KR20100115789A - Ａｍｐｋ 조절자 - Google Patents

Ａｍｐｋ 조절자 Download PDF

Info

Publication number
KR20100115789A
KR20100115789A KR1020107019375A KR20107019375A KR20100115789A KR 20100115789 A KR20100115789 A KR 20100115789A KR 1020107019375 A KR1020107019375 A KR 1020107019375A KR 20107019375 A KR20107019375 A KR 20107019375A KR 20100115789 A KR20100115789 A KR 20100115789A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
group
independently selected
unsubstituted
compound
Prior art date
Application number
KR1020107019375A
Other languages
English (en)
Inventor
닐 씨. 비른베르크
홍 리우
킹 펭 웽
하이보 샹
판 인
사라나파 비. 라주르
화옥 김
파레쉬 디. 살가온카르
노튼 피. 피트
Original Assignee
머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20100115789A publication Critical patent/KR20100115789A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 피검체에서 당뇨, 비만 및 암을 치료하는데 효과적인 AMPK 조절자로서 유용한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물과 관련이 있다.

Description

ＡＭＰＫ 조절자{AMPK MODULATORS}
관련 안내
본원은 2008년 2월 4일자로 출원된 미국 가특허출원 제 61/026,001호 및 2008년 5월 7일자로 출원된 미국 가특허출원 제 61/051,200호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 출원의 내용은 참고문헌으로써 본원에 통합된다.
발명의 배경
AMP-활성화 단백질 키나아제(AMP-activated protein kinase, AMPK)는 다양한 세포에서 세포내 대사 센서로서 역할하며, AMP:ATP 비를 조절하며 이의 변화에 반응한다(Hardie et al, Annu. Rev. Biochem. 67:821-855, 1998). AMPK가 활성화되면, 효소는 다수의 단백질 기질을 인산화시켜 세포에 의한 추가적인 ATP 사용을 감소시킨다. AMPK는 촉매 서브유닛(α)과 2개의 연관된 서브유닛(β 및 γ)으로 이루어진 이종삼량체성 복합체이다. β와 γ 두 서브유닛은 α 촉매 서브유닛의 최적 활성을 위해 요구된다. AMPK 복합체는 진화적으로 보존되어 있고 효모와 식물에서도 발견될 수 있다. 포유류 AMPK는 상기 서브유닛들의 상이한 이소형으로 구성되어 있다: α1, α2, β1, β2, γ1, γ2, 및 γ3(Hardie and Hawley, BioEssays 23:1112 1119, 2001). 이소형 서브유닛의 상이한 조합물은 생체내에서 상이하게 활성화되며, 또한 기질 이용에 있어서도 상이할 가능성이 매우 크다. AMPK 활성은 간, 신장, 근육, 폐, 및 뇌를 포함하는 모든 조직에서 발견된다(Cheung et al., Biochem. J. 346:659-669, 2000).
AMPK는 중요 효소들, 예컨대, 아세틸-CoA 카르복실라아제, 지방산 합성효소의 인산화와 불활성화에서의 이의 역할 때문에 지질 생합성 경로의 주요 조절자로서 인지되어 있다(Hardie and Carling, Eur. J. Biochem. 246:259 273, 1997). 더 최근의 연구는 AMPK가 대사 조절에 있어 폭넓은 역할을 한다는 것을 제시하였다(Winder and Hardie, Am. J. Physiol. 277 :E1 10, 1999); 상기 역할에는 지방산 산화, 근육 글루코오스 흡수, cAMP-자극 글루코오스신생합성 유전자, 예컨대, PEPCK 및 G6Pase의 발현, 및 지방산 합성효소, Spot-14, 및 L-형 피루베이트 키나아제를 포함하는, 간 지방생성(hepatic lipogenesis)과 연관된 글루코오스-자극 유전자들의 발현을 포함한다. AMPK의 만성적 활성화는 또한 근육 헥소키나아제와 글루코오스 트랜스포터(Glut4)의 발현을 포함할 수 있는데, 이는 과도한 운동의 효과를 모방한다(Holmes et al. J. Appl. Phiysiol. 87:1990 1995, 1999).
AMPK는 탄수화물 대사의 주요 효소들을 인산화시키고 이들의 활성을 개질시킨다. 사실상, AMPK는 지질생성에서 중요한 역할을 담당하는데, 그 이유는 아세틸-CoA 카르복실라아제와 HMG 코리덕타제(coreductase)를 불활성화시킴으로써 지방산과 콜레스테롤의 합성을 억제시키기 때문이다. AMPK는 트리글리세리드의 합성을 조절하는, 지방산 합성효소(FAS)의 발현을 감소시킨다. 또한, AMPK는 글루코오스의 간 생산의 억제시 저절로 나타나는, 글루코오스신생합성의 주요 효소들 중 한 효소(PEPCK)의 발현도 감소시킨다. AMPK는 근골격근으로의 글루코오스의 운송을 촉진함으로써 혈중 글루코오스의 제거를 증가시킨다.
상기 모든 특성들은 조합되어 AMPK가 당뇨와 이와 연관된 대사 장애의 치료에 있어서 선택적인 표적이 되게 하며, 따라서 AMPK의 약리학적 활성자에 대한 검색은 상기한 병적증상(pathologies)의 치료에 근본적인 가치가 있다((Winder and Hardie, Am. J. Physiol. 277 :E1 10, 1999).
화합물, 예컨대, 고농도의 5-아미노이미다졸-4-카르복스아미드-1(β)-D-리보푸라노시드(AICAR) 및 메트포민(metformin)은 생체내에서 AMPK를 활성화시키는 것으로 드러났다(Bergeron, R. et.al. Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(β)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001); Song, S. M. et.al. 5-aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice. Diabetologia 45:56 (2002); Halseth, A. E. et.al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem . and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002), Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51 : 2199 (2002)). 메트포민은 제 2형 당뇨를 지니는 피검체의 골격근에서 AMP-활성화 단백질 키나아제 활성을 증가시는데(Diabetes, 51:2074(2002)), 이의 항당뇨 작용이 이의 활성화에 어떠한 정도로 좌우되는지가 결정되어야 한다. 렙틴과 아디포넥틴에서와 같이, 메트포린의 자극 효과는 업스트림 키나아제의 활성화를 통한 간접적 효과이다(Zhou, G. et.al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The J. of CHn . Invest ., 108: 1167 (2001)).
최근의 진보에도 불구하고, 더 효과적인 AMPK 조절자에 대한 요구는 여전히 존재한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 일반 화학식 I 또는 II을 지니는 화합물 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트(racemates), 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X1-X4는 C, CR1, 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
Y1은 O, S, N 또는 NH이며;
Y2-Y3는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
Figure pct00002
는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Z는 O, N 또는 NH이며;
Figure pct00003
및
Figure pct00004
는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
본 명세서 전체에서 화합물은 이 화합물의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 의미한다는 것이 중요하다. 화학식은 키랄 중심을 포함하고, 키랄 중심이 이성질체를 정의하기 위해 도시되지 아니한 경우, 활성 이성질체 및 라세메이트를 나타내기 위한 의도임을 이해하여야 한다. 유사하게, 염과 용매화물은 본 명세서에서 화합물 그 자체를 "포함"하는 것으로 정의한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물의 제 1 구체예에서, 상기한 화학식 (I) 또는 (II)로 표기되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이 제공된다.
본 발명의 화합물의 한 구체예에서, 하기에 기재된 화학식 (III)으로 표기되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서, X5-X16은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소 또는 전자 방출 기, 예컨대, 전자 끄는 기이고, 바람직하게는, 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
Figure pct00006
은
Figure pct00007
으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 X17-X21은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y4는 O, N 또는 NH이고; Y5-Y6는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, X1-X4는 상기 제 1 구체예에 정의된 것과 동일하다.
R1은 또한 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, CHNOH, CONH2, CHO, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 비아릴(biaryl) 치환된 인돌, 예컨대,
Figure pct00008
및 이의 염이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 전자 방출기이고, 각 R은 H 또는 히드록실 중에서 선택되며, 여기서 하나 이상의 R은 히드록실이다. 중심 아릴 기는 페닐이거나 피리딘 또는 피리다진으로 치환될 수 있는데, 예를 들어, 다음과 같다:
Figure pct00009
.
본 발명의 화합물의 한 구체예에서, 아래 기재된 화학식 (IV)로 표기되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이 제공된다:
Figure pct00010
상기 식에서,
Figure pct00011
은
Figure pct00012
으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 X17-X21은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y4는 O, N 또는 NH이고; Y5-Y6는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; n은 1-3, 바람직하게는 1 또는 2이고; X1-X4는 상기 제 1 구체예에 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 화합물의 한 구체예에서, 아래 기재된 화학식 (V)로 표기되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이 제공된다:
Figure pct00013
, 상기 식에서 X5-X16은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
Figure pct00014
는
Figure pct00015
으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 X17-X21은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y4는 O, N 또는 NH이고; Y5-Y6는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y1-Y3은 상기 제 1 구체예에 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 화합물의 한 구체예에서, 아래에 기재된 화학식 (VI)로 표기되는 화합물, 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이 제공된다:
Figure pct00016
, 여기서
Figure pct00017
는
Figure pct00018
으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 X17-X21은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y4는 O, N 또는 NH이고; Y5-Y6는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; n은 1-3, 바람직하게는 1 또는 2이고; Y1-Y3은 상기 제 1 구체예에 정의된 것과 동일하다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기 표 A에서 선택된 화합물 또는 이의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
따라서, 본 발명의 화합물은 비만과 관련된 인슐린 내성, 글루코오스 불내성(glucose intolerance), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압 및 거대 혈관 및 소혈관의 허혈성 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 고지혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 아테롬성동맥경화증, 혈관 재협착(vascular restenosis), 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome), 췌장염(pancreatitis), 지방세포종양(adipose cell tumors) 및 암종(carcinomas) 예컨대, 지방육종, 이상지질혈증(dyslipidemia), 및 인슐린 내성이 나타나는 기타 장애를 포함하는, 2형 당뇨를 수반하는 다수의 병태, 뿐만 아니라, 대사 증후군과 고혈압, 비만 및 이상지질혈증(고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL를 포함)을 포함하는 이의 구성 병태, 및 기타 병(maladies), 예컨대, 비심성 허혈(non-cardiac ischemia), 감염증 및 암의 치료, 예방 또는 조절에 사용될 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 종양학(oncology)과 암 치료에 유용하다.
혈압 저하가 AMPK 활성화의 결과인 것으로 보고된 바 있고(Buhl, E. S. et.al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insuline resistance syndrome. Diabetes, 51 : 2199 (2002)), 그에 따라, AMPK의 활성화는 고혈압에 유익한 영향을 미칠 수 있다. AMPK의 상기 언급한 효과들 중 일부 또는 전부의 조합을 통해 심혈관 질환(예를 들어, MI, 뇌졸중(stroke))의 발병이 감소될 것으로 기대된다. 증가된 지방산 합성은 많은 종양 세포의 특징이고, 그에 따라 AMPK의 활성화를 통한 지방산 합성을 감소시키는 것은 암 치료제로서 유용할 수 있다. AMPK의 자극은 성상세포로부터의 케톤 바디의 생산을 촉진시키는 것으로 드러났고(Blazquez, C. et.al. The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production by astrocytes. J. Neurochem., 73: 1674 (1999)), 그에 따라 뇌내 허혈성 사고를 치료하기 위한 전략이 될 수 있다. AMPK의 자극은 골격근내의 UCP3(uncoupling protein 3)의 발현을 자극시키는 것으로 드러났으며(Zhou, M. et.al. UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279: E622 (2000)) 그에 따라 반응성 산소종으로부터의 손상을 예방하기 위한 방법이 될 수 있다. eNOS(endothelial NO synthase)는 AMPK 매개 인산화를 통해 활성화되는 것으로 드러났고(Chen, Z. -P., et.al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters, 443: 285 (1999)), 그에 따라 AMPK 활성화는 국소 순환계를 개선시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항-종양제(anti-neoplastic agent)로서, 암을 치료하는데 유용하다. 암은 대장암, 유방암, 폐암 및 전립선 암을 포함하는 고형 종양 암, 종양 침습, 종양 성장 종양 전이, 구강 및 인두(입술, 혀, 입, 인두), 식도, 위, 소장, 대장, 직장, 간 및 담도(biliary passage), 췌장, 후두, 폐, 골, 연결 조직, 피부, 자궁경(cervix uteri), 자궁내막(corpus endometrium), 난소(ovary), 고환, 방광, 신장 및 기타 신장 조직, 눈, 뇌, 및 중추 신경계, 갑상선 및 기타 내분비샘의 암, 호치킨병(Hodgkin's disease), 비호치킨 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함하는 조혈악성종양 및 림프구성, 과립구성 및 단핵구성을 포함하는 림프종을 포함한다.
AMPK의 활성화에 의해 조절될 수 있는 장애는 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 요망되는 결과를 달성시키는데 필요한 그러한 양 및 그러한 시간 동안 환자에게 투여함으로써 환자에서 치료 또는 예방된다. 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 임의의 의학적 처치에 적용될 수 있는 합리적인 혜택/위험도로 그렐린(ghrelin)에 의해 조절되는 장애를 효과적으로 완화시키기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 임의의 특정 환자를 위한 치료학적으로 유효한 특정 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 극심도; 사용되는 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 배출속도; 치료 지속시간; 조합하여 또는 동시 치료법에 사용되는 약물을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
본 발명은 상기한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 수화물을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 용어 "수화물"은 반수화물(hemihydrate), 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하나 이로만 국한되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 고체 또는 액체 물리적 형태를 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 예를 들어, 화합물은 결정형, 무정형일 수 있고, 임의의 입자 크기를 지닐 수 있다. 입자는 미분화(micronization) 또는 집괴화(agglomeration)될 수 있고, 미립자화된 과립, 분말, 오일, 유성 현탁액 또는 고체 또는 액체 물리 형태의 모든 기타 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 유도체, 단편, 유사체, 상동체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 투여하기에 적합한 약제 조성물내에 포함될 수 있다. 그러한 조성물은 전형적으로 치료학적으로 유효한 양의 상기 화합물 중 임의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직하게는, 당뇨 및/또는 비만을 치료할 때 유효량은 적합한 신생 세포(neoplastic cell)의 최종 분화를 선택적으로 유도시키는데 유효한 양이고 환자에서 독성을 초래하는 양보다 적은 양이다.
본 발명의 화합물은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 이식(implantation), 경구, 설하, 구강, 비강, 폐, 경피, 국소, 질내, 직장, 및 경점막 투여 또는 기타 투여를 포함하는, 임의의 적합한 수단으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대, 경피 패치 또는 이온토포레시스(iontophoresis) 기구의 사용을 포함할 수 있다. 약제 제조물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 제조물(정제, 펠렛, 트로키, 캡슐, 좌제, 크림, 연고, 에어로졸, 분말, 액체, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 주사 등)을 포함하며, 상기 제조물은 선택된 투여 양상에 적합하다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 경구적으로 투여되며, 그리하여 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고체 또는 액제 제조물로서 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 과립, 펠렛, 사쉐(sachets) 및 에퍼베슨트(effervescent), 분말 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 캡슐로 제형화된다. 이 구체예에 따라서, 본 발명의 조성물은 활성 화합물 이외에 불활성 담체 또는 희석제, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
예를 들어, 껌(gum), 전분, 당, 셀룰로오스성 물질, 아크릴레이트, 또는 이의 혼합물과 같은, 담체 또는 희석제로 흔히 사용되는 임의의 불활성 부형제가 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 바람직한 희석제는 미세결정성 셀룰로오스이다. 조성물은 붕해제(예를 들어, 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium)) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있고, 결합제, 완충액, 프로테아제 억제제, 계면활성제, 용해제, 가소제, 에멀젼화제, 안정화제, 점도 증가제, 감미제, 필름 형성제, 또는 이의 임의의 조합 중에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 조절 방출 또는 즉시 방출 제형의 형태일 수 있다.
액체 제형의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 일예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 염수와 완충 매질을 포함하는, 물, 알코올/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 오일의 일예는 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 어류-간 오일이다. 용액 또는 현탁액은 또한 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 염수액, 고정유(fixed oils), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코브산 또는 소듐 비설피트; 킬레이트제(chelating agents), 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충액, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장력 조정을 위한 제제, 예컨대, 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염화수소산 또는 소듐 히드록시드로 조절될 수 있다.
또한, 조성물은 결합제(예를 들어, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴, 카보머(carbomer), 에틸 셀룰로오스, 구아 껌, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈), 붕해제(disintegrating agents)(예를 들어, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 실리콘 디옥시드, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 껌, 소듐 전분 글리콜레이트, 프리모젤(Primogel)), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충액(예를 들어, 트리스-HCL, 아세테이트, 포스페이트), 표면에 대한 흡수을 막기 위한 첨가제, 예컨대, 알부민 또는 젤라틴, 세제(detergents)(예를 들어, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 투과 증강제, 용해제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린), 활택제(glidant)(예를 들어, 콜로이드성 실리콘 디옥시드), 항산화제(예를 들어, 아스코브산, 소듐 메타비설피트, 부틸화된 히드록시아니솔), 안정화제(예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 점도 증가제(예를 들어, 카보머, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 에틸 셀룰로오스, 구아 껌), 감미제(예를 들어, 수크로오스, 아스파탐, 시트르산), 착향제(예를 들어, 페파민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향), 보존제(예를 들어, 티오머살(Thimerosal), 벤질 알코올, 파라벤), 윤활제(예를 들어, 스테라르산, 마그네슘 스테아레이트, 포릴에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동-보조제(flow-aids)(예를 들어, 콜로이드성 실리콘 디옥시드), 가소제(예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 에멀젼화제(예를 들어, 카보머, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트, 폴리메타아크릴레이트) 및/또는 애주번트를 추가로 포함한다.
한 구체예에서, 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 조절된 방출 제형과 같은, 신체로부터의 급속한 제거에 대해 화합물을 보호할 담체로 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리락트산과 같은, 생분해가능한, 생체적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 그러한 제형의 제조 방법은 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상기 물질을 구입할 수도 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체와 함께 감염된 세포를 표적으로 삼는 리포좀을 포함함)이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제 4,522,811호에 기재된 것과 같은, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
간편한 투여 및 투여량의 균일성을 위한 투여량 단위 형태로 경구 조성물을 제형화시키는 것이 특히 유익하다. 본원에서 사용된 투여량 단위 형태는 치료되는 피검체에게 단위 투여량으로써 적당한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 결합하여 요망되는 치료학적 효과를 발휘하도록 하기 위해 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 관한 명세(specification)는 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료학적 효과, 및 개체의 치료를 위한 그러한 활성 화합물의 합성에 관한 당업계에 내재적 제한사항에 의해 조정되고 상기한 것들에 직접적으로 좌우된다.
약제 조성물은 투여를 위한 사용설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기내에 포함될 수 있다.
일일 투여는 수일 내지 수년의 기간 동안 지속적으로 반복될 수 있다. 경구 처치는 1주 내지 환자의 일생 동안 지속될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 추가 투여가 필요한지 여부를 결정하기 위해 환자가 평가될 수 있는 시간 이후에 연속 5일 동안 실시될 수 있다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있는데, 예를 들어, 다수의 연속일 동안 처치후 휴식 기간이 뒤따른다. 본 발명의 화합물은 처치 1일째에 정맥내로 투여되고, 2일째와 그 후 모든 연속된 날에 경구 투여된다.
활성 성분을 함유하는 약제 조성물의 제조는 당업계에 잘 이해되어 있는데, 예를 들어, 혼합, 과립화, 또는 정제-형성 과정에 의해 제조된다. 활성 치료 성분은 종종 약제학적으로 허용되며 활성 성분과 혼용가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여의 경우, 활성 제제는 이 목적을 위한 관용적인 첨가제, 예컨대, 비히클, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 관용적인 방법에 의해 투여를 위한 적합한 형태, 예컨대, 상기한 것과 같은 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 유성 용액 등으로 전환된다.
환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자에서 독성을 야기시킬 양보다 더 적다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자의 혈장내 화합물의 농도가 화합물의 독성 수준과 동일하거나 이를 초과하도록 야기시키는 양보다 더 적다. 바람직하게는, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 10 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 25 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 50 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 100 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 500 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 1000 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 2500 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 5000 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 25,000 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장내 화합물의 농도는 약 5,000 nM 내지 약 25,000 nM로 유지된다. 본 발명의 실시에 있어서 환자에게 투여되어야 하는 화합물의 최적 양은 사용되는 특정 화합물에 좌우될 것이다.
정의
본 발명의 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 아래에 나열된다. 이러한 정의는, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서, 특정 경우에 제한되지 않는 한, 본 명세서와 특허청구범위 전반에 사용된 용어에 적용된다.
"알리파틱 기" 또는 "알리파틱"은 포화되거나(예를 들어, 단일 결합) 하나 이상의 불포화 단위(예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합)을 함유할 수 있는 비-아로마틱 모이어티이다. 알리파틱 기는 직쇄이거나, 분지되거나 고리일 수 있고, 탄소, 수소 또는, 선택적으로, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 치환되거나 비치환될 수 있다. 알리파틱 기는 바람직하게는 약 1 내지 약 24개 원자, 더 바람직하게는 약 4 내지 약 24개 원자, 더 바람직하게는 약 4-12개 원자, 더 일반적으로 약 4 내지 약 8개 원자를 함유한다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 시클로알킬, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 헤테로고리, 아릴, 및 헤테로아릴 치환된 카르보닐 기를 의미한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알카노일(예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발러릴, 카프로일, t-부틸아세틸 등), (C3-C6)시클로알킬카르보닐(예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등), 헤테로시클릭 카르보닐(예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테르라히드로푸라닐카르보닐 등), 아로일(예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일(예를 들어, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐 등)과 같은 기를 포함한다. 또한, 아실 기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각의 정의에 기재된 기들 중 어느 하나일 수 있다. "치환되거나 비치환된(optionally substituted)"으로 지시된 경우, 아실 기는 비치환되거나 "치환된"에 관한 정의에서 아래에 나열된 치환기들의 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(일반적으로, 1 내지 3개의 치환기)로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아실 기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴 부분은, 각각, 바람직한 치환기들 및 더 바람직한 치환기들의 목록에서 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 20개 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개 탄소 원자를 지니는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 지니는 "저급 알킬" 라디칼이다. 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬 라디칼이 더 바람직하다. 그러한 라디칼의 일예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 약 20개 탄소 원자 또는, 바람직하게는 2 내지 약 12개 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 약 10개 탄소 원자 및 더 바람직하게는 약 2 내지 약 8개 탄소 원자를 지니는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 일예는 에테닐, 알일, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐", 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대한적으로 "E" 및 "Z" 배향을 지니는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 약 20개 탄소 원자 또는, 바람직하게는 2 내지 약 12개 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 10개 탄소 원자 및 더 바람직하게는 약 2 내지 약 8개 탄소 원자를 지니는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 일예는 프로파길(propargyl), 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴, 2-부티닐 및 1-펜티닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12개 탄소 원자를 지니는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8개 탄소 원자를 지니는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 일예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 3 내지 12개 탄소 원자를 지니는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 2개의 이중 결합(컨주게이션되거나 되지 않을 수 있음)을 함유하는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 라디칼인 시클로알케닐 라디칼은 "시클로알킬디에닐"로 불리운다. 더 바람직한 시클로알케닐 라디칼은 4 내지 약 8개 탄소 원자를 지니는 "저급 시클로알케닐" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 일예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 각각 1 내지 약 20개 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개 탄소 원자의 알킬 부분을 지니는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 약 10개 탄소 원자를 지니는, 더 바람직하게는 1 내지 약 8개 탄소 원자를 지니는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 일예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하기 위해, 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 지니는 알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 아로마틱 시스템을 의히마는데, 여기서 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 아로마틱 라디칼을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 경우, "알콕시카르보닐"과 같은, 용어 "카르보닐"은 (C=O)를 의미한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 경우, 예컨대, "아릴카바노일알킬"과 같은, 용어 "카바노일"은 C(O)NH를 의미한다.
용어 "헤테로시클일", "헤테로고리", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화된 헤테로원자-함유 고리-형상의 라디칼을 포함하는데, 상응하여 "헤테로시클일", "헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로아릴"로도 지칭될 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소 중에서 선택될수 있다. 포화된 헤테로시클일 라디칼의 일예는 1 내지 4개 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피레피디노, 피페라지닐 등); 1 내지 2개 산소 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기(예를 들어, 몰포리닐 등); 1 내지 2개 황 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기(예를 들어, 티아졸리디닐 등)를 포함한다. 부분적으로 불포화된 헤테로시클일 라디칼의 일예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티알졸을 포함한다. 헤테로시클일 라디칼은 예컨대, 테트라졸리움 및 피리디니움 라디칼에서의 5가 질소를 포함한다. 용어 "헤테로고리"는 또한 헤테로시클일 라디칼이 아릴 또는 시클로알킬 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 그러한 융합된 비시클릭 라디칼의 일예는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화된 헤테로시클일 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 일예는 1 내지 4개 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피롤일, 피롤리닐, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸일(예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일 등), 테트라졸일(예를 들어, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일 등) 등; 1 내지 5개 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로시클일 기, 예를 들어, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리지닐, 벤지이미다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다지닐(예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 산소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 티에닐 등; 1 내지 2개 산소 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 불포화된 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일 등) 등; 1 내지 2개 산소 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로시클일 기(예를 들어, 벤족사졸일, 벤족사디아졸일 등); 1 내지 2개 황 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 티아졸일, 티아디아졸일(예를 들어, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일 등) 등; 1 내지 2개 황 원자 및 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로시클일 기(예를 들어, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 헤테로시클로알킬 라디칼은 헤테로시클로 라디칼에서 1 내지 6개 탄소 원자를 지니는 "저급 헤테로시클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 1 내지 약 10개 탄소 원자의, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 20개 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개 탄소 원자의 알킬 라디칼을 지닌다. 더 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 10개 탄소 원자를 지니는 "저급 알킬티오" 라디칼을 지닌다. 1 내지 약 8개 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 지니는 알킬티오 라디칼이 가장 바람직하다. 그러한 저급 알킬티오 라디칼의 일예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다.
용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예컨대, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 부착된 아릴 라디칼 내지 기타 라디칼을 포함한다.
용어 "아랄콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 아랄킬 라디칼 내지 기타 라디칼을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1 내지 약 20개 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개 탄소 원자를 지니는 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 약 10개 탄소 원자를 지니는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬"이다. 1 내지 8개 탄소 원자를 지니는 저급 알킬 라디칼을 갖는 아미노알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 그러한 라디칼의 일예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개 알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 약 1 내지 약 20개 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개 탄소 원자를 지니는 알킬 라디칼을 갖는다. 더 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1 내지 약 10개 탄소 원자를 지니는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노"이다. 1 내지 약 8개 탄소 원자를 지니는 저급 알킬 라디칼을 지니는 알킬아미노 라디칼이 가장 바람직하다. 적합한 저급 알킬아미노는 모노치환된 N-알킬아미노 또는 디치환된 N,N-알킬아미노, 예컨대, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 또는 이와 유사한 것일 수 있다.
용어 "치환된"은 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클일, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐시클로알킬, 아미노카르보닐헤테로시클일, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 히드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아랄콕시카르보닐, 카르복시산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 알리파틱을 포함하나, 이로만 국한되는 것은 아니, 특정 치환기의 라디칼을 지니는 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼의 치환을 의미한다. 치환기가 추가로 치환될 수 있다는 것은 이해된다.
단순화를 위해, 화학적 모이어티는 본 명세서 전역에서 당업계의 통상의 기술자에세 명백한 적절한 구조적 환경하에서 1가의 화학적 모이어티(예를 들어, 알킬, 아릴 등) 또는 다가 모이어티일 수 있다고 규정 및 지칭된다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 일가 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)로 지칭될 수 있고, 또는 다른 경우, 2가 연결 모이어티는 "알킬"일 수 있는데, 이 경우, 당업계의 통상의 기술자는, 용어 "알킬렌"과 동등한, 2가 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)이 되는 알킬로 이해할 것이다. 유사하게, 2가 모이어티가 필요하고 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로시클릭", "알킬", "알케닐", "알키닐", "알리파틱", 또는 "시클로알킬"인 것으로 진술되는 상황에서, 당업계의 통상의 기술자는 용어 알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로시클릭", "알킬", "알케닐", "알키닐", "알리파틱", 또는 "시클로알킬"이 상응하는 2가 모이어티임을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오다인 중에서 선택된 원자를 의미한다.
용어 "화합물"은 본원에 제시된 화학식을 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형(polymorphs), 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 기타 등등을 포함하는 것으로 본원에서 정의된다.
용어 "처치(treatment)"는 인간을 포함하는 포유동물이 당해 포유동물의 상태를 직접 또는 간접적으로 개선시키기 위한 목적을 갖는 의학적 도움에 처해지는 임의의 과정, 행동, 적용, 치료, 또는 그 외 유사한 것을 의미한다.
본원에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 인간 및 저급 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하며 합리적인 혜택/위험 비율에 따라 상응하여 제공되는 그러한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. 버지 등(S. M. Berge, et al.)은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 상세하게 약제학적으로 허용되는 염을 기술하고 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제를 진행하는 동안 동일계에서(in situ) 제조되거나, 별개로 유리 염기 작용기와 적합한 유기산 또는 무기산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 무기산, 예컨대, 염화수소산, 염화브롬산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 락토비온산(lactobionic acid) 또는 말론산으로 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성되는 아미노 기의 염을 포함한다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세포포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알카리 또는 알카리 토 금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은, 필요한 경우, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개 탄소 원자를 지니는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성되는무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하고 모 화합물 또는 이의 염을 남기기 위해 신체에서 용이하게 분해되는 그러한 에스테르를 포함한다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 알리파틱 카르복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산(alkanedioic acids)에서 유래되는 그러한 에스테르 기를 포함하며, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 6개 이하의 탄소 원자를 지니는 것이 유리하다. 특정 에스테르의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 포름에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은, 건전한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 인간 및 저급 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하며, 합리적인 혜택/위험 비율에 따라 상응하여 제공되며, 이들의 의도된 용도로 효과적인 본 발명의 화합물의 그러한 전구약물뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 짝이온 형태를 의미한다. 본원에 사용된 "전구약물"은 대사적 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물의 다양한 형태가, 예를 들어, 하기 문헌에서 논의된 바와 같이, 당업계에 알려져 있다: Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development", Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al, Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
본원에 사용된, "약제학적으로 허용되는 담체"는 멸균된 무피로젠수(free-pyrogen water)과 같은, 약제학적 투여와 양립가능한, 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하도록 의도된다. 적합한 담체는 참고문헌으로 본 명세서에 통합되는, 관련 기술 분야에서 표준 참고 서적인, 레밍턴의 약제 과학[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 가장 최신판에 기재되어 있다. 그러한 담체 또는 희석제의 바람직한 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함한다. 고정유와 같은 리포좀 및 비수성 비히클이 또한 사용될 수 있다. 약제학적으로 활성 물질을 위한 그러한 매질과 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 관용 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립불가능한 경우를 제외하고, 조성물내에서 이의 사용은 고려된다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물내에 포함될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "피검체"는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 이 동물은 포유동물이다. 더 바람직하게는, 이 포유동물은 인간이다. 피검체는 또한, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그, 물고기, 새 등을 의미한다.
본 발명의 화합물은 선택된 생물학적 특성을 증강시키기 위해 적절한 작용기를 부착시킴으로써 변형될 수 있다. 그러한 변형은 당업계에 공지되어 있고 주어진 생물학적 시스템(예를 들어, 피, 림프계, 중추신경계)내로 생물학적 투과를 증가시키고, 경구 활용도를 증가시키며, 용해도를 증가시켜 주사에 의한 투여를 가능케하고, 대사작용을 변경시키며, 분비 속도를 변경시키는 그러한 변형을 포함할 수 있다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있기 때문에, 본 발명의 화학식의 화합물을 합성하는 추가 방법은 당업계의 당업자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 다양한 합성 단계들이 원하는 화합물을 얻기 위해 다른 차례(sequence) 또는 순서로 실행될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법학(보호 및 탈보호)는 당업계에 알려져 있고, 예를 들어, 하기 문헌들에 기재된 것들을 포함한다: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이들의 후속 판.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 그에 따라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및, 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우, (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 생성한다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이들의 라세믹 형태 및 임의로 순수한 형태를 포함하기 위해 의도된다. 광학 이성질체는 상기한 절차에 의해, 또는 라세믹 혼합물을 분할(resolution)시킴으로써 이들의 각각의 광학적으로 활성있는 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제(resolving agent)의 존재하에 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 당업계의 당업자에게 공지된 이러한 기술들의 몇몇 조합에 의해 실행될 수 있다. 분할과 관련한 더 상세한 내용은 하기 문헌에서 찾아 볼 수 있다: Jacques, et al, Enantiomers , Racemates, and Resolousions (John Wiley & Sons, 1981). 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합, 기타 불포화, 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하고, 달리 명시하지 않은 경우, 이 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 및/또는 cis- 및 trans-이성질체를 포함하도록 의도된다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 본원에 제시된 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의상 선택된 것이고 본문에서 달리 언급하지 않는한 특정 배열을 지정하지 않도록 의도되며; 그에 따라, 트랜스로 의도적으로 본원에 도시된 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합는 시스, 트랜스 또는 임의 비율의 상기 시스 및 트랜스의 혼합물일 수 있다.
약제 조성물
본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 무독성의, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충진제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의 유형의 제형 보조물질을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로 역할할 수 있는 물질의 몇몇 일예는, 당, 예컨대, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 시클로덱스트린, 예컨대, 알파(α)-, 베타(B)- 및 감마(γ)-시클로덱스트린; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가캔쓰; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스(suppository waxes); 오일, 예컨대, 땅콩유, 목화씨유, 홍화유(safflower oil), 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대, 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; 알긴산; 무-피로젠수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충액이며, 뿐만 아니라, 기타 무독성의 호환가능한 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라, 착색제, 방출제(releasing agents), 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제(perfuming agents), 보존제 및 항산화제가 또한 포뮬레이터의 판단에 따라 조성물내에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이로, 국소적으로, 직장내로, 비강내로, 구강으로, 질내로 또는 이식된 저장용기를 통해서, 바람직하게는, 경구 투여에 의해 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 임의의 관용 무독성 약제학적으로-허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증강시키기 위해 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충액으로 조정될 수 있다. 본원에 사용된, 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근내, 관절내, 동맥내, 활액낭내(intrasynovial), 흉골내(intrasternal), 척추강내(intrathecal), 병소내(intralesional), 두개내(intracranial) 주사 또는 취입(infusion) 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여량 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixirs)를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여량 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용해제 및 에멀젼화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 싹(germ), 올리브, 피마자, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은, 당업계에서 공통적으로 사용되는 불활성 희석제를함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예컨대, 습윤제, 에멀젼화제와 현탁제, 감미제, 착향제와 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능 제조물, 예를 들어, 멸균된 주사가능 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능한 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 관용적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 자극적이지 않은 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능물질의 제조에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용하기 전에 멸균수 또는 기타 멸균된 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균된 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써, 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 지연시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 요망될 수 있다. 이것은 빈약한 수 용해도를 지니는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후 약물의 흡수율은 이의 해리 속도에 좌우되며, 차례로 결정 크기와 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 폴리머, 예컨대, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중의 약물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성시킴으로써 형성된다. 약물 대 폴리머의 비율 및 사용된 특정 폴리머의 특성에 따라서, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 일예는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(안히드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능 제형은 또한 신체 조직과 양립될 수 있는 리포좀 또는 미세에멀젼 중에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
직장내 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과, 주위 온도에서는 고체이나 체온에서 액체이고 그에 따라 직장 또는 질 공간에서 녹고 활성 화합물을 방출시키는, 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스를 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 투여량 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는: a) 충진제 또는 증량제(extenders), 예컨대, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 실릭산(silicic acid), b) 결합제, 예컨대, 일예로, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제(humectants), 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용해 지연제(solution retarding agents), 예컨대, 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제(wetting agents), 예컨대, 일예로, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제(absorbents), 예컨대, 카오린 및 벤토나이트 클레이(bentonite clay), 및 i) 윤활제, 예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 비롯한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐 중의 충진제로서 사용될 수 있다.
정제, 드라제(dragees), 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여량 형태는 코팅 및 껍질, 예컨대, 장내 코팅 및 약제 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제(opacifying agent)를 함유하거나 비함유할 수 있고 또한 유일하게, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분내에, 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 방출하는 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 포매된(embedding) 조성물의 일예는 폴리머 물질과 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여량 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과학 제형, 귀 점액(ear drops), 안구 연고, 분말 및 용액은 또한 본 발명의 범위 이내에 있는 것으로 간주된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가캔쓰, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 베토나이트, 실릭산, 탈크 및 징크 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 락토오스, 탈크, 실릭산, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로히드로카본과 같은 관용적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 그러한 투여량 형태는 적당한 매질 중에 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 흡수 속도는 속도 조절 막을 제공함에 의해 또는 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 젤 중에 분산시킴에 의해 조절될 수 있다.
폐 전달의 경우, 본 발명의 치료 조성물은, 예를 들어, 호흡계내로의 직접 투여에 의해 고체 또는 액체의 미립자 형태로 제형화되고 환자에게 투여된다. 본 발명을 실시하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡가능한 크기의 입자를 포함한다: 즉, 입자의 크기는 충분히 작아서 흡입시 입과 기도를 통과하여 기관지와 폐의 폐포내로 전달된다. 에어로졸화된 치료제, 특히, 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 하기 문헌 참조: 미국 특허 제 5,767,068호(VanDevanter et al.), 미국 특허 제 5,508,269호(Smith et al.), 및 WO 98/43650호(Montgomery), 상기 모두 참고문헌으로 본원에 포함된다). 항생제의 폐 전달에 대한 논의는 또한 참고문헌으로 본원에 포함되는, 미국 특허 제 6,014,969호에서 발견된다.
본 발명의 화합물의 "치료학적으로 유효한 양"은 임의의 의학적 처치에 적용가능한 합리적인 혜택/위험 비율로, 치료되는 피검체에 치료학적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 효과는 객관적(즉, 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 피검체가 효과의 조짐 또는 느낌을 얻음)일 수 있다. 상기 화합물의 효과적인 양은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는, 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 유효 용량은 또한 투여 경로, 뿐만 아니라, 다른 제제의 동시-사용빈도(co-usage)의 가능성에 의존하여 달라질 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용빈도는 건전한 의학적 판단의 범위내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 치료학적으로 유효한 용량은 치료되는 장애 및 해당 장애의 극심도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 지속시간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 동시적으로 사용되는 약물; 의료 분야에 잘 알려진 기타 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 좌우될 것이다.
단일 또는 분할된 용량으로 인간 또는 기타 동물에 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은, 예를 들어, 0.01 내지 50 mg/체중 kg 또는 더 일반적으로 0.1 내지 30 mg/체중 kg의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위한 그러한 양 또는 이의 분할량(submultiples)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 섭생은 그러한 치료가 필요한 환자에게 1회 또는 복수회 용량으로 1일당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화학식의 화합물은, 예를 들어, 매 4 내지 120 시간 마다, 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg 범위내의 투여량으로, 대안적으로, 1 mg 내지 1000 mg/용량의 투여량으로, 또는 특정 약물의 필요조건에 따라, 주사에 의해, 정맥내로, 동맥내로, 피하로(subdermally), 복강내로, 근육내로, 또는 피하로(subcutaneously); 또는 경구로, 구강으로, 비내로, 점막을 통해서(transmucosally), 국소적으로, 안과 제조물로, 또는 흡기에 의해 투여될 수 있다. 본원의 방법은 요망되거나 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약제 조성물은 1일 당 약 1 내지 약 6회 또는 대안적으로, 연속 투입으로 투여될 것이다. 그러한 투여는 만성 또는 급성 치료법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여량 형태를 생산하기 위해 약제학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 양상에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제조물은 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 그러한 제조물은 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 것이다.
위에 언급된 것보다 더 적거나 더 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 섭생은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질병, 병태 또는 증상의 극심도 및 경과, 질병, 병태 또는 증상에 대한 환자의 소인, 및 치료하는 전문의의 판단을 포함하는 다양한 인자들에 좌우될 것이다.
환자의 병태의 개선시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지량(maintenance dose)이 필요한 경우 투여될 수 있다. 연이어, 증상의 함수로써, 상기 증상이 요망되는 수준으로 경감되었을 때, 개선된 상태가 유지되는 수준으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 상기 둘 모두가 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발시 장기에 걸친 간헐적 치료를 요할 수 있다.
합성 방법 및 실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예들과 연계하여 더 잘 이해될 것이며, 상기 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도로 제시된 것이 아니다. 개시된 구체예들에 대한 다양한 변경 및 변형이 당업계의 당업자에게 자명할 것이고, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제형 및/또는 방법과 관련된 변경 및 변형을 포함하는, 그러한 변경 및 변형은 본 발명의 기술 사상 및 첨부된 특허청구범위의 영역을 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
도식 1
Figure pct00024
5-(2- 메톡시비페닐 )-1 H -인돌(2)
3.5 mL의 디메톡시에탄 및 물(3:0.5) 중의 1(0.052 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 불활성 대기하에서, 2-메톡시비페닐보론산(0.09 g, 0.39 mmol), 바륨 히드록시드(0.12 g, 0.39 mmol) 및 2 mol%의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 6시간 경과후, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 취합한 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 45 mg의 2를 수득하였다:
Figure pct00025
5-(2- 히드록시비페닐 )-1 H -인돌(3)[화합물 1]
4 mL의 디클로로메탄 중의 2(0.025 g, 0.084 mmol)의 용액에 0℃에서 0.25 mL의 1.0 M의 디클로로메탄 중의 보론 트리브로마이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 실온에서 밤새 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 소듐 비카보네이트(2 x 15 mL), 물(2 x 15 mL), 브라인(1 x 10 mL)으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 10 mg의 3을 수득하였다. MS (ES +ve) m/z 286.
도식 2
Figure pct00026
메틸 -2-(2- 시아노아세트아미도 )-5- 브로모벤조에이트 (5)
표제 화합물을 하기 2가지 다른 방법으로 제조할 수 있다:
A) 16 mL의 디클로로메탄 중의 4(1.00 g, 4.35 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.32 g, 13.05 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 상기 용액에 시아노아세틸 클로라이드(10.87 mmol)(16 mL의 디클로로메탄 중의 시아노아세트산(0.92 g, 10.87 mmoles) 및 옥살일 클로라이드(10.87 mmoles)와 촉매량의 DMF로 즉석에서 제조함). 반응 혼합물을 실온까지 데웠다. 완료후, 디클로로메탄을 진공에서 제거하고 미정제 잔류물을 에틸아세테이트(50 mL)에 용해시키고 유기층을 포화된 소듐 비카보네이트(2 x 25 mL), 물(2 x 25 mL), 브라인(1 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 거의 정량 수율의 5를 수득하였다.
Figure pct00027
B) 20 mL의 디클로로메탄과 디메틸아세트아미드(4:1) 중의 시아노아세트산 (0.92 g, 10.87 mmol)의 용액에 HATU(4.13 g, 10.87 mmol)와 디이소프로필에틸아민(1.75 g, 13.49 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 10 mL 디클로로메탄 중의 4(1.00 g, 4.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 소듐 비카보네이트(2 x 25 mL), 물(2 x 25 mL), 브라인(1 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 거의 정량 수율의 5를 수득하였다.
Figure pct00028
6- 브로모 -2,4- 디히드록시퀴놀린 -3- 카르보니트릴 (6)
7 mL의 THF 중의 5(0.15g, 0.48 mmol)의 교반된 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 냉각된 용액에 2.41 mL의 KHMDS(0.5M) 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데웠다. 완료시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 10 mL의 물을 첨가하였다. 수성층을 디에틸 에테르(2 x 15 mL)로 세척하고, 1M HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 물과 에테르로 세척하여 60 mg의 6을 수득하였다.
Figure pct00029
6-(2- 히드록시비페닐 )-2,4- 디히드록시퀴놀린 -3- 카르보니트릴 (7)[화합물 2]
4.3 mL의 디메톡시 에탄:톨루엔: 에탄올:물(10:1:3:6) 중의 6(0.037 g, 0.140 mmol)의 용액에 불활성 대기하에서 2-히드록시비페닐보론산(0.045 g, 0.210 mmol), 세슘 카보네이트(0.091 g, 0.28 mmol) 및 2 mol% 팔라듐 테트라키스를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 물에 용해시키고, 수성층을 에틸아세테이트(2 x 15 mL)로 세척하고 수성층을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 물과 에테르로 세척하여 18 mg의 7을 수득하였다.
Figure pct00030
도식 3
Figure pct00031
에틸-2-아미노-6- 클로로벤조에이트 (9)
7 mL의 THF 중의 8(0.50 g, 2.91 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.52 g, 3.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여 고체를 50 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 소듐 비카보네이트(2 x 25 mL), 물(2 x 25 mL), 브라인(1 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 0.48 g의 고체를 수득하였다. 이 고체를 1 mL 에탄올과 5 mL THF에 용해시키고, 소듐 에톡사이드(0.18 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 7O℃에서 가열하였다. 완료시, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물(2 x 15 mL), 브라인(1 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 0.29 g의 실질적으로 순수한 9를 수득하였다. 9의 분석 샘플을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용한 정제로 제조하였다.
Figure pct00032
에틸-2-(2- 시아노아세트아미도 )-4- 클로로벤조에이트 (10)
표제 화합물을 5에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 따라서, 9(0.05 g, 0.35 mmol)로부터 출발하여 상기 절차에 따라 25 mg의 순수한 10을 수득하였다.
Figure pct00033
5- 클로로 -2,4- 디히드록시퀴놀린 -3- 카르보니트릴 (11)
표제 화합물을 6에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 따라서, 10(0.30 g, 1.12 mmol)에서 출발하여 상기 절차에 따라 125 mg의 순수한 11을 수득하였다.
Figure pct00034
5-(2- 히드록시비페닐 )-2,4- 디히드록시퀴놀린 -3-카르보니트릴(12)[화합물 3]
표제 화합물을 7에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 따라서, 11(0.043 g, 0.195 mmol)에서 출발하여 상기 절차에 따라, Pd(PPh3)4와 세슘 카보네이트 대신 2 mol% Pd(OAc)2, S-phos(4 mol %) 및 1.0M K3PO4(3 eq) 를 사용하여 10 mg의 순수한 12를 수득하였다.
Figure pct00035
도식 4
Figure pct00036
4- 브로모벤즈알데히드 옥심 (14)
10 mL 메탄올 중의 히드록실아민 히드로클로라이드(0.47 g, 6.76 mmol)의 교반된 용액에 소듐 아세테이트(0.56 g, 6.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 13((1.00 g, 5.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄(25 mL)과 물(20 mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 물(2 x 20 mL), 브라인(1 x 15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜, 0.75 g의 14(기하이성질체의 혼합물)를 수득하였다.
Figure pct00037
4- 브로모젠즈알데히드 -α- 클로로옥심 (15)
16 mL DMF 중의 14(0.75 g, 3.75 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N-클로로석신이미드(0.50 g, 3.75 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 50℃에서 데우고 으깬 얼음에 쏟아 부었다. 물로 희석하고 침전된 고체를 물로 세척하고 건조시켜 0.9 g의 실질적으로 순수한 15를 수득하였다.
Figure pct00038
에틸-5-아미노-3-(4- 브로모페닐 ) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 (16)
0℃로 냉각시킨 4 mL 에탄올 중의 에틸시아노아세테이트(0.11 mL, 1.1 mmol)의 용액에 소듐 에톡사이드(0.07 g, 1.1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 0℃에서 3 mL의 에탄올 중의 15(0.24 g, 1.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 에틸아세테이트(25 mL)와 물(20 mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 물(2 x 20 mL), 포화된 NH4Cl(2 x 15 mL), 브라인(1 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 0.3 g의 실질적으로 순수한 16을 수득하였다. 필요한 경우, 고체를 15-20% 에틸아세테이트:헥산 혼합물로 마쇄시킴으로써 추가로 정제할 수 있다. 분석 샘플을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용한 정제로 수득하였다.
Figure pct00039
에틸-5-(2- 시아노아세트아미도 )-3-(4- 브로모페닐 ) 이속사졸 -4- 카르복실레이트 (17)
표제 화합물을 5에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 16(0.10 g, 0.323 mmol)에서 출발하여 상기한 절차에 따라 90 mg의 순수한 17을 수득하였다.
Figure pct00040
3-(4- 브로모페닐 )-4,6- 디히드록시이속사졸로[5,4-6]피리딘 -5- 카르보니트릴 (18)
표제 화합물을 6에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 17(0.06 g, 0.159 mmol)에서 출발하여 상기한 절차에 따라 25 mg의 순수한 18을 수득하였다.
Figure pct00041
3-(2- 히드록시비페닐 )-4,6- 디히드록시이속사졸로[5,4-6]피리딘 -5- 카르보니트릴 (19)[화합물 9]
표제 화합물을 7에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 18(0.022 g)에서 출발하여 상기한 절차에 따라, 2-히드록시벤젠보론산을 2-히드록시비페닐보론산 대신 사용하여, 10 mg의 순수한 19를 수득하였다.
Figure pct00042
도식 5
Figure pct00043
메틸 2-아미노-5- 브로모피리딘 -3- 카르복실레이트 (21)
표제 화합물을 5에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 20(0.30 g, 1.3 mmol)에서 출발하여 상기한 절차에 따라 313 mg의 순수한 21을 수득하였다.
6- 브로모 -2,4-디히드록시-1,8- 나프티리딘 -3- 카르보니트릴 (22)
표제 화합물을 6에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 21(0.313 g, 1.05 mmol)에서 출발하여 상기한 절차에 따라 106 mg의 순수한 22를 수득하였다.
Figure pct00044
6-(2- 히드록시비페닐 )-2,4-디히드록시-1,8- 나프티리딘 -3-카르보니트릴(23)[화합물 8]
표제 화합물을 7에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 22(0.106 g, 0.398 mmol)에서 출발하여 상기한 절차에 따라 56 mg의 순수한 23을 수득하였다.
Figure pct00045
도식 6
Figure pct00046
에틸 5-아미노-2-(4- 브로모페닐 )- lH - 이미다졸 -4- 카르복실레이트 (27)
16 mL의 물 중의 24(1.82 g, 10.0 mmol)에 디에틸디티오포스포르산(2.24 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 15분 동안 8O℃로 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 난 다음 포화된 NaHCO3(2 x 20 mL), 브라인(1 x 20 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 1.2 g의 25를 수득하였다.
15 mL 무수 클로로포름 중의 티오아미드 25(1.40 g, 6.5 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(4.45 g, 26 mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물(RM)을 마이크로웨이브 조사하에서 15분 동안 8O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고 디에틸 에테르를 과량으로 첨가하여 1.6 g의 티오이미노 에테르 히드로브로마이드 26을 침전시켰다. 이 생성물을 진공하에서 건조시키고 다음 단계에 사용하였다.
10 mL 무수 디클로로메탄 중의 26(1.0Og, 2.6 mmol)의 용액에 피리딘(0.205 ml, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 10 mL 무수 디클로로메탄 중의 26a(문헌에 기재된 절차에 따라 제조함)(476 mg, 3.1 mol)를 담은 또다른 RB 플라스크에 메탄올(6.2 mmol) 중의 NH3를 첨가하였다. 두 반응 혼합물을 마이크로웨이브 용기로 여과시키고 무수 클로로포름(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 60℃로 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터하고 10분 이내에 종결시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고 디에틸 에테르의 첨가로 600 mg의 27이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
Figure pct00047
에틸 5-(2- 시아노아세트아미도 )-2-(4- 브로모페닐 )-1 H - 이미다졸 -4- 카르복실레이트 (28)
표제 화합물을 5에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 27(0.3 g, 0.97 mmol)에서 출발하여 160 mg의 순수한 28을 수득하였다.
Figure pct00048
2-(4- 브로모페닐 )-5,7-디히드록시-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6- 카르보니트릴 (29)
표제 화합물을 6에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 28(0.071 g, 0.189 mmol)에서 출발하여 상기 절차에 따라 25 mg의 순수한 29를 수득하였다.
Figure pct00049
3-(2- 히드록시비페닐 )-4,6- 디히드록시이미다조[5,4-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 (30)[화합물 7]
표제 화합물을 7에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 29(0.022 g, 0.066 mmol)에서 출발하여 2-히드록시비페닐보론산 대신 2-히드록시벤젠보론산을 사용하면서, 상기 절차에 따라 5 mg의 순수한 30을 수득하였다.
Figure pct00050
도식 7
Figure pct00051
5-(4- 브로모페닐 )-1 H -인돌(32)
30 mL의 디메톡시 에탄:톨루엔:에탄올:물(10:1:3:6) 중의 31(3.093 g, 10.93 mmol)의 용액에 불활성 대기하에서 4-브로모아이오도벤젠(1.60 g, 9.94 mmol), 바륨 히드록시드 옥타수화물(6.312 g, 20.01 mmol) 및 5 mol% Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 물에 용해시키고 수성층을 에틸아세테이트(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 브라인(2 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 적색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 10% -> 35%)를 통해 추가로 정제하여 흰색 고체로서 1.7 g의 32를 수득하였다.
5-(4- 브로모페닐 )- lH -인돌-3- 카르브알데히드 (33)
100-ml 둥근 바닥 플라스크에 2.8 mL의 디메틸포름아미드(2.74g, 3.74 mmol)를 담았다. 이 플라스크와 내용물을 약 0.5시간 동안 얼음-소금(ice-salt) 욕조에서 냉각시키고 0.86 mL(1.44g, 94 mmol)의 신선하게 증류시킨 포스포러스옥시클로라이드를 후속하여 교반하면서 디메틸포름아미드에 적가하였다. 그런 다음, 1 mL의 디메틸포름아미드 중의 1.O g의 32(85 mmol)의 용액을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가후, 용액의 온도를 40℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 시간에, 1 N NaOH(10 mL)를 반응 혼합물에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 끓는점까지 급속 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 그 결과 얻어진 침전물을 필터에서 취합하고 고체를 물로 추가로 세척하였다. 이 절차로부터 수득한 화합물 33은 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure pct00052
5-(4- 브로모페닐 )-1H-인돌-3- 카르보니트릴 (34)
33(1.35g 4.50 mmol), 디암모늄 수소 포스페이트(3.19g, 23.8 mmol), 1-니트로프로판(13.61g, 152.9 mmol) 및 빙초산(10 mL)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 환류 기간 동안, 연한 노란색 혼합물은 어두운 적색으로 변했다. 휘발성 반응물과 용매를 감압하에서 제거하고 이후 과량의 물을 상기 어두운 잔류물에 첨가하였다. 짧은 시간이 경과 후, 미정제된 34가 급속하게 침전되었다. 이것을 여과로 분리시키고, 헥산으로 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 화합물 34를 연한 노란색 고체로서 1.19g 수득하였다.
Figure pct00053
5-(2- 히드록시비페닐 )-1H-인돌-3- 카르브알데히드 (35)[화합물 4]
표제 화합물을 7에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 33(1.6 g, 5.3 mmol) 및 2-히드록시비페닐보론산 대신 2-히드록시 벤젠보론산에서 출발하여 상기 절차에 따라 1 g의 순수한 35를 수득하였다.
Figure pct00054
5-(2- 히드록시비페닐 )-1H-인돌-3- 카르보니트릴 (36)[화합물 5]
표제 화합물을 7에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 34(1.19 g, 4.00 mmol) 및 2-히드록시비페닐보론산 대신 2-히드록시벤젠보론산에서 출발하여 상기 절차에 따라 710 mg의 순수한 36을 수득하였다.
Figure pct00055
5-(2- 히드록시비페닐 )-1 H -인돌-3- 카르브알데히드 옥심 (37)[화합물 6]
3 mL 메탄올 중의 히드록실아민 히드로클로라이드(0.014 g, 0.20 mmol)에 소듐 아세테이트(0.016 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2 mL 메탄올 중의 35(0.05 g, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물(2 x 15 mL), 브라인(1 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 기하이성질체의 혼합물(1:1)인 연한 노란색 고체로서 30 mg의 37을 수득하였다.
Figure pct00056
도식 8
Figure pct00057
5-(4- 브로모페닐 )-1 H -인돌 (2)
30 mL의 디메톡시 에탄:톨루엔:에탄올:물(10:1:3:6) 중의 1(3.093 g, 10.93 mmol)의 용액에 4-브로모아이오도벤젠(1.60 g, 9.94 mmol), 바륨 히드록시드 옥타수화물(6.312 g, 20.01 mmol) 및 5 mol% Pd(PPh3)4를 불활성 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 물에 용해시키고, 수성층을 에틸아세테이트(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 브라인(2 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축하여 적색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 10% -> 35%)를 통해 추가 정제하여 흰색 고체로서 1.7 g의 2를 수득하였다.
5-(4- 브로모페닐 )-1 H -인돌-3- 카르브알데히드 (3)
100-ml 둥근 바닥 플라스크에 2.8 mL의 디메틸포름아미드(2.74g, 3.74 mmol)를 넣었다. 이 플라스크와 내용물을 약 0.5 시간 동안 얼음-소금 욕조에서 냉각시키고 0.86 mL(1.44g, 94 mmol)의 신선하게 증류시킨 포스포러스옥시클로라이드를 연이어 교반하면서 디메틸포름아미드에 적가하였다. 그런 다음, 1 mL의 디메틸포름아미드 중의 1.Og의 2(85 mmol)의 용액에 상기 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가후, 용액의 온도를 40℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이 시간에, 1N NaOH(10 mL)를 이 반응 혼합물에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 끓는점까지 급속하게 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 그 결과 얻어진 침전물을 필터에서 취합하고, 고체를 물로 추가로 세척하였다. 이 절차로 수득한 화합물 3은 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure pct00058
5-(4- 브로모페닐 )-1 H -인돌-3- 카르보니트릴 (4)
3(1.35g 4.50 mmol), 디암모늄 수소 포스페이트(3.19g, 23.8 mmol), 1-니트로프로판(13.61g, 152.9 mmol) 및 빙초산(10 mL)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 환류 기간 동안, 연한 노란색 혼합물은 어두운 적색이 되었다. 휘발성 반응물과 용매를 감압하에서 제거하고 이후 과량의 물을 이 어두운 잔류물에 첨가하였다. 짧은 시간이 지난 후, 미정제된 4가 급속하게 침전되었다. 이것을 여과하여 분리시키고, 헥산으로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 화합물 34를 1.19g의 연한 노란색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
5-(2,6- 디메톡시비페닐 )-1 H -인돌-3- 카르보니트릴 (5)
10 mL의 디메톡시 에탄:톨루엔:에탄올:물(10:1:3:6) 중의 4(1.0Og, 3.38mmol)의 용액에 2,6-디메톡시브로모벤젠(1.14 g, 4.39 mmol), 세슘 카보네이트(2.75 g, 8.45 mmol) 및 5 mol% Pd(PPh3)4를 불활성 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 O/N 동안 90℃에서 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 물에 용해시키고, 수성층을 에틸아세테이트(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 브라인(2 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축하여 적색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 10% -> 35%)를 통해 추가 정제하여 베이지색 고체로서 0.65 g의 5를 수득하였다.
5-(2,6- 디히드록시비페닐 )-1 H -인돌-3- 카르보니트릴 (6)
CH2Cl2(20 mL) 중의 4(1.3g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BBr3(1.0 mL, 12.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이때에, 반응을 물(10 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 고체가 혼합물로부터 침전될 것이고, 이 혼합물을 여과를 통해 수득하고 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 30% -≫ 70% -≫ 100%)를 통해 정제하여 451 mg의 최종 생성물 6을 수득하였다.
도식 9
Figure pct00060
5-(4- 브로모페닐 )-1 H -인돌(2)
30 mL의 디메톡시 에탄:톨루엔:에탄올:물(10:1:3:6) 중의 1(3.093 g, 10.93 mmol)의 용액에 4-브로모아이오도벤젠(1.60 g, 9.94 mmol), 바륨 히드록시드 옥타수화물(6.312 g, 20.01 mmol) 5 mol% Pd(PPh3)4를 불활성 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 물에 용해시키고, 수성층을 에틸아세테이트(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 브라인(2 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축하여 적색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 10% -> 35%)를 통해 추가 정제하여 흰색 고체로서 1.7 g의 2를 수득하였다.
5-(4- 브로모페닐 )-1 H -인돌-3- 카르브알데히드 (3)
100-ml 둥근 바닥 플라스크에 2.8 mL의 디메틸포름아미드(2.74g, 3.74 mmol)를 넣었다. 이 플라스크와 내용물을 약 0.5 시간 동안 얼음-소금 욕조에서 냉각시키고 0.86 mL(1.44g, 94 mmol)의 신선하게 증류시킨 포스포러스옥시클로라이드를 연이어 교반하면서 디메틸포름아미드에 적가하였다. 그런 다음, 1 mL의 디메틸포름아미드 중의 1.Og의 2(85 mmol)의 용액에 상기 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가후, 용액의 온도를 40℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이때에, 1N NaOH(10 mL)를 이 반응 혼합물에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 끓는점까지 급속하게 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 그 결과 얻어진 침전물을 필터에서 취합하고, 고체를 물로 추가로 세척하였다. 이 절차로 수득한 화합물 3은 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure pct00061
5-(4- 브로모페닐 )-1 H -인돌-3- 카르보니트릴 (4)
3(1.35g 4.50 mmol), 디암모늄 수소 포스페이트(3.19g, 23.8 mmol), 1-니트로프로판(13.61g, 152.9 mmol) 및 빙초산(10 mL)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 환류 기간 동안, 연한 노란색 혼합물은 어두운 적색이 되었다. 휘발성 반응물과 용매를 감압하에서 제거하고 이후 과량의 물을 이 어두운 잔류물에 첨가하였다. 짧은 시간이 지난 후, 미정제된 4가 급속하게 침전되었다. 이것을 여과하여 분리시키고, 헥산으로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 화합물 34를 1.19g의 연한 노란색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
5-(4- 브로모페닐 )-1H-인돌-3- 카르복스아미드 (5)
에탄올 중의 4(1.00 g, 3.38 mmol)의 용액을 수소 퍼옥시드(30%)와 1N NaOH로 처리하였다. 반응 완료시, 용매를 제거하고 그 결과 얻은 고체를 유기 용매로 세척하여 베이지색 고체로서 순수한 5를 수득하였다.
5-(2,6- 디메톡시비페닐 )-1H-인돌-3- 카르복스아미드 (6)
10 mL의 디메톡시에탄:톨루엔:에탄올:물(10:1:3:6) 중의 5(1.0Og, 3.18mmol)의 용액에 2,6-디메톡시브로모벤젠(1.10 g, 4.14 mmol), 세슘 카보네이트 (2.59 g, 7.95 mmol) 및 5 mol% Pd(PPh3)4를 불활성 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 O/N 동안 90℃에서 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 물에 용해시키고, 수성층을 에틸아세테이트(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 브라인(2 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축하여 적색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 10% -> 35%)를 통해 추가 정제하여 흰색 고체로서 0.60 g의 6을 수득하였다.
5-(2,6- 디히드록시비페닐 )-1 H -인돌-3- 카르복스아미드 (7)
CH2Cl2(20 mL) 중의 6(1.0 g, 2.69 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BBr3(1.12 mL, 13.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이때에, 반응을 물(10 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 고체가 혼합물로부터 침전될 것이고, 이 혼합물을 여과를 통해 수득하고 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 30% -≫ 70% -≫ 100%)를 통해 정제하여 400 mg의 최종 생성물 7을 수득하였다.
도식 10
Figure pct00063
5-(4- 브로모피리딘 -3-일)-1 H -인돌(2)
30 mL의 디메톡시에탄:톨루엔:에탄올:물(10:1:3:6) 중의 1(3.093 g, 10.93 mmol)의 용액에 6-브로모-3-아이오도피리딘(3.10 g, 10.93 mmol), 세슘 카보네이트(8.90 g, 27.33mmol) 및 5 mol% Pd(PPh3)4를 불활성 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 물에 용해시키고, 수성층을 에틸아세테이트(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 브라인(2 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축하여 적색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 10% -> 35%)를 통해 추가 정제하여 흰색 고체로서 1.8 g의 2를 수득하였다.
5-(4- 브로모피리딘 -3-일)-1 H -인돌-3- 카르브알데히드 (3)
100-ml 둥근 바닥 플라스크에 2.8 mL의 디메틸포름아미드(2.74g, 3.74 mmol)를 넣었다. 이 플라스크와 내용물을 약 0.5 시간 동안 얼음-소금 욕조에서 냉각시키고 0.86 mL(1.44g, 94 mmol)의 신선하게 증류시킨 포스포러스옥시클로라이드를 연이어 교반하면서 디메틸포름아미드에 적가하였다. 그런 다음, 1 mL의 디메틸포름아미드 중의 2(1.0Og, 3.66 mmol)의 용액에 상기 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가후, 용액의 온도를 40℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이때에, 1N NaOH(10 mL)를 이 반응 혼합물에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 끓는점까지 급속하게 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 그 결과 얻어진 침전물을 필터에서 취합하고, 고체를 물로 추가로 세척하였다. 이 절차로 수득한 화합물 3은 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
5-(6-(2- 히드록시페닐 )피리딘-3-일)-1 H -인돌-3- 카르브알데히드 (4)
표제 화합물을 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 3(0.1 g, 0.33 mmol)과 6-브로모-3-아이오도피리딘보론산 대신 2-히드록시 벤젠보론산에서 출발하여 상기 절차에 따라 50 mg의 순수한 4를 수득하였다.
도식 11
Figure pct00064
5-(6- 브로모피리다진 -3-일)-1 H -인돌(2)
30 mL의 디메톡시에탄:톨루엔:에탄올:물(10:1:3:6) 중의 1(3.093 g, 10.93 mmol)의 용액에 3,6-디클로로피리다진(1.63 g, 10.93 mmol), 세슘 카보네이트(8.90 g, 27.33mmol) 및 5 mol% Pd(PPh3)4를 불활성 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 완료후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 물에 용해시키고, 수성층을 에틸아세테이트(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 브라인(2 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축하여 적색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 10% -> 35%)를 통해 추가 정제하여 흰색 고체로서 1.8 g의 2를 수득하였다.
5-(4- 브로모피리다진 -3-일)-1 H -인돌-3- 카르브알데히드 (3)
100-ml 둥근 바닥 플라스크에 2.8 mL의 디메틸포름아미드(2.74g, 3.74 mmol)를 넣었다. 이 플라스크와 내용물을 약 0.5 시간 동안 얼음-소금 욕조에서 냉각시키고 0.86 mL(1.44g, 94 mmol)의 신선하게 증류시킨 포스포러스옥시클로라이드를 연이어 교반하면서 디메틸포름아미드에 적가하였다. 그런 다음, 1 mL의 디메틸포름아미드 중의 2(1.0Og, 3.66 mmol)의 용액에 상기 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가후, 용액의 온도를 40℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이때에, 1N NaOH(10 mL)를 이 반응 혼합물에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 끓는점까지 급속하게 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 그 결과 얻어진 침전물을 필터에서 취합하고, 고체를 물로 추가로 세척하였다. 이 절차로 수득한 화합물 3은 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
5-(6-(2- 히드록시페닐 ) 피리다진 -3-일)-1 H -인돌-3- 카르브알데히드 (4)
표제 화합물을 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 그에 따라, 3(0.1 g, 0.33 mmol)과 6-브로모-3-아이오도피리딘보론산 대신 2-히드록시 벤젠보론산에서 출발하여 상기 절차에 따라 50 mg의 순수한 4를 수득하였다.
본 발명의 화합물은 화학적으로 관련된 화합물의 제조법에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조법은 첨부된 비제한적인 실시예내에 기재되어 있다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 화학자의 통상적인 기술 이내에 속하는 기재된 그러한 절차와 유사한 절차에 의해 획득가능하다.
생물학적 분석:
앞에서 설명한 것과 같이, 본 발명에서 정의된 유도체는 항-증식 활성을 지닌다. 이러한 특성은, 예를 들어, 아래에 제시된 하나 이상의 절차를 사용하여, 평가될 수 있다:
AMPK 활성의 시험관내 분석:
AMPK 활성을 인간 아세틸 CoA 카르복실라아제-타입 1의 아미노-말단 단편, 아미노산 1-120의 인산화로 측정하였다. 이 단편은 E. coli에서 비오티닐화된 융합 단백질로서 발현되었다. 효소 분석 60 mM HEPES, pH 7.0, 50 mM NaCL, 1mM DTT, 5 mM MgCl2, 0.05% Tween-20, 100 uM ATP를 함유하는 5 ul 반응 혼합물에서 실시하였다(양성대조군은 25 uM AMP를 함유). 반응을 실온에서 60분 동안 진행시키고 20 mM EDTA, 0.1% BSA, 1% Triton-X-100, 0.01 % Tween-20, 100 mM Tris pH 8.0, 1:5,000 희석비의 내부에서 생산된 항-pS79(아세틸 CoA 카르복실라아제-1) 정제된 래빗 폴리클로날 항체, 40 ug/ml의 AlphaScreen(Perkin Elmer) 억셉터 비드(Acceptor beads) 및 40 ug/ml의 AlphaScreen(Perkin Elmer) 도너 비드(donor beads)로 구성된 5 ul의 종결 용액을 첨가하여 중단시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 인큐베이션시키고, Fusion-Alpha 마이크로플레이트 분석기에서 분석하였다.
시험관내에서 AMPK 활성의 웨스턴 블랏 분석:
AMPK 분석을 30℃에서 30분 동안 AMPK 알파 분석에서와 동일한 반응 완충액을 포함하는 25 ul 반응 부피 중에서 실시하였다. 반응을 SDS-PAGE 샘플 완충액으로 종결시켰다. 인산화된-GST-ACC를 항-포스포-세린 79-ACC1 항체(Cell Signaling Technologies)와 함께 웨스턴 블랏 분석에 적용하였다. 상기 분석에 사용한 AMPK는 부분적으로 정제되었다(Blazquez, C. et.al).
AMP-활성화 단백질 키나아제는 HEKs(인간 배아 신장 세포주)로부터의 성상세포에 의한 케톤 바디 생산의 조절에 관여하고(J. Neurochem. 73: 1674 (1999)), 달리 명시하지 않는한, 상기 분석에 사용한 화학물질은 Sigma로부터 제공받았다.
하기 표 B는 본 발명의 대표적인 화합물과 시험관내 AMPK 분석에서의 이들의 활성에 대해 기재하고 있다. 이 분석에서, 하기 등급을 이용하였다: ED50에 관하여, I ≥ 50 μM, 50 μM ≥ II ≥ 10 μM, 및 III ≤ 10 μM.
Figure pct00065
본원에 인용된 특허 및 과학 문헌은 당업계의 통상의 기술자에게 가용한 지식을 확립시킨다. 본원에 인용된 모든 미국 특허 및 공개 또는 비공개 미국 특허 출원은 참고문헌으로써 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개 외국 특허 및 특허 출원은 참고문헌으로써 포함된다. 본원에 인용된 모든 기타 공개 참고문헌, 문서, 매뉴스크립트 및 과학 문헌은 참고문헌으로써 본 명세서에 포함된다.
본 발명이 이의 바람직한 구체예들을 참조하여 특별히 제시되고 기재되었으나, 당업계의 통상의 기술자는 형태 및 세부사항에 있어서 다양한 변형이 첨부된 특허청구범위에 의해 파악되는 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I 또는 II로 표기되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    X1-X4는 C, CR1, O, S, 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소 또는 전자 방출기이고;
    Y1은 O, S, N 또는 NH이며;
    Y2-Y3는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    Figure pct00067
    는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Z는 O, N 또는 NH이며;
    Figure pct00068
    및
    Figure pct00069
    는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
  2. 하기 화학식을 갖는 제 1항의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00070

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 전자 방출기이고, 각각의 R은 H 또는 히드록실 중에서 선택되며, 여기서 하나 이상의 R이 히드록실이다.
  3. 제 2항에 있어서, R3이 수소, -CN, -CHNOH, -CONH2 또는 -CHO인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 수소 또는 전자 끄는 기인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1항에 있어서, Ar2가 2-히드록시페닐 또는 2,6-디히드록시페닐인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1항에 있어서, Ar2가 2-히드록시헤테로아릴 또는 o,o-디히드록시헤테로아릴인 화합물 또는 이의 염.
  7. 하기 화학식 I 또는 II로 표기되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00071

    상기 식에서,
    X1-X4는 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, CNOH, CO, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    Y1은 O, N 또는 NH이고;
    Y2-Y3는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    Figure pct00072
    는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Z는 O, N 또는 NH이며;
    Figure pct00073
    및
    Figure pct00074
    는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
  8. 제 7항에 있어서, Ar2가 2-히드록시페닐 또는 2,6-디히드록시페닐인 화합물 또는 이의 염.
  9. 하기 화학식 I 또는 II로 표기되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    X1-X4는 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    Y1은 O, N 또는 NH이고;
    Y2-Y3은 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Z는 O, N 또는 NH이고;
    Figure pct00077
    및
    Figure pct00078
    는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
  10. 하기 화학식 (III)으로 표기되는 제 9항에 따른 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00079

    상기 식에서, X5-X16은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    Figure pct00080
    은
    Figure pct00081
    으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 X17-X21은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y4는 O, N 또는 NH이고; Y5-Y6는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
  11. 하기 화학식 (IV)로 표기되는 제 9항에 따른 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    Figure pct00083
    은
    Figure pct00084
    으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 X17-X21은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y4는 O, N 또는 NH이고; Y5-Y6는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
  12. 하기 화학식 (V)로 표기되는 제 9항에 따른 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00085

    상기 식에서, X5-X16은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    Figure pct00086
    은
    Figure pct00087
    으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 X17-X21은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y4는 O, N 또는 NH이고; Y5-Y6는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
  13. 하기 화학식 (VI)로 표기되는 제 9항에 따른 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00088

    상기 식에서,
    Figure pct00089
    은
    Figure pct00090
    으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 X17-X21은 C, CR1 또는 N으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬티오, CF3, CN, NO2, N3, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 아실, 알리파틱, 치환된 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; Y4는 O, N 또는 NH이고; Y5-Y6는 C, CR1, O, S, N 또는 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
  14. 하기 표 A에 나열된 화합물들 중에서 선택되는 제 9항에 따른 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00091

    Figure pct00092
    .
  15. 5-(2,6-디히드록시비페닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴, 5-(2,6-디히드록시비페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드, 5-(6-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르브알데히드, 및 5-(6-(2-히드록시페닐)피리다진-3-일)-1H-인돌-3-카르브알데히드 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  16. 약제학적으로 적합한 담체와 조합하여, 치료학적으로 유효한 양의 제 1항의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제 조성물.
  17. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항의 화합물 또는 이의 염을 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 조절이 필요한 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 AMPK를 조절하는 방법.
  18. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항의 화합물 또는 이의 염을 당뇨(diabetes mellitis) 치료가 필요한 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 당뇨를 치료하는 방법.
  19. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항의 화합물 또는 이의 염을 비만 치료가 필요한 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 비만을 치료하는 방법.
  20. 치료학적으로 유효한 양의 제 1항의 화합물 또는 이의 염을 암 치료가 필요한 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 암을 치료하는 방법.
KR1020107019375A 2008-02-04 2009-02-04 Ａｍｐｋ 조절자 KR20100115789A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2600108P 2008-02-04 2008-02-04
US61/026,001 2008-02-04
US5120008P 2008-05-07 2008-05-07
US61/051,200 2008-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100115789A true KR20100115789A (ko) 2010-10-28

Family

ID=40952443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107019375A KR20100115789A (ko) 2008-02-04 2009-02-04 Ａｍｐｋ 조절자

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8273744B2 (ko)
EP (1) EP2240016A4 (ko)
JP (2) JP5525456B2 (ko)
KR (1) KR20100115789A (ko)
CN (1) CN101959404B (ko)
AU (1) AU2009212462B2 (ko)
BR (1) BRPI0905952A2 (ko)
CA (1) CA2714181C (ko)
EA (1) EA019309B1 (ko)
IL (1) IL207234A (ko)
MX (1) MX2010008376A (ko)
MY (1) MY158994A (ko)
NZ (1) NZ587165A (ko)
UA (1) UA106037C2 (ko)
WO (1) WO2009100130A1 (ko)
ZA (1) ZA201005600B (ko)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007041641A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 University Of Tennessee Research Foundation Methods of reducing the production of reactive oxygen species and methods of screening or identifying compounds and compositions that reduce the production of reactive oxygen species
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
KR101549876B1 (ko) 2007-06-13 2015-09-03 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
US8273744B2 (en) * 2008-02-04 2012-09-25 Mercury Therapeutics, Inc. AMPK modulators
PL2262500T3 (pl) 2008-04-11 2016-09-30 Pochodne tienopirydonowe jako aktywatory kinazy białkowej aktywowanej przez amp (ampk)
JP5764064B2 (ja) 2008-09-26 2015-08-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病薬として有用な新規な環状ベンゾイミダゾール誘導体
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2352374B1 (en) 2008-10-29 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
NZ596374A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0915892D0 (en) * 2009-09-10 2009-10-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2011032320A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel alkene oxindole derivatives
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
SI3050882T1 (en) 2010-03-10 2018-06-29 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives, as inhibitors of JAK1
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012020725A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
JP5641663B2 (ja) * 2010-09-10 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
US9005909B2 (en) 2011-01-06 2015-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Whole blood assay for measuring AMPK activation
CN103328449A (zh) * 2011-01-26 2013-09-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
US8809369B2 (en) * 2011-01-26 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydroquinoline derivatives
MY159058A (en) * 2011-02-25 2016-12-15 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agent
US20130345243A1 (en) * 2011-03-07 2013-12-26 Glaxosmithkline Llc 1h-pyrollo[3,2-d]pyrimidinedione derivatives
JP2014507452A (ja) * 2011-03-07 2014-03-27 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キノリン誘導体
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
JP6108467B2 (ja) 2011-07-15 2017-04-05 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体
EP2731599B1 (en) 2011-07-15 2018-10-31 NuSirt Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
US8889730B2 (en) * 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
TWI449702B (zh) * 2012-07-11 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme 作為抗糖尿病劑之新穎環氮雜苯并咪唑衍生物
SG10201709195TA (en) 2012-11-13 2017-12-28 Nusirt Sciences Inc Compositions and methods for increasing energy metabolism
UA120834C2 (uk) 2012-11-15 2020-02-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Лікарські форми руксолітинібу зі сповільненим вивільненням
EP2769974A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-27 Debiopharm S.A. Novel AMPK activator
CA3091179C (en) 2013-03-06 2023-01-17 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
EP2970119B1 (en) * 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9585876B2 (en) 2013-03-15 2017-03-07 Nusirt Sciences, Inc. Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
JP6064062B2 (ja) * 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
JP6372891B2 (ja) * 2013-04-24 2018-08-15 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−オキシベンズイミダゾールおよび５−オキシアザベンズイミダゾール誘導体
US20160368870A1 (en) * 2013-06-20 2016-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Olefin substituted oxindoles having ampk activity
CN105579032A (zh) 2013-08-07 2016-05-11 因赛特公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
WO2015131152A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Nusirt Sciences Inc. Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
AU2015309863B2 (en) * 2014-08-27 2019-12-05 Shionogi & Co., Ltd. Azaindole derivative having AMPK-activating effect
WO2016068099A1 (ja) 2014-10-28 2016-05-06 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する複素環誘導体
CN104774172B (zh) * 2015-04-08 2017-03-22 河南师范大学 一种3‑氰基吲哚类化合物的合成方法
JP6607962B2 (ja) * 2015-05-26 2019-11-20 カオシュン メディカル ユニバーシティー β−グルクロニダーゼの阻害のためのピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン誘導体
EP3421467A4 (en) 2016-02-26 2019-08-07 Shionogi & Co., Ltd 5-PHENYLAZAINDOLE DERIVATIVE HAVING AMPK ACTIVATION EFFECT
WO2017200068A1 (ja) 2016-05-20 2017-11-23 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－置換ベンズイミダゾールおよび５－置換アザベンズイミダゾール誘導体
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
MX2019002750A (es) 2016-09-09 2019-07-04 Incyte Corp Derivados de pirazolopiridina como moduladores de cinasa 1 progenitora hematopoyetica (hpk1) y usos de los mismos para tratamiento de cancer.
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
CN107556309B (zh) * 2017-09-11 2020-12-01 浙江永宁药业股份有限公司 多取代四氢萘啶类化合物的药物用途及其制备方法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
CA3090150A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Ideaya Biosciences, Inc. Ahr modulators
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
WO2019178079A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
SG11202009441PA (en) 2018-03-30 2020-10-29 Incyte Corp Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11834469B2 (en) * 2018-08-06 2023-12-05 Skylark Bioscience Llc AMP-activated protein kinase activating compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
BR112022002059A2 (pt) 2019-08-06 2022-06-07 Incyte Corp Formas sólidas de um inibidor de hpk1
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN116322663A (zh) 2020-09-30 2023-06-23 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 Ampk激活剂及其使用方法
CN112342216B (zh) * 2020-11-13 2021-07-23 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 用于提高CHO细胞的表达效率的CRISPR-Cas13d系统以及重组CHO细胞

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245044A (en) * 1991-10-30 1993-09-14 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Di(hydroxyphenyl)-benzimidazole monomers
DE69726745T2 (de) 1996-07-31 2004-09-30 Shionogi & Co., Ltd. NEUE p-TERPHENYL VERBINDUNGEN
US6232322B1 (en) 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
JP2000204091A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Nippon Suisan Kaisha Ltd 新規ベンゾジオキソ―ル誘導体
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US7109199B2 (en) 2000-09-22 2006-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20030203959A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-30 4Sc Ag Novel modulators of potassium channels
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
BR0317525A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Pharmacia Corp Compostos pirazol acìclico, composição terapêutica e farmacêutica, kit, bem como respectivos usos
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AU2005268166B2 (en) 2004-08-04 2011-10-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Quinoline derivative and insecticide containing same as active constituent
GB0424308D0 (en) 2004-11-03 2004-12-01 Qinetiq Ltd Compounds for use in liquid crystal devices
ES2594874T3 (es) * 2004-11-18 2016-12-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90
AU2005307735A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino acids as protein Tyrosine phosphatase inhibitors
AU2006209117B2 (en) 2005-01-28 2009-12-10 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US20070032488A1 (en) 2005-08-05 2007-02-08 Genelabs Technologies, Inc. 6-Membered aryl and heteroaryl derivatives for treating viruses
EP1951679B1 (en) * 2005-08-18 2015-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate hsp90 activity
EP1960382A1 (en) * 2005-11-03 2008-08-27 ChemBridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
AU2006337137B2 (en) * 2005-12-29 2012-06-14 Tersera Therapeutics Llc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
JP2009523812A (ja) 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
WO2007088978A1 (ja) 2006-02-03 2007-08-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
WO2007139967A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
MY157033A (en) 2006-07-11 2016-04-15 Dae Woong Pharma Novel biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
PT2049502E (pt) 2006-07-28 2012-04-02 Novartis Ag Quinazolinas 2,4-substituídas como inibidores da lípido cinase
US8273744B2 (en) * 2008-02-04 2012-09-25 Mercury Therapeutics, Inc. AMPK modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EA201001257A1 (ru) 2011-04-29
ZA201005600B (en) 2016-09-28
AU2009212462B2 (en) 2012-09-13
CA2714181A1 (en) 2009-08-13
WO2009100130A1 (en) 2009-08-13
US20120302576A1 (en) 2012-11-29
JP2014028828A (ja) 2014-02-13
US20150266892A1 (en) 2015-09-24
JP5525456B2 (ja) 2014-06-18
MX2010008376A (es) 2011-02-22
MY158994A (en) 2016-11-30
AU2009212462A1 (en) 2009-08-13
EP2240016A1 (en) 2010-10-20
BRPI0905952A2 (pt) 2015-06-30
IL207234A (en) 2016-06-30
US8980895B2 (en) 2015-03-17
CN101959404B (zh) 2015-12-02
US8273744B2 (en) 2012-09-25
CA2714181C (en) 2013-12-24
EA019309B1 (ru) 2014-02-28
IL207234A0 (en) 2010-12-30
EP2240016A4 (en) 2011-11-16
JP2011511008A (ja) 2011-04-07
NZ587165A (en) 2012-03-30
US20100009992A1 (en) 2010-01-14
CN101959404A (zh) 2011-01-26
UA106037C2 (uk) 2014-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100115789A (ko) Ａｍｐｋ 조절자
JP5210172B2 (ja) 腫瘍治療用のピリジアジノン誘導体
KR101819199B1 (ko) 안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도
EP2493862B1 (en) Imidazole derivatives as ido inhibitors
JP5174665B2 (ja) １−アシルジヒドロピラゾール誘導体
JP5443381B2 (ja) Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての２−ベンジルピリダジノン誘導体
JP5576358B2 (ja) ピリダジノン誘導体
WO2009123967A1 (en) 5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-amine derivatives and related compounds as histamine h4 receptor modulators for the treatment of asthma
HUE027149T2 (en) Pyrrolidinones as Metap-2 inhibitors
US10717727B2 (en) Pyridinium compounds
AU2006334820A1 (en) Diazepinones
JP2012514613A (ja) ピリダジノン誘導体
US8071589B2 (en) Dihydrobenzoindazoles
JP5643192B2 (ja) 腫瘍を処置するためのチロシンキナーゼモジュレーターとしてのジヒドロピラゾール誘導体
JP5683488B2 (ja) ピリダジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E601 Decision to refuse application