CN110191887A - IL-12、IL-23和/或IFN-α的咪唑并哒嗪调节剂 - Google Patents

Abstract

式(I)的化合物

Description

IL-12、IL-23和/或IFN-α的咪唑并哒嗪调节剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年11月17日提交的美国临时申请号62/423,409的权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制而可用于IL-12、IL-23和/或IFNα的调节的化合物。本文提供了咪唑并哒嗪化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，其可用于治疗哺乳动物中与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节有关的病症。

背景技术

共有共同的p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素IL-12和IL-23由活化的抗原呈递细胞产生，并且在Th1和Th17细胞(在自身免疫中起着关键作用的两个效应T细胞谱系)的分化和增殖中是决定性的。IL-23由p40亚基与一个独特的p19亚基组成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1组成的异二聚体受体起作用，对于产生促炎细胞因子如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增至关重要(McGeachy,M.J.等人,“The link betweenIL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫疾病(包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病和狼疮)的病理生物学中是决定性的。除了与IL-23共有的p40亚基外，IL-12还含有一个p35亚基，并通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2组成的一种异二聚体受体起作用。IL-12通过刺激MHC的表达、B细胞向IgG亚类的类别转换以及巨噬细胞的激活而对于Th1细胞的发育和IFNγ(在免疫中发挥决定性作用的一种细胞因子)的分泌至关重要(Gracie,J.A.等人,“Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgGalloantibody subclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人,“Interferon-gamma:an overview of signals,mechanisms and functions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。

含有p40的细胞因子在自身免疫中的重要性通过如下发现证明：缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠被保护免受尤其多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等模式的疾病的影响(Kyttaris,V.C.等人,“Cutting edge:IL-23 receptor deficiencyprevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人,“IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skindisorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人,“Interleukin-23drivesinnate and T cell-mediated intestinal inflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人,“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is thecritical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人,“Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。

在人类疾病中，已经在银屑病病变中测量到p40和p19的高表达，并且已经在MS患者大脑中的活动性病变中和在活动性克罗恩病患者的肠粘膜中鉴定出Th17细胞(Lee,E.等人,“Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin ofpatients with psoriasis vulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人,“Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cellsand glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。活动性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示与非活动性SLE患者中的那些相比显著更高(Huang,X.等人,“Dysregulated expression ofinterleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosuspatients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，且来自狼疮患者的T细胞具有占主导地位的Th1表型(Tucci,M.等人,“Overexpression of interleukin-12 and T helper 1predominance in lupus nephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。

此外，全基因组关联研究已经鉴定出了许多与慢性炎症性和自身免疫性疾病相关的基因座，这些基因座编码在IL-23和IL-12途径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人,“NewIBD genetics:common pathways with other diseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人,“Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association withsusceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”,Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人,“Recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease”,Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。

事实上，抗p40治疗(抑制IL-12和IL-23)和IL-23特异性抗p19治疗已显示在治疗包括银屑病、克罗恩病和银屑病性关节炎在内的疾病中的自身免疫是有效的(Leonardi,C.L.等人,“PHOENIX 1 study investigators.Efficacy and safety of ustekinumab,ahuman interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with psoriasis:76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlled trial(PHOENIX1)”,Lancet,371:1665-1674(2008)；Sandborn,W.J.等人,“Ustekinumab Crohn's DiseaseStudy Group.A randomized trial of Ustekinumab,a human interleukin-12/23monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”,Gastroenterology,135:1130-1141(2008)；Gottlieb,A.等人,“Ustekinumab,a humaninterleukin 12/23 monoclonal antibody,for psoriatic arthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial”,Lancet,373:633-640(2009))。因此，可以预期抑制IL-12和IL-23作用的药剂在人类自身免疫性障碍中具有治疗益处。

干扰素(IFN)的I型分组，包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω，通过异二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN在先天免疫系统和适应性免疫系统中均具有多种效应，包括激活细胞和体液免疫应答以及增强自身抗原的表达和释放(Hall,J.C.等人,“TypeI interferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:40-49(2010))。

在患有系统性红斑狼疮(SLE，一种具有潜在致命性的自身免疫性疾病)的患者中，外周血单核细胞和受影响的器官中干扰素(IFN)-α(I型干扰素)血清水平增加或I型IFN调节基因(所谓的IFNα签名)表达增加已经在大多数患者中得到证明(Bennett,L.等人,“Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosusblood”,J.Exp.Med.,197:711-723(2003)；Peterson,K.S等人,“Characterization ofheterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis fromtranscriptional profiles of laser-captured glomeruli”,J.Clin.Invest.,113:1722-1733(2004))，并且一些研究显示，血清IFNα水平与疾病活动度和严重程度相关(Bengtsson,A.A.等人,“Activation of type I interferon system in systemic lupuserythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviralantibodies”,Lupus,9:664-671(2000))。IFNα在狼疮病理生物学中的一种直接作用通过观察到对患有恶性或病毒性疾病的患者给予IFNα可以诱导狼疮样综合征而得到证明。此外，狼疮易感小鼠中IFNAR的缺失提供了对自身免疫、疾病严重程度和死亡率的高度保护(Santiago-Raber,M.L.等人,“Type-I interferon receptor deficiency reduceslupus-like disease in NZB mice”,J.Exp.Med.,197:777-788(2003))，且全基因组关联研究已经鉴定出与狼疮相关的基因座，这些基因座编码在I型干扰素途径中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4(Deng,Y.等人,“Genetic susceptibility to systemiclupus erythematosus in the genomic era”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:683-692(2010)；Sandling,J.K.等人,“A candidate gene study of the type I interferon pathwayimplicates IKBKE and IL8as risk loci for SLE”,Eur.J.Hum.Genet.,19:479-484(2011))。据报道，针对I型干扰素受体的抗体可为狼疮患者提供益处(Furie R等人,“Anifrolumab,an Anti-Interferon Alpha Receptor Monoclonal Antibody,inModerate to Severe Systemic Lupus Erythematosus(SLE)”,[摘要].ArthritisRheumatol.2015；67(增刊10))。除了狼疮之外，有证据表明I型干扰素介导的途径的异常激活在其他自身免疫性疾病(如肖格伦综合征和硬皮病)的病理生物学中是十分重要的(U.等人,“Activation of the type I interferon system in primary syndrome:a possible etiopathogenic mechanism”,Arthritis Rheum.,52:1185-1195(2005)；Kim,D.等人,“Induction of interferon-alpha by scleroderma seracontaining autoantibodies to topoisomerase I:association of higherinterferon-alpha activity with lung fibrosis”,Arthritis Rheum.,58:2163-2173(2008))。因此，可以预期抑制I型干扰素应答作用的药剂在人类自身免疫性障碍中具有治疗益处。

酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，并且已显示在调节小鼠(Ishizaki,M.等人,“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both theIL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo”J.Immunol.,187:181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人,“TYK2kinase activity is required for functional type Iinterferon responses in vivo”PLoS One,7:e39141(2012))和人类(Minegishi,Y.等人,“Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiplecytokine signals involved in innate and acquired immunity”Immunity,25:745-755(2006))IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的信号转导级联中起着关键作用。Tyk2介导转录因子STAT家族成员的受体诱导磷酸化，是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的重要信号。Tyk2缺乏小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化症的实验模型具有抗性，证明了Tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(Ishizaki,M.等人,“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 AxesIn Vivo”J.Immunol.,187:181-189(2011)；Oyamada,A.等人,“Tyrosine kinase 2 playscritical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development ofexperimental autoimmune encephalomyelitis”J.Immunol.183:7539-7546(2009))。

在人类中，表达Tyk2的无活性变体的个体被保护免受多发性硬化症和可能的其他自身免疫性障碍的影响(Couturier,N.等人,“Tyrosine kinase 2 variant influences Tlymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility”Brain 134:693-703(2011))。已发现编码P1104对丙氨酸的取代的Tyk2 rs34536443单核苷酸多态性(SNP)对Tyk2的功能产生负面影响并赋予对10种不同自身免疫疾病的保护(Dendrou,C.A.等人,“Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity”Science Transl Med8,363ra149(2016))。此外，数据支持由该SNP传导的受损细胞因子信号传导可能足够低以防止自身免疫但不足以导致免疫缺陷，即使在纯合个体中也是如此。全基因组关联研究显示，Tyk2的其他变体与自身免疫性障碍如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了Tyk2在自身免疫中的重要性(Ellinghaus,D.等人,“Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Diseaseand Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci”Am.J.Hum.Genet.90:636-647(2012)；Graham,D.等人“Association of polymorphisms across the tyrosinekinase gene,TYK2in UK SLE families”Rheumatology(Oxford)46:927-930(2007)；Eyre,S.等人“High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci forrheumatoid arthritis”Nat.Genet.44:1336-1340(2012))。

鉴于可能通过涉及细胞因子和/或干扰素调节的治疗而受益的条件，能够调节细胞因子和/或干扰素(如IL-12、IL-23和/或IFNα)的新化合物以及使用这些化合物的方法可能为有此需要的各种各样的患者提供实质性的治疗益处。

发明内容

本发明涉及如下式I的化合物，其可通过抑制Tyk2介导的信号转导而用作IL-12、IL-23和/或IFNα的调节剂。

本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和中间体。

本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物。

本发明还提供了一种用于通过抑制Tyk-2介导的信号转导来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的方法，其包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物。

本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎症性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物。

优选的实施方案是一种用于治疗炎症性和自身免疫性疾病或障碍的方法。出于本发明的目的，炎症性和自身免疫性疾病或障碍包括具有炎症性或自身免疫性成分的任何疾病。

替代优选实施方案是一种用于治疗代谢疾病(包括2型糖尿病和动脉粥样硬化)的方法。

本发明还提供了本发明化合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。

本发明还提供了用在治疗中的本发明化合物。

本发明的这些和其他特征将随本公开文本的展开以扩展的形式阐述。

本发明实施方案详述

在本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物

其中

R¹为NH₂或NH C₁-C₆烷基；

R²为H、C₃-C₁₀-单环或二环环烷基或C₁-C₆烷基；

R³为H、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；

R⁴为被0-4个R⁵取代的含有选自N、O和S的1-3个杂原子的8元至10元二环杂环基；

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基、卤代基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在第二个实施方案中，提供了式II的化合物，其中

其中

R¹为NH C₁-C₆烷基；

R²为C₃-C₆环烷基或C₁-C₆烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基、卤代基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在第三个实施方案中，提供了式II的化合物

其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基或C₁-C₆烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基、卤代基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在第四个实施方案中，提供了式II的化合物，

其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基、卤代基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在第五个实施方案中，提供了式II的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物，

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物，

其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基；

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基；

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基；

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基；

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个方面，本发明提供了一种选自第一方面的范围内的示例性例子的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

在另一个方面，本发明提供了一种选自任何上述方面的范围内的化合物的任何子集列表的化合物。

在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明还涉及可用于通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制来治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的根据式I的化合物。

本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和中间体。

本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎症性疾病的方法(或本发明化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供了一种治疗炎症性或自身免疫性疾病的方法(或本发明化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物

本发明还提供了一种用于治疗疾病的方法(或本发明化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、银屑病、克罗恩病、银屑病性关节炎、肖格伦综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、败血症、败血性休克、志贺氏菌病、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球肾炎、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、古德帕斯彻氏病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关性血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎症性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病。

本发明还提供了一种治疗炎症性或自身免疫性疾病的方法(或本发明化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症。

本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明所述化合物用于制造治疗类风湿性关节炎的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物。

此外，本发明还提供了一种治疗病症的方法(或本发明化合物用于制造治疗这些病症的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管性疾病、以及婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷/热凝集素病、伊文思综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、肖格伦综合征、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。

本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明化合物用于制造治疗所述疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物

本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，其中IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病是指由IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。

本发明还提供了一种治疗疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物组合其他治疗剂。

本发明还提供了用在治疗中的本发明化合物。

在另一个实施方案中，式I的化合物选自示例化合物或者示例化合物或本文其他实施方案的组合。

在另一个实施方案中，提供了在至少一种下述测定中IC₅₀<1000nM的化合物。

本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的更多优选实施方案。还应理解，所述优选实施方案的各单独元素是其自身的独立优选实施方案。此外，实施方案的任何元素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他元素组合以描述另一个实施方案。

具体实施方式

以下是本说明书和所附权利要求书中使用的术语的定义。除非另有指示，否则本文提供的组或术语的初始定义单独地或作为另一各组的一部分适用于整个说明书和权利要求中的该组或术语。

本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有指示，否则本发明化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋体都包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于所述化合物中，并且所有这些稳定的异构体都涵盖在本发明中。本文描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且这些异构体可作为异构体混合物或作为单独的异构形式分离。本发明化合物可按光学活性形式或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，如通过拆分外消旋形式或通过从有光学活性的起始材料合成。除非特别指示特定的立体化学或异构体形式，否则旨在结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式以及所有几何异构形式。

当任何变量(例如，R³)在一种化合物的任何组分或化学式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义与其在其他时候每次出现时的定义无关。因此，例如，如果显示一个基团被0-2个R³取代，则所述基团可任选地被最多两个R³基团取代，并且每次出现的R³独立于R³的定义进行选择。此外，取代基和/或变量的组合只有当这种组合产生稳定的化合物时才是允许的。

当显示与取代基连接的键与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键合到所述环上的任何原子上。当列出取代基而没有指示借以将这种取代基与具有给定式的化合物的其余部分键合的原子，则这种取代基可以通过这种取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合只有当这种组合产生稳定的化合物时才是允许的。

在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理将它们转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所有显示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。

根据本领域中使用的惯例，在本文的结构式中使用以描绘作为所述部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。

不在两个字母或符号之间的短划线“-”用于指示取代基的附接点。例如，-CONH₂通过碳原子附接。

关于式I的化合物的特定部分(例如，任选取代的杂芳基)，术语“任选取代”是指具有0个、1个、2个或更多个取代基的部分。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“被取代的烷基”。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入任何在空间上不实用、合成不可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。

如本文所用，术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。

如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基团。例如，“C_1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀烷基。另外，例如，“C₁-C₆烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的，或被取代以使得其一个或多个氢被另一个化学基团替代。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等等。

“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型的烃链，其具有一个或多个可在沿着链的任何稳定点出现的碳碳双键。例如，“C_2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等等。

“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型的烃链，其具有一个或多个可在沿着链的任何稳定点出现的碳碳三键。例如，“C_2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。

本领域技术人员将理解，当在本文中使用名称“CO₂”时，其旨在指基团

当术语“烷基”与另一基团一起使用时，如在“芳基烷基”中，该结合更具体地定义了被取代的烷基含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，如苄基。因此，术语芳基(C_0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的被取代的低级烷基，并且还包括与另一个基团直接键合的芳基，即芳基(C₀)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是杂芳基。

当提及被取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被1至3个如上针对被取代烷基定义的取代基取代。

术语“烷氧基”是指被烷基取代的氧原子或被取代的烷基，如本文所定义。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C_1-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。

应当理解，所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员进行，以提供稳定的化合物。

如本文所用的术语“取代”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指示基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基为氧代或酮基(即＝O)时，则该原子上的2个氢被替代。酮取代基不存在于芳香族部分上。除非另有说明，取代基被记入核心结构名下。例如，应理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的附接点在烷基部分中。如本文所用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。

取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意在暗指足够稳健的化合物，能够从反应混合物分离至有用的纯度，并随后配制成有效的治疗剂。优选的是，本发明所述化合物不含N-卤代基、S(O)₂H或S(O)H基团。

术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环环系。C_3-7环烷基旨在包括C₃、C₄、C₅、C₆和C₇环烷基。示例环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。如本文所用的“碳环”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族的。这种碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，即出现桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为二环。当环被桥接时，针对该环所述的取代基也可能存在于桥上。

术语“芳基”是指在环部分中具有6-12个碳原子的单环或二环芳香族烃基，如苯基和萘基，其各自皆可以被取代。

因此，在式I的化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等，以及以下环系：

等等，其可以任选地在所述一个或多个环的任何可用原子上被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和

术语“卤代基”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。

术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤代基取代基的被取代烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤代基取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF₃。

因此，芳基的例子包括：

(芴基)等，其可以任选地在任何可用的碳或氮原子上被取代。优选的芳基为被任选取代的苯基。

术语“杂环(heterocycle、heterocyclo、heterocyclic)”、“杂环烷基”、或“杂环基”可互换使用，指被取代和未被取代的3至7元单环基团、7至11元二环基团、以及10至15元三环基团，其中所述环中至少一个具有至少一个杂原子(O、S或N)，含所述杂原子的环优选具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的这种基团的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为4个或更少，并且进一步条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基(heterocyclo)基团可以附接在任何可用的氮原子或碳原子上。如本文所用的术语“杂环(heterocycle、heterocyclo、heterocyclic)”、“杂环烷基”和“杂环基”包括“杂芳基”基团，如下文所定义。

除了下面描述的杂芳基之外，示例的单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜基、硫代吗啉基砜基、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧噻吩基等。示例的二环杂环基包括奎宁环基。其他单环杂环基包括

术语“杂芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团、以及11元至14元三环基团，其在所述环的至少一个中具有至少一个杂原子(O、S或N)，含所述杂原子的环优选具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧原子或硫原子和/或一个到四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子，并且可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。二环或三环杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但另一个或多个稠环可以是芳香族或非芳香族的。杂芳基可以附接在任何环的任何可用的氮原子或碳原子上。在化合价允许的情况下，如果所述另外的环是环烷基或杂环基，则其另外任选地被＝O(氧代)取代。

示例的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。

示例的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧代基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。

示例的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、氧杂蒽基等。

在式I的化合物中，优选的杂芳基包括

等，其可以任选地在任何可用的碳原子或氮原子上被取代。

除非另有指示，否则当提及专门命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，所述提及旨在包括具有0至3个、优选0至2个选自上文针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些取代基的环，视情况而定。

术语“碳环基”或“碳环”是指饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，仍更典型的为5或6个环原子。二环碳环具有7至12个环原子，例如以二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系排列或以二环[5,6]或[6,6]体系排列的9或10个环原子。单环和二环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可以被取代，在这种情况下，取代基选自上文针对环烷基和芳基所述的那些取代基。

术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。

当术语“不饱和”在本文中用于指环或基团时，该环或基团可以是完全不饱和或部分不饱和的。

在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物，以及可用作药学上可接受的化合物和/或用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物的化合物。

式I的化合物可以以游离形式(不电离)存在或可以形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另有指示，否则提及发明化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如，当为式I的化合物时，含有碱性部分如胺或吡啶或咪唑环，以及酸性部分如羧酸。药学上可接受的(即，无毒的，生理学上可接受的)盐是优选的，如例如可接受的金属盐和胺盐，其中阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此预期在本发明的范围内。式(I)的化合物的盐可以例如通过使式(I)的化合物与一定量的酸或碱(如当量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、诸如甲苯磺酸盐(tosylate)等甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)、十一烷酸盐等。

示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，该有机碱是如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，该氨基酸是如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等试剂季铵化。

本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使得游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物(通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中进行反应而制备。合适的盐的列表发现于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA,(1990)，特此将其公开内容通过引用并入。

考虑了本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合物还是纯的或基本上纯的形式。立体异构体可包括通过拥有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及由于围绕一个或多个键的有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。它特别包括具有特定活性的外消旋形式和分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法解析，如例如分步结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或者通过手性柱色谱法分离。各种光学异构体可以从由常规方法得到的外消旋物中获得，如例如用有光学活性的酸形成盐，随后结晶。

本发明旨在包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。

还考虑了本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，将其给予受试者时，其通过代谢或化学过程进行化学转化，以产生式I的化合物、和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即式I的化合物)是在本发明的范围和精神内的一种前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，这些酯通过在体内水解而产生式I的化合物本身来充当前药。这些前药优选口服给予，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在这些酯本身具有活性的情况下，或者在血液中发生水解的情况下，可以使用肠胃外给予。式I的化合物生理学上可水解的酯的例子包括C_1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰、甲氧甲基、C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C_1-6烷氧基羰基氧基-C_1-6烷基(例如，甲氧羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及用于例如青霉素和头孢菌素领域的其他已知的生理学上可水解的酯类。这些酯可通过本领域已知的常规技术制备。

各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关此类前药衍生物的例子请参见：

a)Bundgaard,H.编,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),and Widder,K.等人编,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；

b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,HarwoodAcademic Publishers(1991)；以及

c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，

其中的每一项都通过引用并入本文。

式I的化合物及其盐可以以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，因此分子的原子之间的化学键得以重排。应理解，所有互变异构形式只要它们可存在都包括在本发明内。另外，发明化合物可具有反式和顺式异构体。

还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化方法通常在本领域中是熟知的。

效用

本发明所述化合物可调节IL-23刺激的细胞功能和IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可由本发明化合物调节的其他类型的细胞功能包括但不限于IL-12刺激的反应。

因此，式I的化合物可通过作用于Tyk2介导信号转导而用于治疗与IL-23或IFNα功能的调节(特别是IL-23、IL-12和/或IFNα的功能的选择性抑制)相关的病症。这些病症包括与IL-23、IL-12或IFNα相关的疾病，其中致病机制由这些细胞因子介导。

如本文所用的术语“治疗(treating或treatment)”包括哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当这种哺乳动物易患此疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈该疾病或障碍和/或其症状。

鉴于它们作为IL-23、IL-12和IFNα刺激的细胞应答的调节剂的活性，式I的化合物可用于治疗IL-23、IL-12或IFNα相关的疾病，分别包括但不限于炎症性疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、银屑病；自身炎症性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨病，如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨病；增生性疾病，如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，如血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管性疾病和婴儿血管瘤；感染性疾病，如败血症、感染性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经退行性疾病；肿瘤和病毒性疾病，如转移性黑色素瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤；以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。

更特别地，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素引起的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病性关节炎、赖特综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺部炎症、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、轻度瘫痪、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血症性休克及志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤引起的脑缺血或神经退行性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部血管新生性疾病和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作缺血、器官性萎缩[应该是缺氧]、血管增生、心脏和肾脏再灌注性损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、前列腺素内过氧化物合成酶2相关的病症以及寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中所述病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎和寻常型天疱疮的那些治疗方法。可替代地，优选的治疗方法是其中所述病症选自缺血再灌注损伤(包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤)的那些治疗方法。另一种优选的治疗方法是所述病症为多发性骨髓瘤时的治疗方法。

当本文使用术语“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症”或“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病或障碍”时，各自旨在包括以上鉴定的所有病症(如同完全重复)以及受IL-23、IL-12和/或IFNα影响的任何其他病症。

因此，本发明提供了治疗此类病症的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式I的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合给予时有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能且/或治疗疾病的本发明化合物的量。

治疗IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症的方法可以包括单独给予式I的化合物或彼此组合给予和/或与用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合给予。因此，“治疗有效量”还旨在包括所要求保护的化合物的组合的有效于抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗与IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病的量。

这样的其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮以及其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，如泼尼松或地塞米松；抗病毒药物，如阿巴卡韦；抗增殖剂如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，)；抗疟疾药，如羟基氯喹；细胞毒性药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体以及雷帕霉素(西罗莫司或)或其衍生物。

当与本发明化合物组合使用时，上述其他治疗剂可以例如以Physicians'DeskReference(PDR)中指示的量或者由本领域普通技术人员确定的量使用。在本发明的方法中，这样的一种或多种其他治疗剂可以在给予本发明化合物之前、同时或之后给予。本发明还提供了能够通过抑制Tyk2介导的信号转导来治疗IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症(包括如上所述的IL-23、IL-12和/或IFNα介导的疾病)的药物组合物。

本发明组合物可以含有如上所述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体载体或稀释剂，以及适合于所需给予方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据如药物配制品领域熟知的那些技术配制。

相应地，本发明还包括含有一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待给予含有该药剂的组合物的受试者；所述组合物的预期给予途径；以及目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(如例如Remington's PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其整体并入本文。

式I的化合物可以通过适合于所治疗病症的任何方式给予，这可取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。局部给予通常优选用于皮肤相关疾病，并且对于癌症或癌前病症而言全身治疗是优选的，尽管考虑了其他递送方式。例如，所述化合物可以口服递送，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末或液体配制品(包括糖浆)的形式递送；局部递送，如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式递送；舌下递送；口腔递送；肠胃外递送，例如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)递送；鼻腔递送，如通过吸入喷雾递送；局部递送，如以乳膏或软膏形式递送；直肠递送，如以栓剂形式递送；或以脂质体递送。可给予含有无毒的、药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位配制品。所述化合物可以以适合于立即释放或延长释放的形式给予。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用诸如皮下植入物或渗透泵等装置实现。

用于局部给予的示例组合物包括局部载体，如(用聚乙烯胶凝的矿物油)。

用于口服给予的示例组合物包括悬浮液，其可含有例如用于赋予散料的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素、以及甜味剂或调味剂(如本领域已知的那些)；速释片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂(如本领域已知的那些)。本发明化合物还可以通过舌下和/或口含给予进行口服递送，例如，用模制、压缩或冻干片剂口服递送。示例的组合物可包括快速溶解的稀释剂，如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类配制品中还包括高分子量赋形剂，如纤维素或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(如)；以及控制释放的试剂，如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL)。还可以添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以便于制造和使用。

用于鼻气雾剂或吸入给予的示例组合物包括可能含有例如苯甲醇或其他合适防腐剂的溶液、用于增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂、和/或其他增溶剂或分散剂(如本领域已知的那些)。

用于肠胃外给予的示例组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂(包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸，包括油酸)。

用于直肠给予的示例组合物包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激性赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

本发明化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括针对哺乳动物的示例性剂量的约每天0.05至1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg/kg体重的活性化合物，其可以单一剂量或以单独的分次剂量(如每天1至4次)形式给予。应当理解，任何特定受试者的具体剂量水平和给予频率可以变化，且取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间，受试者的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食，给予方式和时间，排泄率，药物组合以及特定病症的严重程度。治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，诸如人，以及家畜，诸如狗、猫、马等。因此，当本文使用术语“患者”时，该术语旨在包括所有受试者，最优选受试者为受IL-23、IL-12和/或IFNα介导的功能的调节影响的哺乳动物物种。

生物测定

探针置换测定

探针置换测定按如下进行：在一个385孔板中，将测试化合物以及2.5nM的重组表达的加His标签的蛋白质(对应于人类Tyk2的氨基酸575-869(下面显示的序列))、40nM((R))-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([³H]甲基磺酰基)苯甲酰胺)(如下所述制备)和80μg/mL铜His-标签闪烁亲近测定珠(Perkin Elmer，目录号RPNQ0095)在含有100μg/mL牛血清白蛋白和5％DMSO的50mMHEPES(pH 7.5)中在室温下孵育30分钟。然后通过闪烁计数量化与Tyk2结合的放射性标记探针(如下所述制备)的量，并且通过与没有抑制剂(0％抑制)或没有Tyk2(100％抑制)的孔比较来计算测试化合物的抑制。IC50值被定义为抑制50％的放射性标记探针结合所需的测试化合物的浓度。

重组的加His标签的Tyk2(575-869)的蛋白质序列：

MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEGSGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPENIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTSPFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSEKEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL.(SEQ ID NO:1)。

放射性标记探针，(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([³H]甲基磺酰基)苯甲酰胺，按如下所述进行制备：

2-([³H]甲基磺酰基)苯甲酸：将2-巯基苯甲酸(2.3mg，0.015l mmol)和碳酸铯(2mg，0.006l mmol)添加到5mL圆底烧瓶中。将烧瓶附接到带端口的玻璃真空管线上，并在磁力搅拌下引入无水DMF(0.5mL)。将一安瓿的氚化碘代甲烷(200mCi，Perkin-Elmer批号3643419)添加到反应烧瓶中并在室温下搅拌3小时。采用辐射检测的过程中HPLC分析指示，与真实标准品相比，80％转化为所需产物。不经纯化，在室温下通过搅拌将粗产物与预先溶于CH₂Cl₂(1mL)中的mCPBA(10mg，0.058l mmol)反应。将反应搅拌7小时，并再添加mCPBA(10mg，0.058mmol)。将反应搅拌大约24小时，HPLC分析指示35％-40％转化为所需的磺酸盐产物。通过半制备型HPLC(Luna 5um C18(10x 250cm)；A：MeOH/H₂O＝15/85(0.1％TFA)；B：MeOH；270nm；0-8min 0％B 1ml/min；8-10min 0％B 1-3ml/min；10-55min0％B 3ml/min；55-65min 0-10％B 3ml/min；65-75min 10-50％B 3ml/min；75-80min 50-100％B 3ml/min)纯化粗产物，得到81mCi(40％放射化学产率)的2-([³H]甲基磺酰基)苯甲酸产物，通过其HPLC共洗脱用真实标准品鉴定。通过HPLC测量的放射化学纯度为99％(Luna 5u C18(4.6x 150cm)；A：H₂O(0.1％TFA)；B：MeOH；1.2ml/min；270nm；0-10min 20％B；10-15min20％-100％B；15-25min 100％B)。将产物溶于无水乙腈中，以得到5.8mCi/mL的最终溶液活性。

(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([³H]甲基磺酰基)苯甲酰胺：将2-([³H]甲基磺酰基)苯甲酸(23.2mCi)在乙腈中的溶液添加到5mL圆底烧瓶中，然后将其附接到真空管上并小心地蒸发至干燥。将(R)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-N,8-二甲基-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(如WO 2004/106293和Dyckman等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,383-386(2011)所述制备)(1.1mg，0.0033mmol)和溶于无水DMF(1.5mL)的PyBOP(2mg，0.0053mmol)添加到烧瓶中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.010mL)。将所得澄清溶液在室温下搅拌18小时。HPLC分析(Luna 5u C18(4.6x 150cm)；A：H₂O(0.1％TFA)；B：MeOH；1.2ml/min；335nm；0-20min 50％B；20-25min 50％-100％B；25-30min 100％B)指示，与非放射性标记的(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H)-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺样品的保留时间相比，大约20％转化为所需产物。通过半制备型HPLC(Luna 5u C18(10x 250cm)；A：MeOH/H₂O＝50/50(0.1％TFA)；B：MeOH；335nm；0-40min 0％B 3ml/min；40-45min 0-100％B 3ml/min)纯化粗反应混合物。再次进行纯化程序，得到总共1.7mCi(7％放射化学产率)的所需产物，其放射化学纯度为99.9％。使用氚化产物的质谱分析(m/z M+H527.33)确定80.6Ci/mmol的比活性。

探针置换数据

Kit225 T细胞测定

将具有稳定整合的STAT依赖性荧光素酶报告基因的Kit225 T细胞接种在含有10％热灭活的FBS(GIBCO)和100U/mL PenStrep(GIBCO)的RPMI(GIBCO)中。然后用20ng/mL人重组IL-23或200U/mL人重组IFNα(PBL InterferonSource)刺激细胞5-6小时。根据制造商的说明，使用荧光素酶测定系统测量荧光素酶表达。通过与0％抑制的无抑制剂对照孔和100％抑制的未刺激对照孔比较来计算抑制数据。生成剂量响应曲线以确定通过非线性回归分析得到的抑制50％细胞应答(IC50)所需的浓度。

Kit225 T细胞抑制数据

制备方法

本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法合成。用于制备本发明化合物的总体合成方案如下所述。这些方案是说明性的，并不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员来说是清楚明白的。另外，合成中的各个步骤可以以交替的顺序进行，以便得到所需的一种或多种化合物。

在下面列出的制备和实施例部分中给出了通过总体方案中描述的方法制备的本发明化合物的例子。所描述的化合物中的一些是手性的，一些被制备为外消旋混合物，而另一些被制备为单一对映异构体。在每种情况下，同手性例子的制备或相反对映异构体的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，纯手性化合物可以通过用手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。可替代地，所述示例化合物可以通过已知的方法制备，以得到对映体富集产物。这些包括但不限于，将手性辅助官能团并入外消旋中间体中，其用于控制转变的非对映体选择性，在手性助剂裂解时提供对映体富集产物。

方案1

式(I)的化合物可以通过从1(根据WO 2010/042699制备)开始的多步合成来制备(方案1)。

胺(II)的加成可以用非亲核弱碱(如二异丙基乙胺)用热的方法完成，以提供2。

酯2的皂化可以在碱性条件(如氢氧化锂)下实现，以提供羧酸3。

胺(III)与酸3的缩合可以利用许多可用的酰胺偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)以及合适的碱来完成。

胺(III)的加成可以使用或不使用非亲核弱碱(如二异丙基乙胺)用热的方法完成。

为了用各种杂环(IV)置换中间体4的氯，可替代地可以利用钯催化的N-芳基化，用于此的多种技术是已知的并且已经进行了全面的综述(参见：Surry,D.S.；Buchwald.S.L.Chem.Sci.2011,2,27-50及其参考文献)。

如果杂环(IV)具有酯取代基，则在大多数情况下，可以使用上述方法将其皂化成酸。使用与上述相同的方法，通过与胺(III)的酰胺偶联反应，可将这种酸转化为各种酰胺。

如果R₂为保护基团，如对甲氧基苯(PMB)，则可以使用标准脱保护条件将中间体7转化为目标(I)。对于PMB的情况，这包括但不限于：金属催化的还原—如钯催化的氢化；以及酸介导的脱保护，典型使用强质子酸(如三氟乙酸或盐酸)。

制备

下面列出的制备针对非商业来源获得的试剂的合成，并且用于制备本发明的式I的化合物。除非另有说明，否则表和方案中的所有手性化合物均为外消旋化合物。

用Shimadzu 8A液相色谱仪，使用YMC S5ODS柱(20x 100，20x 250或30x 250毫米(“mm”))进行反相制备型高效液相色谱(“HPLC”)。在0.1％三氟乙酸(“TFA”)存在下，用甲醇(“MeOH”)/水混合物进行梯度洗脱。

用于实施例表征的分析型HPLC方法

使用以下方法在Shimadzu LC10AS液相色谱仪上进行分析型HPLC：

方法A：

方法B：

方法C：

方法D：

方法E：

方法F：

方法G：

方法H：

方法I：

制备1

步骤1

向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(175g，840mmol)在乙醇(2L)中的溶液中添加2-氯-3-氧代丙酸乙酯(202g，1343mmol)，加热反应至80℃，持续16小时。真空除去溶剂，将残余材料用水和二氯甲烷稀释。使该两相混合物通过硅藻土床，将滤液分成两层。分离二氯甲烷层，然后用水和饱和水性氯化钠(盐水)洗涤，然后将其用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱法(在石油醚中的0至20％乙酸乙酯)将所得到的粗产物纯化。将各产物级分干燥，然后与在石油醚中的10％甲基叔丁基醚(500mL)一起研磨。将产物滤出并用石油醚冲洗，提供呈C8-溴和C8-氯物质的混合物(约80:20)的产物(73g，33％产率)；该混合物照原样用于后续步骤(为简单起见称为氯化物)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):

氯：δ8.37(s,1H),7.38(s,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。

溴：δ8.38(s,1H),7.57(s,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC保留时间氯：1.04min[G]；溴：1.07[G]。质谱分析(“MS”)(E+)m/z：260(氯)；304(溴)(MH⁺)。

步骤2

将6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(3g，11.54mmol)、1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(2.267g，15.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(4.03mL，23.07mmol)与THF(15mL)一起放入100mL圆底烧瓶中。将其密封并加热至80℃保持6小时。将反应混合物浓缩并用硅胶色谱法纯化。用在己烷中的35％乙酸乙酯洗脱，得到产物。收集含有产物的级分并浓缩，以提供产物(3.7g，9.87mmol，86％产率，100％纯度)。LC保留时间1.06min[A]。MS(ES+)m/z:375(MH⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):

δ8.14-8.09(m,1H),7.20-7.13(m,2H),6.89-6.83(m,2H),6.11(s,1H),5.49(s,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.84-3.77(m,3H),3.17(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)

步骤3

将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(5.2g，13.87mmol)溶于THF(77mL)和MeOH(77mL)中。将LiOH(41.6mL，125mmol)(水溶液)添加到反应混合物中。在LC-MS显示反应完成后，将其用水稀释，酸化并用二氯甲烷萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以提供粗产物(4.56g，13.15mmol，95％产率，100％纯度)。LC保留时间0.89min[A]。MS(ES+)m/z:347(MH⁺)。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):

δ8.17-8.09(m,1H),7.23-7.15(d,2H),6.92-6.84(d,2H),6.31(s,1H),5.49(s,2H),3.79-3.73(s,3H),3.23-3.14(s,3H)

步骤4

将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(0.195g，0.562mmol)添加50mL圆底烧瓶中。向其中添加DMF(5mL)和N-甲基吗啉(0.309mL，2.81mmol)。然后将环丙胺(0.079mL，1.125mmol)添加到反应混合物中。最后，将HATU(0.257g，0.675mmol)添加到反应混合物中。将其在室温下搅拌10分钟。将反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤(x3)，用盐水除去乳液。将有机层干燥，过滤并浓缩。通过色谱法将残余物纯化。当用在己烷中的45％乙酸乙酯洗脱时，产物从柱中脱出。收集产物级分并浓缩，得到所需产物(0.18g，0.46mmol，81％产率，100％纯度)。LC保留时间2.18min[B]。MS(ES+)m/z:386(MH⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d):

δ8.24(s,1H),7.16(d,J＝1.0Hz,2H),6.86(d,J＝1.0Hz,2H),6.04(s,1H),5.50(br.s.,2H),3.81(s,3H),3.22(br.s.,3H),3.00(tq,J＝7.3,3.8Hz,1H),0.96-0.86(m,2H),0.75-0.65(m,2H)

实施例1

步骤1

对溶于DMA(6mL)的6-氯-N-环丙基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(299mg，0.775mmol)、1H-吲哚-3-甲酸甲酯(272mg，1.550mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)((Pd₂(dba)₃，71.0mg，0.077mmol)、xantphos(90mg，0.155mmol)和碳酸铯(Cs₂CO₃，1010mg，3.10mmol)的混合物，将N2鼓泡通过混合物进行脱气5分钟。将反应容器密封并加热至125℃保持90分钟。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间分配。用10％LiCl溶液(2x 25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层。干燥(Na₂SO₄)并过滤后，浓缩有机层，以得到紫色油状物，用40g ISCO硅胶柱通过自动色谱法纯化，用在己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱。将纯的级分浓缩，得到呈棕色固体的1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(325mg，0.620mmol，80％产率)。LC保留时间1.08min[A]MS(ES+)m/z:524(MH⁺)。用酸性碱萃取初始水层，得到呈棕色固体的1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲哚-3-甲酸(58mg，0.114mmol，14.66％产率)。LC保留时间0.94min[A]。MS(ES+)m/z:510(MH⁺)。

步骤2

在室温下，将LiOH水合物(134mg，5.58mmol)在9mL水中的悬浮液添加到1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(325mg，0.620mmol)在甲醇(3mL)和THF(3mL)中的溶液中。将其在室温下搅拌3天。将反应混合物用水(15mL)稀释，并用1N HCl将pH调节至<1。用二氯甲烷(3x 100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且过滤后，浓缩有机层，得到1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8＝((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲哚-3-甲酸(287mg，0.534mmol，86％产率)。LC保留时间0.93min[C]。MS(ES+)m/z:511(MH⁺)。

步骤3

将1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲哚-3-甲酸(15mg，0.029mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(7.86mg，0.088mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.147mmol)和HATU(16.76mg，0.044mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液在室温下搅拌。15分钟后，反应变为澄清的棕色溶液，反应完成。将其浓缩至油状物，然后加载到4g ISCO柱上，通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱。反应得到呈白色固体的N-环丙基-6-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(17mg，0.026mmol，90％产率)。LC保留时间0.92min[A]。MS(ES+)m/z:582(MH⁺)。

步骤4

向N-环丙基-6-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(17mg，0.029mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷中的4N HCl(0.088mL，0.351mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，此时脱保护完成，因此浓缩反应得到油状物。然后将其重新溶于1.5mL DMF中，过滤，并用制备型HPLC纯化。反应得到N-环丙基-6-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1)(4.9mg，10.62μmol，36.3％产率)。LC保留时间0.73min[C]。MS(ES+)m/z:462(MH⁺)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):

δ8.72(s,1H),8.58(d,J＝4.3Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.39-7.29(m,2H),6.56(s,1H),3.31(d,J＝6.1Hz,2H),3.05(d,J＝4.3Hz,3H),2.91(td,J＝7.3,3.7Hz,1H),1.16(s,6H),0.78-0.70(m,2H),0.57-0.48(m,2H)

以与实施例1类似的方式制备以下化合物。

实施例17

步骤1

在氮气氛下，向6-氯-N-环丙基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(200mg，0.518mmol)的搅拌溶液中添加在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2mL)中的1H-吲唑-3-甲酸甲酯(137mg，0.778mmol)、碳酸铯(507mg，1.555mmol)、Pd₂(dba)₃(47.5mg，0.052mmol)和xantphos(60.0mg，0.104mmol)。将其在125℃下加热3小时，此时通过LCMS确定转化率为约30％。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50mL)洗涤。用乙酸乙酯进一步萃取水层，使产物沉淀。将其过滤。收集固体并用乙酸乙酯洗涤，以得到所需的呈橙黄色固体的1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲唑-3-甲酸(90mg，0.163mmol，31.4％产率，92.4％纯度)。LC保留时间1.76min[E]。MS(ES+)m/z:512(MH⁺)。

步骤2

在室温下，将1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲唑-3-甲酸(90mg，0.176mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液用三氟乙酸(TFA)(1mL，12.98mmol)处理。2小时后，将反应混合物在真空下蒸发并用二氯甲烷(3x 10mL)和甲醇(2x 10mL)汽提。通过与二氯甲烷一起搅拌10分钟来纯化粗残余物，然后过滤并收集固体。用二氯甲烷洗涤固体，以提供所需的呈黄色固体的1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲唑-3-甲酸(80mg，0.186mmol，105％产率，90.6％纯度)。LC保留时间1.68min[E]。MS(ES+)m/z:392(MH⁺)。

步骤3

将1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲唑-3-甲酸(25mg，0.064mmol)、在THF中的甲胺(0.064mL，0.128mmol)、BOP(56.5mg，0.128mmol)和DIPEA(0.022mL，0.128mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应完成。将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中。用乙酸乙酯(3x 20mL)进一步萃取水层，将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到所需的呈白色固体的N-环丙基-8-(甲基氨基)-6-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5.40mg，0.013mmol，20.86％产率，99.8％纯度)。LC保留时间1.96min[E]。MS(ES+)m/z:405(MH⁺)。

以与实施例17类似的方式制备以下化合物。

实施例21

步骤1

向6-氯-N-环丙基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(300mg，0.778mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加(S)-二氢吲哚-2-基甲醇(174mg，1.166mmol)、Pd₂(dba)₃(71.2mg，0.078mmol)、xantphos(90mg，0.156mmol)和碳酸铯(760mg，2.333mmol)。将反应小瓶用氮气吹扫，密封并在145℃下加热2小时。将其冷却至室温并向反应中添加水。用乙酸乙酯萃取反应混合物(3x)。用盐水和水洗涤合并的有机层。将产物粉碎成黄色固体(180mg，0.289mmol，37.1％产率，>80％纯度)。LC保留时间0.96min[A]。MS(ES+)m/z:499(MH⁺)。

步骤2

将(S)-N-环丙基-6-(2-(羟甲基)二氢吲哚-1-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.20mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物一水合物(271mg，2.006mmol)溶于乙腈(2mL)中。添加四丙基过钌酸铵(7.05mg，0.020mmol)，并且将混合物在室温下搅拌12小时。将反应纯化，提供两种产物，(S)-1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)二氢吲哚-2-甲酸(21mg，0.041mmol，34％产率)和N-环丙基-6-(1H-吲哚-1-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(30mg，0.064mmol，53.4％产率)。LC保留时间4.99min[H]。MS(ES+)m/z:467(MH⁺)。

步骤3

将N-环丙基-6-(1H-吲哚-1-基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(20mg，0.043mmol)的溶液添加到HCl(0.5mL，2.000mmol)(二噁烷中4M)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成。通过制备型HPLC纯化反应混合物。(2.3mg，6.51μmol，15.2％产率)。LC保留时间4.26min[H]。MS(ES+)m/z:347(MH⁺)。

实施例22

步骤1

将6-氯-N-环丁基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.080g，0.2mmol)、(9,9-二甲基-9H)-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.046g，0.080mmol)、碳酸铯(0.261g，0.800mmol)和二氢吲哚-3-甲酸甲酯(0.071g，0.400mmol)在DMA(2mL)中混合并用氮气鼓泡脱气15分钟。之后添加Pd₂(dba)₃(0.037g，0.040mmol)，将混合物用氮气鼓泡脱气10分钟，并将内容物在100℃下加热1小时，此时将二异丙基乙胺(DIPEA，0.349mL，2.000mmol)与Pd₂(dba)₃(0.037g，0.040mmol)一起加入。将混合物再一次脱气并在100℃下加热2小时。添加水，用浓HCl将反应混合物小心酸化至pH＝3，并将产物萃取到乙酸乙酯(3x)中。将有机层干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其用于下一步骤。LC保留时间1.16min[A]。MS(ES+)m/z:539(MH⁺)。

步骤2和3

将1-(3-(环丁基氨基甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(108mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，并向其中添加在二噁烷中的HCl(4N)(2.500mL，10.00mmol)。将内容物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，并且重新溶于二氯甲烷中，重复浓缩(x3)，除去痕量的HCl。将步骤2的粗产物(LC保留时间0.99min[A]。MS(ES+)m/z:419(MH⁺)。)溶于甲醇(2mL)中，并将氢氧化钾(KOH，5M，2.000mL，10.00mmol)添加到甲醇溶液中。将混合物在室温下在氮气中搅拌两天。将混合物酸化至pH＝3并真空除去溶剂。将溶剂蒸发，并将残余物吸收于乙酸乙酯和水中。分离各层，并将有机层用盐水洗涤一次，干燥(硫酸钠)，并且真空除去溶剂，以得到棕色玻璃状物。将残余物吸收于DMF中，并用制备型HPLC纯化，得到最终产物(4.7mg，0.012mmol，5.81％产率，100％纯度)。LC保留时间0.83min[A]。MS(ES+)m/z:405(MH⁺)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),8.24-8.16(m,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.42-7.31(m,2H),6.70(s,1H),4.60-4.39(m,1H),3.05(d,J＝4.5Hz,3H),2.34-2.20(m,2H),2.01-1.82(m,2H),1.77-1.58(m,2H)

制备2

步骤1

向6-(1H-吲唑-1-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(200mg，0.649mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加2,4,6-三氟-1,3,5-三嗪(175mg，1.297mmol)和吡啶(367μl，4.54mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，得到中间体酰氟。LC保留时间3.63min[I]。MS(ES+)m/z:311(MH⁺)。

步骤2

向6-(1H-吲唑-1-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-碳酰氟(100mg，0.322mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加氨腈(67.7mg，1.611mmol)，并在室温下将反应搅拌16小时。将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取产物。收集有机层并浓缩，得到粗产物。将粗产物用制备型HPLC纯化，提供N-氰基-6-(1H-吲唑-1-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1mg，3.01μmol，0.93％产率，100％纯度)。LC保留时间2.93min[I]。MS(ES+)m/z:333(MH⁺)。

¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄):δ9.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(s,1H),3.12(s,3H)

表中化合物的NMR数据：

实施例2：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.59(s,1H),8.57(d,J＝4.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(d,J＝4.9Hz,1H),8.19-8.15(m,2H),8.07(s,1H),7.39-7.27(m,2H),6.54(s,1H),3.34(d,J＝7.3Hz,2H),3.05(d,J＝4.9Hz,3H),2.91(td,J＝7.3,4.3Hz,1H),1.18(t,J＝7.3Hz,3H),0.79-0.71(m,2H),0.56-0.49(m,2H)

实施例3：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.58(d,J＝4.3Hz,1H),8.33(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝4.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.35-7.29(m,1H),6.62(s,1H),4.13(q,J＝5.5Hz,1H),3.35-3.28(m,2H),3.17(d,J＝4.9Hz,2H),3.04(d,J＝4.9Hz,3H),2.94-2.89(m,1H),2.73(s,1H),1.79(br.s.,2H),1.40(d,J＝7.9Hz,2H),0.80-0.72(m,2H),0.58-0.51(m,2H)

实施例4：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.27(s,1H),8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.90(s,1H),8.58(d,J＝4.3Hz,1H),8.35-8.27(m,3H),8.23(t,J＝7.3Hz,2H),8.09(s,1H),7.46-7.34(m,3H),6.64(s,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.91(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),0.78-0.72(m,2H),0.57-0.50(m,2H)

实施例5：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.03(s,1H),8.87(s,1H),8.58(d,J＝4.3Hz,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),8.27(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.42-7.34(m,4H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(s,1H),3.06(d,J＝4.3Hz,3H),2.92(td,J＝7.5,4.0Hz,1H),0.79-0.71(m,2H),0.56-0.50(m,2H)

实施例6：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.63(s,1H),8.56(d,J＝3.7Hz,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.22(d,J＝3.7Hz,2H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.41(br.s.,1H),7.34(dt,J＝19.8,7.5Hz,2H),6.87(br.s.,1H),6.53(s,1H),3.50(q,J＝6.7Hz,2H),3.05(d,J＝4.3Hz,3H),2.95-2.90(m,1H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),0.79-0.71(m,2H),0.52(br.s.,2H)

实施例7：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.63(s,1H),8.57(d,J＝4.3Hz,1H),8.29-8.23(m,2H),8.16(d,J＝7.3Hz,2H),8.07(s,1H),7.38-7.28(m,2H),6.55(s,1H),3.16(d,J＝5.5Hz,2H),3.05(d,J＝4.9Hz,3H),2.95-2.89(m,1H),1.88(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.94(d,J＝6.1Hz,6H),0.78-0.70(m,2H),0.56-0.48(m,2H)

实施例8：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),8.57(d,J＝4.3Hz,1H),8.28(d,J＝7.3Hz,1H),8.24(d,J＝4.9Hz,2H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.40-7.29(m,2H),6.53(s,1H),3.51-3.47(m,4H),3.30(s,3H),3.05(d,J＝4.3Hz,3H),2.91(td,J＝7.3,3.7Hz,1H),0.78-0.71(m,2H),0.56-0.49(m,2H)

实施例9：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.61(s,1H),8.58(d,J＝4.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.3Hz,1H),8.24(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝7.3Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),6.55(s,1H),4.20-4.14(m,1H),3.05(d,J＝4.3Hz,3H),2.91(td,J＝7.5,4.0Hz,1H),1.21(d,J＝6.7Hz,6H),0.79-0.70(m,2H),0.58-0.48(m,2H)

实施例10：

¹H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),8.27-8.20(m,1H),8.17-8.11(m,2H),7.58(s,1H),7.43-7.32(m,2H),6.45(s,1H),4.56(五重峰,J＝8.2Hz,1H),3.47(s,2H),3.15(s,3H),2.43-2.29(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.29(s,6H)

实施例11：

¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.39(s,1H),8.27(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),8.17-8.10(m,2H),7.57(s,2H),7.41-7.32(m,2H),6.44(s,1H),4.61-4.52(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.02(dd,J＝12.1,2.2Hz,2H),3.61-3.52(m,2H),3.15(s,3H),2.46-2.30(m,2H),2.03-1.88(m,4H),1.82-1.60(m,4H)

实施例12：

1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.22-8.08(m,2H),8.01(s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.45-7.31(m,2H),6.42(s,1H),3.83-3.74(m,8H),3.13(s,3H),2.44-2.31(m,2H),1.93(td,J＝9.3,2.7Hz,2H),1.82-1.65(m,3H)

实施例13：NMR错过CH3和CH2

实施例14：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.02(s,1H),8.53(d,J＝3.7Hz,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(dt,J＝19.8,6.9Hz,2H),6.73(s,1H),3.04(d,J＝4.9Hz,3H),2.92(td,J＝7.3,3.7Hz,1H),0.81-0.71(m,2H),0.60-0.50(m,2H)

实施例15：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.63(d,J＝4.2Hz,1H),8.16(br.s.,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J＝3.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝8.1Hz,1H),6.82(dd,J＝3.5,0.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(s,1H),3.94(s,3H),3.05(br.s.,3H),2.98-2.86(m,1H),0.84-0.71(m,2H),0.62-0.49(m,2H)

实施例16：没有JDX文件pdf文件可用

实施例17：没有JDX文件pdf文件可用

实施例18：没有JDX文件pdf文件可用

实施例19：没有JDX文件pdf文件可用

实施例20：没有JDX文件pdf文件可用

实施例21：

¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.14(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝3.5Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.77(d,J＝3.5Hz,1H),6.35(s,1H),3.21-3.06(m,3H),2.98-2.90(m,1H),0.86-0.76(m,2H),0.66-0.54(m,2H)

实施例22：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.76(d,J＝7.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),8.24-8.16(m,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.42-7.31(m,2H),6.70(s,1H),4.60-4.39(m,1H),3.05(d,J＝4.5Hz,3H),2.34-2.20(m,2H),2.01-1.82(m,2H),1.77-1.58(m,2H)

序列表

<110> 百时美施贵宝公司

<120> IL-12、IL-23和/或IFN-α的咪唑并哒嗪调节剂

<130> 12251-WO

<160> 1

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 317

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Arg Phe Gln Gly His Met Asn Leu Ser Gln Leu Ser Phe His Arg Val

20 25 30

Asp Gln Lys Glu Ile Thr Gln Leu Ser His Leu Gly Gln Gly Thr Arg

35 40 45

Thr Asn Val Tyr Glu Gly Arg Leu Arg Val Glu Gly Ser Gly Asp Pro

50 55 60

Glu Glu Gly Lys Met Asp Asp Glu Asp Pro Leu Val Pro Gly Arg Asp

65 70 75 80

Arg Gly Gln Glu Leu Arg Val Val Leu Lys Val Leu Asp Pro Ser His

85 90 95

His Asp Ile Ala Leu Ala Phe Tyr Glu Thr Ala Ser Leu Met Ser Gln

100 105 110

Val Ser His Thr His Leu Ala Phe Val His Gly Val Cys Val Arg Gly

115 120 125

Pro Glu Asn Ile Met Val Thr Glu Tyr Val Glu His Gly Pro Leu Asp

130 135 140

Val Trp Leu Arg Arg Glu Arg Gly His Val Pro Met Ala Trp Lys Met

145 150 155 160

Val Val Ala Gln Gln Leu Ala Ser Ala Leu Ser Tyr Leu Glu Asn Lys

165 170 175

Asn Leu Val His Gly Asn Val Cys Gly Arg Asn Ile Leu Leu Ala Arg

180 185 190

Leu Gly Leu Ala Glu Gly Thr Ser Pro Phe Ile Lys Leu Ser Asp Pro

195 200 205

Gly Val Gly Leu Gly Ala Leu Ser Arg Glu Glu Arg Val Glu Arg Ile

210 215 220

Pro Trp Leu Ala Pro Glu Cys Leu Pro Gly Gly Ala Asn Ser Leu Ser

225 230 235 240

Thr Ala Met Asp Lys Trp Gly Phe Gly Ala Thr Leu Leu Glu Ile Cys

245 250 255

Phe Asp Gly Glu Ala Pro Leu Gln Ser Arg Ser Pro Ser Glu Lys Glu

260 265 270

His Phe Tyr Gln Arg Gln His Arg Leu Pro Glu Pro Ser Cys Pro Gln

275 280 285

Leu Ala Thr Leu Thr Ser Gln Cys Leu Thr Tyr Glu Pro Thr Gln Arg

290 295 300

Pro Ser Phe Arg Thr Ile Leu Arg Asp Leu Thr Arg Leu

305 310 315

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物

其中

R¹为NH₂或NH C₁-C₆烷基；

R²为H、C₃-C₁₀-单环或二环环烷基或C₁-C₆烷基；

R³为H、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；

R⁴为被0-4个R⁵取代的含有选自N、O和S的1-3个杂原子的8元至10元二环杂环基；

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基、卤代基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

2.根据权利要求1的式II的化合物

其中

R¹为NH C₁-C₆烷基；

R²为C₃-C₆环烷基或C₁-C₆烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基、卤代基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

3.根据权利要求2的化合物

其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基或C₁-C₆烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基、卤代基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

4.根据权利要求3的化合物

其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基、卤代基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

5.根据权利要求4的化合物

其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H或C₁-C₄烷基；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

6.根据权利要求5的化合物

其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

7.根据权利要求6的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基；

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

8.根据权利要求6的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基；

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

9.根据权利要求6的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

10.根据权利要求6的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

11.根据权利要求6的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基；

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

12.根据权利要求6的化合物，其中

R¹为NH C₁-C₄烷基；

R²为C₃-C₆环烷基；

R⁴为

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-COOH或-CONR⁶R⁷；

R⁶为H；

R⁷为H、C₁-C₄烷基、C₆-C₈芳基、羟基C₁-C₄烷基-或被0-2个R⁸取代的杂环基；或

R⁶和R⁷与氮原子一起形成被0-2个R⁸取代的4-8元杂环基；

R⁸为H、C₁-C₄烷基或OH；

或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

13.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

14.一种治疗疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物，其中所述疾病是炎症性或自身免疫性疾病。