KR20230054696A - 방향족 고리 락탐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

방향족 고리 락탐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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추안타오 자
진귀 마
징캉 션
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상하이 린진 바이오파마 씨오., 엘티디.
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Abstract

식(I)으로 표시되는 방향족 고리 락탐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 상기 방향족 고리 락탐계 화합물은 신규의 구조를 가지고, ERK1/2키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 가지며, 또한 종양 세포의 증식을 억제할 수 있으며, 항종양 활성을 가진다.

Description

방향족 고리 락탐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
본 출원은 출원일자가 2020년 8월 21일 인 중국 특허출원 202010854400.4의 우선권, 출원일자가 2020년 10월 26일 인 중국 특허출원 202011161006.9의 우선권, 출원일자가 2020년 12월 18일 인 중국 특허출원 202011514897.1의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 방향족 고리 락탐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
세포외 신호 조절 키나아제 1/2(ERK1/2)는 1990년대에 발견된 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 일종으로, 미토겐 활성화 단백질 키나아제의 MAPK패밀리의 중요한 서브 타입 중 하나이다. 활성화된 ERK1/2는 세포외 신호를 세포핵으로 전달하고, 세포질 표적 단백질의 인산화를 촉진하거나 기타 단백질 키나아제의 활성을 조절하여, 유전자의 발현을 조절한다. Ras-Raf-MEK-ERK 신호 전달은 세포 성장, 발달 및 분화를 조절에 관여하는 신호 네트워크의 중심이므로, ERK1/2는 세포 증식, 분화, 이동, 침입 및 세포 사멸을 조절하는 등 다양한 생물학적 효과를 가진다.
Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 ERK1/2의 기능과 관련된 주요 신호 경로로, 암 표적 약물 개발의 이슈이며, 최근 몇 년 동안 상기 신호 경로의 노드 단백질에 대해 개발된 여러 약물이 성공적으로 출시되었다. 예를 들어 특이성 B-Raf 억제제 베무라페닙(Vemurafenib) 및 다브라페닙(dabrafenib)은 흑색종의 치료를 위해 각각 2011년 및 2013년에 출시되었으며, 여기서 다브라페닙은 B-RafV600E 돌연변이 비소세포폐암 치료에 사용되며, FDA의 획기적인 약물 적격성을 획득하였다. MEK1/2 억제제 트라메티닙(trametinib) 또한 2013년에 흑색종 치료를 위해 출시되었다. 그러나 이러한 상류 경로 노드를 억제하는 데는 한계가 있어, 종양은 B-Raf 및 MEK 억제제에 대한 내성을 빠르게 생성시킬 수 있으며, Ras 단백질 돌연변이 또한 결장직장암, 췌장암 및 폐암 등과 같은 많은 종양에서 발견되었다. 상기 약물 내성에 의해 생성된 메커니즘은 점 돌연변이, 단백질 중합형태 변화, 단백질 펩타이드 사슬의 길이 변화 등 다양한 방식을 포함하며, 이는 차세대 Ras-Raf-MEK 항약물 내성의 치료 약물 개발에 있어서 매우 큰 도전이다. 그러나 ERK1/2는 상기 경로 하류의 핵심 노드로, 현재까지 약물 내성 변이가 발견되지 않았으며, ERK1/2 표적 약물은 상류 표적 억제제에 대해 내성이 생성된 환자의 치료를 크게 개선시킬 수 있다는 점에서, 매우 잠재력이 있는 항암제의 연구 개발 분야이다. 초기 단계에서 이미 GDC0994, SCH772984 등과 같은 다수의 ERK1/2 억제제가 임상 연구에 들어갔지만, 이러한 화합물은 독성이 너무 강하거나 약용 가능성이 낮거나 부정적인 약물 내성의 피드백으로 인해 효과에 심각한 영향을 미쳐 임상 연구가 종료되었다. 따라서, 높은 선택성, 높은 활성, 높은 약물 가능성을 가지는 신규의 ERK1/2 억제제 화합물을 발견하고 탐색하는 것은 현재의 큰 이슈가 되었다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 기존의 ERK1/2 억제제의 구조가 단일하다는 것이며, 이를 위해, 본 발명은 방향족 고리 락탐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명의 방향족 고리 락탐계 화합물은 신규의 구조를 가지고, ERK1/2키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 가지며, 또한 종양 세포의 증식을 억제할 수 있으며, 항종양 활성을 가진다.
본 발명은 하기의 기술적 해결 수단을 통해 상기 기술적 과제를 해결한다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체를 제공하며;
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기에서 선택되고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 3 내지 8원의 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하며;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기에서 선택되고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기를 포함하며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기를 포함하며;
또는, 상기 R2a 및 R2b, R3a 및 R3b, R4a 및 R4b 중 임의의 두 개의 기는 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 카본고리 또는 헤테로고리를 형성할 수 있고;
Ar은 치환 또는 비치환된 하기의 기: 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기에서 선택되고;
M은 N 또는 CR5에서 선택되고; R5는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-C6알킬기, 또는 3 내지 8원 사이클로알킬기에서 선택되고;
M1, M2, X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 CR6에서 선택되고; R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-C6알킬기, 또는 3 내지 8원 사이클로알킬기에서 선택되고;
여기서, 상기 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 3개의 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며; 상기 각 고리계는 독립적으로 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 단일 고리, 축합 고리, 병렬 고리, 브리지 고리 또는 스피로 고리이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 특정 기는 하기에 정의된 바와 같으며, 다른 기는 상기 어느 하나의 실시 형태에 정의된 바와 같다(이하 “본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서” 라고 한다).
R1에서, 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R2a 및 R2b에서, 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R3a 및 R3b에서, 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R4a 및 R4b에서, 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 R2a 및 R2b, R3a 및 R3b, R4a 및 R4b 중 임의의 두 개의 기가 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 카본고리 또는 헤테로고리를 형성하는 경우, 상기 헤테로고리의 헤테로원자는 1 내지 3개의 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 치환기의 수는 하나 또는 복수이며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 중수소화 C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기에서 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 C1-C8알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 C1-C8알킬기, 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기이며; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실기, C1-C8알킬기 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 C1-C8알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기이며; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실기, C1-C8알킬기 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R2a 및 R2b는 수소이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R3a는 수소이고; R3b는 C1-C6알킬기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R4a는 수소이고; R4b는 수소 또는 치환된 C1-C6알킬기이고; 상기 치환기는 히드록실기 또는 아미노기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R4a는 수소이고; R4b는 치환된 C1-C6알킬기이고; 상기 치환기는 히드록실기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar은 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기이며; 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기 또는 중수소화 C1-C6알콕시기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar은 치환된 5 내지 10원 아릴기이며; 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기 또는 중수소화 C1-C6알콕시기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, M은 N 또는 CR5에서 선택되고; R5는 할로겐이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, M1 및 M2는 독립적으로 N 또는 CR6이고; R6은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬기에서 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, M1은 CR6이고, R6은 할로겐이고; M2는 N이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, X 및 Y는 CR6이고; R6은 수소이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서,
Figure pct00002
(I)
상기 식에서,
R1은 C1-C8알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실기, C1-C8알킬기 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이며;
R2a 및 R2b는 수소이고;
R3a는 수소이고; R3b는 C1-C6알킬기이고;
R4a는 수소이고; R4b는 수소 또는 치환된 C1-C6알킬기이고; 상기 치환기는 히드록실기 또는 아미노기이고;
Ar은 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기 또는 중수소화 C1-C6알콕시기이며;
M은 N 또는 CR5에서 선택되고; R5는 할로겐이고;
M1 및 M2는 독립적으로 N 또는 CR6이고; R6은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬기에서 선택되고;
X 및 Y는 CR6이고; R6은 수소이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서,
Figure pct00003
(I)
상기 식에서,
R1은 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이고;
R2a 및 R2b는 수소이고;
R3a는 수소이고; R3b는 C1-C6알킬기이고;
R4a는 수소이고; R4b는 치환된 C1-C6알킬기이고; 상기 치환기는 히드록실기이고;
Ar은 치환된 5 내지 10원 아릴기이며; 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기 또는 중수소화 C1-C6알콕시기이고;
M은 N 또는 CR5에서 선택되고; R5는 할로겐이고;
M1은 CR6이고, R6은 할로겐이고; M2는 N이며;
X 및 Y는 CR6이고; R6은 수소이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 식(1)으로 표시되는 화합물이다.
Figure pct00004
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환기가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환기가 C1-C8알킬기인 경우, 상기 C1-C8알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환기가 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기인 경우, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환기가 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기인 경우, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기의 헤테로원자는 1 내지 2개의 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환기가 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기인 경우, 각 고리계는 포화된 단일 고리이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환기가 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기인 경우, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는 모르폴리닐일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환기가 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기인 경우, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는
Figure pct00005
일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 C1-C8알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기의 헤테로원자는 1 내지 2개의 O원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기에 있어서, 각 고리계는 포화된 단일 고리이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 옥세타닐일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기는 4 내지 6원 사이클로알킬기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기에 있어서, 각 고리계는 포화된 단일 고리이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기에 있어서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기는 산화되지 않는다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기에 있어서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기는 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 5 내지 10원 아릴기는 6 내지 10원 아릴기일 수 있고, 또는 페닐기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환된 5 내지 10원 아릴기는
Figure pct00012
일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 5 내지 6원 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 헤테로원자는 1 내지 2개의 N원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 각 고리계는 포화된 단일 고리이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 질소원자는 산화되지 않는다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 질소원자는 4차 암모늄화되지 않는다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 피라졸릴기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R1에서, 상기 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기는
Figure pct00013
일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R3b에서, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R4b에서, 상기 치환된 C1-C6알킬기에 있어서, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R4b에서, 상기 치환된 C1-C6알킬기는 히드록시메틸기 또는 아미노메틸기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R4b에서, 상기 치환된 C1-C6알킬기는 아미노메틸기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 치환기가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 치환기가 C1-C6알킬기인 경우, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 치환기가 C1-C6알콕시기인 경우, 상기 C1-C6알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 치환기가 C1-C6알킬아미노기인 경우, 상기 C1-C6알킬아미노기는 디메틸아미노기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 중수소화 C1-C6알콕시기는 삼중수소화 메톡시기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 5 내지 10원 아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 아릴기는 6 내지 10원 아릴기, 또는 페닐기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 치환된 5 내지 10원 아릴기는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 5 내지 6원 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 헤테로원자는 1 내지 2개의 N원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 각 고리계는 단일 고리이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 질소원자는 산화되지 않는다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 질소원자는 4차 암모늄화되지 않는다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 피리딜기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, Ar에서, 상기 치환된 5 내지 10원 아릴기는
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R5에서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R6에서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, R6에서, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 특정 기의 정의는(정의되지 않은 기는 상기 어느 하나의 형태에 정의된 바와 같다): M1은 N이고, M2는 N이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 특정 기의 정의는(정의되지 않은 기는 상기 어느 하나의 형태에 정의된 바와 같다): M1은 N이고, M2는 CH이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 특정 기의 정의는(정의되지 않은 기는 상기 어느 하나의 형태에 정의된 바와 같다): M1은 CR6이고, M2는 CH이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 특정 기의 정의는(정의되지 않은 기는 상기 어느 하나의 형태에 정의된 바와 같다): M1은 CR6이고, M2는 N이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 특정 기의 정의는(정의되지 않은 기는 상기 어느 하나의 형태에 정의된 바와 같다): M은 N이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 특정 기의 정의는(정의되지 않은 기는 상기 어느 하나의 형태에 정의된 바와 같다): M은 C 내지 F이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 특정 기의 정의는(정의되지 않은 기는 상기 어느 하나의 형태에 정의된 바와 같다): R1은 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고; 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 하기의 기: C3-C8알킬기, 4 내지 6원 사이클로알킬기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 아릴기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고; 더 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 하기의 기: 이소프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 옥세타닐, 옥소라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기이고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기이며;
R2a 또는 R2b는 각각 수소, 중수소, 불소, 메틸기, 메톡시기이고;
R3a 또는 R3b는 각각 수소, 중수소, 불소, 메틸기, 메톡시기, 히드록시메틸기, 아미노메틸기, 할로알킬기이고;
R4a는 수소, 중수소, 불소, 메틸기이고;
R4b는 수소, 중수소, 불소, 메틸기, 할로알킬기, 메톡시메틸렌기, 히드록시메틸렌기, 아미노메틸렌기이고;
Ar은 치환 또는 비치환된 하기의 기: 5 내지 6원 사이클로알킬기 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 아릴기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고; 더 바람직하게는 하기의 기: 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 페닐기, 피리딜기이고; 상기 치환기는 하나 또는 복수의 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 아미노기, 시아노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 헤테로사이클로알킬기를 포함하며;
X 또는 Y는 N, CH 또는 C 내지 F이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 바람직하게는 하기 일반식((I) A)에서 선택되며;
Figure pct00022
((I) A)
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식((I) B) 및 일식((I) C)에서 선택된다.
Figure pct00023
((I) B) 및
Figure pct00024
((I) C)
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 어느 하나의 화합물일 수 있다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
본 발명의 제2 양태에 있어서, 하기의 단계 a 내지 c를 포함하는 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
a) 일반식(A1) 또는 (A2) 또는 (A3)으로 표시되는 중간체 화합물 및 일반식(B1) 또는 (B2) 또는 (B3) 으로 표시되는 중간체 화합물을 전이금속 촉매가 존재하는 반응 조건 하에 교차-커플링 반응을 수행시켜, 일반식(C1) 또는 (C2)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
b) 일반식(C1)으로 표시되는 화합물 및 원료인 일반식 R1NH2으로 표시되는 화합물을 산 촉매화, 또는 염기 촉매화, 또는 전이금속 촉매화 커플링 반응 조건하에, 일반식(C2)으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계;
c) 일반식(C2)으로 표시되는 화합물의 보호기가 제거된 후, 통상의 카르복실산 및 아민의 축합 반응에 의해 제조하여 일박식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계이다.
Figure pct00038
각 식에서, Mc는 붕산, 붕산 에스테르, 유기 주석, 유기 아연 등 기를 대표하고, X는 할로겐, 술포네이트 등 기를 대표하고, PG는 예를 들어 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기 등과 같은 통상의 카르복실산 보호기를 대표하고, 기타 각 기는 상기에 정의된 바와 같으며;
바람직하게는, 상기 단계 a), b), c)는 각각 용매 중에서 수행되며, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 다이옥세인, 또는 이들의 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 전이금속 촉매는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 아세트산 팔라듐, 염화 팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 트리플루오로아세테이트, 비스(트리페닐포스핀 팔라듐)아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐, 또는 이들의 조성물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 촉매 리간드는 트리-tert-부틸포스핀, 테트라플루오로보레이트, 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-p-톨릴포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 이들의 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 무기 염기는 수소화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 불화칼륨, 불화세슘, 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 또는 이들의 조성물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 유기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 리튬 헥사메틸디실라질, 나트륨 헥사메틸디실라질, 루티딘(dimethylpyridine), 또는 이들의 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 산은 염산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 등, 또는 이들의 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 축합제의 조합은 DCC(디사이클로헥실카르보디이미드), DIC(디이소프로필카르보디이미드), CDI(카르보닐디이미다졸), EDCI(1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), HOAt(1-히드록시-7-아자벤조트리아졸), HOBt(1-히드록시벤조트리아졸), BOP(카스트로 시약), PyBOP(1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), HATU(2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 등, 또는 이들의 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, (i) 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체는 치료 유효량일 수 있다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 약학 조성물은 ERK 키나아제 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 약학 조성물은 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물이며, 이는 (i) 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체, 및 (ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며; 여기서, 상기 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 폐선암, 폐편평상피암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 피부암, 위암, 대장암(예를 들어 결장암), 담관암, 뇌암, 백혈병, 림프종 또는 비인두암을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 약학 조성물은 염증성/자가면역 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물이며, 이는 (i) 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체, 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며; 여기서 상기 염증성/자가면역 질환은 관절염, 췌장염, 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 농독증 또는 패혈증 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 약물의 제조에 있어서의 물질 X의 용도를 제공하며, 상기 물질 X는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체, 또는 상기 약학 조성물이며; 상기 약물은 ERK 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 ERK는 ERK1/2일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 ERK와 관련된 질환은 종양 또는 염증성/자가면역 질환일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 폐선암, 폐편평상피암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 피부암, 위암, 대장암(예를 들어 결장암), 담관암, 뇌암, 백혈병, 림프종 또는 비인두암이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 염증성/자가면역 질환은 관절염, 췌장염, 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 농독증 또는 패혈증이다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, ERK 억제제의 제조에 있어서의 물질 X의 용도를 제공하며, 상기 물질 X는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 ERK는 ERK1/2일 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 ERK 억제제는 체외에서 사용된다.
본 발명에 기재된 식(I)으로 표시되는 화합물은 다양한 종양 세포를 억제할 수 있으며, 특히 비정상적인 Ras-Raf-MEK-ERK 신호 경로의 이상과 관련된 종양을 효율적으로 사멸시킬 수 있으며, 또한 종양 세포(예를 들어 MiaPaca-2)에 작용시 p-ERK의 상향 조절을 유발하지 않는 반면에, 기존 임상 연구 화합물 BVD523은 MiaPaca-2에 작용시 p-ERK의 피드백 상향 조절을 유발하므로, 본 발명의 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 신규의 작용 기전을 가지는 치료 약물로서, Ras-Raf-MEK-ERK 경로의 약물 내성 치료에 대해 매우 중요한 역할을 한다.
본 발명의 제6 양태에 있어서, 염증성/면역 관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 물질 X를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 물질 X는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체, 또는 상기 약학 조성물이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 폐선암, 폐편평상피암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 피부암, 위암, 대장암(예를 들어 결장암), 담관암, 뇌암, 백혈병, 림프종 또는 비인두암이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 염증성/자가면역 질환은 관절염, 췌장염, 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 농독증 또는 패혈증이다.
본 발명에 기재된 식(I)으로 표시되는 화합물은 다양한 종양 세포를 억제할 수 있으며, 특히 비정상적인 Ras-Raf-MEK-ERK 신호 경로의 이상과 관련된 종양을 효율적으로 사멸시킬 수 있으며, 또한 종양 세포(예를 들어 MiaPaca-2)에 작용시 p-ERK의 상향 조절을 유발하지 않는 반면에, 기존 임상 연구 화합물 BVD523은 MiaPaca-2에 작용시 p-ERK의 피드백 상향 조절을 유발하므로, 본 발명의 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 신규의 작용 기전을 가지는 치료 약물로서, Ras-Raf-MEK-ERK 경로의 약물 내성 치료에 대해 매우 중요한 역할을 한다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용된 모든 과학기술 용어가 가지는 함의는 청구범위의 주제가 속하는 분야의 기술자들이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 함의를 가진다. 달리 명시되지 않는 한, 본문의 전반에 걸쳐 인용된 모든 특허, 특허출원, 개시된 자료는 그 전문이 본문에 참조로 포함된다.
상기 간단한 설명 및 다음의 상세한 설명은 예시적인 것이며 본 발명의 주제를 제한하지 않으면서 설명을 위해서만 사용되는 것임을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 달리 구체적인 설명이 없는 한, 단수형의 사용은 복수형도 포함한다. 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 언급된 사물의 복수 형태를 포함한다는 것에 유의해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, “또는”, “혹은”의 사용은 “및/또는”을 의미함을 더 유의해야 한다. 또한, 사용된 용어 “포괄” 및 예를 들어 “포함”, “함” 및 “함유”와 같은 다른 형태는 한정적이지 않다.
표준화학용어의 정의는 참고문헌(Carey and Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.” Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York을 포함)에서 찾을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 질량분석법, NMR, (I)R 및 UV/V(I)S분광법 및 약리학적 방법과 같은 당업자의 통상적인 방법이 사용된다. 달리 구체적인 정의가 제시되지 않는 한, 분석화학, 유기 합성 화학 및 의약 및 의약화학의 관련 설명에서 본원에 사용된 용어는 당업계에 공지되어 있다. 표준기술은 화학합성, 화학분석, 약물준비, 제제와 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응 및 정제는 키트에 대한 제조업체의 설명서를 사용하거나, 또는 당업계에 공지된 방식 또는 본 발명의 설명에 따라 수행할 수 있다 상기 기술 및 방법은 통상적으로 본 명세서에서 인용 및 논의된 여러 요약 및 보다 구체적인 문서의 설명에 기초하여 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 구현될 수 있다. 본 명세서에서, 기 및 치환기는 당업자에 의해 선택되어 안정적인 구조 부분 및 화합물을 제공할 수 있다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 통상적인 화학식으로 설명될 때, 치환기는 또한 구조식이 오른쪽에서 왼쪽으로 쓰여질 때 수득한 화학적으로 동등한 치환기를 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 같다.
본문에 사용된 장의 제목은 문장을 조직하기 위한 목적으로만 사용되며 해당 주제에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 본 출원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 특허, 특허 출원, 문장, 서적, 조작 명세서 및 논문을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 그 전문이 모두 참조로 본문에 통합된다.
본문에서 정의된 특정 화학기의 앞에는 단순화된 기호로 그 기에 존재하는 총 탄소원자 수를 나타낸다. 예를 들어, C1-6알킬기는 총1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 하기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 단순화된 기호에서 총 탄소원자 수는 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
전술한 것 이외에, 본 출원의 명세서 및 청구 범위에서 사용될 경우, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
본 출원에서, 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하고; “히드록실기”는 -OH기를 지칭하고; “히드록시알킬기”는 히드록실기(-OH)에 의해 치환된 하기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고; “카르보닐기”는 -C(=O)-기를 지칭하고; “니트로기”는 -NO2를 지칭하고; “시아노기”는 -CN을 지칭하고; “아미노기”는 -NH2를 지칭하고; “치환된 아미노기”는 하기에 정의된 바와 같은 하나 또는 두 개의 알킬기, 알킬카르보닐기, 아르알킬기, 헤테로아르알킬기로 치환된 아미노기를 지칭하고, 예를 들어, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬라미도기, 아르알킬아미노기, 헤테로아르알킬아미노기이며; “카르복실기”는 -COOH를 지칭한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분(예를 들어, 할로겐으로 치환된 알킬기 등 기에 사용됨)으로서, 용어 “알킬기”는 탄소원자 및 수소원자로만 구성되고, 불포화 결합을 포함하지 않으며, 예를 들어 1 내지 12개(바람직하게는 1 내지 8개이고, 더 바람직하게는 1 내지 6개이다)의 탄소원자를 가지며 또한 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 “알케닐기”는 탄소원자 및 수소원자로만 구성되고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 예를 들어 2 내지 14개(바람직하게는 2 내지 10개이고, 더 바람직하게는 2 내지 6개이다)의 탄소원자를 가지고 또한 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬기를 의미하며, 예를 들어 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 펜트-1-에닐기, 펜트-1,4-디에닐기 등과 같으나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 “알키닐기”는 탄소원자 및 수소원자로만 구성되고, 적어도 하나의 삼중 결합 및 임의의 하나 또는 복수의 이중 결합을 함유하며, 예를 들어 2 내지 14개(바람직하게는 2 내지 10개이고, 더 바람직하게는 2 내지 6개이다)의 탄소원자를 가지고 또한 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬기를 의미하며, 예를 들어 에티닐기, 프로프-1-에닐기, 부트-1-이닐기, 펜트-1-엔-4-이닐기 등과 같으나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 “사이클로알킬기”는 탄소원자 및 수소원자로만 구성된 안정적인 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 이는 축합 고리계, 브리지 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며, 3 내지 15개의 탄소원자를 포함하고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자를 포함하고, 더 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 포함하며, 또한 이는 포화 또는 불포화 및 임의의 적합한 탄소원자를 통한 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬기의 탄소원자는 임의로 산화될 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헥사디에닐기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 1H-인데닐기, 2,3-디히드로인데닐기, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸기, 8,9-디히드로-7H-벤조사이클로헵텐-6-일기, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조사이클로헵테닐기, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤조사이클로옥테닐기, 플루오레닐기, 비사이클로[2.2.1]헵틸기, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵틸기, 비사이클로[2.2.1]헵테닐기, 비사이클로[2.2.2]옥틸기, 비사이클로[3.1.1]헵틸기, 비사이클로[3.2.1]옥틸기, 비사이클로[2.2.2]옥테닐기, 비사이클로[3.2.1]옥테닐기, 아다만틸기, 옥타히드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐기 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-사이클로펜타디에닐기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 “헤테로사이클릴기”는2 내지 14 개의 탄소원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 이루어진 안정적인 3원 내지 20원 비방향족 고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 그 이상의 고리계일 수 있으며, 이는 축합 고리계, 브리지 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴기의 질소, 탄소 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소원자는 임의로 4차 암모늄화될 수 있으며; 또한 헤테로사이클릴기는 부분적 또는 완전 포화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 단일 결합에 의해 나머지 분자에 연결될 수 있다. 축합 고리를 포함하는 헤테로사이클릴기에서, 분자의 나머지 부분에 대한 연결점이 비방향족 고리원자인 조건에서, 하나 또는 복수의 고리는 아래에 정의된 바와 같은 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 1 내지 3개의 질소, 산소 및 황으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 안정적인 4원 내지 11원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브리지 고리 또는 스피로 고리기이며, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 질소, 산소 및 황으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 안정적인 4원 내지 8원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브리지 고리 또는 스피로 고리기이다. 헤테로사이클릴기의 예로는 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 피페리디닐기, 티오모르폴리닐기, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-일기, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일기, 2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일기, 아제티디닐기, 피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥사지닐기, 디옥소사이클릴기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 데카히드로이소퀴놀리닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 퀴나지닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 이속사졸릴기, 디히드로인돌릴기, 옥타히드로인돌릴기, 옥타히드로이소인돌릴기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 프탈이미도기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 “아릴기”는 6 개 18개의 탄소원자(바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자이다)를 가지는 공액 탄화수소 고리계의 기를 의미한다. 본 발명의 목적에 있어서, 아릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 그 이상의 고리계 일 수 있으며, 아릴기가 방향족 고리상의 원자를 통해 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 조건으로, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기와 축합될 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴기, 2-벤조옥사졸리논, 2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-7-일기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 용어 “아릴알킬기”는 상기 정의된 바와 같이 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 “헤테로아릴기”는 고리에서 1 내지 15 개의 탄소원자(바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소원자이다) 및 1 내지 6 개의 질소, 산소 및 황으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지는 5원 내지 16 원 공액 고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 그 이상의 고리계일 수 있고, 헤테로아릴기가 방향족 고리상의 원자를 통해 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 조건으로, 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기와 축합될 수 있다. 헤테로아릴기의 질소, 탄소 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소원자는 임의로 4차 암모늄화될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로아릴기는 바람직하게는 1 내지 5 개의 질소, 산소 및 황으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 12원 방향족기이고, 더 바람직하게는 1 내지 4개의 질소, 산소 및 황으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 10원 방향족기 또는 1 내지 3 개의 질소, 산소 및 황으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 방향족기이다. 헤테로아릴기의 예로는 티에니기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조피라졸릴기, 인돌릴기, 푸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 트리아지닐기, 인다지닐기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인다졸릴기, 퓨리닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 디아조나프틸기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 프테리티닐기, 카르바졸릴기, 카르보리닐기, 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 옥사트리아졸릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 페닐티오기, 인돌리디닐기, o-디아자페난트릴기, 이소옥사졸릴기, 페녹사디닐기, 페노티아디닐기, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티에니기, 나프토피리딜기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피라진 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 용어 “헤테로아릴알킬기”는 상기 정의된 바와 같이 헤테로아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본 출원에서, “선택적으로” 또는 “임의로”는 후술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 또한 이의 기재는 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, “임의로 치환된 아릴기”는 아릴기가 치환 또는 비치환된 것을 의미하며, 이의 기재는 치환된 아릴기 및 비치환된 아릴기를 모두 포함한다.
본문에 사용된 용어 “부분”, “구조 부분”, “화학 부분”, “기” 및 “화학기”는 분자의 특정 단편 또는 작용기를 지칭한다. 화학 부분은 통상적으로 분자에 내장되거나 결합된 화학적 실체로 간주된다.
“입체 이성질체”는 동일한 원자로 구성되고, 동일한 결합을 통해 결합되지만 상이한 3차원 구조를 가지는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 E- 및 Z- 기하 이성질체를 포함하는 것으로 간주된다.
“호변 이성질체”는 양성자가 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로 이동하여 형성된 이성질체를 지칭한다. 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태 또한 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 복수의 키랄 탄소원자를 함유할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체 형태를 제공할 수 있다. 각각의 키랄 탄소원자는 입체 화학에 기초하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 제조는 라세미체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 원료 또는 중간체로서 선택할 수 있다. 광학 활성 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 또는 결정화 및 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다.
개별 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 라세미체(또는 그의 염 또는 유도체의 라세미체)를 분해하는 것을 포함하며, 예를 들어 Gerald G
Figure pct00039
b（I）tz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816； Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128를 참조할 수 있다.
본 출원에서, 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다.
“약학적으로 허용 가능한 산 부가염”은 다른 부작용 없이 유리 염기의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기산 또는 유기산으로 형성된 염을 지칭한다. 무기산 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며; 유기산 염은 포름산염, 아세테이트산염, 2,2-디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 운데실리네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 젖산염, 세바케이트, 아디페이트, 글루타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 구연산염, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트, 시나메이트, 라우레이트, 말레이트, 글루타메이트, 피로글루타메이트, 아스파테이트, 벤조산염, 메실레이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 나프탈렌디술포네이트 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
“약학적으로 허용 가능한 염기 부가염”은 다른 부작용 없이 유리산의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기 염기 또는 유기 염기로 형성된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 무기 염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민, 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환수지를 포함하는 치환된 아민, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
“결정다형체”는 본 발명의 일부 화합물이 고체 상태에서 2종 또는 2종 이상의 상이한 분자배열의 존재로 형성된 상이한 고체 결정상을 지칭한다. 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 다양한 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
통상적으로, 결정화 작용은 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 발명에서 사용된 용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물의 하나 또는 복수의 본 발명의 화합물 분자와 하나 또는 복수의 용매 분자를 포함하는 응집체를 의미한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우 용매화물은 수화물이다. 또는, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 및 해당되는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물을 형성할 수 있으나, 경우에 따라서는, 불확실한 물 또는 물에 부분적 불확실한 용매를 가한 혼합물만을 보류할 수 있다. 본 발명의 화합물은 용매 중에서 반응하거나 용매 중에서 침전되어 석출되거나 결정화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 상기 화합물의 프로드러그를 더 포함한다. 본 출원에서, 용어 “프로드러그”는 생리학적 조건 또는 용매 분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 따라서, 용어 “프로드러그”는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 대사 전구체를 지칭한다. 필요한 개인에게 투여될 때, 프로드러그는 활성을 가지지 않지만 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그는 통상적으로 체내에서 빠르게 전환되어, 본 발명의 모체 화합물을 생성하며, 예를 들어 혈액에서 가수분해에 의해 구현된다. 프로드러그 화합물은 통상적으로 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지속방출의 이점을 제공한다. 프로드러그는 공지된 아미노보호기 및 카르복시보호기를 포함한다. 구체적인 프로드러그의 제조방법은 Saulnier, M. G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1985-1990；Greenwald, R. B., et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 475를 참조할 수 있다.
본 출원에서, “약학 조성물”은 본 발명의 화합물과 당업계에서 통상적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물을 포유동물(예를 들어 인간)에게 전달하기 위한 매질의 제형을 지칭한다. 상기 매질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약학 조성물의 목적은 생물체의 투여를 촉진시키고, 활성 성분의 흡수에 유리하게 하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
본문에서 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 또는 특성에 영향을 미치지 않는 물질(예를 들어 담체 또는 희석제), 또한 상대적으로 독성이 없으며, 즉 상기 물질은 불리한 생물학적 반응을 일으키지 않거나 조성물에 포함된 임의의 성분과 불리한 방식으로 상호 작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있음을 지칭한다.
본 출원에서, “약학적으로 허용 가능한 담체”는 관련 정부관리부서에서 인간 또는 가축용으로 허용되는 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 교미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 “종양”, “세포증식 이상 관련 질환” 등은 백혈병, 위장관 간질 종양, 조직세포 림프종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 폐편평세포암종, 폐선암종, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 비인두암, 뇌암, 골암, 식도암, 흑색종, 신장암, 구강암 등 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 “예방적”, “예방” 및 “방지”는 환자가 질환 또는 질병의 발생 또는 악화될 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본문에서 사용된 용어 “치료” 및 다른 유사한 동의어는 하기 의미를 포함한다:
(I) 질환 또는 질병이 포유동물에서 나타나는 것을 예방하고, 특히 이러한 포유동물은 상기 질환 또는 질병에 취약하나, 질환 또는 질병을 가지고 있는 것으로 진단되지 않은 경우이며;
(II) 질환 또는 질병을 억제, 즉 이의 발달을 억제하고;
(III) 질환 또는 질병을 완화, 즉 질환 또는 질병의 상태를 퇴행시키며; 또는
(IV) 질환 또는 질병으로 인한 증상을 완화시킨다.
본문에 사용된 용어 “유효량”, “치료 유효량” 또는 “약학적 유효량”은 투여 후 어느 정도 치료하는 질환 또는 하나 또는 복수의 질환의 증상을 완화시키기에 충분한 적어도 하나의 약물 또는 화합물의 양을 지칭한다. 그 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 혹은 생물학적 시스템의 다른 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료에 사용하기 위한 “유효량”은 중요한 질병의 완화 효과를 제공하기 위해 임상적으로 요구되는 본문에서 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적 병례에 적합한 유효량은 투여량 증량 시험과 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본문에서 사용된 용어 “복용하는”, “투여하는”, “투약하는” 등은 화합물 또는 조성물을 원하는 생물학적 작용 부위로 전달될 수 있도록 하는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장 경로, 비경구 주사(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 동맥 내 주사 또는 주입을 포함), 국소 투여 및 직장 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당업자는 본문에서 기재된 화합물 및 방법을 사용할 수 있는 투여기술에 익숙하며, 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 논의된 것이다. 바람직한 실시 형태에 있어서, 본문에서 논의된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본문에서 사용된 용어 “약물 조합”, “약물 병용”, “병용 투여”, “다른 치료의 투여”, “다른 치료제의 투여” 등은 하나 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 수득된 약물 치료를 지칭하며, 이는 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 포함한다. 용어 “고정 조합”은 본문에서 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 병용 약물을 단일 실체 또는 단일 제형의 형태로 환자에게 동시에 투여하는 것을 지칭한다. 용어 “비고정 조합”은 본문에서 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 병용 제제를 단일 실체의 형태로 환자에게 동시에, 조합하여 또는 변경 가능한 시간 간격으로 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 이들은 또한 3가지 또는 그 이상의 활성 성분의 투여와 같은 칵테일 요법에도 적용된다.
당업자는 또한 하기에 기재된 방법에서 중간체 화합물의 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 작용기는 히드록실기, 아미노기, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 적합한 히드록실기 보호기로는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기), 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등을 포함한다. 적합한 아미노기, 아미디노기 및 구아니디노기의 보호기로는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 포함한다. 적합한 메르캅토의 보호기로는 -C(O)-R(여기서 R은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다), p-메톡시벤질기, 트리틸기 등을 포함한다. 적합한 카르복실기 보호기로는 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬에스테르계를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지되어 있으며 본문에서 기재된 표준기술에 따라 도입 및 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Greene, T. W. 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley에 상세히 설명되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지일 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 기술적 특징과 아래(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명된 기술적 특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결 수단을 형성할 수 있음을 이해하여야 한다. 지면 제한으로 인해 여기서는 반복하지 않는다.
상기 각 바람직한 조건은 당업계의 통상적인 지식을 위반하지 않는 기초에서 본 발명의 각각의 바람직한 실시예를 수득하기 위하여 임의로 조합할 수 있다.
본 발명에서 사용된 시약 및 원료는 모두 시판되고 있다.
본 발명의 적극적인 진보 효과는: 본 발명에 의해 제조된 식(I)으로 표시되는 화합물은 신규의 구조를 가지고, ERK1/2키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 가지며, 또한 상기 화합물은 매우 낮은 농도(최저≤10nmol/L일 수 있음)에서, ERK1/2 키나아제에 특이적인 억제 작용을 생성하며, 또한 Ras-Raf-MEK-ERK와 관련된 세포 증식에 대한 억제 활성이 매우 우수하며; 본 발명에 기재된 식(I)으로 표시되는 화합물은 다양한 종양 세포를 억제할 수 있으며, 특히 비정상적인 Ras-Raf-MEK-ERK 신호 경로의 이상과 관련된 종양을 효율적으로 사멸시킬 수 있으며, 또한 종양 세포(예를 들어 MiaPaca-2)에 작용시 p-ERK의 상향 조절을 유발하지 않는 반면에, 기존 임상 연구 화합물 BVD523은 MiaPaca-2에 작용시 p-ERK의 피드백 상향 조절을 유발한다. 따라서, 본 발명에서 기재된 식(I)으로 표시되는 화합물은 신규의 작용 기전을 가지는 치료제로서, Ras-Raf-MEK-ERK 경로의 약물 내성 치료에 매우 중요한 역할을 하며, Raf-MEK-ERK 키나아제 돌연변이 또는 발현량 이상에 의해 유발되는 종양 또는 염증 또는 자가면역 질환 등 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다.
중간체의 제조 방법 1: 피리도 5원 락탐의 제조
중간체 A1: tert-부틸 (R)-2-(2-클로로-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로파노에이트
Figure pct00040
제1 단계: 화합물 메틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트(4.5g, 24.2mmol)를 사염화탄소(CCl4)(90mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, N-브로모숙신이미드(NBS)(4.3g, 24.2mmol), 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(397mg, 2.42mmol)을 가하고, 80℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 온도를 낮추고, 물로 반응 용액을 퀀칭시키고, 감압 농축하고, 물 및 석유 에테르를 가하여 추출하고 세척하고, 유기상을 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 백색 고체 메틸 3-(브로모메틸)-6-클로로피콜리네이트(4.85g)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 266.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 8.15 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
제2 단계: 화합물 메틸 3-(브로모메틸)-6-클로로피콜리네이트(5.1g, 19.4mmol)를 메탄올(MeOH)(200mL)에 용해시키고, D-알라닌 tert-부틸 에스테르(17.6g, 97.1mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(32ml, 194mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 실온에서 밤새 반응시켰다. 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 백색 고체 화합물 tert-부틸 (R)-2-(2-클로로-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트의 합성(3.88g)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 297.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 8.17 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 1.50 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
중간체 A2의 제조: (R)-2-(6-브로모-7-플루오로-1-이소인돌린-2-일)프로피온산
Figure pct00041
제1 단계: 화합물 메틸 3-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트(5.4g, 21.86mmol), 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(389 mg, 2.186 mmol), N-브로모숙신이미드(NBS)(3.9g, 21.86mmol)를 사염화탄소(CCl4)(100mL)에 용해시키고, 80℃에서 밤새 방치하고, 여과하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물 메틸 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(6.5g)를 수득하였으며 직접 다음 단계에 사용하였다.
제2 단계: 메틸 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(6.5g, 19.94mmol) 및 D-알라닌 tert-부틸 에스테르(7.24g, 39.88mmol)를 메탄올(100mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(14 mL, 99.7 mmol)을 가한 후, 75℃에서 밤새 가열하고, 농축하여 조질의 생성물인 황색 오일 상태의 물질 메틸 (R)-3-브로모-6-(((1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤조에이트(5.5g)를 수득하였고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
제3 단계: 화합물의 상기 단계의 오일 상태의 물질(5.5g, 14.1mmol)을 클로로벤젠(80mL)에 용해시키고, 실온에서 DIPEA(9.02g, 70.51mmol)를 가하고, 250℃의 마이크로파에서 2시간 동안 반응시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 PE/EA의 체적비는 4:1이다)로 백색 고체 tert-부틸 (R)-2-(6-브로모-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오네이트(2.7g)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 302.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 7.94(dd, J=8.0, 6.0Hz, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H), 4.72-4.75(m, 1H), 4.53(d, J=9.2Hz, 2H), 1.47(d, J=7.2Hz, 3H), 1.39(s, 3H).
제4 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(6-브로모-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오네이트(200mg)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, TFA(1mL)를 가하고, 3시간 동안 교반하고, 농축하고, TFA를 제거하여, 백색 고체 (R)-2-(6-브로모-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산(186mg)을 수득하였고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 303.
실시예 1: (R)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-2-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온아미드
Figure pct00042
제1 단계: 중간체 A1(47mg, 0.16mmol)을 다이옥세인/물(dioxane/H2O)(3mL/0.3mL)에 용해시키고, 붕산 에스테르(96mg, 0.24mmol), 탄산나트륨(Na2CO3)(51mg, 0.48mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 비스(트리페닐포스핀)클로로팔라듐(II)[Pd(PPh3)2Cl2](5.6mg, 0.01mmol)을 가하고, 90℃에서 밤새 반응시키고, 온도를 낮추고, 농축하고, 분취용 플레이트로 분리하여 tert-부틸 (R)-2-(2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(담황색 고체, 36mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 535.2.
제2 단계: 상기 황색 고체(36mg, 0.07mmol)를 디클로로메탄(DCM)(3mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(TFA)(1mL)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 실온에서 밤새 반응시키고, 농축하고, 건조시켜 (R)-2-(2-(2-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)-7-옥소5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온산(담황색 오일 상태의 물질, 62.2mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 379.1.
제3 단계: 상기 오일 상태의 물질(25.3mg, 0.07mmol)을 디메틸포름아미드(DMF)(3mL)에 용해시키고, (S)-2-아미노-2-(m-톨릴)에탄-1-올(15.1mg, 0.1mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(51mg, 0.13mmol), DIEA(36.4mg, 0.27mmol)를 가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 반응이 완료되었음을 검출하여, 표적 화합물(황색 고체, 10.7mg)을 제조하여 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 512.2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 9.18 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.19-8.27 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.34 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 4.78-4.81 (m, 1H), 4.74-4.76 (d, 1H), 4.59-4.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J=5.6Hz, 3H).
실시예 2: (R)-2-(2-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-(((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00043
제1 단계, 제2 단계: 중간체 A1(200mg, 0.68mmol)을 다이옥세인(3mL)에 용해시키고, 헥사메틸디틴(221mg, 0.68mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[Pd(PPh3)4](55mg, 0.07mmol)을 가하고, 100℃에서 6시간 반응시키고, 온도를 낮추고, 2,4,5-트리클로로피리미딘(125mg, 0.68mmol), Pd(PPh3)4(58mg, 0.05mmol)를 가하고, 90℃에서 밤새 반응시키고, 온도를 낮추고, 포화 불화칼륨(KF) 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 표적 화합물(담황색 고체, 25.8mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 409.33. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.74 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 5.23-5.27 (m, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 4.504.53 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
제3 단계: 상기 단계의 황색 고체(24g, 0.06mmol)를 DMF(2mL)에 용해시키고, 4-아미노피란(8.5mg, 0.08mmol), DIEA(21.7mg, 0.17mmol)를 가하고, 질소 가스 보호 하에, 65℃에서 밤새 반응시켰다. 농축하여, 황색 고체 화합물 tert-부틸(R)-2-(2-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트의 조질의 생성물을 수득하였으며 다음 단계에 사용(40mg)하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 474.1.
제4 단계, 제5 단계: 본 단계는 실시예 1의 제3 단계, 제4 단계의 방법을 참조하여 합성하여, 표적 화학물(백색 고체, 6.3mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 551.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.28-5.31 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 5.22-5.24 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.74-3.75 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.53 (d, J=5.6Hz, 3H).
실시예 3: (R)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-2-(2-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)-7-옥소5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온아미드
Figure pct00044
, 실시예 1의 합성 경로를 참조하여, 표적 화합물(황색 고체, 66.1mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 526.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 8.86 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.23-6.25 (d, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.73-4.81 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.4Hz, 3H).
실시예 4: (R)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-2-(7-옥소-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온아미드
Figure pct00045
실시예 1의 합성 경로를 참조하여 표적 화합물(백색 고체, 48.5mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 516.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(s,1H), 8.11(s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 4H), 6.79 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 4.71-4.88 (m, 3H), 4.58 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.86-4.01 (m, 3H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.8Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H), 1.90-1.93 (m, 2H) , 1.40-1.48 (m, 5H).
상이한 시판되는 시약 및 중간체 A1 및 A2를 원료로 사용하고, 실시예 1 및 실시예 2의 방법을 참조하여, 하기 실시예의 화합물을 제조하고 합성하였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 23: (R)-2-(7-플루오로-6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)-1-이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00050
제1 단계: 중간체 A2(186mg, 0.616mmol) 및 아미노알코올 원료(111.76mg, 0.739mmol)를 DMF(10mL)에 용해시킨 후, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(468.16mg, 1.232mmol) 및 DIPEA(0.41mL, 2.46mmol)를 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 20ML의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA의 체적비는 1:1이다)로 중간체 (R)-2-(6-브로모-7-플루오로-1-이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(회색 고체, 256mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 437.4. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.00-7.83 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 4.93-4.87 (m, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.69-4.51 (dd, J=18.4, 24.0Hz, 1H),3.50-3.53 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.2Hz, 3H).
제2 단계, 제3 단계: (R)-2-(6-브로모-7-플루오로-1-이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(80mg, 0.184mmol) 및 피리딘 보론산 원료(76mg, 0.24mmol)를 다이옥세인/물(5mL/1.5mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(12mg, 0.0184mmol) 및 인산칼륨(K3PO4)(59g, 0.276mmol)을 가하고, 90℃에서 3시간 동안 반응시키고, 300ML의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 DCM(5mL)에 직접 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 3시간 동안 교반하고, 회전 건조시키고, 중성이 되도록 조절하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 건조시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH의 체적비는 50:1이다)로 실시예 23(황색 고체, 63.5mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 529.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16(d, J=5.2Hz, 1H), 7.76(t, J=7.2Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.26 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.04 (q, J=7.2Hz, 1H), 4.94 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.80-4.64 (dd, J=18.4, 23.2Hz, 2H), 3.80-3.61 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (d, J=10.8Hz, 3H).
실시예 24: (R)-2-(2-(5-클로로-2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00051
, 실시예 2와 동일한 방법을 참조하여 제조하여 실시예 24(백색 고체, 43mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 509.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58（d, J=8.0Hz,1H）, 8.48(s, 1H), 8.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.92(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.04-7.15(m, 3H), 5.03-5.08(m, 1H), 4.59-4.82(m, 4H), 4.01-4.03(m, 1H), 3.53(d, J=6.4Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.44(d, J=7.2Hz, 3H), 0.84(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 25: (R)-2-(6-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00052
제1 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(6-브로모-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오네이트(2.7g, 7.5mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(B2Pin2)(3.83g, 15.1mmol)을 다이옥세인(50mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 Pd(dppf)Cl2.DCM(306mg, 0.375mmol) 및 아세트산칼륨(2.2g, 22.5mmol)을 가하고, 110℃에서 16시간 동안 반응시키고, 300mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 회전 건조시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 황색 고체 (R)-(2-(1-(1-(tert-부톡시)-1-옥시프로판-2-일)-4-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)보론산(950mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 268.0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.37 (s, 2H), 7.77 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
제2 단계: 화합물 (R)-(2-(1-(1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)보론산(200mg, 0.619mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(227mg, 1.23mmol)을 다이옥세인/물(12mL/4mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, Pd(PPh3)4(36mg, 0.03mmol) 및 탄산칼륨(K2CO3)(171mg, 1.24mmol)을 가하고, 90℃에서 16시간 동안 반응시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2:1)로 백색 고체 tert-부틸 (R)-2-(6-(6-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오네이트(100mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 370.2.
제3 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(6-(6-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오네이트(60mg, 0.141mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민(42.7mg, 0.423mmol), DIEA(72.2mg, 0.564mmol)를 무수 에탄올(4mL)에 용해시키고, 90℃에서 밤새 방치하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE/ EA=1:1)로 백색 고체 tert-부틸 (R)-2-(6-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-프로피오네이트(45.6mg)를 수득하였고 직접 다음 단계에 사용하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 491.5.
제4 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(6-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-프로피오네이트(45.6mg)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 후, TFA(1.5mL)를 가하고, 3시간 동안 교반하고, 농축하고, TFA를 제거하고, 회흑색 오일 상태의 물질 (R)-2-(6-(5-클로로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥시이소인돌린-2-일))프로피온산(45mg)을 수득하였고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 435.0.
제5 단계: 화합물 (R)-2-(6-(5-클로로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산(45mg, 0.104mmol)을 DCM(4mL)에 용해시킨 후, (S)-2-아미노-2-(m-톨릴)에탄-1-올(18.8mg, 0.124mmol), HATU(59.3mg, 0.156mmol), DIEA(53.7mg, 0.416mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 3시간 동안 밤새 교반하고, 포화 탄산나트륨 수용액(10mL)에 붓고, DCM(10mL×3)으로 추출하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고 분취용 컬럼 크로마토그래피(산법-트리플루오로아세트산)로 황색 고체 (R)-2-(6-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(24.93mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 568.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 -1.57 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 26: (R)-2-(7-플루오로-1-옥소-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00053
, 실시예 25와 동일한 방법을 참조하여 제조하여 황색 고체 (R)-2-(7-플루오로-1-옥소-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(3.79mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 534.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.29 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-6.94 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.94-4.91(m, 1H), 4.83 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 27: (R)-2-(7-플루오로-6-(2-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00054
제1 단계: 화합물 2-(메틸티오)피리미딘-4-올(1.0g, 7.03mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-아민(819mg, 8.44mmol)을 이소발레르산(8mL)에 용해시키고, 110℃에서 16시간 동안 반응시키고, 온도를 70℃로 낮추고, 석유 에테르(30mL)를 가하고, 교반하고, 온도를 자연스럽게 실온으로 낮추고, 여과하고, 케이크를 석유 에테르로 세척하여 담황색 고체 2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-올(1.5g)의 조질의 생성물을 수득하였고 직접 다음 단계에 사용하였다.
제2 단계: 화합물 2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-올(1.5g)을 옥시염화인(12mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 70℃에서 3시간 동안 반응시키고, 농축하고, 디클로로메탄으로 용해시키고, 포화 탄산나트륨으로 pH=7 내지 8로 조절하고, 추출하고, 건조시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2:1)로 백색 고체 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민(590mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 210.4.
제3 단계: 화합물 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민(50mg, 0.155mmol) 및 (R)-(2-(1-(1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판2-일)-4-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)보론산(64.7mg, 0.301mmol)을 다이옥세인/물(3mL/1mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, Pd(PPh3)4(9mg, 0.0078mmol) 및 K2CO3(43mg, 0.31mmol)을 가하고, 90℃에서 16시간 동안 반응시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=0:1)로 백색 고체 tert-부틸 (R)-2-(7-플루오로-6-(2-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오네이트(80mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 453.2.
제4 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(7-플루오로-6-(2-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오네이트(13mg)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 후, TFA(1.5mL)를 가하고, 3시간 동안 교반하고, 농축하고, TFA를 제거하여, 회흑색 오일 상태의 물질 화합물 (R)-2-(7-플루오로-6-(2-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산(10mg)을 수득하였고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
제5 단계: 화합물 (R)-2-(7-플루오로-6-(2-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산(10mg, 0.025mmol)을 DCM(2mL)에 용해시킨 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민(4.54mg, 0.03mmol), HATU(14mg, 0.038mmol), DIEA(13mg, 0.1mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 포화 탄산나트륨 수용액(10mL)에 붓고, DCM(10mL×3)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고 분취용 컬럼 크로마토그래피(산법-트리플루오로아세트산)로 황색 고체 (R)-2-(7-플루오로-6-(2-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(3.7mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 534.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 8.36-8.29 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35- 6.94 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.94-4.91(m, 1H), 4.83 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 28: (R)-2-(2-(5-플루오로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00055
, 실시예 2와 동일한 방법을 참조하여 제조하여 실시예 28의 백색 고체 화합물 (R)-2-(2-(5-플루오로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤리딘[3,4-b]피리딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(4.6mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 535.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.2, 1H), 5.27-5.31 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 5.01 (d, J=18.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.90-4.03 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.71- 3.74 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 29: (R)-2-(7-플루오로-6-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00056
, 실시예 25와 동일한 방법을 참조하여 제조하여 백색 고체 (R)-2-(7-플루오로-6-(2-(이소프로필아미노))피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(0.9mg)를 수득하였다.LC-MS[M+H]+: m/z 492.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 8.33-8.29 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.06-5.01 (q, 1H),4.83 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.72- 3.70 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.55 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.26-1.25 (d, 6H).
실시예 30: (R)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-2-(7-옥소-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온아미드
Figure pct00057
, 실시예 2와 동일한 방법을 참조하여 제조하여 백색 고체 화합물 (R)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-2-(7-옥소-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온아미드(7.1mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 517.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): d 8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.07-7.24 (m, 4H), 5.14-5.19 (m, 1H), 4.93-4.96 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.58-3.63 (t, J=21.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 31: (R)-2-(7-플루오로-6-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00058
제1 단계: 화합물 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(2.0g, 12mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 아세트산칼륨(2.3g, 24mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고, 3N의 HCl로 pH=4 내지 5로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 황색 고체 화합물 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일 아세테이트(800mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]-: m/z 147.2.
제2 단계: 화합물 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일 아세테이트(100mg, 0.68mmol)를 n-부탄올(5mL)에 용해시키고, 4-아미노-테트라히드로피란(205mg, 2.0mmol)을 p-톨루엔술폰산 일수화물(259mg, 3.4mmol)에 가하고, 질소 가스 보호 하에, 120℃에서 밤새 반응시켰다. 농축하고, 물을 가하고, 수상을 디클로로메탄 및 이소프로판올(3/1)로 7회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 백색 고체 화합물 5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-올(73mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]-: m/z 214.0.
제3 단계: 화합물 5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-올(73mg, 0.34mmol)을 옥시염화인(POCl3)(5mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 밤새 반응시켰다. 농축하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 백색 고체 화합물 4-클로로-5-플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민(25.9mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]-: m/z 232.4
제4 단계: 화합물 4-클로로-5-플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민(25.9 mg), (R)-(2-(1-(1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판2-일)-4-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)보론산(34.5mg, 0.11mmol)을 다이옥세인/물(3mL/1mL)에 용해시키고, K2CO3(29mg, 0.21mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, Pd(PPh3)4를 가하고, 90℃에서 밤새 반응시켰다. 물로 세척하고, EA로 추출하고, 농축하고, 습식 컬럼 크로마토그래피로 황색 고체 화합물 tert-부틸 (R)-2-(7-플루오로-6-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-프로피오네이트(36mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]-: m/z 475.3.
제4 단계, 제5 단계는 실시예 25를 참조하여 작업하여 백색 고체 화합물 (R)-2-(7-플루오로-6-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(16mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 552.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84-7.88 (dd, J=6.4, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz , 1H), 7.07-7.24 (m, 4H), 5.01-5.06 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.81 (d, J=18.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 3H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 2H).
실시예 32: (R)-2-(6-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00059
, 실시예 31의 작업을 참조하여 백색 고체 화합물 (R)-2-(6-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(27.6mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 564.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.57 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 -7.07 (m, 3H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.95 -4.92 (m, 1H), 4.81 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.73- 3.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.6Hz, 3H).
실시예 33: (R)-2-(6-(5-클로로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)프로피온아미드
Figure pct00060
, 실시예 25와 동일한 방법을 참조하여 제조하여 실시예 33의 황색 고체 (R)-2-(6-(5-클로로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)프로피온아미드(28.2mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 602.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.69 (dd, J=7.6, 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.86 (d, J=18.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J=18.4 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74- 3.71 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 5H).
실시예 34: (R)-2-(6-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)프로피온아미드
Figure pct00061
, 실시예 25와 동일한 방법을 참조하여 제조하여 실시예 34의 황색 고체 (R)-2-(6-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)프로피온아미드(20.9mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 588.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.69 (dd, J=7.6, 6.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.82 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=18.4 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 5H).
실시예 35: (R)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-2-(7-옥소-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온아미드
Figure pct00062
, 실시예 2와 동일한 방법을 참조하여 제조하여 실시예 35의 백색 고체 화합물 (R)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-2-(7-옥소-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온아미드(7.1mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 517.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.07-7.24 (m, 4H), 5.14-5.19 (m, 1H), 4.93-4.96 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.58-3.63 (t, J=21.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 31의 방법을 참조하여 합성하여 실시예 36 내지 실시예 50을 수득하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
비교 화합물 1: (R)-2-(6-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00066
, 특허 WO2017068412A1의 제667 페이지 실시예 683의 합성 방법을 참조하여 제조하여 비교 화합물 1을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 550.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 8.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.21 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 4.97-5.03 (m, 1H), 4.87 (t, J= 7.2Hz, 1H), 4.59-4.82 (m, 3H), 3.85-3.93 (m, 3H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.2Hz, 3H).
비교 화합물 2: (R)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-2-(6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)-1-이소인돌린-2-일)프로피온아미드
Figure pct00067
제1 단계: tert-부틸 (R)-2-(6-브로모-1-이소인돌린-2-일)프로피오네이트(100mg, 0.29mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(150mg, 0.59mmol)을 1,4-다이옥세인(3mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 아세트산칼륨(KOAc)(87mg, 0.89mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)(33mg, 0.06mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 디클로로메탄(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(24mg, 0.03mmol)을 가하고, 다시 질소 가스로 3회 치환하고, 온도를 100℃로 가열하고, 밤새 반응시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 붕산 에스테르 화합물(백색 고체, 83.3mg)을 수득하였다 LC-MS[M+H]+: m/z 388.2.
제2 단계: 상기 붕산 에스테르 화합물(83.3mg, 0.22mmol) 및 tert-부틸(4-브로모피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복실레이트(86mg, 0.22mmol)를 1,4-다이옥세인/물(6mL/1mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 Na2CO3(68mg, 0.65mmol) 및 Pd(PPh3)4(12.4mg, 0.01mmol)를 가하고, 다시 질소 가스로 3회 치환하고, 온도를 80℃로 가열하고, 밤새 반응시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 (R)-2-(6-(2-((tert-부톡시카르보닐)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)-1-이소인돌린-2-일)프로피오네이트(백색 고체, 56.4mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 434.2.
제3 단계: 상기 단계에서 수득한 화합물(56.4mg, 0.13mmol)을 무수 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, TFA(0.5mL)를 한방울씩 적가하여 가하고, 실온 하에 밤새 반응시키고, 실온 하에 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. DCM을 가하여 3회 회전 건조시켜, (R)-2-(6-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-4-일)-1-이소인돌린-2-일)프로피온산(백색 고체, 66.6mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 378.2.
제4 단계: 상기 단계에서 수득한 화합물(66.6mg, 0.18mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, HATU(134mg, 0.35mmol) 및 DIEA(93mg, 0.72mmol)를 가하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 아미노알코올 원료(30mg, 0.18mmol)를 가하고, 실온 하에 밤새 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄(NH4Cl)으로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 비교 화합물 2(백색 고체 생성물, 26mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 531.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.16 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.0,1.6Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.13 (dd, J=1.6, 5.6Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.06-5.09 (m, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.64-4.84 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 5H), 1.57 (d, J=7.6Hz, 3H).
비교 화합물 3: (R)-2-(3-(5-클로로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00068
제1 단계: 화합물 에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트(5.0g, 20.6mmol)를 사염화탄소(CCl4)(70mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, NBS(3.7g, 20.6mmol), AIBN(338mg, 0.21mmol)을 가하고, 온도를 80℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 온도를 낮추고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1)로 적색 고체 에틸 5-브로모-2-(브로모메틸)니코티네이트(3.9g)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 323.9.
제2 단계: 화합물 에틸 5-브로모-2-(브로모메틸)니코티네이트(3.9g, 11.5mmol)를 MeOH(60mL)에 용해시키고, 메틸 알라니네이트 염산염(6.3g, 34.6mmol), DIEA(11.4 ml, 69mmol)를 가하고, 질소 가스 보호 하에, 실온에서 밤새 반응시켰다. 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 황색 고체 화합물 tert-부틸 (R)-2-(3-브로모-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(1.9g)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 341.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.47-4.63 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
제3 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(3-브로모-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(1.7g, 5.0mmol)를 다이옥세인(Dioxane)(30mL)에 용해시키고, B2pin2(1.5g, 6.0mmol), KOAc(1.47g, 15.0mmol)를 가하고, 질소 가스 보호 하에, 3세대 팔라듐 촉매(Pd-X-Phos-G3)(85mg, 0.1mmol)를 가하고, 90℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 온도를 낮추고, 여과하고, EA로 케이크를 세척하고, 농축하고, 역상 분취용 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 황색 고체 화합물 tert-부틸 (R)-2-(5-옥소-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(428mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 307.4.
제4 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(5-옥소-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(428mg, 1.4mmol)를 다이옥세인/물(12/1.2mL)에 용해시키고, 2,4,5-트리클로로피리미딘(770mg, 4.2 mmol), K2CO3(370mg, 2.8mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, Pd(PPh3)4를 가하고, 60℃에서 밤새 반응시키고, 온도를 낮추고, EA를 가하여 희석하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=3/1)로 담황색 오일의 화합물 tert-부틸 (R)-2-(3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(196mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 353.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 9.25 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.63 (d, J=7.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
제5 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(202mg, 0.5mmol)를 에탄올(EtOH)(6mL)에 용해시키고, 4-아미노피란(151mg, 1.5mmol), DIEA(258mg, 2.0mmol)를 가하고, 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 밤새 반응시켰다. 농축하고, 물을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 황색 고체 화합물 tert-부틸 (R)-2-(3-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(230mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 474.5
제6 단계: 화합물 tert-부틸 (R)-2-(3-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피오네이트(230mg, 0.49mmol)를 DCM(5mL)에 용해시키고, TFA(2ml)를 가하고, 질소 가스 보호 하에, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 농축하고, 건조시켜 담황색 오일의 화합물 (R)-2-(3-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온산(202mg)을 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 418.4.
제7 단계: 화합물 (R)-2-(3-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로피온산(202mg의 조질의 생성물, 0.49mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 톨릴아미노 알코올(110mg, 0.73mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, HATU(369mg, 0.97mmol), DIEA(314mg, 2.43mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 분취용 컬럼 크로마토그래피로 황색 고체 화합물 (R)-2-(3-(5-클로로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(203mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 551.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 9.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.07-7.24 (m, 4H), 5.10-5.15 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 4.87 (d, J=18.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.96-4.08 (m, 3H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 5H).
비교 화합물 4: (R)-2-(6-(5-클로로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드
Figure pct00069
, WO2017068412A1에 따라 작업하여, 황색 고체 (R)-2-(6-(5-클로로-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)프로피온아미드(161.2mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 568.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (dd, J=9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.91 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 5H).
비교 화합물 5: (R)-2-(6-(5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-((S)-1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)프로피온아미드
Figure pct00070
, 비교예 1의 합성 방법을 참조하여 제조하여 비교 화합물 5(백색 고체, 35mg)를 수득하였다. LC-MS[M+H]+: m/z 584.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.57-6.61 (m, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.84 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 5H).
시험예 1 ERK1/2 키나아제(브랜드: Carna)에 대한 본 발명 화합물의 억제 활성의 측정
1. (1) 1×키나아제 완충액을 제조하고; (2) 화합물 농도 구배의 제조: 시험 화합물의 시험 농도는 10μM으로 시작하여, 10개 농도로 3배 희석하고, 복제 웰 시험을 수행하고, 96-웰 플레이트에서 최종 농도가 100배인 10개의 다른 농도의 용액으로 구배 희석하였다. 그 다음 1×키나아제 완충액을 사용하여 각 농도의 화합물을 최종 농도가 5배인 중간 희석 용액으로 더 희석하고; (3) 제조된 화합물 용액을 각각 5μL를 취하여 384-웰 플레이트의 화합물 웰에 각각 가하고, 각 농도는 단일 웰로 시험하고; 음성 대조군 웰 및 양성 대조군 웰에 각각 5μL의 5% DMSO를 가하고; (4) 1×키나아제 완충액으로 최종 농도가 2.5배인 키나아제 용액을 제조하고; (5) 화합물 웰 및 양성 대조군 웰에 각각 10μL의 최종 농도가 2.5배인 키나아제 용액을 가하고; 음성 대조군 웰에 10μL의 1×키나아제 완충액을 가하고; (6) 1000rpm에서 30초 동안 원심분리하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후 실온에서 10분 동안 배양하고; (7) 1×키나아제 완충액을 사용하여 최종 농도가 2.5배인 ATP 및 키나아제 기질 22의 혼합 용액을 제조하고; (8) 10μL의 최종 농도가 2.5배인 ATP 및 기질의 혼합 용액을 가하여, 반응을 개시하고; (9) 384-웰 플레이트를 1000rpm에서 30초 동안 원심분리하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후 28℃에서 각각 대응되는 시간 동안 배양하고; (10) 30μL의 정지 검출 용액을 가하여 키나아제의 반응을 정지시키고, 1000rpm에서 30초 동안 원심분리하고, 진탕하여 균일하게 혼합하고; (11) Caliper EZ Reader II를 사용하여 전환율을 판독하고, 농도의 로그 값을 X축으로 하고, 백분율 억제율을 Y축으로 하고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log(inhibitor) vs. response -Variable slope를 사용하여 용량-효과 곡선을 피팅하여, 효소 활성에 대한 각 화합물의 IC50값을 수득하였다.
2． 결과: 본 발명에서 제공하는 실시예 1 내지 실시예 50에 있어서, ERK1/2에 대한 이들의 억제 활성 IC50값은 모두 500nM 미만이고, 대부분의 실시예의 억제 활성 IC50은 10nM 미만이고, 심지어 2nM 미만이며, 실시예 2, 18, 20, 22, 23, 25, 31, 33, 36, 39, 40, 45, 49 등의 화합물은 모두 매우 강한 효소 억제 활성을 나타냈다. 실시예의 화합물의 구체적인 활성 결과는 하기 표(1)에 정리한 바와 같다. （A<10nM, 10nM≤B<200nM，C≥200nM）
Figure pct00071
시험예 2: 종양세포 Colo-205의 증식 능력에 대한 본 발명의 화합물의 효과 시험
1. 시험 방법: 대수 성장기의 Colo-205 세포(ATCC)를 취하여 적합한 밀도로 96-웰 플레이트에 90μL/웰을 접종하고, 밤새 배양한 후, 상이한 농도의 화합물을 가하여 72시간 동안 작용시켜, 용매 대조군(음성 대조군)으로 설정하였다. 화합물을 세포에 72시간 동안 작용시킨 후, 세포 증식에 대한 화합물의 효과를 CCK-8 세포 계수 키트(Dojindo)를 사용하여 검출하고, 각 웰에 10μL의 CCK-8시약을 가하고, 37℃의 인큐베이터에 배치하여 2 내지 4시간 동안 방치한 후, 전체 파장형 마이크로플레이트 리더 SpectraMax 190을 사용하여 판독하고, 측정 파장은 450nm이었다. 하기 공식을 사용하여 종양 세포 성장에 대한 화합물의 억제율(%)을 계산하였다: 억제율(%)=(OD 음성 대조군 웰-OD 투여군 웰)/OD 음성 대조군 웰×100%. IC50값은 마이크로플레이트 리더의 임의로 부속된 소프트웨어를 사용하여 4-매개변수 회귀분석 방법으로 수득하였다.
2. 결과: 본 발명에서 제공하는 실시예 1 내지 실시예 50에 있어서 Colo-205 세포의 증식에 대한 대부분의 실시예의 화합물의 억제 활성 IC50값은 모두 1000nM 미만이고, 일부 실시예의 화합물의 억제 활성 IC50값은 심지어 100nM 미만이며, 실시예 2, 5, 8, 18, 22, 23, 31, 33, 34, 36, 37, 40, 42, 44, 45, 48, 49 등에 나타낸 바와 같이, 비교적 강한 세포 증식 억제 활성을 나타냈다. 구체적인 데이터는 하기 표(2)에 나타낸 바와 같다. (세포 증식 억제 활성 IC50값의 범위는, A<100nM, 100nM≤B<1000nM, C≥1000nM을 나타낸다).
Figure pct00072
시험예 3: 실시예 화합물의 ADME 시험
(1), 대사 안정성 시험: 반응계가 150μL의 간 마이크로솜(최종 농도: 0.5mg/mL)을 사용하여 대사 안정성 배양을 수행하고, 반응계는 NADPH(최종 농도: 1mM), 1μM의 시험 화합물 및 양성 대조군 미다졸람 또는 음성 대조군 아테놀롤을 포함하며, 각각 0분, 5분, 10분 및 30분에 티니다졸을 함유한 아세토니트릴로 반응을 중지시키고, 10분 동안 볼텍싱하고, 15000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 50μL의 상층을 취하여 96-웰 플레이트에 주입하였다. 원약의 상대적인 감소량의 측정을 통해 화합물의 대사 안정성을 계산하였으며, 반감기 T1/2로 계산하였다. 상이한 종의 마이크로솜에서의 실시예 화합물의 반감기 데이터는 하기 표에 나타낸 바와 같다
Figure pct00073
결과: 실시예 화합물 2, 25는 비교 화합물 1과 비교하여, 랫트, 개 및 인간 간 마이크로솜에서의 안정성이 유의하게 제고되었으며, 이는 비교 화합물 1의 벤조 5원 락탐 고리를 피리도 5원 락탐 고리 또는 불소로 치환된 벤조 5원 락탐 고리로 대체하는 것은 마이크로솜 대사의 안정성에 있어서 유의하고 예상치 못하는 우세를 가짐을 나타낸다.
Figure pct00074
결과: 실시예 화합물 2는 비교 화합물 1, 3과 비교하여, 랫트, 개 및 인간 간 마이크로솜에서의 안정성이 마찬가지로 유의하게 제고되었으며, 또한 비교 화합물 1의 벤조 5원 락탐 고리를 피리도 5원 락탐 고리로 대체한 경우, 피리딘 질소원자의 치환 위치가 간 마이크로솜의 안정성에 대한 영향을 예측할 수 없으며, 또한 실시예 2의 간 마이크로솜의 안전성은 비교 화합물 1 및 3보다 유의하게 우수한 것으로 나타났다.
Figure pct00075
결과: 실시예 화합물 25는 비교 화합물 1, 4와 비교하여, 랫트 및 인간 간 마이크로솜에서의 안정성이 유의하게 제고되었으며, 또한 비교 화합물 1의 벤조 5원 락탐 고리를 플루오로벤조 5원 락탐 고리로 대체한 경우, 불소원자의 치환 위치가 간 마이크로솜의 안정성에 대한 영향 또한 마찬가지로 예측할 수 없으며, 랫트 및 인간 간 마이크로솜에서의 실시예 25의 안전성은 비교 화합물 1 및 4보다 유의하게 우수한 것으로 나타났다.
Figure pct00076
결과: 실시예 화합물 18 및 33은 비교 화합물 5와 비교하여, 마우스, 랫트 및 인간 간 마이크로솜에서의 안정성이 유의하게 제고되었으며, 특히 랫트 및 인간 간 마이크로솜에서의 안전성은 비교 화합물 5보다 유의하게 우수하며, 또한 이러한 효과는 예측할 수 없는 것으로 나타났다.
Figure pct00077
실시예 21, 31, 34, 37, 40 등과 같은 본 발명의 일부 실시예 화합물이 상이한 종의 간 마이크로솜에서의 안정성은 모두 비교 화합물과 비교하여 유의한 우세를 나타냈다. 본 발명의 기타 실시예 화합물은 상이한 종의 간 마이크로솜에서 모두 비교적 우수한 안정성을 가지고 있다.
(2), 직접 억제 시험(DI 시험): 100μL의 인간 간 마이크로솜(최종 농도: 0.2mg/mL)을 반응계로 사용하여 직접 억제 배양을 수행하였고, 반응계는 NADPH(최종 농도: 1mM), 10μM의 화합물, 양성 억제제 칵테일(10μM의 케토코나졸, 10μM의 퀴니딘, 100μM의 설파페나졸, 10μM의 α-나프토플라본, 1000μM의 트라닐시프로민), 음성 대조군(0.1% DMSO의 BPS) 및 혼합 프로브 기질(10μM의 미다졸람, 100μM의 테스토스테론, 10μM의 덱스트로메토르판, 20μM의 디클로페낙, 100μM의 페나세틴, 100μM의 메페니토인)를 포함하며, 20분 동안 배양한 후 반응을 중지시켰다. 효소 상대 활성은 대사물의 상대적 생성량을 측정하여 계산되었다.
결과: 실시예 화합물 18, 31, 33, 40, 42, 44, 46, 48, 49 등과 같은 본 발명의 일부 실시예는 CYP1A2, 2C8, 2C19, 3A4, 2D6 등에 대한 억제 IC50이 모두 10μM보다 크며, 이는 비교적 높은 약용 가능성을 나타냈다.
시험예 4: 랫트 또는 마우스의 생체 내에서의 실시예 화합물의 약동학적 매개변수 시험
6마리의 수컷 SPF 등급 SD 랫트 또는 Balb-c 마우스(Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.)를 각각 두 개의 군으로 나누고, 시험 화합물을 적절한 용액 또는 현탁액으로 제조하고; 하나의 군은 정맥 주사로 투여(1mg/kg의 투여량)하고, 하나의 군은 경구로 투여(5mg/kg의 투여량)하였다. 경정맥 천자를 통해 채혈하고, 각 시료는 약 0.2mL/시점에서 채취하고, 헤파린 나트륨으로 항응고 처리하였으며, 채혈 시점은 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 및 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간이며; 혈액 시료를 채취한 후 얼음 위에 배치하고, 혈장을 원심분리(원심분리의 조건: 8000rpm/분, 6분, 2 내지 8℃)하였으며, 수집한 혈장은 분석 전에 -80℃에서 보관하였다. 혈장 시료는 LC-MS/MS로 분석하였다.
약물의 혈중 약물 농도 데이터에 따라, 약동학적 계산 소프트웨어 WinNonlin5의 비구획 모델을 사용하여 시험 시료의 약동학적 매개변수인 AUC0-t, AUC0-∞, MRT0-∞, Cmax, Tmax, T1/2 및 Vd 등 매개변수 및 이의 평균치와 표준편차를 각각 계산하였다. 또한, 생체이용률(F)은 하기의 공식을 통해 계산하였다.
Figure pct00078
농도가 정량 하한 미만인 시료의 경우, 약동학적 매개변수의 계산을 수행할 때, Cmax에 도달하기 전에 채취한 시료는 0값으로 계산하여야 하고, Cmax에 도달한 후 채취한 시료는 정량 불가능(BLQ)으로 계산하여야 한다. 일부 실시예 화합물의 구체적인 약동학적 매개변수는 표 8에 나열된 바와 같다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
시험예 5: 누드 마우스 Colo-205 이식 종양에 대한 실시예 화합물의 성장 억제 시험
왕성한 성장기의 종양 조직을 취하여 약 1.5mm3로 절단하고, 무균 조건 하에, 누드 마우스의 오른쪽 겨드랑이에 피하 접종하였다. 누드 마우스에 피하 이식된 종양의 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하고, 종양의 평균 체적이 약 130mm3에 도달했을 때 동물을 무작위로 군으로 나누었다. 실시예 화합물(1%의 Tween80을 포함한 주사용수를 사용하여 필요한 농도로 제조하여 준비하였다)을 특정 투여량으로 3주 연속 매일 경구 투여하고, 용매 대조군은 동일한 양의 용매를 투여하였다. 전체 실험 과정에서, 이식된 종양의 직경을 매주 2회 측정하고, 동시에 마우스의 체중을 측정하였다. 종양 체적(tumor volume, TV)의 계산 공식은: TV=1/2×a×b2이며, 여기서 a, b는 각각 길이, 너비를 나타낸다. 측정된 결과에 따라 상대 종양 체적(relative tumor volume，RTV)을 계산하였으며, 계산 공식은: RTV=Vt/V0이었다. 여기서, V0은 케이지를 나누어 투여 시(즉, d0) 측정된 종양 체적이고, Vt는 매회 측정 시 종양 체적이다. 항종양 활성의 평가 지표: 1) 상대 종양의 증식률 T/C(%), 계산 공식은: T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%이며, TRTV는 치료군의 RTV이고; CRTV는 음성 대조군의 RTV이며; 2) 종양 체적의 성장 억제율 GI%, 계산 공식은: GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100%이며, TVt는 치료군의 매회 측정된 종양 체적이고; TV0은 치료군의 케이지를 나누어 투여할 때 수득한 종양 체적이고; CVt는 대조군의 매회 측정된 종양 체적이고; CV0는 대조군의 케이지를 나누어 투여할 때 수득한 종양 체적이며; 3) 종양 중량 억제율, 계산 공식: 종양 중량 억제율%=(Wc-WT)/Wc×100%이며, Wc는 대조군의 종양 중량이고, WT는 치료군의 종양 중량이다.
실시예 31, 37, 40 등과 같은 본 발명의 일부 실시예 화합물은 50mg/kg 또는 25mg의 투여량에서, Colo-205 이식 종양 누드 마우스의 종양 성장을 유의하게 억제할 수 있으며, 또한 체중에 대한 유의한 영향이 없으며, 종양 억제 효과는 BVD523보다 유의하게 우수하였다. 구체적인 데이터는 하기 표 10에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00083
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각 참조에 의해 개별적으로 통합되는 것처럼 본 출원에 참조에 의해 통합된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 균등한 형태도 본 출원에 첨부된 특허 청구범위에 의해 정의된 범위 내에 있음을 이해하여야 한다.
비록 이상에서 본 발명의 구체적인 실시 형태에 대해 설명하였으나, 당업자는 이들이 단순한 예이며 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않는 전제 하에, 이러한 실시 형태에 대해 다양한 변경 및 수정을 할 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.

Claims (19)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체:
    Figure pct00084
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기에서 선택되고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하며;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 3 내지 8원의 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하며;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기에서 선택되고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하며;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기를 포함하며;
    또는 상기 R2a 및 R2b, R3a 및 R3b, R4a 및 R4b 중 임의의 두 개의 기는 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 카본고리 또는 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    Ar은 치환 또는 비치환된 하기의 기: 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기에서 선택되고;
    M은 N 또는 CR5에서 선택되고; R5는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-C6알킬기, 또는 3 내지 8원 사이클로알킬기에서 선택되고;
    M1, M2, X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 CR6에서 선택되고; R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-C6알킬기, 또는 3 내지 8원 사이클로알킬기에서 선택되고;
    여기서, 상기 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 N, O, P 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 3개의 N, O, P 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 포함하며; 상기 각 고리계는 독립적으로 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 단일 고리, 축합 고리, 병렬 고리, 브리지 고리 또는 스피로 고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 조건 중 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체:
    (1) R1에서, 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    (2) R2a 및 R2b에서, 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    (3) R3a 및 R3b에서, 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    (4) R4a 및 R4b에서, 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 시아노기, C1-C8알킬아미노기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이고;
    (5) 상기 R2a 및 R2b, R3a 및 R3b, R4a 및 R4b중 임의의 두 개의 기가 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화된 카본고리 또는 헤테로고리를 형성하는 경우, 상기 헤테로고리의 헤테로원자는 1 내지 3개의 N, O, P 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자이며;
    (6) Ar에서, 상기 치환기의 수는 하나 또는 복수이고, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 중수소화 C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬아미노기에서 선택된다.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 조건 중 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체:
    (1) R1은 C1-C8알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 C1-C8알킬기, 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실기, C1-C8알킬기 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이고;
    (2) R2a 및 R2b는 수소이고;
    (3) R3a는 수소이고; R3b는 C1-C6알킬기이고;
    (4) R4a는 수소이고; R4b는 수소 또는 치환된 C1-C6알킬기이고; 상기 치환기는 히드록실기 또는 아미노기이고;
    (5) Ar은 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기 또는 중수소화 C1-C6알콕시기이고;
    (6) M은 N 또는 CR5에서 선택되고; R5는 할로겐이고;
    (7) M1 및 M2는 독립적으로 N 또는 CR6이고; R6은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬기에서 선택되며;
    (8) X 및 Y는 CR6이고; R6은 수소이다.
  4. 제3항에 있어서,
    하기 조건 중 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체:
    (1) R1은 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이고;
    (2) R4a는 수소이고; R4b는 치환된 C1-C6알킬기이고; 상기 치환기는 히드록실기이고;
    (3) Ar은 치환된 5 내지 10원 아릴기이고; 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기 또는 중수소화 C1-C6알콕시기이며;
    (4) M1은 CR6이고, R6은 할로겐이고; M2는 N이다.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 어느 하나의 방안인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체:
    방안 1:
    R1은 C1-C8알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실기, C1-C8알킬기 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이고;
    R2a 및 R2b는 수소이고;
    R3a는 수소이고; R3b는 C1-C6알킬기이고;
    R4a는 수소이고; R4b는 수소 또는 치환된 C1-C6알킬기이고; 상기 치환기는 히드록실기 또는 아미노기이고;
    Ar은 5 내지 10원 아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 치환된 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기 또는 중수소화 C1-C6알콕시기이고;
    M은 N 또는 CR5에서 선택되고; R5는 할로겐이고;
    M1 및 M2는 독립적으로 N 또는 CR6이고; R6은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬기에서 선택되고;
    X 및 Y는 CR6이고; R6은 수소이며;
    방안 2:
    R1은 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기이고;
    R2a 및 R2b는 수소이고;
    R3a는 수소이고; R3b는 C1-C6알킬기이고;
    R4a는 수소이고; R4b는 치환된 C1-C6알킬기이고; 상기 치환기는 히드록실기이고;
    Ar은 치환된 5 내지 10원 아릴기이고; 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기 또는 중수소화 C1-C6알콕시기이고;
    M은 N 또는 CR5에서 선택되고; R5는 할로겐이고;
    M1은 CR6이고, R6은 할로겐이고; M2는 N이며;
    X 및 Y는 CR6이고; R6은 수소이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 조건 중 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체:
    (1) 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식1로 표시되는 화합물
    Figure pct00085
    이고;
    (2) R1에서, 상기 치환기가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    (3) R1에서, 상기 치환기가 C1-C8알킬기인 경우, 상기 C1-C8알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이고;
    (4) R1에서, 상기 치환기가 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기인 경우, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고;
    (5) R1에서, 상기 치환기가 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기인 경우, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기의 헤테로원자는 1 내지 2개의 O 및 N으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자이고;
    (6) R1에서, 상기 치환기가 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기인 경우, 각 고리계는 포화된 단일 고리이고;
    (7) R1에서, 상기 C1-C8알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이고;
    (8) R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고;
    (9) R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기의 헤테로원자는 1 내지 2개의 O원자이고;
    (10) R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기에서, 각 고리계는 포화된 단일 고리이고;
    (11) R1에서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기는 4 내지 6원 사이클로알킬기이고;
    (12) R1에서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기에 있어서, 각 고리계는 포화된 단일 고리이고;
    (13) R1에서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기에 있어서, 상기 3 내지 8원 사이클로알킬기는 산화되지 않고;
    (14) R1에서, 상기 5 내지 10원 아릴기는 6 내지 10원 아릴기이고;
    (15) R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고;
    (16) R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 헤테로원자는 1 내지 2개의 N원자이고;
    (17) R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 각 고리계는 단일 고리이고;
    (18) R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 질소원자는 산화되지 않고;
    (19) R1에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 질소원자는 4차 암모늄화되지 않고;
    (20) R3b에서, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이고;
    (21) R4b에서, 상기 치환된 C1-C6알킬기에 있어서, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이고;
    (22) Ar에서, 상기 치환기가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    (23) Ar에서, 상기 치환기가 C1-C6알킬기인 경우, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이고;
    (24) Ar에서, 상기 치환기가 C1-C6알콕시기인 경우, 상기 C1-C6알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기이고;
    (25) Ar에서, 상기 치환기가 C1-C6알킬아미노기인 경우, 상기 C1-C6알킬아미노기는 디메틸아미노기이고;
    (26) Ar에서, 상기 중수소화 C1-C6알콕시기는 삼중수소화 메톡시기이고;
    (27) Ar에서, 상기 5 내지 10원 아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 아릴기는 6 내지 10원 아릴기이고;
    (28) Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고;
    (29) Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 헤테로원자는 1 내지 2개의 N원자이고;
    (30) Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 각 고리계는 단일 고리이고;
    (31) Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 질소원자는 산화되지 않고;
    (32) Ar에서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기에 있어서, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 질소원자는 4차 암모늄화되지 않고;
    (33) R5에서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    (34) R6에서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    (35) R6에서, 상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이다.
  7. 제6항에 있어서,
    하기 조건 중 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체:
    (1) R1에서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는
    Figure pct00086
    ,
    Figure pct00087
    또는
    Figure pct00088
    이고;
    (2) R1에서, 상기 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬기는
    Figure pct00089
    ,
    Figure pct00090
    또는
    Figure pct00091
    이고;
    (3) R1에서, 상기 치환된 5 내지 10원 아릴기는
    Figure pct00092
    이고;
    (4) R1에서, 상기 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기는
    Figure pct00093
    이며;
    (5) Ar에서, 상기 치환된 5 내지 10원 아릴기는
    Figure pct00094
    ,
    Figure pct00095
    ,
    Figure pct00096
    ,
    Figure pct00097
    ,
    Figure pct00098
    또는
    Figure pct00099
    이고;
    (6) Ar에서, 상기 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기는
    Figure pct00100
    또는
    Figure pct00101
    이며;
    (7) R4b에서, 상기 치환된 C1-C6알킬기는 하이드록시메틸기 또는 아미노메틸기이다.
  8. 제1항에 있어서,
    M1이 CR6인 경우, M2는 N이고;
    또는, M1이 N인 경우, M2는 CH이며;
    또는, M1이 CR6인 경우, M2는 CH인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체.
  9. 제1항에 있어서,
    M1이 CR6인 경우, 상기 R6은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬기에서 선택되는,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체.
  10. 제1항에 있어서,
    X는 CH이고, Y는 CH인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체.
  11. 제1항에 있어서,
    M이 CR5인 경우, 상기 R5는 F인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체.
  12. 제1항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 치환 또는 비치환된 하기의 기: C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고; 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 하기의 기: C3-C8알킬기, 4 내지 6원 사이클로알킬기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 아릴기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고; 더 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 하기의 가: 이소프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 옥세타닐, 옥소라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기이고; 상기 치환기는 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기를 포함하며;
    R2a 또는 R2b는 각각 수소, 중수소, 불소, 메틸기, 메톡시기이고;
    R3a 또는 R3b는 각각 수소, 중수소, 불소, 메틸기, 메톡시기, 하이드록시메틸기, 아미노메틸기, 할로알킬기이고;
    R4a는 수소, 중수소, 불소, 메틸기이고;
    R4b는 수소, 중수소, 불소, 메틸기, 할로알킬기, 메톡시메틸렌기, 하이드록시메틸렌기, 아미노메틸렌기이고;
    Ar은 치환 또는 비치환된 하기의 기: 5 내지 6원 사이클로알킬기 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 아릴기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고; 더 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 하기의 기: 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 페닐기, 피리딜기이고; 상기 치환기는 하나 또는 복수의 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 아미노기, 시아노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 헤테로사이클로알킬기를 포함하며;
    X 또는 Y는 N, CH 또는 C 내지 F인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체.
  13. 제1항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식((I) A)에서 선택되는,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체.
    Figure pct00102
    ((I) A)
  14. 제13항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식((I) B), 일반식((I) C)에서 선택되는,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체.
    Figure pct00103
    ((I) B)
    Figure pct00104
    ((I) C)
  15. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기의 어느 하나의 화합물인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체.
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117
  16. 단계 a 내지 c를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    a) 일반식(A1) 또는 (A2) 또는 (A3)으로 표시되는 중간체 화합물 및 일반식(B1) 또는 (B2) 또는 (B3) 으로 표시되는 중간체 화합물을 전이금속 촉매가 존재하는 반응 조건 하에 교차-커플링 반응을 수행시켜, 일반식(C1) 또는 (C2)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    b) 일반식(C1)으로 표시되는 화합물 및 원료인 일반식 R1NH2으로 표시되는 화합물을 산 촉매화, 또는 염기 촉매화, 또는 전이금속 촉매화 커플링 반응 조건하에, 일반식(C2)으로 표시되는 화합물을 생성시키는 단계;
    c) 일반식(C2)으로 표시되는 화합물의 보호기를 제거한 후, 통상의 카르복실산 및 아민의 축합 반응에 의해 일박식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하여 수득하는 단계;
    Figure pct00118

    각 식에서, Mc는 붕산, 붕산 에스테르, 유기 주석 또는 유기 아연기를 대표하고, X는 할로겐 또는 술포네이트를 대표하고, PG는 카르복실산 보호기를 대표한다.
  17. 약학 조성물로서,
    (i) 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체; 및
    (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는,
    것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 약물 또는 ERK 억제제의 제조에 있어서의 물질 X의 용도로서,
    상기 물질 X는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체, 또는 제17항에 따른 약학 조성물이며; 상기 약물은 ERK 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물인 용도.
  19. 종양 또는 염증성/면역 관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 치료 유효량의 물질 X를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 물질 X는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 또는 결정다형체, 또는 제17항에 따른 약학 조성물이며;
    여기서, 상기 종양은 바람직하게는 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 폐선암, 폐편평상피암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 피부암, 위암, 대장암, 담관암, 뇌암, 백혈병, 림프종 또는 비인두암이며; 상기 염증성/자가면역 질환은 바람직하게는 관절염, 췌장염, 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 농독증 또는 패혈증인 방법.
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