CN110114357A - 可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应的调节剂的杂双环化合物 - Google Patents

可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应的调节剂的杂双环化合物 Download PDF

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Abstract

具有下式(I)的化合物：

Description

可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应的调节剂的杂双环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月28日提交的美国临时申请号62/414,158的权益，将其公开内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于通过作用于Tyk-2来调节IL-12、IL-23和/或IFNα以引起信号转导抑制的化合物。本文提供了取代的杂双环化合物、包含此类化合物的组合物、以及它们的使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗与哺乳动物中IL-12、IL-23和/或IFNα的调节有关的病症。
背景技术
具有共有p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素IL-12和IL-23由激活的抗原呈递细胞产生，并且在Th1和Th17细胞(在自身免疫中发挥关键作用的两种效应T细胞谱系)的分化和增殖中是至关重要的。IL-23由p40亚基和独特的p19亚基构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异二聚体受体起作用，对于产生促炎性细胞因子如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增是必需的(McGeachy,M.J.等人,“The link between IL-23and Th17cell-mediated immune pathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫疾病的病理生物学中是至关重要的，所述自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、和狼疮。IL-12除了与IL-23共有的p40亚基外，还含有p35亚基并且通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异二聚体受体起作用。IL-12对于Th1细胞发育和IFNγ的分泌至关重要，IFNγ是一种细胞因子，它通过刺激MHC表达、将B细胞类别转换为IgG亚类、以及激活巨噬细胞而在免疫中发挥至关重要的作用(Gracie,J.A.等人,“Interleukin-12induces interferon-gamma-dependent switching of IgGalloantibody subclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人,“Interferon-gamma:an overview of signals,mechanisms and functions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。
含有p40的细胞因子在自身免疫中的重要性通过以下发现得到证实：p40、p19或IL-23R缺乏的小鼠在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等的模型中受到保护免受疾病(Kyttaris,V.C.等人,“Cutting edge:IL-23receptor deficiencyprevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人,“IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skindisorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人,“Interleukin-23drivesinnate and T cell-mediated intestinal inflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人,“Interleukin-23rather than interleukin-12is the criticalcytokine for autoimmune inflammation of the brain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人,“Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。
在人类疾病中，已经在银屑病病变中测量出p40和p19的高表达，并且已经在来自MS患者的脑中和患有活动性克罗恩病的患者的肠粘膜中的活动性病变中鉴定出Th17细胞(Lee,E.等人,“Increased expression of interleukin 23 p19 and p40inlesionalskin of patients with psoriasis vulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人,“Interleukin-17production in central nervoussysteminfiltrating T cells and glial cells is associated with active diseasein multiple sclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。活动性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示与非活动性SLE患者中的那些相比显著更高(Huang,X.等人,“Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits insystemic lupus erythematosus patients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，并且来自狼疮患者的T细胞具有主要的Th1表型(Tucci,M.等人,“Overexpression ofinterleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。
此外，全基因组关联研究已经鉴定出许多与慢性炎性疾病和自身免疫疾病相关的基因座，所述基因座编码在IL-23和IL-12途径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人,“NewIBD genetics:common pathways with other diseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人,“Meta-analysis of TYK2gene polymorphisms association withsusceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”,Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人,“Recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease”,Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。
实际上，抑制IL-12和IL-23二者的抗p40治疗以及IL-23特异性抗p19疗法已显示在对包括银屑病、克罗恩病和银屑病性关节炎在内的疾病中的自身免疫的治疗方面是有效的(Leonardi,C.L.等人,“PHOENIX 1 study investigators.Efficacy and safety ofustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients withpsoriasis:76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlledtrial(PHOENIX 1)”,Lancet,371:1665-1674(2008)；Sandborn,W.J.等人,“UstekinumabCrohn's Disease Study Group.A randomized trial of Ustekinumab,a humaninterleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severeCrohn's disease”,Gastroenterology,135:1130-1141(2008)；Gottlieb,A.等人,“Ustekinumab,a human interleukin 12/23monoclonal antibody,for psoriaticarthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial”,Lancet,373:633-640(2009))。因此，可以预期，抑制IL-12和IL-23作用的药剂在人类自身免疫障碍中具有治疗益处。
包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω的I型干扰素(IFN)组通过异二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN在先天免疫系统和适应性免疫系统二者中具有多种作用，包括激活细胞和体液免疫应答以及增强自身抗原的表达和释放二者(Hall,J.C.等人,“Type I interferons:crucial participants in disease amplification inautoimmunity”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:40-49(2010))。
在患有系统性红斑狼疮(SLE)(可能致命的自身免疫疾病)的患者中，在外周血单核细胞中和受影响的器官中升高的血清干扰素(IFN)α(I型干扰素)水平或增加的I型IFN调节基因(所谓的IFNα标记)的表达已经在大多数患者中得到证实(Bennett,L.等人,“Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosusblood”,J.Exp.Med.,197:711-723(2003)；Peterson,K.S.等人,“Characterization ofheterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis fromtranscriptional profiles of laser-captured glomeruli”,J.Clin.Invest.,113:1722-1733(2004))，并且若干研究已显示血清IFNα水平与疾病活动性和严重性二者相关(Bengtsson,A.A.等人,“Activation of type I interferon system in systemic lupuserythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviralantibodies”,Lupus,9:664-671(2000))。IFNα在狼疮病理生物学中的直接作用通过以下观察证明：将IFNα给予患有恶性或病毒性疾病的患者可以诱导狼疮样综合征。此外，狼疮易感小鼠中IFNAR的缺失提供了免于自身免疫、疾病严重性和死亡率的高度保护(Santiago-Raber,M.L.等人,“Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-likedisease in NZB mice”,J.Exp.Med.,197:777-788(2003))，并且全基因组关联研究已经鉴定出与狼疮相关的基因座，所述基因座编码在I型干扰素途径中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4(Deng,Y.等人,“Genetic susceptibility to systemic lupuserythematosus in the genomic era”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:683-692(2010)；Sandling,J.K.等人,“A candidate gene study of the type I interferon pathwayimplicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”,Eur.J.Hum.Genet.,19:479-484(2011))。除了狼疮之外，还有证据表明I型干扰素介导的途径的异常激活在其他自身免疫疾病如舍格伦综合征和硬皮病的病理生物学中是重要的(U.等人,“Activation ofthe type I interferon system in primary syndrome:a possibleetiopathogenic mechanism”,Arthritis Rheum.,52:1185-1195(2005)；Kim,D.等人,“Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodiesto topoisomerase I:association of higher interferon-alpha activity with lungfibrosis”,Arthritis Rheum.,58:2163-2173(2008))。因此，可以预期，抑制I型干扰素反应的作用的药剂在人类自身免疫疾病中具有治疗益处。
酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，并且已显示在小鼠(Ishizaki,M.等人.,“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1and IL-23/Th17Axes In vivo”,J.Immunol.,187:181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人,“TYK2kinase activity is required for functional type I interferonresponses in vivo”,PLoS One,7:e39141(2012))和人类(Minegishi,Y.等人,“Humantyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokinesignals involved in innate and acquired immunity”,Immunity,25:745-755(2006))二者中调节IL-12、IL-23和I型干扰素的受体下游的信号转导级联中是至关重要的。Tyk2介导受体诱导的转录因子STAT家族成员的磷酸化，所述磷酸化是导致STAT蛋白的二聚化和STAT依赖性促炎基因的转录的必需信号。Tyk2缺陷小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抗性，这证明了Tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(Ishizaki,M.等人,“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 andIL-23/Th17 Axes In vivo”,J.Immunol.,187:181-189(2011)；Oyamada,A.等人,“Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4T cell responsesfor the development of experimental autoimmune encephalomyelitis”,J.Immunol.,183:7539-7546(2009))。
在人类中，表达Tyk2的非活性变体的个体受到保护免于多发性硬化和可能的其他自身免疫障碍(Couturier,N.等人,“Tyrosine kinase 2 variant influences Tlymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility”,Brain,134:693-703(2011))。全基因组关联研究已显示与自身免疫障碍如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关的Tyk2的其他变体，这进一步证明了Tyk2在自身免疫中的重要性(Ellinghaus,D.等人,“Combined Analysis of Genome-wide Association Studies forCrohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci”,Am.J.Hum.Genet.,90:636-647(2012)；Graham,D.等人,“Association of polymorphismsacross the tyrosine kinase gene,TYK2in UK SLE families”,Rheumatology(Oxford),46:927-930(2007)；Eyre,S.等人,“High-density genetic mapping identifies newsusceptibility loci for rheumatoid arthritis”,Nat.Genet.,44:1336-1340(2012))。
鉴于可以通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而受益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素如IL-12、IL-23和/或IFNα的新化合物，以及使用这些化合物的方法可为有需要的多种多样的患者提供实质性治疗益处。
发明内容
本发明涉及式I的化合物，其通过抑制Tyk2介导的信号转导而可用作IL-12、IL-23和/或IFNα的调节剂。
本发明还提供了用于制造本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种用于通过抑制Tyk-2介导的信号转导来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的方法，包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
一个实施方案是一种用于治疗炎性和自身免疫疾病或疾病的方法。出于本发明的目的，炎性和自身免疫疾病或障碍包括具有炎性或自身免疫组分的任何疾病。
另一个实施方案是一种用于治疗包括2型糖尿病和动脉粥样硬化在内的代谢性疾病的方法。
本发明还提供了本发明的化合物用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
本发明还提供了本发明的化合物，其用于疗法。
具体实施方式
在本发明的第一方面，提供了一种式(I)的化合物
其中：
X是-N-或-CH-；
Y是-N-或-CH-；
R1是氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R2是被0-4个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环或2-吡咯烷酮；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第二方面，提供了式II的化合物，
其中：
R1是氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R2是被0-4个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第三方面，提供了式II的化合物，其中：
R1是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2是被0-3个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第四方面，提供了式II的化合物，其中：
R1是氢或C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第五方面，提供了式II的化合物，
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是被0-4个R3a取代的C(O)-C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第六方面，提供了式II的化合物，
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2C1-4烷基、C(O)NH2或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是被0-4个R3a取代的C(O)-C3-6环烷基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第七方面，提供了式II的化合物，
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2C1-4烷基、C(O)NH2或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是被0-2个R3a取代的C(O)-C3-6环烷基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、CF3、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NH2、吗啉基或C(O)-吗啉基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的第八方面，提供了式II的化合物，
其中
R1是C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、CH3、OCH3、-S(O)2CH3、或C(O)NH2；
R3是被0-2个R3a取代的C(O)-C3-6环烷基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、CF3、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NH2、吗啉基或C(O)-吗啉基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了选自第一方面范围内的例示的例子的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供了选自任何上述方面范围内的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一个实施方案中，提供了包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及可用于通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的根据式I的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病或自身免疫疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、银屑病、克罗恩病、银屑病性关节炎、舍格伦综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、败血症、感染性休克、志贺氏菌病、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球肾炎、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、古德帕斯彻病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、葡萄膜炎、格-巴二氏综合征、自身免疫性肺炎症、自身免疫甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、和慢性脱髓鞘性多发性神经病。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病或自身免疫疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗所述疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、全身性发作的幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、和多发性硬化。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗类风湿性关节炎的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
此外，本发明还提供了一种治疗病症的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些病症的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和热凝集素疾病、伊文思综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、舍格伦综合征、周围神经病变、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，其中所述IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病是通过IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者给予与其他治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了本发明的化合物，其用于疗法。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自例示的化合物或例示的化合物的组合或者本文其他实施方案。
本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以采用本发明的任何和所有实施方案结合任何其他一个或多个实施方案来描述另外的更优选的实施方案。还应理解，优选实施方案的每个单独要素是其自己独立的优选实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
以下是本说明书和所附权利要求书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本文提供的对于基团或术语的初始定义适用于整个说明书和权利要求书中的那些基团或术语，单独地或作为另一基团的一部分。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都包括在本发明中。化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成。除非特别指出具体的立体化学或异构形式，否则意图指结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式以及所有几何异构形式。
当任何变量(例如，R3)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其他出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个R3取代，则所述基团可以任选地被最多两个R3基团取代，并且R3在每次出现时独立地选自R3的定义。另外，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是允许的。
当显示取代基的键交叉于连接环中两个原子的键时，则此类取代基可键合至所述环上的任何原子。当列出取代基而没有指示此类取代基是经由哪个原子键合至给定式的化合物的其余部分时，则此类取代基可以经由此类取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是允许的。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些氮原子转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所有显示和要求保护的氮原子被认为包括所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
根据本领域使用的惯例，用于本文的结构式中以描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
不在两个字母或符号之间的短划线“-”用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2通过碳原子附接。
关于式I的化合物的特定部分的术语“任选经取代的”(例如，任选经取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选经取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“经取代的烷基”二者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入在空间上不实用、合成不可行和/或内在不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所用，术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团二者。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未经取代的或经取代的，使得其一个或多个氢被另一个化学基团取代。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型的并且具有一个或多个可以在沿着链的任何稳定点处出现的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型的并且具有一个或多个可以在沿着链的任何稳定点处出现的碳-碳三键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员将理解，当在本文中使用名称“CO2”时，这旨在指基团
当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，如在“芳基烷基”中，这种结合更具体地定义了经取代的烷基将含有的取代基中的至少一个。例如，“芳基烷基”是指其中至少一个取代基是芳基如苄基的如上定义的经取代的烷基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基，并且还包括与另一个基团直接键合的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指其中至少一个取代基是杂芳基的如上定义的经取代的烷基。
当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被一至三个如上对于经取代的烷基所定义的取代基取代。
术语“烷氧基”是指被如上定义的烷基或经取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有一至四个碳的烷氧基。
应理解，本领域技术人员将对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)进行选择，以提供稳定的化合物。
如本文所用，术语“经取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自所指定组的选择取代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代或酮基(即，＝O)时，那么原子上的2个氢被取代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。除非另有说明，否则取代基被命名在核心结构中。例如，应理解当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，此取代基与核心结构的附接点在烷基部分中。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，此类组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以在从反应混合物中分离至有用的纯度以及随后配制成有效的治疗剂中幸存的化合物。优选的是，本发明所述化合物不含N-卤代、S(O)2H、或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环、双环或多环环系。C3-7环烷基旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。如本文所用，“碳环”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环的环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另有指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时形成桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环的环转化为双环的环。当环桥接时，针对环所述的取代基也可以存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳香族烃基团，如苯基和萘基，它们每一个均可以被取代。
因此，在式I的化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环辛基等，以及以下环系：
等，其任选地可以在所述一个或多个环的任何可用原子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、和
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤代取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤代取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的例子包括：
(芴基)等，其任选地可以在任何可用的碳或氮原子处被取代。优选的芳基是任选经取代的苯基。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用，并且是指经取代和未经取代的3至7元单环基团、7至11元双环基团、和10至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的此类基团的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少，并且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。完成双环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”和“杂环基”包括“杂芳基”基团，如以下所定义。
除了下面描述的杂芳基之外，示例性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧噻吩基等。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。另外的单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳香族5或6元单环基团、9或10元双环基团和11至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少并且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基可以被附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。在化合价允许的情况下，如果所述其他环是环烷基或杂环，则其另外任选地被＝O(氧代)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、氧杂蒽基等。
在式I的化合物中，优选的杂芳基包括：
等，其任选地可以在任何可用的碳或氮原子处被取代。
除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)、或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，所述提及旨在包括视情况具有0至3个、优选0至2个取代基的环，所述取代基选自以上对于芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的取代基。
术语“碳环基”或“碳环”是指饱和或不饱和的单环或双环的环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子、仍更典型地5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，或者排列为双环[5,6]或[6,6]体系的9或10个环原子。单环和双环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环的环可以是经取代的，在这种情况下，取代基选自以上对于环烷基和芳基所述的取代基。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
当术语“不饱和的”在本文中用于指环或基团时，所述环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物，以及可用作药学上可接受的化合物和/或可用于制造药学上可接受的化合物的中间体化合物的化合物。
式I的化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此预期在本发明的范围内。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量的酸或碱(如当量量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、诸如甲苯磺酸盐(tosylate)的甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱是如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸是如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)的试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使得游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物(通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中进行反应而制备。合适的盐的列表发现于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将所述公开通过引用特此并入。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或为纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。它非常特别地包括具有特定活性的外消旋形式和分离的光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法分解，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。单独的光学异构体可以由常规方法从外消旋体获得，例如像用光学活性酸形成盐，接着进行结晶。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
还考虑了本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被给予受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即，式I的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。例如，包含羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解而充当前药，从而产生配方化合物本身。这些前药优选口服给予，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。肠胃外给药可以在酯本身具有活性的情况下使用，或者在血液中发生水解的那些情况下使用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制备。
各种形式的前药在本领域中是熟知的。关于此类前药衍生物的例子，参见：
a)Bundgaard,H.,编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，和Widder,K.等人,编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人,编辑,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,Harwood Academic Publishers(1991)；以及
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
将其中的每一个通过引用并入本文。
式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应理解，所有互变异构体形式只要它们可存在都包括在本发明内。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化方法在本领域中是通常已知的。
效用
本发明的化合物调节IL-23刺激的和IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可以通过本发明的化合物调节的其他类型的细胞功能包括但不限于IL-12刺激的反应。
因此，式I的化合物通过作用于Tyk2以介导信号转导而在治疗与IL-23或IFNα的功能的调节相关，并且特别是与IL-23、IL-12和/或IFNα的功能的选择性抑制相关的病症中具有效用。此类病症包括IL-23、IL-12或IFNα相关疾病，其中发病机制通过这些细胞因子介导。
如本文所用，术语“治疗(“treating”或“treatment”)”涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当此类哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈所述疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为IL-23、IL-12和IFNα刺激的细胞反应的调节剂的活性，式I的化合物可用于治疗IL-23、IL-12或IFNα相关疾病，分别包括但不限于炎性疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫疾病，如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性狼疮红斑、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨障碍，如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增生性障碍，如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，如败血症、感染性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎，AIDS。
更特别地，可用本发明化合物治疗的特定病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素引起的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病性关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、感染性休克、和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤引起的脑缺血或神经退行性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧(hyposia)[应该是缺氧(hypoxia)]、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化物酶合酶2相关的病症、和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎和寻常型天疱疮的那些。可替代地优选治疗方法是其中病症选自缺血再灌注损伤的那些，所述缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤的方法。
当在本文使用术语“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症”或“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病或障碍”时，每一个旨在涵盖以上鉴定的所有病症，如同在长度上重复，以及由IL-23、IL-12和/或IFNα影响的任何其他病症。
因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式I的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合给予时有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症的方法可以包括单独或与彼此组合和/或与用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合地给予式I的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗与IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、钙感光蛋白(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，如阿巴卡韦；抗增殖剂，如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，)；抗疟药，如羟基氯喹；细胞毒性药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或)或其衍生物。
当与本发明化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以Physicians’DeskReference(PDR)中指示的或者如在其他方面由本领域普通技术人员确定的那些量使用。在本发明的方法中，一种或多种此类其他治疗剂可以在给予本发明化合物之前、同时或之后给予。本发明还提供了能够通过抑制Tyk2介导的信号转导来治疗IL-23、IL-12或IFNα相关病症的药物组合物，所述病症包括IL-23、IL-12和/或IFNα介导的疾病，如上所述。
配制品/药物组合物
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的给予方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据药物配制领域熟知的那些的技术来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被给予所述含有药剂的组合物的受试者；所述组合物的预期给予途径；以及所靶向的治疗性适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版(1985))中找到，将其通过方式以其全文并入本文。
式I的化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段给予，这可取决于对位点特异性治疗或待递送的药物的量的需要。局部给予通常优选用于皮肤相关疾病，并且全身性治疗优选用于癌症或癌前病症，但是也考虑其他递送模式。例如，化合物可以口服递送，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末、或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；口腔递送；肠胃外递送，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；鼻腔递送，如通过吸入喷雾；局部递送，如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以给予含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单元配制品。化合物可以适合于立即释放或延长释放的形式给予。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用设备如皮下植入物或渗透泵实现。
用于局部给予的示例性组合物包括局部载体，如(用聚乙烯胶凝化的矿物油)。
用于口服给予的示例性组合物包括悬浮液，所述悬浮液可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素、以及甜味剂或调味剂，如本领域已知的那些；以及立即释放片剂，所述立即释放片剂可含有例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，如本领域已知的那些。本发明化合物还可以通过舌下和/或颊腔给予来口服递送，例如采用模制、压缩或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可以包含快速溶解的稀释剂，如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类制剂中还可以包含高分子量赋形剂，如纤维素或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，)；和控制释放的试剂，如聚丙烯酸共聚物(例如，CARBOPOL)。还可以添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以便于制造和使用。
用于鼻用气雾剂或吸入给予的示例性组合物包括溶液，所述溶液可含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其他增溶剂或分散剂，如本领域已知的那些。
用于肠胃外给予的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，所述可注射溶液或悬浮液可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸(包括油酸)。
用于直肠给予的示例性组合物包括栓剂，所述栓剂可含有例如合适的无刺激性赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05至1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(如每天1至4次)给予。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，所述化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，给予的模式和时间，排泄率，药物组合，和特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种如人，以及家畜如狗、猫、马等。因此，当本文使用术语“患者”时，所述术语旨在包括通过调节IL-23、IL-12和/或IFNα介导的功能而受影响的所有受试者、最优选哺乳动物物种。
制备方法
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可用的许多方法合成。用于制备本发明化合物的通用合成方案描述如下。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可使用的可能技术来制备本文公开的化合物。制备本发明化合物的不同方法将对于本领域技术人员来说是明显的。另外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以便得到所希望的一种或多种化合物。通过通用方案中描述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文列出的制备和实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。可替代地，可通过已知给出对映异构体富集的产物的方法制备实施例化合物。
本部分中描述的反应和技术在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与这些反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且于是必须使用替代方法。这将有时需要做出判断来修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。还将认识到，在此领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述了对受训练的从业者的许多替代方案的权威性报道是Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley and Sons(1999))。
方案中使用的取代基不一定对应于权利要求中所使用的那些。
方案1
方案1展示了通用结构6的8-取代的2,6-二氨基-9H-嘌呤的通用合成。以8-取代的1H-嘌呤-2,6(3H,9H)-二酮(1)开始，并且在合适的碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)的存在下与三氯氧磷反应在加热下反应，得到2,6-二氯嘌呤2。在碱如氢化钠的存在下，使用合适的保护基团试剂如2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)保护2，得到适当保护的中间体3。随后可以使用适当的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)在合适的溶剂如THF中进行芳基氨基(R2ArNH2)的偶联，以得到一氯中间体4。最后，可以使此中间体在合适的催化剂(如乙酸钯)、配体(如BrettPhos)和碱(如碳酸钾)的存在下，在溶剂(如二噁烷)中在升高的温度下与胺(R3NH2)反应，以得到所希望的产物6。可替代地，当中间体4被R2＝SR’取代时，4在合适的氧化条件如过氧化氢下在催化剂如钨酸钠的存在下在乙酸中进行反应，得到中间体5，其中R2＝-SO2R’。然后可将中间体5转化为最终产物6，如前所述。
方案2
方案2展示了通用结构12的2-取代的-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺的通用合成。以适当的2-取代的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶7开始，并且在溶剂如乙酸乙酯中与合适的氧化剂如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应，得到N-氧化物中间体8。8与三氯氧磷(POCl3)的反应提供了氯化物9，其可以经受另一种类似的氧化和氯化顺序，以得到关键的二氯化物中间体11。然后可将中间体11转化为产物12，其类似于方案1中针对将中间体3转化为6描述的顺序。
实施例
式(I)的化合物和用于制备式(I)的化合物的中间体的制备可以使用以下实施例中示出的程序和有关程序来制备。这些实施例中使用的方法和条件，以及在这些实施例中制备的实际化合物并不意在限制，而意在证明如何可以制备式(I)的化合物。当不通过本文所描述的方法制备时，这些实施例中使用的起始材料和试剂通常是可商购的，或者报道在化学文献中，或者可以通过使用化学文献中描述的程序制备。
在给出的实施例中，短语“干燥且浓缩的”通常是指将在有机溶剂中的溶液经硫酸钠或硫酸镁干燥，接着过滤并且从滤液中除去溶剂(通常在减压下并且在适用于所制备的材料的稳定性的温度下)。进行柱色谱，其中使用中压色谱装置(Teledyne Corporation)，用预填充的硅胶小柱，用所指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。进行制备型高效液相色谱(HPLC)，其中使用尺寸适合于所分离的材料的量的反相柱(Waters Sunfire C18、WatersXbridge C18、Axia C18、YMC S5ODS等)，通常以适合于柱尺寸和所实现的分离的洗脱速率用甲醇或乙腈在水中(还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)递增浓度的梯度洗脱。使用ChemDraw Ultra，版本9.0.5(CambridgeSoft)测定化学名称。使用了以下缩写：
NaHCO3＝碳酸氢钠
盐水＝饱和氯化钠水溶液
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EtOAc＝乙酸乙酯
rt＝环境室温(通常为约20℃-25℃)
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
用于表征实施例的分析型LC/MS方法：
方法A：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒流动相：(A)5:95乙腈:水；(B)95:5乙腈:水
缓冲液：10mM乙酸铵
梯度范围：0％-100％B
梯度时间：3min
流速：1.11mL/min
温度＝50℃
分析时间：4min
检测：
检测器1：UV，220nm下
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
方法B：
柱＝Waters Acquity BEH C18 1.7um 2.0x 50mm
开始B％＝0
最终B％＝100
梯度时间＝1.5min
流速＝1mL/min
温度＝40℃
进样体积＝1uL
波长＝220nm
检测＝MS(ESI+)
溶剂A＝90％水-10％乙腈-0.1％TFA
溶剂B＝10％水-90％乙腈-0.1％TFA
方法C：
柱：(LCMS)BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒
流动相：(A)水；(B)乙腈
缓冲剂：0.05％TFA
梯度范围：2％-98％B(0至1min)98％B(至1.5min)98％-2％B(至1.6min)
梯度时间：1.6min
流速：0.8mL/min
分析时间：2.2min
检测：
检测器1：UV，在254nm下
检测器2：MS(ESI+)
实施例1
N2-(4-氟苯基)-8-甲基-N6-(2-(甲基磺酰基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
中间体1A：2,6-二氯-8-甲基-9H-嘌呤
将8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,9H)-二酮(2.8g，16.8mmol)在POCl3(15.7mL，169mmol)中浆化并且温热至约50℃，然后经由注射器经约3min缓慢地逐滴添加DBU(15mL，100mmol)，使溶液温热至接近回流。添加完成后，将油浴温度升高以允许所得非均相反应混合物继续回流共6h，接着冷却至室温，给出粘稠的粘性油，将所述粘性油分若干部分缓慢地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(约300mL)和碎冰(约300mL)的充分搅拌的混合物中。由于在中和过程中剧烈的CO2释放，采取预防措施以不使烧瓶溢流。在添加所有反应混合物并且气体释放平息后，添加DCM(约300mL)并且将混合物剧烈搅拌约1.5h，同时温热至室温。分离各层，并且将水性部分用另外的DCM(2x200mL)萃取，并且将合并的萃取物用盐水(约150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，倾析并且在真空中浓缩以给出油，其得到约3.6g黄橙色半固体，为粗产物。将此半固体溶解在DCM(约35mL)中并且将混合物进行超声处理，这导致从溶液中沉淀出黄色固体。通过真空过滤收集固体，将其用另外的DCM冲洗，然后在漏斗中风干，以得到1.32g(39％)棕褐色固体，为纯产物，将其直接用于下一次转化。LC/MS(M+H)：203.1。
中间体1B：2,6-二氯-8-甲基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤
向在0℃下的在DMF(20mL)中的2,6-二氯-8-甲基-9H-嘌呤(1.3g，6.40mmol)的混合物中添加在矿物油中的60％氢化钠分散液(0.512g，12.81mmol)，并且将所得深棕色混合物在此温度下搅拌15min，接着添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(1.36mL，7.68mmol)。然后允许所得混合物温热至室温并且搅拌约3h，LCMS指示起始材料完全消耗，以得到与预期产物一致的极性较小的主要产物(观察到的MH+333/335)。将反应混合物在冰浴中冷却，并且首先缓慢地逐滴添加水以淬灭，然后将内容物用另外的水稀释至约80mL的总体积。将深棕色混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取，并且将合并的萃取物用一体积的己烷稀释，并且用水(4x 40mL)、然后盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将干燥的萃取物倾析并且在真空下浓缩，得到约2.7g深红棕色油，为粗产物混合物。使用40g小柱并且加载溶解在最小量的二氯甲烷中的粗产物来使粗产物经受硅胶色谱法。然后在溶剂A(己烷)和溶剂B(EtOAc)的标准线性梯度下洗脱柱。将含有主要产物的级分合并并且浓缩，以得到445mg(21％)深红色/棕色油，为所希望的产物。LC/MS(M+H)：334.0。
中间体1C：2-氯-8-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)苯基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-9H-嘌呤-6-胺
向在THF(1mL)中的2-(甲基磺酰基)苯胺(56.5mg，0.330mmol)的-78℃溶液中添加NaHMDS(在THF中，1M)(0.330mL，0.330mmol)，并且允许搅拌所得黄色溶液约15min，然后在-78℃下逐滴添加在THF(0.5mL)中的2,6-二氯-8-甲基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤(100mg，0.300mmol)的溶液。添加完成后，允许在-78℃下搅拌所得深琥珀色溶液约3min，然后温热至0℃并且搅拌约15min。此时通过添加MeOH(约1mL)将反应淬灭，并且将混合物浓缩，以产生红色/棕色油，为粗产物。将粗产物溶解在最小量的DCM中，并且加载至4g硅胶小柱上。然后使用溶剂A(己烷)至溶剂B(乙酸乙酯)的线性梯度洗脱柱。将含有所希望的产物的级分在真空中浓缩，以得到36mg(26％)产物，为淡黄色油。LC/MS(M+H)：468.3。
实施例1：
向具有磁力搅拌棒的反应小瓶中添加2-氯-8-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)苯基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(36mg，0.077mmol)、4-氟苯胺(11mg，0.10mmol)、K2CO3(21.3mg，0.15mmol)和BrettPhos(6.2mg，0.012mmol)，并且将内容物用氮气冲洗。然后添加二噁烷(0.3mL)并且将所得混合物用氮气鼓泡几分钟，然后最终添加Pd(OAc)2(3.4mg，0.015mmol)并且在经预热的加热块中加热至115℃。在此温度下3h后，将反应冷却并且用EtOAc稀释，并且将有机溶液从不溶性无机物中用移液器移出，并且将溶液在真空下浓缩。将此残余物溶解在TFA(1.5mL)中并且搅拌30min。然后将混合物温热至50℃持续1h。将混合物在真空下浓缩，并且将所得残余物在下列条件下通过制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18，19x 250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x 10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟5％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到1.2mg(4％)的所希望的产物。LC/MS(M+H)：413.2；LC保留时间：1.34min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.73(s,1H),9.73-9.69(m,1H),9.66(s,1H),9.15-9.10(m,1H),8.36-8.23(m,2H),7.89(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.80-7.65(m,2H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),3.27(s,3H),2.46(s,3H)。
实施例2
N5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基-N7-(2-(甲基磺酰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺
中间体2A：2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-氧化物
将2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(10.8g，81mmol)在EtOAc(500mL)中混合，以给出部分悬浮液，并且经15分钟分部分添加mCPBA(18.66g，81mmol)。将所得混合物在室温下搅拌约1.5h。LCMS分析指示反应仅完成约85％，因此添加了mCPBA的添加量(2.2g)。在室温下另外搅拌30min后，通过过滤收集形成的所得沉淀物，将其用另外的冷EtOAc(50mL x 3)冲洗并且在真空下干燥，以得到12g(99％)所希望的产物，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ8.24(dd,J＝6.4,0.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,6.4Hz,1H),2.67(s,3H)。
中间体2B：7-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将在POCl3(60.0mL，644mmol)中的中间体2A(12g，80mmol)在油浴中逐渐加热至80℃，引起一些泡腾。将反应在此温度下保持15min，然后使温度逐渐达到120℃。在120℃下3h后，将反应冷却至室温并且在减压下除去POCl3以给出油，将其溶解在DCM(50mL)中，并且再浓缩并且重复，以得到棕褐色半固体。将混合物在冰浴中冷却，并且添加冷水(75mL)，以制造澄清溶液，将其转移至1L烧瓶中。在搅拌下，通过逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液将混合物缓慢地中和，直至获得约7的pH。移去冷却浴，并且将混合物在室温下搅拌30min，然后用EtOAc(200mL x 4)萃取，并且将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到12.4g(92％)的奶油状固体，为所希望的产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ8.24(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(s,3H)。
中间体2C：7-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶4-氧化物
经15min向在乙酸乙酯(500mL)中的中间体2B(10.5g，62.7mmol)的部分悬浮液中分部分添加mCPBA(15.86g，68.9mmol)。在室温下搅拌约30min后，混合物变成澄清溶液，接着沉淀出浅棕褐色固体。在室温下另外搅拌2h后，将混合物在冰浴中冷却30min，然后通过真空过滤收集沉淀的固体，并且将其用另外的冰冷的EtOAc(约10mL x 3)冲洗，接着在真空下干燥所得固体，以得到8.5g(74％)的奶油色固体，为所希望的产物。LC/MS(M+H)：184.1/186.1(3:1)。LC保留时间：0.41min(分析型HPLC方法A)。
中间体2D：5,7-二氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将中间体2C(8.5g，46.5mmol)在DMF(70mL)中浆化并且加热至50℃，然后逐滴添加甲磺酰氯(4.71mL，60.4mmol)，并且随后将所得溶液加热至80℃。2h后，添加另外的甲磺酰氯(4.71mL，60.4mmol)并且加热至95℃持续1.5h。LCMS分析指示反应完成。将反应在冰浴中冷却，然后添加冷水(250mL)以制造混浊溶液，接着逐滴添加6N氢氧化钠水溶液，直至溶液的pH为约8，导致混合物变混浊。短暂超声处理并且在冰浴中搅拌约1h后，通过真空过滤收集所得沉淀的固体，将其用水冲洗，并且然后在漏斗上在真空下干燥，以得到6.49g(69％)棕褐色固体，为所希望的产物。LC/MS(M+H)：202/204/206。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.35(s,1H),3.31(s,3H)。
中间体2E：5,7-二氯-2-甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向在0℃下的在DMF(80mL)中的中间体2D(6.50g，32.2mmol)的部分悬浮液中经15分钟分部分添加氢化钠的60％矿物油分散体(2.57g，64.3mmol)，并且允许将所得混合物温热至室温并且搅拌15分钟，然后经由注射器逐滴添加SEM-Cl(8.56mL，48.3mmol)。在添加过程中，观察到放热反应，因此在添加的后一部分中使用冷水浴。添加完成后，允许将反应混合物在室温下搅拌2h，此时LCMS分析指示反应完成。将反应在冰浴中冷却，并且用水(约140mL)缓慢稀释，并且用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的萃取物用约1/2体积的己烷(约200mL)稀释，并且用水(3x 150mL)、然后盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。倾析并且在真空下浓缩，得到黄褐色油，为粗产物(12.7g)。将此物质溶解在最小量的DCM中，并且加载至220g硅胶柱上，并且用乙酸乙酯在己烷中的线性梯度洗脱。主要产物在己烷中接近40％EtOAc附近开始洗脱，并且将含有此产物的级分在真空下浓缩，以得到4.75g(44％)的棕褐色油，为所希望的产物，将其静置后固化成棕褐色固体。LC/MS(M+H)：332.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ7.48(s,1H),5.71(s,2H),3.78-3.54(m,2H),2.75(s,3H),1.09-0.82(m,2H),-0.01(s,9H)。
中间体2F：5-氯-2-甲基-N-(2-(甲硫基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
在0℃下向在THF(10mL)中的中间体2E(1.00g，3.01mmol)和2-(甲硫基)苯胺(0.45mL，3.6mmol)的溶液中经由注射器缓慢地逐滴添加NaHMDS(在THF中，1M)(9.03mL，9.03mmol)，给出深琥珀色溶液。在0℃下30min后的LCMS分析指示在接近4.27min时完全转化为产物(观察到MH+435/437)。在冰浴中冷却后，用10mL的MeOH淬灭反应，并且将反应混合物浓缩，并且将所得残余物在30mL水与200mL乙酸乙酯之间分配。分离各层，并且将水性部分用另外的乙酸乙酯(每次100mL)萃取两次。将合并的萃取物经无水硫酸钠干燥，倾析并且浓缩，以得到棕褐色油，将其经由制备型色谱法纯化(己烷/EtOAc；40g柱)。将含有主要产物的级分在真空下浓缩，以得到黄色油，将其在真空下进一步干燥，以得到0.76g(58％)棕褐色固体，为最终产物。LC/MS(M+H)：435.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.55-7.49(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.39-7.29(m,2H),6.51-6.37(m,1H),5.65(s,2H),3.77-3.58(m,2H),2.70(s,3H),2.47(s,3H),1.05-0.84(m,2H),0.00(s,9H)。
中间体2G：5-氯-2-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
在室温下向在乙酸(10mL)中的中间体2F(0.83g，1.9mmol)和钨酸钠二水合物(0.13g，0.38mmol)的溶液中逐滴添加H2O2水溶液(2.92mL，29mmol)，在放热添加期间使用冷却浴以保持反应混合物冷却。添加完成后，移去冷却浴，并且将所得溶液在室温下搅拌2h。将反应在冰浴中冷却，并且经由移液管缓慢地添加25％硫代硫酸钠水溶液(约20mL)，使固体最终从溶液中沉淀出。添加水(50mL)，并且通过缓慢地添加饱和碳酸氢钠水溶液将所得澄清溶液中和直至pH为约7。通过真空过滤收集所得固体，并且用水冲洗并且在漏斗中干燥，以得到棕褐色固体，将所述棕褐色固体通过制备型色谱法使用40g硅胶小柱和乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液进行纯化。收集含有主要紫外活性产物的级分并且浓缩，以得到0.54g(61％)棕褐色固体，为所希望的产物。LC/MS(M+H)：467/469(约3:1)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12-8.02(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.43(ddd,J＝8.1,5.9,2.3Hz,1H),7.04(s,1H),5.67(s,2H),3.77-3.59(m,2H),3.14(s,3H),2.70(s,3H),1.04-0.87(m,2H),0.00(s,9H)。
实施例2：
向小瓶中装入在二噁烷(0.6mL)中的中间体2G(60mg，0.128mmol)、5-氟吡啶-2-胺(17.3mg，0.154mmol)、BrettPhos(8.27mg，0.015mmol)和Pd2(dba)3(11.76mg，0.013mmol)，并且将所得混合物用氮气鼓泡几分钟。鼓泡后，然后逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液(在THF中，1M，0.283mL，0.283mmol)，给出深琥珀色溶液，将其在经预热的加热块中在110℃下加热。在110℃下加热1h后，将混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将此粗物质溶解在DCM(0.2mL)中并且在室温下用TFA(1.5mL)处理30min，接着在真空下再浓缩，以得到粗产物。用以下条件通过制备型LC/MS纯化此物质：柱：Waters XBridge C18，19x 150mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到34.9mg(65％)的所希望的产物。LC/MS(M+H)：413.2；LC保留时间：1.38min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.14-8.06(m,2H),8.02-7.86(m,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(ddd,J＝9.2,8.0,3.1Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.24(s,1H),3.22(s,3H),2.65(s,3H)。
使用与先前对于实施例2的制备所述类似的方法制备实施例3-52。使用可商购的2-氨基苯甲酰胺替代实施例2中的2-(甲硫基)苯胺来制备实施例32-34。使用可商购的2-甲氧基苯胺替代实施例2中的2-(甲硫基)苯胺来制备实施例35-38。使用2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(如WO2015069310中所述制备的)替代实施例2中的2-(甲硫基)苯胺来制备实施例39和40。使用可商购的2-氨基-3-(硫代甲基)吡啶替代实施例2中的2-(硫代甲基)苯胺来制备实施例41-50。由2-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Tet.Lett.2006,47,2883-2886)使用与实施例2的制备中所述类似的程序制备实施例51-52。
下表列出了针对实施例3-52的化合物的IUPAC名称。
生物学测定
探针位移测定(SPA形式)
探针位移测定如下进行：在385孔板中，将测试化合物与人类Tyk2的氨基酸575-869对应的重组表达的His标签蛋白质(序列在以下示出)一起在2.5nM、40nM((R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺)(以下所述制备)和80μg/mL铜His-标签闪烁亲近测定珠(Perkin Elmer，目录号RPNQ0095)下，在pH 7.5的含有100μg/mL牛血清白蛋白和5％DMSO的50mM HEPES中在室温下孵育30分钟。然后通过闪烁计数定量与Tyk2结合的放射性标记的探针(制备在以下描述)的量，并且通过与无抑制剂(0％抑制)或无Tyk2(100％抑制)的孔比较来计算测试化合物的抑制。将EC50值定义为将放射性标记的探针结合抑制50％所需的测试化合物的浓度。
探针位移测定(HTRF形式)
向在测定缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、2mM DTT、50μg/mL BSA、和0.015％Brij 35)中的10μL26nM荧光素标记的探针(BMT-089233)加0.2nM抗6xHis-铽标记的抗体(Medarex，用Cisbio标记)中添加10μL重组人His标签Tyk2假激酶结构域(His-TVMV-Tyk2，575-869)至终浓度为0.5nM。在室温下1h后，在Envision读板器上测量HTRF信号(对于荧光素受体在520nm处以及对于铽供体在495nm处的发射波长下的荧光强度比)。通过与不含抑制剂的对照和不含蛋白质的对照进行比较来计算抑制百分比。生成剂量响应曲线以确定抑制50％的HTRF信号(EC50)所需的浓度。
重组His标签Tyk2的蛋白质序列(575-869)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEGSGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPENIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTSPFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSEKEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL.(SEQ ID NO:1)。
放射性标记的探针(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备如下所述进行：
2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸：将2-巯基苯甲酸(2.3mg，0.015mmol)和碳酸铯(2mg，0.006mmol)添加至5mL圆底烧瓶中。将烧瓶附接至带口的玻璃真空管线，并且在磁力搅拌下引入无水DMF(0.5mL)。将氚化甲基碘的安瓿(200mCi，Perkin-Elmer，批次3643419)添加至反应烧瓶中并且在室温下维持搅拌3h。使用放射性测量检测的过程中HPLC分析指示，与可靠标准物相比，80％转化为所希望的产物。不经纯化，在搅拌的情况下使粗产物与预先溶解在CH2Cl2(1mL)中的mCPBA(10mg，0.058mmol)在室温下反应。将反应搅拌7h，并且添加另外的mCPBA(10mg，0.058mmol)。将反应搅拌大约24h，并且HPLC分析指示35％-40％转化为所希望的磺酸盐产物。通过半制备型HPLC(Luna 5um C18(10X 250cm)；A：MeOH/H2O＝15/85(0.1％TFA)；B：MeOH；270nm；0-8min 0％B 1ml/min；8-10min 0％B 1-3ml/min；10-55min 0％B 3ml/min；55-65min 0-％10B 3ml/min；65-75min 10％-50％B 3ml/min；75-80min 50％-100％B3ml/min)纯化粗产物，以给出通过其HPLC、与可靠标准物共洗脱鉴定的81mCi(40％放射化学产率)的2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸产物。通过HPLC测量放射化学纯度为99％(Luna 5u C18(4.6X 150cm)；A：H2O(0.1％TFA)；B：MeOH；1.2ml/min；270nm；0-10min 20％B；10-15min 20％-100％B；15-25min 100％B)。将产物溶解在无水乙腈中，以给出5.8mCi/mL的最终溶液活性。
(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺：将在乙腈中的2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸(23.2mCi)的溶液添加至5mL圆底烧瓶中，然后将其附接至真空管线并且小心地蒸发至干。将溶解在无水DMF(1.5mL)中的(R)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-N,8-二甲基-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(如在WO2004/106293和Dyckman等人,Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,383-386(2011)中所述制备的)(1.1mg，0.0033mmol)和PyBOP(2mg，0.0053mmol)添加至烧瓶中，接着添加N,N-二异丙基乙胺(0.010mL)。将所得澄清溶液在室温下搅拌18h。HPLC分析(Luna 5u C18(4.6X 150cm)；A：H2O(0.1％TFA)；B：MeOH；1.2ml/min；335nm；0-20min 50％B；20-25min 50％-100％B；25-30min 100％B)指示，通过与非放射性标记的(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的样品进行保留时间比较，大约20％转化为所希望的产物。将粗反应混合物通过半制备型HPLC纯化(Luna 5u C18(10X 250cm)；A：MeOH/H2O＝50/50(0.1％TFA)；B：MeOH；335nm；0-40min 0％B 3ml/min；40-45min 0-100％B 3ml/min)。将纯化程序进行第二次，以产生总计1.7mCi(7％放射化学产率)的放射化学纯度为99.9％的所希望的产物。氚化产物的质谱分析(m/z M+H 527.33)用于确定80.6Ci/mmol下的特定活性。
探针位移数据
(除非另有说明，否则使用SPA测定形式)
Kit225 T细胞测定
将具有稳定整合的STAT依赖性萤光素酶报告基因的Kit225 T细胞接种在含有10％热灭活的FBS(Gibco)和100U/mL PenStrep(Gibco)的RPMI(Gibco)中。然后用20ng/mL人重组IL-23或200U/mL人重组IFNα(PBL干扰素源)刺激细胞5-6小时。根据制造商的说明，使用萤光素酶测定系统(Promega)测量萤光素酶表达。通过与0％抑制的无抑制剂对照孔和100％抑制的未刺激的对照孔比较来计算抑制数据。生成剂量响应曲线以确定抑制50％的细胞反应所需的浓度(IC50)，如通过非线性回归分析得到。
Kit225 T细胞抑制数据
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应的调节剂的杂双环化合物
<130> 12646-WO
<160> 1
<170> PatentIn版本 3.5
<210> 1
<211> 317
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Arg Phe Gln Gly His Met Asn Leu Ser Gln Leu Ser Phe His Arg Val
20 25 30
Asp Gln Lys Glu Ile Thr Gln Leu Ser His Leu Gly Gln Gly Thr Arg
35 40 45
Thr Asn Val Tyr Glu Gly Arg Leu Arg Val Glu Gly Ser Gly Asp Pro
50 55 60
Glu Glu Gly Lys Met Asp Asp Glu Asp Pro Leu Val Pro Gly Arg Asp
65 70 75 80
Arg Gly Gln Glu Leu Arg Val Val Leu Lys Val Leu Asp Pro Ser His
85 90 95
His Asp Ile Ala Leu Ala Phe Tyr Glu Thr Ala Ser Leu Met Ser Gln
100 105 110
Val Ser His Thr His Leu Ala Phe Val His Gly Val Cys Val Arg Gly
115 120 125
Pro Glu Asn Ile Met Val Thr Glu Tyr Val Glu His Gly Pro Leu Asp
130 135 140
Val Trp Leu Arg Arg Glu Arg Gly His Val Pro Met Ala Trp Lys Met
145 150 155 160
Val Val Ala Gln Gln Leu Ala Ser Ala Leu Ser Tyr Leu Glu Asn Lys
165 170 175
Asn Leu Val His Gly Asn Val Cys Gly Arg Asn Ile Leu Leu Ala Arg
180 185 190
Leu Gly Leu Ala Glu Gly Thr Ser Pro Phe Ile Lys Leu Ser Asp Pro
195 200 205
Gly Val Gly Leu Gly Ala Leu Ser Arg Glu Glu Arg Val Glu Arg Ile
210 215 220
Pro Trp Leu Ala Pro Glu Cys Leu Pro Gly Gly Ala Asn Ser Leu Ser
225 230 235 240
Thr Ala Met Asp Lys Trp Gly Phe Gly Ala Thr Leu Leu Glu Ile Cys
245 250 255
Phe Asp Gly Glu Ala Pro Leu Gln Ser Arg Ser Pro Ser Glu Lys Glu
260 265 270
His Phe Tyr Gln Arg Gln His Arg Leu Pro Glu Pro Ser Cys Pro Gln
275 280 285
Leu Ala Thr Leu Thr Ser Gln Cys Leu Thr Tyr Glu Pro Thr Gln Arg
290 295 300
Pro Ser Phe Arg Thr Ile Leu Arg Asp Leu Thr Arg Leu
305 310 315

Claims (11)

1.一种具有下式I的化合物：
其中：
X是-N-或-CH-；
Y是-N-或-CH-；
C1-6烷基或C3-8环烷基；
R2是被0-4个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环或2-吡咯烷酮；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其具有下式：
其中：
R1是氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R2是被0-4个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，
其中：
R1是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2是被0-3个R2a取代的C5-8芳基或C5-8杂芳基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，
其中：
R1是氢或C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是C(O)-C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，每个基团被0-4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2R2b、C(O)NR2cR2d或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
R2b是氢或C1-4烷基；
R2c是氢或C1-4烷基；
R2d是氢或C1-4烷基；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是被0-4个R3a取代的C(O)-C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2C1-4烷基、C(O)NH2或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是被0-4个R3a取代的C(O)-C3-6环烷基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR3bR3c、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的C(O)-5-7元杂环；
R3b是氢或C1-4烷基；
R3c是氢或C1-4烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，
其中：
R1是C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2C1-4烷基、C(O)NH2或被0-2个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；
Rb是氢或C1-4烷基；
R3是被0-2个R3a取代的C(O)-C3-6环烷基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、CF3、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NH2、吗啉基或C(O)-吗啉基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7的化合物，
其中
R1是C1-4烷基；
R2是被0-2个R2a取代的苯基或吡啶基；
R2a在每次出现时独立地是氢、CH3、OCH3、-S(O)2CH3、或C(O)NH2；
R3是被0-2个R3a取代的C(O)-C3-6环烷基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基；
R3a在每次出现时独立地是氢、卤代、OH、CF3、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NH2、吗啉基或C(O)-吗啉基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-8中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
10.一种治疗疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中所述疾病是炎性疾病或自身免疫疾病。
11.权利要求10的方法，其中所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、或狼疮。
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