MX2010008376A - Moduladores ampk. - Google Patents

Moduladores ampk.

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MX2010008376A
MX2010008376A MX2010008376A MX2010008376A MX2010008376A MX 2010008376 A MX2010008376 A MX 2010008376A MX 2010008376 A MX2010008376 A MX 2010008376A MX 2010008376 A MX2010008376 A MX 2010008376A MX 2010008376 A MX2010008376 A MX 2010008376A
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Hong Liu
Neal C Birnberg
Haibo Shang
Pan Yin
Sharanappa Rajur
Hwa-Ok Kim
Paresh D Salgaonkar
Qing Ping Weng
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Mercury Therapeutics Inc
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Abstract

La presente invención es concerniente con compuestos y sales, ésteres y profármacos aceptables farmacéuticamente de fórmula (1) o (II): (ver formulas) que son útiles como moduladores de AMPK efectivos en el tratamiento de diabetes, obesidad y cáncer en un sujeto.

Description

MODULATORES AMPK ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cinasa de proteína AMP-activada (AMPK) ac tor metabólico intracelular en una variedad de cél monitorea y responde a variaciones en la propo TP (Hardie et al., Annu . Rev. Biochem. 67:821-855 és de la activación de la AMPK, la enzima fosf o de .sustratos de proteína para disminuir el uso onal por la célula. La AMPK es un otrimérico que consiste de una subunidad catalíti ubunidades asociadas (ß y ?) . Ambas de las subunid requeridas para la actividad óptima de la s ítica a. El complejo de AMPK es evolutivamente co bién puede ser encontrado en levadura y plantas . era está compuesta de diferentes isoformas de subu l-CoA carboxilasa, sintasa de ácido graso (Har ng, Eur. J. Biochem. 246:259 273, 1997). Un tra nte ha sugerido que la AMPK tiene un papel más a gulación metabólica (Winder and Hardie, Am. J. i 10, 1999) ; esto incluye oxidación de ácido ción de glucosa del músculo, expresión 'de neogénicos cAMP-estimulados tales como PEPCK y sión de genes glucosa-estimulados asociada con lip ica, en los que se incluyen sintasas de ácido 14 y cinasa de piruvato tipo L. La activación er también puede inducir la expresión de hexoci lo y transportadores de glucosa (Glut4), evita os de entrenamiento de ejercicio extensivo (Holme Appl. Phiysiol. 87:1990 1995, La- AMPK fosforila y modifica la actividad de letal .
Todas aquéllas propiedades se combinan para un objetivo de elección en el tratamiento de ái alteraciones metabólicas asociadas con la mi eda de activadores farmacológicos de AMPK asi e fundamental para el tratamiento de aquéllas pa der and Hardie, Am. J. Physiol. 277:E1 10, 1999).
Compuestos tales como 5-aminoimidazol-4-carb D-ribofuranosida (AICAR) y metformina, han ar la AMPK in vivo a altras concentraciones (Berg . Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide uranoside infusión on in vivo glucose metabolism bese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001); Song . 5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside t ves glucose homeostasis in insulin-resistant n antidiabética depende de esta activación. Como na y la adiponectina, el efecto estimulador de me ndirecto vía activación de una cinasa corrient , G. et.al. Role of AMP-activated protein ki nism of metformina action. The J. of Clin. Inves (2001) ) .
A pesar de los avances recientes, existe to idad de moduladores de A PK más efectivos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Así, la presente invención provee un compu fórmula general I o II: tuir, CF3, CN, O2, N3, alquilsulfonilo sustituid tuir, acilo, alifático, alifático sustituido, oarilo, y heterociclico; Yi es 0, o NH; Y2-Y3 son seleccionados independientemente d onsiste de C, CRi, 0, S, N o NH; es seleccionado independientemente del g ste de heteroarilo, heteroarilo sustituido, hetero ociclico sustituido; en donde Z es 0, N o NH; y céuticamente de los compuestos. Se comprenderá las contienen centros quirales y que, en donde u l no es dibujado para definir el isómero, isómeros cematos se pretenden. Asimismo, sales y solva idos en la presente que "comprenden" el compuesto DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una primera modalidad de los compuesto nte invención, se encuentran compuestos represent rmula (I) o (II) como se ilustra anteriormente ros geométricos, enantiómeros , diastereoi atos, sales, profármacos y solvatos ac céuticamente de los mismos.
En una modalidad de los compuestos de la ción, se encuentran compuestos representados la III como se ilustra a continuación o sus en donde X5-X16 son seleccionados independie rupo que consiste de C, CRi o N, en donde Ri es hid upo liberador de electrones, tal como un grupo e electrones y es seleccionado de pre endientemente del grupo que consiste de hi XÍ, halógeno, amino sustituido o sin sustituir, tuido o sin sustituir, alquiltio sustituido tuir, CF3, CN, N02, N3, alquilsulfonilo sustituid tuir, acilo, alifático, alifático sustituido, oarilo, y heterociclico; y es seleccionado del grupo que consiste de tuir, CF3, CN, O2, N3, alquilsulfonilo sustituid tuir, acilo, alifático, alifático sustituido, oarilo, y heterociclico; Y es 0, o NH; Y5-Y6 son selec endientemente del grupo que consiste de C, CRi, 0, X1-X4 son como se definen en la primera modalidad.
Ri puede también ser seleccionado del gr ste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino sust sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, a tuido o sin sustituir, CF3, CN, N02, N3, CHNOH, CON lsulfonilo sustituido o sin sustituir, acilo, al tico sustituido, arilo, heteroarilo, y heterocicli estos son preferiblemente índoles biaril-sust como : En una modalidad de los compuestos de la ción, se encuentran compuestos representados la (IV) como se ilustra a continuación o sus en donde : es seleccionado del grupo que consiste de: en donde X17-X21 so seleccionados independie grupo que consiste de C, CRi o N, en dond cionado independientemente del grupo que cons geno, hidroxi, halógeno, amino sustituido o sin su i sustituido o sin sustituir, alquiltio sustitui tuir CF CN NO N al uilsulfonilo sustitui rmacos y solvatos aceptables farmacéuticamente los en donde X5-X16 son seleccionados independie grupo que consiste de C, CRi o N, en dond cionado independientemente del grupo que cons geno, hidroxi, halógeno, amino sustituido o sin su i sustituido o sin sustituir, alquiltio sustitui tuir, CF3/ CN, NO2, N3, alquilsulfonilo sustitui tuir, acilo, alifático, alifático sustituido, oarilo, y heterociclico; y en donde X17-X21 son selec endientemente del grupo que consiste de C, CRi Ri es seleccionado independientemente del gr ste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino sust sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, a tuido o sin sustituir, CF3, CN, N02, N3, alquils tuido o sin sustituir, acilo, alifático, a tuido, arilo, heteroarilo, y heterocíclico; Y4 es 0, o NH; Y5-Y6 son selec endientemente del grupo que consiste de C, CRi, 0, Y1-Y3 son como se definen en la primera modalidad.
En una modalidad de los compuestos de la ción, se encuentran compuestos representados la (VI) como se ilustra a continuación, o sus tricos, enantiómeros , diastereoisómeros, racematos rmacos solvatos ace tables farmacéuticamente en donde: es seleccionado del grupo que consiste de: en donde Xi7-X2i son seleccionados independie grupo que consiste de C, CRi o N, en donde cionado independientemente del grupo que cons geno, hidroxi, halógeno, amino sustituido o sin su i sustituido o sin sustituir, alquiltio sustitui tuir, CF3, CN, NO2, N3, al uilsulfonilo sustituid ables farmacéuticamente de los mismos: TABLA A Asi, los compuestos de la invención pueden s prevención o tratamiento de resistencia a ada con obesidad, intolerancia a glucosa, tus, hipertensión y enfermedades isquémicas de .' ineos grandes y pequeños. Los compuestos de la ción pueden también ser . usados en el tra nción o control de un número de condiciones que iabetes tipo 2, en los que se incluyen hiperl tri liceridemia ateroesclerosis restenosis ogia y tratamiento de cánceres.
Se ha reportado que la disminución de la ínea es una consecuencia de la activación de AMPK et.al. Long-term AICAR administration reduces m rbances and lowers blood pressure in rats di re of the insulin resistance syndrome . Diabetes, )), por consiguiente, la activación de la AMP efectos benéficos en la hipertensión. Por medi na'ción de algunos o todos los efectos men iormente se espera que la estimulación de AMPK re encia de enfermedades cardiovasculares (por ejem ente cerebrovascular) . La síntesis de ácid mentada es una característica de muchas células d onsiguiente, la síntesis disminuida de ácidos gr de la activación de AMPK puede ser útil como te r. Se ha demostrado ue la estimulación de AMPK MP-activated protein kinase . Am. J. Physiol. End ., 279: E622 (2000)) y por consiguiente podría a para impedir daños de especies de oxigeno react nrostrado que la NO sintasa endotelial (eNOS) es edio de la fosforilación moderada por AMPK (Chen . AMP-activated protein kinase phosphorylat helial NO synthase. FEBS Letters, 443: 285 (199 guiente la activación de AMPK puede ser usada p ar los sistemas circulatorios locales.
Los compuestos son también útiles en el tra áncer, como un agente anti-neoplásico . Los yen cáncer de tumor sólido en los que se incluye ????, cáncer de pecho, cáncer de pulmón y cá ata, invasión de tumor, metástasis de tumor de cre mor, cánceres de la cavidad oral y faringe (labio, farin e esófa o , estóma o intestino del ado i ación de A PK son tratadas o prevenidas en un pac istrar al paciente, una cantidad terapéuticamente compuesto de la presente invención, en tal cantid tiempo como sea necesario para obtener el r do. El término "cantidad terapéuticamente efec re a una cantidad suficiente de un compuesto para ivamente alteraciones reguladas por grelina rción de beneficio/riesgo razonable aplicable a c miento médico. El nivel de dosis terapéuticamente ifico para cualquier paciente particular depender dad de factores en los que se incluyen la altera ratada y la severidad de la alteración; la activ esto empleado; la composición especifica emple peso corporal, salud general, sexo y dieta del p empo de administración; ruta de administración; v creción la duración del tratamiento fármacos u enden cualquier forma física sólida o líqu esto de la invención. Por ejemplo, los compuesto en una forma cristalina, en forma amorfa uier tamaño de partícula. Las partículas pue nizadas o pueden ser aglomeradas, gránulos de par s, aceites, suspensiones aceitosas o cualquier ot rma física sólida o líquida.
Los compuestos de la invención y de entos, análogos, homólogos, sales ac céuticamente o hidratos de los mismos pue porados a composiciones farmacéuticas apropiad istración junto con un portador o excipiente a céuticamente. Tales composiciones comprenden co cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera estos anteriores y un portador a céuticamente. Preferiblemente, la cantidad e al, rectal y transmucosa o los semejant istración tópica puede también involucrar el istración transdérmica tales como parches transdé sitivos de iontoforésis . Las preparaciones farma yen una preparación sólida, semisólida o liquida ( illa, trocisco, cápsula, supositorio, crema, ol, polvo, liquido, emulsión, suspensión,, ción, etc.) que contiene un compuesto de la invenc diente activo que es apropiada para el istración seleccionado. En una modalida siciones farmacéuticas son administradas oralmen ormuladas en una forma apropiada para administraci es, como una preparación sólida o una preparación laciones orales sólidas apropiadas incluyen t las, pildoras, gránulos, pelotillas, sacos y escentes y los semejantes. Formulaciones orales ón, una azúcar, un material celulósico, .un ac as de los mismos. Un diluyente preferido es cristalina. Las composiciones pueden comprender a e desintegrante (por ejemplo, croscaramelosa sod cante (por ejemplo, estearato de magnesio) y ender adicionalmente uno o más aditivos selecció lutinante, una solución reguladora del pH, un inhi asa, un surfactante, a agente solubilizan ificante, un emulslficante, un agente estabiliz e que incrementa la viscosidad, un endulzante, u dor de película o cualquier combinación de los s, las composiciones de la presente invención, en forma de formulaciones de liberación cont laciones de liberación inmediata.
Para formulaciones líquidas, los po ables farmacéuticamente ueden ser soluciones acuo o de pescado. Soluciones o suspensiones pueden én los siguientes component s: un diluyente est agua para inyección, solución salina, aceites tilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros s ticos; agentes bacterianos tales como alcohol ben parabenes; antioxidantes tales como ácido ase fito de sodio; agentes quelantes tales ndiamintetraacético (EDTA) ; soluciones reguladora como acetatos, citratos o fosfatos y agentes e de tonicidad tal como cloruro de sodio o dextros ser ajustado con ácidos o bases, tal com ídrico o hidróxido de sodio .
Además, las composiciones pueden comprende inantes (por ejemplo, acacia, almidón de maíz, g mero, etil celulosa, goma guar, hidroxipropil c xi ro il metil celulosa ovidona a entes desint ación, agentes solubilizantes (por ejemplo, g tilenglicerol , ciclodextrinas ) , un agente de deslÍ ejemplo, dióxido de silicio coloidal) , antioxidan ío, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidro ado, estabilizadores (por ejemplo, hidroxipropil c xipropilmetil celulosa) , agentes que increme sidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de dal, etil celulosa, goma guar) endulzantes (por osa, aspartame, ácido cítrico) , agentes saborizan ío, menta, salicilato de metilo o saborizante de n rvadores (por ejemplo, timerosal, alcohol be enes) , lubricantes (por ejemplo, ácido es rato de magnesio, polietilen glicol, lauril su ) auxiliares de flujo (por ejemplo, dióxido de dal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de to de trietilo emulsi icantes or e em lo ca mas de administración microencapsulados. P gradables, biocompatibles pueden ser usados, ta no acetato de vinilo, polianhidridos , ácido poligl eno poliortoésteres y ácido poliláctico. Los méto reparación de tales formulaciones serán evident íos experimentados en el arte. Los materiales én ser obtenidos comercialmente de Alza Corporatio aceuticals , Inc. Suspensiones liposomales (en los yen liposomas apuntados a células infectad uerpos monoclonales a antigenos virales) pueden sadas como portadores aceptables farmacéuticament n ser preparadas de acuerdo con métodos conoci íos experimentados en el arte, por ejemplo, ibe en la Patente Estadounidense No. 4,522,811.
Es especialmente ventajoso formular compo s en forma unitaria de dosificación or fácil ompuesto activo y el efecto terapéutico partícul ido y las limitaciones inherentes en el nación de tal compuesto activo para el tratami iduos .
Las composiciones farmacéuticas pueden idas en un recipiente, paquete o surtidor ju ucciones para administración.
La administración diaria puede ser ' nuamente por un periodo de varios días a varios miento oral puede proseguir por entre una semana y paciente. Preferiblemente, la administración pue por cinco días consecutivos después de tal t nte puede ser evaluado para determinar si se istración adicional. La administración puede ser ermitente por ejemplo, tratamiento por un número cutivos se uido or un eriodo de re oso. Los co céuticamente y compatibles con el ingrediente acti istración oral, los agentes activos son mezcla vos acostumbrados para este propósito, tal ulos, estabilizadores o diluyentes inertes y co nte métodos acostumbrados a formas apropiad istración tales como tabletas, tabletas recu las de gelatina dura o blanda, soluciones ólicas o aceitosas y los semejantes como se iormente .
La cantidad del compuesto administrada al pac a la que provocaría toxicidad en el paciente. En idades, la cantidad del compuesto que es adminis nte es menor que la cantidad que provoca una conce ompuesto en el plasma del paciente sea igual o e tóxico del compuesto. Preferiblemente, la conce com uesto en el lasma del aciente es mant esto en el plasma del paciente es mant imadamente 1000 nM. En una modalidad, la concentra esto en el plasma del paciente es mant imadamente 2500 nM. En una modalidad, la concentra esto en el plasma del paciente es mant imadamente 5000 nM. En una modalidad, la concentra esto en el plasma del paciente es mant imadamente 25,000 nM. En una modalidad, la conce compuesto en el plasma del paciente es manteni imadamente 5,000 nM a aproximadamente 25,000 dad óptima del compuesto que debe ser adminis nte en la práctica de la presente invención depen esto particular usado.
ICIONES A continuación se enlistan definiciones d e cadena recta, ramificada o cíclico, contener geno u opcionalmente uno o más heteroátomos y pue tuído o sin sustituir. Un grupo alifático riblemente entre aproximadamente 1 y aproximada s, más preferiblemente entre aproximadament imadamente 24 átomos, más de preferencia imadamente 4-12 átomos, más comúnmente imadamente 4 y aproximadamente 8 átomos.
El término "acilo" se refiere a hidrógeno, alquilo parcialmente saturado o plenamente s ociclo parcialmente saturado o plenamente saturado pos carbonilo heteroarilo sustituidos. Por ejempl ye grupos tales como (Ci-Ce) alcanoílo (por lo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, capr acetilo, etc.), (C3-C6) cicloalquilocarbonilo {por ro ilcarbonilo ciclobutilcarbonilo cicl uiera ele los grupos descritos en las defi ctivas. Cuando se indica como "sustituido opciona rupo acilo puede estar sin sustituir u opcio tuido con uno o más sustituyentes (comúnmente, un tuyentes), seleccionados independientemente del tuyehtes enlistados a continuación en la definic ituido" o la porción alquilo, cicloalquilo, hete y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustitu escribe anteriormente en la lista más prefe tuyentes, respectivamente.
El término "alquilo" abarca radicales lin icados que tienen uno a aproximadamente 20 át no o preferiblemente, uno a aproximadamente doce á no. Radicales alquilo más preferidos son r ilo inferior" que tienen uno a aproximadamente 1 rbono. Más referidos son los radicales al uilo ior" que tienen dos a aproximadamente diez át no y más preferiblemente aproximadamente imadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de r nilo incluyen etenilo, alilo, propenilo, buteni butenilo. Los términos "alquenilo", y "a ior", abarcan radicales que tienen orientaciones s", o alternativamente orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" abarca radicales li icados que tienen por lo menos un triple enlace no de dos a .aproximadamente veinte átomos de ca riblemente , dos a aproximadamente doce átomos de ales alquinilo más preferidos son "alquinilo infer n dos a aproximadamente diez átomos de carbon riblemente aproximadamente dos a aproximadamen s de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo r ilo 1- ro inilo 2- ro inilo 1-butino 2- in El término "cicloalquenilo" abarca r cíclicos parcialmente insaturaclos que tienen tres s de carbono. Radicales cicloalquenilos que son r ciclicos parcialmente insaturados que contienen do es (que pueden o pueden no estar conjugados) pu dos "cicloalquilodienil" . Más preferidos ciclor nilos son "cicloalquenilo inferior" que tienen imadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos d ales incluyen ciclobutenilo, ciclopenten hexenilo.
El. término "alcoxi" abarca radicales qu c lineales o ramificados que tienen cada uno p lo de uno a aproximadamente veinte átomos de ca riblemente, one a aproximadamente doce átomos de radicales alcoxi más preferidos son radicales ior" ue tienen uno a a roximadamente diez át os en donde tales anillos pueden estar ntamente de manera pendiente o pueden estar fusion no arilo" abarca radicales aromáticos tales como lo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
El término "carbonilo", ya sea usado solo o c nos, tales como "alcoxicarbonilo" , denota (C=0) .
El término "carbanoilo" , ya sea usado sol términos, tales como "arilocarbanoilalquilo", H.
Los términos "heterocáclilo", "hete rocíclico" o "heterociclo" abarcan radicales en o saturados, parcialmente insaturados o insatur enen heteroátomos que pueden también ser rociclilo", "heterocicloalquenilo" y "hete spondientemente, en donde los heteroátomos pue cionados de nitró eno azufre oxi eno. E er íos de radicales heterociclilo parcialmente s yen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofu rotiazol. Radicales heterociclilos pueden inc geno pentavalente tal como en radicales tetra inio. El término ^heterociclo" también abarca radi los radicales heterociclilo están fusiona ales arilo o cicloalquilo . Ejemplos de tales r licos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofe antes .
El término ' "heteroarilo" abarca r ociclilo insaturados . Ejemplos de radicales het yen un grupo heteromonociclico de 3 a 6 urado que contienen 1 a 4 átomos de nitróge ío, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pir ilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazol ío, 4H-1, 2, -triazolilo, . 1H-1 , 2 , 3-triazolilo, 2 ontiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insatur ene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de ni jemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por -oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadi etc.; un grupo heterociclilo condensado insatu ene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de n ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); omonociclico de 3 a 6 miembros insaturado que cont mos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por lilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadi -tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, etc.) etc.; ociclilo condensado insaturado que contiene 1 a zufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por tiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y los semejant El término "heterocicloal uilo" abarca r no o preferiblemente, uno a aproximadamente doce á no. Los radicales alquiltio más preferidos ales alquilo son radicales "alquiltio inferior n uno a aproximadamente diez átomos de carbono, ridos son radicales alquiltio que tienen radicales iores de uno a aproximadamente ocho átomos de íos de tales radicales alquiltio inferiores son m io, propiltio, butiltio y hexiltio.
Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" ales alquilo aril-sustituidos tales como ilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, y difenileti El término "arilooxi" abarca radicales arilo edio de un átomo de oxigeno a otros radicales.
El término "aralcoxi" o "arilalcoxi" ales aralquilo anexados por medio de un átomo de o radicales. tienen uno a ocho átomos de carbono. Ejemplos ales incluyen aminometilo, aminoetilo y los semeja El término "alquilamino" denota grupos arr sustituidos con uno o .dos radicales alqui ales alquilamino preferidos tienen radicales alq n aproximadamente uno a aproximadamente veinte á no o preferiblemente, uno a aproximadamente doce á no. Los radicales alquilamino más preferi ilamino inferior" que tienen radicales alquilo qu a aproximadamente diez átomos de carbono. ridos son radicales alquilamino que tienen r lo inferiores que tienen uno a aproximadamente och arbono. El alquilamino inferior apropiado puede lamino monosustituido o N, N-alquilamino disustitui N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino lamino o los seme antes. icarbonilo, arilooxicarbonilo, haloalquilo, uorometilo, ciano, nitro, alquilamino, ar laminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalqu xi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonil carbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, xilico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fo , 'heteroarilo, heterociclico, y alifático. Se com l sustituyente puede estar sustituido adicionalmen , Por simplicidad, las porciones quimicas son d feridas de principio a fin pueden ser porciones lentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o p valentes bajo las circunstancias estructurales ap s para aquéllos experimentados en el arte. Por porción "alquilo" puede ser referida a un alente (por ejemplo, CH3-CH2-) , o en otras instanc ón enlazante bivalente uede ser " l il " iltio", "arilo", "heteroarilo", "heteroc ilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifáti oalquilo" ¦ se refieren a la porción d spondiente .
Los términos "halógeno" o "halo" como se us nte, se refieren a un átomo seleccionado de flúor y yodo.
El término "compuesto" es definido en la incluir sales, solvatos, hidratos, pol iómeros, diastereoisómeros, racematos y los se ables farmacéuticamente de los compuestos que t la como se define en la presente.
El término "tratamiento" se refiere a C so, acción, aplicación, terapia o los semejantes, mifero, en los que se incluyen un ser humano, es uáa médica con el ob eto de me orar la condi ibe sales aceptables farmacéuticamente en detall iaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . Las sales pu radas in situ durante el aislamiento final y puri s compuestos de la invención o separadamente, ionar la función de base libre con un ácido or inorgánico apropiado. Ejemplo de sales de adi no tóxicas aceptables farmacéuticamente 'incluyen limitados a sales de un grupo amino formadas co ánicos tales como ácido clorhídrico, ácido brom fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclóric s orgánicos tales como ácido acético, ácido maleic rico,.. ácido cítrico, ácido suxínico, ácido lactob malónico o al usar otros métodos usados en el intercambio iónico. Otras sales ac céuticamente incluyen, pero no están limitadas a ato, ascorbato, aspartato, benzenesulfonato, b to, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, unde de valerato y los semejantes. Sales de metal al alcalino térreo apropiadas incluyen sodio, io, calcio, magnesio y los semejantes. Sales ac céuticamente adicionales incluyen, cuando sea ap o no tóxico, amonio cuaternario y cationes d dos utilizando contraiones tales como haluro, hi xilato, sulfato, fosftao, nitrato, alquilo que tie tomos de carbono, sulfonato y aril sulfonato.
Como se usa en la presente, el término able armacéuticamente" se refiere a ésteres lizan in vivo e incluyen aquéllos que se rompen fá cuerpo humano para dejar el compuesto original o ismo. Grupos éster apropiados incluyen aquéllos d idos carboxilicos alifáticos aceptables farmacéuti cularmente ácidos alcanoicos, al u cto con los tejidos de humanos y animales inferi idad indebida, irritación, respuesta alérgica antes, conmensurados con una proporci icio/riesgo razonable y efectivos para su uso pr én como las formas zwiteriónicas, en donde sea pos ompuestos de la presente invención. "Profármacos", en la presente significa significa un compuesto rtible in vivo mediante medios metabólicos (por nte hidrólisis) a un compuesto de la invención, s de profármacos son conocidas en el arte, por se discute en Bundgaard, (ed.), Design of Prof ier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enz 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al gn and Application of Profármacos, Textbook of Dru evelopment", Chapter 5, 113-19.1 (1991); Bundgaard, al of Dru Deliver Reviews 8:1-38 1992 Bund aar entes isotónicos y los semejantes, compatib istración farmacéutica, tal como agua libre de p il. Portadores apropiados son descritos en la edi nte de Remington's Pharmaceutical Sciences, un encia estándar en el campo, que es incorporad nte por referencia. Ejemplos preferidos de dores o diluyentes incluyen pero no limitados ión salina, solución de ringer, solución de de ina de suero humano al 5%.
Los liposomas y vehículos no acuosos tal es fijos pueden también ser usados. El uso de tale entes por sustancias farmacéuticamente activas iáo en el arte. Excepto ya que cualquier medio ncional es incompatible con el compuesto -act mpla el uso del mismo en las composiciones. Co os com lementarios ueden también ser incor orado edades biológicas selectivas. Tales modificacio idas en el arte y pueden incluir aquéllas que inc enetración biológica a un sistema biológico da ío, sangre, sistema linfático, sistema nervioso c I mentan la disponibilidad oral, incrementan la sol permitir la administración mediante inyección, al olismo y alterar la velocidad de excreción.
Los compuestos sintetizados pueden ser sepa ezcla de reacción y purificados adicionalmente med o tal como cromatografía en columna, cromatografía ta presión o recristalización. Como se puede apre cnico experimentado, métodos adicionales para si ompuestos de las fórmulas de la presente serán e aquéllos de habilidad ordinaria en el onalmente, las varias etapas de síntesis pue n n esis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquet lopedia of Reagents for Organic Synthesis, John W (1995), y ediciones subsecuentes de las mismas.
Los compuestos descritos en la presente conti centros asimétricos y asi dan surgimiento a enant ereoisómeros y otras formas estereoisoméricas qu definidas, en términos de 'estereoquímica absolu o (S)-, o como (D)- o (L)- para aminoácidos. La ción se propone incluir todos de tales ejemplos p én como sus formas racémicas y formas ópticament isómeros ópticos pueden ser preparados a partir rsores ópticamente activos mediante los proced itos anteriormente o al resolver las mezclas racém ución se puede llevar a cabo en presencia de un a ución, mediante cromatografía o mediante crista ida o mediante al una combinación de estas técn s tautoméricas estén incluidas. La configura uier doble enlace carbono-carbono que aparece nte es seleccionada por conveniencia solament nde designar una configuración particular a no se asi lo afirme; asi, un doble enlace carbono-c enlace carbono-heteroátomo dibujado arbitrariamen nte como trans puede ser cis, trans, o una mezcl n cualquier proporción. siciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la ción comprenden una cantidad terapéuticamente efe mpuesto de la presente invención formulada junto c ortadores o excipientes aceptables farmacéuticamen Como se usa en la presente, el término "po íente ace table farmacéuticamente" si nifica un ientes tales como manteca de cacao y ceras de supo es tales como aceite de cacahuate, aceite de se ón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite d e de maiz y aceite de soya; glicoles tal lenglicol; ásteres tales como oleato de etilo y la ; agar; agentes reguladores del pH tales como hidr sio e hidróxido de aluminio; ácido alginico; agua eno, solución salina isotónica; solución de ol etílico y soluciones reguladoras del pH de én como otros lubricantes compatibles no tóxic lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, agentes colorantes, agentes de liberación, age rimiento, agentes endulzantes, suavizantes y perf rvadores y antioxidantes pueden también estar pres mposición, de acuerdo con el juicio del formulador Las com osiciones farmacéuticas de esta i ables farmacéuticamente para mejorar la estabil esto formulado o su forma de administración. El teral como se usa en la presente incluye téc ión o inyección subcutánea, intracutánea, intr muscular, ihtraarticular, intraarterial, intras esternal, intratecal, intralesional e intracraneal Las formas de dosificación liquida istración oral incluyen emulsiones, microemu iones, suspensiones, jarabes y elixires ac céuticamente . Además de los compuestos activos, la osificación liquidas pueden contener diluyentes s comúnmente en el arte, tal como por ejemplo agua ntes, agentes solubilizantes y emulsificantes ta ol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de to de etilo, alcohol bencílico, benzoato de len licol 1 3-butilen licol dimetilfo as u oleaginosas inyectables estériles, pue ladas de acuerdo con el arte conocido utilizando spersión o humectación apropiados y agentes de sus reparación inyectable estéril puede también ión, suspensión o emulsión inyectable estéril ente o solvente parenteralmente no tóxico, por una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehí ntes aceptables que pueden ser empleados está ión de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro nica. Además, aceites fijos estériles son ncionalmente como solvente o medio de suspensi propósito- cualquier aceite fijo blando puede ser os que se incluyen mono- y di-glicéridos sin s, ácidos grasos tales como ácido oleico son usad ración de inyectables.
Las formulaciones in ectables uede ial cristalino o amorfo con solubilidad e íente. La velocidad de absorción del fármaco ces de su velocidad de disolución, que a su ve der del tamaño cristalino y forma cri nativamente, la absorción retardada de una f có administrada parenteralmente se lleva a ver o suspender el fármaco en un vehículo de s de depósito inyectables son. elaboradas al ces microencapsuladas del fármaco en p gradables tales como polilactato-poligl diendo de la proporción de fármaco a polímer aleza del polímero particular empleado, la velo ación de fármaco puede ser controlada. Ejemplos eros biodegradables incluyen poli ( ortoéster anhídridos) . Formulaciones inyectables de depós én re aradas al atra ar el fármaco en li o Formas de dosificación sólidas para admini incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y g les formas de dosificación oral, el compuesto a ado con por lo menos un excipiente o portador a céuticamente inerte tal como citrato de sodio o fo cio y/o: a) rellenos o extensores tales como al sa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silic inantes tales como, por ejemplo, carboximetilc atos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y mectantes tales como glicerol, d) agentes desint como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de ca, ácido alginico, ciertos silicatos y carbo , e) agentes que retardan la solución tales como p eleradores de absorción tales como compuestos d rnario, g) agentes humectantes tales como, por ol cetilico y monoestearato de glicerol, h) abs lactosa o azúcar de leche también como polietilen to peso molecular y los semejantes.
Las formas de dosificación sólida de t as, cápsulas, pildoras y gránulos pueden ser pr recubrimientos y cubiertas tales como recub icos y otros recubrimientos bien conocido en el lación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente ficantes y pueden también ser de una composic an el (los) ingrediente (s ) activo (s) solo preferi a cierta parte del sistema gastrointestinal, opcio anera retardada. Ejemplos de composiciones de im ueden ser usadas incluyen sustancias poliméricas y Las formas de dosificación para administració ansdérmica de un compuesto de esta invención as, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, sol zaciones, inhalantes o parches. El componente a inas, almidón, tragacanto, derivados de c tilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido s y óxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y atomizaciones pueden contener, a compuestos de esta invención, excipientes tal sa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, lcios y polvo de poliamida o mezclas de estas sus atomizaciones pueden contener adicionalmente pro umbrados tales como clorofluorohidrocarburos .
Los parches transdérmicos tienen la ventaja a oveer administración controlada de un compuesto al formas de dosificación pueden ser elaboradas al tir el compuesto en el medio apropiado. También s mejoradores de absorción para incrementar el f esto a través de la piel. La velocidad pu olada a sea al roveer una membrana ue cont rable; esto es, partículas de un tamaño suficie ño para pasar a través de la boca y laringe despu ación y a los bronquios y alvéolos de los pulm istración de terapéuticos en aerosol, particu ióticos en aerosol es conocida en el arte (vé ío patente estadounidense No. 5,767,068 exp vanter et al., patente estadounidense No. 5 ida a Smith et al., y WO 98/43650 por Montgomer uales son incorporadas en la presente por referenc sión de administración pulmonar de antibióticos ta ntra en la patente estadounidense No. 6, porada en la presente por referencia.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" esto de la invención significa una cantidad del c onfiere un efecto terapéutico, sobre el sujeto tr ro orción de beneficio ries o razonable a li go, que el uso diario total de los compu siciones de la presente invención serán decididos o que atiende dentro del alcance del juicio médic ivel de dosis terapéuticamente efectivo especifi uier paciente particular dependerá de una vari res en los que se incluyen la alteración que es t everidad de la alteración; la actividad del c ifico empleado; la composición especifica emple peso corporal, salud general, sexo y dieta del p iempo de administración, ruta de administra i-dad de excreción del compuesto especifico empl ión del ' tratamiento; fármacos usados en combin mporáneamente con el compuesto especifico empl res semejantes bien conocidos en las artes médicas La dosis diaria total de los compuestos o múltiples dosis.
Los compuestos de las fórmulas descritos nte pueden ser por ejemplo, administrados ción, intravenosa, intraarterial, sub peritoneal, intramuscular o subcutáneamente; , nasal, transmucosal, tópicamente, en una pre mica o mediante inhalación, con una dosificac úa de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 corporal, alternativamente dosificaciones entre mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo , sitos de del fármaco particular. Los métodos nte contemplan la administración de una cantidad ompuesto o composición de compuesto para obtener e do o afirmado. Comúnmente, las composiciones farma Sta invención serán administradas de aproximadame imadamente 6 veces or dia o al esto activo.
Dosis más bajas o más altas que aquellas iormente pueden ser requeridas. La dosific enes de tratamiento específicos para cualquier cular dependerán de una variedad de factores, en cluyen la actividad de compuesto específico empl peso corporal, estatus de salud general, sexo, o de administración, velocidad de excreción, co rmacos, la severidad y ruta de la enfermedad, con rnas, la disposición del paciente a la enf ción o síntomas, y el juicio del médico que trata.
Después de la mejora de la condición del p dosis de mantenimiento, de un compuesto, compo nación de esta invención puede ser administrada ario.
Subsecuentemen e la sifi i comprendidos mejor en relación con los si íos, que se pretenden como una ilustración solame antes del alcance de la invención. Varios ca icaciones a las modalidades reveladas serán eviden íos experimentados en el arte y tales ca icaciones en los que se incluyen, sin limitación, mientes con las estructuras químicas, sustit ados, formulaciones y/o métodos de la invención s sin desviarse del espíritu de la invención y el s reivindicaciones adjuntas.
Esquema de Reacción 1 a. ácido metoxí ifen íf borón ico, ^H3!!^. BafOHfe, ME H¿0; b. ?&3? Ct filtrado combinado fue concentrado bajo presión r esiduo crudo fue purificado mediante cromatogr na de gel de sílice para dar 45 mg de 2: RMN H Hz) d 8.19 (br s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.70 (m, 2 H), 7.49 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) . hidroxibifenil) -lH-indol (3) [Compuesto 1] A una solución de 2 (0.025 g, 0.084 mmoles) clorometano se agregaron 0.25 mi de una solución omuro de boro en diclorometano a 0°C . Se permite a de reacción se caliente a temperatura ambien te que se agite a esta temperatura de * la noc a. Después de la consumación, mezcla de reacc da con 20 mi de diclorometano y lavada con ada de bicarbonato de sodio 2 x 15 mi a ua 2 x Esquema de Reacción 2 7 a. CNCHs clorura de oxalilo, £bNt CHsCb o CNCH2COOH, HATU, OIPEA,€HsCb; b. KHMDS (0.5 M), TH 2- klroxíbifeniIborónico, Pd tetrakis, carbonato de cesto, OME: Tolueno EtOH H2O (10.1 :3.6) -2- (2-cianoacetamido) -5-bromobenzoato (5) El compuesto del título puede ser preparado étodos alternativos: A) A una solución de 4 {1.00 g, 4.35 mmoles) clorometano se agregó trietilamina (1.32 g, 13.05 mezcla de reacción fue enfriada a 0°C. A la ior se agregó cloruro de cianoacetilo (10.87 arado recientemente a partir de ácido cianoacéti .87 mmoles) y cloruro de oxalilo (10.87 mmoles) n n i lí i M r H), 7.58 (cid, J= 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H) , 3.58 (s, 2H) B) A una solución de ácido cianoacético ( mmoles) en 20 mi de diclorometano y dimetila se agregó HATU (4.13 g, 10.87 mmoles) y diisopr (1.75 g, 13.49 mmoles) y la mezcla de reacc da durante 15 minutos. A la solución anterior se g, 4.35 mmoles) en 10 mi de diclorometano y la m ión fue calentada a 60°C. Después de la consuma a de reacción fue enfriada a temperatura ambient a con bicarbonato de sodio saturado (2 x 25 mi) , a ), salmuera (1 x 15 mi), secada (Na2SO.i) y concen . El residuo crudo fue purificado mediante croma olumna de gel de sílice para dar un rendimien itativo -de 5. RMN XH (CDC13+ CD3OD, 400 MHz) d 8.41 z, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = z, 1H) , 3.58 (s, 2H) .
M. El sólido precipitado fue filtrado y lavado co para dar 60 mg de 6. RMN lH (CD3OD, 400 MHz) d 8.13 z, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H) , 7.21 z, 1H); MS (Es +ve) m/z 265, (Es -ve) m/z 263. hidroxibifenil) -2 , 4-dihidroxiquinolin-3-carbonitri uesto 2] A una solución de 6 (0.037 g, 0.140 mmoles) e imetoxietano: tolueno: etanol: agua (10:1:3:6) s 2-hidroxibifenilborónico (0.045 g, 0.210 nato de cesio (0.091 g, 0.28 mmoles) y paladio tet n mol bajo atmósfera inerte. La mezcla de reac tada a 100°C de la noche a la mañana. Despué mación, la mezcla de reacción fue enfriada a tem nte y fue concentrada in vacuo. El residuo fue t de a ua la ca a acuosa fue lavada con acetato Esquema de Reacción 3 Bi=2-hklroxibif 12 .r-carbonilimkíazol, THF, NaOEt, EtOH, b. CNCH2COOH, cloruro de oxalilo, EfeN, CHzCb o CNCHsCOO TU, DIPEA, CHsCb, c. KHMDS (0.5 iW), THF; d. ácido 2-hidroxibifenilborónico, FdfOAck KsPO*, S-Pho uerré EtOH: H2O (10:1:3:6) 2-amino-6-clorobenzoato (9) A una solución de 8 (0.50 g, 2.91 mmoles) en e agregó 1, 1' -carbonildiimidazol (0.52 g, 3.20 m ezcla de reacción fue agitada durante 4 horas mación, la mezcla de la reacción fue concentrada sólido residual fue disuelto en 50 mi diclorometa o con bicarbonato de sodio saturado (2 x 25 mi) , a ) , salmuera (1" x 15 mi), secado (Na2SO.j) y concen para dar 0.48 g de un sólido. El sólido fue disue e etanol se a re aron 5 mi de THF etóxido 2- (2-cianoacetamido) -4-clorobenzoato (10) El compuesto del título fue preparado de ga como se describe para 5. Asi, partiendo de 9 ¦ mmoles) siguiendo el procedimiento descrito anter mg de 10 puro. RMN XH (CDC13, 400 MHz ) d 9.71 (br (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , .2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H) , 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ro-2 , 4-dihidroxiquinolin-3-carbonitrilo (11) El compuesto del título fue preparado de ga como se describe para 6. Así, partiendo de 10 mmoles) siguiendo el procedimiento descrito anter 25 mg de 11 puro. MS (Es +ve) m/z 221, (Es -ve) m/ hidroxibifenil) -2 , 4-dihidroxiquinolin-3-carbonitri uesto 3 Esquema de Reacción 4 H.HCI, CH3C00Na, MeOH; b. NCS, OMF; c. Etílcianoacetato, NaOEt, EtOH; d. CNCH2COOH, {COC\), E OMF (Cat.) e. KHMDS (0.5 M)t THF; f. ácido 2-hidroxibencenborénico, Pd Tetrakis, carbonato de cesio l: EtOH.HxO (10:1 :3:6) mobenzaldehido oxima (14) A una- solución agitada de clorhidr xilamina (0.47 g, 6.76 mmoles) en 10 mi de me ó acetato de sodio (0.56 g, 6.76 mmoles) y la m ión fue agitada durante 15 minutos. Se agregó 13 ( mmoles la mezcla de reacción fue calentada a 70 mobenzaldehido-a-clorooxima (15) A una solución agitada de 14 (0.75 g, 3.75 mm de DMF se agregó Af-clorosuccinimida (0.50 g, 3.75 menté a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada hora y fue vertida sobre hielo molido. Diluida co lido precipitado lavado con agua y secado para d prácticamente puro. RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 7.56 z, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . 5-amino-3- (4-bromofenil) isoxazol-4-carboxilato (16 A una solución de etilcianoacetato (0.11 s) en 4 mi etanol enfriada a 0°C se agregó et (0.07 g, 1.1 mmoles) y la mezcla de reacción fue a temperatura durante 15 minutos. A la solución regó '15 (0.24 g, 1.00 mmoles) en 3 mi de etanol a te que la mezcla de reacción se caliente a tem icación con cromatografía en columna de gel de síl DC13, 400 MHz) 8 7.55 (m, 4H) , 6.10 {br s, 211 ) , 4.
Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (Es +ve) ve) m/z 309. 5- (2-cianoacetamido) -3- (4-bromofenil) isoxazol-4-xilato (17) El compuesto del título fue preparado de ga como se describe para 5. Así, partiendo de 16 mmoles) siguiendo el procedimiento descrito anter 0 mg de 17 puro. RMN :H (CDC13, 400 MHz) d 7.35 (d, H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.05 {q, J = 7.2 (s, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . bromofenil) -4 , 6-dihidroxiisoxazolo [5 , 4-J ]piridin-5 nitrilo 18 ga como se describe para 7. Así, partiendo de 18 ( endo el procedimiento descrito anteriormente, se 2-hidroxibencenborónico en lugar del ác xibifenil borónico, para dar 10 mg de 19 puro. D, 400 MHz) d 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.76 (d, H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.16-7.2 (m, 1H) , 6 H) .
Esquema de Reacción 5 CNCh COOH, cloruro de oxaliio, EhH, CHsCb o CMCH2COOH, HATU, OIPEA, CH2CÍ2; b. KHMDS (0.5 M) kÍD 2-hidrbxibifenilborónico, Pd Tetrakts, carbonato de eesio, DME olueno: EtOH: H2O (10:1 :3:6) no-5-bromopiridin-3-carboxilato de metilo (21) El com uesto del titulo fue re arado de (s, 1H) ; MS (Es +ve) m/z 267, (Es -ve) m/z 265. hidroxibifenil) -2 , -dihidroxi-l , 8-naftiridin-3- nitrilo (23) [Compuesto 8] El compuesto del titulo fue preparado de ga como se describe para 7. Asi, partiendo de 22 ( mmoles) siguiendo el procedimiento descrito anter 6 mg de 23 puro. RMN XH (CDC13, 400 MHz ) d 11.02 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.56 (s, l H) , 7.77 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 6.95 (m, 2H); MS (Es +ve) m/z 356, (Es -ve) m/z 35 Esquema de Reacción 6 Pfc S MIJBr MIjHCI dieildiotiofosfórico (2.24 g, 12.0 mmoles) y l calentada a 80°C bajo irradiación de microondas os. Después de la consumación, la mezcla de reac ida con éter dietilico y luego lavada con NaHCC>3 20 mi), salmuera (1 x 20 mi), secada (Na2S0.i), con cuo y purificada mediante cromatografía en column lice para dar 1.2 g de 25 como un sólido blanco.
A una solución de la tioamida 25 (1.40 g, 6.5 mi de cloroformo anhidro se agregó bromuro de g, 26 mmoles) y la mezcla de reacción fue cal bajo irradiación de microondas por 15 minutos. L acción fue evaporada a sequedad y se agregó éter d rande exceso para precipitar 1.6 g de hidrobr inoéter 26. Este producto fue secado bajo vacío la siguiente etapa.
A una solución de 26 1.00 2.6 mmoles os. La mezcla de reacción fue evaporada a sequed ó éter dietílico para precipitar 600 mg de 27. El iltrado, lavado con éter y secado bajo vacío. MS 10. cianoacetamido) -2- (4-bromofenil) -lH-imidazol-4-car ilo (28) El compuesto del título fue preparado de ga como se describe para 5. Así, partiendo de 27 mmoles) se obtuvieron 160 mg de 28 puro. RMN ?? Hz) d 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.2 J (q, 2H), 3.30 (s, 2H) , 1.25 (t, 3H) . MS (Es +ve) m bromofenil) -5 , 7-dihidroxi-3H-imidazo [4 , 5-b]piridin nitrilo (29) El com uesto del título fue re arado de ido 2-hidroxibifenilborónico, siguiendo el proce ito anteriormente dio 5 mg de 30. MS (Es +ve) ve) 343.
Esquema de Reacción 7 Bi=2-hkÍrobifenilo a. -brornoyodobencenD, Pd Tetrakts, carbonato de cesío, DME: H=0; b. DMF, POCb, c. ?^ ? , C ácido htároxibencenbDrónico, Pd Tetrakts, carbonato de cesto, DME: H;0; e. clorhidrato de hidroxila OüCOONa, MeOH bromofen l) -lH-indol (32) A una solución de 31 3.093 10.93 mmoles secada (Na2S04), filtrada y concentrada para dar u crudo. El material fue purificado adicionalme tografía en columna (10% -> 35% EtOAc en Hexanos) de 32 como un sólido blanco. bromofenil) -lH-indol-3-carbaldehido (33) En un matraz de fondo redondo de 100 mi se i de dimetilformamida (2.74 g, 3.74 mmoles) . El ontenido fueron enfriados en un baño de hielo- imadamente 0.5 horas y se agregaron 0.86 mi (1.4 s) de oxicloruro fosforoso recién destilado con a dimetilformamida gota a gota. Luego es agregó una .0 g de 32 (85 mmoles) en 1 mi de dimetilformami ión anterior lentamente. Después de la adic ratura de la solución es traída a 40°C y se le per bromofenil) -lfí-indol-3-carbonitrilo (34) Un mezcla de 33 (1.35 g 4.50 mmoles), geno de diamonio (3.19 g, 23.8 mmoles), 1-nitr 1 q, 152.9 mmoles) y ácido acético glacial (10 ida a reflujo durante toda la noche. Durante el pe jo, la mezcla amarillo pálido se vuelve rojo osc ivos volátiles y solventes fueron removidos bajo ida y luego se agrega un exceso de agua al residuo és de un tiempo corto, el 34 crudo precipitó rápi parado mediante filtración, lavado con hexanos presión reducida. El compuesto 34 fue obtenido o amarillo pálido en 1.19 g. S (Es -ve) m/z 295. hidroxibifenil) -lH-indol-3-carbaldehido (35) [Comp El compuesto del titulo fue preparado de como se describe ar 7 hidroxibifenil) -lff-indol-3-carbonitrilo (36) [Comp El compuesto del título fue preparado de ga como se describe para 7. Así, partiendo de 34 mmoles) y ácido 2-hidroxibencenborónico en lugar roxibifenilborónico siguiendo el procedimiento iormente dio 710 mg de 36 puro. RMN :H (CDC13, 40 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H) , 7.75 (m, 3H) , 7.57 (m, 4 H), 7.05 (m, 2H) ; MS {Es -ve) m/z 309. hidroxibifenil) -lH-indol-3-carbaldehido oxima uesto 6] Al clorhidrato de hidroxilamina (0.014 s) en 3 mi metanol se agregó acetato de sodio (0 mmole's) y la mezcla de reacción fue agitada a tem nte durante 15 minutos. A esta mezcla se agregó Esquema de Reacción 8 actfvos y Condictones: a. 4-bromoyodobenceno, Pd Tetrakis, carbonato de cesio, D¾E: H2O; b. DMF, H*(NOs)2t CHsCOOH; d. ácido 2,5-dihkJroxtoencenboróico, Pd Tetrakis, carbonato de cesio, OME: H2 r3t CH;Cb bromofenil) -lH-indol (2) A una solución de 1 {3.093 q, 10.93 mmoles) imetoxietano : tolueno : etanol : agua (10:1:3:6) se a yodobenceno (1.60 g, 9.94 mmoles), hidróxido idratado (6.312 g, 20.01 mmoles) y Pd(PPh3)4 al 5 una atmósfera inerte. La mezcla de reacción fue c C durante 3 horas. Des ués de la consumación la m bromofenil) -lH-indol-3-carbaldehido (3) En un matraz de fondo redondo de 100 mi se i de dimetilformamidá (2.74 g, 3.74 mmoles) . El ontenido fueron enfriados en un baño de sal-a imadamente 0.5 horas y 0.86 mi (1.44 g, 94 mm oruro fosforoso recién destilado se a cuentemente con agitación a la dimetilformamida Luego se agregó' una solución de 1.0 g de 2 (85 mm de dimetilformamida a la solución anterior len és de la adición, la temperatura de' la solución e °C y se permite que se agite durante una hora, ito, se agregó NaOH 1 N (10 mi) a la mezcla de a gota. La mezcla de reacción es calentada rápida de ebullición y se permite que se enfrie a tem nte . El precipitado resultante es recolectado s o el .sólido fue lavado adicionalmente con a eflujo, a mezcla amarillo pálido se convierte o. Los reactivos volátiles y solventes fueron r presión reducida y se agregó luego un exceso de úo oscuro. Después de un corto tiempo el 4 crudo p amente. Es separado mediante filtración, lav os y secado bajo presión reducida. El compuesto ido como un sólido amarillo pálido en 1.19 g. MS 95. 6-dimetoxibifenil) -lH-indol-3-carbonitrilo (5) A una solución de 4 (1.00 g, 3.38 minóles) en oxietano : tolueno : etanol : agua (10:1:3:6) se agre oxibromobenceno (1.14 g, 4.39 mmoles) , carbonato g, 8.45 mmoles) y Pd(PPh3)4 al 5% en mol b fera inerte. La mezcla de reacción fue calentada te toda la noche. Des ués de la consumación la m 6-dihidroxibifenil) -lH-indol-3-carbonitrilo (6) A una solución agitada de 4 (1.3 g, '3.7 min (20 mi) a 0°C se agregó BBr3 (1.0 mi, 12.1 mmo te que la mezcla de reacción se caliente a tem nte y se permite que se agite durante 1 hora, o, la reacción fue apagada con la adición de agua ólido precipitará de la mezcla, que fue obten ación y fue purificado via cromatografía (30% acetato de etilo : Hexanos ) para obtener 451 mg del Esquema de Reacción 9 idratado (6.-312 g, 20.01 mmoles) y Pd(PPh3)4 al 5 atmósfera inerte. La mezcla de reacción fue cal durante 3 horas. Después de la consumación, la m ión fue enfriada a temperatura ambiente y fue con acuo. El residuo fue tomado en 10 mi de agua y a fue lavada con acetato de etilo (2 x 25 mi) . L icas fueron recolectadas, lavadas con salmuera secadas ( a2S04) , filtradas y concentradas para como un aceite rojo. El material fue pu onalmente vía cromatografía en columna (10% -> 3 xanos) para dar 1.7 g de 2 como un sólido blanco. bromofenil) -lH-indol-3-carbaldehido (3) En un matraz de fondo redondo de 100 mi se c i de dimetilformamida (2.74 g, 3.74 mmoles). El ont nid fu r n n - bullición y se permite que se enfrie a tem nte. El precipitado resultante es recolectado s o y el sólido fue lavado adicionalmente con a esto 3 obtenido de este procedimiento ientemente puro para la siguiente reacción. S 00, (Es -ve) m/z 298. bromofenil) -lH-indol-3-carbonitrilo (4) Una mezcla de 3 (1.35 g 4.50 mmoles), geno de amonio (3.19 g, 23.8 mmoles), 1-nitr 1 g, 152.9 mmoles) y ácido acético glacial (10 ida a reflujo de la noche a la mañana. Durante el eflujo, la mezcla amarillo pálido se convierte o. Los reactivos y solventes volátiles fueron r presión reducida y se agregó luego un exceso de úo oscuro. Des ués de un corto tiem o el tante fue lavado con solventes orgánicos para d como un sólido de color beige. 6-dimetoxibifenil) -lH-indol-3-carboxamida (6) A una solución de 5 (1.00 g, 3.18 mmoles) en oxietano : tolueno : etanol : agua (10:1:3:6) se agre oxibromobenceno (1.10 g, 4.14 mmoles), carbonato g, 7.95 mmoles) y Pd(PPh3) al 5% en mol bajo a e. La mezcla de reacción fue calentada a 90°C de mañana. Después de la consumación, mezcla de reac ada a temperatura ambiente y fue concentrada in v úo fue tomado en 10 mi de agua y la capa acuosa fu cetato de etilo (2 x 25 mi) . Las capas orgánica ectadas, lavadas con salmuera (2 x 15 mi), 4) , filtradas y concentradas para dar crudo como un aceite ro o. El material fue urificado adicio ólido precipitará de la mezcla, que fue obten ación y fue purificada via cromatografía (30% acetato de etilo : Hexanos ) para obtener 400 mg del 7.
Esquema de Reacción 10 a.e-bromo-S-yodapirldins, Pd Tetrakís, carbonato de cesio, DME: zQ; b. DMF, POCb; c. ácido hkfroxibencenborónico, Pd Tetrakís, carbonato de cesto, DME: HÍO bromopiridin-3-il) -lH-indol (2) A una solución de 1 (3.093 g, 10.93 mmoles) imetoxietano : tolueno : etanol : agua (10:1:3:6) se ag -3-yodopiridina (3.10 q, 10.93 mmoles), carbonato f 27.33 mmoles) Pd(PPh3)4 al 5% en mol b xanos) para dar 1.8 g de 2 como un sólido blanco. bromopiridin-3-il) -lH-indol-3-carbaldehido (3) En un matraz de fondo redondo de 100 mi se c i de dimetilformamida (2.74 g, 3.74 mmoles) . El ontenido fueron enfriados en un baño de hielo- imadamente 0.5 horas y 0.86 mi {1.44 g, 94 mm oruro de fósforo recién destilado se cuentemente con agitación a la dimetilformamida Luego, una solución de 2 (1.00 g, 3.66 mmoles) en ilformamida son agregados a la solución menté. Después de la adición, la temperatura ión es traida a 40°C y se permite que se agite d En este tiempo, se agregó NaOH 1 N (10 mi) a la m ión gota a gota. La mezcla resultante es c mo-3-yodopiridinborónico siguiendo el proce ito anteriormente dio 50 mg del compuesto 4 puro.
Esquema de Reacción 11 a. 3,6-dicloropÍrkiazina, Pd Tetrakis, carbonato de cesio, QUE: HiO; b. OMF, POCb; c. áckf o 2-hidroxibencenborónico, Pd Tetrakis, carbonato de cesio, DME: HsO bromopiridazin-3-il) -lH-indol (2) A una solución de 1 (3.093 ,g, 10.93 mmoles) metoxietano : tolueno : etanol : agua (10:1:3:6) se agr ropiridazina (1.63 g, 10.93 mmoles), carbonato g, 27.33 mmoles) y Pd(PPh3)4 5%· en mol- ajo una a e. La mezcla de reacción fue calentada a 90 °C d bromopiridazin-3-il) -lH-indol-3-carbaldehido (3) En un matraz de fondo redondo de 100 mi se i de dimetilformamida (2.74 g, 3.74 mmoles) . El ontenido fueron enfriados en un baño de hielo- imadamente 0.5 horas y 0.86 mi (1.44 g, 94 mm oruro , fosforoso recién destilado son a cuentemente con agitación a la dimetilformamida Luego, una solución de 2 (1.00 g, 3.65 mmoles) en ilformamida es agregada a la solución anterior len és de la adición, la temperatura de la solución e °C y se permite que se agite durante una hora, o, se agregó NaOH 1 N (10 mi) a la mezcla de reacc a. La mezcla resultante es calentada rápidamente bullición y se permite que se enfrie a tem nte. El precipitado resultante es recolectado s ito anteriormente dio 50 mg de 4 puro.
Los compuestos de la invención pueden ser pr nte cualquier proceso conocido como aplicabl ración de los compuestos químicamente relaciona íales de partida necesarios pueden ser obtenidos dimientos estándar de química orgánica. La prepar materiales de partida es descrita en los eje antes adjuntos. Alternativamente, materiales de arios son obtenibles mediante procedimientos an íos ilustrados que están dentro de la habilidad o químico. sis Biológico : Como se afirma anteriormente en la presen ados definidos en la presente invención poseen a ión que contiene HEPES 60 mM, pH 7.0, NaCl 50 m gC12 5 mM, Tween-20 al 0.05%, ATP 100 uM y con A testigo positivo. La reacción se llevó a ratura ambiente durante 60 minutos y detenida med on de 5 ul de solución de parada que consiste de SA al 0.1%, Triton-X-100 al 1%, Tween-20 al 0.0 mM, pH 8.0, dilución 1:5,000 del anti-pS79 p ámente (acetil CoA carboxilasa-1 ) anticuerpo po nejo purificado, 40 ug/ml de AlphaScreen (Perki s de Acceptor y 40 ug/ml de perlas donadoras Alp in Elmer) . La mezcla de reacción fue onalmente a temperatura ambiente durante 2 zada sobre un analizador de microplacas Fusion-Alf sis de Western blot de actividad de AMPK in vitro: El análisis de AMPK fue efectuado en un vo regulación de producción de cuerpos de cetona citos. J. Neurochem. 73: 1674 (1999)) de HEK (u ar de riñon embriónico humano) y a no ser ifique de otra manera, los compuestos químicos u álisis anterior fueron suministrados -por Sigma.
La siguiente TABLA B enlista co sentativos de la invención y su actividad en un MPK in vitro. En este análisis, se usó la s ación: I = 50 µ?, 50 µ? > II > 10 µ?, y III < 10 TABLAB Compuesto No. ED50 1 II 2 III 3 III 4 II 5 III 6 I as en la presente son incorporadas en la prese encia. Todas las otras referencias, doc critos y literatura científica publicados citado te son incorporados en la presente por referencia En tanto que esta invención ha sido particu ada y descrita con referencia a modalidades prefe sma, se comprenderá por aquellos experimentados en arios cambios en forma y ' detalles se pueden hac sin desviarse del alcance de la invención abar eivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula I y sales del mismo, caracterizado porque: X1-X4 son seleccionados independientemente d onsiste de C, CRi, 0, S o N, en donde Ri es hidróg liberador de electrones; Yi es O, S, N o NH; Y2-Y3 son seleccionados independientemente d onsiste de C, CRi, 0, S, N o NH; ste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, het tuido, heterocíclico, heterocíclico sus alquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalque alquenilo sustituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque tiene la fórmula: y sales del mismo, en donde Ri, R2, R3, R4, R5 endientemente hidrógeno o uno o más grupos libera rones y cada R es seleccionado de H o hidroxilo, e por lo menos un R es hidroxilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque Ar2 es un 2-hidroxiheteroari ihidroxiheteroarilo y sales de los mismos. 7. Un compuesto representado por la fórmula I y sales de los mismos, en donde: X1-X4 son seleccionados independientemente d onsiste de C, CRi, 0, S o N, en donde Ri es hidróg liberador de electrones; Yx es O, S, N o NH; Y2-Y3 son seleccionados independientemente d onsiste de C, CRi, O, S, N o NH; alquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalque alquenilo sustituido. 8. El compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque Ar2 es un 2-hidroxifenilo, o un xifenilo y sales de los mismos . 9. Un compuesto representado por la fórmula I y sales del mismo, caracterizado porque: X1-X4 son seleccionados independientemente d onsiste de C, CRi, 0, S o N, en donde Ri es hidróg liberador de electrones; Yi es 0, S, N o NH; Y2-Y3 son seleccionados independientemente d son seleccionados independientemente del gr ste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, het tuido, heterociclico, heterociclico sus alquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalque alquenilo sustituido. 10. El compuesto de conformidad con la reivin presentado por la fórmula (III) : y sales del mismo, caracterizado porque: X5 cionados independientemente del grupo que consist es seleccionado del grupo que consiste de en donde Xi7-X2i son seleccionados independie grupo que consiste de C, CRi o N, en donde cionado independientemente del grupo que cons geno, hidroxi, halógeno, amino sustituido o sin su i sustituido o sin sustituir, alquiltio sustitui tuir, CF3f CN, O2, N3, alquilsulfonilo sustituid tuir, acilo, alifático, alifático sustituido, y sales del mismo, caracterizado porque: es seleccionado del grupo que consiste de: en donde X17-X21 son seleccionados independie grupo que consiste de C, CRi o N, en donde cionado independientemente del grupo que cons presentado por la fórmula y sales del mismo, caracterizado porque: X5 cionados independientemente del grupo que consis N, en donde Ri es seleccionado independíentem que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno tuído o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin su ltio sustituido o sin sustituir, CF3, CN, . lsulfonilo sustituido o sin sustituir, acilo, al tico sustituido, arilo, heteroarilo, y heterocícli en donde X17-X21 son seleccionados indepe del grupo que consiste de C, CRi o N, en don cionado independientemente del grupo que cons geno, hidroxi, halógeno, amino sustituido o sin su i sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituí tuir, CF3, CN, N02, N3, alquilsulfonilo sustituid tuir, acilo, alifático, alifático sustituido, oarilo, y heterociclico; Y es O, o NH; Y5-Y6 son selec endientemente del grupo que consiste de C, CRi, O, 13. El compuesto de conformidad con la reivin presentado por la fórmula (VI): es seleccionado del grupo que consiste de: en donde X17-X21 son seleccionados indepe del grupo que consiste' de C, CRi o N, en don cionado independientemente del grupo que cons geno, hidroxi, halógeno, amino sustituido o sin su i sustituido o sin sustituir, alquiltio sustitui tuir, CF3, CN, N02, N3, alquilsulfonilo sustitui tuir, acilo, alifático, alifático sustituido, oarilo, y heterocíclico; Y4 es O, N o NH; Y5-Y6 son selec endientemente del grupo que consiste de C, CRi, O TABLA A compuesto, caracterizado 17. El uso de un compuesto de la reivindica al del mismo, para preparar un medicamento para en un sujeto. 18. El uso de un compuesto de la reivindica sal del mismo, para preparar un medicamento miento de diabetes melitus en un sujeto. 19. El uso de un compuesto de la reivindica sal del mismo, para preparar un medicamento miento de obesidad en un sujeto. 20. El uso de un compuesto de la reivindica sal del mismo, para preparar un medicamento miento de cáncer en un sujeto.
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