ES2849974T3

ES2849974T3 - Moduladores de imidazopiridazina de IL-12, IL-23 y/o IFNalfa

Info

Publication number: ES2849974T3
Application number: ES17812112T
Authority: ES
Inventors: David S Weinstein; John V Duncia; Steven H Spergel
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-11-17
Filing date: 2017-11-16
Publication date: 2021-08-24
Anticipated expiration: 2037-11-16
Also published as: EP3541817A1; KR20190077530A; WO2018093968A1; CN110191887A; US11299494B2; JP2019535723A; CN110191887B; JP7012082B2; KR102611856B1; US20210323966A1; EP3541817B1

Abstract

Un compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)** en la que R1 es NH alquilo C1-C6; R2 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6; R4 es **(Ver fórmula)** R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7; R6 es H o alquilo C1-C4; R7 es H, alquilo C1-C4, arilo C6-C8, hidroxialquil C1-C4- o heterociclilo sustituido con 0-2 R8; o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterociclilo de 4-8 miembros sustituido con 0-2 R8 R8 es H, alquilo C1-C4, halo u OH; o una sal , un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores de imidazopiridazina de IL-12, IL-23 y/o IFNa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. En el presente documento, se proporcionan compuestos de imidazopiridazina, composiciones que comprenden dichos compuestos y usos de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa en un mamífero.

Antecedentes de la invención

Las citocinas heterodiméricas interleucina IL-12 e IL-23, que comparten una subunidad p40 común, son producidas por células presentadoras de antígeno activadas, y son fundamentales en la diferenciación y proliferación de los linfocitos Th1 y Th17, dos linajes de linfocitos T efectores que desempeñan un papel clave en la autoinmunidad. IL-23 se compone de la subunidad p40 junto con una subunidad p19 única. IL-23, que actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-23R e IL-12Rp1, es esencial para la supervivencia y expansión de los linfocitos Thl7, que producen citocinas proinflamatorias tales como IL-17A, IL-17F, IL-6 y TNF-a (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinas son fundamentales para mediar en la patobiología de varias enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y lupus. IL-12, además de la subunidad p40 en común con la IL-23, contiene una subunidad p35 y actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-12Rp1 e IL-12Rp2. IL-12 es esencial para el desarrollo de los linfocitos Th1 y la secreción de IFNy, una citocina que desempeña un papel fundamental en la inmunidad mediante la estimulación de la expresión del MHC, el cambio de clase de los linfocitos B a las subclases de IgG y la activación de macrófagos (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).

La importancia de las citocinas que contienen p40 en la autoinmunidad se demuestra con el descubrimiento de que los ratones deficientes en cualquiera de p40, p19 o IL-23R están protegidos de la enfermedad en modelos de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus y psoriasis, entre otros (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., " Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).

En la enfermedad humana, se ha medido una alta expresión de p40 y p19 en las lesiones psoriásicas, y los linfocitos Th17 han sido identificados en las lesiones activas del cerebro de pacientes con EM y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn activa (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Los niveles de ARNm de p19, p40 y p35 en pacientes con LES activo también mostraron ser significativamente más altos en comparación con los de pacientes con LES inactivo (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), y los linfocitos T de pacientes con lupus tienen un fenotipo Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).

Por otra parte, los estudios de asociación hologenómicos han identificado una serie de locus asociados con enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas que codifican factores que funcionan en las vías IL-23 e IL-12. Estos genes incluyen IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 y STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Metaanalysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).

De hecho, el tratamiento anti-p40, que inhibe tanto la IL-12 como la IL-23, así como los tratamientos anti-p19 específicos de la IL-23 han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la autoinmunidad en enfermedades incluyendo la psoriasis, la enfermedad de Crohn y la artropatía psoriásica (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Por lo tanto, se puede esperar que los agentes que inhiben la acción de IL-12 e IL-23 tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunitarios humanos.

El grupo de tipo I de los interferones (IFN), que incluyen los miembros IFNa, así como IFNp, IFNe, IFNk e IFNui, actúan a través del receptor heterodimérico de lFNa/p (IFNAR). Los IFN de tipo I tienen múltiples efectos tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo, incluyendo la activación de las respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares, así como la potenciación de la expresión y la liberación de autoantígenos (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).

En los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune potencialmente fatal, se ha demostrado el aumento de los niveles en suero del interferón (IFN)-a (un interferón de tipo I) o una mayor expresión de los genes regulados por el IFN de tipo I (lo que se denomina distintivo de IFNa) en células mononucleares de sangre periférica y en órganos afectados en la mayoría de los pacientes (Bennett, et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of lasercaptured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), y varios estudios han demostrado que los niveles en suero de IFNa se correlacionan con la actividad y la gravedad de la enfermedad (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Se evidencia un papel directo del IFNa en la patobiología del lupus gracias a la observación de que la administración de IFNa a pacientes con enfermedades malignas o víricas puede inducir un síndrome similar al lupus. Por otra parte, la eliminación del IFNAR en ratones propensos al lupus proporciona una alta protección contra la autoinmunidad, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), y los estudios de asociación hologenómicos han identificado locus asociados con el lupus que codifican factores que funcionan en la vía del interferón de tipo I, incluyendo IRF5, IKBKE, TYK2 y STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Se ha informado que un anticuerpo dirigido contra el receptor de interferon de tipo I proporciona beneficios a los pacientes con lupus (Furie R, et al, "Anifrolumab, an Anti-lnterferon Alpha Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate to Severe Systemic Lupus Erythematosus (SLE)", [resumen].Artritis Rheumatol. 2015; 67 (supl. 10)). Además del lupus, existen evidencias de que la activación aberrante de las vías mediadas por el interferón de tipo l son importantes en la patobiología de otras enfermedades autoinmunes tales como el síndrome de Sjogren y la esclerodermia (Báve, U. et al., "Activation of the type l interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase l: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Por lo tanto, cabe esperar que los agentes que inhiben la acción de las respuestas del interferón de tipo l tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunes humanos.

La tirosina quinasa 2 (Tyk2) es un miembro de la familia de las tirosina quinasas no receptoras Janus (JAK), y se ha demostrado que es fundamental en la regulación de la cascada de transducción de señales cadena abajo de los receptores para la lL-12, la lL-23 y los interferones de tipo de l tanto en ratones (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the lL-12/Th1 and lL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type l interferon responses in vivo" PLoS One, 7:e39141 (2012)) y seres humanos (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity" Immunity, 25:745-755 (2006)). La Tyk2 media en la fosforilación inducida por el receptor de los miembros de la familia de factores de transcripción STAT, una señal esencial que conduce a la dimerización de las proteínas STAT y a la transcripción de genes proinflamatorios dependientes de STAT. Los ratones deficientes en Tyk2 son resistentes a los modelos experimentales de colitis, psoriasis y esclerosis múltiple, lo que demuestra la importancia de la señalización mediada por Tyk2 en la autoinmunidad y los trastornos relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the lL-12/Th1 and lL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis" J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)).

En los seres humanos, los individuos que expresan una variante inactiva de Tyk2 están protegidos de la esclerosis múltiple y, posiblemente, de otros trastornos autoinmunes (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility" Brain 134:693-703 (2011)). Se ha descubierto que el polimorfismo mononucleotídico (s Np , single nucleotide polymorphism) rs34536443 de Tyk2, que codifica la sustitución de P1104 por alanina, afecta de forma negativa la función de Tyk2 y confiere protección frente a 10 enfermedades autoinmunes distintas (Dendrou, C.A. et al., "Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity" Science Transl Med 8, 363ra149 (2016)). Por otra parte, los datos respaldan que la señalización alterada de citocinas impartida por este SNP puede ser lo suficientemente baja como para prevenir la autoinmunidad, pero no lo suficientemente grave como para impartir inmunodeficiencia, incluso en individuos homocigóticos. Los estudios de asociación hologenómicos han demostrado que otras variantes de Tyk2 están asociadas con trastornos autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide, lo que demuestra aún más la importancia de Tyk2 en la autoinmunidad (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci" Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al. "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families" Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis" Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)).

En vista de las afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de las citocinas y/o de los interferones, nuevos compuestos capaces de modular las citocinas y/o los interferones, tales como IL-12, IL-23 e/o IFNa, y los usos de estos compuestos, pueden proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes que lo necesitan.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos de fórmula I, infra, los cuales son útiles como moduladores de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2.

La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk-2. La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas autoinmunes e inflamatorias.

Una realización preferente es para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Para los propósitos de la presente invención, una enfermedad o trastorno inflamatorio y autoinmune incluye cualquier enfermedad que tenga un componente inflamatorio o autoinmune.

Una realización preferente alternativa es tratar enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación. Descripción detallada de las realizaciones de la invención

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, en donde

en donde

R1 es NH alquilo C1-C6;

R2 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H o alquilo C1-C4;

R7 es H, alquilo C1-C4, arilo C6-C8, hidroxialquil C1-C4- o heterociclilo sustituido con 0-2 R8 o

R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterociclilo de 4-8 miembros sustituido con 0-2 R8

R8 es H, alquilo C1-C4, halo u OH

o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.

En una tercera realización, se proporciona un compuesto de fórmula I

en donde

R1 es NH alquilo C1-C4;

R2 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H o alquilo C1-C4;

R8 es H, alquilo C1-C4, halo u OH

En una 4a realización, se proporciona un compuesto de fórmula I,

en donde

R1 es NH alquilo C1-C4;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , -COOH o -CONR6R7;

R6 es H o alquilo Cr C4;

R7 es H, alquilo Ci-C4, arilo C6-C8, hidroxialquil Ci-C4- o heterociclilo sustituido con 0-2 R8 o

R8 es H, alquilo Ci-C4, halo u OH

En una 5a realización, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , -COOH o -CONR6R7;

R6 es H o alquilo C1-C4 ;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I,

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterociclilo de 4-8 miembros sustituido con 0-2 R8 R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

o un farmacéuticamente

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I

en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterociclilo de 4-8 miembros sustituido con 0-2 R8;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos a modo de ejemplo dentro del alcance del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los anteriores aspectos.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales, que comprenden compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en el que la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, lupus cutáneo, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, escleroderma sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Grave, lupus discoide eritematoso, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus insulinodependiente, septicemia, choque séptico, Shigelosis, pancreatitis (aguda o crónica), glomerulonefritis, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, miastenia grave, pancreatitis (aguda o crónica), espondilitis anquilosante, pénfigo vulgar, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolípido, trombocitopenia idiopática, vasculitis asociada a ANCA, pénfigo, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), dermatomiositis, polimiositis, uveítis, síndrome de Guillain-Barre, inflamación pulmonar autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad ocular inflamatoria autoinmune y polineuropatía desmielinizante crónica.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune, en el que la enfermedad se selecciona de lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes de tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una artritis reumatoide.

Además, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una afección, en el que la afección se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria del intestino, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de la aglutinina de frío y calor, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, iL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa, en donde la enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa es una enfermedad modulada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I junto con otros agentes terapéuticos para su uso en el tratamiento de enfermedades.

En otra realización, los compuestos de fórmula I se seleccionan entre los compuestos a modo de ejemplo o combinaciones de los compuestos a modo de ejemplo u otras realizaciones del presente documento.

En otra realización están los compuestos que tienen una CI50 <1.000 nM en al menos uno de los ensayos descritos a continuación.

Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferentes y/o realizaciones de la invención indicadas en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales más preferidas. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Asimismo, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Descripción detallada de la invención

Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Están contempladas todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica concretas.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R3 y, en cada caso, R3 se selecciona independientemente entre la definición de R3. También, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por tanto, se considera que todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).

De acuerdo con una convención usada en la técnica,

se usa en las fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o a la estructura principal.

Se usa un guion "-" que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.

La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto en particular del compuesto de fórmula I (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1,2 o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo substituido" como se define posteriormente. Los expertos en la materia entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir sustitución o patrón de sustitución alguno que sea estéricamente irrealizable, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "al menos una entidad química" es intercambiable con la expresión "un compuesto".

Como se usa en la presente memoria, se pretende que el término "alquilo" o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, C8, Cg y C10. Además, por ejemplo, " alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de forma que uno o más de sus átomos de hidrógeno se han sustituido por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, npropilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6 " (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y Ce. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.

"Alquinilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y Ce; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

Un experto en el campo entenderá que, cuando se usa la designación "CO2" en el presente documento, esta pretende referirse al grupo

C O

Cuando se usa el término "alquilo", junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por tanto, el término aril-alquilo (C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, aril(Co)alquilo. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.

Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para los grupos alquilo sustituidos.

El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido por alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.

Debe entenderse que las selecciones para todos los grupos, incluyendo, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, serán realizadas por un experto en el campo, proporcionando compuestos estables.

El término "sustituido", como se usa en la presente memoria, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto, (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. A menos que se especifique de otro modo, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la parte alquilo. Los dobles enlaces de anillo, como se usan en la presente memoria, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y la formulación subsiguiente en un agente terapéutico eficaz. Es preferible que los compuestos enumerados en el presente documento no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Cicloalquilo C3.7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa en la presente memoria, "carbociclo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo estable, monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Obsérvese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.

Por consiguiente, en los compuestos de fórmula I, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas anulares:

y similares, que opcionalmente puede estar sustituido en cualquier átomo disponible del/de los anillo/s.

Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y

El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, b i-y trifluorometilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.

Por tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen:

(fluorenilo) y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier atomo de carbono o nitrógeno disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.

Los términos "heterocido", "heterocidoalquilo", "heterocido", "heterocídico" o "heterocidilo" se pueden usar indistintamente, y se refieren a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 elementos, grupos bicíclicos de 7 a 11 elementos y grupos tricíclicos de 10 a 15 elementos, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. Como se usa en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocídico" y "heterocidilo" incluyen grupos "heteroarilo", como se define a continuación.

Además de los grupos heteroarilo descritos a continuación, los grupos heterocidilo monocíclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1-piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1 -dioxotienMo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo. Los grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos aromáticos de 5 o 6 elementos, grupos bicíclicos de 9 o 10 elementos y grupos tricíclicos de 11 a 14 elementos que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o átomos de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido con =O (oxo).

Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos ilustrativos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.

Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

En los compuestos de fórmula I, los grupos heteroarilo preferidos incluyen

y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.

A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2, sustituyentes seleccionados de los mencionados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea adecuado.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en el que todos los átomos de todos los anillos son átomos de carbono. Por tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos por anillo, aún más normalmente 5 o 6 átomos por anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos por anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos por anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbociclo puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre aquellos enumerados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.

El término "heteroátomos" debe incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.

A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en el campo, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre (sin ionización) o pueden formar sales, las cuales también están dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye una referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal(es)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal(es) pueden incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula I, contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácidos a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en la presente memoria, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto parental se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia.

Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de una rotación limitada de aproximadamente uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca muy especialmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad específica. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.

También se desvelan profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" denota un compuesto que, tras la administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula I, y/o una sal y/o un solvato del mismo. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilbencilo C1--6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C-i-6-alquilo C1-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Dichos ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a) Bundgaard, H., ed., "Design of Prodrugs", Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112: 309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., "A Textbook of Drug Design and Development", pág. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).

Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Se debe entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que pueden existir, están incluidas dentro de la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis.

Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I están también dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

UTILIDAD

Los compuestos de la invención modulan las funciones celulares estimuladas por IL-23 y estimuladas por IFNa, incluyendo la transcripción de genes. Otros tipos de funciones celulares que pueden ser moduladas por los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, las respuestas estimuladas con IL-12.

Por consiguiente, los compuestos de fórmula I tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de la función de IL-23 o IFNa y, en particular, la inhibición selectiva de la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa, actuando sobre Tyk2 para mediar la transducción de señales. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa, en las que los mecanismos patógenos están mediados por estas citocinas.

Como se usan en la presente memoria, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.

En vista de su actividad como moduladores de las respuestas celulares estimuladas por IL-23, IL-12 e IFNa, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa que incluyen, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, lupus cutáneo, nefritis por lupus, lupus discoide eritematoso, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias que incluyen CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; Enfermedades metabólicas que incluyen diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de resorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, y Shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales, o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.

Más particularmente, las dolencias o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de la dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, lupus cutáneo, nefritis por lupus, lupus discoide eritematoso, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo la infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o malignidad, y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica [debería ser hipoxia], hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Las realizaciones preferentes son aquellas en las que la afección se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa son realizaciones preferentes aquellas en las que la afección se selecciona entre lesión de reperfusión e isquemia, incluyendo la lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a apoplejía y la lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio. Otra realización preferente es una en la que la afección es mieloma múltiple.

Cuando en el presente documento se usan las expresiones "afección asociada a IL-23, IL-12 y/o IFNa" o "enfermedad o trastorno asociado a IL-23, IL-12 y/o IFNa", cada una pretende abarcar todas las dolencias anteriormente identificadas como si se repitiera en toda su longitud, así como cualquier otra afección que se vea afectada por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

La presente invención proporciona por lo tanto al menos un compuesto de fórmula I o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de dichas afecciones. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir la función de iL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades.

Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a IL-23-, IL-12 y/o IFNa pueden comprender administrar compuestos de fórmula I solos o combinados entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades asociadas con IL-23, IL-12 y/o IFNa.

Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.

Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en "Physicians' Desk Reference" (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia. En las realizaciones de la presente invención, dichos uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con IL-23, IL-12 o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2, incluyendo las enfermedades mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa, como se ha descrito anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención incluye también composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen sin limitación el tipo y la naturaleza del principio activo a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el principio; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a edición (1985), que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco a administrar. La administración tópica se prefiere en general para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se prefiere para dolencias cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otras vías de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones inyectables estériles o no ac.); por vía nasal tal como mediante pulverizador de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Se pueden administrar formulaciones de dosificación unitaria que contengan vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación prolongada se pueden conseguir con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones ilustrativas para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para transmitir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y edulcorantes o aromatizantes tal como es conocido en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden incluir, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidas en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, fabricados por compresión o liofilizados. Las composiciones ilustrativas pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones también se pueden incluir excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a mucosas tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), Carboximetilcelulosa de sodio (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, g A n TREZ®); y agentes de control de la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOl 934®). Lubricantes, emolientes, aromas, agentes colorantes y estabilizadores también se pueden añadir para facilitar la fabricación y el uso.

Las composiciones ilustrativas para administración mediante aerosol o inhalación nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubilización o dispersión tales como los conocidos en la técnica.

Las composiciones ilustrativas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolvente parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluido ácido oleico.

Las composiciones ilustrativas para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Un experto habitual en la materia puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, e incluye cantidades de dosificación ilustrativas para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de principio activo al día, que se pueden administrar en una sola dosis, o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto concreto se puede variar y dependerán de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y la frecuencia de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la dolencia particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, con máxima preferencia especie de mamífero tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. Por tanto, cuando el término "paciente" se usa en el presente documento, este término pretende incluir todos los sujetos, lo más preferentemente, las especies de mamíferos que se ven afectadas por la modulación de las funciones mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Ensayo de desplazamiento de sonda

El ensayo de desplazamiento de sonda se realiza de la siguiente manera: en una placa de 385 pocillos, se incubaron los compuestos de ensayo junto con proteína marcada con His expresada recombinantemente correspondiente a los aminoácidos 575-869 de Tyk2 humana (secuencia mostrada a continuación) a 2,5 nM, ((R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-£)]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida) 40 nM (preparación descrita más adelante) y 80 pg/ml de perlas de ensayo de proximidad por centelleo marcadas con His de cobre (Perkin Elmer, catálogo n.° RPNQ0095) en HEPES 50 mM, pH 7,5, que contenían 100 pg/ml de albúmina de suero bovino y DMSO al 5 % durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se cuantificó la cantidad de sonda radiomarcada (preparación descrita a continuación) unida a Tyk2 por recuento de centelleo, y se calculó la inhibición por el compuesto de ensayo mediante la comparación con los pocillos sin inhibidor (0 % de inhibición) o sin Tyk2 (100 % de inhibición). El valor de CI50 se define como la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir la unión de la sonda radiomarcada en un 50 %.

Secuencia proteica de Tyk2 recombinante marcada con Hig (575-869):

MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN

VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA

LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE

RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS

PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA

TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE

PTQRPSFRTI LRDLTRL. (SEQ ID NO: 1).

La preparación de la sonda radiomarcada, (R)-A/-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida, se realizó como se describe a continuación: Ácido 2-([3H]metilsulfoml)benzoico: se añadieron ácido 2-mercaptobenzoico (2,3 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (2 mg, 0,006 mmol) a un matraz de fondo redondo de 5 ml. El matraz se conectó a una línea de vacío de vidrio con puertos y se introdujo DMF anhidra (0,5 ml) con agitación magnética. Se añadió una ampolla de yoduro de metilo tritiado (200 mCi, Perkin-Elmer lote 3643419) al matraz de reacción y se mantuvo la agitación a ta durante 3 h. El análisis de HPLC (cromatografía líquida de alta resolución, High Performance Liquid Chromatography) en proceso con detección radiométrica indicó una conversión del 80 % en el producto deseado en comparación con el patrón auténtico. Sin purificación, se hizo reaccionar el producto bruto con mCPBA (10 mg, 0,058 mmol) previamente disuelto en CH2Ch (1 ml) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó durante 7 h y se añadió más mCPBA (10 mg, 0,058 mmol). La reacción se agitó durante aproximadamente 24 h y el análisis de HPLC indicó una conversión del 35 40 % en el producto de sulfonato deseado. El producto bruto se purificó mediante HPLC semi-preparativa (Luna 5 um C18 (10 x 250 cm); A: MeOH/H2O=15/85 (TFA al 0,I %); B: MeOH; 270 nm; 0-8 min 0 % de B a 1 ml/min; 8-10 min 0 % de B a 1-3 ml/min; 10-55 min 0 % de B a 3 ml/min; 55-65 min 0-10 % de B a 3 ml/min; 65-75 min 10-50 % de B a 3 ml/min; 75-80 min 50-100 % de B a 3 ml/min), dando 81 mCi (rendimiento radioquímico del 40 %) de producto de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico identificado por su coelución mediante HPLC con un patrón auténtico. La pureza radioquímica se midió mediante HPLC en un 99 % (Luna 5 u C18 (4,6 x 150 cm); A: H2O (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 1,2 ml/min; 270 nm; 0-10 min 20 % de B; 10-15 min 20-100 % de B; 15-25 min 100 % de B. Se disolvió el producto en acetonitrilo anhidro, dando una actividad de la solución final de 5,8 mCi/ml. (R)-A/-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida: Se añadió una solución de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico (23,2 mCi) en acetonitrilo a un matraz de fondo redondo de 5 ml que luego se conectó a una línea de vacío y se evaporó cuidadosamente hasta la sequedad. Se añadieron (R)-2-(3-(1-am¡noet¡l)fen¡l)-W,8-d¡met¡l-8H-¡m¡dazo[4,5-d]t¡azolo[5,4-£)]p¡r¡d¡n-5-am¡na (preparada como se describe en el documento WO 2004/106293 y en Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1,1 mg, 0,0033 mmol) y PyBOP (2 mg, 0,0053 mmol) d¡sueltos en DMF anh¡dra (1,5 ml) al matraz segu¡do de W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,010 ml). La soluc¡ón transparente resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. El anál¡s¡s de HPLC (Luna 5 u C18 (4,6 x 150 cm); A: H2O (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 1,2 ml/m¡n; 335 nm; 0-20 m¡n 50 % de B; 20-25 m¡n 50-100 % de B; 25-30 m¡n B al 100%) ¡nd¡có una convers¡ón de aprox¡madamente el 20% en el producto deseado med¡ante la comparac¡ón del t¡empo de retenc¡ón con una muestra de (R)-W-(1-(3-(8-met¡l-5-(met¡lam¡no)-8H-¡m¡dazo[4,5-d]t¡azolo[5,4-£i]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)et¡l)-2-(met¡lsulfon¡l)benzam¡da no rad¡omarcada. La mezcla de reacc¡ón en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC sem¡-preparat¡va (Luna 5 u C18 (10 x 250 cm); A: MeOH/H2O = 50/50 (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 335 nm; 0-40 m¡n 0 % de B a 3 ml/m¡n; 40-45 m¡n 0-100 % de B a 3 ml/m¡n). Se real¡zó la rut¡na de pur¡f¡cac¡ón una segunda vez para produc¡r un total de 1,7 mC¡ (rend¡m¡ento rad¡oquím¡co del 7 %) del producto deseado al 99,9 % de pureza rad¡oquím¡ca. Se usó el anál¡s¡s espectral de masas del producto tr¡t¡ado (m/z M H 527,33) para establecer la act¡v¡dad específica a 80,6 C¡/mmol.

Datos de des lazamiento de la sonda

Ensayo de linfocitos T Kit225

Se sembraron l¡nfoc¡tos T K¡t225 con un ¡nd¡cador de luc¡ferasa depend¡ente de STAT ¡ntegrada de forma estable en med¡o RPMI (GIBCO) que contenía SFB ¡nact¡vado con calor (GIBCO) al 10 % y 100 U/ml de PenStrep (GIBCO). Luego, las células se est¡mularon con 20 ng/ml de IL-23 humana recomb¡nante o 200 U/m de IFNa humano recomb¡nante (PBL InterferonSource) durante 5 a 6 horas. La expres¡ón de la luc¡ferasa se m¡d¡ó usando el s¡stema de ensayo de luc¡ferasa STEADY-GLO® (PROMEGA®) de acuerdo con las ¡nstrucc¡ones del fabr¡cante. Se calcularon los datos de ¡nh¡b¡c¡ón en comparac¡ón con los poc¡llos de control s¡n ¡nh¡b¡dor para la ¡nh¡b¡c¡ón del 0 % y los poc¡llos de control no est¡mulados para la ¡nh¡b¡c¡ón del 100 %. Se generaron curvas de respuesta a la dos¡s para determ¡nar la concentrac¡ón requer¡da para ¡nh¡b¡r el 50 % de la respuesta celular (CI50) der¡vada del anál¡s¡s de regres¡ón no l¡neal.

Datos de inhibición de linfocitos T Kit225

METODOS DE PREPARACION

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por varios métodos disponibles para los expertos en la técnica de la química orgánica. Los esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención se describen a continuación. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia métodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas de la síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa, dando el compuesto o los compuestos deseados.

Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. Varios de los compuestos descritos fueron quirales, algunos se prepararon como mezclas racémicas, mientras que otros se prepararon como un solo enantiómero. En cada caso, la preparación de los ejemplos homoquirales, o la preparación del enantiómero opuesto, puede llevarse a cabo mediante técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales por separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.

Esquema 1

Los compuestos de la forma (I) se pueden preparar mediante síntesis multietapa comenzando por 1 (preparado de acuerdo con el documento WO2010/042699) (Esquema 1).

La adición de la amina (II) se puede llevar a cabo térmicamente con una base no nucleófila suave, tal como diisopropiletilamina, para proporcionar 2.

La saponificación del éster 2 se puede conseguir en condiciones básicas, tal como hidróxido de litio, para proporcionar el ácido carboxílico 3.

La condensación de la amina (III) con el ácido 3 se podría conseguir utilizando los numerosos reactivos de acoplamiento de amida disponibles, tales como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de (benxotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), junto con una base apropiada.

La adición de la amina (III) se puede conseguir térmicamente usando o sin usar una base no nucleófila suave, tal como diisopropiletilamina.

Para desplazar el cloro del intermedio 4 con diversos heterociclos (IV), como alternativa se puede utilizar N-arilación catalizada con paladio, para lo cual se conocen varias técnicas y se han revisado extensamente (véase: véase Surry, D. S.; Buchwald. S. L. Chem. Sci. 2011, 2, 27-50 y las referencias del mismo).

Si el heterociclo (IV) tiene un grupo de sustitución éster, en la mayoría de los casos este se puede saponificar a ácido usando el método descrito anteriormente. El ácido se puede convertir en diversas amidas a través de reacción de acoplamiento de amida con la amina (MI) usando el mismo método descrito anteriormente.

Si R2 es un grupo protector, tal como para-metoxibenceno (PMB), después el intermedio 7 se puede convertir en la diana (I) usando condiciones de desprotección estándar. En el caso de PMB esto incluye, pero no se limita a: reducción catalizada por metal - tal como hidrogenación catalizada por paladio; así como desprotección mediada por ácido, habitualmente usando un ácido prótico fuerte tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.

Preparaciones

Las preparaciones expuestas a continuación son para la síntesis de reactivos que no se obtuvieron de fuentes comerciales y que se emplearon para la preparación de compuestos de fórmula I de la invención. Todos los compuestos quirales de las tablas y de los esquemas son racémicos salvo que se indique lo contrario.

Se realizó cromatografía líquida preparativa de alta resolución ("HPLC") de fase inversa con cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 o 30 x 250 milímetros ("mm")). El gradiente de elución se realizó con mezclas de metanol ("MeOH")/agua en presencia de ácido trifluoroacético al 0,1 % ("TFA"). Método de HPLC analítica empleado en la caracterización de los ejemplos

La HPLC analítica se realizó en cromatógrafos líquidos Shimadzu LC10AS, usando los siguientes métodos:

Método A:

Columna: BEH C182,1x50 mm 1,7 j

Fase móvil: Disolvente A: H2O al 100 % con TFA al 0,05 %

Disolvente B: ACN al 100 % con TFA al 0,05 %

Intervalo del gradiente: 0-100 % de B

Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 1 minuto Tiempo del gradiente: ("min"), con parada de 1,2 minutos ("min") al 100 % de B.

Caudal: 0,8 ml/min

Tiempo de análisis: 2,2 min

Detector: Visualización ultravioleta ("UV") a 254 nanómetros ("nm")

Método B:

Columna: Phenomenex 2,5 j 2,0 x 30 mm

Fase móvil: Disolvente A: H2O al 90 %/MeOH al 10 %/TFA al 0,1 %

Disolvente B: H2O al 10 %/MeOH al 90 %/TFA al 0,1 %

Intervalo del gradiente: 0-100 % de B

Tiempo del gradiente: 2 min

Caudal: 1 ml/min

Tiempo de análisis: 3 min

Detector: UV a 254 nm

Método C:

Columna: Waters Acquity SDS

Fase móvil: Disolvente A: agua

Disolvente B: acetonitrilo

Intervalo del gradiente: 0-100 % de B

Tiempo del gradiente: 1 min

Caudal: 0,8 ml/min

Tiempo de análisis: 1,8 min

Detector: UV a 254 nm

Método D:

Columna: Waters Xbridge C18, IA CAN/AA o NH4OH Disolvente A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM

Fase móvil: Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con NH4OA 10 mM Intervalo del gradiente: 0-100 % de B

Tiempo del gradiente: 4 min

Caudal: 4 ml/min

Tiempo de análisis: 5 min

Detector: UV a 220 nm

Temperatura del horno: 35

Método E:

Columna: Column-Asentis Express C18, 50x2,1 mm, 2,7 pm

(A) acetonitrilo al 2 %:agua al 98 % con NH4COOH 10 mM Fase móvil: (B) acetonitrilo al 98 %:agua al 2 % con NH4COOH 10 mM Intervalo del gradiente: 0-100 % de B

Tiempo del gradiente: 1,7 min

Caudal: 1 ml/min

Tiempo de análisis: 3,2 min

Detector: UV a 220 nm

Método F:

Columna: Column-Asentis Express C18, 50x2,1 mm, 2,7 pm

Tiempo del gradiente: 1,5 min

Caudal: 1 ml/min

Tiempo de análisis: 3,2 min

Detector: UV a 220 nm

Método G:

Columna: (LC-MS) Zorbax SB C18 (30 x 2,1 mm; 3,5 uM (A) tampón acetonitrilo (98:2); (B) tampón acetonitrilo

Fase móvil: (2:98)

Tampón: Formiato de amonio 10 mM en agua (pH 4,5) 6 %-100 % de B (de 0 a 1,5 min) 100 % de B (a 2,2 min)

100 %-6 %

Intervalo del gradiente: B (a 2,6 min) 6 % de B (a 3 min)

Tiempo del gradiente: 3 min

Caudal: 1,5 ml/min

Tiempo de análisis: Detección: 3 min

Detector 1: UV a 254 nm

Detector 2: MS (ESI+) (espectrometría de masas de ionización por electronebulización Positive Electrospray lonization Mass Spectrometry)

Método H:

Columna: Columna: Luna C18, 4,6x30 mm, 3 pm

Fase móvil: (A) 90:10 H2O:MeOH TFA

(B) 10:90 H2O:MeOH TFA

Intervalo del gradiente: 0-100 % de B

Tiempo del gradiente: 5 min

Caudal: 4 ml/min

Tiempo de análisis: 6 min

Detector: UV a 254 nm

Método I:

Columna: Waters Sunfire C182,1 x 30 mm 3,5 |jm

Fase móvil: Disolvente A: 10% de metanol, 90 % de agua, TFA al 0,1 % Disolvente B: 90 % de metanol, 10% de agua, TFA al 0,1 %

Intervalo del gradiente: 0-100 % de B

Tiempo del gradiente: 4 min

Caudal: 1 ml/min

Tiempo de análisis: 5 min

Temperatura del horno 40

Detector: UV a 220 nm

Preparación 1

Etapa 1

A una solución de 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (175 g, 840 mmol) en etanol ( 21), se añadió 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (202 g, 1343 mmol), y la reacción se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Se retiró el disolvente al vacío, y se diluyó el material residual con agua y diclorometano. Se pasó la mezcla bifásica a través de un lecho de celite y se separó la fracción filtrada en dos capas. Se separó la capa de diclorometano, y luego se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 20 % en éter de petróleo). Se secaron las fracciones de producto y luego se trituraron con ferc-butiléter metílico al 10 % en éter de petróleo (500 ml). El producto se filtró y se aclaró con éter de petróleo para proporcionar el producto (73 g, 33 % de rendimiento) en forma de una mezcla de las especies C8-bromo y C8-cloro (-80:20); la mezcla se usó tal cual en las etapas siguientes (denominada como el cloruro por simplicidad).

RMN de 1H (300 MHz, CDCla):

Cloro: 88,37 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,47 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Bromo: 88,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,47 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC, cloro: 1,04 min [G]; bromo: 1,07 [G]. Espectrometría de masas ("MS") (E+) m/z: 260 (cloro); 304 (bromo) (MH+).

Etapa 2

Se colocó 6,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (3 g, 11,54 mmol), 1-(4-metoxifenil)-N-metilmetanamina (2,267 g, 15,00 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DIPEA) (4,03 ml, 23,07 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml junto con THF (15 ml). Se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice. El producto surgió al eluir con acetato de etilo al 35 % en hexano. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para proporcionar el producto (3,7 g, 9,87 mmol, 86 % de rendimiento, 100 % de pureza). Tiempo de retención de LC 1,06 min [A]. MS (ES+) m/z: 375 (MH+).

RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d):

8 8,14-8,09 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,44 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 3,77 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

Etapa 3

6-doro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (5,2 g, 13,87 mmol) se disolvió en THF (77 ml) y MeOH (77 ml). Se añadió LiOH (41,6 ml, 125 mmol) (solución ac.) a la mezcla de reacción. Después que la LC-MS mostró que la reacción había terminado, esta se diluyó con agua, se acidificó y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto (4,56 g, 13,15 mmol, 95 % de rendimiento, 100 % de pureza). Tiempo de retención de LC 0,89 min [A]. MS (ES+) m/z: 347 (MH+).

RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4):

8 8,17-8,09 (m, 1H), 7,23-7,15 (d, 2H), 6,92-6,84 (d, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,79-3,73 (s, 3H), 3,23-3,14 (s, 3H)

Etapa 4

Se añadió ácido 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (0,195 g, 0,562 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se le añadió DMF (5 ml) y N-metilmorfolina (0,309 ml, 2,81 mmol). Después se añadió ciclopropilamina (0,079 ml, 1,125 mmol) a la mezcla de reacción. Por último se añadió HATU (0,257 g, 0,675 mmol) a la mezcla de reacción. Se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua (x3) usando salmuera para eliminar las emulsiones. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía. El producto surgió de la columna al eluir con acetato de etilo al 45 % en hexano. Las fracciones de producto se recogieron y se concentraron para dar el producto deseado (0,18 g, 0,46 mmol, 81 % de rendimiento, 100 % de pureza). Tiempo de retención de LC 2,18 min [B]. MS (ES+) m/z: 386 (MH+).

RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d):

8 8,24 (s, 1H), 7,16 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,50 (s a, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (s a, 3H), 3,00 (tc, J = 7,3, 3,8 Hz, 1H), 0,96-0,86 (m, 2H), 0,75-0,65 (m, 2H)

Ejemplo 1

Una mezcla de 6-cloro-N-ciclopropil-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (299 mg, 0,775 mmol), 1H-indol-3-carboxilato de metilo (272 mg, 1,550 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 71,0 mg, 0,077 mmol), Xantphos (90 mg, 0,155 mmol) y carbonato de cesio (Cs2CO3, 1010 mg, 3,10 mmol) en DMA (6 ml) se desgasificó burbujeando N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 125 °C durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se lavó con solución al 10 % de LiCl (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). Después de secar (Na2SO4) y filtrar la capa orgánica se concentró para proporcionar un aceite de color púrpura que se purificó usando cromatografía automatizada con un cartucho de gel de sílice ISCO de 40 g, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (325 mg, 0,620 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de LC 1,08 min [A] MS (ES+) m/z: 524 (MH+). La extracción de la base ácida de la capa acuosa inicial proporcionó ácido 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-3-carboxílico (58 mg, 0,114 mmol, 14,66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de LC 0,94 min [A]. MS (ES+) m/z: 510 (MH+).

Etapa 2

Una suspensión de hidrato de LiOH (134 mg, 5,58 mmol) en 9 ml de agua se añadió a una solución de 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (325 mg, 0,620 mmol) en metanol (3 ml) y THF (3 ml) a temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y el pH se ajustó a <1 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después de filtrar la capa orgánica se concentró para proporcionar ácido 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-3-carboxílico (287 mg, 0,534 mmol, 86 % de rendimiento). Tiempo de retención de l C 0,93 min [C]. MS (ES+) m/z: 511 (MH+).

Etapa 3

Una solución en diclorometano (0,5 ml) de ácido 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-3-carboxílico (15 mg, 0,029 mmol), 1-amino-2-metilpropan-2-ol (7,86 mg, 0,088 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (0,026 ml, 0,147 mmol) y Ha Tu (16,76 mg, 0,044 mmol) se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos la reacción se convirtió en una solución transparente de color pardo y se completó. Se concentró hasta un aceite, después se cargó en una columna ISCO de 4 g para purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. La reacción proporcionó N-ciclopropil-6-(3-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)-1H-indol-1-il)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (17 mg, 0,026 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LC 0,92 min [A]. MS (ES+) m/z: 582 (MH+).

Etapa 4

A una solución de N-ciclopropil-6-(3-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)-1H-indol-1-il)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (17 mg, 0,029 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,088 ml, 0,351 mmol). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, momento en el cual se completó la desprotección, entonces la reacción se concentró para proporcionar un aceite. Este se volvió a disolver en 1,5 ml de DMF, se filtró y se purificó con HPLC preparativa. La reacción proporcionó N-ciclopropil-6-(3-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)-1H-indol-1-il)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (1) (4,9 mg, 10,62 pmol, 36,3 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 0,73 min [C]. MS (ES+) m/z: 462 (MH+).

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6):

8 8,72 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 6, 56 (s, 1H), 3,31 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,91 (td, J = 7,3, 3,7 Hz, 1H), 1,16 (s, 6H), 0,78-0,70 (m, 2H), 0,57-0,48 (m, 2H)

Los compuestos siguientes se preparan de manera similar a la del ejemplo 1.

continuación

Ejemplo 17

Etapa 1

A una solución en agitación de 6-cloro-N-ciclopropil-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (200 mg, 0,518 mmol), 1H-indazol-3-carboxilato de metilo (137 mg, 0,778 mmol), carbonato de cesio (507 mg, 1,555 mmol), Pd2(dba)3 (47,5 mg, 0,052 mmol) y xantphos (60,0 mg, 0,104 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) se le añadió en atmósfera de nitrógeno. Se calentó a 125 °C durante 3 horas, momento en el que se determinó que la conversión era de aproximadamente el 30 % mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se lavó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo, el producto se precipitó. Se filtró. El sólido se recogió y se lavó con acetato de etilo para obtener el ácido 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indazol-3-carboxílico deseado (90 mg, 0,163 mmol, 31,4% de rendimiento, 92,4 % de pureza) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de LC 1,76 min [E]. MS (ES+) m/z: 512 (MH+).

Etapa 2

A una solución en agitación de ácido 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indazol-3-carboxílico (90 mg, 0,176 mmol) en diclorometano (2 ml) se le trató con ácido trifluoroacético (TFA) (1 ml, 12,98 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se separó con diclorometano (3 x 10 ml) y metanol (2 x 10 ml). El residuo en bruto se purificó por agitación con diclorometano durante 10 minutos y después el sólido se filtró y se recogió. El sólido se lavó con diclorometano para proporcionar el ácido 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indazol-3-carboxílico (80 mg, 0,186 mmol, 105 % de rendimiento, 90,6 % de pureza) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de LC 1,68 min [E]. MS (ES+) m/z: 392 (MH+).

Etapa 3

Una mezcla de ácido 1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indazol-3-carboxílico (25 mg, 0,064 mmol), metilamina en THF (0,064 ml, 0,128 mmol), BOP (56,5 mg, 0,128 mmol) y DIPEA (0,022 ml, 0,128 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se completó. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo (3 x 20 ml) y la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío a sequedad. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para obtener la N-ciclopropil-8-(metilamino)-6-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida deseada (5,40 mg, 0,013 mmol, 20,86% de rendimiento, 99,8 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LC 1,96 min [E]. MS (ES+) m/z: 405 (MH+).

Los compuestos siguientes se preparan de manera similar a la del ejemplo 17.

Ejemplo 21

Etapa 1

A una solución de 6-doro-N-cidopropil-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (300 mg, 0,778 mmol) en DMF (1,0 ml), se le añadió (S)-indolin-2-ilmetanol (174 mg, 1,166 mmol), Pd2(dba)3 (71,2 mg, 0,078 mmol), xantphos (90 mg, 0,156 mmol) y carbonato de cesio (760 mg, 2,333 mmol). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 145 °C durante 2 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua a la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua. El producto se agrupó en forma de un sólido de color amarillo (180 mg, 0,289 mmol, 37,1 % de rendimiento, > 80 % de pureza). Tiempo de retención de LC 0,96 min [A]. MS (ES+) m/z: 499 (MH+).

Etapa 2

(S)-N-ciclopropil-6-(2-(hidroximetil)indolin-1-il)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina monohidrato (271 mg, 2,006 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (2 ml). Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (7,05 mg, 0,020 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se purificó y proporcionó dos productos, ácido (S)-1-(3-(ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)indolin-2-carboxílico (21 mg, 0,041 mmol, 34 % de rendimiento) y N-ciclopropil-6-(1H-indol-1-il)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (30 mg, 0,064 mmol, 53,4 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 4,99 min [H]. m S (ES+) m/z: 467 (MH+).

Etapa 3

Se añadió una solución de N-ciclopropil-6-(1H-indol-1-il)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (20 mg, 0,043 mmol) a HCl (0,5 ml, 2,000 mmol) (4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se completó. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep. (2,3 mg, 6,51 |jmol, 15,2 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 4,26 min [H]. MS (ES+) m/z: 347 (MH+).

Ejemplo 22

Etapa 1

6-doro-N-cidobutil-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (0,080 g, 0,2 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,046 g, 0,080 mmol), carbonato de cesio (0,261 g, 0,800 mmol) e indolin-3-carboxilato de metilo (0,071 g, 0,400 mmol) se mezclaron en DMA (2 ml) y se desgasificaron con burbujeo de nitrógeno durante 15 minutos. A continuación se añadió Pd2(dba)3 (0,037 g, 0,040 mmol), la mezcla se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos y los contenidos se calentaron a 100 °C durante 1 hora, momento en el cual se añadió diisopropiletilamina (DIPEA, 0,349 ml, 2,000 mmol) junto con Pd2(dba)3 (0,037 g, 0,040 mmol). La mezcla se desgasificó una vez más y se calentó a 100 °C durante 2 horas. Se añadió agua, la mezcla de reacción se acidificó cuidadosamente a pH = 3 con HCl concentrado y el producto se extrajo en acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó al vacío para producir un producto en bruto que se llevó a la siguiente etapa. Tiempo de retención de LC 1,16 min [A]. MS (ES+) m/z: 539 (MH+).

Etapas 2 y 3

Se disolvió 1-(3-(ciclobutilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (108 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) y se le añadió HCl en dioxano (4 N) (2,500 ml, 10,00 mmol). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y se volvió a disolver en diclorometano y se volvió a concentrar (x3) para eliminar los restos de HCl. El producto en bruto de la etapa 2 (tiempo de retención de LC 0,99 min [A]. MS (ES+) m/z: 419 (MH+).) Se disolvió en metanol (2 ml) e hidróxido potásico (KOH, 5 M, 2,000 ml, 10,00 mmol) se añadió a la solución en metanol. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se acidificó a pH = 3 y el disolvente se eliminó al vacío. Los disolventes se evaporaron y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó al vacío para producir un cristal de color pardo. El residuo se recogió en DMF y se purificó con HPLC preparativa para dar el producto final (4,7 mg, 0,012 mmol, 5,81 % de rendimiento, 100 % de pureza). Tiempo de retención de LC 0,83 min [A]. MS (ES+) m/z: 405 (MH+).

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,24-8,16 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,60-4,39 (m, 1H), 3,05 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 2H), 1,77-1,58 (m, 2H)

Preparación 2

Etapa 1

A una solución de ácido 6-(1H-indazol-1-il)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (200 mg, 0,649 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (175 mg, 1,297 mmol) y piridina (367 pl, 4,54 mmol).

La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para dar el intermedio fluoruro de acilo. Tiempo de retención de LC 3,63 min [I]. MS (ES+) m/z: 311 (MH+).

Etapa 2

A una solución de fluoruro de 6-(1H-indazol-1-il)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonilo (100 mg, 0,322 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió cianamida (67,7 mg, 1,611 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo.

La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó con HPLC preparativa para proporcionar N-ciano-6-(1H-indazol-1-il)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (1 mg, 3,01 pmol, 0,93 % de rendimiento, 100 % de pureza). Tiempo de retención de LC 2,93 min [I]. MS (ES+) m/z: 333 (MH+).

RMN de 1H (500 MHz, METANOL-d4): 89,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,12 (s, 3H)

Datos de RMN para los compuestos en las tablas:

Ejemplo 2:

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,59 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,39-7,27 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 3,34 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2,91 (td, J = 7,3, 4,3 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,56-0,49 (m, 2H)

Ejemplo 3:

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,21 (d,

8,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,13 (c, J = 5,5 Hz, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 3,17 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,73 (s, 1H), 1,79 (s a, 2H), 1,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H), 0,58-0,51 (m, 2H)

Ejemplo 4:

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,27 (s, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,35-8,27 (m, 3H), 8,23 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,46-7,34 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 3,07 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,91 (dt, J = 7,3, 3,7 Hz, 1H), 0,78-0,72 (m, 2H), 0,57-0,50 (m, 2H)

Ejemplo 5:

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,03 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,09 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,06 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,92 (td, J = 7,5, 4,0 Hz, 1H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,56-0,50 (m, 2H)

Ejemplo 6:

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,63 (s, 1H), 8,56 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,41 (s a, 1H), 7,34 (dt, J = 19,8, 7,5 Hz, 2H), 6,87 (s a, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,50 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,52 (s a, 2H)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula II

en la que

R1 es NH alquilo C1-C6;

R2 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H o alquilo C1-C4;

R7 es H, alquilo C1-C4, arilo C6-C8, hidroxialquil C1-C4- o heterociclilo sustituido con 0-2 R8; o

R8 es H, alquilo C1-C4, halo u OH;

o una sal , un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4;

R2 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H o alquilo C1-C4;

R8 es H, alquilo C1-C4, halo u OH;

o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H o alquilo C1-C4;

R8 es H, alquilo C1-C4, halo u OH;

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H o alquilo C1-C4 ;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4 ;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde

R1 es NH alquilo C1-C4;

R2 es cicloalquilo C3-C6;

R4 es

R5 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -COOH o -CONR6R7;

R6 es H;

R8 es H, alquilo C1-C4 u OH;

12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.