TW201940483A - 酪胺酸激酶２介導的傳訊之抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文揭露了具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、X1、X2、X3、X4、X5和n係如本文所定義的，揭露了包含該化合物及其藥學上可接受的鹽的藥物組成物以及製備方法及用途。

Description

酪胺酸激酶2介導的傳訊之抑制劑 相關申請的交叉引用
本申請要求2018年3月12日提交的美國臨時申請案號62/641,728的優先權，將其全部內容藉由引用特此併入本文。
Janus激酶(Jak)家族由四種磷酸轉移酶組成：Jak1、Jak2、Jak3和酪胺酸激酶2(Tyk2)，其中每一種都與一組獨特的細胞介素受體締合，從而介導一系列自磷酸化和後續訊號轉導及轉錄激活(Signal Transducer and Activation of Transcription，STAT)蛋白的激活。激活的STAT從該細胞介素受體解離並易位至細胞核以調節所選擇的STAT依賴性促炎性基因的轉錄。如藉由基因突變或炎性細胞介素的局部濃度增加引起的Jak-STAT途徑的破壞或失調係各種病理學的關鍵驅動因素。
關於炎性細胞介素介白素(IL)-12和IL-23在炎性和自身免疫疾病中的作用存在重要證據。IL-23與IL-12共有p40亞基，但每種都有獨特的p19亞基。已經證明，在炎性腸病(IBD)和牛皮癬模型中缺乏p40、p19、IL-12或IL-23的小鼠免於疾病。參見例如，Hue等人,J.Exp.Med.[實驗醫學雜誌](2006)203：2473-2483(IBD)；Hong等人,J.Immunol.[免疫學雜誌](1999)162：7480-7491(牛皮癬)。已經在患有牛皮癬和炎性腸病的患者中發現了IL-12和/或IL-23的失調表現。 參見例如，Lee等人,J.Exp.Med.[實驗醫學雜誌](2004)199：125-130(牛皮癬)；Piskin等人,J.Immunol.[免疫學雜誌](2006)176：1908-1915(牛皮癬)；Piskin等人,Ex.Dermatol.[實驗皮膚病學](2004)13：764-772(牛皮癬)；Lee等人,J.Exp.Med.[實驗醫學雜誌](2004)199：125-130(牛皮癬)；Duffin等人,Dermatol.Ther.[皮膚病治療學](2010)23：101-113(牛皮癬)；Abraham和Cho,Annu.Rev.Med.[醫學年鑒](2009)60：97-110(IBD)；以及Yen等人,J.Clin.Invest.[臨床研究雜誌](2006)116：1310-1316(IBD)。已經發現抗IL-12/23 p40單株抗體優特克單抗(Stelara®)在治療牛皮癬和克羅恩氏病(CD)方面是有效的。參見例如，Mortezavi等人,Curr.Treat.Options in Rheum.[風濕病的當前治療選擇](2015)1：197-209(牛皮癬)；Settesoldi等人,Expert Rev.Gastroenterol.Hepatol.[胃腸病與肝病的專家述評](2014)8：5-13(CD)；RashidF.,Lichtenstein G.R.「New Non-anti-TNF-α Biological Therapies for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease.[用於治療炎性腸病的新非抗TNF-α生物療法]」Pediatric Inflammatory Bowel Disease.[小兒炎性腸病]編輯Mamula P.,Grossman A.,Baldassano R.,Kelsen J.,Markowitz J.；Cham：Springer International Publishing AG[施普林格國際出版公司],2017.第425-450頁(CD)。Risankisumab係抗IL-23 p19單株抗體，其也已經被發現在治療牛皮癬和克羅恩氏病方面是有效的。參見例如，Papp等人,N.Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌](2017)376：1551-1560(牛皮癬)；Rashid同上(CD)。
由於IL-12/23傳訊途徑係由Jak2/Tyk2異二聚體經由STAT3/4的磷酸化介導的，因此開發Jak2和Tyk2抑制劑係科學界和醫學界高度關注的。參見例如，Liang等人,J.Med.Chem.[藥物化學雜誌](2013)56：4521-4536。然而，阻斷Jak2活性被認為係有問題的，因為Jak2也調節紅細胞生成素傳訊途徑，並且其抑制與不期望的血液學毒性如貧血、嗜中性白血球減少症和血小板減少症相關。參見例如，Liang同上；Alabdulaali,Hematology Reviews[血液學綜述](2009)1：e10 56-61。鑒於Jak家族激酶成員之間的高度序列同源性，開發避免Jak2抑制的選擇性Tyk2抑制劑提出了一項重大挑戰。參見例如，Liang同上。
本文描述了具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽： 其中R1、R2、R3、R4a、R4b、X1、X2、X3、X4、X5和n係如本文所定義的；以及包含該化合物及其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。具有式(I)之化合物可以有效且選擇性地抑制Tyk2，其中半數最大有效濃度(EC50)(如藉由本文所述的Tyk2(Tyk2/Jak2 PSTAT4 T-Blast)α篩選測定和Jak2(PTAT5 UT7)α篩選測定測量的)小於4μM，並且對Tyk2的選擇性係Jak2的10倍至1000倍以上。參見例如，實例，表C。
進一步描述了治療疾病之方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病係炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)或牛皮癬。
進一步描述了製備具有式(I)之化合物或其鹽的方法。例如，具有式(I)之化合物或其鹽可以藉由使具有式(D)之化合物或其鹽： 與具有式R1-LG3的化合物反應來製備，其中LG3係脫離基。
可替代地，具有式(I)之化合物或其鹽可以藉由具有式(H)之化合物或其鹽： 與具有式R2C(=O)NH2的化合物或其鹽的鈀或銅催化的偶合來製備，其中LG4係脫離基。
進一步描述了具有下式之化合物： 及其鹽，其中n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4a、R4b、LG2、LG4、R1a、R1b、R1c和PG1係如本文所定義的。
[圖1A至圖1B]描繪了實例#22和#22a的化合物在Tyk2假激酶結合結構域中的結合模式，並且其提供了觀察到的Tyk2活性的結構工作假設。具體地，如圖1A中所提供，實例#22的化合物(活性較高的立體異構物)的乙醯胺基部分的NH基團和雙環吡咯并吡啶基部分的吡啶基環氮經由氫鍵合分別與Glu688的骨架羰基和Val690的骨架NH相互作用(命名為鉸鏈結合區I)；吡啶基連接環填充P環下的疏水性空間(命名為結合區II)，四氫呋喃基環的羥甲基取代基佔據親脂性後袋(命名為結合區III)；並且該乙醯胺基部分和該四氫呋喃基環的氧原子與Lys642形成雙配位基氫鍵合相互作用(命名為結合區IV)。相反，如圖1B中所描繪，由於實例#22a的化合物(活性較低的立體異構物)的羥甲基取代基傾向於佔據該親脂性後袋，因此該四氫呋喃基環的氧不能與Lys642發生相互作用。不希望受任何具體理論的約束，據信觀察到的具有式(I-a)之立體異構物(如實例#22的化合物)相對於其鏡像(具有式(I-b)，如實例#22a的化合物)的改善的活性係藉由Tyk2假激酶結合結構域內最大化的正非共價相互作用獲得的。
定義
下文更詳細地描述了特定官能基和化學術語的定義。化學元素根據Periodic Table of the Elements[元素週期表],CAS版,Handbook of Chemistry and Physics[化學和物理手冊],第75版,內封面來鑒定，並且特定官能基通常如其中所述來定義。此外，有機化學的一般原理以及特定的官能部分和反應性描述於Organic Chemistry[有機化學],Thomas Sorrell,University Science Books[大學科學書籍],索薩利托,1999；Smith和March March’s Advanced Organic Chemistry[馬奇高等有機化學],第5版,John Wiley & Sons[約翰威利父子公司],紐約,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations[有機官能基轉換大全],VCH出版公司,紐約,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis[一些現代有機合成方法],第3版,Cambridge University Press[劍橋大學出版社],劍橋,1987。
本文所述的化合物可以包含一個或多個不對稱中心，因此能在組成物中以各種立體異構的形式存在，例如鏡像異構物和/或非鏡像異構物和/或幾何(順式/反式或E/Z)異構物。例如，組成物可以包含立體異構物的混合物，包括外消旋(等莫耳(equal))混合物、富含一種或多種立體異構物的非外消旋(部分消旋(scalemic))混合物，或者可以包含基本上純的(>99%)形式的單獨立體異構物。如本文所用，「富集的」係指如下組成物，該組成物包含相對於該組成物中可能存在的其他一種或多種立體異構物的總和大於(>)50%的一種立體異構物。在某些實施方式中，組成物可以包含相對於該組成物中可能存在的其他一種或多種立體異構物的總和>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%、>99.5%或>99.9%的一種立體異構物；或者可以包含相對於該組成物中可能存在的其他一種或多種立體異構物的總和小於(<)0.1%、<0.5%、<1%、<2%、<3%、<4%、<5%、<6%、<7%、<8%、<9%、<10%、<15%、<20%、<25%、<30%、<35%、 <40%、<45%或<50%的一種立體異構物。為簡單起見，如果在組成物中以一種或多種藥學上可接受的鹽的形式提供，計算該一種或多種立體異構物中的任何一種的富集量係基於游離鹼形式的假定量。
除非另有說明，否則本文描繪的結構也意在包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本發明結構的化合物(除了用氘或氚代替氫、用18F代替19F、用13C或14C富集的碳代替碳和/或用18O代替氧原子)在本揭露的範圍內。
當列出值的範圍時，旨在包括該範圍內的每個值和子範圍。例如，「C1-6烷基」旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
「烷基」係指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的一價基團(「C1-6烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至5個碳原子(「C1-5烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至4個碳原子(「C1-4烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至3個碳原子(「C1-3烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至2個碳原子(「C1-2烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有1個碳原子(「C1烷基」)。在一些實施方式中，烷基基團具有2至6個碳原子(「C2-6烷基」)。C1-6烷基基團的實例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、三級丁基(C4)、二級丁基(C4)、異丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、三級戊基(C5)和正己基(C6)。
「鹵代烷基」係其中一個或多個氫原子獨立地被鹵素(例如，氟、溴、氯或碘)代替的烷基基團。「全鹵代烷基」係鹵代烷基的子集，並且是指其中所有氫原子獨立地被鹵素(例如，氟、溴、氯或碘)代替的烷基基團。在一些實施方式中，鹵代烷基部分具有1至6個碳原子(「C1-6鹵代烷基」)。在一些實 施方式中，鹵代烷基部分具有1至5個碳原子(「C1-5鹵代烷基」)。在一些實施方式中，鹵代烷基部分具有1至4個碳原子(「C1-4鹵代烷基」)。在一些實施方式中，鹵代烷基部分具有1至3個碳原子(「C1-3鹵代烷基」)。在一些實施方式中，鹵代烷基部分具有1至2個碳原子(「C1-2鹵代烷基」)。在一些實施方式中，所有鹵代烷基氫原子被氟代替以提供全氟烷基基團。鹵代烷基基團的實例包括-CF3、-CHF2、-CFH2、-CF2CF3、-CH2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2和-CF2Cl。
「碳環基」或「碳環的」係指具有3至6個環碳原子和零個環雜原子的單環、非芳香族、3員至6員環系的一價基團(「C3-6碳環基」)。在一些實施方式中，碳環基基團具有3至4個環碳原子(「C3-4碳環基」)。在一些實施方式中，碳環基基團具有4至6個環碳原子(「C4-6碳環基」)。在一些實施方式中，碳環基基團具有5至6個環碳原子(「C5-6碳環基」)。示例性C3-6碳環基基團包括但不限於環丙基(C3)、環丙烯基(C3)、環丁基(C4)、環丁烯基(C4)、環戊基(C5)、環戊烯基(C5)、環己基(C6)、環己烯基(C6)和環己二烯基(C6)。
「雜環基」或「雜環的」係指具有環碳原子和1至3個環雜原子的單環、非芳香族、4員至6員環系的一價基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫(「4員至6員雜環基」)。含有1個雜原子的示例性4員雜環基基團包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。含有1個雜原子的示例性5員雜環基基團包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基和二氫吡咯基。含有2個雜原子的示例性5員雜環基基團包括但不限於二氧戊環基(dioxolanyl)、氧硫雜戊環基(oxathiolanyl)和二硫雜戊環基(dithiolanyl)。含有3個雜原子的示例性5員雜環基基團包括但不限於三唑啉基、二唑啉基和噻二唑啉基。含有1個雜原子的示例性6員雜環基基團包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基和噻基(thianyl)。含有2個雜原子的示例性6員雜環基基團包括但不限於哌基、啉基、二噻基和二基。含有 3個雜原子的示例性6員雜環基基團包括但不限於三基(triazinanyl)。
如本文所用，「未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基」和「未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基」係指與未取代的C1-3烷基基團附接的未取代或取代的C3-6碳環基或者未取代或取代的4員至6員雜環基，並且其中與母體分子的附接點在未取代的C1-3烷基基團上。
如本文所用，附加「伸(-ene)」作為後綴表示含有兩個附接點的二價基團。例如，將「伸」附加至「烷基」(以提供「伸烷基」)將該基團命名為二價烷基基團，並且這兩個附接點可以在該烷基基團的任何位置和任何碳上，該烷基基團可以是直鏈或支鏈的。示例性的直鏈伸烷基基團包括-CH2-(C1伸烷基)、-CH2CH2-(C2伸烷基)、-CH2CH2CH2-(C3伸烷基)等。示例性的支鏈伸烷基基團包括-CH(CH3)-(C2伸烷基)、-CH(CH2CH3)-(C3伸烷基)、-CH2CH(CH3)-(C3伸烷基)、-CH(CH3)CH2-(C3伸烷基)、-C(CH3)2-(C3伸烷基)等。
「鹵代」或「鹵素」係指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
「鹽」係指任何和所有鹽，並且由鹼性化合物與無機或有機酸的離子錯合，或酸性化合物與無機或有機鹼的離子錯合產生，以提供電子中性的化合物。「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類和低等動物的組織相接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的效益/風險比相稱的那些鹽。還參見Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences[藥學科學雜誌](1977)66：1-19。化合物的「游離鹼」係該化合物的中性且無錯合(例如，無鹽)形式。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物可以是鹽(例如，藥學上可接受的鹽)。在某些實施方式中，例如在不提及藥學上可接受的鹽的情況下，具有式(I)之化合物可以作為游離鹼形式存在。
「脫離基」係指在異裂鍵裂解中與一對電子分離的分子片段，其 中該分子片段係陰離子或中性分子。「脫離基」也指經由交叉偶合反應分離的分子片段。在異裂鍵裂解中與一對電子分離的示例性脫離基包括但不限於鹵代(例如，氯代、溴代、碘代)和活化的羥基基團，如三氟甲磺醯基活化的羥基基團(-OTf)、4-甲苯磺醯基活化的羥基基團(-OTs)、甲磺醯基活化的羥基基團(-OMs)、苯磺醯基活化的羥基基團(-OBs)或-OS(O)2OCH3。經由交叉偶合反應分離的示例性脫離基包括但不限於硼酸或硼酸酯(例如，二氧雜環戊硼烷(dioxoborolane)基團，例如四甲基二氧雜環戊硼烷)、三烷基錫烷(例如，(R')3Sn-，其中R'係C1-3烷基)和鹵代(例如，氯代、溴代、碘代)。
胺基保護基團詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團],T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley & Sons[約翰威利父子公司],1999。示例性的胺基保護基團包括但不限於(i)醯胺R-(C=O)-基團，如甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基和3-苯丙醯基；(ii)胺基甲酸酯RO-(C=O)-基團，其中R係甲基、乙基、9-茀基甲基(Fmoc)、4-甲氧基苯甲醯甲基(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基(Troc)、2-三甲基矽基乙基(Teoc)、2-苯乙基(hZ)、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基(DB-t-Boc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基(TCBoc)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基(Bpoc)、1-(3,5-二三級丁基苯基)-1-甲基乙基(t-Bumeoc)、2-(2'-和4'-吡啶基)乙基(Pyoc)、三級丁基(Boc)、1-金剛烷基(Adoc)、乙烯基(Voc)、烯丙基(Alloc)和苄基(Cbz)；(iii)磺醯胺R-(SO2)-基團，其中R係甲苯、苯、甲基、三氟甲基和2-硝基苯；以及(iv)烷基R-CH2-基團，其中R係苯、甲苯、對甲氧基苯(PMB)或2-(三甲基矽基)乙氧基)(SEM)。
「受試者」係指哺乳動物，並且包括但不限於人(即，任何年齡組的男性或女性，例如兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成年受試者(例如，年輕成人、中年成人或高齡成人))和/或其他非人類哺乳動物，例如 靈長類動物(例如，食蟹猴、恒河猴)、貓和/或狗。
「治療」(「treat」、「treating」和「treatment」)係指在受試者患有疾病時進行的行動，並且該行動降低了疾病的嚴重程度，或延緩或減緩該疾病或相關症狀的進展。
化合物或其藥學上可接受的鹽的「有效量」係單獨或與其他療法組合的如下量，其在治療該受試者患有的疾病方面提供治療益處，或延遲或最小化與該受試者患有的疾病相關的一種或多種症狀。
「抑制」(「inhibition」、「inhibiting」、「inhibit」)和「抑制劑」等係指化合物在細胞中相對於運載體降低、減緩、停止或阻止特定的體內或體外生物過程的活動(例如，Tyk2、IL-12和/或IL-23活性的抑制)的能力。
本文描述了具有式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽和包含該化合物、其藥學上可接受的鹽的藥物組成物： 其中：R1係氫，或者R1係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、-OR2a、未取代或取代的C1-6烷基或未取代或取代的C3碳環基，並且R2a係未取代或取代的C1-6烷基或未取代或取代的C3碳環基； R3係氫、-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；n係0或1，並且R4a和R4b的每個示例獨立地是氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，或者R4a和R4b連接以形成側氧基(=O)基團；或者n係1，R4a係氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，並且R4b係-OH、-OR4c或-OC(=O)R4d，其中R4c和R4d的每個示例獨立地是未取代或取代的C1-3烷基；X3係N或CR5，其中R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，並且R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；X1、X2、X4和X5的每個示例獨立地是N或CH，條件係X2、X3和X4中不超過兩個係N；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
具有式(I)之化合物可以有效且選擇性地抑制Tyk2，其中半數最大有效濃度(EC50)(如藉由本文所述的Tyk2(Tyk2/Jak2 PSTAT4 T-Blast)α篩選測定和Jak2(PTAT5 UT7)α篩選測定測量的)小於4μM，並且對Tyk2的選擇性係Jak2的10倍至1000倍以上。參見例如，實例，表C。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽針對Tyk2的EC50小於3.5μM以下、小於2μM以下、小於1μM以下、小於0.5μM以下、小於0.1μM以下、小於0.05μM以下或小於0.01μM以下，如藉由本文所述的Tyk2(Tyk2/Jak2 PSTAT4 T-Blast)α篩選測定和Jak2(PTAT5 UT7)α篩選測定所測量的。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽對Tyk2的選擇性係Jak2的>10倍、>20倍、 >30倍、>40倍、>50倍、>60倍、>70倍、>80倍、>90倍、>100倍、>150倍、>200倍、>300倍、>400倍、>500倍、>600倍、>700倍、>800倍、>900倍、>1,000倍或>2,000倍。
在某些進一步的實施方式中，具有式(I)之化合物可以有效且選擇性地抑制Tyk2，其中對Tyk2的選擇性係Jak1的10倍至1000倍以上(如藉由本文所述的Jak1(PTAT3 TF1)α篩選測定所測量的)。參見例如，實例，表C。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽對Tyk2的選擇性係Jak1的>10倍、>20倍、>30倍、>40倍、>50倍、>60倍、>70倍、>80倍、>90倍、>100倍、>150倍、>200倍、>300倍、>400倍、>500倍、>600倍、>700倍、>800倍、>900倍、>1,000倍或>2,000倍。
具有式(I)之化合物可以進一步包含一個或多個立體中心。在某些實施方式中，該化合物包含在與基團R3附接的碳上的立體中心。例如，在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-b)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在某些較佳的實施方式中，具有式(I)之化合物係具有式(I-a)之立體異構物。不希望受任何具體理論的約束，據信觀察到的具有式(I-a)之立體異構物相對於其鏡像(具有式(I-b))的改善的活性係經由Tyk2假激酶結合結構域內最大化的正非共價相互作用獲得的。參見例如，圖1A至圖1B。
(i)基團R 1 和R 2
如本文中所一般描述的，R1係氫，或者R1係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在某些實施方式中，R1係氫。
在某些實施方式中，R1係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在某些實施方式中，R1係未取代的C1-6烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R1係未取代的C1-3烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-3烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R1係未取代的C1-2烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-2烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，任何上述R1基團係未取代的或被1、2或3個鹵素原子取代。在某些實施方式中，R1係-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在某些實施方式中，R1係未取代的C3-6碳環基或被1、2或3個取代基取代的C3-6碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R1係未取代的C3碳環基或被1、2或3個取代基取代的C3碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R1係未取代的C4碳環基或被1、2或3個取代基取代 的C4碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，任何上述R1基團係未取代的或被1、2或3個鹵素、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3基團取代。在某些實施方式中，R1係被1、2或3個鹵素取代基或1個-CN取代基取代的C3-4碳環基。在某些實施方式中，R1係：
在某些實施方式中，R1係未取代的4員至6員雜環基或被1、2或3個取代基取代的4員至6員雜環基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R1係未取代的4員至5員雜環基或被1、2或3個取代基取代的4員至5員雜環基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R1係含有1或2個獨立地選自由氧和氮組成的組的環雜原子的未取代的4員至5員雜環基，或者係如下4員至5員雜環基，該雜環基含有1或2個獨立地選自由氧和氮組成的組的環雜原子並且被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R1係未取代的氧雜環丁烷基，或者R1係被1、2或3個取代基取代的氧雜環丁烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R1係未取代的四氫呋喃基，或者R1係被1、2或3個取代基取代的四氫呋喃基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，任何上述R1基團係未取代的或被1、2或3個鹵素、-CN、-CH3、 -CH2F、-CHF2或-CF3基團取代。在某些實施方式中，R1係：
如本文中所一般描述的，R2係-NH2、-NHR2a、-OR2a、未取代或取代的C1-6烷基或未取代或取代的C3碳環基，並且R2a係未取代或取代的C1-6烷基或未取代或取代的C3碳環基；並且其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在某些實施方式中，R2係-NH2、-NHR2a或-OR2a，其中R2a係C1-6烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R2係-NH2、-NHR2a或-OR2a，其中R2a係C1-3烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-3烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R2係-NH2、-NHR2a或-OR2a，其中R2a係C1-2烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-2烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R2係-NH2、-NHR2a或-OR2a，其中R2a係C1烷基或被1、2或3個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R2係-NH2、-NHCH3或-OCH3。
在某些實施方式中，R2係C1-6烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R2係C1-3烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-3烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R2係C1-2烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-2烷 基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R2係C1烷基或被1、2或3個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R2係-CH3或-CH2OH。
在某些實施方式中，R2係未取代的C3碳環基或被1、2或3個鹵素取代基取代的C3碳環基。
在某些實施方式中，R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基。
在某些實施方式中，R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、、、 、、、、、或，並且R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、 -CH3或-CH2OH。
(ii)基團R 3 、R 4a 、R 4b 、m和n
如本文中所一般描述的，R3係氫、-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。
在某些實施方式中，R3係氫。
在某些實施方式中，R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。
在某些實施方式中，R3係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R3係C1-2烷基或C1-2鹵代烷基。在某些實施方式中，R3係C1烷基或C1鹵代烷基。在某些實施方式中，R3係C2烷基或C2鹵代烷基。在某些實施方式中，R3係-CH3或-CH2CH3。
在某些實施方式中，其中m係0且R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a或-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2，R3也可以描繪為-OR3a或-N(R3a)2，其中R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R3係-OR3a。在某些實施方式中，R3a的每個示例係氫。在某些實施方式中，至少一個R3a係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，至少一個R3a係C1烷基或C1鹵代烷基。在某些實施方式中，R3a係氫或-CH3。在某些實施方式中，R3係-OH或-OCH3。
在某些實施方式中，其中m係1且R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2，R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R3係-(C1-2伸烷基)m-OR3a或-(C1-2伸烷基)m-N(R3a)2，其中m係1。在某些實施方式中，R3係-(C1伸烷基)m-OR3a或-(C1伸烷基)m-N(R3a)2，其中m係1。在某些實施方式中，R3係-(C1伸烷基)m-OR3a、-(C2伸烷基)m-OR3a或-(C3伸烷基)m-OR3a，其中m係1。在某些實施方式中，R3係-(C1伸烷基)m-N(R3a)2、-(C2伸烷基)m-N(R3a)2或-(C3伸烷基)m-N(R3a)2，其中m係1。在某些實施方式中，R3係-(C1伸烷基)m-OR3a或-(C1伸烷基)m-N(R3a)2，其中m係1。在某些實施方式中，R3a的至少一個示例係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R3a的至少一個示例係C1烷基或C1鹵代烷基。在某些實施方式中，R3a的至少一個示例係-CH3。在某些實施方式中，R3a的至少一個示例係氫。在某些實施方式中，R3a的每個示例係氫。在某些實施方式中，R3係-CH(OH)CH3、-CH2OH或-CH2NH2。
如本文中所一般描述的，n係0或1，並且R4a和R4b的每個示例獨立地是氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，或者R4a和R4b連接以形成側氧基(=O)基團；或者n係1，R4a係氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，並且R4b係-OH、-OR4c或-OC(=O)R4d，其中R4c和R4d的每個示例獨立地是未取代或取代的C1-3烷基。
在某些實施方式中，n係0；R4a和R4b的每個示例獨立地是氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；或者R4a和R4b連接以形成側氧基(=O)基團。在某些實 施方式中，n係0，並且R4a和R4b的每個示例係氫。在某些實施方式中，n係0，並且R4a和R4b的每個示例獨立地是鹵素(例如，氟)。在某些實施方式中，n係0，並且R4a和R4b的每個示例獨立地是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(例如，-CH3或-CF3)。在某些實施方式中，n係0，R4a係氫並且R4b係鹵素(例如，氟)、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(例如，-CH3或-CF3)。在某些實施方式中，n係0，並且R4a和R4b連接以形成側氧基(=O)基團。
在某些實施方式中，n係1；R4a和R4b的每個示例獨立地是氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；或者R4a和R4b連接以形成側氧基(=O)基團；或者R4a係氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，並且R4b係-OH、-OR4c或-OC(=O)R4d，其中R4c和R4d的每個示例獨立地是未取代或取代的C1-3烷基。在某些實施方式中，n係1，並且R4a和R4b的每個示例係氫。在某些實施方式中，n係1，並且R4a和R4b的每個示例獨立地是鹵素(例如，氟)。在某些實施方式中，n係1，並且R4a和R4b的每個示例獨立地是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(例如，-CH3或-CF3)。在某些實施方式中，n係1，R4a係氫並且R4b係鹵素(例如，氟)、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(例如，-CH3或-CF3)。在某些實施方式中，n係1，並且R4a和R4b連接以形成側氧基(=O)基團。在某些實施方式中，n係1，R4a係氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，並且R4b係-OH、-OR4c或-OC(=O)R4d，其中R4c和R4d的每個示例獨立地是未取代或取代的C1-3烷基。在某些實施方式中，n係1，R4a係氫，並且R4b係-OH、-OR4c或-OC(=O)R4d，其中每個R4c和R4d係未取代或取代的C1-3烷基。在某些實施方式中，n係1，R4a係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，並且R4b係-OH、-OR4c或-OC(=O)R4d，其中R4c和R4d的每個示例獨立地是未取代或取代的C1-3烷基。
在某些實施方式中，n係0或1，並且R4a和R4b的每個示例係氫。在某些實施方式中，n係0或1，R4a係氫，並且R4b係鹵素(例如，氟)。在某些實施方式中，n係0或1，並且R4a和R4b的每個示例係鹵素(例如，氟)。在某些實施方 式中，n係0或1，並且R4a和R4b的每個示例係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(例如，-CH3)。在某些實施方式中，n係1，R4a係氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(例如，-CH3)，並且R4b係-OH、-OR4c或-OC(=O)R4d。
在某些實施方式中，R3係氫、-OH、-OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH3或-CH2CH3，R4a和R4b的每個示例係氫，並且n係0或1。
(iii)基團X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 和R 5
如本文中所一般描述的，X1、X2、X4和X5的每個示例獨立地是N或CH，並且X3係N或CR5；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基；R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；條件係X2、X3和X4中不超過兩個係N。
在某些實施方式中，X1係N。在某些實施方式中，X1係CH。
在某些實施方式中，X2係N。在某些實施方式中，X2係CH。
在某些實施方式中，X3係N。在某些實施方式中，X3係CR5。
在某些實施方式中，X4係N。在某些實施方式中，X4係CH。
在某些實施方式中，X5係N。在某些實施方式中，X5係CH。
如本文中所一般描述的，X2、X3和X4中不超過兩個係N，即X2、X3和X4都不是N，或者X2、X3和X4中的一個或兩個係N。在某些實施方式中，其中X2、X3和X4都不是N，則X2係CH，X3係CR5，並且X4係CH。在某些實施方式中，其中X2、X3和X4中的一個係N，則(i)X2係CH，X3係CR5，並且X4係N，或者(ii)X2係CH，X3係N，並且X4係CH。在某些實施方式中，其中X2、X3和X4中的兩個係N，則X2係CH，X3係N，並且X4係N。
在某些實施方式中，X1、X2、X3、X4和X5中僅一個係N，例如在某些實施方式中，X1係N，X2係CH，X3係CR5，X4係CH，並且X5係CH。在某些實施方式中，X1、X2、X3、X4和X5中僅兩個係N，例如在某些實施方式中：(i)X1係N，X3係N，並且X2、X4和X5不是N；或者(ii)X1係N，X4係N，並且X2、X3和X5不是N。在某些實施方式中，X1、X2、X3、X4和X5中僅三個係N，條件係X2、X3和X4中不超過兩個係N，例如在某些實施方式中：(i)X1係N，X4係N，X5係N，並且X2和X3不是N；或者(ii)X1係N，X3係N，X5係N，並且X2和X4不是N。在某些實施方式中，X1係N，X2係CH，X3係N或CR5，X4係CH或N，並且X5係CH或N。
在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係氫。
在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基；R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-CN。
在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未 取代的C1-6烷基或被1、2或3個取代基獨立地取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代的C1-4烷基或被1、2或3個取代基獨立地取代的C1-4烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在任何上述實施方式中，取代的R5a基團被一個-OH或-CN基團獨立地取代。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a選自由以下組成之群組：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CHF2、-CH2CN、
在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基，並且其中該取代的C3-6碳環基被1、2或3個取代基獨立地取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的C3-4碳環基C1-3烷基，其中該取代的C3-4碳環基被1、2或3個取代基獨立地取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係：
在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基，其中該取代的4員至6員雜環基被1、2或3個取代基獨立地取代，所述取代基選自由 以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代或取代的4員至5員雜環基或未取代或取代的4員至5員雜環基C1-3烷基，其中該取代的4員至5員雜環基基團被1、2或3個取代基獨立地取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代或取代的4員雜環基或未取代或取代的4員雜環基C1-3烷基，其中該取代的4員雜環基基團被1、2或3個取代基獨立地取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，該4員雜環基係氧雜環丁烷基環。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係：
在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係未取代的C1-6烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係未取代的C1-6烷基或被1、2或3個取代基獨立地取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係未取代的C1-6烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係未取代的C1-3烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係未取代的C1-2烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係被1、2或3個取代基獨立地取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係被1、2或3個取代基獨立地取代的C1-3烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、 -OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係被1個取代基取代的C1-3烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些這樣的實施方式中，R5係被1個取代基取代的C1-3烷基，即-OC1-3烷基。在某些實施方式中，X3係CR5並且R5係被1、2或3個取代基獨立地取代的C1-2烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R5係-CH3。在某些實施方式中，R5係-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2OCH3。
在某些實施方式中，X1係N；X2係CH；X4係CH或N；X5係CH或N；X3係N或CR5，並且R5選自由以下組成之群組：氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、- OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、、、、
(iv)某些實施方式的各種組合
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係N或CR5；R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；m係0或1；n係0或1；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，其中R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜 環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；並且其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係N或CR5；R1係未取代或取代的C1-3烷基；R2係-NH2、-NHCH3、-CH3或-CH2OH；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；m係0或1；n係0或1；R4a和R4b均為氫；並且其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R5係氫。在某些實施方式中，R5係-CN。在某些實施方式中，R5係-OR5a。在某些實施方式中，R5係-NHR5a。在某些實施方式中，R5係未取代或取代的C1-6烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係N或CR5；R1係未取代或取代的C3-4碳環基；R2係-NH2、-NHCH3、-CH3或-CH2OH；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；m係0或1；n係0或1；R4a和R4b均為氫；並且其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R5係氫。在某些實施方式中，R5係-CN。在某些實施方式中，R5係-OR5a。在某些實施方式中，R5係-NHR5a。在某些實施方式中，R5係未取代或取代的C1-6烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係N或CR5；R1係未取代或取代的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHCH3、-CH3或-CH2OH；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；m係0或1；n係0或 1；R4a和R4b均為氫；並且其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，R5係氫。在某些實施方式中，R5係-CN。在某些實施方式中，R5係-OR5a。在某些實施方式中，R5係-NHR5a。在某些實施方式中，R5係未取代或取代的C1-6烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基或未取代或取代的4員雜環基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0或1；n係1；R4a和R4b均為氫；並且R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0；n係1；R4a和R4b均為氫；並且R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代或取代的4員雜環基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0；n係1；R4a和R4b均為氫；並且R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取 代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0；n係1；R4a和R4b均為氫；並且R5係-OR5a，其中R5a係被1個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係1；n係1；R4a和R4b均為氫；並且R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代或取代的4員雜環基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係1；n係1；R4a和R4b均為氫；R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係1；n係1；R4a和R4b均為氫；並且R5係-OR5a，其中R5a係被1個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基。在某些實施方式中，該化合物係具有式(I-a)之立體異構物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0；R4a和R4b均為氫；R5係-OR5a，其中R5a係被1個取代基取代的C3-6碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
在式(I)之某些實施方式中，X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係1；R4a和R4b均為氫；R5係-OR5a，其中R5a係被1個取代基取代的C3-6碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
在式(I)、(I-a)或(I-b)之其他實施方式中，其中X1係N，X2、X4和X5均為CH，並且X3係CR5，提供了具有式(II)、(II-a)或(II-b)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該化合物具有式(II-a)，或係其藥學上可接受的鹽。
在式(II-a)之某些實施方式中，R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基，其中取代的每個示 例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(II-a)之某些實施方式中，R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、
在式(II-a)之某些實施方式中，R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(II-a)之某些實施方式中，R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、-CH3或-CH2OH。
在式(II-a)之某些實施方式中，R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；並且m係0或1。在式(II-a)之某些實施方式中，R3係-OH、-OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH3或-CH2CH3。
在式(II-a)之某些實施方式中，n係1。
在式(II-a)之某些實施方式中，R4a和R4b的每個示例係氫。
在式(II-a)之某些實施方式中，R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，並且R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(II-a)之某些實施方式中，R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、、
在式(II-a)之某些實施方式中，R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；m係0或1；n係1；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基；R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；並且其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在式(II-a)之某些實施方式中，R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、 、、、、、、、或；R2係-NH2、-NHCH3、 -OCH3、-CH3或-CH2OH；R3係-OH、-OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH3或-CH2CH3；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、- OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、、、、 並且n係1。
在式(II)、(II-a)或(II-b)之又其他實施方式中，其中R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，提供了具有式(III)、(III-a)或(III-b)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該化合物具有式(III-a)，或係其藥學上可接受的鹽。
在式(III-a)之某些實施方式中，R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(III-a)之某些實施方式中，R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、
在式(III-a)之某些實施方式中，R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(II-a)之某些實施方式中，R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、-CH3或-CH2OH。
在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係氫。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係氫並且m係0。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係氫並且m係1。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係C1-3烷基。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係C1-3烷基並且m係0。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係C1-3烷基並且m係1。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係C1-3鹵代烷基。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係C1-3鹵代烷基並且m係0。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係C1-3鹵代烷基並且m係1。在式(III-a)之某些實施方式中，R3a係氫或-CH3。
在式(III-a)之某些實施方式中，n係1。
在式(III-a)之某些實施方式中，R4a和R4b的每個示例係氫。
在式(III-a)之某些實施方式中，R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，並且R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(III-a)之某些實施方式中，R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、、
在式(III-a)之某些實施方式中，R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3a獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；m係0或1；n係1；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基；R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；並且其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在式(III-a)之某些實施方式中，R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、 、、、、、、、或；R2係-NH2、-NHCH3、 -OCH3、-CH3或-CH2OH；R3a係氫或-CH3；m係0或1；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、、 、或；並且n係1。
在式(II)、(II-a)或(II-b)之其他實施方式中，其中R3係-OR3a(其中m係0)，提供了具有式(IV)、(IV-a)或(IV-b)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該化合物具有式(IV-a)，或係其藥學上可接受的鹽。
在式(IV-a)之某些實施方式中，R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(IV-a)之某些實施方式中，R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、
在式(IV-a)之某些實施方式中，R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(IV-a)之某些實施方式中，R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、-CH3或-CH2OH。
在式(IV-a)之某些實施方式中，R3a係氫。在式(IV-a)之某些實施方式中，R3a係C1-3烷基。在式(IV-a)之某些實施方式中，R3a係C1-3鹵代烷基。在式(IV-a)之某些實施方式中，R3a係氫或-CH3。
在式(IV-a)之某些實施方式中，n係1。
在式(IV-a)之某些實施方式中，R4a和R4b的每個示例係氫。
在式(IV-a)之某些實施方式中，R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，並且R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基，其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。在式(IV-a)之某些實施方式中，R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、、
在式(IV-a)之某些實施方式中，R1係未取代或取代的C1-3烷基、未 取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3a獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；n係1；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基；R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；並且其中取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
在式(IV-a)之某些實施方式中，R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、 、、、、、、、或；R2係-NH2、-NHCH3、 -OCH3、-CH3或-CH2OH；R3a係氫或-CH3；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、 -OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、、、 或；並且n係1。
示例性的具有式(I)之化合物包括但不限於表A1、表A2和表B1中列出的化合物及其藥學上可接受的鹽：
在某些實施方式中，組成物包含富集量的表A1、表A2或表B1的化合物或其藥學上可接受的鹽，即相對於該組成物中存在的其他一種或多種立體異構物的總和>50%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%、>99.5%或>99.9% 的表A1或表B1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和/或其中該組成物包含<0.1%、<0.5%、<1%、<2%、<3%、<4%、<5%、<6%、<7%、<8%、<9%、<10%、<15%、<20%、<25%、<30%、<35%、<40%、<45%或<50%的存在於該組成物中的其他一種或多種立體異構物。
在某些實施方式中，該化合物或其藥學上可接受的鹽選自表A1或表A2中列出的化合物。
在表A1或表A2的某些實施方式中，其中n係1，R3係-OR3a(其中m係0)，並且該化合物係具有式(I-a)之立體異構物，具有式(I)之化合物選自由以下組成之群組：實例#1、#1.2、#1.3、#1a.2、#1b.2、#2、#2.2、#2.6、#2.8、#2.10、#2a.3、#2a.5、#3、#4、#4.3、#5、#5.2、#6、#6.3、#7、#8、#9、#10、#11、#11.2、#12、#12.3、#12.5、#12.6、#12a.2、#12a.3、#12b.2、#12b.3、#12b.4、#14.4、#14.5、#14.6、#16、#17、#17a、#17.2、#17.3、#17.4、#17.5、#18、#18a、#19、#20、#23、#22.2、#22.10、#24、#25、#26及其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物選自由以下組成之群組：實例#1、#2、#3、#4、#5、#6、#7、#8、#9、#10、#11、#12、#14.6、#16、#17、#18、#19、#20、#24、#25、#26及其藥學上可接受的鹽。
在表A1或表A2的某些實施方式中，其中n係1並且R3係C1-3烷基，具有式(I)之化合物選自由以下組成之群組：實例#3.2、#3.3、#2.3、#2.3a、#2.11、#1b.5、#1b.6及其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，其中n係1，R3係C1-3烷基，並且該化合物係具有式(I-a)之立體異構物，具有式(I)之化合物係實例#1b.5、#2.3或#3.2或其藥學上可接受的鹽。
在表A1或表A2的某些實施方式中，其中n係1，R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，並且m係1，具有式(I)之化合物選自由以下組成之群組：實例#21、#21a、#22、#22a、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.7、#22.8、#22.9及其藥學上可接受 的鹽。在某些實施方式中，其中n係1，R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，m係1並且該化合物係具有式(I-a)之立體異構物，具有式(I)之化合物係實例#21、#22、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.8或其藥學上可接受的鹽。
在表A1或表A2的某些實施方式中，其中n係0，具有式(I)之化合物選自由以下組成之群組：實例#1b.4、#13、#14、#14.2、#14.3、#15、#15.2及其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物選自由以下組成之群組：實例#13、#14、#15及其藥學上可接受的鹽。
在表A1或表A2的某些實施方式中，其中n係1，R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a或C1-3烷基，m係0或1，並且該化合物係具有式(I-a)之立體異構物，具有式(I)之化合物選自由以下組成之群組：實例#1、#1.2、#1.3、#1a.2、#1b.2、#2、#2.2、#2.3、#2.6、#2.8、#2.10、#2a.3、#2a.5、#3、#4、#4.3、#5、#5.2、#6、#6.3、#7、#8、#9、#10、#11、#11.2、#12、#12.3、#12.5、#12.6、#12a.2、#12a.3、#12b.2、#12b.3、#12b.4、#14.4、#14.5、#14.6、#16、#17、#17a、#17.2、#17.3、#17.4、#17.5、#18、#18a、#19、#20、#21、#22、#23、#1b.5、#22.2、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.8、#22.10、#24、#25、#26及其藥學上可接受的鹽。
在某些實施方式中，具有式(I)之化合物選自由以下組成之群組：實例#2、#4、#10、#11、#14.6、#22及其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物係實例#2或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物係實例#4或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物係實例#10或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物係實例#11或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物係實例#14.6或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，具有式(I)之化合物係實例#22或其藥學上可接受的鹽。
(v)藥物組成物和使用方法
本文進一步提供了藥物組成物，所述藥物組成物包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方式中，在該藥物組成物中以有效量提供具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物可以包含立體異構物的混合物，包括外消旋(等莫耳)混合物或富含一種或多種立體異構物的非外消旋(部分消旋)混合物。例如，在某些實施方式中，該組成物包含富集量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，即相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>50%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%、>99.5%或>99.9%的立體異構物(I-a)；和/或其中該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<0.1%、<0.5%、<1%、<2%、<3%、<4%、<5%、<6%、<7%、<8%、<9%、<10%、<15%、<20%、<25%、<30%、<35%、<40%、<45%或<50%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>95%的立體異構物(I-a)，和/或包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<5%的立體異構物(I-b)。在其他實施方式中，該組成物包含富集量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，即相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>50%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、>99%、>99.5%或>99.9%的立體異構物(I-b)；和/或其中該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<0.1%、<0.5%、<1%、<2%、<3%、<4%、<5%、<6%、<7%、<8%、<9%、<10%、<15%、<20%、<25%、<30%、<35%、<40%、<45%或<50%的立體異構物(I-a)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>95%的立體異構物(I-b)，和/或包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<5% 的立體異構物(I-a)。
在某些實施方式中，該藥物組成物包含相對於立體異構物(I-b)>90%的立體異構物(I-a)，或者包含<10%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>91%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<9%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>92%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<8%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>93%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<7%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>94%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<6%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>95%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<5%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>96%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<4%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>97%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<3%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>98%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<2%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>99% 的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<1%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>99.5%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<0.5%的立體異構物(I-b)。在某些實施方式中，該組成物包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>99.9%的立體異構物(I-a)，或者包含相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和<0.1%的立體異構物(I-b)。
藥學上可接受的賦形劑係熟悉該項技術者公知的，並且包括液體運載體如水。藥物組成物可以藉由如下方式來製備：將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑締合，然後，如果必要和/或需要的話，將產物成型和/或包裝成所需的單劑量或多劑量單位。
可以將具有式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽和包含該化合物、其藥學上可接受的鹽的藥物組成物給予給並且可用於治療患有炎性腸病(IBD)(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)和/或牛皮癬的受試者。因此，提供了治療有需要的受試者的疾病之方法，所述方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，其中該疾病係炎性腸病(IBD)或牛皮癬。進一步提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物，用於例如用於治療炎性腸病(IBD)和/或牛皮癬的藥物中。在某些實施方式中，該疾病係克羅恩氏病。在某些實施方式中，該疾病係潰瘍性結腸炎。在某些實施方式中，該疾病係牛皮癬。在某些實施方式中，該有效量係有效抑制Tyk2、IL-12和/或IL-23活性的量。在某些實施方式中，該受試者係人類受試者。
(vi)製備方法
本文進一步提供了製備具有式(I)之化合物及其鹽的示例性方法。 參見例如，以下方案1-9和實例。
在一個方面，如方案1和2中所描繪，提供了製備具有式(I)之化合物或其鹽之方法，所述方法包括用官能化試劑(即用於用非氫R1基團代替NH基團上的氫的試劑)處理包含游離NH部分的具有式(D)之化合物或其鹽，以提供具有式(I)之化合物，其中R1係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基。
例如，如方案1，步驟S3所描繪，在某些實施方式中，該方法包括用具有式R1-LG3的化合物或其鹽處理具有式(D)之化合物，以提供具有式(I)之化合物，其中LG3係脫離基，並且R1係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基。參見方案1，步驟S3。在某些實施方式中，LG3係鹵代(例如，氯代、溴代、碘代)或活化的羥基基團(例如，-OTf、-OTs、-OMs或-OBs)。在某些實施方式中，該方法包括用具有式R1-LG3的化合物或其鹽(其中R1係-CH3、未取代或取代的環丙基、未取代或取代的環丁基、未取代或取代的氧雜環丁烷基、未取代或取代的四氫呋喃基，並且LG3係鹵代(例如，氯代、溴代、碘代)或活化的羥基基團(例如，-OTf、-OTs、-OMs或-OBs))處理具有式(D)之化合物或其鹽。在某些實施方式中，該方法包括用硫酸二甲酯、甲基碘或甲基溴(換言之，具有式R1-LG3的化合物或其鹽，其中R1係-CH3並且LG3係-OS(O)2OCH3、-Br或-I)處理具有式(D)之化合物或其鹽，以提供具有式(I)之化合物或其鹽，其中R1係-CH3。在某些實施方式中，該方法包括用3-碘代氧雜環丁烷(換言之，具有式R1-LG3的化合物或其鹽，其中R1係氧雜環丁烷並且LG3係碘代)處理具有式(D)之化合物或其鹽，以提供具有式(I)之化合物或其鹽，其中R1係3-氧雜環丁烷基。在方案1，步驟S3的又其他實施方式中，該方法包括在還原胺化條件下用甲醛處理具有式(D)之化合物或其鹽，以提供具有式(I)之化合物或其鹽，其中R1係-CH3。
在又其他實施方式中，具有式(I)之化合物及其鹽由具有式(D)之化合物及其鹽按照如方案2所示的程序合成。例如，在某些實施方式中，該方法包括用具有式(X)之氧雜環丁烷-3-酮(其中R1a和R1b可以相同或不同並且各自獨立地是氫或-CH3)處理具有式(D)之化合物或其鹽，然後藉由氟化捕獲原位生成的半縮醛胺(例如，使用氟化試劑，如雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、(二乙基胺基)三氟化硫或1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸鹽)，以提供具有式(I-i)之氟化化合物或其鹽。參見例如，方案2，步驟S3-A。在某些實施方式中，該方法進一步包括用還原劑處理具有式(I-i)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-ii)之化合物或其鹽。參見例如，方案2，步驟S3-B。在某些替代實施方式中，該方法進一步包括用基團R1c(其中R1c係C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基)代替具有式(I-i)之化合物或其鹽的氟，以提供具有式 (I-iii)之化合物或其鹽。參見例如，方案2，步驟S3-C。在某些實施方式中，用CH3OH中的CH3MgBr、CH3CH2MgBr或NaOH處理具有式(I-i)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-iii)之化合物或其鹽，其中R1c係-CH3、-CH2CH3或-OCH3。
在某些實施方式中，具有式(D)之化合物或其鹽藉由具有式(C)之化合物或其鹽藉由胺基保護基團PG1的脫保護來製備。參見方案1，步驟S2。在某些實施方式中，PG1係-CH2-苯基、-S(=O)2RG或-C(=O)ORG，其中RG係烷基或苯基，並且其中苯基的每個示例係未取代的或被鹵素、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-NO2取代。在某些實施方式中，PG1係三級丁氧基羰基(Boc)基團或甲苯磺醯基(Ts)基團或2-硝基苯磺醯基(Ns)基團或對甲氧基苄基(PMB)基團。
在某些實施方式中，具有式(C)之化合物或其鹽藉由具有式(A)之化合物或其鹽與具有式(B)之化合物或其鹽(其中LG1和LG2係可以相同或不同的脫離基)的交叉偶合來製備。參見方案1，步驟S1。在某些實施方式中，LG1 和LG2均係鹵素基團(例如，-Cl、-Br、-I)，或者LG1和LG2中的一個係硼酸或硼酸酯(例如，二氧雜環戊硼烷基團，如四甲基二氧雜環戊硼烷)，並且LG1和LG2中的另一個係鹵素基團(例如，-Cl、-Br、-I)，並且使用鈀催化劑(例如，PdCl2(dppf)-DCM加合物；Pd2(dba)3)促進該交叉偶合反應。
可替代地，在某些實施方式中，具有式(I)之化合物或其鹽藉由在鈀催化劑(例如，Pd2(dba)3)或銅催化劑(例如，碘化銅(I)，如其中LG4係-I)的存在下將具有式(H)之化合物或其鹽(其中LG4係脫離基(例如，-Cl、-Br、-I))與具有式R2C(=O)NH2的化合物偶合來製備。參見方案3，步驟S7。在某些實施方式中，R2係-NH2。在某些實施方式中，LG4係-Br。在某些實施方式中，LG4係-I。
在某些實施方式中，具有式(H)之化合物或其鹽藉由用具有式R1-LG3的化合物或其鹽(其中如本文所述LG3係脫離基，並且R1係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基)處理具 有式(G)之化合物或其鹽來製備。參見方案3，步驟S6。在某些實施方式中，LG3係鹵代(例如，氯代、溴代、碘代)或活化的羥基基團(例如，-OTf、-OTs、-OMs或-OBs)。在某些實施方式中，該方法包括用具有式R1-LG3(其中R1係-CH3、未取代或取代的環丙基、未取代或取代的環丁基、未取代或取代的氧雜環丁烷基或未取代或取代的四氫呋喃基，並且LG3係鹵代(例如，氯代、溴代、碘代)或活化的羥基基團(例如，-OTf、-OTs、-OMs或-OBs))的化合物或其鹽處理具有式(G)之化合物或其鹽。在方案3，步驟S6的其他實施方式中，該方法包括用硫酸二甲酯、甲基碘或甲基溴(換言之，具有式R1-LG3的化合物或其鹽，其中R1係-CH3並且LG3係-OS(O)2OCH3、-Br或-I)處理具有式(G)之化合物或其鹽，以提供具有式(H)之化合物或其鹽，其中R1係-CH3。在某些實施方式中，該方法包括用3-碘代氧雜環丁烷(換言之，具有式R1-LG3的化合物或其鹽，其中R1係氧雜環丁烷並且LG3係碘代)處理具有式(G)之化合物或其鹽，以提供具有式(H)之化合物或其鹽，其中R1係3-氧雜環丁烷基。在方案1，步驟S3的又其他實施方式中，該方法包括在還原胺化條件下用甲醛處理具有式(G)之化合物或其鹽，以提供具有式(H)之化合物或其鹽，其中R1係-CH3。
在方案3，步驟S6和方案4的又其他實施方式中，該方法包括用具有式(X)之氧雜環丁烷-3-酮(其中R1a和R1b可以相同或不同並且各自獨立地是氫或-CH3)處理具有式(G)之化合物或其鹽，然後藉由氟化捕獲原位生成的半縮醛胺(例如，使用氟化試劑，如雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、(二乙基胺基)三氟化硫或1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸鹽)，以提供具有式(I-iv)之氟化化合物或其鹽。參見例如，方案4，步驟S6-A。在某些實施方式中，該方法進一步包括用還原劑處理具有式(I-iv)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-v)之化合物或其鹽。參見例如，方案4，步驟S6-B。在某些替代實施方式中，該方法進一步包括用基團R1c(其中R1c係C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基或- OC1-3鹵代烷基)代替具有式(I-iv)之化合物或其鹽的氟，以提供具有式(I-vi)之化合物或其鹽。參見例如，方案4，步驟S6-C。在某些實施方式中，用CH3OH中的CH3MgBr、CH3CH2MgBr或NaOH處理具有式(I-iv)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-vi)之化合物或其鹽，其中R1c係-CH3、-CH2CH3或-OCH3。
在某些實施方式中，具有式(G)之化合物或其鹽藉由具有式(F)之化合物或其鹽藉由胺基保護基團PG1的脫保護來製備。參見方案3，步驟S5。在某些實施方式中，PG1係-CH2-苯基、-S(=O)2RG或-C(=O)ORG，其中RG係烷基或苯基，其中苯基的每個示例係未取代的或被鹵素、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-NO2取代。在某些實施方式中，PG1係三級丁氧基羰基(Boc)基團、甲苯磺醯基(Ts)基團、2-硝基苯磺醯基(Ns)基團或對甲氧基苄基(PMB)基團。
在某些實施方式中，具有式(F)之化合物或其鹽藉由具有式(E)之化合物或其鹽與具有式(B)之化合物或其鹽(其中LG1和LG2係可以相同或不同 的脫離基)的交叉偶合來製備。參見方案3，步驟S4。在某些實施方式中，LG1和LG2均係鹵素基團(例如，-Cl、-Br、-I)(其中LG1或LG2中的一個首先原位轉化為硼酸或酯)，或者LG1和LG2中的一個係硼酸或硼酸酯(例如，二氧雜環戊硼烷基團，如四甲基二氧雜環戊硼烷)並且LG1和LG2中的另一個係鹵素基團(例如，-Cl、-Br、-I)，並且其中使用鈀催化劑(例如，PdCl2(dppf)-DCM加合物；Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、氯代(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)(XPhos-Pd-G2)或(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽(XPhos-Pd-G3))促進該交叉偶合反應。
在某些實施方式中，具有式(B)之化合物及其鹽(其中m係0並且R3係-OR3a或-N(R3a)2)可以按照方案5中描繪的方法來製備。例如，在某些實施方式中，具有式(J)之化合物或其鹽可以與具有式(K1)或(K2)之化合物或其鹽(其中PG2係氫或胺基保護基團，並且LG2和LG5係可以相同或不同的脫離基)偶合，以提供具有式(K1A)或(K2A)之化合物或其鹽。參見方案5，步驟S8和S10。在某些實施方式中，PG2係氫、-CH2-苯基、-S(=O)2RG或-C(=O)ORG，其中RG係烷基或苯基，其中苯基的每個示例係未取代的或被鹵素、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-NO2取代。在某些實施方式中，PG2係氫、三級丁氧基羰基(Boc)基團、甲苯磺醯基(Ts)基團、2-硝基苯磺醯基(Ns)基團或對甲氧基苄基(PMB)基團。在某些實施方式中，用鹼(例如，正丁基鋰、二級丁基鋰或三級丁基鋰)處理具有式(J)之化合物或其鹽，以形成金屬化(例如，鋰)陰離子，然後用具有式(K1)或(K2)之化合物或其鹽處理，以提供具有式(B1A)或(B2A)之化合物或其鹽。在某些進一步的實施方式中，用具有R3aLG6的化合物或其鹽(其中R3a係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，並且LG6係脫離基)處理具有式(B1A)之化合物或其鹽，以提供具有式(B1B)之烷基化產物或其鹽。參見方案5，步驟S9。可替代地，在某些進一步 的實施方式中，用具有R3aLG6或R3bCHO的化合物或其鹽(其中R3a係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，並且R3b係C1-2烷基或C1-2鹵代烷基)處理具有式(B2A)之化合物或其鹽，以提供具有式(B2B)之烷基化產物或其鹽，其中R3a係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(來自與R3aLG6的反應)或-CH2-C1-2烷基或-CH2-C1-2鹵代烷基(來自與R3bCHO的反應)，並且另一個R3a係氫或C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(來自與R3aLG6的額外反應)。參見方案5，步驟S11。
在某些實施方式中，具有式(B)之化合物及其鹽(其中R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基)可以按照方案6中描繪的方法來製備。例如，在某些實施方式中，具有式(J)之化合物或其鹽可以使用鹼(例如，碳酸銫、磷酸鉀、碳酸鈉)和鈀催化劑(例如，PdCl2(dppf)-DCM加合物；Pd2(dba)3)與具有式(K3)之化合物或其鹽偶合，其中LG2和LG5係可以相同或不同的脫離基，以提供具有式(B3A)之化合物或其鹽。參見方案6，步驟S12。
在某些實施方式中，用環氧化試劑(例如，間氯過氧苯甲酸)處 理具有式(B3A)之化合物或其鹽，以提供具有式(B3B)之環氧化化合物或其鹽。參見方案6，步驟S13。在某些實施方式中，用酸(例如，路易士酸如三氟甲磺酸鈧或三氟化硼醚合物，或無機酸如硫酸)處理具有式(B3B)之環氧化化合物或其鹽，以提供具有式(B3C)之重排產物或其鹽。參見方案6，步驟S14。
可以將具有式(B3C)之化合物或其鹽的醛官能基進行合成操作，以提供各種具有式(B)之化合物及其鹽。例如，具有式(B3C)之化合物或其鹽可以用具有式NH(R3a)2的化合物或其鹽還原胺化，以提供具有式(B3E)之化合物或其鹽。參見方案6，步驟S15。可替代地，可以將醛官能基還原(例如，使用NaBH4)為-CH2OH部分，並且視需要用具有R3aLG6的化合物或其鹽(其中LG6係脫離基)烷基化，以提供具有式(B3D)之化合物或其鹽，其中R3a係氫(來自還原)或者R3a係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(來自隨後的視需要烷基化)。參見方案6，步驟S16。可替代地，可以將醛官能基同系化為烯烴(例如，用三烷基矽基甲基Grignard(例如，(CH3)3SiCH2MgCl)處理後，然後用路易士酸處理；或者用膦葉立德(例如，CH2PPh3)經由Wittig同系化反應處理後)，以提供具有式(B3F)之化合物或其鹽。參見方案6，步驟S17。然後可以還原具有式(B3F)之烯烴化合物或其鹽(例如，使用氫化條件，如H2和Pd/C)，以提供具有式(B3G)之化合物或其鹽。參見方案6，步驟S18。可替代地，可以用親核(烷基化)劑如甲基或乙基Grignard試劑(例如，CH3MgBr、CH3CH2MgBr)處理醛官能基，以提供具有式(B3H)之化合物或其鹽，其中R'係C1-2烷基，並且R3a係氫或者R3a係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基(來自隨後的視需要烷基化)。參見方案6，步驟S21。
方案6.
在某些實施方式中，具有式(B)之化合物及其鹽(其中R3係氫)可以按照方案7中描繪的方法來製備。例如，在某些實施方式中，具有式(J)之化合物或其鹽與具有式(K4)之化合物或其鹽(其中LG2、LG5和LG7係可以相同或不同的脫離基)偶合，以提供具有式(B4A)之化合物或其鹽。在某些實施方式中，LG5和LG7中的一個係硼酸或硼酸酯(例如，二氧雜環戊硼烷基團，如四甲基二氧雜環戊硼烷)，LG5和LG7中的另一個係鹵素基團(例如，-Cl、-Br、-I)，並且LG2係鹵素基團(例如，-Cl、-Br、-I)。在某些實施方式中，LG5係硼酸或硼酸酯(例如，二氧雜環戊硼烷基團，如四甲基二氧雜環戊硼烷)，並且LG7中LG2中的每一個係可以相同或不同的鹵素基團。
方案7.
在某些實施方式中，具有式(B)之化合物及其鹽(其中R3係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基)可以按照方案8中描繪的方法來製備。例如，在某些實施方式中，具有式(L)之化合物或其鹽可以環化成醚，如使用Mitzunobu條件(例如，PPh3和偶氮二甲酸酯，如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))，以提供具有式(B5)之化合物或其鹽。
在某些實施方式中，可以將具有式(B)之化合物及其鹽(其中X1係N並且X3係CH)進行進一步合成操作以在X3處安裝-OR5a基團。例如，在某些實施方式中，具有式(B-6A)之化合物或其鹽可以用銥或釕二聚體物質(例如，1,5-環辛二烯甲氧基銥二聚體或五甲基環戊二烯基二氯化釕二聚體)和視需要配位基(例如，4,4'-二三級丁基-2',2'-聯吡啶)與(RBO)2B-B(ORB)2(例如，雙(頻哪醇合(pinacolato))二硼)組合進行處理，以提供具有式(B-6B)之硼酸酯或其鹽，其中每個RB係C1-3烷基或者每個RB連接以形成視需要被1、2、3或4個C1-3烷基基團取代的5員至6員環。參見方案9，步驟S22。在某些實施方式中，具有式(B-6B)之硼酸酯或其鹽在用氧化劑(例如，過氧單硫酸鉀)處理後轉化為具有式(B-6C)之化合物或其鹽，然後接著進行烷基化(例如，用具有式R5aLG8的化合物，其中 LG8係脫離基)，以提供具有式(B-6D)之化合物或其鹽。參見方案9，步驟S23-S24。在某些實施方式中，LG8係鹵代(例如，氯代、溴代、碘代)或活化的羥基基團(例如，-OTf、-OTs、-OMs或-OBs)。
(vii)實施方式1-125
本文進一步提供了實施方式1-125。
實施方式1：一種具有式(I)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽；其中：R1係氫，或者R1係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、-OR2a、未取代或取代的C1-6烷基或未取代或取代的C3碳 環基，並且R2a係未取代或取代的C1-6烷基或未取代或取代的C3碳環基；R3係氫、-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；n係0或1，並且R4a和R4b的每個示例獨立地是氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，或者R4a和R4b連接以形成側氧基(=O)基團；或者n係1，R4a係氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，並且R4b係-OH、-OR4c或-OC(=O)R4d，其中R4c和R4d的每個示例獨立地是未取代或取代的C1-3烷基；X3係N或CR5，其中R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，並且R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；X1、X2、X4和X5的每個示例獨立地是N或CH，條件係X2、X3和X4中不超過兩個係N；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式2：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基。
實施方式3：如實施方式2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代的C1-6烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式4：如實施方式3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代的C1-2烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-2烷基，所述取代基選 自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式5：如實施方式2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代或取代的C3-6碳環基。
實施方式6：如實施方式5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代的C3碳環基或被1、2或3個取代基取代的C3碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式7：如實施方式5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代的C4碳環基或被1、2或3個取代基取代的C4碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式8：如實施方式5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係被1、2或3個鹵素取代基或1個-CN取代基取代的C3-4碳環基。
實施方式9：如實施方式2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代或取代的4員至6員雜環基。
實施方式10：如實施方式9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係含有1或2個獨立地選自由氧和氮組成的組的環雜原子的未取代的4員至5員雜環基，或如下4員至5員雜環基，該雜環基含有1或2個獨立地選自由氧和氮組成的組的環雜原子並且被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式11：如實施方式10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代的氧雜環丁烷基或被1、2或3個取代基取代的氧雜環丁烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、 -OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式12：如實施方式10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係未取代的四氫呋喃基或被1、2或3個取代基取代的四氫呋喃基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式13：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、
實施方式14：如實施方式1-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NH2、-NHR2a、-OR2a或未取代或取代的C1-6烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-6烷基。
實施方式15：如實施方式14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NH2。
實施方式16：如實施方式14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未取代或取代的C1-6烷基。
實施方式17：如實施方式16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未取代或取代的C1-3烷基。
實施方式18：如實施方式1-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係未取代的C3碳環基或被1、2或3個鹵素取代基取代的C3碳環基。
實施方式19：如實施方式1-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、-CH3或-CH2OH。
實施方式20：如實施方式1-19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
實施方式21：如實施方式1-19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係0。
實施方式22：如實施方式1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。
實施方式23：如實施方式22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a或-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2。
實施方式24：如實施方式22或23所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a或-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2並且m係0。
實施方式25：如實施方式22或23所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a或-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2並且m係1。
實施方式26：如實施方式22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。
實施方式27：如實施方式1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係氫。
實施方式28：如實施方式1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係-OH、-OCH3、-CH(OH)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH或-CH2NH2。
實施方式29：如實施方式1-28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4a和R4b的每個示例係氫。
實施方式30：如實施方式1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X3係N。
實施方式31：如實施方式1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X3係CR5。
實施方式32：如實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係氫。
實施方式33：如實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係-CN。
實施方式34：如實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代的C1-6烷基或被1、2或3個取代基獨立地取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式35：如實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代或取代的C3-6碳環基或未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基，並且其中該取代的C3-6碳環基被1、2或3個取代基獨立地取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式36：如實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係-OR5a或-NHR5a，其中R5a係未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基，其中該取代的4員至6員雜環基被1、2或3個取代基獨立地取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式37：如實施方式31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、
實施方式38：如實施方式31所述之化合物，其中R5係未取代的C1-6烷基或被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式39：如實施方式38所述之化合物，其中R5係被1個取代基取代的C1-3烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式40：如實施方式39所述之化合物，其中R5係被1個取代基取代的C1-3烷基，即-OC1-3烷基。
實施方式41：如實施方式39所述之化合物，其中R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式42：如實施方式1-41中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1係N。
實施方式43：如實施方式1-42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X2係CH。
實施方式44：如實施方式1-43中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X4係CH。
實施方式45：如實施方式1-44中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X5係CH。
實施方式46：如實施方式1-29和31-41中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X2係CH，X3係CR5，並且X4係CH。
實施方式47：如實施方式1-29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1係N；X2係CH；X4係CH或N；X5係CH或N；並且X3係N或CR5。
實施方式48：如實施方式47所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1係N；X2係CH；X4係CH；X5係CH；並且X3係N或CR5。
實施方式49：如實施方式47所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1係N；X2係CH；X4係CH；X5係CH；並且X3係CR5。
實施方式50：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係N或CR5；R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、-OR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，其中R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷 基；m係0或1；並且n係0或1；其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式51：如實施方式50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係N或CR5；R1係未取代或取代的C1-3烷基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-NH2、-NHCH3、-CH3或-CH2OH；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b均為氫；m係0或1；並且n係0或1。
實施方式52：如實施方式50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係N或CR5； R1係未取代或取代的C3-4碳環基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-NH2、-NHCH3、-CH3或-CH2OH；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b均為氫；m係0或1；並且n係0或1。
實施方式53：如實施方式50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係N或CR5；R1係未取代或取代的4員至5員雜環基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-NH2、-NHCH3、-CH3或-CH2OH；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b均為氫；m係0或1；並且n係0或1。
實施方式54：如實施方式50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N； X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基或未取代或取代的4員雜環基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a；R4a和R4b均為氫；R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；m係0或1；並且n係1。
實施方式55：如實施方式50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0；R4a和R4b均為氫；R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
實施方式56：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5係CH；X3係CR5；R1係未取代或取代的4員雜環基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0；R4a和R4b均為氫；R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
實施方式57：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0；R4a和R4b均為氫；R5係-OR5a，其中R5a係被1個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下 組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
實施方式58：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係1；R4a和R4b均為氫；R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
實施方式59：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5係CH；X3係CR5；R1係未取代或取代的4員雜環基，其中取代係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係1； R4a和R4b均為氫；R5係被1個取代基取代的C1烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
實施方式60：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係1；R4a和R4b均為氫；R5係-OR5a，其中R5a係被1個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
實施方式61：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係0； R4a和R4b均為氫；R5係-OR5a，其中R5a係被1個取代基取代的C3-6碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
實施方式62：如實施方式1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X1係N；X2、X4和X5均為CH；X3係CR5；R1係未取代的C1-3烷基；R2係-CH3；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a，其中m係1；R4a和R4b均為氫；R5係-OR5a，其中R5a係被1個取代基取代的C3-6碳環基，所述取代基選自由以下組成之群組：-OH、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基；並且n係1。
實施方式63：如實施方式1-62中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式(I-a)： 或係其藥學上可接受的鹽。
實施方式64：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(II-a)： 或係其藥學上可接受的鹽。
實施方式65：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(II-b)： 或係其藥學上可接受的鹽。
實施方式66：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(II-a)： 或係其藥學上可接受的鹽，其中：R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代 的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，其中R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；n係0或1；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式67：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(II-b)： 或係其藥學上可接受的鹽，其中：R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代 的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，其中R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；n係0或1；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式68：如實施方式64-67所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、、、、、、
實施方式69：如實施方式64-68中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、-CH3或-CH2OH。
實施方式70：如實施方式64-69中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係-OH、-OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH(OH)CH3、-CH3或CH2CH3。
實施方式71：如實施方式64-70中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4a和R4b的每個示例係氫。
實施方式72：如實施方式64-71中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、
實施方式73：如實施方式64-72中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
實施方式74：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(III-a)： 或係其藥學上可接受的鹽。
實施方式75：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(III-a)： 或係其藥學上可接受的鹽，其中：R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，其中R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；n係0或1；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式76：如實施方式74或75所述的化合物或其藥學上可接受 的鹽，其中R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、 、、、、、
實施方式77：如實施方式74-76中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、-CH3或-CH2OH。
實施方式78：如實施方式74-77中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3a係氫或-CH3。
實施方式79：如實施方式74-78中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m係0。
實施方式80：如實施方式74-79中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m係1。
實施方式81：如實施方式74-80中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4a和R4b的每個示例係氫。
實施方式82：如實施方式74-81中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、
實施方式83：如實施方式74-82中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
實施方式84：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(IV-a)： 或係其藥學上可接受的鹽。
實施方式85：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(IV-a)： 或係其藥學上可接受的鹽，其中：R1係未取代或取代的C1-3烷基、未取代或取代的C3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3a獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，其中R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷 基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；n係0或1；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式86：如實施方式84或85所述的化合物或其藥學上可接受 的鹽，其中R1係-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、、、、、、
實施方式87：如實施方式84-86中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、-CH3或-CH2OH。
實施方式88：如實施方式84-87中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3a係氫或-CH3。
實施方式89：如實施方式84-88中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4a和R4b的每個示例係氫。
實施方式90：如實施方式84-89中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、-OCH2CN、
實施方式91：如實施方式84-90中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
實施方式92：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式(I-i)或(I-iii)： 或係其藥學上可接受的鹽，其中R1a和R1b中的每一個獨立地是氫或-CH3，並且R1c係C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基。
實施方式93：如實施方式64所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式(I-ii-II-a)或(I-iii-II-a)： 或係其藥學上可接受的鹽，其中：R1a和R1b中的每一個獨立地是氫或-CH3；R1c係C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基； R2係-NH2、-NHR2a、未取代或取代的C1-3烷基，並且R2a係未取代或取代的C1-3烷基；R3係-(C1-3伸烷基)m-OR3a、-(C1-3伸烷基)m-N(R3a)2、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R3a的每個示例獨立地是氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；R4a和R4b的每個示例係氫；R5係氫、-CN、-OR5a、-NHR5a或未取代或取代的C1-6烷基，其中R5a係未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6碳環基、未取代或取代的C3-6碳環基C1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C1-3烷基；n係0或1；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基和-OC1-3鹵代烷基。
實施方式94：如實施方式92或93所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係-NH2、-NHCH3、-OCH3、-CH3或-CH2OH。
實施方式95：如實施方式92-94中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係-OH、-OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH(OH)CH3、-CH3或CH2CH3。
實施方式96：如實施方式92-95中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5係氫、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCHF2、- OCH2CN、、、、、、、、
實施方式97：如實施方式92-96中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
實施方式98：如實施方式1所述之化合物，其選自由以下組成之群組：表A1或表A2中列出的任何一種化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式99：如實施方式98所述之化合物，其選自由以下組成之群組：化合物#1、#1.2、#1.3、#1a.2、#1b.2、#2、#2.2、#2.6、#2.8、#2.10、#2a.3、#2a.5、#3、#4、#4.3、#5、#5.2、#6、#6.3、#7、#8、#9、#10、#11、#11.2、#12、#12.3、#12.5、#12.6、#12a.2、#12a.3、#12b.2、#12b.3、#12b.4、#14.4、#14.5、#14.6、#16、#17、#17a、#17.2、#17.3、#17.4、#17.5、#18、#18a、#19、#20、#23、#22.2、#22.10、#24、#25、#26及其藥學上可接受的鹽。
實施方式100：如實施方式98所述之化合物，其選自由以下組成之群組：化合物#3.2、#3.3、#2.3、#2.3a、#2.11、#1b.5、#1b.6及其藥學上可接受的鹽。
實施方式101：如實施方式98所述之化合物，其選自由以下組成之群組：化合物#21、#21a、#22、#22a、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.7、#22.8、#22.9及其藥學上可接受的鹽。
實施方式102：如實施方式98所述之化合物，其選自由以下組成之群組：化合物#1b.4、#13、#14、#14.2、#14.3、#15、#15.2及其藥學上可接受的鹽。
實施方式103：如實施方式98所述之化合物，其選自由以下組成之群組：化合物#1、#1.2、#1.3、#1a.2、#1b.2、#2、#2.2、#2.3、#2.6、#2.8、#2.10、#2a.3、#2a.5、#3、#4、#4.3、#5、#5.2、#6、#6.3、#7、#8、#9、#10、#11、#11.2、 #12、#12.3、#12.5、#12.6、#12a.2、#12a.3、#12b.2、#12b.3、#12b.4、#14.4、#14.5、#14.6、#16、#17、#17a、#17.2、#17.3、#17.4、#17.5、#18、#18a、#19、#20、#21、#22、#23、#1b.5、#22.2、#22.3、#22.4、#22.5、#22.6、#22.8、#22.10、#24、#25、#26及其藥學上可接受的鹽。
實施方式104：如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組：表B1中列出的任何一種化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式105：一種藥物組成物，該藥物組成物包含如實施方式1-104中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
實施方式106：如實施方式105所述的組成物，該組成物包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中立體異構物(I-a)之量相對於該組成物中的立體異構物(I-a)和(I-b)之總和>90%：
實施方式107：一種治療疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的如實施方式1-104中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如實施方式105-106中任一項所述的藥物組成物，其中該疾病係炎性腸病或牛皮癬。
實施方式108：如實施方式107所述之方法，其中該疾病係炎性腸病。
實施方式109：如實施方式108所述之方法，其中該炎性腸病係克羅恩氏病。
實施方式110：如實施方式108所述之方法，其中該炎性腸病係潰 瘍性結腸炎。
實施方式111：如實施方式107所述之方法，其中該疾病係牛皮癬。
實施方式112：一種由具有式(D)之化合物或其鹽或由具有式(H)之化合物或其鹽製備如實施方式1所述的具有式(I)之化合物或其鹽的方法： 其中LG4係脫離基；(i)該方法包括用具有式R1-LG3的化合物處理具有式(D)之化合物或其鹽，其中R1係視需要取代的C1-6烷基、視需要取代的C3-6碳環基或視需要取代的4員至6員雜環基，並且LG3係脫離基，以提供具有式(I)之化合物或其鹽；或者(ii)該方法包括在還原胺化條件下用甲醛處理具有式(D)之化合物或其鹽，以提供具有式(I)之化合物或其鹽，其中R1係-CH3；或者 (iii)該方法包括用具有式之氧雜環丁烷-3-酮處理具有式(D)之 化合物或其鹽，其中R1a和R1b中的每一個獨立地是氫或-CH3，然後藉由氟化捕獲原位生成的半縮醛胺，以提供具有式(I-i)之氟化化合物： ，或其鹽， 視需要其中用還原劑處理具有式(I-i)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-ii)之化合物： ，或其鹽，或者 視需要其中用基團R1c代替具有式(I-i)之化合物或其鹽的氟，其中R1c係C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基，以提供具有式(I-iii)之化合物： ，或其鹽；或者 (iv)該方法包括在鈀或銅催化劑的存在下將具有式(H)之化合物或其鹽與具有式R2C(=O)NH2的化合物或其鹽偶合，以提供具有式(I)之化合物或其鹽。
實施方式113：如實施方式112所述之方法，其中具有式(D)之化合物或其鹽藉由具有式(C)之化合物： 或其鹽藉由胺基保護基團PG1的脫保護來製備。
實施方式114：如實施方式113所述之方法，其中具有式(C)之化合物或其鹽藉由具有式(A)之化合物： 或其鹽與具有式(B)之化合物： 或其鹽的交叉偶合來製備，其中LG1和LG2各自獨立地是脫離基。
實施方式115：如實施方式112所述之方法，其中具有式(H)之化合物或其鹽由具有式(G)之化合物： 或其鹽製備； (i)該方法包括用具有式R1-LG3的化合物處理具有式(G)之化合物或其鹽，其中R1係視需要取代的C1-6烷基、視需要取代的C3-6碳環基或視需要取代的4員至6員雜環基，並且LG3係脫離基，以提供具有式(H)之化合物或其鹽；或者(ii)該方法包括在還原胺化條件下用甲醛處理具有式(G)之化合物或其鹽，以提供具有式(H)之化合物或其鹽，其中R1係-CH3；或者 (iii)該方法包括用具有式之氧雜環丁烷-3-酮處理具有式(G)之 化合物或其鹽，其中R1a和R1b中的每一個獨立地是氫或-CH3，然後藉由氟化捕獲原位生成的 半縮醛胺，以提供具有式(I-iv)之氟化化合物： ，或其鹽， 視需要其中用還原劑處理具有式(I-iv)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-v)之化合物： ，或其鹽，或者 視需要其中用基團R1c代替具有式(I-iv)之化合物或其鹽的氟，其中R1c係C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基，以提供具有式(I-vi)之化合物： ，或其鹽。
實施方式116：如實施方式115所述之方法，其中具有式(G)之化合物或其鹽藉由具有式(F)之化合物： 或其鹽藉由胺基保護基團PG1的脫保護來製備。
實施方式117：如實施方式116所述之方法，其中具有式(F)之化合物或其鹽藉由具有式(E)之化合物： 或其鹽與具有式(B)之化合物： 或其鹽的交叉偶合來製備，其中LG1和LG2各自獨立地是脫離基。
實施方式118：一種由具有式(D-II-a)之化合物或其鹽或由具有式(H-II-a)之化合物或其鹽製備如實施方式64或66所述的具有式(II-a)之化合物或其鹽的方法： 其中LG4係脫離基；(i)該方法包括用具有式R1-LG3的化合物處理具有式(D-II-a)之化合物或其 鹽，其中R1係視需要取代的C1-6烷基、視需要取代的C3-6碳環基或視需要取代的4員至6員雜環基，並且LG3係脫離基，以提供具有式(II-a)之化合物或其鹽；或者(ii)該方法包括在還原胺化條件下用甲醛處理具有式(D-II-a)之化合物或其鹽，以提供具有式(I)之化合物或其鹽，其中R1係-CH3；或者 (iii)該方法包括用具有式之氧雜環丁烷-3-酮處理具有式(D-II- a)之化合物或其鹽，其中R1a和R1b中的每一個獨立地是氫或-CH3，然後藉由氟化捕獲原位生成的半縮醛胺，以提供具有式(I-i-II-a)之氟化化合物： ，或其鹽， 視需要其中用還原劑處理具有式(I-i-II-a)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-ii-II-a)之化合物： ，或其鹽，或者 視需要其中用基團R1c代替具有式(I-i-II-a)之化合物或其鹽的氟，其中R1c係C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基，以提供具有式(I-iii-II-a)之化合物： ，或其鹽；或者 (iv)該方法包括在鈀或銅催化劑的存在下將具有式(H-II-a)之化合物或其鹽與具有式R2C(=O)NH2的化合物或其鹽偶合，以提供具有式(I-II-a)之化合物或其鹽。
實施方式119：如實施方式118所述之方法，其中具有式(D-II-a)之化合物或其鹽藉由具有式(C-II-a)之化合物：
或其鹽藉由胺基保護基團PG1的脫保護來製備。
實施方式120：如實施方式119所述之方法，其中具有式(C-II-a)之化合物或其鹽藉由具有式(A-II-a)之化合物：
或其鹽與具有式(B-II-a)之化合物：
或其鹽的交叉偶合來製備，其中LG1和LG2各自獨立地是脫離基。
實施方式121：如實施方式118所述之方法，其中具有式(H-II-a)之化合物或其鹽由具有式(G-II-a)之化合物： 或其鹽製備； (i)該方法包括用具有式R1-LG3的化合物處理具有式(G-II-a)之化合物或其鹽，其中R1係視需要取代的C1-6烷基、視需要取代的C3-6碳環基或視需要取代的4員至6員雜環基，並且LG3係脫離基，以提供具有式(H-II-a)之化合物或其鹽；或者(ii)該方法包括在還原胺化條件下用甲醛處理具有式(G-II-a)之化合物或其鹽，以提供具有式(H-II-a)之化合物或其鹽，其中R1係-CH3；或者 (iii)該方法包括用具有式之氧雜環丁烷-3-酮處理具有式(G-II- a)之化合物或其鹽，其中R1a和R1b中的每一個獨立地是氫或-CH3，然後藉由氟化捕獲原位生成的半縮醛胺，以提供具有式(I-iv-II-a)之氟化化合物： ，或其鹽， 視需要其中用還原劑處理具有式(I-iv-II-a)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-v-II-a)之化合物： ，或其鹽，或者 視需要其中用基團R1c代替具有式(I-iv-II-a)之化合物或其鹽的氟，其中R1c係C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵代烷基，以提供具有式(I-vi-II-a)之化合物： ，或其鹽。
實施方式122：如實施方式121所述之方法，其中具有式(G-II-a)之化合物或其鹽藉由具有式(F-II-a)之化合物：
或其鹽藉由胺基保護基團PG1的脫保護來製備。
實施方式123：如實施方式122所述之方法，其中具有式(F-II-a)之化合物或其鹽藉由具有式(E-II-a)之化合物：
或其鹽與具有式(B-II-a)之化合物：
或其鹽的交叉偶合來製備，其中LG1和LG2各自獨立地是脫離基。
實施方式124：一種選自由以下組成之群組之化合物： 及其鹽，其中n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4a、R4b、LG2、LG4、R1a、R1b、R1c和PG1係如實施方式112-117中所定義的。
實施方式125：一種選自由以下組成之群組之化合物： 及其鹽，其中n、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、LG2、LG4、R1a、R1b、R1c和PG1係如實施方式118-123中所定義的。
實例
為了可以更全面地理解本揭露，陳述了以下實例。應當理解，該等實例僅用於說明目的，不應解釋為以任何方式限制本揭露。
分析方法
分析數據包括在以下程序或實例的表中。除非另有說明，否則在Varian 400MHz Mercury Plus、Inova或400-MR儀器上收集所有的1H NMR(質子核磁共振)數據，並且以百萬分率(ppm)引用化學位移。LC/MS(液相層析法/質譜法)數據參考使用表A中提供的小寫字母方法的LC/MS條件的表。使用表B中提供的數字參考手性分離方法。反相HPLC(高壓液相層析法)純化在19x100mm Atlantis Prep T3 OBD(5μm顆粒)柱上進行。Rt=保留時間。
合成方法 1. 製備#1：5-乙醯胺基-3-溴-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：N-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在室溫下向在二甲基甲醯胺(227mL)中的N-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(39.9g，228mmol)的懸浮液中添加N-溴代琥珀醯亞胺(40.5g，228mmol)。將反應攪拌約20分鐘。形成棕色沈澱，將其藉由過濾收集並在烘箱中乾燥過夜，以提供產物(46.5g，183mmol，80%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.19分鐘；MS m/z：254,256(M+H)+。
步驟2：5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。向燒瓶中裝入在乙腈(295mL)中的N-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(15g，59.0mmol)、二碳酸二三級丁酯(16.27mL，70.8mmol)和4-二甲基胺基吡啶(0.721g，5.90mmol)。將混合物在室溫下攪拌約1小時，過濾，並用乙腈(50mL)洗滌過濾的物質，以提供產物(14.8g，71%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 10.57(s,1H),8.95(d,1H),8.21(m,1H),8.09(d,1H),2.10(d,3H),1.62(s,9H)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.51分鐘；MS m/z：354,356(M+H)+。Boc=三級丁氧基羰基。
2. 製備#2： N-(3-溴-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
向在乙腈(600mL)中的N-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(19.25g，76mmol)(製備#1，步驟1)的溶液中添加碳酸銫(49.4g，152mmol)，然後添加硫酸二甲酯(7.53mL，80mmol)。在環境溫度下用機械攪拌器攪拌反應約30分鐘。30分鐘後，添加另一部分的硫酸二甲酯(0.362mL，3.79mmol)並攪拌約10分鐘。用水和乙酸乙酯稀釋反應，分離各層，用乙酸乙酯萃取水層三次，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供產物(19.4g，96%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.38分鐘；MS m/z：268,270(M+H)+。
3. 製備#3：1-(3-溴-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲
步驟1：3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺鹽酸鹽。將在5N HCl水溶液(29.8mL，149mmol)和二(99mL)中的N-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(8g，29.8mmol)(製備#2)加熱至85℃，持續2小時。將溶劑減壓濃縮，以提供殘餘物，將其溶於10%甲醇/二氯甲烷中，經MgSO4乾燥並通過Celite®墊過濾，以提供產物(7.11g，83%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 8.65(s,1H),8.15(s,1H),6.76(s,1H),3.14(s,3H)。
步驟2：1-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。將四氫呋喃(99mL)中的3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺鹽酸鹽(2.61g，9.94mmol)和N,N-二異丙基乙胺(6.95mL，39.8mmol)冷卻至-78℃並經15分鐘逐滴添加光氣(在甲苯中15wt%)(7.84mL，10.94mmol)。允許將混合物攪拌15分鐘，然後經由注射器逐滴添加7M氨的甲醇溶液(11.36mL，80mmol)。然後將溶液溫熱至室溫並攪拌1小時，然後用水和鹽水淬滅，並用乙酸乙酯稀釋。 分離各層，用10%甲醇/乙酸乙酯萃取水相，將合併的有機層濃縮，以提供殘餘物，將其使用乙腈研磨，以提供研磨的物質。還過濾水相，以提供過濾的物質。將過濾的物質和研磨的物質合併，以提供產物(1.94g，72%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 8.81(s,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(s,1H),6.50(s,2H),3.84(s,3H)。
4. 製備#4：3-溴-5-脲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺。將在二(600mL)和5.0N HCl水溶液(144mL，720mmol)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(51g，144mmol)(製備#1)加熱至70℃，持續20小時。減壓去除溶劑，將殘餘物在乙酸乙酯與pH=10的NaOH/NaHCO3水溶液之間分配，將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(30.8g，100%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 11.30(s,1H),8.18(s,1H),7.54(s,1H),6.38(s,1H),5.21(br,2H)。Boc=三級丁氧基羰基。
步驟2：1-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。在約-60℃下向在四氫呋喃(707mL)和4-二甲基胺基吡啶(98mL，566mmol)中的3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺(30g，141mmol)中經由注射器逐滴添加光氣(甲苯中的15%溶液)(111mL，156mmol)。添加完成後，將混合物在-78℃下攪拌45分鐘，並在-78℃下添加在甲醇中的7M氨的溶液(162mL，1132mmol)。將混合物經2小時溫熱至室溫，然後用200mL的2M NaOH水溶液淬滅，並允許攪拌20分鐘，然後用乙酸乙酯(4 x 100mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(36g，100%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 11.67(s,1H),8.74(s,1H),8.40(d,J=1.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),6.52 (s,2H)。
步驟3：3-溴-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。將在四氫呋喃(214mL)中的1-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(10.94g，42.9mmol)、二碳酸二三級丁酯(12.17g，55.8mmol)、N,N-二異丙基乙胺(14.84mL，86mmol)和4-二甲基胺基吡啶(0.052g，0.429mmol)在室溫下攪拌48小時。將反應在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間分配。在2個層之間分佈著大量固體。過濾掉固體，減壓乾燥過夜。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其與乙腈(50mL)在40℃下一起研磨1小時，然後過濾並減壓乾燥，以提供產物，將該產物與先前收集的固體合併，以給出所需產物(8.21g，53%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ.9.05(s,1H),8.85(d,J=1.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.77(s,1H),6.57(s,2H),1.63(s,9H)。Boc=三級丁氧基羰基。
5. 製備#5和#5a：( R)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-甲基吡啶和( S)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-甲基吡啶
步驟1：3-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇。將在二氯甲烷(DCM)(80mL)中的2,6-二溴-4-甲基吡啶(3.76g，14.98mmol)在氮氣下冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰(在己烷中2.5M)(6.59mL，16.48mmol)，保持內部溫度低於-70℃。添加完成後，溶液變為懸浮液，並在-78℃下攪拌15分鐘。經3分鐘添加在2mL DCM中的二氫呋喃-3(2H)-酮(1.548g，17.98mmol)的溶液，保持內部溫度低於-60℃。添加完成後，溫度回到-78℃並攪拌30分鐘。將反應用NH4Cl飽和水溶液淬滅並用DCM萃取。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃 縮，以提供殘餘物，將其通過矽膠柱純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(2.13g，55%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.15分鐘；MS m/z：258,260(M+H)+。
步驟2：(R)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-甲基吡啶和(S)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-甲基吡啶。向燒瓶中裝入3-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇(2.525g，9.78mmol)並溶解在四氫呋喃(98mL)中並冷卻至0℃，然後添加NaH(1.1eq，在礦物油中的60%分散液)。將反應攪拌，溫熱至室溫15分鐘，然後添加碘甲烷(0.918mL，14.67mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應在冰浴中冷卻，並用NH4Cl飽和水溶液緩慢淬滅。將反應萃取至二氯甲烷中。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供外消旋產物(2.60g，9.55mmol，98%產率)；經由手性HPLC進一步純化產物(表B，方法1)，以提供(R)異構物(0.836g，32%產率，99% ee，R t =10.4分鐘，旋光度=(-))並以提供(S)異構物(0.831g，31%產率，99% ee，R t =8.6分鐘，旋光度=(+))。LC/MS(表A，方法b)R t =1.33分鐘；MS m/z：272,275(M+H)+。
6. 製備#6和#6a：( R)-2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶和( S)-2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇。將溶解在四氫呋喃(THF)(89mL)中的2,6-二溴異菸酸(25g，89mmol)冷卻至0℃，然後逐滴添加硼烷-THF 錯合物，隨後將混合物在50℃下加熱3小時。冷卻反應並添加甲醇(MeOH)(30mL)，然後將反應加熱至50℃，持續10分鐘。然後將混合物濃縮，並追加另外的50mL MeOH。將殘餘物在乙酸乙酯與Na2CO3飽和水溶液之間分配。將合併的有機相經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(23.26g，87mmol，98%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.86分鐘；MS m/z：268,280(M+H)+。
步驟2：2,6-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶。向燒瓶中裝入(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇(7.9g，29.6mmol)並在四氫呋喃(118mL)中溶解。將反應冷卻至0℃，然後添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(1.421g，35.5mmol)。將反應在0℃下攪拌15分鐘，然後一次性添加碘甲烷(2.0mL，32.6mmol)，並攪拌反應，在經30分鐘溫熱至室溫。將反應用水和NH4Cl緩慢淬滅並萃取至乙酸乙酯中。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物經由矽膠層析法純化，用0%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(5.09g，18.12mmol，61.2%產率)。LC/MS(表A，方法b)Rt=1.41分鐘；MS m/z：280,282(M+H)+。
步驟3：3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇。在圓底燒瓶中，將2,6-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(10.72g，38.2mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)(127mL)中。將溶液經MgSO4攪拌10分鐘，然後過濾至反應燒瓶中。將反應在氮氣下冷卻至-78℃，然後逐滴添加正丁基鋰(在己烷中2.5M)(16.79mL，42.0mmol)，保持內部溫度低於-70℃。將反應在-78℃下攪拌50分鐘，然後添加在5mL DCM中的二氫呋喃-3(2H)-酮(3.94g，45.8mmol)溶液，保持內部溫度低於-60℃。添加完成後，將溫度冷卻至-78℃，並在-78℃下攪拌10分鐘。將反應淬滅至NH4Cl飽和水溶液中並用DCM萃取。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物。將物質經由矽膠柱純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(5.68g，19.71mmol，52%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.04分鐘；MS m/z：288,290(M+H)+。
步驟4：(R)-2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶和(S)-2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。向燒瓶中裝入3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇(5.68g，19.71mmol)並溶解在四氫呋喃(99mL)中並冷卻至0℃，然後添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(1.183g，29.6mmol)。將反應攪拌，溫熱至室溫15分鐘，然後添加碘甲烷(1.849mL，29.6mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。將反應在冰浴中冷卻，並用NH4Cl飽和水溶液緩慢淬滅。將反應萃取至乙酸乙酯中。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出粗外消旋產物，將其經由手性SFC純化(表B，方法2)，以提供(R)-異構物(2.3g，39%產率，96% ee，R t =2.9分鐘，旋光度=(-))和(S)-異構物(2.2g，37%產率，>99% ee，R t =2.7分鐘，旋光度=(+))。LC/MS(表A，方法b)R t =1.25分鐘；MS m/z：302,304(M+H)+。
7. 製備#7：2,6-二氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶
步驟1：(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇。向0℃下在四氫呋喃(THF)(521mL)中的2,6-二氯異菸酸(100g，521mmol)的溶液中從加料漏斗逐滴添加硼烷-THF錯合物(在THF中1M)(781mL，781mmol)，保持內部溫度在30℃左右。添加完成後，將混合物在50℃下加熱4小時。冷卻反應，並經由加料漏斗逐滴添加甲醇(MeOH)(100mL)直至停止冒泡，然後加熱至50℃，持續20分鐘。此後，將混合物濃縮至約500mL體積，添加100mL MeOH並再次旋轉蒸發，以給出粗殘餘物，然後將其在乙酸乙酯與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機部分，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(105g，92%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.84分鐘；MS m/z：179,181(M+H)+。
步驟2：2,6-二氯異煙醛。在-78℃和氮氣下，向在二氯甲烷(DCM)(50mL)中的乙二醯氯(2.70mL，30.9mmol)的溶液中逐滴添加在DCM(50ml)中的二甲基亞碸(4.78mL，67.4mmol)的溶液。10分鐘後，在-78℃下逐滴添加在DCM(50mL)中的(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(5g，28.1mmol)的溶液。將混合物攪拌15分鐘，然後在-78℃下逐滴添加三乙胺(19.57mL，140mmol)。在添加後，將反應在-78℃下攪拌1小時。移除冷卻浴，在20℃下添加水(150mL)。用DCM(3×100mL)萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供產物(4.5g，86%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=10.01(s,1H),7.68(s,2H)。
步驟3：2,6-二氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶。向在甲苯(205mL)和乙二醇(12.06mL，216mmol)中的2,6-二氯異煙醛(25.3g，144mmol)的溶液中一次性添加對甲苯磺酸一水合物(0.54g，2.87mmol)。用Dean-Stark收集裝置將反應加熱至回流，持續16小時。將反應冷卻至室溫，添加200mL乙酸乙酯並藉由添加NaHCO3水溶液淬滅。將各層分離並用乙酸乙酯萃取(2 x 20mL)水相。然後將合併的有機萃取物再用NaHCO3洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將產物經由矽膠層析法純化，用5%-40%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(24.8g，78%產率)。LC/MS(表A，方法b)；R t =1.30分鐘；MS m/z：219.9,221.9(M+H)+。
8. 製備#8和#8a：( R)-2-氯-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)異菸鹼甲腈和( S)-2-氯-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)異菸鹼甲腈
步驟1：2-氯-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶。在2L三頸燒瓶中，在二(580mL)和水(95mL)中的3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯(12.7g，60.5mmol)、2,6-二氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(14.14g，64.3mmol)(製備#7)和碳酸銫(29.5g，91mmol)的混合物用氮氣脫氣40分鐘，然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(2.468g，3.02mmol)。將反應在60℃下加熱2小時。將反應從加熱中移出並允許冷卻至室溫。將反應體積減少至約200mL，然後用乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)稀釋。分離有機層，用鹽水(150mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%-40%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(9.23g，57%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6 δ 7.53(d,J=1.0Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),6.86(tt,J=3.0,1.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.28(q,J=2.8Hz,2H),4.08-3.95(m,4H),3.81(t,J=5.4Hz,2H),2.49-2.46(m,2H)。
步驟2：2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶。向冷卻至0℃的在二氯甲烷(DCM)(345mL)中的2-氯-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(9.23g，34.5mmol)的溶液中添加間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(8.50g，37.9mmol)。從冷卻浴中移出反應並在室溫下攪拌16小時。然後將反應加熱至35℃，持續2小時。添加另外的m-CPBA(0.892g，5.17mmol)並將反應在35℃下再攪拌2.5小時。將溶液用DCM(100mL)稀釋，並將有機層用NaHCO3(2 x 300mL)洗滌，然後用鹽水(300mL)洗滌，然後經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用 0%-45%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(8.8g，90%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 7.48(dt,J=1.3,0.6Hz,1H),7.37(dt,J=1.2,0.6Hz,1H),5.84(d,J=0.6Hz,1H),4.08-3.94(m,5H),3.89(d,J=13.5Hz,1H),3.62-3.46(m,2H),3.46-3.40(m,1H),2.80-2.65(m,1H),2.00(dt,J=14.9,5.4Hz,1H)。
步驟3：3-(6-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛。向在二(70mL)中的2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(2g，7.05mmol)的溶液中添加三氟甲磺酸鈧(II)(0.347g，0.705mmol)。將反應加熱至80℃，持續8分鐘。然後將反應冷卻至室溫，並將二的體積減少至約30mL。將剩餘溶劑用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並添加NaHCO3水溶液(50mL)。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將產物經由矽膠層析法純化，用15%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.62g，81%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 9.69(s,1H),7.48(dd,J=1.2,0.5Hz,1H),7.46(dd,J=1.2,0.5Hz,1H),5.85(d,J=0.5Hz,1H),4.41(d,J=9.2Hz,1H),4.11-3.89(m,6H),3.84(dd,J=7.3,6.9Hz,2H),2.65(dt,J=12.7,6.8Hz,1H),2.41(dt,J=12.8,7.3Hz,1H)。
步驟4：1-(3-(6-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)-2-(三甲基矽基)乙-1-醇。向在冷卻至0℃的乙醚(39mL)中的3-(6-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛(1.11g，3.91mmol)的溶液中逐滴添加三甲基矽基甲基氯化鎂(4.7mL，4.69mmol)。將反應在0℃下攪拌30分鐘，然後在溫度下藉由添加NH4Cl水溶液(50mL)淬滅。然後將反應用乙醚(60mL)稀釋，並將有機層用鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供產物(1.35g，93%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.70分鐘；MS m/z：354,372(M+H)+。
步驟5：2-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-(3-乙烯基四氫呋喃-3-基)吡 啶。向在0℃下乙腈(54.9mL)中的1-(3-(6-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)-2-(三甲基矽基)乙-1-醇(1.43g，3.84mmol)的溶液中逐滴添加三氟化硼二乙基醚合物(0.487mL，3.84mmol)。從冷卻浴中移出反應並加熱至50℃，持續90分鐘。然後將反應冷卻至室溫並添加NaHCO3水溶液(40mL)。萃取至乙酸乙酯(60mL)中，然後用鹽水(20mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供粗產物，將其用於下一步驟。LC/MS(表A，方法a)R t =1.32分鐘；MS m/z：282(M+H)+。
步驟6：2-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)吡啶。向氮氣填充燒瓶中添加10%鈀碳(0.355g，0.334mmol)，然後添加在乙酸乙酯(60mL)中的2-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-(3-乙烯基四氫呋喃-3-基)吡啶(0.94g，3.34mmol)的溶液。將燒瓶抽空並用氣球中的氫回填燒瓶。將反應在室溫下攪拌25分鐘。將反應經Celite®墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。將溶劑減壓濃縮，以提供產物(0.93g，98%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.38分鐘；MS m/z：284(M+H)+。
步驟7：2-氯-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)異煙醛。將在四氫呋喃(32mL)和HCl(5N，水溶液)(6.52mL，32.6mmol)中的2-氯-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)吡啶(0.925g，3.26mmol)的溶液加熱至55℃，持續3小時。將反應冷卻至室溫，用水(80mL)稀釋，然後添加固體NaHCO3直至氣體逸出停止。用乙酸乙酯(100mL)從水層萃取有機層，然後用鹽水(40mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物經由矽膠層析法純化，用0%-40%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.62g，79%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.32分鐘；MS m/z：240(M+H)+。
步驟8：(R)-2-氯-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)異菸鹼甲腈和(S)-2-氯-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)異菸鹼甲腈。向溶解在乙醇(8.57mL)中的2-氯-6-(3-乙 基四氫呋喃-3-基)異煙醛(0.616g，2.57mmol)的溶液中添加鹽酸羥胺(0.714g，10.28mmol)。將反應加熱至75℃，持續70分鐘。將反應從加熱中移出，然後減壓濃縮。向混合物中添加乙酸乙酯(60mL)和NaHCO3水溶液(40mL)。分離有機部分，經MgSO4乾燥並減壓濃縮。然後將殘餘物溶解於吡啶(3.7mL，46.3mmol)中，並添加甲磺醯氯(0.401mL，5.14mmol)。將反應加熱至75℃，持續15分鐘。然後將反應從加熱中移出，用水(20mL)稀釋並添加乙酸乙酯(40mL)。向雙相混合物中添加鹽水(10mL)以幫助分層。然後將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物經由矽膠層析法純化，用0%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以給出外消旋產物，將其經由手性SFC進一步純化(表B，方法3)，以提供(R)-異構物(0.15g，25%產率，96% ee，R t =3.9分鐘)和(S)-異構物(0.15g，25%產率，99% ee，R t =2.8分鐘)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.00(dd,J=1.1,0.4Hz,1H),7.96(dd,J=1.1,0.4Hz,1H),4.01(d,J=8.7Hz,1H),3.85(td,J=8.3,5.9Hz,1H),3.80-3.68(m,2H),2.41(ddd,J=12.6,8.2,5.9Hz,1H),2.09-1.94(m,1H),1.80(qd,J=7.5,4.5Hz,2H),0.62(t,J=7.4Hz,3H)。
9. 製備#9和#9a：( R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)異菸鹼甲腈和( S)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)異菸鹼甲腈
步驟1：3-(6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇。將2-溴-6-氯吡啶(44.44g，231mmol)溶解於二氯甲烷(DCM)(770mL)中，在3頸2L反應燒瓶中攪拌，然後冷卻至-78℃。將正丁基鋰(在THF中1M)(106mL，266mmol)用管 子插入加料漏斗中，然後逐滴添加至反應中，保持溫度低於-69℃。將反應攪拌20分鐘。將二氫呋喃-3(2H)-酮(22.86g，266mmol)溶解於最少量的DCM中，然後逐滴添加至反應中。允許將反應緩慢溫熱至室溫。在反應達到室溫後，用氯化銨溶液(200mL)淬滅，然後分層。將水層用DCM萃取，然後將有機層用鹽水(200mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，然後濃縮至乾。將粗殘餘物藉由矽膠層析法純化，用在庚烷中的0%-100%乙酸乙酯洗脫，以提供產物(33.5g，71%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =0.67分鐘；MS m/z：200,202(M+H)+。
步驟2：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。將3-(6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇(19.2g，96mmol)溶解在四氫呋喃(321mL)中，然後在室溫下在1L燒瓶中攪拌。添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(7.69g，192mmol)，然後將反應攪拌10分鐘。停止冒泡後，添加碘甲烷(7.82mL，125mmol)，然後允許將反應在室溫下攪拌12小時。原料轉化後，將反應冷卻至室溫，然後反淬滅至300mL氯化銨水溶液中，然後用乙酸乙酯萃取(2 x 200mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥並濃縮至乾，以提供產物(19.7g，86%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =0.92分鐘；MS m/z：214,216(M+H)+。
步驟3：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶。將2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(19.7g，92mmol)溶解於環己烷(307mL)中，在1L燒瓶中攪拌並用氮氣流脫氣。然後將4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶(0.495g，1.844mmol)、雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銥(I)(0.619g，0.922mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(28.1g，111mmol)各自添加至燒瓶中，然後將反應加熱至75℃，持續1小時。將反應冷卻至室溫。將溶劑減壓濃縮，然後將粗物質與庚烷一起研磨並過濾，以提供固體。濃縮濾液，然後重複研磨/過濾，以提供另外的固體。將合併的固體在真空烘箱中乾燥過夜，以提供產物(26.2g，84%產率)。LCMS(表A， 方法a)R t =0.75分鐘；MS m/z：257,259(M+H)+(硼酸)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.73(d,J=0.8Hz,1H),7.57(d,J=0.7Hz,1H),4.17-4.00(m,4H),3.95(d,J=9.6Hz,1H),3.18(s,3H),2.62(dt,J=13.2,8.5Hz,1H),2.36(dddd,J=13.3,7.0,4.4,1.3Hz,1H),1.34(s,13H)。
步驟4：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇。將2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(26.2g，77mmol)溶解於THF(154mL)中，在0℃下1L燒瓶中攪拌。將過氧單硫酸鉀(49.8g，81mmol)溶解在水(154mL)中，然後添加至燒瓶中並在室溫下攪拌。20分鐘後，反應結束。用200mL硫代硫酸鈉淬滅反應，然後用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，然後濃縮至乾。將粗產物經由矽膠層析法純化，用10%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供粗產物(21.3g，93mmol)，將其用於下一步驟。LCMS(表A，方法a)R t =0.79分鐘；MS m/z：230,232(M+H)+。
步驟5：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯。將2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(16.0g，70mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)(348mL)中，在500mL反應燒瓶中攪拌並冷卻至0℃。將三乙胺(12.6mL，91mmol)添加至反應中，然後在保持冷卻的同時向反應中逐滴添加三氟甲磺酸酐(70mL，在DCM中1M)。將反應在-5℃下在冰/丙酮浴中攪拌。30分鐘後，用碳酸氫鈉溶液(100mL)淬滅反應。分離各層，將有機相用碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌，然後用鹽水(50mL)洗滌。然後將有機相經MgSO4乾燥並濃縮至乾，以提供粗殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(19.0g，75%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =1.67分鐘；MS m/z：362,364(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.43(s,1H),7.18(s,1H),4.18-4.00(m,6H),3.95(dd,J=9.7,1.6Hz,2H),3.25(s,2H),2.67-2.52(m,2H), 2.38-2.27(m,2H),0.96-0.74(m,1H)。Tf=-SO2CF3。
步驟6：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-乙烯基吡啶。將2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(15g，41.5mmol)溶解在二 (173mL)和水(34.6mL)中，並用氮氣流脫氣10分鐘。分別添加磷酸鉀(17.60g，83mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(1.455g，2.073mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(7.74mL，45.6mmol)，然後將反應加熱至85℃。30分鐘後，將反應冷卻至室溫，然後倒入5%半胱胺酸水溶液(200mL)中，然後用乙酸乙酯(100mL)稀釋並攪拌10分鐘。分離各層，然後用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥並濃縮至乾。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(8.0g，80%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =1.28分鐘；MS m/z：240,242(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.40(dd,J=1.4,0.5Hz,1H),7.20(dd,J=1.4,0.5Hz,1H),6.63(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),5.99(dd,J=17.5,0.4Hz,1H),5.55(dd,J=10.9,0.4Hz,1H),4.16-4.01(m,3H),3.96(dd,J=9.7,0.3Hz,1H),3.20(s,3H),2.68-2.56(m,1H),2.33(dddd,J=13.2,7.0,4.4,1.3Hz,1H),0.91-0.82(m,1H)。
步驟7：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)異煙醛。將2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-乙烯基吡啶(6.26g，26.1mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)(34.8mL)、乙腈(34.8mL)和水(60.9mL)中，然後在0℃下反應燒瓶中劇烈攪拌。添加三氯化釕(III)水合物(0.118g，0.522mmol)，然後經5分鐘分批添加高碘酸鈉(22.34g，104mmol)。將反應溫熱至室溫。一小時後，用硫代硫酸鈉(100mL)淬滅反應，然後用DCM(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥並濃縮至乾。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(4.02g，64%產率)。LCMS(表A，方法 a)R t =1.0分鐘；MS m/z：242,259(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 10.05(d,J=0.6Hz,1H),7.88(dd,J=1.2,0.6Hz,1H),7.84(dd,J=1.2,0.6Hz,1H),4.03(dt,J=9.7,0.8Hz,1H),3.96-3.89(m,2H),3.80(dd,J=9.7,0.5Hz,1H),3.27(d,J=0.6Hz,1H),2.45-2.31(m,2H)。
步驟8：(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)異菸鹼甲腈和(S)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)異菸鹼甲腈。在室溫下向在乙醇(34.5mL)中的2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)異煙醛(2.5g，10.34mmol)的攪拌溶液中添加鹽酸羥胺(2.88g，41.4mmol)，然後將反應加熱至75℃，持續30分鐘。然後將反應濃縮，並隨後溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用碳酸氫鈉(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾。在室溫下將物質溶解在吡啶(15mL，185mmol)中，然後添加甲磺醯氯(1.209mL，15.52mmol)，然後將反應加熱至75℃，持續90分鐘。將反應冷卻至室溫並用水(100mL)稀釋，然後用二氯甲烷(2 x 75mL)萃取。將合併的有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，然後濃縮至乾。將粗物質經由矽膠層析法純化，用在庚烷中的0%-100%乙酸乙酯洗脫，以提供外消旋產物。將外消旋產物經由手性SFC進一步純化(表B，方法4)，以提供(R)-異構物(1.2g，50%產率，96% ee，R t =2.6分鐘)和(S)-異構物(1.107g，45%產率，99% ee，R t =2.4分鐘)。LCMS(表A，方法a)R t =1.18分鐘；MS m/z：239,241(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.45(d,J=1.2Hz,1H),4.19-4.02(m,4H),3.94(d,J=9.8Hz,1H),3.26(s,3H),2.58(ddd,J=13.3,8.6,7.7Hz,1H),2.35(dddd,J=13.3,7.2,4.8,1.2Hz,1H)。
10. 製備#10和#10a：( R)-2-溴-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)吡啶和( S)-2-溴-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：3-乙基二氫呋喃-2(3H)-酮。在-78℃下，向反應燒瓶中的四氫呋喃(THF)(25mL)中添加二異丙基胺基鋰(在THF中1M)(13.00mL，26.0mmol)並攪拌5分鐘。在-78℃下在THF(12.5mL)中緩慢添加丁酸甲酯(2.84mL，25mmol)並攪拌30分鐘。在THF(12.5mL)中緩慢添加1,3,2-二氧硫雜戊環2,2-二氧化物(3.23g，26.0mmol)，然後允許經2小時將反應物緩慢溫熱至室溫。用甲醇(15mL)稀釋反應物，然後蒸發去除揮發物。將粗殘餘物溶解在20% H2SO4水溶液(6mL)和甲苯(50mL)中，然後將兩相混合物在劇烈攪拌下加熱回流6小時。分離有機相，並用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取水相。將合併的有機相用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾，以提供粗殘餘物。將殘餘物經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.3g，46%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.80-7.74(m,1H),7.33(dt,J=8.0,0.8Hz,1H),4.31(ddd,J=8.9,8.5,3.1Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.41-2.34(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.50(ddq,J=13.9,8.6,7.4Hz,1H),0.99(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟2：3-(6-溴吡啶-2-基)-3-乙基二氫呋喃-2(3H)-酮。將3-乙基二氫呋喃-2(3H)-酮(1.0g，8.76mmol)和2-溴-6-氟吡啶(1.542g，8.76mmol)添加至微波小瓶中並溶解在甲苯(14.6mL)中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(在四氫呋喃中1N)(8.76mL，13.14mmol)，然後將微波小瓶在微波中120℃下加熱45分鐘。用氯化銨淬滅反應，然後用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，然後經MgSO4乾燥並濃縮至乾。將粗殘餘物經由矽 膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.23g，52%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =1.44分鐘；MS m/z：270,272(M+H)+。1H NMR δ(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 7.80(ddd,J=8.0,7.4,0.5Hz,1H),7.61(dd,J=7.8,0.5Hz,2H),4.38(dddd,J=8.8,8.2,4.4,0.4Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),2.84(dddd,J=13.0,7.4,4.4,0.5Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.12-2.00(m,1H),2.00-1.89(m,1H),0.83-0.77(m,3H)。
步驟3：2-(6-溴吡啶-2-基)-2-乙基丁-1,4-二醇。將3-(6-溴吡啶-2-基)-3-乙基二氫呋喃-2(3H)-酮(1.26g，4.66mmol)溶解在反應燒瓶中的四氫呋喃(18mL)和甲苯(4.66mL)中並向燒瓶中添加硼氫化鋰將(0.508g，23.32mmol)，將其加熱至60℃，持續2小時。將反應冷卻至室溫，然後用氯化銨水溶液淬滅，用1M HCl水溶液酸化，然後用碳酸氫鈉水溶液中和。用二氯甲烷(2 x 40mL)萃取混合物，經MgSO4乾燥，濃縮至乾，以提供粗產物，將其用於下一步驟。LCMS(表A，方法a)R t =0.95分鐘；MS m/z：274,276(M+H)+。
步驟4：(R)-2-溴-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)吡啶和(S)-2-溴-6-(3-乙基四氫呋喃-3-基)吡啶。將2-(6-溴吡啶-2-基)-2-乙基丁-1,4-二醇(1055mg，3.85mmol)溶解在四氫呋喃(38mL)中並在0℃下反應燒瓶中攪拌。將三苯基膦(1.1g，4.24mmol)添加至反應中。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(749μl，3.85mmol)，然後將反應緩慢溫熱至室溫。兩小時後，將反應用水(20mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥並濃縮至乾。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，並經由手性HPLC進一步純化(表B，方法5)，以提供(R)-異構物(380mg，38%產率，>99% ee，R t =7.8分鐘)和(S)-異構物(340mg，34%產率，>99% ee，R t =10.2分鐘)LCMS(表A，方法a)R t =0.96分鐘；MS m/z：274,276(M+H)+。
11. 製備#11：4-硝基苯基4-甲氧基苄基胺基甲酸酯
在0℃-5℃下，在氮氣氣氛下向在乙腈(200mL)中的氯甲酸4-硝基苯酯(29.4g，146mmol)的溶液中逐滴添加在乙腈(100mL)中的(4-甲氧基苯基)甲胺(20g，146mmol)和三乙胺(20mL，146mmol)的溶液。將混合物溫熱至25℃並攪拌1小時。如上所述再設置四個反應，合併全部五個反應並將混合物冷卻至0℃。過濾懸浮液，以提供產物(100g，50%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ=3.74(s,3H),4.23(d,J=6.00Hz,2H),6.91(d,J=8.80Hz,2H),7.25(d,J=8.80Hz,2H),7.41(d,J=9.20Hz,2H),8.26(d,J=9.20Hz,2H),8.53(t,J=6.00Hz,1H)。
12. 製備#12：3-溴-5-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)-1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：5-胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。在0℃下向在乙腈(1L)中的3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺(50g，236mmol)(製備#4，步驟1)和4-二甲基胺基吡啶(1.4g，10mmol)的溶液中逐滴添加在乙腈(500mL)中的二碳酸二三級丁酯(54g，248mmol)的溶液。將反應混合物在0℃-5℃下攪拌1小時。將溶劑減壓濃縮，以給出殘餘物，將其與乙腈：水(1：10，500mL)一起研磨並乾燥，以提供產物(66g，85%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ=1.60(s,9H),5.86(br s,2H),6.46(d,J=1.20Hz,1H),7.89(s,1H),8.57-8.68(m,1H),8.63(s,1H)。Boc=三級丁氧基羰基。
步驟2：3-溴-5-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲 酸三級丁酯。將在甲苯(220mL)中的5-胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(22g，70.5mmol)和二異丙基乙胺(49mL，282mmol)的混合物在25℃下攪拌10分鐘。在氮氣下逐滴添加在甲苯(220mL)中的4-硝基苯基4-甲氧基苄基胺基甲酸酯(32.0g，106mmol)(製備#11)的溶液。將得到的混合物在110℃下攪拌5小時。將反應冷卻至25℃並真空濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%二氯甲烷：四氫呋喃洗脫，以提供殘餘物。將殘餘物與二甲基甲醯胺一起研磨，然後與2-甲基四氫呋喃一起研磨，以提供產物(58.8g，52%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ=1.62(s,9H),3.32(s,2H),3.73(s,3H),4.30(d,J=5.73Hz,2H),6.90(d,J=8.60Hz,2H),7.25(d,J=8.60Hz,2H),7.68(br s,1H),7.78(s,1H),8.08(s,1H),8.85(s,1H),9.15(s,1H)。PMB=4-甲氧基苄基。
13. 製備#13：1-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲
步驟1：N-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向在約0℃下攪拌中的N-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(40.42g，159mmol)(製備#1，步驟1)的二甲基甲醯胺(265mL)懸浮液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(7.37g，175mmol)。攪拌約10分鐘後，添加4-甲苯磺醯氯(31.8g，167mmol)。將反應攪拌約3小時，然後用水(250mL)稀釋並過濾反應。將過濾的物質用水沖洗兩次，然後在約70℃的真空烘箱中乾燥，以提供產物(64g，99%產率)。LC/MS(表A，方法e)R t =1.48分鐘；MS m/z：407.8,409.9(M+H)+。Ts=4-甲苯磺醯基。
步驟2：3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺，2鹽酸。 向N-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(64.02g，157mmol)的二(448mL)懸浮液中添加HCl(在水中5M)(157mL，784mmol)並在攪拌下將混合物加熱至約85℃。加熱4小時後，將反應冷卻至室溫。將反應過濾，過濾的產物用乙醚沖洗，並在約70℃的真空烘箱中乾燥至恒重，以提供產物(63g，91%產率)。LC/MS(表A，方法e)R t =1.42分鐘；MS m/z：365.9,367.8(M+H)+。
步驟3：1-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向燒瓶中裝入在四氫呋喃(690mL)中呈懸浮液的3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺，2鹽酸(30.31g，69.0mmol)。向混合物中添加三乙胺(28.9mL，207mmol)。將反應混合物冷卻至約-75℃的內部溫度後，緩慢添加光氣(在甲苯中的15%溶液)(54.2mL，76mmol)，然後緩慢添加氨(在MeOH中7M)(79mL，552mmol)。允許將反應緩慢溫熱至室溫。約10分鐘後，藉由添加約30mL水淬滅反應，並允許溫熱至室溫過夜。將混合物用另外的120mL水處理，然後在真空下過濾反應，並將過濾的物質與5%甲醇/乙酸乙酯一起研磨。將過濾的物質在約70℃的真空烘箱中乾燥，以提供產物(21.6g，71%產率)。LC/MS(表A，方法e)R t =1.37分鐘；MS m/z：408.8,410.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 9.08(s,1H),8.81(d,J=1.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.72(d,J=1.1Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),6.50(s,2H),2.31(s,3H)。
14. 製備#14：1-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)-3-甲基脲
在圓底燒瓶中，添加在四氫呋喃(700mL)中的3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺2鹽酸(32.1g，73.1mmol)(製備#13，步驟2)， 以給出黃褐色懸浮液。添加二異丙基乙胺(50.6mL，292mmol)並攪拌直至溶解，給出深棕色溶液。將溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至約-78℃，並經由加料漏斗逐滴添加在甲苯中的15%光氣(57.4mL，80mmol)，保持溫度低於約-70℃。添加完成後，將混合物在約-78℃下攪拌約30分鐘。然後經由加料漏斗在約-78℃下逐滴添加甲胺(在四氫呋喃中2.0M，292mL，585mmol)。添加完成後，允許將反應混合物溫熱至室溫。用水(120mL)淬滅反應並攪拌約2天。減壓去除有機層，以提供殘餘物，將其過濾，用水洗滌。將殘餘物與5%甲醇/乙酸乙酯(200mL)一起研磨1小時，過濾，用乙酸乙酯洗滌，然後在約50℃下減壓乾燥，以提供產物(25.5g，79%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.47分鐘；MS m/z：423,425(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 9.18(s,1H),8.83(d,J=1.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=1.0Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.22(d,J=5.6Hz,1H),2.70(d,J=4.7Hz,3H),2.34(s,3H)。Ts=4-甲苯磺醯基。
15. 製備#15：2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶
步驟1：3-(6-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-醇。將在二氯甲烷(DCM)(211mL)中的2,6-二溴吡啶(10g，42.2mmol)溶液冷卻至約-78℃並逐滴添加正丁基鋰(在己烷中2.5M，18.57mL，46.4mmol)，保持內部溫度低於-68℃。將反應在約-78℃下攪拌約15分鐘，然後緩慢添加呈淨油的氧雜環丁烷-3-酮(3.25mL，50.7mmol)。將溫度升至約-50℃，將反應冷卻至約-78℃並攪拌約30分鐘，然後倒入含有NH4Cl飽和水溶液和DCM的容器中。將反應攪拌1小時，溫熱至室溫。分離各層並用DCM從水溶液萃取三次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過 濾，濃縮成殘餘物，將其與乙醚一起研磨，以提供產物(7.44g，77%產率)LC/MS(表A，方法a)R t =0.65分鐘；MS m/z：230,232(M+H)+。
步驟2：2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶。向在二甲基甲醯胺(8.05mL)中的3-(6-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-醇(1g，4.35mmol)的溶液中添加三級丁基二甲基矽基氯化物(1.179g，7.82mmol)、咪唑(0.592g，8.69mmol)和4-二甲基胺基吡啶(0.531g，4.35mmol)。將反應在室溫下攪拌約16小時。然後將反應用水(10mL)和鹽水(40mL)稀釋，並萃取至乙醚(60mL)中。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮成殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-25%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.37g，92%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.10分鐘；MS m/z：344,346(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 7.91-7.79(m,1H),7.70-7.56(m,2H),4.97-4.87(m,2H),4.74(d,J=1.0Hz,2H),0.92-0.85(m,9H),-0.00(d,J=0.4Hz,6H)。
16. 製備#16：2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)-4-甲氧基吡啶
步驟1：2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶。在100mL燒瓶中，在氮氣流下添加(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(0.154g，0.232mmol)、4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶(0.125g，0.465mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(5.90g，23.23mmol)，然後添加甲基三級丁基醚(19.36mL)(「催化劑溶液」)並將反應脫氣約10分鐘。在單獨的250mL燒瓶中，將2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁 烷-3-基)吡啶(4g，11.62mmol)(製備#15)和甲基三級丁基醚(58.1mL)(「溴吡啶溶液」)用氮氣脫氣。向溴吡啶溶液中添加15mL催化劑溶液，並在氮氣下加熱至約60℃，持續約1小時。將反應減壓濃縮成殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(4.9g，90%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.76分鐘；MS m/z：388,390(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 7.79(d,J=0.8Hz,1H),7.65(d,J=0.8Hz,1H),4.88(d,J=6.7Hz,2H),4.72(s,2H),1.33-1.23(m,12H),0.89(d,J=0.7Hz,9H),-0.03(d,J=0.7Hz,6H)。
步驟2：2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-醇。向在四氫呋喃(34.5mL)中的2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(4.87g，10.36mmol)的劇烈攪拌的溶液中添加在水(34.5mL)中的Oxone®(7.00g，11.39mmol)的溶液。將反應在室溫下攪拌約30分鐘。用Na2S2O3飽和水溶液(100mL)淬滅反應，並萃取至乙酸乙酯(120mL)中。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮成固體。將固體與庚烷一起研磨並過濾，然後用二氯甲烷沖洗並過濾，以提供產物(3.21g，86%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.84分鐘；MS m/z：360,362(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 11.32(s,1H),6.95(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=1.9Hz,1H),4.92-4.81(m,2H),4.65(d,J=6.7Hz,2H),0.89(s,9H),0.02(s,6H)。
步驟3：2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)-4-甲氧基吡啶。向在二甲基甲醯胺(44.4mL)中的2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-醇(1.6g，4.44mmol)的溶液中添加碘甲烷(0.555mL，8.88mmol)和碳酸鉀(1.227g，8.88mmol)。將反應在室溫下攪拌約90分鐘。用鹽水(40mL)、乙酸乙酯(60mL)和少量水淬滅反應，以幫 助溶解鹽(15mL)。分離有機層並再次用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-25%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.6g，96%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.15分鐘；MS m/z：374,376(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 7.21(d,J=2.1Hz,1H),7.10(d,J=2.1Hz,1H),4.95-4.82(m,2H),4.79-4.64(m,2H),3.86(s,3H),0.88(s,9H),0.01(s,6H)。
17. 製備#17：2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)-4-異丙氧基吡啶
向在二甲基甲醯胺(44.4mL)中的2-溴-6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-醇(1.6g，4.44mmol)(製備#16，步驟2)的溶液中添加2-碘丙烷(0.888mL，8.88mmol)和碳酸鉀(1.227g，8.88mmol)。將反應在室溫下攪拌約16小時。用鹽水(40mL)淬滅反應，然後添加乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)。分離有機層並再次用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-20%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.72g，96%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.32分鐘；MS m/z：402,404(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 7.17(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),7.06(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),4.92-4.87(m,2H),4.87-4.73(m,1H),4.70-4.61(m,2H),1.27(dd,J=6.0,0.8Hz,6H),0.88(d,J=0.8Hz,9H),0.00(d,J=0.8Hz,6H)。
18. 製備#18和#18a：( R)-2-溴-4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶和( S)- 2-溴-4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：2,6-二溴異煙醛。在-78℃、氮氣下，向在二氯甲烷(DCM)(400mL)中的乙二醯氯(14.43mL，165mmol)的溶液中逐滴添加在DCM(400mL)中的二甲基亞碸(25.5mL，360mmol)的溶液。10分鐘後，在-78℃下逐滴添加在DCM(400mL)中的(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇(40g，150mmol)(製備#6，步驟1)的溶液。將混合物攪拌15分鐘，然後在-78℃下逐滴添加三乙胺(104mL，749mmol)。在添加後，將反應在-78℃下再攪拌1小時。移除冷卻浴，並在20℃下向反應中添加水(500mL)。用DCM(200mL)萃取混合物，然後合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供產物(30g，67%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.97(s,1H),7.86(s,2H)。
步驟2：2,6-二溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶。將在甲苯(29mL)中的2,6-二溴異煙醛(2.313g，8.73mmol)的懸浮液用乙烷-1,2-二醇(0.732mL，13.10mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.332g，1.746mmol)處理並用Dean Stark收集器回流20小時。反應顯示完全轉化為所需產物。將反應冷卻，用水淬滅並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層乾燥，濃縮並經由矽膠層析法純化，用12%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.6g，62%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.33分鐘；MS m/z：308,310(M+H)+。
步驟3：3-(6-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇。 向在二氯甲烷(200mL)中的2,6-二溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(19g，61.5mmol)的溶液中逐滴添加正丁基鋰(在己烷中1M)(54.1mL，135mmol)，在-78℃下攪拌15分鐘。添加二氫呋喃-3(2H)-酮(6.35g，73.8mmol)，並將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。然後允許將反應溫熱至20℃並攪拌12小時。程序在相同規模上又重複了兩次，然後合併進行處理。用NH4Cl飽和水溶液(500mL)淬滅反應，並用二氯甲烷(2 x 250mL)萃取。將有機部分經NaSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用50：1至10：1石油醚：乙酸乙酯洗脫，以提供產物(26g，40%產率)。LC/MS(表A，方法f)R t =0.95分鐘；MS m/z：316,318(M+H)+。
步驟4：2-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。在0℃下向在四氫呋喃(10mL)中的3-(6-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇(10g，31.6mmol)的溶液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(1.5g，38.0mmol)。將反應在0℃下攪拌30分鐘，然後添加碘甲烷(2.9mL，47.4mmol)。將反應在0℃下攪拌13小時。用乙酸乙酯(20mL)和NH4Cl(20mL)萃取反應，然後分離有機層，濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用50：1至10：1石油醚：乙酸乙酯洗脫，以提供產物(7g，60%產率)。LC/MS(表A，方法f)R t =1.07分鐘；MS m/z：330,332(M+H)+。
步驟5：2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)異煙醛。向在水(180mL)中的2-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(18g，54.5mmol)的溶液中添加HCl(180mL，5924mmol)，並將反應在50℃下攪拌2小時。然後將反應冷卻至室溫，調節至pH=7，並用乙酸乙酯萃取(200mL)。將有機層濃縮並經由矽膠層析法純化，用50：1至1：1石油醚：乙酸乙酯洗脫，以提供產物(7g，43%產率)。LC/MS(表A，方法f)R t =1.03分鐘；MS m/z：286,288(M+H)+。
步驟6：(R)-2-溴-4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶和(S)-2-溴-4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。向在-78℃下的二氯甲烷(DCM)(70mL)中的2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)異煙醛(7g，24.47mmol)的溶液中經10分鐘的一段時間添加二乙胺基三氟化硫(16.16mL，122mmol)。將反應溫熱至15℃並攪拌2小時。將反應混合物小心地倒入冰水(40mL)中並用DCM(3×80mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3溶液(20mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出外消旋產物(4.9g)。LC/MS(表A，方法f)R t =3.82分鐘；MS m/z：310(M+H)+。將外消旋物經由手性HPLC進一步純化(表B，方法6)，以提供(R)-異構物(2.1g，42%產率，>99% ee，R t =12.6分鐘，旋光度=(+))和(S)-異構物(2.0g，41%產率，>93% ee，R t =14.2分鐘，旋光度=(-))。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=7.62(s,1H),7.54(s,1H),6.78-6.46(m,1H),4.19-4.07(m,3H),3.98(d,J=9.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.64(td,J=8.4,13.2Hz,1H),2.37(dddd,J=1.1,4.7,7.1,13.1Hz,1H)。
19. 製備#19和#19a：( R)-2-碘-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡 和( S)-2-碘-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡
步驟1：3-(6-碘吡-2-基)四氫呋喃-3-醇。向在二氯甲烷(DCM)(150mL)中的2,6-二碘吡(4.931g，14.86mmol)的溶液中添加MgSO4，並將溶液攪拌15分鐘。然後將溶液過濾至熱乾燥的燒瓶中並在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃。經由注射器逐滴添加在己烷(2.5mM，6.24mL，15.60mmol)中的正丁基鋰，保持溫度低於-65℃，並將反應在-78℃下攪拌30分鐘。經由注射器逐滴添加在DCM(150mL)中的二氫呋喃-3(2-H)-酮(2.56g，29.7mmol)的溶液並允許反應達到室溫。將反應在室溫下攪拌過夜。然後用氯化銨飽和水溶液(150 mL)淬滅反應，分離各層並用DCM(2 x 75mL)萃取，將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥並將溶劑減壓濃縮，以提供殘餘物。將殘餘物經由矽膠層析法純化，用30%-100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(2.4g，56%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.70分鐘；MS m/z：292.91(M+H)+。
步驟2：(R)-2-碘-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡和(S)-2-碘-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡。將在四氫呋喃(41mL)中的3-(6-碘吡-2-基)四氫呋喃-3-醇(2.42g，8.29mmol)的溶液冷卻至0℃，並分批添加在油分散液中的60% NaH(0.365g，9.11mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後經由注射器逐滴添加碘甲烷(1.291mL，20.71mmol)。3小時後，添加另外的NaH(0.099g，4.14mmol)，攪拌15分鐘並添加另外的碘甲烷(0.258mL，4.14mmol)。將反應在室溫下攪拌2天。用氯化銨飽和水溶液(100mL)淬滅反應，並添加乙酸乙酯(100mL)。分離各層並用乙酸乙酯(2 x 75mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，並將溶劑減壓濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%至80%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以給出粗產物(2.0g)，將其藉由手性SFC進一步純化(表B，方法7)，以提供(R)-異構物(0.921g，36%產率，95% ee，R t =2.1分鐘)和(S)-異構物(0.975g，38%產率，>99% ee，R t =2.3分鐘)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.94分鐘；MS m/z：306.81(M+H)+。
20. 製備#20和#20a：( R)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶和( S)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：3-(6-溴吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇。向在冷卻至約-78℃的二氯甲烷(DCM)(100mL)中的2,6-二溴吡啶(5g，21.11mmol)的溶液中逐滴 添加正丁基鋰(在己烷中的2.5M)(9.29mL，23.22mmol)，保持內部溫度低於-74℃。將反應在溫度下攪拌15分鐘，然後一次性添加3-側氧基四氫呋喃(2.18g，25.3mmol)。將反應在約-78℃下攪拌約40分鐘。將反應倒入NH4Cl飽和水溶液(110mL)和DCM(80mL)的混合物中並攪拌約30分鐘。分離有機層並經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(3.85g，75%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.75分鐘；MS m/z：244,246(M+H)+。
步驟2：(R)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶和(S)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。在圓底燒瓶中添加在四氫呋喃(300mL)中的3-(6-溴吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇(7.20g，29.5mmol)和NaH(在油分散液中60%)(1.652g，41.3mmol)，以給出黃色懸浮液。將反應物攪拌15分鐘，然後添加碘甲烷(1.8mL，29.5mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外量的NaH(在油分散液中60%)(0.472g，11.80mmol)並攪拌15分鐘，然後添加碘甲烷(0.735mL，11.80mmol)。2小時後，用氯化銨飽和水溶液終止反應，用二氯甲烷萃取，將其經MgSO4乾燥並濃縮，以提供外消旋產物(6.6g，98%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.06分鐘；MS m/z：258,260(M+H)+。將外消旋物經由手性SFC進一步純化(表B，方法8)，以提供(R)-異構物(3.33g，43%產率，>99% ee，R t =1.22分鐘)和(S)-異構物(3.30g，42%產率，>99% ee，R t =1.05分鐘)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.06分鐘；MS m/z：258,260(M+H)+。
21. 製備#21和#21a：( R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇和( S)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇
步驟1：3-(6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇。將2-溴-6-氯吡啶(44.44g，231mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)(770mL)中，在3頸2L反應燒瓶中攪拌，然後冷卻至-78℃。將正丁基鋰(在己烷中2.5M)(106mL，266mmol)用管子插入加料漏斗中，然後逐滴添加至反應中，保持溫度低於-69℃。將反應攪拌20分鐘。將二氫呋喃-3(2H)-酮(22.8g，266mmol)溶解於最少量的DCM中，然後逐滴添加至反應中。攪拌反應，經40分鐘緩慢溫熱至室溫。用氯化銨溶液(200mL)淬滅反應，然後分層，用DCM萃取水層，然後用鹽水(200mL)洗滌有機層。將有機層經MgSO4乾燥，然後濃縮至乾，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(32.7g，70%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.67分鐘；MS m/z：200,202(M+H)+。
步驟2：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。將3-(6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-醇(13.52g，67.7mmol)溶解在四氫呋喃(226mL)中並在0℃下小心地添加NaH(在油中的60%分散液)(4.88g，122mmol)，並將反應攪拌10分鐘。然後添加碘甲烷(5.51mL，88mmol)並允許將反應在室溫下攪拌過夜。然後將反應淬滅至氯化銨溶液(300mL)中並用乙酸乙酯(100mL)稀釋。分離各層並用乙酸乙酯萃取(2 x 200mL)水相。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(14.1g，98%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.95分鐘；MS m/z：213,215(M+H)+。
步驟3：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶。將在環己烷(660mL)中的2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(42.29g，198mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(60.3g，238mmol)的溶 液用氮氣鼓泡30分鐘，然後添加氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(1.33g，1.979mmol)和4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶(1.06g，3.96mmol)並將混合物在75℃下加熱1小時。將反應冷卻至室溫並將溶劑減壓濃縮，以提供殘餘物，將其與庚烷一起研磨過夜，過濾並將過濾的物質用庚烷洗滌，並在50℃下減壓乾燥，以提供產物(48g，71%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.77分鐘；MS m/z：257.90(M+H)+(硼酸質量)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.63(d,J=0.8Hz,1H),7.50(d,J=0.7Hz,1H),4.04(dd,J=9.6,1.1Hz,1H),3.99-3.88(m,2H),3.80(d,J=9.6Hz,1H),3.08(s,3H),2.43(dt,J=13.2,8.4Hz,1H),2.39-2.30(m,1H),1.32(s,12H)。
步驟4：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇。將在四氫呋喃(300mL)中的2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(53.30g，157mmol)的溶液冷卻至0℃，並經由加料漏斗逐滴添加在水(300mL)中的過氧單硫酸鉀(101g，165mmol)的溶液，保持溫度低於30℃。將反應在室溫下攪拌20分鐘，然後用硫代硫酸鈉飽和水溶液(400mL)淬滅，用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用5%-50%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(46.2g，98%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.80分鐘；MS m/z：230.00(M+H)+。
步驟5：(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇和(S)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇。將2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(46.2g)經由手性SFC進一步純化(表B，方法9)，以提供(R)-異構物(21.6g，49%產率，>99% ee，R t =5.6分鐘)和(S)-異構物(97% ee，R t =6.1分鐘)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.80分鐘；MS m/z：230.00(M+H)+。
22. 製備#22和#22a：( R)-2-氯-4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶和( S)-2- 氯-4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
將原料((R)或(S)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇)(500mg，2.177mmol)(製備#21)溶解在二甲基甲醯胺(8.7mL)中，在室溫下在反應小瓶中攪拌。將碳酸銫(1.0g，3.27mmol)和碘甲烷(204μl，3.27mmol)添加至小瓶中，然後將反應在40℃下加熱30分鐘。將反應冷卻至室溫，然後用5mL水和10mL乙酸乙酯稀釋。將混合物攪拌20分鐘。分離各層並用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。將有機部分用鹽水洗滌併合並，然後經MgSO4乾燥，濃縮至乾，以提供所需產物：(R)-異構物(410mg，77%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.08分鐘；MS m/z：243,245(M+H)+；或(S)-異構物(450mg，85%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.08分鐘；MS m/z：243,245(M+H)+。
23. 製備#23：( R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶
步驟1：氧雜環丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯。在圓底燒瓶中，添加在二氯甲烷(DCM)(25mL)中的3-氧雜環丁烷甲醇(0.919g，10.43mmol)、三乙胺(2.181mL，15.65mmol)和4-甲苯磺醯氯(2.187g，11.47mmol)，以給出無色溶液。添加4-二甲基胺基吡啶(0.064g，0.522mmol)，並將混合物在室溫下攪拌約16小時。用NH4Cl飽和水溶液(10mL)淬滅反應並分層。用DCM (2 x 10mL)萃取水層，並將合併的有機層用NaHCO3飽和水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%至100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(1.71g，66%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.10分鐘；MS m/z：243(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.87-7.78(m,2H),7.55-7.46(m,2H),4.56(dd,J=8.0,6.2Hz,2H),4.24(d,J=6.6Hz,2H),4.20(t,J=6.1Hz,2H),3.29-3.18(m,1H),2.43(s,3H)。
步驟2：(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶。向在冷卻至約0℃的二甲基甲醯胺(DMF)(33.0mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.909g，3.96mmol)(製備#21)的溶液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液，0.190g，4.75mmol)。攪拌反應約20分鐘，然後緩慢添加在1mL DMF中的氧雜環丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(1.15g，4.75mmol)的溶液。從冰浴中移出反應並加熱至約100℃，持續約90分鐘。繼續加熱至100℃再持續1小時，然後在室溫下放置約2天。向反應混合物中添加鹽水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，並添加少量水使溶液澄清。分離有機層，然後再次用乙酸乙酯(30mL)萃取水層。合併有機層並用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%-70%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.822g，69%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.00分鐘；MS m/z：300(M+H)+。
24. 製備#24：( R)-4-((2-氯-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-2-醇
步驟1：(R)-3-羥丁基4-甲基苯磺酸酯。向燒瓶中裝入在二氯甲烷(DCM)(27.7mL)中的(R)-(-)-1,3-丁二醇(1.0g，11.10mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.136g，1.110mmol)、三乙胺(1.619mL，12.21mmol)和4-甲苯-1-磺醯氯(2.327g，12.21mmol)，並在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NH4Cl淬滅並用DCM萃取。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.82g，67%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.78-7.68(d,2H),7.52-7.40(d,2H),4.50(s,1H),4.13-3.96(m,2H),3.65-3.52(m,1H),2.39(s,3H),1.66-1.48(m,2H),1.00(dd,J=6.1,0.6Hz,1H),0.98(s,3H)。(NMR顯示異構物的4：1混合物)。Ts=4-甲苯磺醯基
步驟2：(R)-4-((2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-2-醇。向在冷卻至0℃的二甲基甲醯胺(DMF)(5.88mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.270g，1.176mmol)(製備#21)的溶液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(0.056g，1.411mmol)。將反應攪拌10分鐘，然後緩慢添加在0.5mL DMF中的(R)-3-羥丁基4-甲基苯磺酸酯(0.373g，1.528mmol)的溶液。使反應溫熱至50℃，持續1小時。將反應冷卻至室溫並添加鹽水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)。分離水層並用鹽水(10mL)洗滌有機層。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供粗產物(0.265g，75%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.14分鐘；MS m/z：302,304(M+H)+。
25. 製備#25：( R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶
步驟1：氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯。在圓底燒瓶中，添加在二氯甲烷(DCM)(25mL)中的氧雜環丁烷-3-醇(3.00g，40.5mmol)、三乙胺(8.47mL，60.7mmol)和4-甲苯磺醯氯(8.49g，44.5mmol)，以給出無色溶液。添加4-二甲基胺基吡啶(0.247g，2.025mmol)，並將混合物在室溫下攪拌約16小時。用NH4Cl飽和水溶液(20mL)淬滅反應並分離各層。用DCM萃取(2 x 20mL)水層，並將合併的有機層用NaHCO3飽和水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥並減壓濃縮成殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(7.98g，86%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.10分鐘；MS m/z：243(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 7.87-7.78(m,2H),7.55-7.46(m,2H),4.56(dd,J=8.0,6.2Hz,2H),4.24(d,J=6.6Hz,2H),4.20(t,J=6.1Hz,2H),3.29-3.18(m,1H),2.43(s,3H)。Ts=4-甲苯磺醯基。
步驟2：(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶。向在冷卻至約0℃的二甲基甲醯胺(DMF)(10.89mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.300g，1.306mmol)(製備#21)的溶液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(0.063g，1.568mmol)。攪拌反應約10分鐘，然後緩慢添加在1mL DMF中的氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(0.358g，1.568mmol)的溶液。將反應加熱至約100℃，持續約16小時。然後將溫度升至115℃，持續約2小時。將反應冷卻至室溫，然後添加鹽水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離水層並將有機層用鹽水(20mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%-70%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.325g，87%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.99分鐘；MS m/z：286(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 6.93(d,J=2.1Hz,1H),6.91(d,J=2.1Hz,1H),5.48(tt,J=6.0,4.7Hz,1H),4.95 (ddd,J=7.2,6.0,1.0Hz,2H),4.56(ddt,J=7.4,4.6,1.2Hz,2H),3.99(dd,J=9.6,1.1Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.77(d,J=9.6Hz,1H),3.08(s,3H),2.45-2.34(m,1H),2.30(dddd,J=13.2,6.4,4.5,1.1Hz,1H)。
26. 製備#26：( S)-4-((2-氯-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-2-醇
步驟1：(S)-3-羥丁基4-甲基苯磺酸酯。向燒瓶中裝入在二氯甲烷(DCM)(27mL)中的(S)-丁烷-1,3-二醇(1.00g，11.10mmol)、咪唑(1.347g，13.32mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.136g，1.110mmol)和4-甲苯-1-磺醯氯(2.327g，12.21mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NH4Cl淬滅並用DCM萃取。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.288g，1.179mmol，10.62%產率)。LCMS(表A，方法b)R t =1.19分鐘；MS m/z：245(M+H)+。
步驟2：(S)-4-((2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-2-醇。向在冷卻至0℃的二甲基甲醯胺(DMF)(3.6mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.21g，0.914mmol)(製備#21)的溶液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(0.044g，1.097mmol)。將反應在0℃下攪拌10分鐘，然後緩慢添加在0.5mL DMF中的(S)-3-羥丁基4-甲基苯磺酸酯(0.290g，1.189mmol)的溶液。將反應溫熱至50℃，持續2小時。將反應冷卻至室溫並在乙酸乙酯與水之間分配。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供產物(0.270g，98%產率)。LCMS(表A，方法b)R t =1.13分鐘； MS m/z：302,304(M+H)+。
27. 製備#27：( R)-2-((2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)乙醇
用NaH(在礦物油中的60%分散液)(0.063g，1.568mmol)處理在二甲基甲醯胺(DMF)(6.5mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.300g，1.306mmol)(製備#21)的溶液，並允許攪拌30分鐘。然後將反應用2-溴乙醇(0.326g，2.61mmol)處理，並允許在85℃下攪拌過夜。添加另一當量的溴乙醇。將反應用水淬滅，並用乙酸乙酯萃取，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(0.350g，98%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =0.77分鐘；MS m/z：274.2(M+H)+。
28. 製備#28：4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：(順式)-3-(苄氧基)環丁醇。將在乙醇(50mL)中的3-(苄氧基)環丁酮(0.700g，3.97mmol)的溶液冷卻至0℃，並添加硼氫化鈉(0.150g，3.97mmol)。將反應在0℃下攪拌1小時。用水(50mL)淬滅反應，並用二氯甲烷(2 x 75mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(75mL)洗滌，經MgSO4乾 燥，過濾並濃縮，以提供產物(0.679g，96%產率)。(藉由NMR得到的順式：反式的95：5混合物)1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.37-7.24(m,5H),4.99(d,J=6.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.74-3.62(m,1H),3.54(ttd,J=7.7,6.5,0.5Hz,1H),2.58-2.50(m,2H),1.78-1.68(m,2H)。Bn=苄基。
步驟2：(順式)-3-(苄氧基)環丁基甲磺酸酯。將二氯甲烷(19mL)中的(順式)-3-(苄氧基)環丁醇(0.679g，3.81mmol)和三乙胺(0.797mL，5.71mmol)的溶液冷卻至0℃，並逐滴添加甲磺醯氯(0.355mL，4.57mmol)。將反應經2小時攪拌溫熱至室溫。添加氯化銨飽和水溶液(20mL)。分離各層並用碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。經MgSO4乾燥並減壓濃縮，以提供粗產物(0.907g，93%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =1.30分鐘；MS m/z：256.93(M+H)+。
步驟3：4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。將在DMF(29.5mL)中的2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.677g，2.95mmol)(製備#21，步驟4)的溶液冷卻至0℃，並添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(0.142g，3.54mmol)。攪拌反應10分鐘，然後添加在二甲基甲醯胺中的(順式)-3-(苄氧基)環丁基甲磺酸酯(0.907g，3.54mmol)的溶液。15分鐘後，將溫度升至50℃並攪拌16小時。將溫度升至80℃並繼續攪拌16小時。將溫度升至100℃並再攪拌16小時。將反應冷卻至室溫並添加鹽水(150mL)和乙酸乙酯(300mL)，並添加水直至溶液澄清。用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。將有機部分經MgSO4乾燥並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%至80%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(650mg，56%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =1.86分鐘；MS m/z：390.13(M+H)+。
29. 製備#29：2-氯-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶
將在異丙基醇(IPA)(8.35mL)中的碘化鎳(II)(0.522g，1.670mmol)和(1R,2R)-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.253g，1.670mmol)的溶液用氮氣脫氣10分鐘，然後添加雙(三甲基矽基)醯胺(8.77mL，8.77mmol)，並向溶液中添加在脫氣的IPA(8.35mL)中的2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(2.0g，8.35mmol)和3-碘代氧雜環丁烷(3.07g，16.70mmol)的溶液。允許將反應在120℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後在水/NH4Cl與乙酸乙酯之間分配，並分離各相。用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取水層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.50g，35%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =0.70分鐘；MS m/z：169.8(M+H)+。
30. 製備#30：( S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯
向鹽水冰浴中在-10℃下的二氯甲烷(DCM)(318mL)中的(S)-四氫呋喃-3-醇(12.71mL，159mmol)的溶液中添加三乙胺(26.6mL，191mmol)，然後經由注射器逐滴添加甲磺醯氯(13.64mL，175mmol)，使得內部溫度不高於0℃。將反應在0℃下攪拌4小時。添加水(15mL)並將混合物攪拌5分鐘。然後添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各層並用二氯甲烷萃取水相。將合併的有機萃取物用水洗滌，用HCl稀釋，然後用NaHCO3稀釋，經MgSO4乾燥，通過矽膠墊過濾並將濾液濃縮，以提供產物(22.1g，80%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 5.31-5.27(m,1H),3.83-3.67(m,4H),3.19(d,J=0.8Hz,3H),2.19 (dtdd,J=14.4,8.4,6.0,0.7Hz,1H),2.10-2.00(m,1H)。
31. 製備#31：3-氰基環丁基甲磺酸酯
步驟1：3-側氧基環丁烷甲腈。向在二氯甲烷(DCM)(200mL)、乙腈(200mL)和水(300mL)中的3-亞甲基環丁烷甲腈(10g，107mmol)的混合物中添加三氯化釕(III)(0.668g，3.22mmol)，然後在0℃下添加少量高碘酸鈉(92g，430mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌18小時。程序以相同的規模再重複2次。然後將反應混合物合併進以供處理。過濾混合物並用DCM萃取(3 x 1000mL)水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(32g，75%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.20-3.32(m,1H),3.54(d,J=8.33Hz,4H)。
步驟2：3-羥基環丁烷甲腈。將在甲醇(330mL)中的3-側氧基環丁烷甲腈(32g，336mmol)的溶液冷卻至0℃，然後分批添加NaBH4(6.37g，168mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅，並用乙酸乙酯(800mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。程序以相同的規模再重複兩次併合並以供經由矽膠層析法的純化，用10：1至1：1石油醚：乙酸乙酯洗脫，以提供產物(30.3g，296mmol，70%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.22-2.38(m,2H),2.45-2.80(m,1H),2.50-2.80(m,2H),2.95-3.28(m,1H),4.13-4.65(m,1H)(藉由NMR得到的8：1順式：反式產物的混合物)。
步驟3：3-氰基環丁基甲磺酸酯。向在二氯甲烷(103mL)和三乙胺(21.53mL，154mmol)中的3-羥基環丁烷甲腈(5g，51.5mmol)的冷卻(0℃)溶液中經由注射器逐滴添加甲磺醯氯(4.39mL，56.6mmol)，並將混合物攪拌約2小時。藉由添加NaHCO3和乙醚淬滅反應。分離各層並用乙醚(3 x 30mL) 萃取水相。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。將溶劑減壓濃縮，以提供產物(8.1g，90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.03-4.83(m,1H),3.03(d,J=0.8Hz,3H),2.98-2.85(m,2H),2.85-2.64(m,3H)。Ms=-SO2Me。
32. 製備#32：2,2-二氟環丙基4-甲基苯磺酸酯
步驟1：4-甲基苯磺酸乙烯酯。在氮氣下向含有無水四氫呋喃(THF)(120mL)的燒瓶中添加正丁基鋰(在己烷中2.5M)(50.4mL，126mmol)，並將混合物在35℃下攪拌4小時。冷卻至-78℃後，經30分鐘逐滴添加在THF(50mL)中的對甲苯磺醯氯(20g，105mmol)的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時並溫熱至室溫並再攪拌1小時。如上所述再設置九個反應併合並以供處理。將反應混合物倒入水(800mL)中並用乙酸乙酯(3 x 800mL)萃取。將有機相用鹽水(8L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠上的柱層析法純化殘餘物，用100：1至10：1石油醚/乙酸乙酯洗脫，以提供產物(105g，45%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.80(d,J=8.38Hz,2H),7.36(d,J=8.16Hz,2H),6.61(dd,J=13.45,5.95Hz,1H),4.89(dd,J=13.67,2.43Hz,1H),4.69(dd,J=5.95,2.43Hz,1H)。
步驟2：2,2-二氟環丙基4-甲基苯磺酸酯。在20℃下向在二甲苯(160mL)中的4-甲基苯磺酸乙烯酯(10g，45.4mmol)的溶液中添加NaF(0.212g，5.04mmol)。將混合物加熱至120℃並在120℃下添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基矽基酯(68.2g，272mmol)並攪拌34小時。如上所述再設置五個反應併合並以供處理。冷卻後，合併反應混合物並濃縮，以提供殘餘物，將其藉由矽膠上的柱層析法純化，用100：1至30：1石油醚/乙酸乙酯洗脫，以提供產物(30.2 g，37.9%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 1.59(ddt,J=15.93,10.47,4.99,4.99Hz,1H)1.84(ddd,J=17.53,14.22,9.48Hz,1H)2.48(s,3H)4.40(ddt,J=11.63,9.21,2.37,2.37Hz,1H)7.48(d,J=8.16Hz,2H)7.80-7.89(m,1H)7.84(d,J=8.38Hz,1H)。
33. 製備#33：2-溴-6-(3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)吡啶
步驟1：3-(6-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-醇。向-78℃下攪拌中的二氯甲烷(DCM)(211mL)中的2,6-二溴吡啶(10g，42.2mmol)的溶液中以逐滴的方式添加正丁基鋰(在己烷中2.5M)(18.58mL，46.4mmol)，使得內部溫度不超過-67℃。20分鐘後，然後以逐滴的方式添加呈淨油的3-氧雜環丁烷酮(3.25mL，50.7mmol)。1小時後，藉由添加氯化銨飽和水溶液在低溫下淬滅反應。溫熱至室溫後，分離混合物並用DCM萃取含水部分。將合併的萃取物經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其與乙醚一起研磨，以提供產物(6.8g，68%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.78(t,J=7.8Hz,1H),7.60(dd,J=11.1,7.6Hz,2H),6.69(s,1H),4.86(d,J=6.2Hz,2H),4.64(d,J=6.2Hz,2H)。
步驟2：2-溴-6-(3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)吡啶。向0℃下攪拌中的四氫呋喃(16.15mL)中的3-(6-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-醇(1.1g，4.85mmol)的溶液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(0.22g，5.33mmol)。5分鐘後，以逐滴的方式添加呈淨油的碘甲烷(0.348mL，5.57mmol)。移除冰浴並允許將混合物溫熱至室溫。6小時後，藉由添加氯化銨飽和水溶液(20mL)淬滅反應。分離混合物並用乙酸乙酯萃取含水部分。將合併的萃取物經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其藉由矽膠層析法純化，用0%-30%乙酸乙 酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.08g，90%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.89-7.81(m,1H),7.65(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.53(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),4.85(dd,J=6.9,0.9Hz,2H),4.73(dd,J=6.9,0.9Hz,2H),3.14(s,3H)。
34. 製備#34：5-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。向在乙腈(50mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(10g，50.8mmol)的懸浮液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.62g，5.08mmol)和二碳酸二三級丁酯(12.9mL，55.8mmol)，同時在室溫下攪拌45分鐘。將反應用水(40mL)稀釋，過濾反應物，以提供過濾產物，將其用水沖洗，並在60℃的真空烘箱中乾燥，以提供產物(12.1g，80%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.73分鐘；MS m/z：296.73,298.71(M+H)+。Boc=三級丁氧基羰基。
步驟2：5-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。向燒瓶中裝入5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(10g，33.7mmol)、4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶(0.181g，0.673mmol)和環己烷(102mL)，用氮氣脫氣10分鐘並添加雙(頻哪醇合)二硼(25.6g，101mmol)和雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銥(I)(0.226g，0.337mmol)。將反應密封並加熱至75℃，持續110分鐘。從加熱中移出反應，過濾，用乙腈(10mL)沖洗過濾的產物，在烘箱中乾燥，然後進一步與庚烷一起研磨，以提供產物(11.02g，77%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =2.23分鐘；MS m/z：423,425(M+H)+。
35. 製備#35：( R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯
向鹽水冰浴中在-10℃下的二氯甲烷(DCM)(100mL)中的(R)-四氫呋喃-3-醇(9.1mL，114mmol)的溶液中添加三乙胺(23mL，170mmol)，然後經由注射器逐滴添加甲磺醯氯(9.7mL，125mmol)，使得內部溫度不高於0℃。將反應在0℃下攪拌3小時。添加水(15mL)並將混合物攪拌5分鐘。然後添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各層並用DCM萃取水相。將合併的有機萃取物用水洗滌，用HCl稀釋，然後用NaHCO3稀釋，經MgSO4乾燥，通過矽膠墊過濾並將濾液濃縮，以提供產物(15.8g，84%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 5.31-5.27(m,1H),3.83-3.67(m,4H),3.19(d,J=0.8Hz,3H),2.19(dtdd,J=14.4,8.4,6.0,0.7Hz,1H),2.10-2.00(m,1H)。Ms=-SO2Me。
36. 製備#36：2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基乙酸酯
在圓底燒瓶中，添加在乙醯氯(0.585mL，8.23mmol)中的2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.677g，2.95mmol)(製備#21，步驟4)和在四氫呋喃(68.6mL)中的三乙胺(1.434mL，10.29mmol)。添加4-二甲基胺基吡啶(0.084g，0.686mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾反應並將濾液濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%至100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(1.3g，70%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.13分鐘；MS m/z：271.98(M+H)+。
37. 製備#37：( S)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶
向在冷卻至約0℃的二甲基甲醯胺(DMF)(6mL)中的(S)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.178g，0.775mmol)(製備#21a)的溶液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(0.037g，0.93mmol)。攪拌反應約20分鐘，然後緩慢添加在1mL DMF中的氧雜環丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(0.225g，0.930mmol)(製備#23，步驟1)的溶液。將反應從冰浴中移出並加熱至約100℃，持續約90分鐘。將溫度升高，加熱至100℃再持續1小時，然後在室溫下放置約2天。然後將鹽水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)添加至反應混合物中。分離有機層並用乙酸乙酯(30mL)萃取水層。合併有機層並用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%-70%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.156g，67%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.01分鐘；MS m/z：300(M+H)+。
38. 製備#38：( R)-2-((2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)乙腈
向在二甲基甲醯胺(7mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(495mg，2.155mmol)(製備#21)的溶液中添加碳酸銫(1053mg，3.23mmol)和溴乙腈(180μl，2.59mmol)，然後將反應在室溫下攪拌45分鐘。然後用水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。將合併的有機層用水(100mL)洗滌然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-70%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(458mg，79%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.35分鐘；MS m/z：269,271(M+H)+。
39. 製備#39：4-((( S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-基)氧基)-2-氯-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：(R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-醇。在0℃下向燒瓶中裝入在二氯甲烷(37.0mL)中的(R)-丁烷-1,3-二醇(1.00g，11.10mmol)、咪唑(1.13g，16.64mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.136g，1.110mmol)和三級丁基二甲基矽基氯化物(2.00g，13.32mmol)。將反應攪拌溫熱至室溫。將溶劑減壓濃縮，以提供產物。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 4.25(d,J=4.8Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),3.64-3.57(m,2H),1.54-1.41(m,2H),1.02(d,J=6.2Hz,3H),0.83(s,10H),0.01--0.02(m,10H)。TBS=三級丁基二甲基矽基。
步驟2：(R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-基4-甲基苯磺酸酯。在0℃下向燒瓶中裝入在吡啶(20mL)中的(R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-醇(2.57g，12.57mmol)、對甲苯磺醯氯(5.27g，27.7mmol)和4-二甲基胺基吡啶(0.538g，4.40mmol)。將反應溫熱至室溫並攪拌。用水淬滅反應並用乙醚(2 x 30mL)萃取。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-30%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(2.35g，52%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =2.27分鐘；MS m/z：359(M+H)+。
步驟3：4-(((S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-基)氧基)-2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。向在二甲基甲醯胺(DMF)(10.9mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(500mg，2.177mmol)(製備 #21)的溶液中添加NaH(在礦物油中的60%分散液)(113mg，2.83mmol)，並將反應在室溫下攪拌5分鐘。然後在最小量的DMF中添加(R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(937mg，2.61mmol)，然後將反應混合物溫熱至50℃，持續4小時。用水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。將合併的有機部分用水(50mL)洗滌然後用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-80%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(560mg，62%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.32分鐘；MS m/z：416,418(M+H)+。
40. 製備#40：( R)-4-(甲氧基甲基)-2-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶
在二氯甲烷(DCM)(22mL)中的(R)-2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(1g，3.31mmol，製備#6)的溶液冷卻至-78℃並用在四氫呋喃中的2.5M丁基鋰(1.45mL，3.64mmol)處理。將反應攪拌約20分鐘，然後在-78℃下添加氯化三丁基錫(1.3mL，4.96mmol)。將反應溫熱至室溫，並用氯化銨淬滅，然後用DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ δ 8.48(s,1H),7.45(s,1H),4.49-4.45(m,2H),4.03-3.94(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.84-3.74(m,1H),3.32(d,J=0.7Hz,2H),3.02(d,J=2.3Hz,2H),2.29(dddd,J=13.3,6.7,4.4,1.2Hz,1H),1.62-1.51(m,9H),1.34-1.24(m,12H),1.11-1.04(m,10H),0.84(t,J=7.3Hz,17H)。Bu=正丁基。
41. 製備#41：4-((順式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-2-氯-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：反式-3-(苄氧基)環丁基4-硝基苯甲酸酯。將在四氫呋喃(THF)(100mL)中的(順式)-3-(苄氧基)環丁醇(1.865g，10.46mmol)(製備#28，步驟1)、4-硝基苯甲酸(1.749g，10.46mmol)和三苯基膦(3.29g，12.56mmol)的溶液冷卻至約0℃，並逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.472mL，12.56mmol)。添加完成後，將反應在室溫下攪拌2小時。減壓去除溶劑以提供殘餘物，然後將其溶解在乙醚和庚烷的混合物中。過濾通過Celite®形成的沈澱，並在減壓下從濾液中去除乙醚。當去除乙醚時，沈澱出固體。過濾掉固體並去除庚烷，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(2.8g，82%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 8.40-8.30(m,2H),8.24-8.15(m,2H),7.40-7.26(m,5H),5.37-5.27(m,1H),4.42(s,2H),4.34(tt,J=6.0,4.8Hz,1H),2.49-2.42(m,4H)。Bn=苄基。
步驟2：(反式)-3-(苄氧基)環丁醇。在圓底燒瓶中，添加在甲醇(19.51mL)和水(3.25mL)中的反式-3-(苄氧基)環丁基4-硝基苯甲酸酯(2.981g，9.11mmol)和碳酸鉀(2.52g，18.21mmol)，以給出白色懸浮液。將反應在室溫下攪拌16小時。過濾掉形成的沈澱並從濾液中去除溶劑。向殘餘物中添加乙酸乙酯，並用碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供產物(1.7g，95%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6) δ 7.37-7.24(m,5H),4.95(d,J=5.2Hz,1H),4.34(s,2H),4.32-4.23(m,1H),4.15(ttd,J=6.8,4.1,0.5Hz,1H),2.23-2.13(m,2H),2.07-1.96(m,2H)。
步驟3：反式-3-(苄氧基)環丁基甲磺酸酯。將在二氯甲烷(DCM)(60mL)中的反式-3-(苄氧基)環丁醇(1.62g，9.09mmol)和三乙胺(1.9mL，13.63mmol)的溶液冷卻至0℃，並逐滴添加甲磺醯氯(0.846mL，10.91mmol)。將反應經36小時攪拌溫熱至室溫。將氯化銨飽和水溶液(50mL)添加至反應混合物中。分離各層並用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(1.86,80%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.39-7.24(m,5H),5.19-5.10(m,1H),4.39(s,2H),4.29-4.21(m,1H),3.15(s,3H),2.45(dd,J=6.1,5.4Hz,4H)。
步驟4：4-((順式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。將在二甲基甲醯胺(DMF)(12mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.561g，2.443mmol)(製備#21)冷卻至0℃並添加NaH(在油分散液中60%)(0.117g，2.93mmol)。將反應攪拌10分鐘，然後添加在DMF(12mL)中的反式-3-(苄氧基)環丁基甲磺酸酯(0.751g，2.93mmol)。將反應加熱至100℃，持續32小時。將反應冷卻至室溫，然後添加鹽水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)。加水直至鹽溶解。分離各層並用乙酸乙酯(100mL)萃取含水部分。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%-80%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(0.717g，75%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.82分鐘；MS m/z：390.14(M+H)+。
42. 製備#42：4-(( S)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-2-氯-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：(S)-2-羥丙基4-甲基苯磺酸酯。向在二氯甲烷(DCM)(80mL)中的(S)-(+)-1,2-丙二醇(2.506g，32.9mmol)和4-甲基苯-1-磺醯氯(6.91g，36.2mmol)的溶液中添加三乙胺(6.89mL，49.4mmol)，然後添加4-二甲基胺基吡啶(0.201g，1.647mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。用氯化銨飽和水溶液(20mL)淬滅反應並分層。用DCM(2 x 20mL)萃取水層，並將合併的有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%至100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(4.56g，60%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.82-7.75(m,2H),7.51-7.44(m,2H),4.96(d,J=4.6Hz,1H),3.85-3.72(m,3H),2.42(s,3H),0.98(d,J=6.1Hz,3H)。Ts=4-甲苯磺醯基。
步驟2：(S)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯。向二氯甲烷(DCM)(50mL)中的(S)-2-羥丙基4-甲基苯磺酸酯(1.50g，6.51mmol)、三級丁基二甲基矽基氯化物(1.080g，7.17mmol)和咪唑(0.665g，9.77mmol)的冷卻(0℃)溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.080g，0.651mmol)，並將混合物經36小時溫熱至室溫。過濾掉形成的沈澱並在減壓下從濾液中去除溶劑，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%至100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(2.08g，92%)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.22分鐘；MS m/z：345.10(M+H)+。TBS=三級丁基二甲基矽基。
步驟3：4-((S)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-2-氯-6-((R)- 3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。向在二甲基甲醯胺(DMF)(10.89mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.500g，2.177mmol)(製備#21)的冷卻(0℃)溶液中添加NaH(在油分散液中60%)(0.104g，2.61mmol)。將反應攪拌10分鐘，然後添加在DMF(10.89mL)中的(S)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(0.900g，2.61mmol)的溶液。將反應加熱至100℃，持續16小時。將反應冷卻至室溫並濃縮溶劑。添加水(25mL)並用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取含水部分。將合併的有機層經MgSO4乾燥並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.51g，58%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.26分鐘；MS m/z：402.18(M+H)+。
43. 製備#43：4-(( R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-2-氯-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
步驟1：(R)-2-羥丙基4-甲基苯磺酸酯。向在二氯甲烷(DCM)(80mL)中的(R)-(+)-1,2-丙二醇(2.506g，32.9mmol)和4-甲基苯-1-磺醯氯(6.91g，36.2mmol)的溶液中添加三乙胺(6.89mL，49.4mmol)，然後添加4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.201g，1.647mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。用氯化銨飽和水溶液(20mL)淬滅反應並分層。用DCM(2 x 20mL)萃取水層，並將合併的有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%至100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(4.8g，63%產率)。 1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.82-7.75(m,2H),7.51-7.44(m,2H),4.96(d,J=4.6Hz,1H),3.85-3.72(m,3H),2.42(s,3H),0.98(d,J=6.1Hz,3H)。
步驟2：(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基-4-甲基苯磺酸酯。向二氯甲烷(DCM)(50mL)中的(R)-2-羥丙基4-甲基苯磺酸酯(1.50g，6.51mmol)、三級丁基二甲基矽基氯化物(1.080g，7.17mmol)和咪唑(0.665g，9.77mmol)的冷卻(0℃)溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.080g，0.651mmol)，並將混合物經36小時溫熱至室溫。過濾掉形成的沈澱並在減壓下從濾液中去除溶劑，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%至100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.7g，75%)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.22分鐘；MS m/z：345.10(M+H)+。TBS=三級丁基二甲基矽基。Ts=4-甲苯磺醯基。
步驟3：4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。將在二甲基甲醯胺(DMF)(11mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(0.524g，2.2mmol)(製備#21)的溶液冷卻至0℃並添加NaH(在油分散液中60%)(0.1g，2.7mmol)。將反應攪拌10分鐘，然後添加在DMF(10.89mL)中的(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(0.94g，2.7mmol)的溶液。將反應加熱至100℃，持續16小時。將反應冷卻至室溫並濃縮溶劑。添加水(25mL)並用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取含水部分。將合併的有機層經MgSO4乾燥並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.555g，58%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.26分鐘；MS m/z：402.18(M+H)+。
44. 製備#44：(3-(6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇
步驟1：2-氯-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶。將2-溴-6-氯吡啶(9.62g，50.0mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(10.0g，47.6mmol)和碳酸銫(23.26g，71.4mmol)依次添加500mL反應燒瓶中，然後溶解在二(204mL)和水(34.0mL)中。將混合物用氮氣流脫氣10分鐘，然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(1.944g，2.380mmol)。將反應在65℃下加熱4小時。將反應冷卻至室溫，倒入含有半胱胺酸的200mL水中，並與100mL乙酸乙酯一起攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取反應混合物，用鹽水洗滌合併的有機層，經MgSO4乾燥並濃縮至乾。將殘餘物經由矽膠層析法純化，用在庚烷中的0%-40%乙酸乙酯洗脫，以提供產物(7.1g，76%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.51(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),7.33(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),6.78(tt,J=3.1,1.6Hz,1H),4.24(q,J=2.9Hz,3H),3.78(t,J=5.5Hz,3H),2.45-2.43(m,1H)。
步驟2：2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-氯吡啶。將2-氯-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(3.0g，15.33mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)(153mL)中，並在冰浴中冷卻至0℃的500mL燒瓶中攪拌。添加間氯過氧苯甲酸(4.47g，19.93mmol)，移除冰浴並將反應在室溫下攪拌過夜。用碳酸氫鈉淬滅反應，然後用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解乙醚中並用碳酸氫鹽洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(4g，95%產率，85%純度)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.94分鐘；MS m/z：212,214(M+H)+。
步驟3：3-(6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛。將2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-氯吡啶(2.15g，10.16mmol)溶解在二(50mL)中，然後添加三氟甲磺酸鈧(III)(Sc(OTf)3)。將反應混合物加熱至80℃，持續20分鐘， 然後冷卻至室溫並濃縮至乾，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-40%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(1.3g，60%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 9.66(s,1H),7.93-7.84(m,1H),7.47-7.40(m,2H),4.38(d,J=9.2Hz,1H),3.91(d,J=9.3Hz,1H),3.81(t,J=7.1Hz,2H),2.64-2.56(m,1H),2.36(dt,J=12.9,7.4Hz,1H)。
步驟4：(3-(6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇。將3-(6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛(1.1g，5.20mmol)溶解在乙醇(EtOH)(26mL)中，然後添加NaBH4(0.197g，5.20mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮去掉EtOH，將剩餘的殘餘物溶解在乙酸乙酯中，並用碳酸氫鈉洗滌直至pH=7。然後將有機部分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(1.1g，99%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.69分鐘；MS m/z：241,216(M+H)+。
45. 製備#45和#45a：( R)-(3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇和( S)-(3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇
步驟1：2-溴-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(甲氧基甲基)吡啶。將2,6-二溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(2.79g，9.93mmol，製備#6，步驟2)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.191g，10.43mmol)和磷酸鉀(4.22g，19.86mmol)溶解在二(40mL)和水(8mL)中，並用 氮氣流脫氣。向燒瓶中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(0.227g，0.248mmol)和(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(0.145g，0.497mmol)並加熱至80℃，持續20分鐘。將反應冷卻至室溫，然後倒入5%半胱胺酸水溶液(100mL)中並用50mL乙酸乙酯稀釋。將混合物攪拌10分鐘，然後分層。將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用50mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(1.70g，60%產率)，LC/MS(表A，方法a)R t =1.34分鐘；MS m/z：284,286(M+H)+。
步驟2：2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶。將在二氯甲烷(DCM)(59mL)中的溴-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(甲氧基甲基)吡啶(1.7g，5.98mmol)的溶液在冰浴中冷卻10分鐘，然後添加間氯過氧苯甲酸(2.011g，8.97mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後用20mL的碳酸氫鈉水溶液淬滅。分離有機層，然後濃縮至乾，並將殘餘物再溶於50mL乙醚中，並用碳酸氫鈉水溶液、20mL鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥並濃縮至乾，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-70%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(1.45g，81%產率)，LC/MS(表A，方法a)R t =1.16分鐘；MS m/z：301,303(M+H)+。
步驟3：3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛。將在二(24mL)中的2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(1.45g，4.83mmol)的溶液在室溫下攪拌，然後添加三氟甲磺酸鈧(III)(Sc(OTf)3)(0.071g，0.145mmol)。將反應加熱至80℃，持續20分鐘。然後將反應濃縮至乾，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-75%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(1.13g，78%產率)，LC/MS(表A，方法a)R t =1.19分鐘；MS m/z：300,302(M+H)+。
步驟4：(R)-(3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇和(S)-(3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇。將在乙醇(19mL)中的3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛(1.13g，3.76mmol)的溶液冷卻至0℃，然後添加NaBH4(0.142g，3.76mmol)。將反應經20分鐘攪拌溫熱至室溫。將溶劑減壓濃縮，殘餘物用50mL乙酸乙酯稀釋並用氯化銨洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。將殘餘物經由矽膠層析法純化，用10%-100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供外消旋產物。將產物經由手性HPLC進一步純化(表B，方法21)，以提供(R)-異構物(0.346g，31%產率，>99% ee，R t =12.52分鐘)和(S)-異構物(0.342g，30%產率，>99% ee，R t =14.62分鐘)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.19分鐘；MS m/z：300,302(M+H)+。
46. 製備#46和#46a：( S)-2-氯-6-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡 和( R)-2-氯-6-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡
步驟1：3-(6-氯吡-2-基)-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮。在-78℃下攪拌的同時，向二異丙胺(2.3mL，16.16mmol)的四氫呋喃(THF)(37mL)溶液中添加正丁基鋰(在己烷中2.5M，5.92mL，14.81mmol)。攪拌5分鐘後，逐滴添加α-甲基-γ-丁內酯(1.416mL，14.81mmol)。在0℃下攪拌15分鐘後，將反應混合物冷卻至-75℃，並以逐滴的方式添加在THF(7.5mL)中呈溶液的2,6-二氯吡(2.0059g，13.46mmol)。將混合物攪拌至室溫過夜。將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，並用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。將合併的萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將產物經由矽膠層析法純化，用0%-40% 乙酸乙酯/庚烷洗脫，以給出所需產物(2.5g，76%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.75分鐘；MS m/z：213,215(M+H)+。
步驟2：2-(6-氯吡-2-基)-2-甲基丁-1,4-二醇。用NaBH4(1.3g，35.9mmol)處理在甲醇(MeOH)(40mL)中的3-(6-氯吡-2-基)-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(2.5g，11.95mmol)的溶液並在25℃下攪拌過夜。將反應混合物用氯化鈉飽和水溶液淬滅，並用二氯甲烷(DCM)萃取。將DCM層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下過濾並濃縮。將產物經由矽膠層析法純化，用100%乙酸乙酯洗脫，以給出所需產物(1.8g，64%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.40分鐘；MS m/z：217,219(M+H)+。
步驟3：(S)-2-氯-6-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡和(R)-2-氯-6-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡。在-35℃下攪拌的同時，用氫化鈉(NaH)(在礦物油中的60%分散液)(2.4g，56.3mmol)處理在四氫呋喃(THF)(256mL)中的2-(6-氯吡-2-基)-2-甲基丁烷-1,4-二醇(5.5g，25.6mmol)的溶液。攪拌5分鐘後，將對甲苯磺醯氯(5.4g，28.1mmol)添加至反應混合物中。將反應加熱回流4小時。將反應混合物用氯化鈉飽和水溶液淬滅，並用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下過濾並濃縮。將殘餘物經由矽膠層析法純化，用在正庚烷中的0%-60% EtOAc洗脫，以給出外消旋產物。將產物經由手性HPLC進一步純化(表B，方法22)，以提供(S)-2-氯-6-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡(0.78g，15%產率，>99% ee，Rt=9.35分鐘)和(R)-2-氯-6-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡(0.82g，16%產率，>99% ee，rt=6.44分鐘)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.87分鐘；MS m/z：199,201(M+H)+。
47. 製備#47：( R)-2-氯-4-(二氟甲氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
向0℃下在二氯甲烷(DCM)(3.2mL)和氫氧化鉀(水溶液，20% w/w)(1.0g，3.92mmol)中的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(150mg，0.653mmol，製備#21)的懸浮液中添加溴二氟甲基三甲基矽烷(0.2mL，0.30mmol)。允許將反應混合物在0℃下劇烈攪拌30分鐘，然後用水稀釋並用DCM萃取(3次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用在庚烷中的4%至40%乙酸乙酯洗脫，以提供所需產物(0.16g，89%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.58(t,J=72.3Hz,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),4.02(dd,J=9.6,1.1Hz,1H),3.983.88(m,2H),3.80(d,J=9.6Hz,1H),3.10(s,3H),2.47 2.27(m,2H)。
48. 製備#48：( R)-2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶
向燒瓶中裝入(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-醇(15g，65.3mmol，製備#21)和二甲基甲醯胺(DMF)(218mL)。向混合物中分批添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散液)(3.13g，78mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌。30分鐘後，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(12.3mL，131mmol)並將反應混合物加熱至80℃，持續90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用400mL水淬滅並萃取至乙酸乙酯(EtOAc)中。將合併的有機部分經MgSO4乾燥，過濾並 且減壓濃縮。將粗殘餘物經由矽膠層析法純化，用在庚烷中的0%-50% EtOAc洗脫，以提供所需產物(17.1g，91%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 7.06(d,J=2.1Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),4.27-4.22(m,2H),3.97(d,J=9.7Hz,1H),3.89(ddd,J=8.1,5.4,2.4Hz,2H),3.76(d,J=9.5Hz,1H),3.67-3.61(m,2H),3.28(s,2H),3.06(s,3H),2.39(dt,J=13.3,8.6Hz,1H),2.33-2.22(m,1H)。
49. 製備#49和#49a：( S)-1-(( R)-3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)乙-1-醇和( R)-1-(( R)-3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)乙-1-醇
步驟1：(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇。向在四氫呋喃(THF)(146mL)中的2,6-二氯異菸酸(29.12g，152mmol)的溶液中添加硼烷四氫呋喃錯合物(228mL，228mmol，在THF中1M)。將混合物在50℃下加熱4小時。冷卻反應並逐滴添加甲醇(MeOH)(10mL)。將反應加熱至50℃，持續10分鐘。
然後將混合物濃縮並在乙酸乙酯(EtOAc)與Na2CO3飽和水溶液之間分配。將合併的有機相經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出所需產物(20g，75%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.83分鐘；MS m/z：178,180(M+H)+。
步驟2：2,6-二氯-4-(甲氧基甲基)吡啶。向燒瓶中裝入(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(12g，67.4mmol)並溶解在二甲基甲醯胺(DMF)(169mL)中， 然後逐滴添加碳酸銫(35.1g，108mmol)和碘甲烷(5.90mL，94mmol)。將反應在45℃下攪拌4小時。用150mL水淬滅反應並用乙酸乙酯(EtOAc)(2 x 200mL)萃取。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出粗產物。將粗物質通過矽膠墊運行，用200mL 30% EtOAc/庚烷洗滌，以給出2,6-二氯-4-(甲氧基甲基)吡啶(7.4g，57%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.30分鐘；MS m/z：191,193(M+H)+。
步驟3：2-氯-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(甲氧基甲基)吡啶。將在二(333ml)和水(66.6ml)的混合物中的2,6-二氯-4-(甲氧基甲基)吡啶(15.3g，80mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(17.63g，84mmol)和磷酸鉀(34g，160mmol)的溶液用氮氣吹掃30分鐘，然後添加(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(1.8g，1.99mmol)和(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(1.12g，4.00mmol)。將反應加熱至45℃，持續3小時。將反應冷卻並用5% Na2CO3和半胱胺酸水溶液淬滅，並在環境溫度下攪拌1小時，然後分離各層並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%至50% EtOAc/庚烷洗脫，以給出所需產物(9.5g，50%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =2.32分鐘；MS m/z：298,300(M+H)+。
步驟4：2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶。用3-氯苯并過氧酸(9.73g，43.4mmol)處理在二氯甲烷(DCM)(395mL)中的2-氯-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(甲氧基甲基)吡啶(9.5g，39.5mmol)的溶液，並允許在室溫下攪拌過夜。反應顯示不完全轉化，並添加另外的3-氯苯并過氧酸(2.2g，9.87mmol)。將反應再攪拌4小時，並用Na2CO3飽和水溶液淬滅。分離各層並用DCM萃取含水部分三次。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%至50% EtOAc/庚烷洗脫，以給出所需產物(8.2g，81%產率)。LC/MS(表A，方 法b)R t =1.07分鐘；MS m/z：256,258(M+H)+。
步驟5：3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛。用三氟甲磺酸鈧(III)(0.39g，0.79mmol)處理室溫下在二(160mL)中的2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶(8.16g，31.9mmol)的溶液，並加熱至50℃，持續20分鐘。將反應混合物減壓濃縮，以給出粗物質，將其直接用於下一步驟。
步驟6：(S)-(3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇和(R)-(3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇。在環境溫度下用硼氫化鈉(1.2g，31.9mmol)處理在乙醇(160mL)中的3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛(8.2g，31.9mmol)的溶液。將反應在室溫下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨淬滅反應，並用乙酸乙酯(EtOAc)萃取產物。將合併的有機物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗外消旋產物。將產物使用(表B，方法27)經由手性SFC純化，得到所需產物；(S)-(3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(3.4g，經2個步驟產率為41%，>99% ee，Rt=2.41)和(R)-(3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(未收集，Rt=3.03)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.83分鐘；MS m/z：258,260(M+H)。
步驟7：(R)-3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛。向燒瓶中裝入在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的(S)-(3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(1.05g，4.07mmol)和Dess-Martin高價碘化物(2g，4.89mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。藉由添加硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅反應並用DCM萃取。將有機部分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用在庚烷中的10%-70%乙酸乙酯洗脫，以給出產物(1.0g，86%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.11分鐘；MS m/z：256,258(M+H)+。
步驟8：(S)-1-((R)-3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)乙-1-醇和(R)-1-((R)-3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)乙-1-醇。將(R)-3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-3-甲醛(1.0g，3.91mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(20mL)中並冷卻至-5℃，然後添加甲基溴化鎂(2.61mL，7.82mmol，在THF中3M)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。用氯化銨飽和水溶液淬滅反應，並將混合物萃取至乙酸乙酯(EtOAc)中。將有機部分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用在庚烷中的10%-100% EtOAc洗脫，以給出外消旋產物。將物質經由手性HPLC進一步純化(表B，方法28)，以給出(S)-1-((R)-3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)乙-1-醇(0.316g，30%產率，>99% de，Rt=11.1分鐘)和(R)-1-((R)-3-(6-氯-4-(甲氧基甲基)吡啶)-2-基)四氫呋喃-3-基)乙-1-醇(0.342g，32%產率，>99% de，Rt=13.7分鐘)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.95分鐘；MS m/z：272,274(M+H)+。
50. 製備#50和#50a：( S)-(3-(6-氯-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇和( R)-(3-(6-氯-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇
步驟1：(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇。將在四氫呋喃(1L)中的2,6-二氯異菸酸(100g，521mmol)的溶液冷卻至0℃並緩慢添加10M BH3‧Me2S(156 mL，1.56mol)。添加之後，移除冷卻浴並將混合物在20℃下攪拌12小時。在0℃下小心地逐滴添加甲醇(400mL)以淬滅反應直至氣體逸出停止。如上所述再設置四個小瓶。將全部五個反應混合物合併。將溶液減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物用水(500mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出所需產物(300g，62%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.39(s,2H),4.64(s,2H)。
步驟2：2,6-二氯異煙醛。在-78℃下，向在二氯甲烷(500mL)中的乙二醯氯(21.6mL，247mmol)的溶液中逐滴添加在二氯甲烷(500mL)中的二甲基亞碸(38.3mL，539mmol)的溶液。10分鐘後，在-78℃下逐滴添加在二氯甲烷(500mL)中的(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(40g，225mmol)的溶液。將混合物攪拌15分鐘，然後在-78℃下逐滴添加三乙胺(157mL，1.12mol)。添加之後，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。如上所述再設置四個小瓶。將全部五個反應混合物合併。移除冷卻浴，在20℃下添加水(150mL)。分離有機層並將水層用二氯甲烷(3×500mL)進一步萃取。將有機層合併，然後經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出所需產物(140g，68%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 10.01(s,1H),7.68(s,2H)。
步驟3：2,6-二氯-4-(二氟甲基)吡啶。在-78℃下，經10分鐘的一段時間向在二氯甲烷(450mL)中的2,6-二氯異煙醛(30g，170mmol)的溶液中添加在二氯甲烷(200mL)中的二乙胺基三氟化硫(90mL，682mmol)。將反應混合物溫熱至25℃並攪拌2小時。將反應混合物用冰水(500mL)淬滅並用二氯甲烷(3×300mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3(飽和水溶液，200mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出所需產物(20g，57%產率)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 7.41(s,2H),6.77-6.45(m,1H)。
步驟4：2-氯-4-(二氟甲基)-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶。將在四氫呋喃(THF)(147mL)和水(30mL)中的2,6-二氯-4-(二氟甲基)吡啶(10.5g，53.0mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(14.48g，68.9mmol)和磷酸鉀(22.51g，106mmol)的漿液用氮氣流脫氣約15分鐘，然後添加Pd(OAc)2(0.23g，1.06mmol)和(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(0.620g，2.121mmol)。將反應混合物加熱至60℃，持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫並藉由添加水(150mL)和三級丁基甲基醚(TBME)(200mL)淬滅。將混合物攪拌5分鐘，然後分層。用TBME萃取2 x 100mL水層。將合併的有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由矽膠層析法純化，用15%-20%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以給出所需產物。(9.9g，71%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.50分鐘；MS m/z：246,248(M+H)+。
步驟5：2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-氯-4-(二氟甲基)吡啶。向燒瓶中裝入在二氯甲烷(DCM)(202mL)中的2-氯-4-(二氟甲基)-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(9.91g，40.3mmol)並冷卻至0℃，然後添加間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(10.94g，44.4mmol)。攪拌反應混合物，逐漸溫熱至室溫過夜。反應結束後，採用設定為30℃的水浴在減壓下去除一些DCM。然後將殘餘物在NaHCO3飽和水溶液(200mL)、50mL的1M NaOH水溶液與200mL二乙醚(Et2O)之間分配。分離各層並用Et2O和乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相。然後將合併的有機萃取物用1M NaOH/NaHCO3洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出粗產物(10.9g)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.32分鐘；MS m/z：262,264(M+H)+。
步驟6：(S)-(3-(6-氯-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇。向在四氫呋喃(THF)溶液(208mL)中的2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-氯-4-(二氟甲基)吡啶(10.9g，41.7mmol)的溶液中一次性添加三氟甲磺酸鈧(III) (Sc(OTf)3)(0.513g，1.041mmol)，並將反應混合物加熱至50℃並攪拌約2小時。反應已完成，得到所需的醛。將乙醇(93mL)添加至粗反應混合物中，然後冷卻至0℃。一次性添加NaBH4(2.366g，62.6mmol)並將反應混合物攪拌約1小時。減壓去除揮發物，然後用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應。將產物萃取至乙酸乙酯(EtOAc)中。將合併的有機部分用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用在庚烷中的50% EtOAc洗脫，以給出所需的外消旋產物。將產物使用手性SFC進一步純化(表B，方法24)，以給出(S)-(3-(6-氯-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(4.2g，47%產率，>99% ee，Rt=2.5分鐘)和(R)-(3-(6-氯-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(未收集：Rt=3.3分鐘)；LC/MS(表A，方法b)R t =1.1分鐘；MS m/z：264,266(M+H)+。
51. 製備#51和#51a：( S)-(3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇和( R)-(3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇
步驟1：2-溴-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶。在20℃下向在1,4-二(800mL)和水(200mL)中的2,6-二溴吡啶(58.6g，248mmol)和2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(40g，190mmol)中添加無水碳酸鈉(40.4g，381mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) 二氯甲烷錯合物(23.3g，28.6mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12小時。如上所述再設置四個小瓶。將全部五個反應混合物合併。將合併的反應混合物冷卻至室溫並用水(2L)淬滅並用乙酸乙酯(3×2L)萃取。將合併的有機級分用鹽水(1L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮並經由矽膠層析法純化殘餘物，用100：1至10：1在乙酸乙酯中的石油醚洗脫，以給出所需產物(120g，50%產率)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 7.53-7.47(m,1H),7.27(s,2H),6.76(br s,1H),4.36(q,J=2.6Hz,2H),3.92(t,J=5.4Hz,2H),2.58(td,J=2.5,4.6Hz,2H)。
步驟2：2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-溴吡啶在0℃下向在二氯甲烷(600mL)中的2-溴-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(20g，83mmol)的溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(21.5g，100mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時。如上所述再設置五個小瓶。合併全部六個反應混合物。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(2L)中並用乙酸乙酯(3×1L)萃取，用亞硫酸鹽水溶液(15%，1L)和鹽水(1L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將有機濾液減壓濃縮，以給出粗產物(120g，70%產率)。LC/MS(表A，方法g)R t =0.99分鐘；MS m/z：258,260(M+H)+。
步驟3：3-(6-溴吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛。在0℃下向在二氯甲烷(600mL)中的2-(3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-6-溴吡啶(30g，88mmol)的溶液中添加三氟化硼二乙基醚合物(33.4mL，264mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。如上所述再設置三個小瓶。將全部四個反應混合物合併。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(2L)中並用乙酸乙酯(3×1L)萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機級分並過濾。將有機濾液減壓濃縮，以給出所需的粗產物(100g，產率78%)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 9.73(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz, 1H),4.48(d,J=9.3Hz,1H),4.04(d,J=9.3Hz,1H),3.98-3.92(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.41(td,J=7.5,12.8Hz,1H)。
步驟4：(3-(6-溴吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇。在0℃下，向在甲醇(600mL)中的(3-(6-溴吡啶-2-基)四氫呋喃-3-甲醛(25g，68.3mmol)的溶液中添加NaBH4(2.8g，75mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌5小時。如上所述再設置三個小瓶。將全部四個反應混合物合併。將反應混合物倒入氯化銨飽和水溶液(1L)中並濃縮以去除過量的甲醇。用乙酸乙酯(3×800mL)萃取混合物，合併有機級分並用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用100：1至1：1石油醚：乙酸乙酯洗脫，以給出所需產物(50g，69%產率)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 7.58-7.52(m,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),4.05-4.01(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.78-3.29(m,1H),2.29-2.15(m,2H)。
步驟5：(3-(6-溴吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯。在0℃下向在二氯甲烷(400mL)中的3-(6-溴吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(17.5g，67.8mmol)和三乙胺(18.9mL，136mmol)的溶液中添加乙醯氯(6.4g，81mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。如上所述再設置一個小瓶。將兩個反應混合物合併。將反應混合物用水(200mL)處理，並用乙酸乙酯(3×400mL)萃取，用鹽酸水溶液(1M，300mL)和鹽水(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出所需產物(40g，93%產率)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 7.53-7.43(m,1H),7.32(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=7.7Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),4.31-4.23(m,1H),4.06-4.00(m,2H),3.99-3.85(m,2H),2.36(ddd,J=6.7,8.3,13.0Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.90(m,3H)。
步驟6：(3-(6-溴-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯。向在環己烷(1L)中的(3-(6-溴吡啶-2-基) 四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯(22.5g，75.0mmol)的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(B2pin2)(22.8g，90mmol)和4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶(2g，7.50mmol)。然後將反應混合物用N2鼓泡30分鐘。然後將氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(5g，7.50mmol)添加至反應中，並將混合物加熱至70℃，持續1小時。如上所述再設置一個小瓶。將兩個反應混合物合併。將反應混合物濃縮，以給出粗殘餘物，將其用正庚烷(500mL)洗滌並過濾，以給出所需產物(60g，89%產率)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(s,1H),7.51(s,1H),4.46-4.40(m,1H),4.33-4.28(m,1H),4.13-4.06(m,2H),4.06-3.93(m,2H),2.45(ddd,J=6.6,8.3,12.9Hz,1H),2.28-2.16(m,1H),1.99(s,3H),1.35(s,12H)。
步驟7：(3-(6-溴-4-羥基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯。在0℃下向在四氫呋喃(THF)(200mL)中的(3-(6-溴-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯(15g，35.2mmol)的溶液中添加在水(200mL)中的過氧單硫酸鉀(24g，38.7mmol)的溶液。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(300mL)處理，並用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將合併的有機級分用亞硫酸鈉飽和水溶液(300mL)和鹽水(300mL)洗滌。將有機部分經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下過濾並濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用100/1至0/1石油醚/乙酸乙酯洗脫，以給出所需產物(35g，77%產率)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 8.77(br s,1H),6.85(d,J=1.5Hz,1H),6.70(d,J=1.5Hz,1H),4.46(d,J=11.0Hz,1H),4.30(d,J=11.0Hz,1H),4.14-4.04(m,2H),4.04-3.94(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.27-2.14(m,1H),2.03(s,3H)。
步驟8：(3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯。用碳酸銫(1.5g，4.7mmol)和碘甲烷(0.29mL，4.74mmol)處理在二甲基甲 醯胺(DMF)(10mL)中的(3-(6-溴-4-羥基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯(1g，3.16mmol)的溶液。將反應混合物加熱至40℃，持續1小時。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。分離各層並用乙酸乙酯萃取水溶液3次。將合併的有機級分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出粗產物。LC/MS(表A，方法a)R t =1.21分鐘；MS m/z：330,332(M+H)+。
步驟9：(S)-(3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇和(R)-(3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇。在環境溫度下用固體甲醇鈉(0.85g，15.7mmol)處理在甲醇(31.5mL)中的(3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯(1.0g，3.1mmol)的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。用氯化銨飽和水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，乾燥並濃縮，並經由矽膠層析法純化，用30%至100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以給出外消旋產物(0.78g，87%產率)。將外消旋物質使用(表B，方法25)經由手性SFC進一步純化，以提供(S)-(3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.37g，產率41%，>99% ee，Rt=2.5分鐘，旋光度=(-))和(R)-(3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.37g，41%產率，>99% ee，Rt=3.3分鐘，旋光度=(+))。LC/MS(表A，方法d)R t =0.95分鐘；MS m/z：368(M+H)+。
52. 製備#52和#52a：( S)-(3-(6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇和( R)-(3-(6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇。
步驟1：(3-(6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯。在環境溫度下用碳酸銫(1.5g，4.74mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.659 g，4.74mmol)處理在二甲基甲醯胺(DMF)(10mL)中的(3-(6-溴-4-羥基吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯(1g，3.16mmol，製備#51步驟7)的溶液。將反應混合物加熱至40℃，持續1小時。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。分離各層並用乙酸乙酯萃取水溶液三次。將合併的有機級分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物(1.21g，100%產率)。
步驟2：(S)-(3-(6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇和(R)-(3-(6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇。在環境溫度下用固體甲醇鈉(0.87g，16.2mmol)處理在甲醇(MeOH)(32mL)中的(3-(6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲基乙酸酯(1.21g，3.23mmol)的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取產物。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將外消旋產物經由矽膠層析法純化，用30%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫。將產物使用(表B，方法26)經由手性SFC進一步純化，以給出(S)-(3-(6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.429g，40%產率，>99% ee，Rt=2.5分鐘，旋光度=(-))和(R)-(3-(6-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.435g，41%產率，>99% ee，Rt=4.2分鐘；旋光度=(+))。
53. 製備#53：2-氯-4-(( R)-2-甲氧基丙氧基)-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。
步驟1：(R)-1-((2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇。在環境溫度下向在四氫呋喃(THF)(3mL)中的4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(300mg，0.746mmol，製備#43)的溶液中添加氯化氫(水溶液3M)(2.5mL，7.46mmol)。 將混合物攪拌1小時。向混合物中添加固體NaHCO3直至觀察不到氣體逸出。將產物萃取至二氯甲烷(DCM)中。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物，將其直接用於下一步驟。
步驟2：2-氯-4-((R)-2-甲氧基丙氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶。向在冰水浴中的四氫呋喃(THF)(10mL)中的粗(R)-1-((2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇(215mg，0.746mmol)的溶液中添加氫化鈉(在礦物油中60%)(60mg，1.49mmol)。攪拌10分鐘後，向混合物中添加硫酸二甲酯(0.143mL，1.49mmol)。1小時後，將混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅，並用二氯甲烷(DCM)萃取。濃縮有機級分後，將粗產物藉由矽膠層析法純化，以給出所需產物(0.22g，98%產率)。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 7.09(s,1H),7.03(s,1H),4.13-4.07(dd,2H),4.00(dd,2H),3.91(m,2H),3.77(d,1H),3.67(m,1H),3.30(s,3H),3.08(s,3H),2.41-2.31(m,2H),1.17(s,3H)。
54. 實例#1和#1a：( R)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲和( S)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲
步驟1：1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲苯磺醯基 -1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向在用氮氣脫氣約10分鐘的二(22mL)中的1-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(0.920g，2.248mmol)(製備#13)、雙(頻哪醇合)二硼(0.856g，3.37mmol)、乙酸鉀(0.441g，4.50mmol)和4Å分子篩的白色懸浮液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.184g，0.225mmol)。密封反應容器並加熱至約105℃，持續約3小時。將反應混合物以熱溶液的形式經Celite®過濾，並將濾液濃縮以提供殘餘物，然後將其溶解在二(19mL)中，向其中添加2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(0.550g，2.131mmol)(製備#20，步驟1)、磷酸鉀(1.357g，6.39mmol)和水(1.937mL)。將反應混合物用氮氣脫氣約10分鐘，然後添加(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(0.062g，0.213mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(0.098g，0.107mmol)並再脫氣2分鐘。將反應加熱至約85℃，持續約1小時。將熱混合物經Celite®過濾。將Celite®濾餅懸浮於100mL 10%甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM)中並加熱至回流。將混合物過濾。將Celite®和固體添加另外100mL 10% MeOH/DCM中並加熱混合物直至回流，然後過濾。合併濾液並減壓濃縮。將反應溶液的濾液用乙酸乙酯(100mL)稀釋並與80mL 5%半胱胺酸/NaHCO3水溶液一起攪拌，然後分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其與DCM一起研磨並過濾，以提供過濾物質，用DCM沖洗，以給出274mg第一批產物。將濾液與從Celite®沖洗液分離的粗產物物質合併，並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其與DCM一起研磨並過濾，以提供過濾物質，用DCM沖洗，以給出472mg第二批產物。將濾液減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10% MeOH/DCM洗脫，以提供純化的物質，將其與丙酮進一步研磨並過濾，以提供過濾產物，用丙酮沖洗，以給出78mg第三批產物。將全部3批合併以提供產物(0.746g，69%產率)。LC/MS(表A，方法 a)R t =1.47分鐘；MS m/z：508(M+H)+。Ts=4-甲苯磺醯基。
步驟2：1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向四氫呋喃(12mL)和水(4.06mL)中的1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(0.824g，1.623mmol)的混合物中添加LiOH(0.176g，7.35mmol)。在約60℃下攪拌約3小時，然後在室溫下放置約2天。將反應加熱至約60℃，再持續3小時。添加更多LiOH(0.070g，2.92mmol)和1mL水並攪拌約6小時。添加另外的LiOH(0.078g，3.25mmol)並在約60℃下攪拌約16小時。從加熱中移出並用1N HCl水溶液中和。在減壓下去除有機層並過濾得到的固體，用水沖洗。在真空烘箱中乾燥固體約16小時，以提供產物(0.645g，100%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.71分鐘；MS m/z：354(M+H)+。
步驟3：(R)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲和(S)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向在乙腈(16mL)中的1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(0.574g，1.623mmol)和碳酸銫(1.058g，3.25mmol)的混合物中添加硫酸二甲酯(0.17mL，1.785mmol)。將反應在室溫下攪拌22小時。添加20mL水並過濾溶液，以提供過濾物質，將其在真空烘箱中乾燥(460mg)。用乙酸乙酯(40mL)再萃取水濾液，將有機層經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其與水一起研磨，過濾以提供過濾物質，將過濾物質在真空烘箱中乾燥(100mg)。將乾燥的過濾物質合併，並經由手性HPLC進一步純化(表B，方法10)，以提供R-異構物(0.146g，24%產率，>99% ee，Rt=6.9分鐘)和S-異構物(0.155g，26%產率，99% ee，Rt=7.2分鐘)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.95分鐘；MS m/z：368(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 8.85(s,1H),8.53(d,J=1.0Hz,1H),8.47(s,1H), 8.25(s,1H),7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),6.58(s,2H),4.22(dd,J=9.7,1.2Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.94(d,J=9.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.11(s,3H),2.71(dt,J=13.2,8.8Hz,1H),2.49-2.40(m,1H)。
表1a中所示的化合物以與實例#1類似的方式由1-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(製備#13)和相應的芳香族鹵化物合成，然後使用2,2-二氟環丙基4-甲基苯磺酸酯(製備#32)進行實例#1，步驟2和實例#1，步驟3。使用表B，方法14經由手性SFC純化產物。
表1b中所示的化合物以與實例#1類似的方式由1-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基脲(製備#14)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#1，步驟2和實例#1，步驟3。
表1c中所示的化合物以與實例#1類似的方式由1-(3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(製備#13)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#1，步驟2和實例#1，步驟3。
55. 實例#2：( R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四 氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。向小瓶中裝入在含有4Å分子篩的二(18mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.13g，6.02mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(3.06g，12.03mmol)和乙酸鉀(1.181g，12.03mmol)。將反應用氮氣脫氣5分鐘然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.369g，0.451mmol)。將反應加熱至90℃，持續2小時。將反應冷卻至室溫。在單獨的小瓶中將(R)-2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(2g，6.62mmol)(製備#6)和磷酸鉀(2.55g，12.03mmol)溶解在二(18.23mL)和水(3.65mL)中並用氮氣脫氣5分鐘，然後添加過濾的硼酸鹽溶液。將反應密封並加熱至75℃，持續25分鐘。將反應冷卻至室溫，並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%庚烷：乙酸乙酯洗脫，以提供產物(2.17g，73%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.47分鐘；MS m/z：497(M+H)+。Boc=三級丁氧基羰基。
步驟2：(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向大型微波小瓶中裝入(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯(2.16g，4.35mmol)，並溶解在乙醇(14mL)中。將反應在Biotage®微波中加熱至150℃，持續20分鐘。將溶劑濃縮，以給出粗殘餘物，將其與乙腈一起研磨，以提供產物(1.18g，69%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.74分鐘；MS m/z：397(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向燒瓶中裝入在乙腈(18.6mL)中的(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡 咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.740g，1.867mmol)、碳酸銫(1.216g，3.73mmol)和碘甲烷(0.128mL，2.053mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。然後添加水，將溶液萃取至乙酸乙酯中，將有機層經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供產物(0.621g，81%產率，96% ee)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.94分鐘；MS m/z：411(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.16(s,1H),9.04(s,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.58(t,J=1.0Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),4.52-4.45(m,2H),4.16(d,J=9.5Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.90(t,J=1.4Hz,3H),3.36(d,J=0.8Hz,3H),3.09(d,J=0.7Hz,3H),2.75(dt,J=13.2,8.6Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),2.06(d,J=0.7Hz,3H)。
表2a中所示的化合物以與實例#2類似的方式使用5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#2，步驟2和實例#2，步驟3。
表2b中所示的化合物以與實例#2類似的方式使用5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成，然後使用2,2-二氟環丙基4-甲基苯磺酸酯(製備#32)進行實例#2，步驟2和實例#2，步驟3。將產物經由手性SFC純化(表B，使用的方法，如所示)。
56. 實例#3：( R)-1-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲
步驟1：(R)-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺，鹽酸。向燒瓶中裝入(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.525g，1.279mmol)(實例#2，步驟3)和HCl(5N，水溶液)(1.279mL，6.40mmol)。將反應加熱至80℃，持續1小時。將反應冷卻至室溫，濃縮 溶劑並在真空烘箱中乾燥，以提供產物(0.540g，100%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.89分鐘；MS m/z：369(M+H)+。
步驟2：(R)-1-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。將(R)-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺，鹽酸(0.515g，1.272mmol)溶解在四氫呋喃(12mL)中並在氮氣下在100mL反應燒瓶中攪拌。添加N,N-二異丙基乙胺(0.889mL，5.09mmol)並將燒瓶冷卻至-78℃。緩慢添加光氣(在甲苯中1M)(1.1mL，1.526mmol)，隨後攪拌5分鐘，然後添加氨(在甲醇中7M)(1.454mL，10.18mmol)。將反應緩慢溫熱至室溫。將反應在水中淬滅並過濾，以提供過濾物質，將其在反相HPLC上純化，用在乙腈中的20%-65% 0.1%乙酸銨洗脫15分鐘，以提供產物(0.115g，22%產率，96% ee)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.89分鐘；MS m/z：369(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 8.82(s,1H),8.49(d,J=1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.24(d,J=0.9Hz,1H),7.55(dq,J=1.5,0.9Hz,1H),7.16(dq,J=1.4,0.8Hz,1H),6.56(s,2H),4.49(t,J=0.8Hz,2H),4.18(dt,J=9.6,1.1Hz,1H),4.05-3.94(m,2H),3.91(d,J=0.9Hz,1H),3.87(d,J=0.9Hz,3H),3.36(d,J=1.0Hz,3H),3.08(d,J=0.9Hz,3H),2.69(ddd,J=13.2,9.2,8.3Hz,1H),2.41(dddd,J=13.1,6.7,4.0,1.2Hz,1H)。
表3中所示的化合物以與實例#2類似的方式使用5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#3，步驟1和實例#3，步驟2。
57. 實例#4：( R)- N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。向燒瓶中裝入在二(18mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.1g，6.02mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(3.06g，12mmol)、乙酸鉀(1.1 g，12mmol)。將反應用氮氣脫氣5-10分鐘然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.369g，0.45mmol)。將反應加熱至90℃，持續2小時，然後將反應冷卻至室溫，並通過Celite®墊過濾，用1,4-二洗滌，以提供過濾的硼酸鹽溶液。在單獨的小瓶中，將(R)-2-溴-4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(2.2g，4.37mmol)(製備#6)、磷酸鉀(2.5g，12mmol)、1,4-二(18.2mL)和水(3.6mL)的混合物脫氣5分鐘。然後將過濾的硼酸鹽溶液添加至混合物中，將小瓶密封並加熱至75℃，持續約25分鐘。將反應冷卻至室溫，並在水與乙酸乙酯之間分配。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(2.2g，73%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.47分鐘；MS m/z：497(M+H)+。
步驟2：(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在乙醇(15mL)中的(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯(2.16g，4.4mmol)的漿液在Biotage®微波中加熱至150℃，持續20分鐘。將溶劑減壓濃縮，並將剩餘的固體與3mL乙腈一起研磨，以提供產物。還將濾液濃縮並與過濾的固體合併，以給出另外的產物(1.2g，69%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.74分鐘；MS m/z：397(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在乙腈(2.6mL)中的(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(200mg，0.52mmol)的漿液中添加碳酸銫(0.34g，1.05mmol)和3-碘代氧雜環丁烷(0.15g，0.79mmol)，並將混合物加熱至75℃，持續16個小時。添加另外的3-碘代氧雜環丁烷(0.15g，0.79mmol)並將反應加 熱至75℃，持續5小時。將反應冷卻至室溫，並藉由添加水來淬滅。用10%甲醇/二氯甲烷(2 x 10mL)萃取水相，將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10%甲醇/乙酸乙酯洗脫，以提供產物(0.13g，55%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.94分鐘；MS m/z：453(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.24(s,1H),9.11(s,1H),8.79(s,1H),8.71(d,J=1.0Hz,1H),7.81(dt,J=1.3,0.7Hz,1H),7.25(d,J=1.3Hz,1H),6.00-5.82(m,1H),5.09(t,J=7.3Hz,2H),5.04(td,J=6.7,2.4Hz,2H),4.54(d,J=0.8Hz,2H),4.22(dd,J=9.7,1.2Hz,1H),4.11-3.96(m,2H),3.93(d,J=9.7Hz,1H),3.40(s,3H),3.13(s,3H),2.79(dt,J=13.2,8.7Hz,1H),2.49-2.38(m,1H),2.10(s,3H)。
表4中所示的化合物以與實例#4類似的方式使用5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#4，步驟2和實例#4，步驟3。
58. 實例#5：( R)- N-(3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。將二(5.9mL)在單獨小瓶中用氮氣流脫氣。在含有4Å分子篩的反應小瓶中，分別添加5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(529mg，1.492mmol)(製備#1)、乙酸鉀(293mg，2.98mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(758mg，2.98mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(91mg，0.112mmol)，然後用氮氣氛吹掃小瓶三次。將二添加至小瓶中，然後將其加熱至95℃，持續2小時，然後將小瓶冷卻至室溫。將(R)-2-氯-4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(400mg，1.641mmol)(製備#22)溶解在二 (5.9mL)中並在氮氣流下脫氣。向反應燒瓶中添加磷酸鉀(633mg，2.98mmol)、三(二苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(13.66mg，0.015mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(8.72 mg，0.030mmol)和水(2984μl)以及在二中的硼酸鹽溶液，將最終混合物脫氣5分鐘，然後加熱至80℃，持續2小時。轉化為Suzuki產物後，將反應冷卻至室溫，然後添加5%半胱胺酸水溶液(20mL)和二氯甲烷(DCM)(30mL)，然後將混合物攪拌30分鐘。分離各層並用更多的DCM萃取水層。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10%甲醇/DCM洗脫，以提供產物(400mg，56%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.53分鐘；MS m/z：483(M+H)+。
步驟2：(R)-N-(3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯(400mg，0.829mmol)溶解在微波小瓶中的乙醇(2.7mL)中並加熱至135℃，持續45分鐘。將溶劑減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-20%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(277mg，44%產率)。LC/MS(表A，方法a)。R t =0.86分鐘；MS m/z：383(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將(R)-N-(3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(277mg，0.724mmol)溶解在二甲基甲醯胺(3.6mL)中，在反應小瓶中攪拌。添加碳酸銫(590mg，1.811mmol)和3-碘代氧雜環丁烷(176μL，2.173mmol)，並將反應混合物加熱至50℃，持續5小時。然後將反應冷卻至室溫，通過多孔漏斗過濾反應溶液，並通過注射器過濾器再次過濾，用MeOH沖洗。濃縮濾液以提供殘餘物，將其經由反相HPLC純化，用25%-75%乙腈：0.1%乙酸銨：水洗脫，以提供產物(89mg，28%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.97分鐘；MS m/z：439(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.18(s,1H),9.09(s,1H),8.79 (s,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),6.82(d,J=2.2Hz,1H),5.88(t,J=7.0Hz,1H),5.06(t,J=7.3Hz,2H),4.99(td,J=6.6,3.0Hz,2H),4.14(d,J=9.7Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.95(d,J=7.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(d,J=9.7Hz,1H),3.10(s,3H),2.76(dt,J=13.0,8.6Hz,1H),2.06(s,3H)。
表5中所示的化合物以類似於實例#5的方式由5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成，然後使用(S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(製備#30)進行實例#5，步驟2和步驟3。
59. 實例#6：( R)- N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。將在含有4Å分子篩的二(8.30mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.970g，2.74mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(1.182g，4.66mmol)和乙酸鉀(0.538g，5.48mmol)的混合物用氮氣吹掃約15分鐘。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.168g，0.205mmol)添加至反應中，然後將反應加熱至約100℃，持續約90分鐘。將反應從加熱中移出並經Celite®過濾至含有(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶(0.821g，2.74mmol)(製備#23)的燒瓶中。用二(8.30mL)沖洗濾餅。向濾液中添加磷酸鉀(1.163g，5.48mmol)和水(1.660mL)，並將反應溶液用氮氣脫氣。向燒瓶中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(0.100g，0.110mmol)和(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(0.064g，0.219mmol)並將反應混合物在85℃下攪拌約30分鐘。然後將反應從加熱中移出並在室溫下放置16小時。將乙酸乙酯(130mL)和5%半胱胺酸/NaHCO3水溶液(100mL)添加至反應混合物中，並攪拌約10分鐘。將反應混合物經Celite®過濾並分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%乙酸乙酯/庚烷隨後增加至10%甲醇/二氯甲烷來洗脫，以提供產物(0.559g，38%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.41分鐘；MS m/z：539(M+H)+。
步驟2：(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基 甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將在微波小瓶中的乙醇(10.38mL)中的(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯(步驟1，0.559g，1.038mmol)的混合物在Biotage®微波中在約150℃下加熱約20分鐘。將反應混合物減壓濃縮以提供殘餘物，研磨並與乙醇(EtOH)一起過濾，用EtOH沖洗，以提供過濾物質，將其在60℃的真空烘箱中乾燥約4小時，以提供產物(0.432g，95%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.83分鐘；MS m/z：439(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將在室溫下的乙腈(9.12mL)中的(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.400g，0.912mmol)和碳酸銫(0.594g，1.824mmol)的懸浮液中添加碘甲烷(0.063mL，1.003mmol)。將反應在室溫下攪拌約16小時。將反應減壓濃縮以提供殘餘物，將其溶解在10%甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM)中並過濾，用MeOH沖洗。然後將濾液減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10% MeOH/DCM洗脫，以提供產物(0.2978g，71%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.93分鐘；MS m/z：453(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.17(s,1H),9.05(s,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.30(d,J=2.2Hz,1H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),4.75(dd,J=7.9,6.1Hz,2H),4.47(t,J=6.0Hz,2H),4.40(d,J=6.7Hz,2H),4.17(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),4.08-3.95(m,2H),3.95-3.84(m,4H),3.45(ddd,J=13.7,7.6,6.0Hz,1H),3.14(s,3H),2.78(dt,J=13.1,8.7Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),2.10(s,3H)。
表6中所示的化合物以與實例#6類似的方式由5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成。
60. 實例#7： N-(3-(4-(( R)-3-羥基丁氧基)-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：5-乙醯胺基-3-(4-((R)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。向小瓶中裝入在含有4Å分子篩的二(1.694mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.25g，0.706mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(0.358g， 1.412mmol)、乙酸鉀(0.139g，1.412mmol)。將反應用氮氣脫氣10分鐘然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.043g，0.053mmol)。將反應加熱至90℃，持續1小時。將反應冷卻至室溫，並經Celite®墊過濾至含有(R)-4-((2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-2-醇(0.250g，0.828mmol)(製備#24)、磷酸鉀(0.440g，2.071mmol)、二(2.371mL)和水(0.474mL)的燒瓶中。將反應用氮氣脫氣5分鐘，然後添加(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(0.012g，0.041mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(0.019g，0.021mmol)。將反應密封並加熱至75℃，持續1小時。將反應冷卻至室溫，並在5%半胱胺酸水溶液與10%甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM)之間分配。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10% MeOH/乙酸乙酯洗脫，以提供產物(0.135g，33%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.38分鐘；MS m/z：541(M+H)+。
步驟2：N-(3-(4-((R)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向微波小瓶中裝入在乙醇(2mL)中的5-乙醯胺基-3-(4-((R)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.127g，0.211mmol)。將反應加熱至150℃，持續20分鐘，然後冷卻至室溫，在減壓下去除溶劑，以提供產物(0.087g，84%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.85分鐘；MS m/z：441(M+H)+。
步驟3：N-(3-(4-((R)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向小瓶中裝入在乙腈(1.9mL)中的N-(3-(4-((R)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.085g，0.174mmol)、碳酸銫(0.113g，0.347mmol)和碘甲烷(0.012mL，0.191mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。 用水淬滅反應，並用10%甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM)萃取三次。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10% MeOH/乙酸乙酯洗脫，以提供產物(0.045g，57%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.94分鐘；MS m/z：455(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.13(s,1H),9.01(s,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.22(d,J=2.3Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),4.57(d,J=4.9Hz,1H),4.23-4.09(m,3H),4.06-3.93(m,2H),3.89(d,J=4.6Hz,3H),3.84(d,J=13.1Hz,1H),3.10(s,3H),2.74(dt,J=13.2,8.6Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06(s,3H),1.92-1.70(m,2H),1.12(d,J=6.1Hz,3H)。
61. 實例#8：( R)- N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。將在含有4Å分子篩的二(10.00mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.425g，1.2mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(0.457g，1.800 mmol)和乙酸鉀(0.353g，3.60mmol)的溶液用氮氣吹掃約15分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.098g，0.120mmol)，然後在約110℃下在密封小瓶中加熱約90分鐘。將反應從加熱中移出，並經Celite®過濾至新的反應小瓶中，用4mL二沖洗。向濾液中添加(R)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶(0.327g，1.143mmol)(製備#25)、磷酸鉀(0.728g，3.43mmol)和水(2mL)。用氮氣脫氣約10分鐘，然後添加(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(0.033g，0.114mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(0.052g，0.057mmol)並再脫氣2分鐘。將反應加熱至約80℃，持續約25分鐘。然後將反應冷卻至室溫，用5%半胱胺酸/NaHCO3水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋，並經Celite®過濾，用乙酸乙酯沖洗。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.659g，100%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.42分鐘；MS m/z：525(M+H)+。
步驟2：(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將在乙醇(4mL)中的(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯(0.600g，1.143mmol)的溶液在Biotage®微波中加熱至約150℃，持續約20分鐘。將反應混合物減壓濃縮以提供殘餘物，然後將其經由矽膠層析法純化，用0%-10%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.276g，57%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.83分鐘；MS m/z：425(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將在室溫下的乙腈(6.50mL)中的(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基) 吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.276g，0.650mmol)和碳酸銫(0.424g，1.301mmol)的溶液中添加碘甲烷(0.045mL，0.715mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。用水淬滅反應並在減壓下去除有機層，以提供殘餘物和最少量的水，將殘餘物與水一起研磨並過濾，用水沖洗，以提供過濾物質。然後將過濾物質溶解在二甲基亞碸中，並經由反相HPLC純化，用20%-75%乙腈/水和10mM乙酸銨緩衝液洗脫，以提供產物(0.150g，50%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.94分鐘；MS m/z：439(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.20(s,1H),9.00(s,1H),8.62(d,J=1.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.03(d,J=2.2Hz,1H),6.71(d,J=2.2Hz,1H),5.50(tt,J=6.0,4.9Hz,1H),5.15-4.92(m,2H),4.62(ddt,J=7.2,4.8,1.1Hz,2H),4.15(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),4.09-3.96(m,2H),3.93(s,3H),3.90(d,J=9.6Hz,1H),3.13(s,3H),2.75(dt,J=13.1,8.6Hz,1H),2.41(dddd,J=13.1,6.8,4.0,1.2Hz,1H),2.10(s,3H)。
62. 實例#9： N-(3-(4-(( S)-3-羥基丁氧基)-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：5-乙醯胺基-3-(4-((S)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。將二(1.9mL) 在單獨小瓶中用氮氣流脫氣。在含有4Å分子篩的反應小瓶中，分別添加5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(269mg，0.759mmol)(製備#1)、乙酸鉀(149mg，1.519mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(386mg，1.519mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(46.5mg，0.057mmol)，然後用氮氣氛吹掃小瓶三次。將二添加至小瓶中，然後將其加熱至95℃，持續2小時。在將溴化物轉化為硼酸鹽後，將小瓶冷卻至室溫。將(S)-4-((2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)丁-2-醇(275mg，0.911mmol)(製備#26)溶解在二(1.3mL)中並在氮氣流下脫氣。向反應燒瓶中添加磷酸鉀(322mg，1.519mmol)、三(二苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(20.86mg，0.023mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(13.mg，0.046mmol)和水(524μl)以及在二中的吡啶硼酸鹽溶液，將最終混合物脫氣5分鐘，然後加熱至80℃，持續1小時。轉化為Suzuki產物後，將反應冷卻至室溫，然後添加5%半胱胺酸水溶液(20mL)和二氯甲烷(DCM)(30mL)，然後將混合物攪拌30分鐘。分離各層並用DCM再次萃取水層。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%乙酸乙酯：DCM洗脫，以提供產物(180mg，44%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =2.35分鐘；MS m/z：655(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.36(s,1H),9.14(s,1H),8.97(d,J=1.2Hz,1H),8.58(d,J=1.5Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),6.93(d,J=2.1Hz,1H),4.57(d,J=4.9Hz,1H),4.28-4.13(m,3H),3.95-3.92(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.85-3.78(m,0H),3.10(d,J=1.5Hz,3H),2.77-2.65(m,2H),2.45-2.38(m,2H),2.08(d,J=1.4Hz,3H),1.65(d,J=1.4Hz,9H),1.12(d,J=4.5Hz,2H)。
步驟2：N-(3-(4-((S)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基) 吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將5-乙醯胺基-3-(4-((S)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(180mg，0.333mmol)溶解在乙醇(1.6mL)中，攪拌並在微波小瓶中加熱至約130℃，持續約30分鐘。然後將反應混合物濃縮至乾，以提供產物(145mg，99%產率)LCMS(表A，方法b)R t =0.86分鐘；MS m/z：441(M+H)+。
步驟3：N-(3-(4-((S)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將碳酸銫(161mg，0.494mmol)和碘甲烷(22.64μl，0.362mmol)添加至含有溶解於乙腈(3.3mL)中的N-(3-(4-((S)-3-羥基丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(145mg，0.329mmol)的反應小瓶中，並將反應在室溫下攪拌2小時。將反應用水稀釋，然後用10%甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM)溶液萃取兩次。將有機層經MgSO4乾燥並濃縮至乾，以提供殘餘物，將其藉由矽膠層析法純化，用0%-10% MeOH/DCM洗脫，以提供產物(45mg，30%產率)，LC/MS(表A，方法d)R t =0.95分鐘；MS m/z：455(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 10.13(s,1H),9.01(s,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.29(d,J=0.7Hz,1H),7.22(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),6.78(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),4.57(dd,J=4.9,0.8Hz,1H),4.26-4.08(m,4H),4.07-3.92(m,2H),3.89(d,J=0.8Hz,4H),3.89-3.85(m,2H),3.10(d,J=0.8Hz,4H),2.74(dt,J=13.2,8.7Hz,1H),2.39(dd,J=12.4,6.1Hz,1H),2.06(d,J=0.8Hz,4H),1.87-1.71(m,2H),1.12(dd,J=6.2,0.8Hz,3H)。
63. 實例#10：( R)- N-(3-(4-(2-羥基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(4-(2-羥基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。將在二(13mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.571g，1.611mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(0.584g，2.302mmol)、乙酸鉀(0.376g，3.84mmol)和4Å分子篩的溶液用氮氣鼓泡30分鐘，然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.125g，0.153mmol)。將反應加熱至95℃，持續2小時，並通過Celite®墊過濾並用二 沖洗。向二溶液中添加(R)-2-((-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)氧基)乙醇(0.420g，1.534mmol)(製備#27)、磷酸鉀(0.977g，4.60mmol)和水(1.534mL)。將混合物用氮氣鼓泡30分鐘，然後添加(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(0.027g，0.092mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(0.042g，0.046mmol)。將反應密封並加熱至80℃，持續2小時。將反應冷卻並通過Celite®墊過濾，用水洗滌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥並減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-15%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.513g，65%產率)。LCMS(表 A，方法a)R t =1.23分鐘；MS m/z：513.3(M+H)+。
步驟2：(R)-N-(3-(4-(2-羥基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在乙醇(3.3mL)中的(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(4-(2-羥基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯(0.514g，1.003mmol)的溶液在微波中在150℃下加熱20分鐘。然後將反應減壓濃縮，以提供產物(0.415g，100%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =0.67分鐘；MS m/z：413.3(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(4-(2-羥基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將在乙腈(10.05mL)中的(R)-N-(3-(4-(2-羥基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.415g，1.005mmol)的溶液用碳酸銫(0.491g，1.508mmol)處理，然後用碘甲烷(0.069mL，1.106mmol)處理。允許將反應在室溫下攪拌2小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，乾燥並濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%至15%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.198g，46%產率)。LCMS(表A，方法c)R t =0.81分鐘；MS m/z：427.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.17(s,1H),9.04(s,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.26(d,J=2.2Hz,1H),6.83(d,J=2.2Hz,1H),4.95-4.88(m,1H),4.20-4.11(m,3H),4.07-4.01(m,1H),3.98(td,J=8.2,6.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(d,J=9.6Hz,1H),3.78(q,J=5.3Hz,2H),3.13(s,3H),2.77(dt,J=13.1,8.6Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),2.09(s,3H)。
64. 實例#11和#11a： N-(3-(4-((反式)-3-羥基環丁氧基)-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺和 N-(3-(4-((反式)-3-羥基環丁氧基)-6-(( S)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：5-乙醯胺基-3-(4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。在反應小瓶中，添加在二(12mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.492g，1.389mmol)(製備#1)，B2(Pin)2(雙(頻哪醇合)二硼)(0.529g，2.084mmol)和乙酸鉀(0.273g，2.78mmol)，以給出棕色溶液。添加4Å分子篩並用氮氣鼓泡30分鐘，然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.170g，0.208mmol)並將混合物在95℃下加熱7小時。將混合物冷卻至室溫並通過Celite®墊過濾，用二洗滌。添加4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(0.650g，1.667mmol)(製備#28)、磷酸鉀(0.295g，1.389mmol)和水(1.2mL)，並將混合物用氮氣鼓泡15分鐘。添加(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(0.041g，0.139mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd2(dba)3)(0.064g，0.069mmol)並將混合物在75℃下加熱90分鐘。將反應冷卻至室溫並通過Celite®過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液在水(30mL)與乙酸乙酯(50mL)之間分配，分離水層並進一步用乙酸乙酯(10mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%至100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(370mg，42%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =2.00分鐘；MS m/z：629.32(M+H)+。
步驟2：N-(3-(4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-6-(-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在圓底燒瓶中，添加在正丙醇(50mL)中的5-乙醯胺基-3-(4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.872g，1.708mmol)，以給出棕色溶液。將反應加熱至100℃，持續36小時，然後將其冷卻至室溫並減壓濃縮，以提供產物(296mg，87%產率)。LCMS(表A，方法a)R t =1.45分鐘；MS m/z：529.16(M+H)+。
步驟3：N-(3-(4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺和N-(3-(4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-6-((S)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在反應小瓶中，添加在乙腈(10mL)中的N-(3-(4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.296g，0.560mmol)、碳酸銫(0.049mL，0.616mmol)和碘甲烷(0.070mL，1.120mmol)，以給出棕色溶液。將反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離各層並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用10%至100%乙酸乙酯/庚烷隨後增加至10%甲醇/二氯甲烷洗脫，以給出外消旋產物(0.255g)。將產物經由手性HPLC進一步純化(表2，方法11)，以 提供R-異構物(0.069g，23%產率，>99% ee，R t =20.48分鐘)和S-異構物(0.070g，22%產率，>99% ee，R t =16.45分鐘)。LCMS(表A，方法a)R t =1.56分鐘；MS m/z：543.16(M+H)+。
步驟4：N-(3-(4-((反式)-3-羥基環丁氧基)-6-((S)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在用氮氣吹掃的不銹鋼氫化容器中，添加氫氧化鈀(0.014g，0.013mmol)，然後添加在甲醇(25mL)中的N-(3-(4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-6-((S)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.070g，0.129mmol)的溶液，並將混合物在60psi(H2氣體)，80℃下氫化5小時。將反應混合物經氮氣通過Celite®墊過濾，用甲醇洗滌並濃縮溶劑，以提供S-異構物產物(0.028g，45%產率)。LCMS(表A，方法d)R t =0.90分鐘；MS m/z：453.23(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.18(s,1H),9.01(s,1H),8.61(d,J=1.1Hz,1H),8.31(s,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.70(d,J=2.2Hz,1H),5.22(d,J=5.3Hz,1H),5.02(p,J=5.5Hz,1H),4.41(q,J=6.1Hz,1H),4.14(dd,J=9.7,1.2Hz,1H),4.07-3.94(m,2H),3.93(s,3H),3.90(d,J=9.6Hz,1H),3.13(s,3H),2.77(dt,J=13.3,8.7Hz,1H),2.47-2.32(m,6H),2.10(s,3H)。
步驟5：N-(3-(4-((反式)-3-羥基環丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在用氮氣吹掃的不銹鋼氫化容器中，添加在甲醇(25mL)中的氫氧化鈀(9.06mg，0.013mmol)，然後添加N-(3-(4-((反式)-3-(苄氧基)環丁氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.070g，0.129mmol)的溶液，並將混合物在60psi(H2氣體)，80℃下氫化5小時。然後將反應混合物經氮氣通過Celite®墊過濾，用甲醇洗滌並濃縮溶劑，以提供R-異構物產物(0.037g，61%產率)。LCMS(表A，方法d)R t =0.90分鐘；MS m/z：453.23(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.18(s,1H),9.01(s,1H),8.61(d,J=1.1Hz,1H),8.31(s,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.70(d,J=2.2Hz,1H),5.22(d,J=5.3Hz,1H),5.02(p,J=5.5Hz,1H),4.41(q,J=6.1Hz,1H),4.14(dd,J=9.7,1.2Hz,1H),4.07-3.94(m,2H),3.93(s,3H),3.90(d,J=9.6Hz,1H),3.13(s,3H),2.77(dt,J=13.3,8.7Hz,1H),2.47-2.32(m,6H),2.10(s,3H)。
表11中所示的化合物以與實例#11類似的方式由5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#11，步驟2-5。
65. 實例#12：( R)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡 -2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲
步驟1：(R)-三級丁基5-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。將在含有4Å分子篩的二(4.98mL)中的3-溴-5-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.625g，1.315mmol)(製備#12)、雙(頻哪醇合)二硼(0.501g，1.972mmol)和乙酸鉀(0.258g，2.63mmol)的混合物用氮氣吹掃約15分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.081g，0.099mmol)，然後在約95℃下加熱約2小時。將反應混合物經Celite®過濾至新燒瓶中並用二(4.98mL)沖洗。向濾液中添加(R)-2-碘-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡(0.443g，1.446mmol)(製備#19)、磷酸鉀(0.558g，2.63mmol)和水(0.996mL)。將反應脫氣20分鐘然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.081g，0.099mmol)。將反應加熱至約85℃，持續約20分鐘。將反應冷卻至室溫，用氮氣脫氣並添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(0.036g，0.039mmol)和(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(PaPH)(0.023g，0.079mmol)。將反應加熱至約85℃，持續約15分鐘。再添加另外150mg的(R)-2-碘-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡，並在約85℃下繼續加熱1小時。從加熱中移出反應並冷卻至室溫。添加80mL 5%半胱胺酸/NaHCO3水溶液，並萃取至10%甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM)(120mL)中。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其藉由矽膠層析法純化，用0%-5% MeOH/DCM隨後增加梯度至5%-10% MeOH/DCM洗脫，以提供產物(0.970g， 89%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.72分鐘；MS m/z：575(M+H)+。PMB=4-甲氧基苄基；Boc=三級丁氧基羰基。
步驟2：(R)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向在二氯乙烷(3.88mL)中的(R)-三級丁基5-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯(0.970g，1.165mmol)的溶液中添加三氟乙酸(TFA)(1.346mL，17.47mmol)。將反應加熱至約75℃，持續約23小時。添加更多TFA(0.449mL，5.82mmol)並加熱至約75℃，再持續2小時。用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應，直至水溶液呈弱鹼性，並用10%甲醇/二氯甲烷溶液萃取。將有機層經MgSO4乾燥並過濾，以提供濾液。將MgSO4溶解在水中並過濾以得到更多濾液。將兩種濾液合併，並減少體積以提供在約25mL溶液中的殘餘物，然後將其經由反相HPLC純化，用10%-50%乙腈/水(10mM乙酸銨緩衝液)洗脫，以提供產物(0.124g，30%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.63分鐘；MS m/z：355(M+H)+。
步驟3：(R)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向在乙腈(2.258mL)中的(R)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(0.064g，0.181mmol)和碳酸銫(0.118g，0.361mmol)的混合物中添加碘甲烷(0.012mL，0.199mmol)。將反應在室溫下攪拌約3.5小時。添加更多碘甲烷(4.52μL，0.072mmol)並在室溫下繼續攪拌約16小時。用水淬滅反應，添加乙酸乙酯並在減壓下去除有機層，以提供殘餘物，然後將其經由反相HPLC純化，用10%-65%乙腈/水(10mM乙酸銨緩衝液)洗脫，以提供產物(0.045g，61%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.74分鐘；MS m/z：369(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 8.98(s,1H),8.91(s,1H),8.57(d,J=1.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.46(s,2H),6.58(s,2H),4.28(dd,J=9.8,1.3Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.98-3.87(m,4H),3.16(s,3H), 2.71(dt,J=13.2,8.6Hz,1H),2.62-2.51(m,1H)。
表12a中所示的化合物以與實例#12類似的方式由3-溴-5-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#12)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#12，步驟2和步驟3。
表12b中所示的化合物以與實例#12類似的方式由3-溴-5-(3-(4-甲 氧基苄基)脲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#12)和相應的芳香族鹵化物合成，然後使用2,2-二氟環丙基4-甲基苯磺酸酯(製備#32)進行實例#12，步驟2和步驟3。使用表2，方法17經由手性SFC純化產物。
表12c中所示的化合物以與實例#12類似的方式由3-溴-5-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#12)和相應的芳香族鹵化物合成，然後使用(S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(製備#30)、(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(製備#35)或3-碘代氧雜環丁烷進行實例#12，步驟2和步驟3。
66. 實例#13：1-(1-甲基-3-(6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲
步驟1：3-(6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。將在含有4Å分子篩的二(14.0mL)中的3-溴-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.5g，1.408mmol)(製備#4)、雙(頻哪醇合)二硼(0.536g，2.112mmol)和乙酸鉀(0.414g，4.22mmol)的溶液用氮氣吹掃15分鐘，然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.115g，0.141mmol)。將反應密封並加熱至100℃，持續4小時。將加熱升至115℃並攪拌5小時。將反應冷卻，經Celite®過濾並濃縮。將物質溶解在二(12.80mL)中並向其中添加2-氯-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶(0.299g，1.760mmol)(製備#29)、碳酸銫(1.376g，4.22mmol)和水(1.2mL)。將所得溶液用氮氣吹掃15分鐘，然後添加另外的PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.115g，0.141mmol)。將反應容器密封並加熱至70℃，持續1小時。將反應冷卻至室溫，經Celite®過濾，用乙酸乙酯沖洗，並與5%半胱胺酸水溶液一起攪拌30分鐘，然後分層，隨後用乙酸乙酯萃取水溶液。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將產物經由矽膠層析法純化，用0%至25%甲醇/乙酸乙酯洗脫，以提供產物(0.197g，34%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.36分鐘；MS m/z：409.9(M+H)+。
步驟2：1-(3-(6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。將在室溫下的二氯甲烷(4.6mL)中的3-(6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.190g，0.464mmol)的溶液用三氟乙酸(0.358mL，4.64mmol)處理並在40℃下攪拌3小時。將反應減壓濃縮，以提供殘餘物，然後將其用乙醇超音波處理並濃縮，以提供產物(0.1g，69%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.67分鐘；MS m/z：309.8(M+H)+。
步驟3：1-(1-甲基-3-(6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。用碳酸銫(0.202g，0.621mmol)和硫酸二甲酯(0.029mL， 0.310mmol)處理在乙腈(3.1mL)中的1-(3-(6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(0.096g，0.310mmol)的懸浮液。允許將反應在40℃下攪拌2小時，然後第二次添加硫酸二甲酯和鹼。將反應再攪拌1小時並添加另一部分試劑，然後將反應加熱至50℃，持續16小時。將反應用水淬滅並用10%異丙基醇/二氯甲烷萃取，將合併的有機層經MgSO4乾燥並濃縮以提供殘餘物，將其經由反相HPLC純化，用0%-95%的0.1%乙酸銨水溶液：乙腈洗脫，以提供產物(0.017g，16%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.77分鐘；MS m/z：323.75(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 8.83(s,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.61(d,J=45.3Hz,2H),5.02-4.88(m,4H),4.46(p,J=7.7Hz,1H),3.91(s,3H)。
67. 實例#14：1-(3-(6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲
步驟1：3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。產物如實例#13步驟1所述使用3-溴-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#4)和2-溴-6-(3-((三級 丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶(製備#15)來製備(0.77g，57%產率)。LC/MS(表A，方法a)Rt=2.13分鐘；MS m/z：540(M+H)+。TBS=三級丁基二甲基矽基。Boc=三級丁氧基羰基。
步驟2：1-(3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。將含有以下混合物的微波小瓶在Biotage®微波中130℃下加熱20分鐘：在乙醇(EtOH)(12mL)與氨(在EtOH中2M)(2.85mL，5.70mmol)中的3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.769g，1.425mmol)。然後將反應在130℃下再次加熱16分鐘。將溶劑減壓濃縮。將產物經由矽膠層析法純化，用0%-10%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.342g，55%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.56分鐘；MS m/z：440(M+H)+。
步驟3：1-(3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。產物如實例#13步驟3所述使用1-(3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲來製備(0.159g，96%產率)LC/MS(表A，方法a)R t =1.69分鐘；MS m/z：454(M+H)+。
步驟4：1-(3-(6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向在四氫呋喃(THF)(2.87mL)中的1-(3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲(0.130g，0.287mmol)的溶液中添加四正丁基氟化銨(在THF中1M)(0.315mL，0.315mmol)。將反應在室溫下攪拌10分鐘。將反應減壓濃縮，以提供殘餘物，將其溶解在二甲基亞碸中並經由反相HPLC純化，用5%-75%乙腈/水(10mM乙酸銨緩衝液)洗脫，以提供產物級分，將產物級分濃縮並凍乾，以提供粗產物。將粗產物溶解在水中。5分鐘後，形成沈澱，然後將其過濾，用水 沖洗並在60℃的真空烘箱中乾燥。約3小時後，在濾液中形成另外的沈澱。在減壓下減少濾液的水量，經由過濾收集另外的沈澱，用水沖洗並在60℃的真空烘箱中乾燥。然後將過濾的沈澱合併，以提供產物(0.06g，68%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.67分鐘；MS m/z：340(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 8.77(s,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.61(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.35(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),6.61(s,2H),6.36(s,1H),5.19-5.04(m,2H),4.83-4.58(m,2H),3.90(s,3H)。
表14中所示的化合物以與實例#14類似的方式由5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#14，步驟2-4。以下表14還提供了實例#14.6的化合物的另外的合成方案和表徵。
68. 實例#14.6： N-(3-(4-(( R)-2-羥基丙氧基)-6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：5-乙醯胺基-3-(4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。向小瓶中裝入在含有4Å分子篩的二(10mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.25g，0.709mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(0.27g，1.06mmol)和乙酸鉀(0.139g，1.41mmol)。將反應用氮氣脫氣5分鐘然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.0.087g，0.106mmol)。將反應混合物加熱至100℃，持續2小時。將混合物冷卻至室溫。在單獨的小瓶中將4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-2-氯-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(0.285g，0.709mmol)(製備#43)和磷酸鉀(0.15g，0.709mmol)溶解在二(10mL)和水(2.0mL)中並用氮氣脫氣5分鐘，然後添加過濾的硼酸鹽溶液。將反應混合物密封並加熱至75℃，持續1小時。將混合物冷卻至室溫，並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%庚烷：乙酸乙酯洗脫，以提供產物(0.113g，25%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =2.33分鐘；MS m/z：641(M+H)+。
步驟2：N-(3-(4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向大型微波小瓶中裝入溶解在乙醇(15mL)中的5-乙醯胺基-3-(4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.113g，0.176mmol)。將反應在Biotage®微波中加熱 至140℃，持續45分鐘。將溶劑濃縮，以給出粗殘餘物，將其與乙腈一起研磨，以提供產物(0.095g，92%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.83分鐘；MS m/z：541(M+H)+。
步驟3：N-(3-(4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在圓底燒瓶中，將乙腈(15mL)中的N-(3-(4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.095g，0.176mmol)和碳酸銫(0.063g，0.193mmol)合併，以給出黃色溶液。添加在甲基三級丁基醚(MTBE)(0.176mL，0.351mmol)中的2.0M碘甲烷的溶液，並將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮並將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配。將合併的有機部分經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物(0.089g，91%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =1.95分鐘；MS m/z：555(M+H)+。
步驟4：N-(3-(4-((R)-2-羥基丙氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺向圓底燒瓶中裝入N-(3-(4-((R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.089g，0.160mmol)和四氫呋喃(THF)(20mL)。添加四正丁基氟化銨(TBAF)(0.209mL，0.209mmol，在THF中1M)並將混合物在環境溫度下攪拌2小時。去除溶劑，以給出產物殘餘物。將殘餘物經由反相HPLC純化，用20%-55%乙腈：乙酸銨含水緩衝液(10mM)洗脫，以給出所需產物(0.04g，55%產率，>99% ee)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.86分鐘；MS m/z：441(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.17(s,1H),9.05(s,1H),8.61(d,J=1.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.26(d,J=2.2Hz,1H),6.82(d,J=2.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.16(dd,J=9.7,1.2Hz,1H),4.08- 3.95(m,5H),3.93(s,3H),3.90(d,J=9.6Hz,1H),3.13(s,3H),2.78(dt,J=13.2,8.7Hz,1H),2.45-2.37(m,1H),2.09(s,3H),1.20(d,J=5.9Hz,3H)。
69. 實例#15：( R)-1-(3-(6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲
步驟1：(R)-1-(3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向含有1-(3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)尿素(實例#14，步驟2)和碳酸銫(0.267g，0.819mmol)的燒瓶中添加二甲基甲醯胺(DMF)(4.09mL)和(S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(0.135g，0.812mmol)(製備#30)。將反應在80℃下攪拌約4小時。將反應混合物減壓濃縮，以提供殘餘物，將其溶解在乙酸乙酯(40mL)中並用水(15mL)洗滌。分離有機層並再次用乙酸乙酯(10mL)洗滌水層。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(0.230g，82%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.70分鐘；MS m/z：510(M+H)+。TBS=三級丁基二甲基矽基。
步驟2：(R)-1-(3-(6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。產物如實例#14步驟4所述使用(R)-1-(3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲來製備(0.075g，55%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.74分鐘；MS m/z：396(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸- d 6)δ 8.78(s,1H),8.64(d,J=1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.70(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.36(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),6.60(s,2H),6.37(s,1H),5.34(dq,J=8.4,4.2Hz,1H),5.11(dd,J=6.3,2.4Hz,2H),4.66(d,J=6.3Hz,2H),4.13(td,J=8.3,6.0Hz,1H),4.07-3.91(m,2H),3.83(td,J=8.5,6.3Hz,1H),2.61-2.50(m,1H),2.40-2.14(m,1H)。
表15中所示的化合物以與實例#15類似的方式由1-(3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)尿素(實例#14，步驟2)和相應的烷基化劑合成。
70. 實例#16和#16a：( R)- N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺和 (S)- N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：5-乙醯胺基-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。產物如實例#2步驟1所述使用5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(製備#20，步驟1)來製備(0.55g，79%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.45分鐘；MS m/z：453(M+H)+。
步驟2：N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。產物如實例#2步驟2所述使用5-乙醯胺基-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯來製備(0.35g，81%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.83分鐘；MS m/z：353(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺和(S)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。產物如實例#2步驟3所述使用N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺來製備。將產物經由手性SFC進一步純化(表2，方法12)，以提供R-異構物(0.127g，36%產率，>99% ee，R t =2.78分鐘)和S-異構物(0.132g，37%產率，99% ee，R t =2.71分鐘)。LC/MS(表A，方法d)R t =1.45分鐘；MS m/z：453(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.21(s,1H),9.06(s,1H),8.63(d,J=1.1Hz,1H),8.30(s,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.27(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),4.20(dd,J=9.7,1.3Hz,1H),4.09-3.96(m,2H),3.93(d,J=10.1Hz,4H),3.12(s,3H),2.77(dt,J=13.1,8.7Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.10(s,3H)。
71. 實例#17和#17a： N-(1-((反式)-3-氰基環丁基)-3-(6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺和 N-(1-((順式)-3-氰基環丁基)-3-(6-(( R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。產物如實例#2步驟1所述使用5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和(R)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(製備#20)來製備(1.02g，80%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.46分鐘；MS m/z：453.16(M+H)+。Boc=三級丁氧基羰基。
步驟2：(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。產物如實例#11步驟2所述使用(R)-三級丁基5-乙醯胺基-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯來製備(0.516g，56%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.80分鐘；MS m/z：353.09(M+H)+。
步驟3：N-(1-((反式)-3-氰基環丁基)-3-(6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃- 3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺和N-(1-((順式)-3-氰基環丁基)-3-(6-((R)-3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在反應小瓶中添加在二甲基甲醯胺(5mL)中的(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.516g，1.464mmol)。添加碳酸銫(1.431g，4.39mmol)和3-氰基環丁基甲磺酸酯(0.513g，2.93mmol)(製備#31)並將混合物在85℃下加熱16小時。將反應冷卻至室溫，然後用水(20mL)和二氯甲烷(DCM)(40mL)稀釋。分離各層並用DCM(20mL)萃取水層。將合併的有機層經MgSO4乾燥並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由手性HPLC純狐(表2，方法13)，以提供反式異構物產物(0.162g，24%產率，>99% ee，R t =8.2分鐘)LC/MS(表A，方法d)R t =1.09分鐘；MS m/z：432.17(M+H)+，和順式異構物產物(0.1g，15%產率，>99% ee，R t =10.9分鐘)。LC/MS(表A，方法d)R t =1.09分鐘；MS m/z：432.17(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.21(s,1H),9.09(s,1H),8.73(d,J=1.0Hz,1H),8.60(s,1H),7.85(dd,J=8.0,7.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.29(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),5.58-5.46(m,1H),4.21(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),4.09-3.96(m,2H),3.92(d,J=9.6Hz,1H),3.59-3.49(m,1H),3.12(s,3H),3.08-2.88(m,4H),2.78(dt,J=13.1,8.7Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.10(s,3H)。
表17中所示的化合物以與實例#17類似的方式由5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和相應的芳香族鹵化物合成，然後進行實例#17，步驟2和步驟3。
72. 實例#18和#18a：( R)- N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺和(R)-N-(1-(3-氟代氧雜環丁烷-3-基)-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-N-(1-(3-氟代氧雜環丁烷-3-基)-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。用氧雜環丁烷-3-酮(0.204g，2.84mmol)和雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.576mL，3.12mmol) 處理在二甲基乙醯胺(4.73mL)中的(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.500g，1.419mmol)(實例#17，步驟2)的溶液。允許將反應在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.252g，41%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =1.05分鐘；MS m/z：427.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.36(s,1H),9.19(s,1H),8.65(s,1H),8.42(d,J=1.0Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.85(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.38(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),5.52-5.38(m,2H),5.30(dd,J=15.1,8.8Hz,2H),4.23(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),4.10-3.97(m,2H),3.93(d,J=9.7Hz,1H),3.13(s,3H),2.12(s,3H)。
步驟2：(R)-N-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將在四氫呋喃(THF)(2.345mL)中的(R)-N-(1-(3-氟代氧雜環丁烷-3-基)-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.100g，0.234mmol)冷卻至-78℃並用甲基溴化鎂(在THF中3M)(0.391mL，1.172mmol)處理。將反應攪拌至室溫，持續2小時。用甲醇淬滅反應並使用反相HPLC純化，用5%-95%乙腈/水(5mM氯化銨)洗脫，並將產物級分合併，濃縮並凍乾，以提供產物(0.051g，48%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.98分鐘；MS m/z：423.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.22(s,1H),9.14(s,1H),8.38-8.33(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.78(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.29(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),5.20(d,J=6.6Hz,2H),4.86(d,J=6.7Hz,2H),4.22(dd,J=9.7,1.3Hz,1H),4.10-3.96(m,3H),3.92(d,J=9.6Hz,1H),3.12(s,3H),2.11(s,3H),1.89(s,3H)。
73. 實例#19：( R)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)脲
步驟1：(R)-三級丁基5-溴-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯。向燒瓶中裝入在二(12.91mL)和水(3.23mL)的混合物中的(R)-2-溴-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(1.00g，3.87mmol)(製備#20)、5-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.459g，5.81mmol)(製備#34)和碳酸鈉(1.23g，11.62mmol)。將反應用氮氣流脫氣10分鐘然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.158g，0.194mmol)。將反應加熱至80℃，持續30分鐘。然後將反應冷卻至室溫，倒入5%半胱胺酸水溶液中並用乙酸乙酯萃取。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.955g，36%產率，60%純度)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.97分鐘；MS m/z：474,476(M+H)+。
步驟2：(R)-5-溴-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。向微波小瓶中裝入在乙醇(6.17mL)中的(R)-三級丁基5-溴-3- (6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸酯(0.900g，1.233mmol)(60%純度)。將反應在Biotage®微波中150℃下加熱20分鐘。將乙醇減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.305g，66%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.26分鐘；MS m/z：374,376(M+H)+。
步驟3：(R)-5-溴-1-(3-氟代氧雜環丁烷-3-基)-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。向小瓶中裝入(R)-5-溴-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.3g，0.802mmol)並溶解在二甲基乙醯胺(2.67mL)中，然後添加氧雜環丁烷-3-酮(0.094mL，1.603mmol)和雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.325mL，1.764mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應冷卻至0℃，然後用水緩慢淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-10%甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.215g，60%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.50分鐘；MS m/z：48,450(M+H)+。
步驟4：(R)-5-溴-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。向小瓶中裝入(R)-5-溴-1-(3-氟代氧雜環丁烷-3-基)-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.165g，0.368mmol)並溶解在四氫呋喃(THF)(1.4mL)中。將反應冷卻至0℃，然後逐滴添加甲基溴化鎂(在THF中3M)(0.368mL，1.104mmol)。將反應經30分鐘攪拌溫熱至室溫。用甲醇淬滅反應並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供產物(0.076g，47%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =1.44分鐘；MS m/z：444,446(M+H)+。
步驟5：(R)-1-(3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲。向小瓶中裝入在二(1.6 mL)中的(R)-5-溴-3-(6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.075g，0.169mmol)、脲(0.020g，0.338mmol)、2-甲基丙-2-酯鉀(0.047g，0.422mmol)。將反應脫氣10分鐘，然後添加[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)(BrettPhos Pd G3)(7.66mg，8.44μmol)並將反應加熱至85℃，持續1小時。將反應冷卻至室溫，用水淬滅，濃縮成殘餘物，然後將其經由反相HPLC純化，用30%-75%在乙腈中的0.1%乙酸銨洗脫，以提供產物(0.010g，14%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.94分鐘；MS m/z：424(M+H)+。1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d 6)δ 8.86(s,1H),8.54(s,1H),8.27(s,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),5.15(d,J=6.4Hz,2H),4.81(d,J=6.6Hz,2H),4.26-4.15(m,1H),3.90(d,J=9.7Hz,1H),2.72-2.61(m,2H),1.84(s,3H),1.60(s,7H)。
74. 實例#20和#20a：( R)- N-(3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺和( S)- N-(3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：5-乙醯胺基-3-(4-乙醯氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。產物如實例#2步驟1所述使用5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(製備#1)和2-氯-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基乙酸酯(製備#36)來製備(0.87g，43%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.46分鐘；MS m/z：511.19(M+H)+。
步驟2：N-(3-(4-羥基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。產物如實例#11步驟2所述使用5-乙醯胺基-3-(4-乙醯氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯來製備(0.396g，60%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.51分鐘；MS m/z：369.16(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺和(S)-N-(3-(4-甲氧基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。在反應小瓶中添加在乙腈(10.75mL)中的N-(3-(4-羥基-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.396g，1.075mmol)、碘甲烷(0.067mL，1.075mmol)和碳酸銫(0.350g，1.075mmol)，以給出懸浮液。將反應在室溫下攪拌6小時，過濾並減壓濃縮。將產物經由矽膠層析法純化，用0%-50%甲醇/二氯甲烷洗脫，以給出外消旋物質，將其經由手性HPLC進一步純化(表2，方法18)，以提供R-異構物(0.003g，1%產率，>99% ee，R t =16.41分鐘)和S-異構物(0.040g，9%產率，>99% ee，R t =19.48分鐘)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.98分鐘；MS m/z：397(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.19(s,1H),9.05(s,1H),8.61(d,J=1.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),6.83(d,J=2.1Hz,1H),4.16(d,J=9.5Hz,1H),4.10-3.87(m,3H),3.93(s,3H),3.91(s.3H),3.14(s,3H),2.78(dt,J=13.3,8.7Hz,1H),2.41(dd,J=12.8,6.0Hz,1H),2.09 (s,3H)。
75. 實例#21和#21a：( S)- N-(3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺和( R)- N-(3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：5-乙醯胺基-3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。向小瓶中裝入在含有4Å分子篩的二(19mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.7g，4.84mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(2.2g，8.8mmol)、乙酸鉀(0.864g，8.8mmol)。將反應用氮氣脫氣5分鐘然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM加合物)(0.269g，0.33mmol)。將反應加熱至95℃，持續2小時。將反應冷卻至室溫並過濾。在單獨的小瓶中，將(3-6-氯吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.94g，4.4mmol)(製備#44)和磷酸鉀(1.8g，8.8mmol)溶解在二(19mL)和水(6mL)中並用氮氣脫氣5分鐘，然後添加過濾的硼酸鹽溶液、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(0.121g，0.132mmol)和(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛 烷(PaPH)(0.077g，0.264mmol)。將反應密封並加熱至80℃，持續2小時。將反應冷卻至室溫，並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，然後用7%甲醇：二氯甲烷沖洗，以提供產物(0.76g，38%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.30分鐘；MS m/z：453(M+H)+。
步驟2：N-(3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向微波小瓶中裝入5-乙醯胺基-3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(760mg，1.680mmol)和乙醇(6mL)。將反應加熱至130℃，持續約30分鐘。將反應冷卻至室溫並減壓濃縮，以提供產物(0.61g，100%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.70分鐘；MS m/z：353(M+H)+。
步驟3：((R)-N-(3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺和((S)-N-(3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向小瓶中裝入N-(3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(340mg，0.965mmol)和乙腈(6mL)，然後添加碳酸銫(472mg，1.44mmol)和碘甲烷(30.2μl，0.482mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應並用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾，以提供外消旋產物(0.315g)。將外消旋物經由手性HPLC進一步純化(表B，方法20)，以提供R-異構物(0.107g，30%產率，>97% ee，R t =13.44分鐘)和S-異構物(0.0.108g，30%產率，>97% ee，R t =15.88分鐘)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.77分鐘；MS m/z：367(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.13(s,1H),9.04(s,1H),8.57(d,J=1.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.06(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),4.74-4.69(m,1H),4.09(d,J=8.7Hz,1H),3.95(d,J =8.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.88-3.76(m,2H),3.73-3.64(m,2H),2.41-2.19(m,3H),2.06(s,3H)。
76. 實例#22：( S)- N-(3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：N-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將在二(186mL)中的N-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(10g，37.3mmol，製備#2)、4Å分子篩、乙酸鉀(12.81g，131mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(28.4g，112mmol)的漿液脫氣10分鐘，然後添加二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(1.778g，3.73mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(1.708g，1.865mmol)。將混合物加熱至90℃保持16小時。將溶劑濃縮，以提供殘餘物，將其用乙醚重新漿化約1小時，然後經由過濾收集，以提供產物(2.7g，23%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.76分鐘；MS m/z：316(M+H)+。
步驟2：(S)-N-(3-(6-(3-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向燒瓶中裝入在二(4.8mL)和水(1mL)中的(S)-(3-(6-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)四氫呋喃-3-基)甲醇(350mg，1.15mmol，製備#45a)、N-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(402mg，1.2mmol)和碳酸銫(755mg，2.3mmol)並用氮氣流脫氣10分鐘，然後添加(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)(XPhos Pd G3)(49 mg，0.058mmol)。將反應加熱至85℃，持續30分鐘，然後冷卻至室溫並倒入5%半胱胺酸水溶液中。將混合物用50mL乙酸乙酯稀釋並分離有機部分，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-15%甲醇：二氯甲烷洗脫，以提供產物(0.272g，57%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.83分鐘；MS m/z：411(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.12(s,1H),9.05(s,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.48(d,J=1.2Hz,1H),6.98(d,J=1.2Hz,1H),4.72(t,J=5.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.10(d,J=8.8Hz,1H),3.93(d,J=8.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.88-3.77(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.36(s,3H),2.35(ddd,J=12.6,8.5,7.1Hz，1H),2.25(ddd,J=12.8,7.6,5.6Hz,1H),2.06(s,3H)。
表22a和表22b中所示的化合物以類似於實例#22的方式由N-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(實例#22，步驟1)和相應的芳香族鹵化物合成。
77. 實例#23：( R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-5-氯-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。將含有碘化銅 (I)(0.069g,0.361mmol)的(R)-4-(甲氧基甲基)-2-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶(1.695g，3.31mmol，製備#40)和5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.232g，3.01mmol；參見PCT公開號WO 2015026683)的溶液在甲苯(15mL)中攪拌，同時用氮氣鼓泡約20分鐘。將四(三苯基膦)鈀(0)(0.348g，0.301mmol)添加至反應混合物中，並將反應加熱至100℃過夜。將反應冷卻至室溫並用水淬滅並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其經由矽膠層析法純化，用0%-100%乙酸乙酯：庚烷洗脫，以提供產物(0.45g，30%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =2.09分鐘；MS m/z：505,507(M+H)+。SEM=2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基。
步驟2：(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將在二甲胺(3.0mL)中的(R)-5-氯-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.458g，0.907mmol)、乙醯胺(0.107g，1.814mmol)和碳酸銫(0.886g，2.72mmol)的溶液用氮氣鼓泡30分鐘，然後添加[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)(BrettPhos Pd G3)(0.082g，0.091mmol)。將反應加熱至120℃，持續40分鐘。將反應冷卻至室溫並通過Celite®過濾，用乙酸乙酯沖洗。將濾液用水稀釋，分離各層並用乙酸乙酯萃取水層三次。將合併的有機層依次用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(0.47g，100%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.75分鐘；MS m/z：528(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向燒瓶中裝入在四氫呋喃(4.5mL， 4.54mmol)中的(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.47g，0.907mmol)和1M四丁基氟化銨溶液。將反應在Biotage®微波中加熱至100℃，持續1小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取並將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物(0.36g，100%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.90分鐘；MS m/z：398(M+H)+。
步驟4：(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙醯胺。用碳酸銫(0.591g，1.814mmol)和硫酸二甲酯(0.095mL，0.998mmol)處理在乙腈(9.0mL)中的(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.360g，0.907mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其藉由矽膠層析法純化，用0%至15%甲醇：二氯甲烷洗脫，然後藉由反相HPLC進一步純化，用25%至75% 10mM乙酸銨水溶液：乙腈洗脫，以提供產物(0.05g，13%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =1.05分鐘；MS m/z：412(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.45(s,1H),9.17(s,1H),8.98(t,J=1.0Hz,1H),8.03-7.96(m,1H),7.40(dd,J=1.6,0.7Hz,1H),4.59(d,J=0.9Hz,2H),4.25-4.20(m,4H),4.09(td,J=8.3,4.2Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.92(d,J=9.5Hz,1H),3.41(d,J=0.6Hz,3H),3.13(d,J=0.6Hz,3H),2.81(dt,J=13.2,8.6Hz,1H),2.52(s,9H),2.50(s,6H),2.46(s,1H),2.13(d,J=0.7Hz,3H)。
78. 實例#24：(R)-2-羥基-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺，鹽酸鹽。將在二(12mL)中的(R)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(1.0g，2.43mmol，實例#2)和HCl水溶液(2.4mL，12.2mmol，5N)的溶液加熱至80℃，持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將剩餘的殘餘物與乙醇共沸並在真空烘箱中乾燥，以給出產物(0.98g，99%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =0.77分鐘；MS m/z：369(M+H)+。
步驟2：(R)-2-羥基-N-(3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。將(R)-3-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺，HCl鹽溶解在二氯甲烷(DCM)(8mL)和吡啶(2mL)的混合物中。添加乙醯氧基乙醯氯(0.54mL，5.08mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮並在甲醇(MeOH)(12mL)中回收，然後添加碳酸鉀(1.1g，2.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。過濾掉過量的鹽並將剩餘的濾液減壓濃縮。然後將殘餘物溶解在DCM中並用水洗滌。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出粗物質。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%-10%在乙酸乙酯中的MeOH洗脫，以給出所需產物(0.78g，77%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.93分鐘；MS m/z：427(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 9.32(s,1H),9.08(s,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.60(d,J=1.2Hz,1H),7.18(d,J=1.2Hz,1H),5.82(t,J=5.9Hz,1H),4.50(s,2H),4.17(dd,J =9.7,1.2Hz,1H),4.06-3.95(m,4H),3.91(s,3H),3.89(d,J=9.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.09(s,3H),2.77(dt,J=13.2,8.7Hz,1H),2.44-2.37(m,1H)。
79. 實例#25：( R)-N-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺
步驟1：(R)-5-乙醯胺基-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯。向小瓶中裝入在含有4Å分子篩的二(180mL)中的5-乙醯胺基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(7.5g，21.2mmol)(製備#1)、雙(頻哪醇合)二硼(7.7g，30.3mmol)和乙酸鉀(4.9g，50.5mmol)。將混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後添加1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.41g，0.451mmol)和Pd2(dba)3(0.64g，0.70mmol)。將反應加熱至85℃，持續約5小時。將混合物冷卻至室溫。在單獨的小瓶中將(R)-2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶(5.81g，20.19mmol)(製備#48)和磷酸鉀(12.8g，60.6mmol)溶解在水(20mL)中，並將混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後添加過濾的硼酸鹽溶液。將混合物密封並加熱至70℃，持續90分鐘。將混合物冷卻至室溫並用5%碳酸氫鈉/L-半胱胺酸水溶液(200mL)洗滌。劇烈攪拌混合物。攪拌過夜後，形成黃褐色沈澱。藉由真空過濾分離固體，用去離子水沖洗，用乙腈沖洗，並在60℃的真空烘箱中 乾燥，以給出所需產物(5.75g，53%產率)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.39(s,1H),9.18(s,1H),9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.62(s,1H),7.59(d,J=2.2Hz,1H),6.98(d,J=2.2Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),4.20(dd,J=9.7,1.2Hz,1H),4.08-3.94(m,2H),3.91(d,J=9.6Hz,1H),3.76-3.65(m,2H),3.34(s,3H),3.13(s,3H),2.75(dt,J=13.2,8.7Hz,1H),2.11(s,3H),1.69(s,10H)。
步驟2：(R)-N-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向大型微波小瓶中裝入溶解在乙醇(15mL)中的(R)-5-乙醯胺基-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.00g，3.81mmol)。將混合物在Biotage®微波中加熱至150℃，持續20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然後在冰浴中冷卻。藉由真空過濾分離形成的沈澱，並用乙腈沖洗，以給出產物(1.15g，69%產率)。LC/MS(表A，方法b)R t =0.85分鐘；MS m/z：427(M+H)+。
步驟3：(R)-N-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺。向燒瓶中裝入在乙腈(44mL)中的(R)-N-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(2.0g，4.8mmol)、碳酸銫(4.78g，14.6mmol)和碘甲烷(0.321mL，5.13mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用在二氯甲烷(DCM)中的100mL 10%甲醇(MeOH)稀釋並過濾。用在DCM中的另外的10% MeOH沖洗固體後，將濾液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，然後經由矽膠層析法純化，用0%-10%在DCM中的MeOH洗脫，以給出所需產物(1.9g，90%產率，94% ee)。LC/MS(表A，方法d)R t =0.97分鐘；MS m/z：441(M+H)。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 10.17(s,1H),9.04(s,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),6.83(d,J=2.1Hz,1H),4.34-4.23(m,2H),4.16(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),4.07-3.95(m,2H),3.93(s,3H), 3.90(d,J=9.6Hz,1H),3.76-3.67(m,2H),3.34(s,3H),3.13(s,3H),2.77(dt,J=13.1,8.7Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.09(s,3H)。
80. 實例#26：( R)- N-(3-(4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥基乙醯胺
步驟1：(R)-3-(4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺，鹽酸鹽。將在二(6mL)中的(R)-N-(3-(4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醯胺(0.280g，0.67mmol，實例#2.8)和HC1水溶液(1mL，5.4mmol，5N)的溶液加熱至70℃，持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮，以給出所需的粗產物(0.25g，99%產率)。LC/MS(表A，方法a)R t =1.05分鐘；MS m/z：375(M+H)+。
步驟2：(R)-N-(3-(4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥基乙醯胺。向在二氯甲烷(DCM)(3.3mL)中的(R)-3-(4-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺鹽酸鹽(0.276g，0.67mmol)的溶液中添加吡啶(0.43mL，5.3mmol)和乙醯氧基乙醯氯(0.18mL，1.68mmol)。將反應混合物攪拌約16小時。添加另外的吡啶(0.43mL，5.38mmol)和乙醯氧基乙醯氯(0.181ml，1.680mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。藉由添加NH4Cl淬滅反應，並將混合物萃取至乙酸乙酯(EtOAc)中。將合併的有機萃取物用NaHCO4和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物收集在甲醇 (MeOH)(3.3mL)中並添加碳酸鉀(0.27g，2.01mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌約2小時。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅，並將用EtOAc萃取混合物。將有機部分經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗物質經由矽膠層析法純化，用0%-8% MeOH/DCM洗脫，以給出所需產物(0.14g，46%產率)。LC/MS(表A，方法d)R t =1.02分鐘；MS m/z：433(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d 6)δ 9.43-9.32(m,1H),9.13(s,1H),8.67(d,J=1.0Hz,1H),8.50(s,1H),7.87(qd,J=0.8Hz,1H),7.41(dt,J=1.8,0.9Hz,1H),7.31-6.95(m,1H),5.85(t,J=5.9Hz,1H),4.23(dd,J=9.6,1.3Hz,1H),4.14-3.98(m,4H),3.97-3.91(m,4H),3.16(s,3H),2.83(dt,J=13.2,8.6Hz,1H),2.49-2.43(m,1H)。
測定方法 1. TYK2(TYK2/JAK2 PSTAT4 T-BLAST)α篩選測定
已知IL-12藉由IL-12受體經由Jak2和/或Tyk2轉導其訊號。由於這個原因，藉由測定T-blast細胞中IL-12誘導的STAT4的磷酸化的抑制來測量針對Tyk2/Jak2的活性。根據該等測試，確定了測試化合物的EC50(50%最大響應的有效濃度)值，單位為μM。如果該等化合物在Jak2(PTAT5 UT7)α篩選測定中顯示出最小活性(例如，>25μM活性)，則規定來自Tyk2(Tyk2/Jak2 T-Blast)α篩選測定的活性由Tyk2的抑制驅動。參見例如，Sohn等人，J.Immunology[免疫學雜誌](2013)2205-2216。
a. 材料
細胞類型：冷凍的原代植物凝集素(PHA)T-Blast；培養基：洛斯維公園紀念所(Roswell Park Memorial Institute，RPMI)1640培養基、10%熱滅活的胎牛血清(FBS)、1%青黴素/鏈黴素(Pen-Strep)、10mM羥乙基哌乙磺酸(HEPES)、10ng/mL重組人介白素-12(rhIL-12)；測定培養基：漢克平衡鹽溶液(Hank’s Balanced Salt Solution，HBSS)，無酚紅。
b. 板製備
化合物稀釋：
i. 自動化的11點1：3稀釋曲線：在Corning 96孔聚丙烯板的第1列中分配2.5mM最高濃度。將二甲基亞碸(DMSO)添加至第12列中用作高和低對照。經由Hamilton Microlab Star儀器將20μL原液添加至板上的40μL DMSO中，將化合物1：3連續稀釋。
ii. 化合物的培養基稀釋：藉由將4μL化合物添加至Corning 96孔聚丙烯板(現在係2% DMSO)中的196μL測定培養基中，將連續稀釋的化合物在測定培養基中1：50稀釋。
iii. 在測定板上鋪板：將2.5μL在培養基中連續稀釋的化合物一式兩份地鋪板在384孔灰色Alphaplate(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))上。水平鋪板技術重複，使得每行含有11點化合物曲線。
將來自過夜培養物的原代T-Blast離心，在測定培養基中洗滌一次並沈澱。對T-Blast計數並以12,500,000個細胞/mL重懸浮。將5μL T-Blast懸浮液添加至含化合物的384孔Alphaplate的每個孔中，體積為7.5μL。最終DMSO：0.5%。最終化合物的最高濃度：12.5μM。將細胞和化合物在37℃和5% CO2下預孵育30分鐘。
c. IL-12刺激
藉由將48μL 5μg/mL rhIL-12添加至4.95mL測定培養基中製備重組人介白素-12(rhIL-12)的4X工作原液。將2.5μL 4X工作稀釋液rhIL-12添加至測定板的第1-23列中，最終的rhIL-12濃度為12ng/mL。將2.5μL測定培養基添加至第24列中用作低對照孔。最終反應體積為10μL。將板在37℃和5% CO2下孵育20分鐘。
d. 細胞裂解
將2.5μL 5X裂解緩衝液(珀金埃爾默公司)添加至Alphaplate的每個孔中。將板在室溫下在軌道振盪器上孵育30分鐘。
e. 蛋白質(A)受體珠粒製備：
使用PerkinElmer SureFire Ultra pSTAT4(酪胺酸693)測定來定量磷酸化的訊號轉導及轉錄激活因子4(Phosphorylated Signal Transducer and Activator of Transcription 4，pSTAT4)。每個孔使用以下體積製備蛋白質A受體珠粒的主混合物：2.82μL反應緩衝液1；2.82μL反應緩衝液2；0.48μL激活緩衝液(使用前溫熱至37℃)；和0.12μL受體珠粒。向每個孔中添加6μL並用箔覆蓋。最終體積為16μL。在室溫下以500rpm(每分鐘轉數)在軌道振盪器上振盪2小時。
f. 鏈黴親和素供體珠粒製備：
每個孔使用以下體積製備蛋白質A供體珠粒的主混合物：5.88μL稀釋緩衝液和0.12μL受體珠粒。向每個孔中添加6μL並用箔覆蓋。最終體積為24μL。在室溫下以500rpm在軌道振盪器上振盪過夜。在Perkin Elmer Envision上讀取板。將原始數據登錄Assay Explorer中並生成劑量-響應曲線以報告基於來自高對照(第23列)和低對照(第24列)的活性百分比的EC50數據。
2. JAK1(PSTAT3 TF1)α篩選測定
已知IL-6藉由IL-6受體經由Jak1轉導其訊號。因此，藉由測定TF1細胞中IL-6誘導的STAT3的磷酸化的抑制來測量針對Jak1的活性。根據該等測試，確定了測試化合物的EC50(50%最大響應的有效濃度)值，單位為μM。
a. 材料
細胞類型：TF1細胞；培養基：RPMI 1640培養基、2mM L-麩醯胺酸，10%熱滅活的胎牛血清(FBS)、10mM羥乙基哌乙磺酸(HEPES)和2ng/mL重組人介白素-6(IL-6)；測定培養基：杜爾貝科改良的伊格爾培養基 (Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)，含2mM L-麩醯胺酸、10mM HEPES、100U/mL青黴素/鏈黴素、1.5g/L碳酸氫鈉、4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸鈉、10%熱滅活的FBS；化合物製備：將化合物溶解在100%二甲基亞碸(DMSO)中。
b. 板製備
第一天-使細胞饑餓：將4個燒瓶用於一個384板(以1000rpm減速旋轉10分鐘並添加RPMI 1640培養基、2mM L-麩醯胺酸、10% FBS、10mM HEPES且無IL-6-孵育過夜)。
第二天-化合物稀釋：
i. 手動8點1：5稀釋曲線：在Corning 96孔聚丙烯板的第A行，第2-12列中分配5mM最高濃度。將DMSO分配在位置A01用作低和高對照。藉由將10μL原液添加至板中的40μL DMSO中將化合物1：5連續稀釋。
ii. 化合物的培養基稀釋：藉由將4μL化合物添加至Corning 96孔聚丙烯板中的46μL測定培養基中，將連續稀釋的化合物在測定培養基中1：12.5進一步稀釋。
384 α篩選板設置：從測定培養基稀釋板轉移2.5μL/孔的化合物溶液。重複係垂直的，96孔稀釋板的一列兩次進入在384孔板上的一列。以5μL鋪板1x105個饑餓細胞/孔。減速旋轉後，將細胞在10mL DMEM培養基中洗滌。在測定培養基中培養細胞。對活細胞計數。乘以稀釋因子和10,000(常數)以獲得活細胞的濃度。乘以用於培養細胞的測定培養基的體積以獲得活細胞的總數。除以20,000,000個細胞/mL以獲得所需的體積。將細胞以5μL/孔鋪板在灰色α篩選384孔板中。旋轉板，使內容物以300rpm進入孔的底部，持續60秒。最終化合物的最高濃度：25μM。用粘合劑密封並輕輕拍打。在37℃下將板孵育30分鐘。
c. IL-6刺激(pSTAT3)
一旦細胞進入培養箱，立即製備IL-6的工作原液(100ng/mL最終濃度)。IL-6原液=含0.1%牛血清白蛋白的磷酸鹽緩衝鹽水中的10μg/mL的IL-6。藉由向1440μL測定培養基中添加60μL IL-6原液進行1：25稀釋。向每個孔中添加2.5μL IL-6。以300rpm短暫旋轉板；在用粘合密封件覆蓋之前輕輕拍打板。在37℃下將板孵育30分鐘。
d. 細胞裂解
向每個孔中添加2.5μL 5X裂解緩衝液。在室溫下在軌道振盪器上孵育10分鐘。
e. 蛋白質(A)受體珠粒製備：
使用PerkinElmer SureFire pSTAT3(酪胺酸705)測定來定量磷酸化的訊號轉導及轉錄激活因子3(pSTAT3)。計算所需的總體積(孔x 15μL x 25%)。將總體積除以5以獲得激活緩衝液的體積。從總體積中減去激活緩衝液的體積並除以40以獲得受體珠粒(最後添加)的體積。總體積-受體珠粒體積-激活緩衝液=反應緩衝液的體積。向每個孔中添加15μL並用箔覆蓋。以500rpm在軌道振盪器上振盪2小時。
f. 鏈黴親和素供體珠粒製備：
計算所需的總體積(孔x 6μL x 25%)。將總體積除以20以獲得供體珠粒(最後添加)的體積。從總體積中減去供體珠粒的體積以獲得稀釋緩衝液的體積。向每個孔中添加6μL並用箔覆蓋。以500rpm在軌道振盪器上振盪過夜。
在Perkin Elmer Envision上讀取板。將原始數據登錄Assay Explorer中並生成劑量-響應曲線以報告基於活性百分比的EC50數據。
3. JAK2(PSTAT5 UT7)α篩選測定
已知紅細胞生成素(EPO)藉由EPO受體經由Jak2轉導其訊號。因 此，藉由測定UT7細胞中EPO誘導的STAT5的磷酸化的抑制來測量針對Jak2的活性。根據該等測試，確定了測試化合物的EC50(50%最大響應的有效濃度)值，單位為μM。
a. 材料
細胞類型：將UT7細胞工程化為表現紅細胞生成素(EPO)受體；培養基：杜爾貝科改良的伊格爾培養基(DMEM)，含2mM L-麩醯胺酸、10mM羥乙基哌乙磺酸(HEPES)、10%熱滅活的胎牛血清(FBS)和EPO原液(在250μL中5000U，需要5U/mL，所以向1L培養基中添加250μL)；測定培養基：5% FBS超低IgG和1% Pen/Strep。在100%二甲基亞碸(DMSO)中配製化合物。
b. 板製備
第一天-使細胞饑餓：將4個燒瓶用於一個384板(以1000rpm減速旋轉10分鐘並添加不含EPO的DMEM)。
第二天-化合物稀釋：
i. 手動8點1：3稀釋曲線：在Corning 96孔聚丙烯板的第A行，第2-12列中分配5mM最高濃度。將DMSO分配在位置A01用作低和高對照。藉由將10μL原液添加至板中的20μL DMSO中，將化合物1：3連續稀釋。
ii. 化合物的培養基稀釋：藉由將4μL化合物添加至Corning 96孔聚丙烯板中的196μL測定培養基中，將連續稀釋的化合物在測定培養基中1：50稀釋。
384 α篩選板設置：從最後一個稀釋板轉移2.5μL/孔的化合物溶液。重複係垂直的，使得96孔稀釋板的一列兩次進入在384孔板上的一列。以5μL鋪板1x105個饑餓細胞/孔。減速旋轉後，在10mL漢克平衡鹽溶液(HBSS)中洗滌細胞。對活細胞計數。乘以稀釋因子和10,000(常數)以獲得活細胞的濃度。乘以細胞體積以獲得活細胞的總數。除以20,000,000個細胞/mL以獲得所需的體積。減去原始體積以獲得要添加的體積以獲得細胞的最終濃度。如果需要，在儲 器中混合，確保所有細胞團塊破碎(如果沒有破碎，則將它們從懸浮液中移除)。將細胞以5μL/孔鋪板在灰色α篩選384孔板中。旋轉板，使內容物以400rpm進入孔的底部，持續2分鐘。最終化合物的最高濃度：25μM。用粘合劑密封並輕輕拍打。將細胞在37℃下孵育30分鐘。
c. EPO刺激(pSTAT5)
一旦細胞進入培養箱中，立即製備EPO的工作原液(1nM最終測定濃度)。EPO原液=在檸檬酸鈉緩衝液中的2860nM無菌過濾液體(含有5.9g檸檬酸鈉、5.8g氯化鈉和0.06g檸檬酸的1升ddH2O)。藉由將4.4μL EPO原液添加至95.6μL測定培養基中進行1：22.72稀釋，然後根據測定板需要的體積再次1：250稀釋。使用測定培養基來定積。向每個孔中添加2.5μL EPO。以400rpm短暫旋轉板；在用粘合密封件覆蓋之前輕輕拍打板。將細胞在37℃下孵育20分鐘。
d. 細胞裂解
向每個孔中添加2.5μL 5X裂解緩衝液。以400rpm短暫旋轉板。在室溫下(在軌道振盪器上)孵育10分鐘。
e. 蛋白質(A)受體珠粒製備：(光敏感的)
使用PerkinElmer SureFire pSTAT5(酪胺酸694/699)測定來定量磷酸化的訊號轉導及轉錄激活因子5(pSTAT5)。計算所需的總體積(孔x 15μL x 30%)。將總體積除以5以獲得激活緩衝液的體積。從總體積中減去激活緩衝液的體積並除以40以獲得受體珠粒(最後添加)的體積。總體積-受體珠粒體積-激活緩衝液，以獲得反應緩衝液的體積。向每個孔中添加15μL並用箔覆蓋。以500rpm在軌道振盪器上振盪2小時。
f. 鏈黴親和素供體珠粒製備：
計算所需的總體積(孔x 6μL x 30%)。將總體積除以20以獲得供體珠粒(最後添加)的體積。從總體積中減去供體珠粒的體積以獲得稀釋緩衝 液的體積。向每個孔中添加6μL並用箔覆蓋。以500rpm在軌道振盪器上振盪過夜。
在Perkin Elmer Envision上讀取板。將原始數據登錄Assay Explorer中並生成劑量-響應曲線以報告基於活性百分比的EC50數據。
4. 活性和選擇性數據
按照上述Tyk2(Tyk2/Jak2 PSTAT4 T-Blast)α篩選測定和Jak2(PTAT5 UT7)α篩選測定測試了表C中列出的某些化合物的Tyk2活性。如果該等化合物在Jak2(PTAT5 UT7)α篩選測定中顯示出最小活性(例如，>25μM活性)，則規定來自Tyk2(Tyk2/Jak2 T-Blast)α篩選測定的活性由Tyk2的抑制驅動。按照上述Jak1(PTAT3 TF1)α篩選測定還測試了某些化合物的Jak1活性。根據列出的活性數據計算Tyk2相對於Jak1的選擇性和Tyk2相對於Jak2的選擇性。
其他實施方式
本申請引用了各種已發佈的專利案、公開的專利申請案、期刊文章和其他出版物，將其各自藉由引用併入本文。
前述內容已經描述了本揭露的某些非限制性實施方式。熟悉該項技術者應理解，在不脫離如所附申請專利範圍所限定的本揭露的精神或範圍的 情況下，可以對本說明書進行各種改變和修改。

Claims (43)

  1. 一種具有式(II-a)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽；其中：R 1係未取代或取代的C 1-3烷基、未取代或取代的C 3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R 2係-NH 2、-NHR 2a、未取代或取代的C 1-3烷基，並且R 2a係未取代或取代的C 1-3烷基；R 3係-(C 1-3伸烷基) m-OR 3a、-(C 1-3伸烷基) m-N(R 3a) 2、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R 3a的每個示例獨立地是氫、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基；R 4a和R 4b的每個示例係氫；R 5係氫、-CN、-OR 5a、-NHR 5a或未取代或取代的C 1-6烷基，其中R 5a係未取代或取代的C 1-6烷基、未取代或取代的C 3-6碳環基、未取代或取代的C 3-6碳環基C 1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C 1-3烷基；n係0或1；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、-OC 1-3烷基和-OC 1-3鹵代烷基。
  2. 一種具有式(II-b)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽；其中：R 1係未取代或取代的C 1-3烷基、未取代或取代的C 3-4碳環基或未取代或取代的4員至5員雜環基；R 2係-NH 2、-NHR 2a、未取代或取代的C 1-3烷基，並且R 2a係未取代或取代的C 1-3烷基；R 3係-(C 1-3伸烷基) m-OR 3a、-(C 1-3伸烷基) m-N(R 3a) 2、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R 3a的每個示例獨立地是氫、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基；R 4a和R 4b的每個示例係氫；R 5係氫、-CN、-OR 5a、-NHR 5a或未取代或取代的C 1-6烷基，其中R 5a係未取代或取代的C 1-6烷基、未取代或取代的C 3-6碳環基、未取代或取代的C 3-6碳環基C 1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C 1-3烷基；n係0或1；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、-OC 1-3烷基和-OC 1-3鹵代烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中R 1係-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 、
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-NH 2、-NHCH 3、-OCH 3、-CH 3或-CH 2OH。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係-OH、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-CH(OH)CH 3、-CH 3或CH 2CH 3。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫、-CN、-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCHF 2、-OCH 2CN、
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有式(III-a)： 或係其藥學上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中R 1係-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 、 、
  10. 如申請專利範圍第8-9項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-NH 2、-NHCH 3、-OCH 3、-CH 3或-CH 2OH。
  11. 如申請專利範圍第8-10項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3a係氫或-CH 3。
  12. 如申請專利範圍第8-11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m係0。
  13. 如申請專利範圍第8-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m係1。
  14. 如申請專利範圍第8-13項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫、-CN、-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCHF 2、-OCH 2CN、
  15. 如申請專利範圍第8-14項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有式(IV-a)： 或係其藥學上可接受的鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中R 1係-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 、 、
  18. 如申請專利範圍第16-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-NH 2、-NHCH 3、-OCH 3、-CH 3或-CH 2OH。
  19. 如申請專利範圍第16-18項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3a係氫或-CH 3。
  20. 如申請專利範圍第16-19項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫、-CN、-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCHF 2、-OCH 2CN、
  21. 如申請專利範圍第16-20項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式(I-ii-II-a)或(I-iii-II-a)： 或係其藥學上可接受的鹽，其中R 1a和R 1b中的每一個獨立地是氫或-CH 3，並且R 1c係C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、-OC 1-3烷基或-OC 1-3鹵代烷基。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-NH 2、-NHCH 3、-OCH 3、-CH 3或-CH 2OH。
  24. 如申請專利範圍第22-23項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係-OH、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-CH(OH)CH 3、-CH 3或CH 2CH 3。
  25. 如申請專利範圍第22-24項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫、-CN、-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCHF 2、-OCH 2CN、
  26. 如申請專利範圍第22-25項中任一項所述之化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中n係1。
  27. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其選自由以下組成之群組： 及其藥學上可接受的鹽。
  28. 一種具有下式之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。
  29. 一種具有下式之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。
  30. 一種具有下式之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。
  31. 一種具有下式之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。
  32. 一種具有下式之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。
  33. 一種具有下式之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。
  34. 一種具有式(I)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1係氫，或者R 1係未取代或取代的C 1-6烷基、未取代或取代的C 3-6碳環基或未取代或取代的4員至6員雜環基；R 2係-NH 2、-NHR 2a、-OR 2a、未取代或取代的C 1-6烷基或未取代或取代的C 3碳環基，並且R 2a係未取代或取代的C 1-6烷基或未取代或取代的C 3碳環基；R 3係氫、-(C 1-3伸烷基) m-OR 3a、-(C 1-3伸烷基) m-N(R 3a) 2、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基，其中m係0或1，並且R 3a的每個示例獨立地是氫、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基；n係0或1，並且R 4a和R 4b的每個示例獨立地是氫、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基，或者R 4a和R 4b連接以形成側氧基(=O)基團；或者n係1，R 4a係氫、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基，並且R 4b係-OH、-OR 4c或-OC(=O)R 4d，其中R 4c和R 4d的每個示例獨立地是未取代或取代的C 1-3烷基；X 3係N或CR 5，其中R 5係氫、-CN、-OR 5a、-NHR 5a或未取代或取代的C 1-6烷基，並且R 5a係未取代或取代的C 1-6烷基、未取代或取代的C 3-6碳環基、未取代或 取代的C 3-6碳環基C 1-3烷基、未取代或取代的4員至6員雜環基或未取代或取代的4員至6員雜環基C 1-3烷基；X 1、X 2、X 4和X 5的每個示例獨立地是N或CH，條件係X 2、X 3和X 4中不超過兩個係N；並且取代的每個示例係採用1、2或3個取代基的獨立取代，所述取代基選自由以下組成之群組：鹵素、-CN、-OH、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、-OC 1-3烷基和-OC 1-3鹵代烷基。
  35. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1-34項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
  36. 一種治療疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者給予有效量的如申請專利範圍第1-34項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第35項所述之藥物組成物，其中該疾病係炎性腸病或牛皮癬。
  37. 一種由具有式(D-II-a)之化合物或其鹽或由具有式(H-II-a)之化合物或其鹽製備如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽的方法： 其中LG 4係脫離基；(i)該方法包括用具有式R 1-LG 3的化合物處理具有式(D-II-a)之化合物或其鹽，其中R 1係視需要取代的C 1-6烷基、視需要取代的C 3-6碳環基或視需要取代的4員至6員雜環基，並且LG 3係脫離基，以提供具有式(II-a)之化合物或其鹽；或者 (ii)該方法包括在還原胺化條件下用甲醛處理具有式(D-II-a)之化合物或其鹽，以提供具有式(I)之化合物或其鹽，其中R 1係-CH 3；或者 (iii)該方法包括用具有式 之氧雜環丁烷-3-酮處理具有式(D-II- a)之化合物或其鹽，其中R 1a和R 1b中的每一個獨立地是氫或-CH 3，然後藉由氟化捕獲原位生成的半縮醛胺，以提供具有式(I-i-II-a)之氟化化合物： ，或其鹽， 視需要其中用還原劑處理具有式(I-i-II-a)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-ii-II-a)之化合物： ，或其鹽，或者 視需要其中用基團R 1c代替具有式(I-i-II-a)之化合物或其鹽的氟，其中R 1c係C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、-OC 1-3烷基或-OC 1-3鹵代烷基，以提供具有式(I-iii-II-a)之化合物： ，或其鹽；或者 (iv)該方法包括在鈀或銅催化劑的存在下將具有式(H-II-a)之化合物或其鹽與具有式R 2C(=O)NH 2的化合物或其鹽偶合，以提供具有式(I-II-a)之化合物或其鹽。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之方法，其中具有式(D-II-a)之化合物或其鹽藉由具有式(C-II-a)之化合物： 或其鹽藉由胺基保護基團PG 1的脫保護來製備。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中具有式(C-II-a)之化合物或其鹽藉由具有式(A-II-a)之化合物： 或其鹽與具有式(B-II-a)之化合物： 或其鹽的交叉偶合來製備，其中LG 1和LG 2各自獨立地是脫離基。
  40. 如申請專利範圍第37項所述之方法，其中具有式(H-II-a)之化合物或其鹽由具有式(G-II-a)之化合物： 或其鹽製備； (i)該方法包括用具有式R 1-LG 3的化合物處理具有式(G-II-a)之化合物或其鹽，其中R 1係視需要取代的C 1-6烷基、視需要取代的C 3-6碳環基或視需要取代的4員至6員雜環基，並且LG 3係脫離基，以提供具有式(H-II-a)之化合物或其鹽；或者(ii)該方法包括在還原胺化條件下用甲醛處理具有式(G-II-a)之化合物或其鹽，以提供具有式(H-II-a)之化合物或其鹽，其中R 1係-CH 3；或者 (iii)該方法包括用具有式 之氧雜環丁烷-3-酮處理具有式(G-II- a)之化合物或其鹽，其中R 1a和R 1b中的每一個獨立地是氫或-CH 3，然後藉由氟化捕獲原位生成的半縮醛胺，以提供具有式(I-iv-II-a)之氟化化合物： ，或其鹽， 視需要其中用還原劑處理具有式(I-iv-II-a)之化合物或其鹽，以提供具有式(I-v-II-a)之化合物： ，或其鹽，或者 視需要其中用基團R 1c代替具有式(I-iv-II-a)之化合物或其鹽的氟，其中R 1c係C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、-OC 1-3烷基或-OC 1-3鹵代烷基，以提供具有式(I-vi-II-a)之化合物： ，或其鹽。
  41. 如申請專利範圍第40項所述之方法，其中具有式(G-II-a)之化合物或其鹽藉由具有式(F-II-a)之化合物： 或其鹽藉由胺基保護基團PG 1的脫保護來製備。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中具有式(F-II-a)之化合物或其鹽藉由具有式(E-II-a)之化合物： 或其鹽與具有式(B-II-a)之化合物： 或其鹽的交叉偶合來製備，其中LG 1和LG 2各自獨立地是脫離基。
  43. 一種選自由以下組成之群組之化合物： 及其鹽，其中n、R 1、R 2、R 3、R 4a、R 4b、R 5、LG 2、LG 4、R 1a、R 1b、R 1c和RG 1係如申請專利範圍第37-42項中所定義的。
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