.４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３５９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.９９［Ｃ］
工程２：
（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（８.０２ｍｇ、０.０７７ミリモル）、および１－プロパンホスホン酸無水物（５０％ＤＭＦ溶液、１２３ｍｇ、０.１９３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.３２１ミリモル）中溶液を６－アミノ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２３ｍｇ、０.０６４ミリモル）に添加し、得られた混合物を５０℃で２時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、純粋なフラクションを濃縮して、６－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４.６ｍｇ、収率１５.４７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０７８［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.４３（ｓ，１Ｈ）、１１.３８（ｓ，１Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１－４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.４０－２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.８１－１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.３７－１.１６（ｍ，１Ｈ）
実施例３８
工程１：
２,２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６５ｍｇ、０.５６９ミリモル）および塩化オキサリル（０.０６５ｍＬ、０.７４０ミリモル）の室温でのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、３滴のＤＭＦを添加した。ガスの発生を観察した。反応混合物を室温で４５分間にわたって攪拌した。揮発物を真空下で除去した。粗酸塩化物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、アンモニア（ジオキサン中０.５Ｍ、７.１２ｍＬ、２.８５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２９８ｍＬ、１.７０８ミリモル）の溶液にゆっくりと添加した。室温にて１時間にわたって攪拌した後、反応混合物を濃縮して固体とした。一夜にわたって乾燥させ、不純物の２,２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド（５５ｍｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。次の工程にてそのまま使用した。
工程２：
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル）、２,２－ジメチル－シクロプロパン－１－カルボキシアミド（２３.９６ｍｇ、０.２１２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５.４７ｍｇ、５.２９マイクロモル）、キサントホス（６.１３ｍｇ、１０.５９マイクロモル）および炭酸セシウム（６９.０ｍｇ、０.２１２ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で９０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－（２,２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４.２ｍｇ、収率１７.４６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２９［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３８（ｓ，１Ｈ）、１１.１４（ｓ，１Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.８７－３.７９（ｍ，３Ｈ）、２.００（ｂｒｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.０７（ｂｒｔ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３９
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル）、１,１－ジメチル尿素（２３.３２ｍｇ、０.２６５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５.４７ｍｇ、５.２９マイクロモル）、キサントホス（６.１３ｍｇ、１０.５９マイクロモル）および炭酸セシウム（６９.０ｍｇ、０.２１２ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で９０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈した。混合物を０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－（３,３－ジメチルウレイド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４ｍｇ、収率１６.９８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４３０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０７［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.４９（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｓ，６Ｈ）
実施例４０
工程１：
（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（８２ｍｇ、０.８１９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、最初にＴＥＡ（０.１７１ｍＬ、１.２２９ミリモル）を、そしてクロロギ酸エチル（０.０８７ｍＬ、０.９０１ミリモル）を添加した。１時間にわたって攪拌した後、白色の沈殿物を形成した。この沈殿物をろ過し、その後で５ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。懸濁液をＴＨＦ中アンモニア（０.４Ｍ、１０.２４ｍＬ、４.１０ミリモル）に加え、２５℃で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去して白色の固体を得、それをそのまま使用した。
この方法を利用して、下記に列挙される各アナログの製造にて使用されるカルボキシアミドを製造した。
工程２：
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル）、（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド（２０.９９ｍｇ、０.２１２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５.４７ｍｇ、５.２９マイクロモル）、キサントホス（６.１３ｍｇ、１０.５９マイクロモル）および炭酸セシウム（６９.０ｍｇ、０.２１２ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で２０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈した。混合物を０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリダジン－３－カルボキシアミド（３.１ｍｇ、収率１３.２９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２１［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.４１（ｓ，１Ｈ）、１１.２２（ｓ，１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６－４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９－１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７－０.８３（ｍ，１Ｈ）
実施例４１
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル）、（１Ｒ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド（２０.９９ｍｇ、０.２１２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５.４７ｍｇ、５.２９マイクロモル）、キサントホス（６.１３ｍｇ、１０.５９マイクロモル）および炭酸セシウム（６９.０ｍｇ、０.２１２ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、該混合物に、窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で９０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈した。混合物を０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（（１Ｒ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４.６ｍｇ、収率１８.８６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２５［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３５（ｓ，１Ｈ）、１１.２１（ｓ，１Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、３.８４－３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.６２－３.５４（ｍ，３Ｈ）、１.８４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.１、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０－１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例４２
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.１３２ミリモル）、（１Ｓ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド（５２.５ｍｇ、０.５２９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３.６７ｍｇ、０.０１３ミリモル）、キサントホス（１５.３２ｍｇ、０.０２６ミリモル）および炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０.５２９ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で３０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈した。混合物を０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリダジン－３－カルボキシアミド（６.７ｍｇ、収率１０.９２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２２［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３９（ｓ，１Ｈ）、１１.２３（ｓ，１Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｄｔ，Ｊ＝７.９、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７－１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.７３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４３
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.１３２ミリモル）、（１Ｒ,２Ｒ）－２－エチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド（５９.９ｍｇ、０.５２９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３.６７ｍｇ、０.０１３ミリモル）、キサントホス（１５.３２ｍｇ、０.０２６ミリモル）および炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０.５２９ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で１５分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈した。混合物を０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－（（１Ｒ,２Ｒ）－２－エチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１４.２ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率２３.６１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.３３［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.４０（ｓ，１Ｈ）、１１.２５（ｓ，１Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｄｔ，Ｊ＝７.８、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５－１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３３－１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.１２－１.０５（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０－０.７３（ｍ，１Ｈ）
実施例４４
６－クロロ－４－（（４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）、（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド（４０.８ｍｇ、０.３９６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０.２３ｍｇ、９.９０マイクロモル）、キサントホス（１１.４６ｍｇ、０.０２０ミリモル）および炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０.３９６ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で２０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈した。混合物を０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、４－（（４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－６－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（８.２ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率１６.０１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４７１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.３１［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.４３（ｓ，１Ｈ）、１１.３８（ｓ，１Ｈ）、９.８７（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０－４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｄｔ，Ｊ＝７.４、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.３９－２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.７８－１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.３３－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２７－１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｄｄ，Ｊ＝７.４、２.２Ｈｚ，２Ｈ）
実施例４５
４－フルオロブタン酸（８.８８ｍｇ、０.０８４ミリモル）、および１－プロパンホスホン酸無水物（５０％ＤＭＦ溶液、８０ｍｇ、０.１２６ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液を２０分間攪拌し、次に６－アミノ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１５ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２０９ミリモル）の０.５ｍＬ ＤＭＦ中混合物に加えた。得られた混合物を５０℃で一夜にわたって攪拌した。反応は不完全であった。１０ｍｇの４－フルオロブタン酸および２００μＬの５０％ １－プロパンホスホン酸無水物のＤＭＦ中溶液を製造し、２０分間にわたって攪拌し、ついで反応溶液に加え、攪拌を５０℃でもう一晩続けた。二晩攪拌した後、ＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。反応混合物をＤＭＦで２ｍＬに希釈し、ろ過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、６－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２.９ｍｇ、６.５０マイクロモル、収率１５.５２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０８［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３８（ｓ，１Ｈ）、１１.０４（ｓ，１Ｈ）、９.８７（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｂｒｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６６－２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例４６
工程１：４－ブロモ－６－メチル－２－ニトロピリジン－３－オール
濃硫酸（１ｍＬ）を、フラスコ中、［塩と氷の浴にて］－１０℃とした固体の４－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール（０.２６７ｇ、１.４２０ミリモル）に滴下して加えた。その後で、発煙硝酸（０.０６３ｍＬ、１.４２０ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を、反応物が室温までのゆっくりとした加温に供されるように、一夜にわたって攪拌した。反応混合物を約５０ｇの氷上に注いだ。氷が解けた後、混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して４－ブロモ－６－メチル－２－ニトロピリジン－３－オール（１６５ｍｇ、０.７０８ミリモル、収率４９.９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロクロム－ｄ） δ １０.６３（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）
工程２：４－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロピリジン
４－ブロモ－６－メチル－２－ニトロピリジン－３－オール（１６０ｍｇ、０.６８７ミリモル）、炭酸カリウム（４７４ｍｇ、３.４３ミリモル）およびＭｅＩ（０.２１５ｍＬ、３.４３ミリモル）のＤＭＦ中混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して４－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロピリジン（１３３ｍｇ、０.５３８ミリモル、収率７８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４７.０（２４９.０）（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.０２［Ｅ］
工程３：４－ブロモ－３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－アミン
４－ブロモ－３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロピリジン（１３３ｍｇ、０.５３８ミリモル）の０℃で攪拌したエタノール（０.６ｍＬ）、酢酸（０.３ｍＬ）および水（０.６ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（２１０ｍｇ、３.７７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温までの加温に供し、合計で２時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライト（Celite）（登録商標）を介してろ過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃおよび水で濯いだ。ろ液を分離漏斗に移し、５０ｍｌの１.５Ｍ 二塩基性リン酸カリウムを添加した、震盪した後、層を分離し、有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して４－ブロモ－３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－アミン（１０１ｍｇ、０.４６５ミリモル、収率８６％）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２１７.０（２１９.０）（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.６４［Ｅ］
工程４：３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（中間体１９）（８９ｍｇ、０.６９８ミリモル）、４－ブロモ－３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－アミン（１０１ｍｇ、０.４６５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１９.００ｍｇ、０.０２３ミリモル）のジオキサン（３.５ｍＬ）中の攪拌した混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（水性）（０.６９８ｍＬ、１.３９６ミリモル）を速やかに加え、反応混合物を１００℃で０.７５時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）との間に分配した。無水硫酸ナトリウム溶液上で乾燥させた後、有機層を濃縮し、残渣を１２ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。純粋なフラクションを濃縮して３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（７５ｍｇ、０.３４２ミリモル、収率７３.５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２２０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.６８［Ｅ］
工程５：６－クロロ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（７５ｍｇ、０.３４２ミリモル）および４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１４３ｍｇ、０.６８４ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、１０分間にわたって、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１.５３９ｍＬ、１.５３９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間にわたって攪拌させた。２ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせた後、有機液をロトバップ（rotovap）で蒸発させ、残渣を水で希釈した。ろ過し、フィルターケークをエチルエーテルで濯ぎ、乾燥させて６－クロロ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.１０２ミリモル、収率２９.８％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３９２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.１３［Ｅ］
実施例４６：６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
６－クロロ－４－（（２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２５ｍｇ、０.０５９ミリモル）、シクロプロパンカルボキシアミド（２５.３ｍｇ、０.２９７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・クロロクロムアダクツ（６.１４ｍｇ、５.９４マイクロモル）、キサントホス（６.８７ｍｇ、０.０１２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０.２３８ミリモル）のジオキサン（０.５ｍＬ）中混合物を、該混合物にＮ２を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で３０分間にわたって加熱した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈してろ過した。ろ液を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集をＭＳシグナルで開始した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１８.３ｍｇ； 収率４０.７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.７７［Ｇ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３３（ｓ，１Ｈ）、１１.３１（ｓ，１Ｈ）、１０.１０（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２２－１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.１９－０.８４（ｍ，４Ｈ）
以下の実施例は実施例４６と同様の方法を用いて製造された。
実施例４７
実施例４７：４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（（１Ｒ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリダジン－３－カルボキシアミド. ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.６９［Ｉ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３１（ｓ，１Ｈ）、１１.２１（ｓ，１Ｈ）、１０.０７（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄｔ，Ｊ＝８.０、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８－１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.１９－１.０４（ｍ，４Ｈ）、０.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７.８、６.２、３.７Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４８
実施例４８：４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリダジン－３－カルボキシアミド. ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.６９［Ｉ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３１（ｓ，１Ｈ）、１１.２１（ｓ，１Ｈ）、１０.０７（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.９５－１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.４０－１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.１８－１.０５（ｍ，４Ｈ）、０.７７－０.６８（ｍ，１Ｈ）
実施例４９
工程１：（Ｅ）－ジ－tert－ブチル （（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ホスフェート
６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５５０ｍｇ、１.２９０ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２１ｍｇ、７.７４ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、ジ－tert－ブチル（クロロメチル）ホスフェート（１６６８ｍｇ、６.４５ミリモル）を加え、攪拌を室温で２４時間続けた。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを次の工程にて混合物として用いた。
工程２：（Ｅ）－tert－ブチル （（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）水素ホスフェート
（Ｅ）－ジ－tert－ブチル （（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ホスフェート（２.１ｇ、３.２４ミリモル）の３２ｍｌのアセトンおよび８ｍｌのＡｃＯＨ中溶液を３０℃で１６時間、ついで４０℃で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を冷却し、氷水（１００ｍｌ）で希釈し、それにＮａＨＣＯ３を、ｐＨが５と６との間に調整されるまで、添加した。得られた混合物を分離漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、半飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをＩＳＣＯカラム（４０ｇ、固体ローディング、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０－１０％、勾配時間＝２０分間、流速＝４０ｍｌ／分）を用いて精製した。純粋なフラクションを濃縮して、（Ｅ）－tert－ブチル （（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）水素ホスフェート（１.１５ｇ；２工程で収率５０.２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：５９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.７９分間［Ｈ］
工程３：（Ｅ）－（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル ジ水素ホスフェート
（Ｅ）－tert－ブチル （（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）水素ホスフェート（０.８８ｇ、１.４８５ミリモル）の５.６ｍｌのＡｃＯＨおよび５.６ｍｌの水中溶液を４５℃で５時間にわたって攪拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、１時間にわたって放置してろ過させた。固体を水（３ｘ）で洗浄し、真空ろ過して（Ｅ）－（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル ジ水素ホスフェート（６８０ｍｇ；収率８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：５３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.７１分間［Ｈ］
実施例４８：（Ｅ）－（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル ジ水素ホスフェート・ジナトリウム塩
（Ｅ）－（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル 二水素ホスフェート（６８０ｍｇ、１.２６８ミリモル）の脱イオン水（７ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２５３５μｌ、２.５４ミリモル）を室温で攪拌しながら滴下して加えた。１０分間にわたって攪拌した後、透明な淡黄色の溶液をアクロディスク（０.４５μｍ）シリンジフィルターを介してろ過した。こうして得られた溶液を一夜にわたって凍結乾燥させ、（Ｅ）－（６－（（シクロプロパンカルボニル）イミノ）－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル ジ水素ホスフェート・ジナトリウム塩（７３５ｍｇ； 収率１００％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：５３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ０.７１分間［Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水） δ ９.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.０７－１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.１６－０.９１（ｍ，４Ｈ）
中間体－２２：
工程－１：
４,５－ジブロモ－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.５ｇ、２.２０４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１.２１７ｇ、８.８２ミリモル）および３－ブロモオキセタン（０.３０２ｇ、２.２０４ミリモル）を添加した。反応混合物を密封した試験管中にて８０℃で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、所望の４,５－ジブロモ－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.４０ｇ、１.４１４ミリモル、収率６４.１％）を油として得た。
ＧＣＭＳ－ＥＩ［Ｍ］ ｍ／ｚ：２８２.９（Ｍ）＋；ＧＣ 保持時間 ７.５７分間
工程－２：
４,５－ジブロモ－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.３５ｇ、１.２３７ミリモル）の－７８℃でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０.７７３ｍＬ、１.２３７ミリモル）を滴下して加え、攪拌を１時間続けた。反応混合物を０℃への加温に供し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下の室温で濃縮して粗４－ブロモ－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.２３５ｇ、１.１５２ミリモル、収率９３％）を得、それをさらに精製することなくそのまま用いた。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７.６６（ｓ，１Ｈ）、５.８０－５.７１（ｍ，１Ｈ）、５.２１－５.０１（ｍ，４Ｈ）
以下の中間体（２２ａ－２２ｂ）は、中間体２２の製造と同様の様式にて製造された。
中間体２３
工程１：
１－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（２.０ｇ、８.６２ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（３.３７ｇ、６０.３ミリモル）および塩化アンモニウム（２.３ｇ、４３.３ミリモル）を添加した。反応物を６０℃で３時間攪拌し、エタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して３－ブロモ－２－メトキシアニリン（１.８ｇ、８.５５ミリモル、収率９９％）を褐色の液体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.８４分間［方法Ａ］
工程２：
密封した試験管中の３－ブロモ－２－メトキシアニリン（１.８０ｇ、８.９１ミリモル）の１,４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３.３９ｇ、１３.３６ミリモル）およびＫＯＡｃ（２.６２ｇ、２６.７ミリモル）を加えた。反応物をＮ２ガスで５分間にわたってパージし、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・［ＤＣＭ］（０.７３ｇ、０.８９ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、ろ液を水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２－メトキシ－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１.８ｇ、６.８８ミリモル、収率７７％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２５０.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ２.１１分間［方法Ａ］
工程３：
２－メトキシ－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２.３１ｇ、９.２６ミリモル）および４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.５０ｇ、９.２６ミリモル）のＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２.４５ｍｇ、２３.１５ミリモル）を添加した。反応混合物にＮ２を５分間にわたってパージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.０７ｇ、０.９３ミリモル）をＮ２下で添加した。反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。次にろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、所望の２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１.７０ｇ、７.６７ミリモル、収率８３％）を褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２０分間［方法Ａ］
以下の中間体（２３ａ－２３ｃ）は、中間体２３の製造と同様の様式にて製造された。
中間体－２４：
工程－１
－１０℃に冷却した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－ブロモピリジン－３－オール（１.７０ｇ、９.７７ミリモル）を添加した。濃硫酸（５ｍＬ）をＮ２雰囲気下でゆっくりと攪拌しながら－１０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。混合物を同じ温度で１０分間にわたって攪拌し続け、４－ブロモピリジン－３－オールを完全に溶かし、透明な溶液を形成させた。硝酸（発煙硝酸、４３７μＬ、９.７７ミリモル）を－１０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を徐々に（約１.５時間で）室温が得られるようにし、１０時間にわたって攪拌した。反応混合物を砕氷（約１５０ｇ）中に注意して注いだ。完全にクエンチさせた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をブライン飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して４－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オール（粗製物として１.０１ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＧＣＭＳ（Ｍ） ｍ／ｚ：２１８.０［Ｍ］＋；ＧＣ 保持時間 ７.３６分間；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８.００（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）
工程－２
攪拌棒を装着した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オール（６ｇ、２７.４ミリモル）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で（約５分間にわたって）攪拌し、透明な溶液を形成した。Ｋ２ＣＯ３（７.５７ｇ、５４.８ミリモル）をこの溶液に少しずつ加え、混合物を室温で１０分間にわたって攪拌した。ヨウ化メチル（３.４３ｍＬ、５４.８ミリモル）を５分間にわたって滴下して加え、混合物を室温で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、氷冷水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン飽和溶液（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中０－２５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（４.６１ｇ、収率７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３４.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ保持時間 ０.６６分間［方法Ｂ］
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
工程－３
攪拌棒を装着した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（４.７０ｇ、２１.５ミリモル）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で（約５分間にわたって）攪拌し、透明な溶液を形成した。混合物を０℃に冷却した。鉄粉末（１２.０ｇ、１５１ミリモル）を０℃で１０分間にわたって少しずつ加えた。混合物を室温への加温に供し、４時間にわたって攪拌した。混合物をセライトパッドを介してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン飽和溶液（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（２３０－４００メッシュ）に付し、石油エーテル中０％～６０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（３.５ｇ、収率８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ保持時間 ０.６６分間［方法Ｂ］
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７.５４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）
中間体－２４
工程－１
４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（５.０ｇ、３０.９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム複合体（３.１７ｇ、３０.９ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。反応物をこの温度で２時間にわたって攪拌し、ついでさらに－２０℃に冷却した。この溶液に、ホウ酸トリメチル（０.６４ｍＬ、５.７ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を－２０℃で１時間にわたって攪拌し、次に反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨが約５となるまで酸性にした。得られた混合物を０℃で１０分間にわたって攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再び抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を２０ｍＬのｎ－ペンタンで洗浄し、所望の（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（２.６ｇ、収率６６.３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：１２８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ保持時間 ０.６６分間［方法Ｂ］；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８.３４（ｓ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、４.１２（Ｓ、３Ｈ）
工程－２
４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（０.３ｇ、１.４７８ミリモル）の１,４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０.５ｍｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.９６３ｇ、２.９６ミリモル）、（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（０.２８１ｇ、２.２１６ミリモル）を加え、Ｎ２ガスを５分間にわたってパージし、つづいてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０８５ｇ、０.０７４ミリモル）を添加し、次に密封した試験管中にて１２０℃で３時間にわたる加熱に供した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２５ｍＬ）およびブライン飽和溶液（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、所望の生成物の３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（０.２２ｇ、収率７２.６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０６.２［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間 ０.３６分間［方法Ａ］
中間体２５
工程１
２－フルオロ－３－メトキシピリジン（５.０ｇ、３９.３ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（１１.８７ｍＬ、７９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２９.５ｍＬ、４７.２ミリモル）を－７８℃で添加した。次に、それを同じ温度で２時間にわたって攪拌した。トリイソプロピルボレート（１３.７０ｍＬ、５９.０ミリモル）を－７８℃で反応混合物に添加し、２時間にわたって攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ついでそれをジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水層をＡｃＯＨを用いて酸性にし（ｐＨ約４）、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。所望の生成物の（２－フルオロ－３－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（６ｇ、３３.７ミリモル、収率８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：１７２.２［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間 ０.６３分間［方法Ｊ］
工程２
４０ｍＬの密封した試験管中にて、（２－フルオロ－３－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（０.３５ｇ、２.０４８ミリモル）および４－ブロモ－２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.３９９ｇ、２.４１６ミリモル）の１,４－ジオキサン：水（８ｍＬ：２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１.３０４ｇ、６.１４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・［ＤＣＭ］（０.１６７ｇ、０.２０５ミリモル）を添加し、反応混合物をＮ２で１０分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物を１１０℃で４時間にわたって加熱し、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（１００ｍＬ）で、つづいてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、ギ酸アンモニウム方法）に付して精製し、２－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（０.２５ｇ、１.０９５ミリモル、収率５３.５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２１２.０［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間 １.５０分間［方法Ｊ］
工程３
８ｍＬの圧力放出バイアル中の２－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（０.２ｇ、０.９４７ミリモル）に、（２,４－ジメトキシフェニル）メタナミン（１.５８３ｇ、９.４７ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を１３０℃で１６時間時にわたって加熱した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で、つづいてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中３０－４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－３－メトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、０.５２８ミリモル、収率５５.８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３５９.２［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間 １.４１分間［方法Ｊ］
工程４
Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－３－メトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（０.２２ｇ、０.６１４ミリモル）の２０ｍＬのＤＣＭ中の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（０.１４２ｍＬ、１.８４１ミリモル）を窒素下の０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）で、つづいてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。得られた粗混合物をｎ－ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄し、３－メトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０.４３７ミリモル、収率７１.１％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２０９.２［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間 １.４４分間［方法Ｂ］
中間体－２６
工程１
２－ブロモ－６－ニトロフェノール（１ｇ、４.５９ミリモル）およびＫＯＨ（３.８６ｇ、６８.８ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ジエチル（ブロモジフルオロ－メチル）ホスホネート（１.４７ｇ、５.５０ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーに付し、溶出液として石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、所望の１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－３－ニトロベンゼン（１.１ｇ、３.８６ミリモル、収率８４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２６９.０［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間：２.５８分間［方法Ａ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１６（ｄｄ，Ｊ＝１.６、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝１.４、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７１.６Ｈｚ，１Ｈ）
工程２
１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－３－ニトロベンゼン（１.０ｇ、３.７３ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、塩化アンモニウム（１.３９７ｇ、２６.１ミリモル）および亜鉛粉末（３.６６ｇ、５６.０ミリモル）を外界温度で添加した。次に、それを室温で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を集め、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）アニリン（９００ｍｇ、３.１４ミリモル、収率８４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２３９.９［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間：２.３５分間［方法Ａ］
工程３
３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）アニリン（０.８ｇ、３.３６ミリモル）の１,４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.７１ｇ、６.７２ミリモル）およびＫＯＡｃ（０.８２ｇ、８.４０ミリモル）を外界温度で添加した。反応混合物をＮ２下で５分間にわたって脱気処理に付した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・［ＤＣＭ］（５４９ｍｇ、０.６７２ミリモル）を反応混合物に加え、５分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物を密封した試験管中にて１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応混合物を減圧下でセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。粗製物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなくそのまま使用した。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２８６.２［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間：２.８３分間［方法Ａ］
工程４
４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.７０ｇ、４.３２ミリモル）のＤＭＡ（１０ｍＬ）および水（１.０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１.１４ｇ、１０.８０ミリモル）および２－（ジフルオロメトキシ）－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１.８５ｇ、６.４８ミリモル）を室温で添加し、次にそれをＮ２下で１０分間にわたって脱気処理に付した。テトラキス（トリフェニル－ホスフィン）パラジウム（０）（１.０ｇ、０.８６４ミリモル）を反応混合物に加え、５分間にわたって脱気処理に付した。反応混合物を密封した試験管にて１００℃で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を集め、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、２－（ジフルオロメトキシ）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（４００ｍｇ、１.３３２ミリモル、収率３０.８％））を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４１.１［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間 １.４５分間［方法Ｂ］
中間体－２７
工程１
２－アミノ－４－ブロモピリジン－３－オール（５ｇ、２６.５ミリモル）のＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（２２.１２ｍＬ、１５９ミリモル）を、つづいて塩化ピバロイル（６.３８ｇ、５２.９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を外界温度で１.５時間にわたって攪拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、次にそれをＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ用いて精製し、４－ブロモ－２－ピバルアミドピリジン－３－イル ピバレート（２.７ｇ、収率３４.０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３５７.２［Ｍ＋１］＋；ＬＣ保持時間 ２.２７分間［方法Ａ］
工程２
４－ブロモ－２－ピバルアミドピリジン－３－イル ピバレート（２.７ｇ、７.５６ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＫＯＨ（６.３６ｇ、１１３ミリモル）を、つづいてジエチル （ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（８.０７ｇ、３０.２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を外界温度で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中３５％酢酸エチルを用いて溶出して精製し、Ｎ－（４－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピバルアミド（５８０ｍｇ、収率２１.３７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３２３.０；ＬＣ保持時間：１.９８分間［方法Ａ］
工程３
Ｎ－（４－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピバルアミド（６４０ｍｇ、１.９８１ミリモル）および（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（３０２ｍｇ、２.３７７ミリモル）の１,４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８６２ｍｇ、４.９５ミリモル）を外界温度で加え、次にそれをＮ２下で１０分間にわたって脱気処理に付した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・［ＤＣＭ］（３２３ｍｇ、０.３９６ミリモル）を反応混合物に加えた。得られた混合物を別に５分間にわたって脱気処理に付し、その後で密封した試験管中にて１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を集め、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。濃縮した生成物をシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピバルアミド（４５０ｍｇ、収率６５.７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３２６.２；ＬＣ 保持時間 １.７１分間［方法Ａ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９.７１（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｔ，Ｊ＝７３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
工程４
Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピバルアミド（４６０ｍｇ、１.４１４ミリモル）の水性２Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ、１６.００ミリモル）中の攪拌した溶液を、１００で６時間にわたって加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮した粗生成物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、３－（ジフルオロメトキシ）－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（２６０ｍｇ、収率６９.４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４２.０；ＬＣ保持時間 ０.７７分間［方法Ａ］
中間体－２８
工程１
２５０ｍＬの密封した試験管中の３－クロロ－４－ヨード－２－メトキシアニリン（３ｇ、１０.５８ミリモル）の１,４－ジオキサン（６０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、シクロプロピルボロン酸（１.０９１ｇ、１２.７０ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（２.２４６ｇ、１０.５８ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［ＤＣＭ］（８.６４ｇ、１０.５８ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２で１０分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物を１００℃で３時間にわたって加熱した。反応が終了した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２００ｍＬ）で、つづいてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）に付し、０.１％ギ酸アンモニウム水溶液中６０％アセトニトリルを用いて精製し、３－クロロ－４－シクロプロピル－２－メトキシアニリン（４００ｍｇ、１.９２２ミリモル、収率１８.１７％）を褐色の液体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：１９８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ保持時間 ２.２１分間［方法Ａ］
工程２
５０ｍＬの密封した試験管中の３－クロロ－４－シクロプロピル－２－メトキシアニリン（０.２ｇ、１.０１２ミリモル）の１,４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（０.２５７ｇ、２.０２４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.２８０ｇ、２.０２４ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（０.０３３ｇ、０.０５１ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で１０分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物を１２０℃で１６時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２ｘ１００ｍＬ）で、つづいてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣をシリカゲル（２３０－４００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中１２～２０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（５０ｍｇ、０.１６４ミリモル、収率１６.１８％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：２４５.１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣ保持時間 １.４３分間［方法Ｂ］
中間体２９
工程１
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（０.３５ｇ、１.６７ミリモル）および２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）アニリン（０.４１ｇ、２.０１ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６.７０ｍＬ、６.７０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下して加え、室温にて２時間にわたって攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、所望の６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（０.３７ｇ、０.９７ミリモル、収率５８.２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：３７７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 ２.１６分間［方法Ａ］
以下の中間体（２９ａ－２９ｅ）は、中間体２９の製造と同様の様式にて製造された。
実施例－５０
５０ｍＬの密封した試験管中にて、６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１５０ｍｇ、０.３９８ミリモル）の１,４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１－イソプロピルイミダゾリジン－２－オン（６１.２ｍｇ、０.４７８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０.３９８ミリモル）を添加した。次に反応混合物にＮ２を１０分間にわたってパージし、ついで１,１－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（２３.０１ｍｇ、０.０４０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８.２３ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を１３０℃で４時間にわたって攪拌させた。反応の終了後に、反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）に付し、０.１％酢酸アンモニウム水溶液中７０％アセトニトリルを用いて精製し、６－（３－イソプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－４－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１００ｍｇ、収率５２.１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４６９.２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣ保持時間 ２.１９４分間［方法Ａ］；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ １０.９３（ｓ，１Ｈ）、９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、７.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝１.２０、７.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、４.１３－４.０２（ｍ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，６Ｈ）
以下の実施例（５１－５６）を実施例５０の製造と同様の様式にて製造した。
実施例－５７
２０ｍＬの圧力放出バイアル中の６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（０.１５ｇ、０.１５０ミリモル）の１,４－ジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、シクロプロパンカルボキシアミド（０.０１３ｇ、０.１５０ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６.８５ｍｇ、７.４８マイクロモル）、１,１'－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）－フェロセン（４.３３ｍｇ、７.４８マイクロモル）を、つづいてＣｓ２ＣＯ３（０.０９８ｇ、０.２９９ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物を１１０℃で３時間にわたって加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２ｘ５０ｍＬ）で、つづいてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗残渣を逆相カラム（Ｃ１８）クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル中４５－５０％水（０.１％ギ酸アンモニウム）を用いて精製し、６－（シクロプロパン－カルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２１ｍｇ、０.０４６ミリモル、収率３０.７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４３０.２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣ保持時間 ２.１８分間［方法Ａ］；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２.４３（ｓ，１Ｈ）、１１.３５（ｓ，１Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.１７－２.０９（ｍ，１Ｈ）、０.９０－０.８７（ｍ，４Ｈ）
以下の実施例（５８－６０）を実施例５７の製造と同様の様式にて製造した。
実施例６１
６－クロロ－４－（（４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４４ｍｇ、０.１０９ミリモル）、１,１－ジメチル尿素（３８.４ｍｇ、０.４３６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１.２６ｍｇ、１０.９０マイクロモル）、１,１’－ビス（ビスシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（１２.６１ｍｇ、０.０２２ミリモル）および炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０.４２６ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、該混合物に窒素を５分間にわたって通気することによって、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で３０分間にわたって加熱した。ＬＣＭＳによれば反応物は検出されなかった。メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２',４',６'－トリ－ｉ－プロピル－１,１'－ビフェニル）（２'－メチルアミノ－１,１'－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（Ｘ－ｐｈｏｓ、第４世代）（１２ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加し、反応混合物を再び脱気処理に付し、ついで１２５℃で３０分間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＭＳＯで希釈した。混合物を０.４５ミクロンのナイロン製フィルターを通してろ過し、ろ液を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。－純粋なフラクションを濃縮して、４－（（４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－６－（３,３－ジメチルウレイド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７.７ｍｇ、収率１４.１７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.４０［Ｉ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３４（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｔｔ，Ｊ＝７.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｓ，６Ｈ）、１.３３－１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.１９－１.１１（ｍ，２Ｈ）
実施例６２
６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
６－フルオロ－４－ヨードピリジン－３－オールの合成（工程１）
１００ｍＬの丸底フラスコにて、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１.５Ｍ、１５ｍＬ）を、２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシメトキシ－ピリジン（５ｇ、１７.６７ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を６０℃で３時間にわたって攪拌した。混合物を室温に冷却し、そのｐＨをＮａＨＣＯ３飽和水溶液をゆっくりと添加することで７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン飽和溶液で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表記化合物（４.１５ｇの粗製物）を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋１］＋
６－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロピリジン－３－オールの合成（工程２）
６－フルオロ－４－ヨードピリジン－３－オール（５００ｍｇ、２.０９ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１.１０ｇ、８.３７ミリモル）を０℃で添加した。次に反応混合物を室温で１６時間にわたって攪拌した。終了した後、氷冷水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗表記化合物（７００ｍｇ）を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋］
６－フルオロ－４－ヨード－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（工程３）
６－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロピリジン－３－オール（２.８ｇ、９.８６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４.０９ｇ、２９.６ミリモル）およびヨウ化メチル（１.８５０ｍＬ、２９.６ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを中性アルミナカラムに付し、移動相として石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（０－３０％）を用いて精製し、６－フルオロ－４－ヨード－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（６５０ｍｇ、１.９６３ミリモル、収率１９.９１％）を白色の固体として得た。
６－フルオロ－４－ヨード－３－メトキシピリジン－２－アミン（工程４）
６－フルオロ－４－ヨード－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（６５０ｍｇ、２.１８１ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）＆Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、鉄粉末（８５３ｍｇ、１５.２７ミリモル）を０℃にてゆっくりと添加した。反応物を室温で１時間にわたって攪拌した。（ＴＬＣでモニター観察して）出発材料が完全に消失した後に、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粘着性のある粗製物の塊を得た。この粘着性のある塊をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶かし、次にｐＨをＮａＨＣＯ３固体を用いて９に調整した。有機層を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表記化合物（５５０ｍｇの粗製物）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋１］
６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（工程５）
５０ｍＬの密封した試験管中にて、６－フルオロ－４－ヨード－３－メトキシピリジン－２－アミン（５５０ｍｇ、２.０５ミリモル）、（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ボロン酸（２６０ｍｇ、２.０５ミリモル）（中間体１９）の１,４－ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２－アダクツ（１６８ｍｇ、０.２１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１.３１ｇ、６.１６ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で５分間にわたって脱気処理に付した。密封した試験管に蓋をし、混合物を１１０℃で１.５時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、そのセライトパッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを中性アルミナカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、所望の生成物の６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（４５０ｍｇ、１.８５５ミリモル、収率９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＩ） ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋１］；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｍ，３Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）
６－クロロ－４－（（６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（工程６）
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０.９０ミリモル）および４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２８１ｍｇ、１.３４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６００ｍｇ、３.５８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。次に反応混合物を室温で４時間にわたって攪拌した。反応の終了後に、氷冷水（６０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。不純物を除去するのに、反応物を石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで３回（各６０ｍＬ）、石油エーテル（２０ｍＬ）、最後にＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、２５０ｍｇの褐色の固体を得た（ＬＣＭＳによれば所望の生成物が７２％であった）。
６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
６－クロロ－４－（（６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２５３ミリモル）、シクロプロパンカルボキシアミド（６４.５５ｍｇ、０.７５８ミリモル）の１,４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を含有する５０ｍＬの密封した試験管において、Ｃｓ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、０.７５８ミリモル）および１,１－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（２９.３ｍｇ、０.０５１ミリモル）を密封した試験管にて加えた。反応混合物をＮ２下で５分間にわたって脱気処理に付し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３.１５ｍｇ、０.０２５ミリモル）を添加した。得られた混合物を１１０℃で８時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し；そのセライトパッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。
生成物の収率：１９％（ＲＰ ＰＲＥＰ ＨＰＬＣ精製の後）；ＬＣＭＳ：（ＥＩ） ｍ／ｚ＝４４５.２［Ｍ＋１］；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２.６４（ｓ，１Ｈ）、１１.４３（ｓ，１Ｈ）、９.６８（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.１８－２.０８（ｍ，１Ｈ）、０.９２－０.８７（ｍ，４Ｈ）
ＲＰ ＰＲＥＰ ＨＰＬＣ精製方法：
カラム：サン ファイア（Sun fire）Ｃ１８（１９＊１５０ｍｍ＊５μ）
移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］：４４５.２、ＲＴ：２.４２１分
カラム：エックスブリッジ Ｃ１８（５０ Ｘ４.６ｍｍ） ５μｍ
移動相：Ａ：Ｈ２中０.１％ＴＦＡ
移動相：Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ
流速：１.０ｍｌ／分
純度：９４.５５％.
ＨＰＬＣ：
ＨＰＬＣ方法１：
カラム：キネティクス製ビフェニル（Biphenyl）（１００ｘ４.６）ｍｍ、２.６μｍ
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：５）
移動相：Ｂ：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ（９５：５）
流速：１.０ｍＬ／分
純度：９７.７６％
ＨＰＬＣ方法２：
カラム：キネティクス製ＥＶＯ Ｃ１８（１００ｘ４.６）ｍｍ、２.６μｍ
移動相：Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ
移動相：Ｂ：ＡＣＮ中０.０５％ＴＦＡ：水
流速：１.０ｍＬ／分
純度：９７.３０％.
実施例６３
６－クロロ－４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.２６５ミリモル）の１,４－ジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＡ（１.５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、外界温度にてＣｓ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、０.６６２ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で５分間にわたって脱気処理に付した。ピリジン－２－アミン（２９.９ｍｇ、０.３１８ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（３６.４ｍｇ、０.０４０ミリモル）および１,１'－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（２２.９６ｍｇ、０.０４０ミリモル）を反応混合物に加え、５分間にわたって脱気処理に付した。得られた反応混合物をマイクロ波条件下にて１１０℃で２時間にわたって加熱した。反応混合物を減圧下でセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭ中２－３％ＭｅＯＨを用いて精製し、４－（（３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２６.９８ｍｇ、０.０６１ミリモル、収率２３.１７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４３６.０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣ保持時間 １.３４分間［方法Ａ］
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２.３５（ｓ，１Ｈ）、１０.２８（ｓ，１Ｈ）、９.７９（ｓ，１Ｈ）、９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３－７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６５－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.４６－７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.９９－６.９７（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）
以下の実施例を実施例６３の製造と同様の様式にて製造した。
実施例６９
実施例６９は、実施例４０に記載の方法と同様の方法にて、適切に商業的に入手可能なカルボン酸から製造したアミドより、実施例４６と同様の方法にて製造され、６－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１２ｍｇ、収率１８.４６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ：４５９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ保持時間 １.２０［Ｃ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３４（ｓ，１Ｈ）、１１.３５（ｓ，１Ｈ）、１０.１０（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、５.２９－４.６５（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.３８－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.８３－１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.３４－１.１５（ｍ，１Ｈ）；１つのメチルピークが溶媒下で覆い隠されている。
下記の表は、実施例３６の特定の性質を潜在的に強化するために製造され得る付加的なプロドラッグ（Ａ－Ｉ）を示す。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて本発明の化合物に関する活性を示す。
脳浸透性のインビボアッセイ
薬物動態試験をＣ５７ＢＬ６野生型マウス（試験に付きｎ＝３）を用いて行い、本発明の化合物の脳および血漿への暴露を測定した。５％エタノール；９０％ＰＥＧ３００；５％ＴＰＧＳの溶液中にて最終濃度が１０ｍｇ／ｋｇの化合物を５ｍＬ／ｋｇで経口的に投与した。投与した１時間後にマウスを殺し、血漿および脳を集め、分析用に凍結させた。脳組織をブランクのＣ５７ＢＬ６マウスの血漿と１：１容量でホモジナイズした。血漿および脳のホモジネート中の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ分析によって測定した。
多発性硬化症のＭＯＧ１－１２５ＥＡＥ実験：生体内および生体外
雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Jackson Labs ＃０００６６４）は、試験の開始の際には略１０～１１週齢であった。少なくとも１週間にわたって訓化した後、完全フロイントアジュバントにヒト組換えミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質１－１２５（ＭＯＧ１－１２５）を含有するエマルジョンを皮下（ＳＣ）免疫接種して疾患を誘発させた（１部位に付き０.１ｍＬのエマルジョンを２か所の背側部位に注射した）。次に百日咳毒素（ＰＴＸ）を（エマルジョンをＳＣ注射した約４および２４時間後に）腹腔内に、各注射が同じ用量のＰＴＸを含有するように注射した。次にマウスを標準的な臨床疾患の評点を用いて疾患の進展についてモニター観察し、約１１日後に無作為に処理群（Ｎ＝１２）に分け、疾患を発症した後にビヒクルまたは試験化合物の１日に１回の処理を開始した。処理期間は２１日間であり、体重と臨床疾患の評点を毎日測定した。化合物の血漿および脳中レベルを薬物動態学的に評価するために、最後に投与した後の様々な時点で組織サンプルを集めた。加えて、フローサイトメトリー分析、ウェスタンブロッティングおよび他の実験室での技法によって、炎症および標的とする関連のパラメータを評価するために、最後に投与した後の様々な時点で脊髄も集めた。脊髄は生体外で次のように分析した：
・ＪＥＳＳウェスタンブロット：スナップ凍結した組織をＲＩＰＡ中にてプロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤と一緒にホモジナイズし、遠心分離に付して残屑を取り除いた。ＢＣＡアッセイを用いてタンパク質の濃度を測定し、ライセートを０.５ｍｇ／ｍＬに標準化し、ローディングバッファーと混合して変性させた。次にこれらをＪＥＳＳで炎症と経路活性化のマーカーについてランさせた。ｐＳｔａｔ１の抗体を対照となるタンパク質（通常、１：１５００希釈のアルファ／ベータチューブリン）と１：５０希釈で使用した。
・ＦＡＣＳ分析：Miltenyi社のＡＢＤＫプロトコールを用いて単細胞の懸濁液を製造し、パネル数に応じて分割した。表面マーカーおよび転写因子を評価するＦＡＣＳパネルは標準プロトコール（eBioscience Protocol B：１工程プロトコール：細胞内（核）タンパク質）を利用し、ｐＳｔａｔ１または他のリンタンパク質を評価するパネルも標準プロトコール（BioLegend社のTrue-Phosプロトコール）を用いた。ＦＡＣＳによるサイトカインの評価は、細胞をミクログリア培地＋ブレフェリン－Ａ＋Ｐ／Ｓにて１８時間にわたって培養し、ついで染色のための標準プロトコール（Biolegend CytoFix/PermまたはCytoLast）を用いて染色を行った。
図１：ＥＡＥ ＭＯＧ１－１２５実験における実施例３６についての疾患評点
ヒト全血中でのＩＦＮα誘発のＳＴＡＴリン酸化
化合物と共に１時間にわたってインキュベートした後、（抗凝固剤としてＡＣＤ－Ａを用いて取り出した）ヒト全血を、１０００Ｕ／ｍＬの組換えヒトＩＦＮα Ａ／Ｄ（R & D Systems、１１２００－２）を１５分間にわたって用いて刺激した。Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅバッファー（ＢＤ ５５８０４９）を添加して刺激を止めた。細胞をＣＤ３ ＦＩＴＣ抗体（ＢＤ ５５５９１６）で染色し、洗浄し、Ｐｅｒｍ ＩＩＩバッファー（ＢＤ ５５８０５０）を用いて氷上で透過処理に付した。次に細胞をＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ ６４７ ｐＳＴＡＴ５（ｐＹ６９４）抗体（ＢＤ ６１２５９９）で６０分間にわたって染色し、ｉＱｕｅ Ｐｌｕｓで分析した。ｐＳＴＡＴ５の発現量を、ＣＤ３陽性集団をゲーティングした後、蛍光強度の中央値で定量した。
Ｃａｃｏ－２細胞での双方向透過性アッセイ
概要
記載された化合物をＣａｃｏ－２双方向透過性アッセイにて試験し、その透過性および排出基質ポテンシャルを評価した。（３重重複して３μＭの）化合物をＣａｃｏ－２細胞と一緒にｐＨ７.４のアッセイバッファー（０.５％ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］を含有する）中にて３７℃で２時間にわたってインキュベートし、次にＬＣ－ＭＳ分析用に抽出し、反応混合物中のその濃度を測定し、透過係数、排出割合、および回収率を算出した。
材料および方法
Ｃａｃｏ－２（コーカサス結腸腺がん（Caucasian colon adenocarcinoma））細胞をAmerican Type Culture Collection（バージニア州、マナサス）より入手した。ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、非必須アミノ酸、Ｌ－グルタミン、ペニシリン－Ｇ－ストレプトマイシン、および加熱－不活性化のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）はGIBCO/Invitrogen（カリフォ ルニア州、カールズバッド）から購入した。９６ウェル（表面積：０.１１ｃｍ２）で、孔径が０.４μｍのポリカーボネート膜のトランスウェル（transwell）のプレート、および低結合のトランスウェルクラスタープレートをSigma Aldrich（ミズリー州、セントルイス）から購入した。低結合の９６ウェルプレートをCorning（ニューヨーク州、コーニング）から購入した。修飾ハンクス平衡塩溶液（ＭＨＢＳＳ）は、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）をＨＥＰＥＳでｐＨを７.４に調整することによって製造された。ＨＢＳＳ、ジゴキシン、およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）はSigma（ミズリー州、セントルイス）から購入した。ろ過ブロック（２ｍＬ、９６ウェル）はWhatman（ドイツ、フライブルグ）から購入した。溶媒はすべて分析等級であった。
細胞の調製
アッセイの１４～２８日前に、Ｃａｃｏ－２細胞を、９６ウェルのトランスウェルのプレートのポリカーボネートフィルター膜に１.８ｘ１０５細胞／ｃｍ２の密度で、ウェル当たり約２.０ｘ１０４個の細胞を播種した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン－Ｇ、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭからなる培地中で増殖させた。培地は３日毎に交換し、細胞を９５％の相対湿度および５％のＣＯ２雰囲気にて３７℃で維持した。細胞をアッセイの直前にタイトジャンクション形成について評価した（下記の品質管理のセクションを参照のこと）。
化合物の製造
化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭになるまで溶解させた。完全に可溶化したことを目視で確認した後、１０ｍＭの化合物のストックを９６ウェルプレートに置き、さらに１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈して０.３ｍＭの１００ｘのストック濃度を作り出した。４種の対照となる化合物を記載の化合物と並行して試験し、それらを０.３ｍＭの１００ｘの濃度で４重重複してプレーティングした。
透過性評価
記載の化合物を、３μＭの最終濃度で、１回の実験で３重重複して試験した。アッセイにて使用された細胞継代はＱＣ基準に合格した（下記の品質管理のセクションを参照のこと）。研究は、２０回と８０回との間の継代回数で、１４～２８日間にわたって培養したＣａｃｏ－２細胞の単層を用いて行われた。アッセイ（輸送）バッファーは、ｐＨ７.４に調整されたＭＨＢＳＳと、０.５ＢＳＡとから構成された。１００ｘ化合物のプレートから、８μＬの化合物の１００％ＤＭＳＯストック溶液を８００μＬのアッセイバッファーに加え、よく混合し、ろ過し、アッセイインキュベーションの前の最終調製工程としていずれの沈殿物も除去した。記載の化合物および対照となる化合物の標的となる最終試験濃度は３μＭであった。ろ液は、アッセイのドナー溶液として（両方向に）使用された、最初の化合物のストック溶液を示した。レシーバー溶液はアッセイバッファーだけであった。
アッセイを実施する直前に、細胞単層の各々をアッセイバッファーで３回洗浄し、培地の痕跡をすべて取り除いた。透過性の研究は、１００μＬのアッセイバッファー＋／－化合物を９６ウェルのトランスウェルの低結合したクラスタープレートの上部側区画に、２００μＬのアッセイバッファー＋／－化合物を側底部側区画に添加することによって開始した。上部から側底部に向かう（Ａ→Ｂ）透過性（吸収方向）では、化合物または対照となる化合物を含有するバッファー（１ｘドナー溶液）が上部区画（ドナーウェル）に入れられる一方で、バッファーだけが対応する側底部区画（レシーバーウェル）に入れられた。側底部から上部に向かう（Ｂ→Ａ）透過性（分泌方向）では、化合物または対照となる化合物を含有するバッファー（１ｘドナー溶液）が側底部区画（ドナーウェル）に入れられる一方で、バッファーだけが対応する上部区画（レシーバーウェル）に入れられた。ついでトランスウェルを９５％の相対湿度および５％のＣＯ２の雰囲気にて３７℃で２時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後で、上部および側底部の各区画から７５μＬを取り出し、内部標準として２５０ｎＭプロプラノロール、２５０ｎＭジクロフェナク、および５００ｎＭトルブタミドを含有するアセトニトリルが７５μＬ／ウェルで予め充填されている９６ウェルの低結合プレートに移した。その後で、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳでサンプルを分析し、記載の化合物および対照となる化合物の濃度を測定した。
アッセイサンプルの分析
アッセイサンプル中の記載される化合物および対照となる化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ４５００／５５００／６５００マルチプレックスシステムは、勾配溶出用の２台のＳＣＬ－２０Ａｖｐコントローラー付きのバイナリー島津製２０ＡＤｖｐポンプと、ＬＳ１オートサンプラーと、電子噴射イオン化（ＥＳＩ）モードの下で動作するＡＢ Ｓｃｉｅｘ ４５００／５５００／６５００トリプル四重極質量分析計とから構成された。サンプルの分析に最適なＳＲＭを得るために、化合物のストック溶液から調製したメタノールと水（１：１、ｖ／ｖ）の混合液中の５μＭの標準溶液を用いる飽和制御を特徴とする、Discovery Quant（登録商標）（AB Sciex）を用い、各化合物のＭＳ／ＭＳ最適化を行った。最適化は、７５％の移動相Ｂ（アセトニトリル中０.２％ギ酸）および２５％の移動相Ａ（水中０.２％ギ酸）のアイソクラティック溶出の下で４０μＬの注入量でフロー注入分析を用いて行われた。
５μＬのアリコートのサンプルを注入し、ついでキネテックス（Kinetex）ＸＢ－Ｃ１８、２.６μｍ、２.１ｘ３０ｍｍカラムで、Ａ（水中０.２％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０.２％ギ酸）からなる移動相を用いる勾配溶出の下で分離した。
Ａ＝水中０.２％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０.２％ギ酸
Discovery Quant（登録商標）は、記載の化合物および参照となる化合物について、最適なイオン化極性（陽極または陰極）、先駆体および生成物のイオン、デクラスター電位、および衝突エネルギーを自動的に測定した。サンプルの分析には最適化されたＳＲＭ ＭＳ／ＭＳ条件を用いた。記載の化合物または対照となる化合物の、内部標体に対するピーク面積比を定量に用いた。投与溶液中の化合物のピーク面積比を用いてサンプル中の化合物の濃度を測定した。
データ分析
次の結果：透過係数（Ｐｃ［１秒当たりのナノメーター］）、排出比および回収率が記載の化合物について報告された；
Ｐｃ値は、以下の式：
［式中：
ＣＡｔ＝時間ｔの経過した後にアクセプターウェルにある試験化合物の濃度
ＶＡ＝アクセプターウェルの容量
Ｓ＝膜の表面積（０.１１ｃｍ２）
ＣＤ０＝ドナーウェルにある試験化合物の初期濃度
ｔ＝インキュベーション時間］
を用いて計算された。
排出比は次のように計算された：
回収（％）は、インキュベーション時間の最後にドナーおよびレシーバーアッセイ区画に存在する（合算した）試験化合物の総量（ナノモル）を、アッセイインキュベーションの前にドナー区画に添加された試験化合物の総量（ナノモル）の分率（％）として現すことによって計算された。それは次の式：
［式中：
ＣＤ０＝ドナーウェルにある試験化合物の初期濃度
ＶＤ＝ドナーウェルの容量
ＣＤｔ＝時間ｔの経過した後にドナーウェルにある濃度
ＣＡｔ＝時間ｔの経過した後にアクセプターウェルにある濃度
ＶＡ＝アクセプターウェルの容量］
を用いて計算された。
品質管理
アッセイの当日に使用したトランスウェルプレートの１つに入れたＣａｃｏ－２細胞を、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）（trans-epithelial electrical resistance）測定を行い、タイトジャンクションの形成について評価した。ＴＥＥＲの評価は、ＥＶＯＭ抵抗計（World Precision Instruments社、フロリダ州、サラソラ）を用いて行われた。トランスウェルプレートの各ウェルはＴＥＥＲ値が＞６００Ω・ｃｍ２を示し、アッセイには細胞継代およびこのプレーティングバッチのすべてのプレートがアクセプトされた。
Ｐｃ値が一連の透過性を網羅する４種の対照となる化合物を、各実験にて説明される化合物と並行して試験した。このアッセイの受け入れ基準では、３μＭでの対照となる化合物の結果が過去の許容範囲内であることが要求される。これら４種の対照について過去に観察されたＰｃ値および排出比の許容範囲を表Ｂに示す。
これらの研究で、すべての対照となる化合物の結果は、それぞれの過去の結果の範囲内にあった。かくして、アッセイデータはＣａｃｏ－２細胞にて双方向透過性を記載する化合物のデータ分析および評価について許容されるものであった。
数値は平均値±標準偏差である。
Ｐｃ＝透過係数 Ａ→Ｂ＝上部から側底部に向かう Ｂ→Ａ＝側底部から上部に向かう
表２： ヒト全血アッセイおよびＣＡＣＯ２透過性アッセイにおける実施例の化合物の効力および透過性データ
表３： １０ｍｐｋの化合物を経口投与した１時間後の脳および血漿ホモジネート中の実施例の化合物の測定した濃度の割合
＊ 実施例の化合物を２ｍｐｋの用量のＩＶ溶液として投与した
＊＊ 実施例の化合物を２ｍｐｋの用量のＩＶ溶液として投与し、４０分間での暴露の量を測定した
＊＊＊ 実施例の化合物を、０.５％メトセルＡ４Ｍ；０.１％ツゥイーン８０；９９.４％水のビヒクル中のナノ懸濁液として投与した
＊＊＊＊ 実施例４９は実施例３６のプロドラッグである；かくして、暴露の量を観察された実施例３６の濃度として測定した。投与は親薬品換算の５ｍｐｋでなされ、ビヒクル：０.５％メトセル；０.１％ツゥイーン８０；９９.４％水中の溶液でなされた
＊＊＊＊＊ 実施例の化合物を２ｍｐｋの用量のＩＶ溶液として投与し、９０分間での暴露の量を測定した
表４：実施例３６および１１の化合物ならびに先行技術の化合物のＣＮＳ浸透プロファイルの比較：
意外にも、本発明の１,２,３－置換のトリアゾール化合物は、構造的に類似する１,２,４－置換のトリアゾール化合物よりも、脳の血漿に対する割合が有意に高いことが見いだされた。かくして、本発明の化合物は血液脳関門を通過でき、特定の神経疾患の治療に有用であり得る。

Claims (11)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2024518554000221
     ［式中：
    Ｘは－Ｎ－または－ＣＨ－であり；
    Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ２はＯＭｅまたはＯＣＨＦ２であり；
    Ｒ３はＣＤ３、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）Ｆであり；および
    Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである］
    で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  2. 式ＩＩ
    Figure 2024518554000222
     ［式中：
    Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ２はＯＭｅまたはＯＣＨＦ２であり；
    Ｒ３はＣＤ３、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）Ｆであり；および
    Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである］
    で示される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  3. Figure 2024518554000223
     ［式中：
    Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ４は水素、ＦまたはＣＨ３である］
    で示される、請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  4. 式ＩＩＩ：
    Figure 2024518554000224
     ［式中：
    Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ２はＯＭｅまたはＯＣＨＦ２であり；
    Ｒ３はＣＤ３、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）Ｆであり；および
    Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである］
    で示される、請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  5. Figure 2024518554000225
     ［式中：
    Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであるか；またはＮ、ＯおよびＳより選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～８員のヘテロ環であって、各ヘテロ環は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ａはＣＯＯＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基は０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは、独立して、各出現にて、ＦまたはＣ１－３アルキルであって；
    Ｒ４は水素、ＦまたはＣＨ３である］
    で示される、請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  6. ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－６－［（６－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［５－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（ピリジン－２－イル）アミノ］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    メチル Ｎ－（５－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－６－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン－３－イル）カルバメート；
    ６－［（１,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ）－スピロ［２.２］ペンタン－１－アミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－（｛３－［２－（２－フルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］－２－メトキシフェニル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－（｛３－［２－（２,２－ジフルオロエチル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］－２－メトキシフェニル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－メトキシ－５－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［５－クロロ－３－（２－エチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－６－シクロプロパンアミド－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［４－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［５－フルオロ－２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（５－エチル－２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［５－エチル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［６－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    メチル ３－（｛６－シクロプロパンアミド－３－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン－４－イル｝アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート；
    ６－シクロプロパンアミド－４－（｛２－メトキシ－３－［２－（２Ｈ３）メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］フェニル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２,５－ジメチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［２,５－ジメトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（２－シクロプロピル－５－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［２－オキソ－３－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－１－イル］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－メトキシ－４－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    エチル Ｎ－（５－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－６－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン－３－イル）カルバメート；
    ６－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンアミド］－４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンアミド］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－（２,２－ジフルオロシクロプロパンアミド）－４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－［（アゼチジン－１－カルボニル）アミノ］－４－｛［２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－（｛２－メトキシ－３－［２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］フェニル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［３－（２－シクロブチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル］アミノ｝－６－シクロプロパンアミド－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－（２,２－ジメチルシクロプロパンアミド）－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－（ジフルオロメトキシ）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－（４－フルオロブタンアミド）－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［３－（ジフルオロメトキシ）－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ｛［（６Ｅ）－６－（シクロプロパンカルボニルイミノ）－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－３－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］－１,６－ジヒドロピリダジン－１－イル］メトキシ｝ホスホン酸；
    ４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－エチルシクロプロパンアミド］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－６－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンアミド］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－｛［メチル（プロパン－２－イル）カルバモイル］アミノ｝ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－｛［エチル（メチル）カルバモイル］アミノ｝－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［４－（２－シクロプロピル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－６－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    プロパン－２－イル ３－（｛６－シクロプロパンアミド－３－［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン－４－イル｝アミノ）－４－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ベンゾエート；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［２－メトキシ－５－（メトキシメチル）－３－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－｛［６－フルオロ－３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－シクロプロパンアミド－４－（｛３－メトキシ－４－［２－（２Ｈ３）メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド、
    ４－｛［３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－［（ピリジン－２－イル）アミノ］ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－［（２,６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－｛［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチル－６－｛［５－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリダジン－３－カルボキシアミド；
    ６－｛［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド、
    ６－［（１,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－４－｛［３－メトキシ－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（２Ｈ３）メチルピリダジン－３－カルボキシアミド、および
    ６－（（１Ｓ,２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－４－（（３－メトキシ－６－メチル－４－（２－メチル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド
    から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. １または複数の請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  8. １または複数の請求項６に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  9. 疾患の治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、疾患を治療する方法であって、該疾患が神経変性疾患である、方法。
  10. 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、または多発性硬化症である、請求項９に記載の方法。
  11. 多発性硬化症が、ＣＩＳ、視神経炎、視神経脊髄炎を含む、ＲＭＳおよび／または進行性ＭＳである、請求項１０に記載の方法。
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