ES2895107T3 - Compuestos heterobicíclicos útiles como moduladores de las respuestas de IL-12, IL-23 y/o IFN alfa - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8; R2 es arilo C5-8 o heteroarilo C5-8, sustituido con 0-4 R2a; R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C1-4; R2c es hidrógeno o alquilo C1-4; R2d es hidrógeno o alquilo C1-4; Rb es hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es C(O)-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 o un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a; R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, - C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)- heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R3b es hidrógeno o alquilo C1-4; R3c es hidrógeno o alquilo C1-4; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterobicíclicos útiles como moduladores de las respuestas de IL-12, IL-23 y/o IFN alfa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. En el presente documento, se proporcionan compuestos heterobicíclicos sustituidos, composiciones que comprenden tales compuestos y usos de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa en un mamífero.

Antecedentes de la invención

Las citocinas heterodiméricas interleucina IL-12 e IL-23, que comparten una subunidad p40 común, son producidas por células presentadoras de antígeno activadas, y son fundamentales en la diferenciación y proliferación de los linfocitos Th1 y Th17, dos linajes de linfocitos T efectores que desempeñan un papel clave en la autoinmunidad. IL-23 se compone de la subunidad p40 junto con una subunidad p19 única. IL-23, que actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-23R e IL-12Rp1, es esencial para la supervivencia y expansión de los linfocitos Thl7, que producen citocinas proinflamatorias tales como IL-17A, IL-17F, IL-6 y TNF-a (McGeachy, M.J. et al., "The link entre IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinas son fundamentales para mediar en la patobiología de varias enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y lupus. IL-12, además de la subunidad p40 en común con la IL-23, contiene una subunidad p35 y actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-12Rp1 e IL-12Rp2. IL-12 es esencial para el desarrollo de los linfocitos Th1 y la secreción de IFNy, una citocina que desempeña un papel fundamental en la inmunidad mediante la estimulación de la expresión del MHC, el cambio de clase de los linfocitos B a las subclases de IgG y la activación de macrófagos (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferongamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).

La importancia de las citocinas que contienen p40 en la autoinmunidad se demuestra con el descubrimiento de que los ratones deficientes en cualquiera de p40, p19 o IL-23R están protegidos de la enfermedad en modelos de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus y psoriasis, entre otros (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).

En la enfermedad humana, se ha medido una alta expresión de p40 y p19 en las lesiones psoriásicas, y los linfocitos Th17 han sido identificados en las lesiones activas del cerebro de pacientes con EM y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn activa (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Los niveles de ARNm de p19, p40 y p35 en pacientes con LES activo también mostraron ser significativamente más altos en comparación con los de pacientes con LES inactivo (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220--223 (2007)), y los linfocitos T de pacientes con lupus tienen un fenotipo Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).

Por otra parte, los estudios de asociación del genoma han identificado una serie de locus asociados con enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas que codifican factores que funcionan en las vías IL-23 e IL-12. Estos genes incluyen IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 y STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).

De hecho, el tratamiento anti-p40, que inhibe tanto la IL-12 como la IL-23, así como los tratamientos anti-p19 específicos de la IL-23 han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la autoinmunidad en enfermedades incluyendo la psoriasis, la enfermedad de Crohn y la artritis psoriásica (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Por lo tanto, se puede esperar que los agentes que inhiben la acción de IL-12 e IL-23 tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunitarios humanos.

El grupo de tipo I de los interferones (IFN), que incluyen los miembros IFNa, así como IFNp, IFNe, IFNk e IFNui, actúan a través de un heterodímero receptor IFNa/p (IFNAR). Los IFN de tipo I tienen múltiples efectos tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo, incluyendo la activación de las respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares, así como la potenciación de la expresión y la liberación de autoantígenos (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).

En los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune potencialmente fatal, se ha demostrado el aumento de los niveles en suero del interferón (IFN)a (un interferón de tipo I) o una mayor expresión de los genes regulados por el IFN de tipo I (lo que se denomina distintivo de IFNa) en células mononucleares de sangre periférica y en órganos afectados en la mayoría de los pacientes (Bennett, et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of lasercaptured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722—1733 (2004)), y varios estudios han demostrado que los niveles en suero de IFNa se correlacionan con la actividad y la gravedad de la enfermedad (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Se evidencia un papel directo del IFNa en la patobiología del lupus gracias a la observación de que la administración de IFNa a pacientes con enfermedades malignas o víricas puede inducir un síndrome similar al lupus. Por otra parte, la eliminación del IFNAR en ratones propensos al lupus proporciona una alta protección contra la autoinmunidad, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), y los estudios de asociación del genoma han identificado locus asociados con el lupus que codifican factores que funcionan en la vía del interferón de tipo I, incluyendo IRF5, IKBKE, TYK2 y STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Además del lupus, existen evidencias de que la activación aberrante de las vías mediadas por el interferón de tipo I son importantes en la patobiología de otras enfermedades autoinmunes tales como el síndrome de Sjogren y la esclerodermia (Báve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferonalpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Por lo tanto, cabe esperar que los agentes que inhiben la acción de las respuestas del interferón de tipo I tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunes humanos.

La tirosina quinasa 2 (Tyk2) es un miembro de la familia de las tirosina quinasas no receptoras Janus (JAK), y se ha demostrado que es fundamental en la regulación de la cascada de transducción de señales cadena abajo de los receptores para la IL-12, la IL-23 y los interferones de tipo de I tanto en ratones (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) y seres humanos (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). La Tyk2 media en la fosforilación inducida por el receptor de los miembros de la familia de factores de transcripción STAT, una señal esencial que conduce a la dimerización de las proteínas STAT y a la transcripción de genes proinflamatorios dependientes de STAT. Los ratones deficientes en Tyk2 son resistentes a los modelos experimentales de colitis, psoriasis y esclerosis múltiple, lo que demuestra la importancia de la señalización mediada por Tyk2 en la autoinmunidad y los trastornos relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).

En los seres humanos, los individuos que expresan una variante inactiva de Tyk2 están protegidos de la esclerosis múltiple y, posiblemente, de otros trastornos autoinmunes (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). Los estudios de asociación del genoma han demostrado que otras variantes de Tyk2 están asociadas con trastornos autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la psoriasis, el lupus sistémico eritematoso y la artritis reumatoide, lo que demuestra aún más la importancia de Tyk2 en la autoinmunidad (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).

En vista de las afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de la citocinas y/o de los interferones, nuevos compuestos capaces de modular las citocinas y/o los interferones, tales como IL-12, IL-23 y/o IFNa, pueden proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes que lo necesitan. Se hace referencia además al documento WO2009/131687.

Sumario de la invención

La invención se dirige a compuestos de Fórmula I que son útiles como moduladores de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2.

La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona un método para la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk-2 que comprende administrar, a un hospedador en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias.

Una realización es al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios y autoinmunes. Para los propósitos de la presente invención, una enfermedad o trastorno inflamatorio y autoinmune incluye cualquier enfermedad que tenga un componente inflamatorio o autoinmune.

Otra realización es al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I), en los que:

R1 es hidrógeno, alquilo C i-6 o cicloalquilo C3-8;

R2 es arilo C5-s o heteroarilo C5-s, sustituido con 0-4 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)2R2b, C(O)NR2cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2c es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2d es hidrógeno o alquilo C1-4;

Rb es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-10, arilo C^6-10 o un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;

R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C1-4;

R3c es hidrógeno o alquilo C1-4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un segundo aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en los que:

R1 es hidrógeno, alquilo C^1-4 o cicloalquilo C^3-6;

R2 es arilo C^5-8 o heteroarilo C^5-8, sustituido con 0-3 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -S(O)²R2b, C(O)NR2cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2d es hidrógeno o alquilo C^1.4;

Rb es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-10, arilo C^6-10 o un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;

R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF³, CF³, CHF², CN, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un tercer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en los que:

R1 es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -S(O)²R2b, C(O)NR2cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2d es hidrógeno o alquilo C^1-4;

Rb es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-10, arilo C^6-10 o un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;

R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF³, CF³, CHF², CN, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un cuarto aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en los que:

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -S(O)²R2b, C(O)NR2cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2d es hidrógeno o alquilo C^1-4;

Rb es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o piridazinilo, sustituido con 0-4 R3a;

R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF³, CF³, CHF², CN, alquilo C^1-6, alcoxi C^1.6, -C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un quinto aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I), en los que:

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -S(O)²-alquilo C^1-4, C(O)NH² o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; Rb es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-6, fenilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o piridazinilo, sustituido con 0-4 R3a; R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF³, CF³, CHF², CN, alquilo C^1-6, alcoxi C^1.6, C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un sexto aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I), en los que:

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1.6, -S(O)²-alquilo C^1-4, C(O)NH² o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; Rb es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-6, fenilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o piridazinilo, sustituido con 0-2 R3a; R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, CF³, CN, alquilo C^1-3, alcoxi C^1.3, -C(O)NH², morfolinilo o C(O)-morfolinilo;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un séptimo aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I), en los que

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, CH³, OCH³, -S(O)²CH³ o C(O)NH²;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-6, fenilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o piridazinilo, sustituido con 0-2 R3a; R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, CF³, CN, alquilo C^1-3, alcoxi C^1.3, -C(O)NH², morfolinilo o C(O)-morfolinilo;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos ilustrados dentro del alcance del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los anteriores aspectos.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales, que comprenden compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere además a un compuesto de acuerdo con la fórmula I para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula I para tratar una enfermedad inflamatoria o autoinmune.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en el que la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, lupus cutáneo, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, escleroderma sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Grave, lupus discoide eritematoso, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus insulinodependiente, septicemia, choque séptico, Shigelosis, pancreatitis (aguda o crónica), glomerulonefritis, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, miastenia grave, pancreatitis (aguda o crónica), espondilitis anquilosante, pénfigo vulgar, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolípido, trombocitopenia idiopática, vasculitis asociada a ANCA, pénfigo, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), dermatomiositis, polimiositis, uveítis, síndrome de Guillain-Barre, inflamación pulmonar autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad ocular inflamatoria autoinmune y polineuropatía desmielinizante crónica.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune, en el que la enfermedad se selecciona de lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes de tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una artritis reumatoide.

Además, la presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una afección, en el que la afección se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria del intestino, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de la aglutinina de frío y calor, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa, en el que la enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa es una enfermedad estimulada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I junto con otros agentes terapéuticos para su uso en el tratamiento de enfermedades.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.

En otra realización, los compuestos de fórmula I se seleccionan entre compuestos ejemplificados o combinaciones de compuestos ejemplificados u otras realizaciones del presente documento.

La presente invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos y/o realizaciones de la invención indicadas en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales más preferidas. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Asimismo, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Definiciones

Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Están contempladas todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica concretas.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R3 y, en cada caso, R3 se selecciona independientemente entre la definición de R3. También, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por tanto, se considera que todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido

(N -O ).

De acuerdo con una convención usada en la técnica,

se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente con el núcleo o la estructura principal.

Se usa un guion "-" que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH² está unido a través del átomo de carbono.

La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un determinado resto del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1, 2 o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo substituido" como se define posteriormente. Los expertos en la materia entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir sustitución o patrón de sustitución alguno que sea estéricamente irrealizable, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable.

Como se usa en el presente documento, la expresión "al menos una entidad química" es intercambiable con la expresión "un compuesto".

Como se usa en el presente documento, se pretende que el término "alquilo" o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el número de átomos de carbono especificado.

Por ejemplo, "alquilo C^1-10" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C¹, C², C³, C⁴, C⁵, Ce, Además, por ejemplo, " alquilo C¹-C⁶" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de forma que uno o más de sus átomos de hidrógeno se han sustituido por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C^2-6 " (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquilo C², grupos alquenilo C³,

C⁴, C⁵ y Ce. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.

"Alquinilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C^2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C², C³, C⁴, C⁵ y Ce; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

Un experto en el campo entenderá que, cuando se usa la designación "CO²" en el presente documento, esta pretende referirse al grupo

O

c O

Cuando se usa el término "alquilo", junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por tanto, el término aril-alquilo (C^0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, aril-alquilo (C⁰). El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.

Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para los grupos alquilo sustituidos.

El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido por alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.

Debe entenderse que las selecciones para todos los grupos, incluyendo, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, serán realizadas por un experto en el campo, proporcionando compuestos estables.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto, (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. A menos que se especifique de otro modo, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la parte alquilo. Los dobles enlaces de anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y la formulación subsiguiente en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos citados en el presente documento no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Cicloalquilo C^3-7 pretende incluir grupos cicloalquilo C³, C⁴, C⁵, C6 y C⁷. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "resto carbocíclico" significa cualquier anillo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, o anillo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Obsérvese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.

Por consiguiente, en los compuestos de fórmula I, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas anulares:

y similares, que opcionalmente puede estar sustituido en cualquier átomo disponible del/de los anillo/s. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y

El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, b i-y trifluorometilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.

Por tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen:

(fluorenilo) y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.

Los términos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se pueden usar indistintamente, y se refieren a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 elementos, grupos bicíclicos de 7 a 11 elementos y grupos tricíclicos de 10 a 15 elementos, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. Como se usan en el presente documento, los términos grupos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroarilo", como se define a continuación.

Además de los grupos heteroarilo descritos a continuación, los grupos heterociclilo monocíclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1 -piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo. Los grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos aromáticos de 5 o 6 elementos, grupos bicíclicos de 9 o 10 elementos y grupos tricíclicos de 11 a 14 elementos que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o átomos de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido con =O (oxo).

Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos ilustrativos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.

Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

En los compuestos de fórmula I, los grupos heteroarilo preferidos incluyen:

y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.

A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2, sustituyentes seleccionados de los mencionados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea adecuado.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en el que todos los átomos de todos los anillos son átomos de carbono. Por tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos por anillo, aún más normalmente 5 o 6 átomos por anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos por anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos por anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre los enumerados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.

El término "heteroátomos" debe incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.

A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en el campo, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre (sin ionización) o pueden formar sales, que también están dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye una referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal(es)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal/sales" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula I, contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación, que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, están incluidas dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácidos ilustrativas incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, NN'-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto precursor se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).

Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de una rotación limitada de aproximadamente uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca muy especialmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad específica. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.

El término "profármaco" denota un compuesto que, tras la administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula I, y/o una sal y/o un solvato del mismo.

Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquil C-i--6-bencilo, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C-i-6-alquilo C^1-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C^1-6-alquilo C^1-6, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Dichos ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a) Bundgaard, H., ed., "Design of Prodrugs", Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods en Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., "A Textbook of Drug Design and Development", pág. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992),

cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia.

Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Se ha de entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener-isómeros trans y cis.

Se deberá entender además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula I también están incluidos en el alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

UTILIDAD

Los compuestos de la invención modulan las funciones celulares estimuladas por IL-23 y estimuladas por IFNa, incluyendo la transcripción de genes. Otros tipos de funciones celulares que pueden ser moduladas por los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, las respuestas estimuladas con IL-12.

Por consiguiente, los compuestos de fórmula I tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de la función de IL-23 o IFNa y, en particular, la inhibición selectiva de la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa, actuando sobre Tyk2 para mediar la transducción de señales. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa, en las que los mecanismos patógenos están mediados por estas citocinas.

Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.

En vista de su actividad como moduladores de las respuestas celulares estimuladas por IL-23, IL-12 e IFNa, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa que incluyen, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, lupus cutáneo, nefritis por lupus, lupus discoide eritematoso, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias que incluyen CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de resorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, y Shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales, o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.

Más particularmente, las dolencias o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de la dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, lupus cutáneo, nefritis por lupus, lupus discoide eritematoso, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo la infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o malignidad, y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Son realizaciones preferidas de la invención aquellas en las que la afección se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, son realizaciones preferidas de la invención aquellas en las que la afección se selecciona entre lesión de reperfusión e isquemia, incluyendo la lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a apoplejía y la lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio. Otra realización preferida de la invención es aquella en la que la afección es mieloma múltiple.

Cuando se usan las expresiones "afección asociada a IL-23, IL-12 y/o IFNa" o "enfermedad o trastorno asociado a IL-23, IL-12 y/o IFNa" en el presente documento, cada una pretende abarcar todas las dolencias anteriormente identificadas como si se repitiera en toda su longitud, así como cualquier otra afección que se vea afectada por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

Por tanto, la presente invención proporciona al menos un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de dichas afecciones. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir la función de iL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades.

Las realizaciones de la invención para tratar afecciones asociadas a IL-23, IL-12 y/o IFNa pueden comprender la administración de compuestos de Fórmula I solos o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades asociadas con IL-23, IL-12 y/o IFNa.

Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.

Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en "Physicians' Desk Reference" (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia. En los métodos de la presente invención, dichos uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con IL-23, IL-12 o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2, incluyendo las enfermedades mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa, como se ha descrito anteriormente.

FORMULACIONES/COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen sin limitación el tipo y la naturaleza del principio activo a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el principio; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a edición.

Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco a administrar. La administración tópica se prefiere en general para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se prefiere para dolencias cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otras vías de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones inyectables estériles o no ac.); por vía nasal tal como mediante pulverizador de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Se pueden administrar formulaciones de dosificación unitaria que contengan vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación prolongada se pueden conseguir con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones ilustrativas para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para transmitir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y edulcorantes o aromatizantes tal como es conocido en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden incluir, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidas en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, fabricados por compresión o liofilizados. Las composiciones ilustrativas pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones también se pueden incluir excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a mucosas tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMc ), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes de control de la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). Lubricantes, emolientes, aromas, agentes colorantes y estabilizadores también se pueden añadir para facilitar la fabricación y el uso.

Las composiciones ilustrativas para administración mediante aerosol o inhalación nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubilización o dispersión tales como los conocidos en la técnica.

Las composiciones ilustrativas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolvente parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluido ácido oleico.

Las composiciones ilustrativas para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Un experto habitual en la materia puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, e incluye cantidades de dosificación ilustrativas para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de principio activo al día, que se pueden administrar en una sola dosis, o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto concreto se puede variar y dependerán de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y la frecuencia de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la dolencia particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, con máxima preferencia especie de mamífero tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. Por tanto, cuando el término "paciente" se usa en el presente documento, este término pretende incluir todos los sujetos, lo más preferentemente, las especies de mamíferos que se ven afectadas por la modulación de las funciones mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante cualquier método disponible para los expertos en la materia de la química orgánica. Los esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención se describen a continuación. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia métodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas de la síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa, dando el compuesto o los compuestos deseados. Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse mediante técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales por separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos.

Las reacciones y técnicas descritas en esta sección se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se realizan. También, en la descripción de los procedimientos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de la reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un experto en la materia y, por lo tanto, deben usarse métodos alternativos. En ocasiones, esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro a fin de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier vía de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un texto de referencia imprescindible que desvela las muchas alternativas al profesional capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Tercerca Edición, Wiley and Sons (1999)).

Los sustituyentes utilizados en los esquemas no se corresponden necesariamente con los utilizados en las reivindicaciones.

El Esquema 1 ilustra una síntesis general de 2,6-diamino-9H-purinas sustituidas en 8 de la estructura general 6. Comenzando con 1H-purina-2,6(3H, 9H)-diona sustituida en 8 (1) y haciendo reaccionar con oxicloruro de fósforo en presencia de una base adecuada tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) con calentamiento, se produce la 2,6-dicloropurina 2. La protección de 2 utilizando un reactivo de grupo protector adecuado tal como cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-Cl) en presencia de una base tal como hidruro de sodio proporciona el producto intermedio 3 protegido adecuadamente. Se puede realizar el acoplamiento posterior de un grupo arilamino (R²ArNH²) utilizando una base apropiada tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS) en un disolvente adecuado tal como THF para producir el producto intermedio monocloro 4. Finalmente, este producto intermedio se puede hacer reaccionar con una amina (R³NH²) en presencia de un catalizador adecuado tal como acetato de paladio, un ligando tal como BrettPhos y una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como dioxano a temperatura elevada, produciendo el producto deseado 6. Como alternativa, cuando el producto intermedio 4 se sustituye con R² = SR', la reacción de 4 en condiciones de oxidación adecuadas tales como peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como tungstato de sodio en ácido acético produce el producto intermedio 5 donde R² = -SO²R'. El producto intermedio 5 se puede convertir a continuación en el producto final 6 como se ha descrito anteriormente.

El esquema 2 ilustra una síntesis general de 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diaminas sustituidas en 2 de la estructura general 12. Comenzando con la 3H-imidazo[4,5-b]piridina sustituida en 27 apropiada y haciendo reaccionar con un agente oxidante adecuado tal como ácido meta-cloroperbenzoico (m-CPBA) en un disolvente tal como acetato de etilo, se obtiene el N-óxido intermedio 8. La reacción de 8 con oxicloruro de fósforo (POCh) proporciona el cloruro 9 que puede someterse a otra secuencia de oxidación y cloración similar para producir el producto intermedio de dicloruro clave 11. A continuación, el producto intermedio 11 se puede convertir en el producto 12 de manera similar a la secuencia descrita en el Esquema 1 para la conversión del producto intermedio 3 en 6.

Ejemplos

La preparación de los compuestos de Fórmula (I) y de los productos intermedios usados en la preparación de compuestos de Fórmula (I), se puede realizar usando procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones usados en estos ejemplos y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de Fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de química.

En los ejemplos dados, la expresión "se desecó y se concentró" se refiere, en general, a un desecado de una solución en un disolvente orgánico bien sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio, seguido de la filtración y la eliminación del disolvente de la fracción filtrada (en general, a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se está preparando). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice previamente envasados usando un aparato de cromatografía a presión media (Teledyne Corporation), eluyendo con el disolvente o la mezcla de disolventes indicados. La cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, High Performance Liquid Chromatography) preparativa se realizó usando una columna de fase inversa (Waters Sunfire C¹⁸, Waters Xbridge C¹⁸, PHENOMENEX® Axia C¹⁸, YMC S5 ODS o similar) de un tamaño apropiado para la cantidad de material que se estaba separando, en general, eluyendo con un gradiente de concentración creciente de metanol o acetonitrilo en agua, que también contiene ácido trifluoroacético al 0,05 % o 0,1 %, o acetato de amonio 10 mM, a una velocidad de elución adecuada para el tamaño de la columna y la separación que debe lograrse. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usan las abreviaturas siguientes:

NaHCO³ = bicarbonato de sodio

salmuera = solución acuosa saturada de cloruro sódico

DCM = diclorometano

DIEA = W,W-diisopropiletilamina

DMAP = 4-(W,W-dimetilamino)piridina

DMF = W,W-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

EtOAc = acetato de etilo

ta = temperatura ambiente (en general, de aproximadamente 20-25 °C)

TEA = trietilamina

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

Métodos analíticos de LC/MS (cromatografía líquida con espectrofotometría de masas, Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) empleados en la caracterización de ejemplos:

Método A:

Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 ^m

Fase móvil: (A) acetonitrilo:agua a 5:95; (B) acetonitrilo:agua a 95:5

Tampón: acetato amónico 10 mM

Intervalo del gradiente: 0-100 % de B

Tiempo del gradiente: 3 min

Caudal: 1,11 ml/min

Temp. = 50 °C

Tiempo de análisis: 4 min

Detección:

Detector 1: UV a 220 nm

Detector 2: MS (ESI+) (espectrometría de masas de ionización por electronebulización, Positive Electrospray lonization Mass Spectrometry)

Detector 3: ELSD

Método B:

Columna = Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm

% inicial de B = 0

% final de B = 100

Tiempo de gradiente = 1,5 min

Caudal = 1 ml/min

Temp. = 40 °C

Volumen de iny. = 1 ul

Longitud de onda = 220 nm

Detección = MS (ESI+)

Disolvente A = 90 % de agua-10 % de acetonitrilo-0,1 % de TFA

Disolvente B = 10 % de agua-90 % de acetonitrilo-0,1 % de TFA

Método C:

Columna: (LC/MS) BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 ^m

Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo

Tampón: TFA al 0,05 %

Intervalo del gradiente: 2 %-98 % de B (de 0 a 1 min); 98 % de B (hasta 1,5 min); 98 %-2 % de B (hasta 1,6 min) Tiempo del gradiente: 1,6 min

Caudal: 0,8 ml/min

Tiempo de análisis: 2,2 min

Detección:

Detector 1: UV a 254 nm

Detector 2: MS (ESI+)

EJEMPLO 1 (no de acuerdo con la invención)

N2-(4-fluorofenil)-8-metil-N6-(2-(metilsulfonil)fenil)-9H-purin-2,6-diamina

Producto intermedio 1A: 2,6-dicloro-8-metil-9H-purina

Se suspendió 8-metil-1H-purin-2,6(3H,9H)-diona (2,8 g, 16,8 mmol) en POCl3 (15,7 ml, 169 mmol) y se calentó hasta ~50 °C, a continuación, se añadió lentamente DBU (15 ml, 100 mmol) gota a gota con una jeringa durante ~3 min, lo que provocó que la solución se calentara hasta casi el reflujo. Una vez completada la adición, se aumentó la temperatura del baño de aceite para permitir que la mezcla de reacción heterogénea resultante continuara a reflujo durante un total de 6 h, seguido del enfriamiento hasta la ta, dando un aceite viscoso espeso que se vertió lentamente en varias porciones en una mezcla bien agitada de bicarbonato de sodio acuoso saturado (~300 ml) y hielo triturado (~300 ml). Se tomaron precauciones para que el matraz no se desbordara debido a la vigorosa evolución de CO2 durante la neutralización. Una vez que se hubo añadido toda la mezcla de reacción y que hubo cesado el desprendimiento de gas, se añadió d Cm (~300 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante ~1,5 h mientras se calentaba hasta la ta. Se separaron las capas y se extrajo la parte acuosa con DCM adicional (2 x 200 ml), y se lavaron los extractos combinados con salmuera (~150 ml), se desecaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron y se concentraron al vacío, dando un aceite que proporcionó ~3,6 g de un semisólido amarillo anaranjado como producto en bruto. Se disolvió este semisólido en d Cm (~35 ml) y se trató la mezcla con ultrasonidos, lo que provocó que precipitara un sólido amarillo de la solución. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío, se enjuagó con DCM adicional y luego se desecó al aire en el embudo, produciendo 1,32 g (39%) de un sólido de color castaño como producto puro que se utilizó directamente en la siguiente transformación. LC/MS (M+H): 203,1.

Producto intermedio 1B: 2,6-dicloro-8-metil-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina

A una mezcla de 2,6-dicloro-8-metil-9H-purina (1,3 g, 6,40 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C, se añadió una dispersión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (0,512 g, 12,81 mmol), y la mezcla de color pardo oscuro resultante se agitó a esta temperatura durante 15 min, seguido de la adición de (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (1,36 ml, 7,68 mmol). A continuación, se dejó calentar la mezcla resultante hasta la ta y se agitó durante ~3 h, la LCMS indicó el consumo completo del material de partida, produciendo un producto principal menos polar acorde al producto esperado (observación de MH+ = 333/335). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se añadió inicialmente agua gota a gota lentamente para inactivar, a continuación, se diluyó el contenido con agua adicional hasta un volumen total de ~80 ml. Se extrajo la mezcla de color pardo oscuro con EtOAc (3 x 50 ml), y se diluyeron los extractos combinados con un volumen de hexanos y se lavaron con agua (4 x 40 ml) y, a continuación, con salmuera antes de desecar sobre sulfato de sodio anhidro. La decantación de los extractos desecados y la concentración al vacío proporcionó ~2,7 g de un aceite pardo rojizo oscuro como mezcla de producto en bruto. Se sometió el producto en bruto a cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de 40 g y cargando el producto en bruto disuelto en una cantidad mínima de diclorometano. A continuación, se eluyó la columna bajo un gradiente lineal convencional de disolvente A (hexanos) y disolvente B (EtOAc). Se combinaron las fracciones que contenían el producto principal y se concentraron proporcionando 445 mg (21 %) de un aceite de color rojo oscuro/pardo como el producto deseado. LC/MS (M+H): 334,0.

Producto intermedio 1C: 2-cloro-8-metil-N-(2-(metilsulfonil)fenil)-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-9H-purin-6-amina

A una solución a -78 °C de 2-(metilsulfonil)anilina (56,5 mg, 0,330 mmol) en THF (1 ml), se añadió NaHMDS (1 M en THF) (0,330 ml, 0,330 mmol), y se dejó agitar la solución amarilla resultante ~15 min, tras lo que se añadió gota a gota una solución de 2,6-dicloro-8-metil-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina (100 mg, 0,300 mmol) en THF (0,5 ml) a -78 °C. Una vez completada la adición, se dejó agitar la solución resultante de color ámbar oscuro a -78 °C durante ~3 min, y a continuación se calentó hasta 0 °C y se agitó durante ~15 min. En este momento, se inactivó la reacción mediante la adición de MeOH (~1 ml) y se concentró la mezcla para producir un aceite rojo/pardo como producto en bruto. Se disolvió el producto en bruto en una cantidad mínima de DCM y se cargó sobre un cartucho de gel de sílice de 4 g. A continuación, se eluyó la columna utilizando un gradiente lineal de disolvente A (hexanos) a disolvente B (acetato de etilo). Se concentraron las fracciones que contenían el producto deseado al vacío, produciendo 36 mg (26 %) del producto en forma de un aceite amarillo pálido. LC/MS (M+H): 468,3.

Ejemplo 1:

Se añadieron 2-cloro-8-metil-N-(2-(metilsulfonil)fenil)-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purin-6-amina (36 mg, 0,077 mmol), 4-fluoroanilina (11 mg, 0,10 mmol), K²CO³ (21,3 mg, 0,15 mmol) y BrettPhos (6,2 mg, 0,012 mmol) a un vial de reacción con barra de agitación magnética, y se lavó el contenido abundantemente con nitrógeno. A continuación, se añadió dioxano (0,3 ml) y se roció la mezcla resultante con nitrógeno durante unos minutos antes de añadir finalmente Pd(OAc)² (3,4 mg, 0,015 mmol) y calentar hasta 115 °C en un bloque calefactor precalentado. Tras 3 h a esta temperatura, se enfrió la reacción y se diluyó con EtOAc, y se separó la solución orgánica con una pipeta de las sustancias inorgánicas insolubles, y se concentró la solución al vacío. Se disolvió este residuo en TFA (1,5 ml) y se agitó durante 30 min. A continuación, se calentó la mezcla hasta 50 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 ^m; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua a 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua a 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-100 % de B durante 25 minutos, manteniendo, a continuación, durante 5 minutos con 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se desecaron mediante evaporación centrífuga, produciendo 1,2 mg (4 %) del producto deseado. LC/MS (M+H): 413,2; Tiempo de retención de Lc (cromatografía líquida, Liquid Chromatography): 1,34 min (Método A de Hp Lc analítica); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 512,73 (s, 1H), 9,73-9,69 (m, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,15-9,10 (m, 1H), 8,36-8,23 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 7,9; 1,5 Hz, 1H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).

EJEMPLO 2

N5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metil-N7-(2-(metilsulfonil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamina

Producto intermedio 2A: 4-óxido 2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Se mezcló 2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (10,8 g, 81 mmol) en EtOAc (500 ml), dando una suspensión parcial y se añadió mCPBA (18,66 g, 81 mmol) en porciones durante 15 minutos. Se agitó la mezcla resultante a ta durante ~1,5 h. El análisis de lCm S indicó que la reacción se había completado solo en ~85 %, por lo que se añadió una cantidad adicional de mCPBA (2,2 g). Tras agitar 30 min más a ta, se recogió el precipitado resultante que se había formado por filtración, se enjuagó con EtOAc frío adicional (50 ml x 3) y se desecó al vacío, proporcionando 12 g (99 %) del producto deseado en forma un sólido de color castaño. Rm N de 1H (400 MHz, METANOL-d4): 5 8,24 (dd, J = 6,4; 0,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1; 6,4 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).

Producto intermedio 2B: 7-cloro-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Se fue calentando el producto intermedio 2A (12 g, 80 mmol) en POCh (60,0 ml, 644 mmol) gradualmente en un baño de aceite a 80 °C provocando algo de efervescencia. Se mantuvo la reacción a esta temperatura durante 15 min, a continuación, se fue llevando la temperatura gradualmente hasta 120 °C. Tras 3 h a 120 °C, se enfrió la reacción hasta la ta y se eliminó el POCl3 a presión reducida, dando un aceite que se disolvió en DCM (50 ml), y se volvió a concentrar y repetir, produciendo un semisólido de color castaño. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió agua fría (75 ml) para formar una solución transparente que se transfirió a un matraz de 1 l. Con agitación, se neutralizó la mezcla lentamente mediante la adición gota a gota de bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que se obtuvo un pH de ~7. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a ta durante 30 min, a continuación, se extrajo con EtOAc (200 ml x 4) y se desecaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, produciendo 12,4 g (92%) de un sólido de color crema como producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d⁴): 58,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).

Producto intermedio 2C: 4-óxido de 7-cloro-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

A una suspensión parcial del producto intermedio 2B (10,5 g, 62,7 mmol) en acetato de etilo (500 ml), se añadió mCPBA (15,86 g, 68,9 mmol) en porciones durante 15 min. Tras agitar a ta durante ~30 min, se convirtió la mezcla en una solución transparente, seguido de la precipitación de un sólido de color castaño claro. Tras agitar a ta durante 2 h más, se enfrió la mezcla en un baño de hielo durante 30 minutos, a continuación, se recogió el sólido precipitado mediante filtración al vacío y se enjuagó con EtOAc enfriado con hielo adicional (~10 ml x 3), seguido del desecado del sólido resultante al vacío, produciendo 8,5 g (74 %) de un sólido de color crema como producto deseado. LC/MS (M+H): 184,1/186,1 (3:1). Tiempo de retención de LC: 0,41 min (Método A de HPLC analítica).

Producto intermedio 2D: 5,7-dicloro-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Se suspendió el producto intermedio 2C (8,5 g, 46,5 mmol) en DMF (70 ml) y se calentó hasta 50 °C, tras lo que se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,71 ml, 60,4 mmol) y, a continuación, se calentó la solución resultante hasta 80 °C. Tras 2 h, se añadió más cloruro de metanosulfonilo (4,71 ml, 60,4 mmol) y se calentó hasta 95 °C durante 1,5 h. El análisis de LCMS indicó que la reacción se había completado. Se enfrió la reacción en un baño de hielo, tras lo que se añadió agua fría (250 ml) para formar una solución turbia, seguida de una adición gota a gota de hidróxido de sodio acuoso 6 N, hasta que el pH de la solución fue ~8, lo que provocó que la mezcla se volviera turbia. Tras someter a ultrasonidos brevemente y agitar en un baño de hielo durante ~1 h, se recogió el sólido precipitado resultante mediante filtración al vacío, se enjuagó con agua y se desecó en el embudo y, a continuación, al vacío, produciendo 6,49 g (69%) de un sólido de color castaño como el producto deseado. lC/m S (M+H): 202/204/206. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d⁴): 57,35 (s, 1H), 3,31 (s, 3H).

Producto intermedio 2E: 5,7-dicloro-2-metil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

A una suspensión parcial del Producto intermedio 2D (6,50 g, 32,2 mmol) en DMF (80 ml) a 0 °C, se añadió una dispersión en aceite mineral al 60 % de hidruro de sodio (2,57 g, 64,3 mmol) en porciones durante 15 min, y se dejó calentar la mezcla resultante hasta la ta y se agitó durante 15 minutos, tras lo que se añadió gota a gota SEM-Cl (8,56 ml, 48,3 mmol) con una jeringa. Durante la adición, se observó una reacción exotérmica, por lo que se utilizó un baño de agua fría para la última parte de la adición. Una vez completada la adición, e dejó agitar la reacción a ta durante 2 h, momento en el que el análisis de LCMS indicó que la reacción se había completado. Se enfrió la reacción en un baño de hielo y se diluyó lentamente con agua (~140 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se diluyeron los extractos combinados con ~1/2 volumen de hexanos (~200 ml) y se lavaron con agua (3 x 150 ml) y luego con salmuera antes de desecar sobre sulfato de sodio anhidro. La decantación y la concentración al vacío proporcionaron un aceite pardo amarillento como producto en bruto (12,7 g). Se disolvió este material en una cantidad mínima de DCM y se cargó sobre un cartucho de gel de sílice de 220 g y se eluyó con un gradiente lineal de acetato de etilo en hexanos. El producto principal comenzó a eluir cerca de 40 % de EtOAc en hexanos, y se concentraron al vacío las fracciones que contenían este producto, produciendo 4,75 g (44 %) de un aceite de color castaño como el producto deseado que solidificó al reposar hasta un sólido de color castaño. LC/MS (M+H): 332,0; RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d⁴): 57,48 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,78-3,54 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,09-0,82 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).

Producto intermedio 2F: 5-cloro-2-metil-N-(2-(metiltio)fenil)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina

A una solución del producto intermedio 2E (1,00 g, 3,01 mmol) y 2-(metiltio)anilina (0,45 ml, 3,6 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C, se añadió lentamente NaHMDS (1 M en THF) (9,03 ml, 9,03 mmol) gota a gota con una jeringa, dando una solución de color ámbar oscuro. El análisis de LCMS tras 30 min a 0 °C indicó una conversión completa al producto cerca de 4,27 min (observación de MH+ = 435/437). Tras enfriar en un baño de hielo, se inactivó la reacción con 10 ml de MeOH y se concentró la mezcla de reacción, y se repartió el residuo resultante entre 30 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. Se separaron las capas y se extrajo la parte acuosa dos veces con acetato de etilo adicional (100 ml cada una). Se desecaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron y se concentraron, produciendo un aceite de color castaño que se purificó mediante cromatografía preparativa (Hexanos/EtOAc; columna de 40 g). Se concentraron las fracciones que contenían el producto principal al vacío, produciendo un aceite amarillo que se desecó adicionalmente al vacío, produciendo 0,76 g (58 %) de un sólido de color castaño como producto final. LC/MS (M+H): 435,3. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d⁴): 57,55-7,49 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 6,51-6,37 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,77-3,58 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,05-0,84 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).

Producto intermedio 2G: 5-cloro-2-metil-N-(2-(metilsulfonil)fenil)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina

A una solución del Producto intermedio 2F (0,83 g, 1,9 mmol) y tungstato de sodio dihidrato (0,13 g, 0,38 mmol) en ácido acético (10 ml) a ta, se añadió gota a gota una solución acuosa de H²O² (2,92 ml, 29 mmol) utilizando un baño de enfriamiento para mantener fría la mezcla de reacción durante la adición exotérmica. Una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la solución resultante a ta durante 2 h. Se enfrió la reacción en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 25 % (~20 ml) con una pipeta, provocando que finalmente precipitara un sólido de la solución. Se añadió agua (50 ml), y se neutralizó la solución transparente resultante añadiendo lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH ~7. Se recogió el sólido resultante mediante filtración al vacío, y se lavó con agua y se desecó en el embudo, produciendo un sólido de color castaño que se purificó mediante cromatografía preparativa utilizando un cartucho de gel de sílice de 40 g y mezclas de acetato de etilo/hexanos como eluyente. Se recogieron las fracciones que contenían el producto principal activo por UV y se concentraron, produciendo 0,54 g (61 %) de un sólido de color castaño como el producto deseado. lC/MS (M+H): 467/469 (-3:1). RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d⁴) 58,12-8,02 (m, 1H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,43 (ddd, J = 8,1; 5,9; 2,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,77-3,59 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,04-0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).

Ejemplo 2:

Se cargó un vial con producto intermedio 2G (60 mg, 0,128 mmol), 5-fluoropiridin-2-amina (17,3 mg, 0,154 mmol), BrettPhos (8,27 mg, 0,015 mmol) y Pd²(dba⁾³ (11,76 mg, 0,013 mmol) en dioxano (0,6 ml), y se roció la mezcla resultante con nitrógeno durante unos cuantos minutos. Después del rociado, se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 0,283 ml, 0,283 mmol), dando una solución de color ámbar oscuro que se calentó en un bloque calefactor precalentado a 110 °C. Tras calentar durante 1 h a 110 °C, se enfrió la mezcla hasta la ta y se concentró al vacío. Se disolvió este material en bruto en DCM (0,2 ml) y se trató con TFA (1,5 ml) a ta durante 30 min, seguido de la reconcentración al vacío, produciendo el producto en bruto. Se purificó este material mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua a 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua a 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-100 % de B durante 15 minutos, manteniendo, a continuación, durante 5 minutos con 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se desecaron mediante evaporación centrífuga, produciendo 34,9 mg (65 %) del producto deseado. LC/MS (M+H): 413,2; Tiempo de retención de LC: 1,38 min (Método A de HPLC analítica); RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d⁴): 58,14-8,06 (m, 2H), 8,02-7,86 (m, 2H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 9,2; 8,0; 3,1 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).

Los Ejemplos 3-52 se prepararon utilizando métodos similares a los descritos previamente para la preparación del Ejemplo 2. El Ejemplo 9 no es de acuerdo con la invención. Los Ejemplos 32-34 se prepararon utilizando 2-aminobenzamida disponible en el mercado en lugar de la 2-(metiltio)anilina del Ejemplo 2. Los Ejemplos 35-38 se prepararon utilizando 2-metoxianilina disponible en el mercado en lugar de la 2-(metiltio)anilina del Ejemplo 2. Los Ejemplos 39 y 40 se prepararon utilizando 2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (preparada como se describe en el documento WO 2015069310) en lugar de la 2-(metiltio)anilina del Ejemplo 2. Los Ejemplos 41-50 se prepararon utilizando 2-amino-3-(tiometil)piridina disponible en el mercado en lugar de la 2-(tiometil)anilina del Ejemplo 2. Los Ejemplos 51-52 se prepararon a partir de 2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Tet. Lett. 2006, 47, 2883-2886) utilizando procedimientos similares a los descritos en la preparación del Ejemplo 2.

continuación

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La siguiente tabla enumera los nombres IUPAC para los compuestos de los ejemplos 3-52.

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ENSAYOS BIOLÓGICOS

Ensayo de desplazamiento de sonda (formato SPA [ensayo de proximidad de centelleo, Scintillation Proximity Assay])

El ensayo de desplazamiento de sonda se realiza de la siguiente manera: en una placa de 385 pocilios, se incubaron los compuestos de prueba junto con la proteína marcada con His expresada de forma recombinante correspondiente a los aminoácidos 575-869 de Tyk2 humano (secuencia que se muestra más adelante) a 2,5 nM, ((R)-A/-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida) 40 nM (preparación descrita más adelante) y perlas de ensayo de proximidad de centelleo marcadas con His de cobre a 80 |jg/ml (Perkin Elmer, n.° de catálogo RPNQ0095) en HEPES 50 mM, pH 7,5, que contenían albúmina de suero bovino a 1o0 jg/m l y DMSO al 5 % durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se cuantificó la cantidad de sonda radiomarcada (preparación descrita a continuación) unida a Tyk2 por recuento de centelleo, y se calculó la inhibición por el compuesto de ensayo mediante la comparación con los pocillos sin inhibidor (0% de inhibición) o sin Tyk2 (100 % de inhibición). El valor de CE50 se define como la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir la unión de la sonda radiomarcada en un 50 %.

Ensayo de desplazamiento de sonda (formato HTRF [fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo, Homogenous Time-Resolved Fluorescence])

A 10 j l de sonda marcada con fluoresceína 26 nM más anticuerpo marcado anti-6xHis-terbio 0,2 nM (Medarex, marcado por Cisbio) en tampón de ensayo (Hepes 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCl210 mM, d Tt 2 mM, BSA a 50 jg/m l y Brij 35 al 0,015 %), se añadieron 10 j l de dominio pseudoquinasa de Tyk2 marcado con His humano recombinante (His-TVMV-Tyk2, 575-869) hasta una concentración final de 0,5 nM. Después de 1 h a temperatura ambiente, se midió la señal de HTRF (proporción de las intensidades de fluorescencia a longitudes de onda de emisión para el aceptor de fluoresceína a 520 nm y el donante de terbio a 495 nm) en un lector de placas Envision. El porcentaje de inhibición se calculó comparándolo con un control sin inhibidor y un control sin proteína. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la señal de HTRF (CE⁵⁰). Secuencia proteica de Tyk2 recombinante marcada con His (575-869):

MGS SHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN

YYEGRLRYEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA

LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE

RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS

PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA

TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE

PTQRPSFRTI LRDLTRL. (SEQ ID NO: 1).

La preparación de la sonda radiomarcada, (R)-W-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-¡l)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida, se realizó como se describe a continuación:

Ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico: se añadieron ácido 2-mercaptobenzoico (2,3 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (2 mg, 0,006 mmol) a un matraz de fondo redondo de 5 ml. El matraz se conectó a una línea de vacío de vidrio con puertos y se introdujo DMF anhidra (0,5 ml) con agitación magnética. Se añadió una ampolla de yoduro de metilo tritiado (200 mCi, lote 3643419 de Perkin-Elmer) al matraz de reacción y la agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis de HPLC en proceso con detección radiométrica indicó una conversión del 80 % en el producto deseado en comparación con el patrón auténtico. Sin purificación, se hizo reaccionar el producto bruto con mCPBA (10 mg, 0,058 mmol) previamente disuelto en CH²Cl² (1 ml) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó durante 7h y se añadió más mCPBA (10 mg, 0,058 mmol). La reacción se agitó durante aproximadamente 24 h y el análisis de HPLC indicó una conversión del 35-40 % en el producto de sulfonato deseado. El producto en bruto se purificó mediante HPLC semi-preparativa (Luna 5 um C18 (10 x 250 cm); A: MeOHAFO = 15/85(TFA al 0,1 %); B: MeOH; 270 nm; 0-8 min 0 % de B a 1 ml/min; 8-10 min 0 % de B a 1-3 ml/min; 10-55 min 0 % de B a 3 ml/min; 55-65 min 0-10 % de B a 3 ml/min; 65-75 min 10-50 % de B a 3 ml/min; 75-80 min 50-100 % de B a 3 ml/min), dando 81 mCi (rendimiento radioquímico del 40 %) de producto de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico identificado por su coelución mediante HPLC con un patrón auténtico. La pureza radioquímica se midió mediante HPLC en un 99% (Luna 5u C18 (4,6 x 150 cm); A: H²O (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 1,2 ml/min; 270 nm; 0-10 min 20% de B; 10-15 min 20-100% de B; 15-25 min 100 % de B. Se disolvió el producto en acetonitrilo anhidro, dando una actividad de la solución final de 5,8 mCi/ml. (R)-A/-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-¿>]pindin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida: Se añadió una solución de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico (23,2 mCi) en acetonitrilo a un matraz de fondo redondo de 5 ml que luego se conectó a una línea de vacío y se evaporó cuidadosamente hasta la sequedad. Se añadieron (R)-2-(3-(1-aminoetil)fenil)-W,8-dimetil-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina (preparada como se describe en el documento WO 2004/106293 y en Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1,1 mg, 0,0033 mmol) y PyBOP (2 mg, 0,0053 mmol) disuelto en DMF anhidra (1,5 ml) al matraz, seguidos de W,A/-diisopropiletilamina (0,010 ml). Se agitó la solución transparente resultante a temperatura ambiente durante 18 h. El análisis de HPLC (Luna 5 u C18 (4,6 x 150 cm); A: H²O (TFA al 0,1 %); B: MeoH; 1,2 ml/min; 335 nm; 0-20 min 50 % de B; 20-25 min 50-100 % de B; 25-30 min 100 % de B) indicó una conversión de aproximadamente el 20 % en el producto deseado mediante la comparación del tiempo de retención con una muestra de (R)-A/-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-£)]piridin-2-il)fenil)etil)-2-(metilsulfonil)benzamida no radiomarcada. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC semipreparativa (Luna 5 u C18 (10 x 250 cm); A: MeOH/H²O = 50/50 (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 335 nm; 0-40 min 0 % de B a 3 ml/min; 40-45 min 0-100 % de B a 3 ml/min). Se realizó la rutina de purificación una segunda vez para producir un total de 1,7 mCi (rendimiento radioquímico del 7 %) del producto deseado al 99,9 % de pureza radioquímica. Se usó el análisis espectral de masas del producto tritiado (m/z M H 527,33) para establecer la actividad específica a 80,6 Ci/mmol.

Datos de desplazamiento de la sonda

(utilizando el formato de ensayo de SPA salvo que se indique lo contrario)

continuación

Ensayo de linfocitos T Kit225

Se sembraron linfocitos T Kit225 con un indicador de luciferasa dependiente de STAT integrada de forma estable en medio RPMI (Gibco) que contenía FBS inactivado con calor al 10 % (Gibco) y 100 U/ml de PenStrep (Gibco). Luego, las células se estimularon con 20 ng/ml de IL-23 humana recombinante o 200 U/m de IFNa humano recombinante (PBL InterferonSource) durante 5 a 6 horas. La expresión de la luciferasa se midió usando el sistema de ensayo de luciferasa STEADY-GLO® (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se calcularon los datos de inhibición en comparación con los pocillos de control sin inhibidor para la inhibición del 0 % y los pocillos de control no estimulados para la inhibición del 100 %. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la respuesta celular (CI⁵⁰) derivada del análisis de regresión no lineal.

Datos de inhibición de linfocitos T Kit225

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula I:

en la que:

R¹ es hidrógeno, alquilo C i^-6 o cicloalquilo C3-8;

R² es arilo C^5-8 o heteroarilo C5-8, sustituido con 0-4 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C¹-⁶, alcoxi C¹-⁶, -S(O)²R2b, C(O)NR2cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

R2c es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

R2d es hidrógeno o alquilo C1-4;

Rb es hidrógeno o alquilo C1-4;

R³ es C(O)-cicloalquilo C3-10, arilo C^6-10 o un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;

R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(O)NR³bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

R3c es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1

en el que:

R¹ es hidrógeno, alquilo C^1-4 o cicloalquilo C3-6;

R² es arilo C^5-8 o heteroarilo C5-8, sustituido con 0-3 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(O)²R2b, C(O)NR²cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

R2c es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

R2d es hidrógeno o alquilo C1-4;

Rb es hidrógeno o alquilo C1-4;

R³ es C(O)-cicloalquilo C3-10, arilo C^6-10 o un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;

R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(O)NR³bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

R3c es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2

en el que:

R¹ es hidrógeno o alquilo C1-4;

R² es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C¹-⁶, alcoxi C¹-⁶, -S(O)²R2b, C(O)NR2cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

R2c es hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

R2d es hidrógeno o alquilo C1-4;

Rb es hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 o un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;

R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF3, CF3, CHF2, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3

en el que:

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -S(O)²R2b, C(O)NR2cR2d o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; R2b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R2d es hidrógeno o alquilo C^1-4;

Rb es hidrógeno o alquilo C^1.4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o piridazinilo, sustituido con 0-4 R3a;

R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF³, CF³, CHF², CN, alquilo C^1-6, alcoxi C^1.6, -C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4

en el que:

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -S(O)²-alquilo C^1-4, C(O)NH² o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-2 Rb; Rb es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-6, fenilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o piridazinilo, sustituido con 0-4 R3a; R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, OCF³, CF³, CHF², CN, alquilo C^1-6, alcoxi C^1.6, -C(O)NR3bR3c, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o C(O)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3b es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3c es hidrógeno o alquilo C^1-4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5,

en el que:

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, -S(O)²-alquilo C^1-4, C(O)NH² o un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S sustituido con 0-2 Rb; Rb es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-6, fenilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o piridazinilo, sustituido con 0-2 R3a; R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, CF³, CN, alquilo C^1-3, alcoxi C^1.3, -C(O)NH², morfolinilo o C(O)-morfolinilo;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6,

en el que

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o piridilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, CH³, OCH³, -S(O)²CH³ o C(O)NH²;

R3 es C(O)-cicloalquilo C^3-6, fenilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperazinilo o piridazinilo, sustituido con 0-2 R3a; R3a es independientemente, en cada caso, hidrógeno, halo, OH, CF³, CN, alquilo C^1-3, alcoxi C^1.3, -C(O)NH², morfolinilo o C(O)-morfolinilo;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.

11. El compuesto, o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal o lupus.