KR20190068614A - Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 헤테로비시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염 (모든 치환기는 본원에 정의된 바와 같음)은 Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정하는 데 유용하다.

Description

IL-12, IL-23 및/또는 IFN 알파 반응의 조정제로서 유용한 헤테로비시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 10월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/414,158의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 치환된 헤테로비시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 포유동물에서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 관련된 상태를 치료하는 데 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
공통의 p40 서브유닛을 공유하는 이종이량체 시토카인 인터류킨 IL-12 및 IL-23은 활성화된 항원-제시 세포에 의해 생산되고 자가면역에서 주요 역할을 하는 2종의 이펙터 T 세포 계통인 Th1 및 Th17 세포의 분화 및 증식에 있어서 중요하다. IL-23은 특유한 p19 서브유닛과 함께 p40 서브유닛으로 구성된다. IL-23R 및 IL-12Rβ1로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용하는 IL-23은 염증유발 시토카인 예컨대 IL-17A, IL-17F, IL-6 및 TNF-α를 생산하는 Th17 세포의 생존 및 확장에 필수적이다 (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). 이들 시토카인은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 루푸스를 포함하는 다수의 자가면역 질환의 병리생물학을 매개하는 데 있어서 중요하다. IL-12는, IL-23과 공통인 p40 서브유닛에 더하여 p35 서브유닛을 함유하고 IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용한다. IL-12는 Th1 세포 발생 및 MHC 발현, B 세포의 IgG 하위부류로의 부류 전환, 및 대식세포의 활성화를 자극함으로써 면역에서 중요한 역할을 하는 시토카인인 IFNγ의 분비에 필수적이다 (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
자가면역에서의 p40-함유 시토카인의 중요성은 p40, p19, 또는 IL-23R이 결핍된 마우스가 특히 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 및 건선 모델에서 질환으로부터 보호된다는 발견에 의해 입증된다 (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., " Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
인간 질환에서, p40 및 p19의 높은 발현이 건선성 병변에서 측정되었고, Th17 세포는 MS 환자로부터의 뇌 및 활성 크론병을 갖는 환자의 장 점막 내의 활성 병변에서 확인되었다 (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). 활성 SLE 환자에서의 p19, p40, 및 p35의 mRNA 수준은 불활성 SLE 환자에서의 것과 비교하여 유의하게 더 높고 (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), 루푸스 환자로부터의 T 세포는 우세한 Th1 표현형을 갖는 것 (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))으로 또한 밝혀졌다.
더욱이, 게놈전반 연관 연구는 IL-23 및 IL-12 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는, 만성 염증성 및 자가면역 질환과 연관된 다수의 유전자좌를 확인하였다. 이들 유전자는 IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, 및 STAT4를 포함한다 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
실제로, IL-12 및 IL-23 둘 다를 억제하는 항-p40 치료, 뿐만 아니라 IL-23-특이적 항-p19 요법은, 건선, 크론병 및 건선 관절염을 포함하는 질환에서 자가면역의 치료에 있어 효과적인 것으로 나타났다 (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). 따라서, IL-12 및 IL-23의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료 이익을 가질 것으로 예상될 수 있다.
IFNα 구성원뿐만 아니라 IFNβ, IFNε, IFNκ 및 IFNω를 포함하는 제I형 군의 인터페론 (IFN)은 이종이량체 IFNα/β 수용체 (IFNAR)를 통해 작용한다. 제I형 IFN은 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다의 활성화뿐만 아니라 자가항원의 발현 및 방출을 증진시키는 것을 포함하는 선천성 면역계 및 적응 면역계 둘 다에서 다중 효과를 갖는다 (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
잠재적으로 치명적인 자가면역 질환인 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 갖는 환자에서, 인터페론 (IFN)-α (제I형 인터페론)의 증가된 혈청 수준 또는 말초 혈액 단핵 세포 및 이환된 기관에서의 제I형 IFN-조절된 유전자 (소위 IFNα 서명)의 증가된 발현이 대다수의 환자에서 입증되었고 (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), 여러 연구는 혈청 IFNα 수준이 질환 활성 및 중증도 둘 다와 상관관계가 있다는 것을 밝혀냈다 (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). 루푸스의 병리생물학에서의 IFNα의 직접적인 역할은 악성 또는 바이러스성 질환을 갖는 환자에게의 IFNα의 투여가 루푸스-유사 증후군을 유발할 수 있다는 관찰에 의해 입증된다. 더욱이, 루푸스-경향 마우스에서의 IFNAR의 결실은 자가면역, 질환 중증도 및 사망률로부터 높은 보호를 제공하고 (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), 게놈전반 연관 연구는 IRF5, IKBKE, TYK2, 및 STAT4를 포함하는 제I형 인터페론 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는, 루푸스와 연관된 유전자좌를 확인하였다 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). 루푸스뿐만 아니라, 제I형 인터페론-매개 경로의 이상 활성화가 다른 자가면역 질환 예컨대 쇼그렌 증후군 및 경피증의 병리생물학에 중요하다는 증거가 존재한다 (Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). 따라서, 제I형 인터페론 반응의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료 이익을 가질 것으로 예상될 수 있다.
티로신 키나제 2 (Tyk2)는 비수용체 티로신 키나제의 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 구성원이고, 마우스 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo" PLoS One, 7:e39141 (2012)) 및 인간 (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity" Immunity, 25:745-755 (2006)) 둘 다에서 IL-12, IL-23 및 제I형 인터페론에 대한 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 조절하는 데 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다. Tyk2는 STAT 단백질의 이량체화 및 STAT-의존성 염증유발 유전자의 전사로 이어지는 필수 신호인 전사 인자의 STAT 패밀리의 구성원의 수용체-유도된 인산화를 매개한다. Tyk2-결핍 마우스는 결장염, 건선 및 다발성 경화증의 실험 모델에 저항성이고, 이는 자가면역 및 관련 장애에서의 Tyk2-매개 신호전달의 중요성을 입증한다 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis" J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)).
인간에서, Tyk2의 불활성 변이체를 발현하는 개체는 다발성 경화증 및 가능하게는 다른 자가면역 장애로부터 보호된다 (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility" Brain 134:693-703 (2011)). 게놈전반 연관 연구는 Tyk2의 다른 변이체가 자가면역 장애 예컨대 크론병, 건선, 전신 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염과 연관된 것을 밝혀냈고, 추가로 자가면역에서 Tyk2의 중요성을 입증하였다 (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci" Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al. "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families" Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis" Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)).
시토카인 및/또는 인터페론의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있는 상태의 관점에서, 시토카인 및/또는 인터페론, 예컨대 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정할 수 있는 신규 화합물, 및 이들 화합물을 사용하는 방법은 그를 필요로 하는 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있다.
본 발명은 Tyk2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 Tyk-2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정하는 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, Tyk-2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환 또는 질환들을 치료하는 방법이다. 본 발명의 목적을 위해, 염증성 및 자가면역 질환 또는 장애는 염증성 또는 자가면역 성분을 갖는 임의의 질환을 포함한다.
또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병 및 아테롬성동맥경화증을 포함하는 대사 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며,
Figure pct00001
여기서
X는 -N- 또는 -CH-이고;
Y는 -N- 또는 -CH-이고;
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고;
R2는 0-4개의 R2a로 치환된 C5-8 아릴 또는 C5-8 헤테로아릴이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C(O)-C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 헤테로시클릴이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클, 또는 2-피롤리돈이고;
R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3c는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 제2 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며,
Figure pct00002
여기서
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고;
R2는 0-4개의 R2a로 치환된 C5-8 아릴 또는 C5-8 헤테로아릴이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C(O)-C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 헤테로시클릴이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3c는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 제3 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며,
여기서
R1은 수소, C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C5-8 아릴 또는 C5-8 헤테로아릴이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C(O)-C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 헤테로시클릴이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3c는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 제4 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며,
여기서
R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C(O)-C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 헤테로시클릴이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3c는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 제5 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며,
여기서,
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C(O)-C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 또는 피리다지닐이며, 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3c는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 제6 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며,
여기서
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2 C1-4 알킬, C(O)NH2, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C(O)-C3-6 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 또는 피리다지닐이며, 0-4개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3c는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 제7 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며,
여기서
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2 C1-4 알킬, C(O)NH2, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C(O)-C3-6 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 또는 피리다지닐이며, 0-2개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, CF3, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C(O)NH2, 모르폴리닐, 또는 C(O)- 모르폴리닐이다.
본 발명의 제8 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며,
여기서
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, CH3, OCH3, -S(O)2 CH3, 또는 C(O)NH2이고;
R3은 C(O)-C3-6 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 또는 피리다지닐이며, 0-2개의 R3a로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, CF3, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C(O)NH2, 모르폴리닐, 또는 C(O)- 모르폴리닐이다.
또 다른 측면에서, 제1 측면의 범주 내에서 예시된 예로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 임의의 것의 범주 내에서 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 연관된 질환을 치료하는 데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα의 조정과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα의 조정과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 염증성 장 질환, 건선, 크론병, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 궤양성 결장염, 그레이브스병, 원판상 홍반성 루푸스, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염, 제1형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 시겔라증, 췌장염 (급성 또는 만성), 사구체신염, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 중증 근무력증, 췌장염 (급성 또는 만성), 강직성 척추염, 심상성 천포창, 굿패스쳐병, 항인지질 증후군, 특발성 혈소판감소증, ANCA-연관 혈관염, 천포창, 가와사키병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 피부근염, 다발근염, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 자가면역 폐 염증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 염증성 안질환 및 만성 탈수초성 다발신경병증인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 또한 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 강직성 척추염, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 것인 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법 (또는 상기 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법 (또는 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
또한, 본 발명은 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된 것인 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법 (또는 이들 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 또한 IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα 매개 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα에 의해 조정되는 질환인 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예시된 화합물 또는 예시된 화합물의 조합물 또는 본원의 다른 실시양태로부터 선택된다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 나타낸 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 바람직한 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체로 독립적인 바람직한 실시양태인 것으로 또한 이해되어야 한다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
정의
하기는 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공되는 초기 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구범위 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물 중에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 구체적 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타내어지지 않는 한, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고 각 경우에서의 R3은 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기가 어떤 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는지를 나타내지 않고 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)를 사용한 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따라,
Figure pct00003
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는 데 사용된다.
2개의 글자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)은 0, 1, 2개 이상의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포괄한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 비실시적이고, 합성적으로 비-실현가능하고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "적어도 1종의 화학 물질"은 용어 "화합물"과 상호교환가능하다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나 또는 그의 수소 중 1개 이상이 또 다른 화학적 기에 의해 대체되도록 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이고 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이고 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 명칭 "CO2"가 본원에 사용되는 경우에, 이는 기
Figure pct00004
를 지칭하는 것으로 의도된다는 것을 이해할 것이다.
용어 "알킬"이 예컨대 "아릴알킬"과 같은 또 다른 기와 함께 사용되는 경우에, 이러한 연결어는 치환된 알킬이 함유할 치환기 중 적어도 1개를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은, 치환기 중 적어도 하나가 아릴, 예컨대 벤질인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0-4)알킬은 적어도 1개의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고 또한 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉, 아릴(C0)알킬을 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 하나가 헤테로아릴인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 기가 언급된 경우에, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1-6알킬 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어, 알콕시, 티오알킬, 및 아미노알킬을 포함하는 모든 기에 대한 선택은 안정한 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소, 또는 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조 쪽을 향해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거되는 경우에, 코어 구조에 대한 이러한 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 후속 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 열거된 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3-7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐, 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 및 나프틸 기를 지칭하고, 이들은 각각 치환될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물에서, 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로옥틸 등뿐만 아니라 예컨대 하기 고리계:
Figure pct00005
등을 포함하고, 이는 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및
Figure pct00006
를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노플루오로메틸, 비플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
따라서, 아릴 기의 예는
Figure pct00007
(플루오레닐) 등을 포함하고, 이는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로 치환된 페닐이다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 치환 및 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭하고, 고리 중 적어도 1개는 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로원자 함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는, 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 추가로 단 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 단지 탄소 원자만을 함유할 수 있고 포화, 부분 포화, 또는 완전 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 본원에 사용된 용어 " 헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 및 "헤테로시클릴"은 하기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 기를 포함한다.
하기 기재된 헤테로아릴 기에 더하여, 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다. 추가의 모노시클릭 헤테로시클릴 기는
Figure pct00008
를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭하고, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 단지 탄소 원자만을 함유할 수 있고 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 원자가가 허용하는 만큼, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에 이는 추가적으로 임의로 =O (옥소)로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직한 헤테로아릴 기는
Figure pct00009
등을 포함하고, 이는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 임의로 치환될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로-명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)이 언급된 경우에, 언급은 적절한 경우에 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 열거된 것으로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노- 및 비시클릭 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있고, 이 경우에 치환기는 시클로알킬 및 아릴 기에 대해 상기 열거된 것으로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
용어 "불포화"가 고리 또는 기를 지칭하는 데 본원에 사용되는 경우에, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정량의 산 또는 염기, 예컨대 당량과, 염이 침전하는 것과 같은 매질에서 또는 수성 매질에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통해 광학 이성질체인 화합물뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특히 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예컨대, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어 결정화로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여 시, 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 겪어 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내에서 전구약물이다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 I 화합물을 생성함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 가수분해는 다수의 경우에서 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬벤질, 4- 메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬, 예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬, 예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸 및, 예를 들어, 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992),
이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동되고 분자의 원자 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 유전자 전사를 포함하는 IL-23-자극된 및 IFNα-자극된 세포 기능을 조정한다. 본 발명의 화합물에 의해 조정될 수 있는 다른 유형의 세포 기능은 IL-12-자극된 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 Tyk2에 작용하여 신호 전달을 매개함으로써 IL-23 또는 IFNα의 기능의 조정과 연관된 상태를 치료하는 데, 및 특히 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα의 기능을 선택적으로 억제하는 데 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 병원성 메카니즘이 이들 시토카인에 의해 매개되는 IL-23-, IL-12-, 또는 IFNα-연관 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, 여기에는 (a) 포유동물 (특히 상기 포유동물이 질환 상태에 취약하지만, 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우)에서의 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 개선하고, 감소시키고 치유하는 것이 포함된다.
IL-23-, IL-12 및 IFNα-자극된 세포 반응의 조정제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 건선; CAPS, TRAPS, FMF, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염을 포함하는 자가염증성 질환; 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색을 포함하는 대사 질환; 파괴성 골 장애 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함하는 혈관신생 장애; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환 예컨대 각각 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관 질환을 치료하는 데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증 [저산소증이어야 함], 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은 상태가 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함하는 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 것이다.
용어 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-연관 상태" 또는 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용되는 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태뿐만 아니라 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
따라서 본 발명은 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여되는 경우에 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 질환을 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
IL-23-, IL-12 및/또는 IFNα-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하는 데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα와 연관된 질환을 치료하는 데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항-말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 Tyk2-매개 신호 전달을 억제함으로써 상기 기재된 바와 같은 IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-매개 질환을 포함하는 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
제제/제약 조성물
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것과 같은 기술에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히, 포유동물로의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있고, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달될 약물의 양에 따라 달라질 수 있다. 다른 전달 방식이 고려되지만, 국소 투여가 일반적으로 피부-관련 질환에 바람직하고, 전신 치료가 암성 또는 전암성 상태에 바람직하다. 예를 들어, 화합물은 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함하는 액체 제제의 형태로; 국소로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강으로 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로 예컨대 좌제의 형태로; 또는 리포솜으로 전달될 수 있다. 비-독성인 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물 또는, 특히 연장 방출의 경우에, 장치 예컨대 피하 이식물 또는 삼투 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스(PLASTIBASE)® (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 향미제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 현탁액; 및, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의해, 예를 들어, 성형, 압축, 또는 동결-건조 정제를 사용하여 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 급속-용해 희석제 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하기 위한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(GANTREZ)®); 및 방출을 제어하기 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL) 934®)가 이러한 제제 내에 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제조 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 적합한 비-독성인 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 올레산을 포함하는 지방산을 포함하는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함하고, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장강에서는 액화 및/또는 약물을 방출하기 위해 용해된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 포유동물에 대해 1일에 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg 체중의 활성 화합물의 예시적인 투여량을 포함하고, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량의 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고 사용된 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 특정한 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종 예컨대 인간, 및 가축 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용되는 경우에, 이 용어는 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα-매개 기능의 조정에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하는 것으로 의도된다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이 하기 기재된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다. 일반 반응식에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 제조예 및 실시예 섹션에 주어진다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 이는 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그러한 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 진료의에게 다수의 대안을 기재하는 권위있는 보고는 문헌 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))]이다.
반응식에 사용된 치환기가 청구항에 사용된 치환기에 반드시 상응하지는 않는다.
반응식 1
Figure pct00010
반응식 1은 일반 구조 6의 8-치환된 2,6-디아미노-9H-퓨린의 일반적 합성을 예시한다. 8-치환된 1H-퓨린-2,6(3H,9H)-디온 (1)으로 출발하여 가열 하에 적합한 염기 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 (DBU)의 존재 하에 옥시염화인과 반응시켜 2,6-디클로로퓨린 2를 수득한다. 염기 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 보호기 시약 예컨대 2-트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)를 사용하여 2를 보호하여 적합하게 보호된 중간체 3을 수득한다. 아릴아미노 기 (R2ArNH2)의 후속 커플링을 적합한 용매 예컨대 THF 중 적절한 염기 예컨대 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS)를 사용하여 수행하여 모노클로로 중간체 4를 수득할 수 있다. 최종적으로, 이 중간체는 승온에서 용매 예컨대 디옥산 중 적합한 촉매 예컨대 아세트산팔라듐, 리간드 예컨대 BrettPhos, 및 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 아민 (R3NH2)과 반응하여 목적 생성물 6을 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 4가 R2 = SR'로 치환되는 경우, 촉매 예컨대 아세트산 중 텅스텐산나트륨의 존재 하에, 적합한 산화 조건 예컨대 과산화수소 하에 4의 반응을 통해 R2 = -SO2R'인 중간체 5를 수득한다. 이어서, 중간체 5는 이전에 기재된 바와 같이 최종 생성물 6으로 전환될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00011
반응식 2는 일반 구조 12의 2-치환된-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5,7-디아민의 일반적 합성을 예시한다. 적절한 2-치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 7로 출발하여 용매 예컨대 에틸 아세테이트 중 적합한 산화제 예컨대 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA)과 반응시켜 N-옥시드 중간체 8을 수득한다. 옥시염화인 (POCl3)과 8의 반응은 클로라이드 9를 제공하고, 이를 또 다른 유사한 산화 및 염소화 순서에 적용하여 주요 디클로라이드 중간체 11을 수득할 수 있다. 이어서, 중간체 11은 중간체 3에서 6으로의 전환을 위해 반응식 1에 기재된 순서와 유사하게 생성물 12로 전환될 수 있다.
실시예:
화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화학식 (I)의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에서 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조시키고 농축시킴"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 유기 용매 중 용액의 건조에 이어, 여과 및 여과물로부터 용매의 제거 (일반적으로, 제조되는 물질의 안정성에 적합한 감압 하 및 온도에서)를 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여 지정된 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행하였다. 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 분리될 물질의 양에 적절한 크키의 역상 칼럼 (워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) C18, 페노메넥스(PHENOMENEX)® 악시아(Axia) C18, YMC S5 ODS 등)을 사용하여, 칼럼 크기 및 달성될 분리에 적합한 용리 속도에서 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 또한 함유하는 물 중 메탄올 또는 아세토니트릴의 증가하는 농도의 구배로 일반적으로 용리하면서 수행하였다. 화학 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.5 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))를 사용하여 결정되었다. 하기 약어가 사용된다:
NaHCO3 = 중탄산나트륨
염수 = 포화 수성 염화나트륨
DCM = 디클로로메탄
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EtOAc = 에틸 아세테이트
rt = 주위 실온 (일반적으로 약 20-25℃)
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
실시예의 특징화에 사용된 분석용 LC/MS 방법
방법 A:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 3분
유량: 1.11 ml/분
온도 = 50 ℃
분석 시간: 4분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS (ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 B:
칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 1.5분
유량 = 1 ml/분
온도 = 40 ℃
주입 부피 = 1 uL
파장 = 220 nm
검출 = MS (ESI+)
용매 A = 90% 물 - 10% 아세토니트릴 - 0.1% TFA
용매 B = 10% 물 - 90% 아세토니트릴 - 0.1% TFA
방법 C:
칼럼: (LCMS) BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 물; (B) 아세토니트릴
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 2%-98% B (0에서 1분) 98%B (1.5분까지) 98%-2% B (1.6분까지)
구배 시간: 1.6분
유량: 0.8 mL/분
분석 시간: 2.2분
검출:
검출기 1: 254 nm에서의 UV
검출기 2: MS (ESI+)
실시예 1
N2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-N6-(2-(메틸술포닐)페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure pct00012
중간체 1A: 2,6-디클로로-8-메틸-9H-퓨린
Figure pct00013
8-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,9H)-디온 (2.8 g, 16.8 mmol)을 POCl3 (15.7 mL, 169 mmol) 중에 슬러리화하고, ~ 50℃로 가온하고, 이어서 시린지를 통해 ~ 3분에 걸쳐 천천히 DBU (15 mL, 100 mmol)를 적가하여 용액이 환류 온도 부근까지 가온되도록 하였다. 첨가가 완결된 후, 오일 조 온도를 증가시켜 생성된 불균질 반응 혼합물을 총 6시간 동안 계속해서 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켜 농후한 점성 오일을 수득하고, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 (~ 300 mL) 및 분쇄 얼음 (~300 mL)의 잘 교반된 혼합물에 여러 부분으로 천천히 부었다. 중화 동안 격렬한 CO2 발생으로 인해 플라스크에 과류하지 않도록 예방조치를 취했다. 모든 반응 혼합물을 첨가한 후, 기체 발생이 진정되었고, DCM (~ 300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 ~ 1.5시간 동안 실온으로 가온하면서 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성부를 추가의 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (~ 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이로부터 황색빛 오렌지색 반고체 ~ 3.6 g을 조 생성물로서 수득하였다. 이 반고체를 DCM (~ 35 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 초음파처리하여 황색 고체가 용액으로부터 침전되도록 하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 추가의 DCM으로 헹군 다음 깔때기에서 공기 건조시켜 황갈색 고체 1.32 g (39%)를 순수 생성물로서 수득하였고 이를 직접 다음 전환에 사용하였다. LC/MS (M+H): 203.1.
중간체 1B: 2,6-디클로로-8-메틸-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-퓨린
Figure pct00014
0℃에서 DMF (20 mL) 중 2,6-디클로로-8-메틸-9H-퓨린 (1.3 g, 6.40 mmol)의 혼합물에 미네랄 오일 (0.512 g, 12.81 mmol) 중 60% 수소화나트륨 분산액을 첨가하고, 생성된 암갈색 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.36 mL, 7.68 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 ~ 3시간 동안 교반하였고, LCMS는 출발 물질의 완전한 소모로 목적 생성물 (관찰치 MH+ 333/335)과 일치하는 덜 극성의 주요 생성물을 수득하였음을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물을 천천히 적가하여 처음에 켄칭하고, 이어서 내용물을 추가의 물로 ~ 80 mL의 총 부피로 희석하였다. 암갈색 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 1 부피의 헥산으로 희석하고, 물 (4 x 40 mL)에 이어서 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조 추출물을 경사분리하고 진공 하에 농축시켜 암적갈색 오일 ~2.7 g을 조 생성물 혼합물로서 수득하였다. 조 생성물을 40 g 카트리지를 사용하고 최소량의 디클로로메탄 중에 용해된 조 생성물을 로딩하여 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하였다. 이어서, 칼럼을 용매 A (헥산) 및 용매 B의 표준 선형 구배 (EtOAc) 하에 용리시켰다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 암적색/갈색 오일 445 mg (21%)을 목적 생성물로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 334.0.
중간체 1C: 2-클로로-8-메틸-N-(2-(메틸술포닐)페닐)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure pct00015
THF (1 mL) 중 2-(메틸술포닐)아닐린 (56.5 mg, 0.330 mmol)의 -78℃ 용액에 NaHMDS (THF 중 1 M) (0.330 mL, 0.330 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 ~15분 동안 가온되도록 하고, 그 후 THF (0.5 mL) 중 2,6-디클로로-8-메틸-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-퓨린 (100 mg, 0.300 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 암호박색 용액을 -78℃에서 ~ 3분 동안 교반되도록 하고, 이어서 0℃로 가온하고 ~ 15분 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 MeOH (~ 1 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 농축시켜 적색/갈색 오일을 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하였다. 이어서, 칼럼을 용매 A (헥산)에서 용매 B (에틸 아세테이트)의 선형 구배를 사용하여 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물 36 mg (26%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 468.3.
실시예 1:
2-클로로-8-메틸-N-(2-(메틸술포닐)페닐)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (36 mg, 0.077 mmol), 4-플루오로아닐린 (11 mg, 0.10 mmol), K2CO3 (21.3 mg, 0.15 mmol) 및 BrettPhos (6.2 mg, 0.012 mmol)를 반응 바이알에 교반용 자석 막대와 함께 첨가하고, 내용물을 질소로 플러싱하였다. 이어서, 디옥산 (0.3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 수분 동안 폭기한 후, 최종적으로 Pd(OAc)2 (3.4 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 예열된 가열 블록에서 115℃로 가열하였다. 이 온도에서 3시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기 용액을 불용성 무기물로부터 피펫팅하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 TFA (1.5 mL) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가온하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 하기 조건 하에 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 25분에 걸쳐 5-100% B 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물 1.2 mg (4%)을 수득하였다. LC/MS (M+H): 413.2; LC 체류 시간: 1.34분 (분석용 HPLC 방법 A); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.73 (s, 1H), 9.73 - 9.69 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.15 - 9.10 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.89 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
실시예 2
N5-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-N7-(2-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5,7-디아민
Figure pct00016
중간체 2A: 2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 4-옥시드
Figure pct00017
2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (10.8 g, 81 mmol)을 EtOAc (500 mL) 중에 혼합하여 부분 현탁액을 수득하고, mCPBA (18.66 g, 81 mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 ~ 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 단지 ~ 85%가 완결되었음을 나타냈고, 따라서 mCPBA의 추가량 (2.2 g)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 형성된 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 추가의 차가운 EtOAc (50 mL x 3)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 12 g (99%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.24 (dd, J=6.4, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.1, 6.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
중간체 2B: 7-클로로-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00018
POCl3 (60.0 mL, 644 mmol) 중 중간체 2A (12 g, 80 mmol)를 오일 조에서 80℃로 서서히 가열하여 일부 발포를 유도하였다. 반응을 이 온도에서 15분 동안 유지하고, 이어서 온도를 서서히 120℃가 되도록 하였다. 120℃에서 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, POCl3을 감압 하에 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 재농축시키고, 반복하여 황갈색 반고체를 수득하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 냉수 (75 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 제조하고, 이를 1 L 플라스크로 옮겼다. 교반 하에 ~ 7의 pH가 수득될 때까지 수성 포화 중탄산나트륨을 적가하여 혼합물을 천천히 중화시켰다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc (200 mL x 4)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 크림색 고체 12.4 g (92%)를 목적 생성물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 8.24 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
중간체 2C: 7-클로로-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 4-옥시드
Figure pct00019
에틸 아세테이트 (500 mL) 중 중간체 2B (10.5 g, 62.7 mmol)의 부분 현탁액에 mCPBA (15.86 g, 68.9 mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 실온에서 ~ 30분 동안 교반한 후, 혼합물은 투명한 용액에 이어서 담황갈색 고체의 침전이 되었다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙조에서 30분 동안 냉각시킨 다음, 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 추가의 빙냉 EtOAc (~ 10 mL x 3)로 헹구고, 이어서 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 크림색 고체 8.5 g (74%)을 목적 생성물로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 184.1/186.1 (3:1). LC 체류 시간: 0.41분 (분석용 HPLC 방법 A).
중간체 2D: 5,7-디클로로-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00020
중간체 2C (8.5 g, 46.5 mmol)를 DMF (70 mL) 중에 슬러리화하고, 50℃로 가열한 후 메탄술포닐 클로라이드 (4.71 mL, 60.4 mmol)를 적가한 다음, 생성된 용액을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (4.71 mL, 60.4 mmol)를 첨가하고, 95℃로 1.5시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 빙조에서 냉각시킨 후, 냉수 (250 mL)를 첨가하여 탁한 용액을 제조하고, 이어서 용액의 pH가 ~ 8이 될 때까지 6 N 수성 수산화나트륨을 적가하여 혼합물이 탁해지도록 하였다. 간단히 초음파처리하고 빙조에서 ~ 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 깔때기 상에 이어서 진공 하에 건조시켜 황갈색 고체 6.49 g (69%)을 목적 생성물로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 202/204/206. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 7.35 (s, 1H), 3.31 (s, 3H).
중간체 2E: 5,7-디클로로-2-메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00021
0℃에서 DMF (80 mL) 중 중간체 2D (6.50 g, 32.2 mmol)의 부분 현탁액에 수소화나트륨 (2.57 g, 64.3 mmol)의 60% 미네랄 오일 분산액을 15분에 걸쳐 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반한 후 SEM-Cl (8.56 mL, 48.3 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 첨가 동안, 발열 반응을 관찰하였고, 따라서 첨가의 후반 부분에 냉수조를 사용하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (~ 140 mL)로 천천히 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 ~ 1/2 부피의 헥산 (~ 200 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 150 mL)에 이어서 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공 하에 경사분리 및 농축하여 황갈색 오일을 조 생성물 (12.7g)로서 수득하였다. 이 물질을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 220 g 실리카 겔 카트리지에 로딩하고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용리시켰다. 주요 생성물은 헥산 중 40% EtOAc 부근에서 용리하기 시작했고, 이 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 황갈색 오일 4.75 g (44%)을 목적 생성물로서 수득하였으며, 이는 정치시 황갈색 고체로 고체화되었다. LC/MS (M+H): 332.0; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 7.48 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.78 - 3.54 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.09 - 0.82 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
중간체 2F: 5-클로로-2-메틸-N-(2-(메틸티오)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)
에톡시)-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure pct00022
0℃에서 THF (10 mL) 중 중간체 2E (1.00 g, 3.01 mmol) 및 2-(메틸티오)아닐린 (0.45 mL, 3.6 mmol)의 용액에 NaHMDS (THF 중 1 M) (9.03 mL, 9.03 mmol)을 시린지를 통해 천천히 적가하여 암호박색 용액을 수득하였다. 0℃에서 30분 후 LCMS 분석은 4.27분 부근 (관찰치 MH+ 435/437)에서 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 빙조에서 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH 10 mL로 켄칭하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 30 mL와 에틸 아세테이트 200 mL 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다 (각각 100 mL). 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 크로마토그래피 (헥산/EtOAc; 40g 칼럼)에 의해 정제하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 진공 하에 추가로 건조시켜 황갈색 고체 0.76 g (58%)을 최종 생성물로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 435.3. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.51 - 6.37 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.05 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 2G: 5-클로로-2-메틸-N-(2-(메틸술포닐)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure pct00023
실온에서 아세트산 (10 mL) 중 중간체 2F (0.83 g, 1.9 mmol) 및 텅스텐산나트륨 2수화물 (0.13 g, 0.38 mmol)의 용액에 H2O2 (2.92 mL, 29 mmol)의 수용액을 적가하였고 발열 첨가 동안 냉각 조를 사용하여 반응 혼합물의 냉각을 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 25% 수성 티오황산나트륨 용액 (~ 20 mL)을 피펫을 통해 천천히 첨가하여 최종적으로 용액으로부터 고체가 침전되도록 유도하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 pH ~ 7이 될 때까지 포화 수성 중탄산나트륨을 천천히 첨가하여 중화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 깔때기에서 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 크로마토그래피에 의해 40 g 실리카 겔 카트리지 및 용리액으로서의 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 정제하였다. 주요 uv 활성 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 황갈색 고체 0.54 g (61%)을 목적 생성물로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 467/469 (~3:1). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.43 (ddd, J=8.1, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.04 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 2:
바이알에 디옥산 (0.6 mL) 중 중간체 2G (60 mg, 0.128 mmol), 5-플루오로피리딘-2-아민 (17.3 mg, 0.154 mmol), BrettPhos (8.27 mg, 0.015 mmol) 및 Pd2(dba)3 (11.76 mg, 0.013 mmol)을 충전하고, 생성된 혼합물을 질소로 수분 동안 폭기하였다. 폭기 후, 이어서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 0.283 mL, 0.283 mmol)의 용액을 적가하여 암호박색 용액을 수득하고, 이를 예열된 가열 블록에서 110℃에서 가열하였다. 110℃에서 1시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 조 물질을 DCM (0.2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 TFA (1.5 mL)로 처리하고, 이어서 진공 하에 재농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 하기 조건으로 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물 34.9 mg (65%)을 수득하였다. LC/MS (M+H): 413.2; LC 체류 시간: 1.38분 (분석용 HPLC 방법 A); 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 8.02 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=9.2, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
실시예 3 - 52는 실시예 2의 제조에 이전에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 32 - 34는 실시예 2에서 2-(메틸티오)아닐린 대신 상업적으로 입수가능한 2-아미노벤즈아미드를 사용하여 제조하였다. 실시예 35-38은 실시예 2에서 2-(메틸티오)아닐린 대신 상업적으로 입수가능한 2-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 실시예 39 및 40은 실시예 2에서 2-(메틸티오)아닐린 대신 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린 (WO 2015069310에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 제조하였다. 실시예 41 - 50은 실시예 2에서 2-(티오메틸)아닐린 대신 상업적으로 입수가능한 2-아미노-3-(티오메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다. 실시예 51 - 52는 실시예 2의 제조에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 제조하였다 (Tet. Lett. 2006, 47, 2883 - 2886).
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
하기 표는 실시예 3-52의 화합물에 대한 IUPAC 명칭을 열거한다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
생물학적 검정
프로브 변위 검정 (SPA 포맷)
프로브 변위 검정을 하기와 같이 수행한다: 385 웰 플레이트에서, 시험 화합물을, 2.5 nM의 인간 Tyk2의 아미노산 575-869 (서열은 하기 제시됨)에 상응하는 재조합적으로 발현된 His-태그부착된 단백질, 40 nM ((R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드) (제조는 하기 기재됨) 및 80 μg/mL 구리 His-태그 섬광 근접 검정 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 #RPNQ0095)와 함께, 100 μg/mL 소 혈청 알부민 및 5% DMSO를 함유하는 50 mM HEPES, pH 7.5 중에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, Tyk2에 결합된 방사성표지된 프로브 (제조는 하기 기재됨)의 양을 섬광 계수에 의해 정량화하고, 시험 화합물에 의한 억제를 억제제가 없는 (0% 억제) 또는 Tyk2가 없는 (100% 억제) 웰과 비교하여 계산하였다. EC50 값은 방사성표지된 프로브 결합을 50%만큼 억제하는 데 요구되는 시험 화합물의 농도로서 정의된다.
프로브 변위 검정 (HTRF 포맷)
검정 완충제 (20 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 50 μg/ml BSA 및 0.015% 브리즈 35) 중 10 μL의 26 nM 플루오레세인 표지된 프로브 + 0.2 nM 항-6xHis-테르븀 표지된 항체 (메다렉스(Medarex), 시스바이오(Cisbio)에 의해 표지됨)에 10 μL 재조합 인간 His-태그부착된 Tyk2 슈도키나제 도메인 (HIS-TVMV-Tyk2, 575-869)을 0.5 nM의 최종 농도가 되도록 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, HTRF 신호 (플루오레세인 수용자의 경우 520 nm에서 및 테르븀 공여자의 경우 495 nm에서의 방출 파장에서의 형광 강도의 비)는 엔비전 플레이트 판독기 상에서 측정하였다. 퍼센트 억제는 억제제가 없는 대조군 및 단백질이 없는 대조군과의 비교에 의해 계산하였다. 용량 반응 곡선을 작성하여 HTRF 신호의 50% 억제에 요구되는 농도 (EC50)를 결정하였다.
재조합 His-태그부착된 Tyk2 (575-869)의 단백질 서열:
Figure pct00034
방사성표지된 프로브, (R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드의 제조를 하기 기재된 바와 같이 수행하였다:
2-([3H]메틸술포닐)벤조산: 2-메르캅토벤조산 (2.3 mg, 0.015 mmol) 및 탄산세슘 (2 mg, 0.006 mmol)을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 포트식 유리 진공 라인에 부착하고, 무수 DMF (0.5 mL)를 자기 교반 하에 도입하였다. 삼중수소화 메틸 아이오다이드 (200 mCi, 퍼킨-엘머 로트 3643419)의 앰플을 반응 플라스크에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 유지하였다. 방사측정 검출과 함께 공정중 HPLC 분석은 인증 표준물과 비교하여 목적 생성물로의 80% 전환율을 나타내었다. 정제 없이, 조 생성물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 사전-용해된 mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)와 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응물을 7시간 동안 교반하고, 추가의 mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 대략 24시간 동안 교반하였고, HPLC 분석은 목적 술포네이트 생성물로의 35-40% 전환율을 나타내었다. 조 생성물을 반정제용 HPLC (루나 5um C18 (10X250 cm); A: MeOH/H2O=15/85(0.1%TFA); B: MeOH; 270nm; 0-8분 0%B 1ml/분; 8-10분 0%B 1-3ml/분; 10-55분 0%B 3ml/분; 55-65분 0-10%B 3ml/분; 65-75분 10-50%B 3ml/분; 75-80분 50-100%B 3ml/분)에 의해 정제하여 인증 표준물과 그의 HPLC 공동-용리에 의해 확인된 2-([3H]메틸술포닐)벤조산 생성물 81 mCi (40% 방사화학적 수율)를 수득하였다. 방사화학적 순도는 HPLC에 의해 99%로 측정되었다 (루나 5u C18 (4.6X150 cm); A: H2O (0.1%TFA); B: MeOH; 1.2ml/분; 270nm; 0-10분 20%B; 10-15분 20-100%B; 15-25분 100%B). 생성물을 무수 아세토니트릴 중에 용해시켜 5.8 mCi/mL의 최종 용액 활성을 수득하였다.
(R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드: 아세토니트릴 중 2-([3H]메틸술포닐)벤조산 (23.2 mCi)의 용액을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 이를 진공 라인에 부착시키고, 조심스럽게 증발 건조시켰다. 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해된 (R)-2-(3-(1-아미노에틸)페닐)-N,8-디메틸-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-아민 (WO 2004/106293 및 문헌 [Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)]에 기재된 바와 같이 제조함) (1.1 mg, 0.0033 mmol) 및 PyBOP (2 mg, 0.0053 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.010 mL)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 (루나 5u C18 (4.6X150 cm); A: H2O(0.1%TFA); B: MeOH; 1.2ml/분; 335nm; 0-20분 50% B; 20-25분 50-100% B; 25-30분 100%B)은 비-방사성표지된 (R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-(메틸술포닐)벤즈아미드의 샘플과 체류 시간 비교하여 목적 생성물로의 대략 20% 전환율을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 반정제용 HPLC (루나 5u C18 (10X250 cm); A: MeOH/H2O=50/50(0.1%TFA); B: MeOH; 335nm; 0-40분 0%B 3ml/분; 40-45분 0-100%B 3ml/분)에 의해 정제하였다. 정제 상용법을 재차 수행하여 총 1.7 mCi (7% 방사화학적 수율)의 목적 생성물을 99.9% 방사화학적 순도로 수득하였다. 삼중수소화 생성물의 질량 스펙트럼 분석 (m/z M+H 527.33)을 사용하여 80.6 Ci/mmol에서 비활성(specific activity)을 확립하였다.
프로브 변위 데이터 (달리 나타내지 않는 한 SPA 검정 포맷을 사용함)
Figure pct00035
Figure pct00036
Kit225 T 세포 검정
안정적으로-통합된 STAT-의존성 루시페라제 리포터를 갖는 Kit225 T 세포를 10% 열-불활성화 FBS (깁코(Gibco)) 및 100 U/mL 펜스트렙(PenStrep) (깁코)을 함유하는 RPMI (깁코)에 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 20 ng/mL 인간 재조합 IL-23 또는 200 U/mL 인간 재조합 IFNα (PBL 인터페론소스(InterferonSource))로 5-6시간 동안 자극하였다. 루시페라제 발현은 스테디-글로(STEADY-GLO)® 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega))을 제조업체의 지침에 따라 사용하여 측정하였다. 억제 데이터를 0% 억제를 위한 억제제가 없는 대조군 웰 및 100% 억제를 위한 비-자극된 대조군 웰과 비교하여 계산하였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 비-선형 회귀 분석에 의해 유도된 바와 같이 세포성 반응의 50%를 억제하는 데 요구되는 농도 (IC50)를 결정하였다.
Kit225 T 세포 억제 데이터
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> HETEROBICYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFN ALPHA RESPONSES <130> 12646-WO <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 317 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Glu Thr Val 1 5 10 15 Arg Phe Gln Gly His Met Asn Leu Ser Gln Leu Ser Phe His Arg Val 20 25 30 Asp Gln Lys Glu Ile Thr Gln Leu Ser His Leu Gly Gln Gly Thr Arg 35 40 45 Thr Asn Val Tyr Glu Gly Arg Leu Arg Val Glu Gly Ser Gly Asp Pro 50 55 60 Glu Glu Gly Lys Met Asp Asp Glu Asp Pro Leu Val Pro Gly Arg Asp 65 70 75 80 Arg Gly Gln Glu Leu Arg Val Val Leu Lys Val Leu Asp Pro Ser His 85 90 95 His Asp Ile Ala Leu Ala Phe Tyr Glu Thr Ala Ser Leu Met Ser Gln 100 105 110 Val Ser His Thr His Leu Ala Phe Val His Gly Val Cys Val Arg Gly 115 120 125 Pro Glu Asn Ile Met Val Thr Glu Tyr Val Glu His Gly Pro Leu Asp 130 135 140 Val Trp Leu Arg Arg Glu Arg Gly His Val Pro Met Ala Trp Lys Met 145 150 155 160 Val Val Ala Gln Gln Leu Ala Ser Ala Leu Ser Tyr Leu Glu Asn Lys 165 170 175 Asn Leu Val His Gly Asn Val Cys Gly Arg Asn Ile Leu Leu Ala Arg 180 185 190 Leu Gly Leu Ala Glu Gly Thr Ser Pro Phe Ile Lys Leu Ser Asp Pro 195 200 205 Gly Val Gly Leu Gly Ala Leu Ser Arg Glu Glu Arg Val Glu Arg Ile 210 215 220 Pro Trp Leu Ala Pro Glu Cys Leu Pro Gly Gly Ala Asn Ser Leu Ser 225 230 235 240 Thr Ala Met Asp Lys Trp Gly Phe Gly Ala Thr Leu Leu Glu Ile Cys 245 250 255 Phe Asp Gly Glu Ala Pro Leu Gln Ser Arg Ser Pro Ser Glu Lys Glu 260 265 270 His Phe Tyr Gln Arg Gln His Arg Leu Pro Glu Pro Ser Cys Pro Gln 275 280 285 Leu Ala Thr Leu Thr Ser Gln Cys Leu Thr Tyr Glu Pro Thr Gln Arg 290 295 300 Pro Ser Phe Arg Thr Ile Leu Arg Asp Leu Thr Arg Leu 305 310 315

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00040

    여기서
    X는 -N- 또는 -CH-이고;
    Y는 -N- 또는 -CH-이고;
    C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬;
    R2는 0-4개의 R2a로 치환된 C5-8 아릴 또는 C5-8 헤테로아릴이고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
    R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C(O)-C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 헤테로시클릴이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클, 또는 2-피롤리돈이고;
    R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3c는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00041

    여기서
    R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고;
    R2는 0-4개의 R2a로 치환된 C5-8 아릴 또는 C5-8 헤테로아릴이고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
    R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C(O)-C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 헤테로시클릴이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
    R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3c는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 수소, C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C5-8 아릴 또는 C5-8 헤테로아릴이고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
    R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C(O)-C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 헤테로시클릴이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
    R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3c는 수소 또는 C1-4 알킬인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
    R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C(O)-C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 헤테로시클릴이며, 각각의 기는 0-4개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
    R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3c는 수소 또는 C1-4 알킬인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
    R2b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2c는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2d는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C(O)-C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 또는 피리다지닐이며, 0-4개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
    R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3c는 수소 또는 C1-4 알킬인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2 C1-4 알킬, C(O)NH2, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
    Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C(O)-C3-6 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 또는 피리다지닐이며, 0-4개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)NR3bR3c, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 C(O)-5-7 원 헤테로사이클이고;
    R3b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3c는 수소 또는 C1-4 알킬인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(O)2 C1-4 알킬, C(O)NH2, 또는 0-2개의 Rb로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클이고;
    Rb는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C(O)-C3-6 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 또는 피리다지닐이며, 0-2개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, CF3, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C(O)NH2, 모르폴리닐, 또는 C(O)- 모르폴리닐인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 0-2개의 R2a로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, CH3, OCH3, -S(O)2 CH3, 또는 C(O)NH2이고;
    R3은 C(O)-C3-6 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐 또는 피리다지닐이며, 0-2개의 R3a로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, OH, CF3, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C(O)NH2, 모르폴리닐, 또는 C(O)- 모르폴리닐인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 또는 루푸스인 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
AR117398A1 (es) 2018-03-12 2021-08-04 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2
AR117177A1 (es) * 2018-12-10 2021-07-14 Lilly Co Eli DERIVADOS DE 7-(METILAMINO)PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-3-CARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE IL-23 E INFa
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113874021B (zh) * 2019-03-26 2024-07-09 温缇克斯生物科学公司 Tyk2假激酶配体
CN114269336A (zh) 2019-04-30 2022-04-01 细胞基因公司 包含阿普斯特和tyk2抑制剂的联合疗法
AU2020378345A1 (en) 2019-11-08 2022-06-02 Ventyx Biosciences, Inc. TYK2 pseudokinase ligands
US11697648B2 (en) * 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors
CN116283993B (zh) * 2021-12-20 2024-05-03 艾立康药业股份有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008135232A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
WO2009126515A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
ES2424977T3 (es) 2007-08-08 2013-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de 2-[(2-{fenilamino}-1H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-4-il)amino]benzamida como inhibidores de IGF-1R para el tratamiento del cáncer
SG11201503395TA (en) * 2012-11-08 2015-05-28 Bristol Myers Squibb Co ALKYL AMIDE-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL IN THE MODULATION OF IL-12, IL-23 AND/OR IFNα
TWI582077B (zh) 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
CN105992768B (zh) * 2013-12-10 2018-04-20 百时美施贵宝公司 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物
RU2016148863A (ru) 2014-05-14 2018-06-18 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Колорадо, Э Боди Корпорейт Гетероциклические гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов протеин-деацетилазы и двойных ингибиторов протеин-деацетилазы-протеин-киназы и способы их применения
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008135232A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
WO2009126515A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2011516555A (ja) * 2008-04-07 2011-05-26 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases

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