JP2014028828A - Ampk調節因子 - Google Patents
Ampk調節因子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014028828A JP2014028828A JP2013191655A JP2013191655A JP2014028828A JP 2014028828 A JP2014028828 A JP 2014028828A JP 2013191655 A JP2013191655 A JP 2013191655A JP 2013191655 A JP2013191655 A JP 2013191655A JP 2014028828 A JP2014028828 A JP 2014028828A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- group
- compound
- unsubstituted
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 101100321932 Rattus norvegicus Prkaa2 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 72
- -1 CR 1 Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 55
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PNUYOFIDTUPZIT-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-3-yl]-1H-indole-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2C=C3C(C=O)=CNC3=CC=2)N=N1 PNUYOFIDTUPZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 3
- OTXBWGUYZNKPMG-UHFFFAOYSA-N isofulminic acid Chemical compound O[N+]#[C-] OTXBWGUYZNKPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims 2
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 abstract description 47
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 abstract description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 0 CC1CCC(*)CC1 Chemical compound CC1CCC(*)CC1 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YDMRDHQUQIVWBE-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1O YDMRDHQUQIVWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWKSIGHZLSVXPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromopyridazin-3-yl)-1h-indole Chemical compound N1=NC(Br)=CC=C1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 NWKSIGHZLSVXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- MLOCRLKMHLUGJN-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1(O)CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MLOCRLKMHLUGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBFGBGSJSYTCTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromopyridazin-3-yl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=NN=C1C1=CC=C(NC=C2C=O)C2=C1 KBFGBGSJSYTCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- MGHOVPXBPHXLGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-[(2-cyanoacetyl)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)CC#N MGHOVPXBPHXLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- NHWINVGNJDLXPX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 NHWINVGNJDLXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AODNVYVGYKYSHV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(NC=C2C=O)C2=C1 AODNVYVGYKYSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPDQCITWRCMHAR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(NC=C2C#N)C2=C1 PPDQCITWRCMHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFLSUZWGFCRKNA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-7-hydroxy-5-oxo-1,4-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound N=1C=2C(O)=C(C#N)C(O)=NC=2NC=1C1=CC=C(Br)C=C1 ZFLSUZWGFCRKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXAICEVEKAUSAN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C#N)C(O)=NC2=C1 SXAICEVEKAUSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXKQZUFFZMTIPC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(O)=C(C#N)C(O)=NC2=C1 YXKQZUFFZMTIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 3
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIWFVQLFMFPHR-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-3-iodopyridin-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=NC(Br)=CC=C1I JUIWFVQLFMFPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIZGAXKZZRCBN-WEVVVXLNSA-N (ne)-n-[(4-bromophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=C(Br)C=C1 UIIZGAXKZZRCBN-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVYSMMZHORFKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1Br VHVYSMMZHORFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWGXSTNKZCHAJV-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2-hydroxyphenyl)pyridin-3-yl]-1H-indole-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2C=C3C(C=O)=CNC3=CC=2)C=N1 XWGXSTNKZCHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSNTZFWEZWIZRK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxy-2-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(O)=C(C#N)C(O)=NC2=N1 MSNTZFWEZWIZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000472 Phosphoenolpyruvate carboxykinase (ATP) Proteins 0.000 description 2
- 102100034792 Phosphoenolpyruvate carboxykinase [GTP], mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- JFVIMARCIMNEDA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)-4-[(2-cyanoacetyl)amino]-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(NC(=O)CC#N)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 JFVIMARCIMNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKUFWXUXRIMHLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Cl PKUFWXUXRIMHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PITHYBMWXFAPBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-(4-bromophenyl)-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(N)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 PITHYBMWXFAPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTFDUTJVVABZMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-[(2-cyanoacetyl)amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)CC#N GTFDUTJVVABZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFXRZSROKGVPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-3-(4-bromophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=C(Br)C=C1 AVFXRZSROKGVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- POWKBBOOIZBIRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1N POWKBBOOIZBIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MVACXBINKFJXNS-UHFFFAOYSA-N (1-methoxy-2-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)boronic acid Chemical compound COC1(B(O)O)CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVACXBINKFJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical group C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LLKRSJVPTKFSLS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=N1 LLKRSJVPTKFSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(O)=O XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical class CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- MCTFEMGZCDYRSE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)N)=CNC2=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 MCTFEMGZCDYRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQCAHXXYXTNHL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromopyridin-3-yl)-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=NC=C1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 FDQCAHXXYXTNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMAETGLZRTBIM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromopyridin-3-yl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=NC=C1C1=CC=C(NC=C2C=O)C2=C1 NBMAETGLZRTBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJMNOSIAGSZBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylsalicylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O HCJMNOSIAGSZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIVJPKAAWNXHY-UHFFFAOYSA-N COc1ccccc1-c(cc1)ccc1-c(cc1)cc2c1[nH]cc2 Chemical compound COc1ccccc1-c(cc1)ccc1-c(cc1)cc2c1[nH]cc2 WBIVJPKAAWNXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010054212 Cardiac infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- BJUZAZKEDCDGRW-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(cc(cc2)Br)c2[nH]1 Chemical compound Cc1cc(cc(cc2)Br)c2[nH]1 BJUZAZKEDCDGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102100036264 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710099339 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100040216 Mitochondrial uncoupling protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710112412 Mitochondrial uncoupling protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- TVLYQWGZFBUTMT-UHFFFAOYSA-O N#Cc(c(O)c(cc(cc1)[BrH+])c1n1)c1O Chemical compound N#Cc(c(O)c(cc(cc1)[BrH+])c1n1)c1O TVLYQWGZFBUTMT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UUUOGTCVZZLWFB-UHFFFAOYSA-O N#Cc(c(O)c1c([BrH+])cccc1n1)c1O Chemical compound N#Cc(c(O)c1c([BrH+])cccc1n1)c1O UUUOGTCVZZLWFB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NPETWLDLSMHRKW-UHFFFAOYSA-N N#Cc(c(O)nc([nH]1)c2nc1Br)c2O Chemical compound N#Cc(c(O)nc([nH]1)c2nc1Br)c2O NPETWLDLSMHRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMXXVXPNZBPOW-UHFFFAOYSA-N N=C(c(cc1)ccc1Br)SCc1ccccc1 Chemical compound N=C(c(cc1)ccc1Br)SCc1ccccc1 XKMXXVXPNZBPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPANIYQEBQYGC-UHFFFAOYSA-N NC(c(cc1)ccc1Br)=S Chemical compound NC(c(cc1)ccc1Br)=S AIPANIYQEBQYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N Nc1cccc(Cl)c1C(O)=O Chemical compound Nc1cccc(Cl)c1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- HJPZLGQTJPUGOX-UHFFFAOYSA-N Oc(cccc1)c1-c(cc1)ccc1-c(cc1)cc2c1[nH]cc2 Chemical compound Oc(cccc1)c1-c(cc1)ccc1-c(cc1)cc2c1[nH]cc2 HJPZLGQTJPUGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 101150110386 SLC2A4 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 102000008200 Uncoupling Protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010021098 Uncoupling Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N diethyl dithiophosphate Chemical compound CCOP(S)(=S)OCC IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002892 effect on hypertension Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001890 gluconeogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 125000005639 glycero group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004239 monopotassium glutamate Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 238000011683 zucker rat (lean) Methods 0.000 description 1
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本出願は、2008年2月4日に出願された米国特許仮出願第61/026,001号および2008年5月7日に出願された米国特許仮出願第61/051,200号の恩典を主張する。上述の出願の全教示は参照により本明細書に援用される。
AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、種々の細胞において細胞内代謝センサーとして作用し、細胞内でAMP:ATP比の変動をモニターして応答する(非特許文献1)。AMPKが活性化されると、該酵素がいくつかのタンパク質基質をリン酸化し、細胞によるATP利用をさらに減少させる。AMPKは、触媒性サブユニット(α)および2つの関連サブユニット(βとγ)からなるヘテロ三量体複合体である。βおよびγのサブユニットはともに、α触媒性サブユニットの最適な活性に必要とされる。AMPK複合体は進化的に保存されており、また、酵母および植物にもみられ得る。哺乳動物AMPKは、サブユニットの異なるアイソフォーム:α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、およびγ3で構成されている(非特許文献2)。異なる組合せのアイソフォームサブユニットは、インビボで異なる様式で活性化され、おそらく基質利用も異なる。AMPK活性は、あらゆる組織、例えば、肝臓、腎臓、筋肉、肺、および脳に見られる(非特許文献3)。
〔1〕式IまたはII:
(式中、X1〜X4は独立して、C、CR1、O、SまたはNからなる群より選択され、ここでR1は水素または電子供与基である;
Y1はO、S、NまたはNHである;
Y2〜Y3は独立してC、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される;
は独立して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここでZはO、NまたはNHである;ならびに
は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群より選択される)
で表される化合物およびその塩、
〔2〕式:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立して、水素または1つ以上の電子供与基であり、各RはHまたはヒドロキシルから選択され、少なくとも1つのRはヒドロキシルである)
を有する、〔1〕記載の化合物およびその塩、
〔3〕R3が水素、-CN、-CHNOH、-CONH2または-CHOである、〔2〕記載の化合物およびその塩、
〔4〕R1が水素または電子求引基である、〔1〕記載の化合物およびその塩、
〔5〕Ar2が2-ヒドロキシフェニルまたは2,6-ジヒドロキシフェニルである、〔1〕記載の化合物およびその塩、
〔6〕Ar2が2-ヒドロキシヘテロアリールまたはo,o-ジヒドロキシヘテロアリールである、〔1〕記載の化合物およびその塩、
〔7〕式IまたはII:
(式中、X1〜X4は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、CNOH、CO、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y1はO、NまたはNHである;
Y2〜Y3は独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される;
は独立して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここでZはO、NまたはNHである;ならびに
は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群より選択される)
で表される化合物およびその塩、
〔8〕Ar2が2-ヒドロキシフェニルまたは2,6-ジヒドロキシフェニルである、〔7〕記載の化合物およびその塩、
〔9〕式IまたはII:
(式中、X1〜X4は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y1はO、NまたはNHである;
Y2〜Y3は独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される;
は独立して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここでZはO、NまたはNHである;ならびに
は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群より選択される)
で表される化合物およびその塩、
〔10〕式(III):
(式中、X5〜X16は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;ならびに
は
、
および
からなる群より選択され、ここでX17〜X21は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、R1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y4はO、NまたはNHである;Y5〜Y6は独立してC、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される)
で表される、〔9〕記載の化合物およびその塩、
〔11〕式(IV):
(式中、
は
、
および
からなる群より選択され、ここでX17〜X21は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y4はO、NまたはNHである;Y5〜Y6は独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される)
で表される、〔9〕記載の化合物およびその塩、
〔12〕式(V):
(式中、X5〜X16は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択され、
は
、
および
からなる群より選択され、ここでX17〜X21は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y4はO、NまたはNHである;Y5〜Y6は独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される)
で表される、〔9〕記載の化合物およびその塩、
〔13〕式(VI):
(式中、
は
、
および
からなる群より選択され、ここでX17〜X21は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、R1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択され;
Y4はO、NまたはNHである;Y5〜Y6は独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される)
で表される、〔9〕記載の化合物およびその塩、
〔14〕表A:
に示される化合物から選択される、〔9〕記載の化合物およびその塩、
〔15〕5-(2,6-ジヒドロキシビフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル、5-(2,6-ジヒドロキシビフェニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、5-(6-(2-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド、および5-(6-(2-ヒドロキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒドから選択される化合物およびその塩、
〔16〕薬学的に適切な担体とともに、治療有効量の〔1〕記載の化合物およびその塩を含む医薬組成物、
〔17〕AMPKの調節を必要とする被験体に治療有効量の〔1〕記載の化合物およびその塩を投与する工程を含む、該被験体におけるAMPKの調節方法、
〔18〕真性糖尿病の治療を必要とする被験体に治療有効量の〔1〕記載の化合物およびその塩を投与する工程を含む、該被験体における真性糖尿病の治療方法、
〔19〕肥満の治療を必要とする被験体に治療有効量の〔1〕記載の化合物およびその塩を投与する工程を含む、該被験体における肥満の治療方法、
〔20〕癌の治療を必要とする被験体に治療有効量の〔1〕記載の化合物およびその塩を投与する工程を含む、該被験体における癌の治療方法
に関する。
したがって、本発明は、一般式IまたはII:
X1〜X4は、独立して、C、CR1またはN(式中、R1は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換または非置換アミノ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換または非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリール、および複素環式からなる群より選択される)からなる群より選択され;
Y1は、O、NまたはNHであり;
Y2〜Y3は、独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択され;
第1の態様において、本発明の化合物は、上記の式(I)および(II)で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
である。
およびその塩などのビアリール置換インドールである。中心アリール基は、フェニルであり得るか、またはピリジンまたはピリダジンで置換され得、例えば:
である。
である。
である。
以下に、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に限定されていない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して個々に、またはより大きな群の一部のいずれかで使用される際の用語に適用される。
本発明の医薬組成物は、1種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
本発明の化合物および方法は、説明のみを目的とし、本発明の範囲を限定しない以下の実施例と関連してより充分に理解されよう。開示される態様に対する種々の変化および変更は当業者に明白であり、限定されることなく本発明の化学構造、置換基、誘導体、調製および/または方法に関連するものを含むかかる変化および変更は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲を逸脱することなくなされ得る。
3.5mLのジメトキシエタンと水(3:0.5)中の1(0.052mg、0.26mmol)の溶液に、2-メトキシビフェニルボロン酸(0.09g、0.39mmol)、水酸化バリウム(0.12g、0.39mmol)および2mol%のPd(PPh3)4を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を85℃で加熱した。6時間後、溶液を室温まで冷却してろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、ろ液を合わせて減圧下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、45mgの2を得た:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
4mLのジクロロメタン中の2(0.025g、0.084mmol)の溶液に、0.25mLのジクロロメタン中三臭化ホウ素の1.0M溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温めて、この温度で一晩攪拌した。完了時、反応混合物を20mLのジクロロメタンで希釈して、飽和二炭酸ナトリウム(2x15mL)、水(2x15mL)、ブライン(1x10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、10mgの3を得た。MS (ES +ve) m/z 286.
表題の化合物は2種類の代替的な方法で調製可能である:
7mLのTHF中の5(0.15g、0.48mmol)の攪拌溶液を-78℃に冷却した。冷却した溶液に2.41mLのKHMDS(0.5M)溶液を添加した。反応物を室温まで温めた。完了時に、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に10mLの水を添加した。水層をジエチルエーテル(2x15mL)で洗浄し、次いで、1M HClで酸性化した。沈殿固体をろ過して水およびエーテルで洗浄し、60mgの6を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H); MS (Es +ve) m/z 265, (Es -ve) m/z 263.
4.3mLのジメトキシエタン:トルエン:エタノール:水(10:1:3:6)中の6(0.037g、0.140mmol)の溶液に2-ヒドロキシビフェニルボロン酸(0.045g、0.210mmol)、炭酸セシウム(0.091g、0.28mmol)および2mol%のパラジウムテトラキスを不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却して真空下で濃縮した。残渣を10mLの水中に回収して水層を酢酸エチル(2x15mL)で洗浄し、水層を、1M HClを用いて酸性化した。沈殿固体をろ過して水およびエーテルで洗浄し、18mgの7を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.94 (m, 2H); MS (Es +ve) m/z 354; (Es -ve) m/z 353.
7mLのTHF中の8(0.50g、2.91mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.52g、3.20mmol)を添加して、反応混合物を4時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を真空下で濃縮して残渣固体を50mLジクロロメタンに溶解し、飽和二炭酸ナトリウム(2x25mL)、水(2x25mL)、ブライン(1x15mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)真空下で濃縮し、0.48gの固体を得た。固体を1mLエタノールおよび5mL THFに溶解して、ナトリウムエトキシド(0.18g)を添加し、反応混合物を70℃で1時間加熱した。完了時に真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、水(2x15mL)、ブライン(1x15mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)真空下で濃縮し、0.29gの実質的に純粋な9を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた精製により9の分析用試料を調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.07 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
5について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、9(0.05g、0.35mmol)から開始して、上述の手順に従って、25mgの純粋な10を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.71 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
6について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、10(0.30g、1.12mmol)から開始して、上述の手順に従って、125mgの純粋な11を得た。 MS (Es +ve) m/z 221, (Es -ve) m/z 219.
7について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、11(0.043g、0.195mmol)から開始して、上述の手順に従って、Pd(PPh3)4および炭酸セシウムの代わりに2mol%Pd(OAc)2、S-phos(4mol%)および1.0M K3PO4(3当量)を用いて、10mgの純粋な12を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MS (Es +ve), m/z 354 (Es -ve) m/z 353.
10mLのメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン(0.47g、6.76mmol)の攪拌溶液に酢酸ナトリウム(0.56g、6.76mmol)を添加して、反応混合物を15分間攪拌した。13((1.00g、5.41mmol)を添加して反応混合物を70℃で4時間加熱した。完了時に、反応混合物を真空下で濃縮した。固体残渣をジクロロメタン(25mL)および水(20mL)に溶解した。有機層を分離して水(2x20mL)、ブライン(1x15mL)で連続的に洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、0.75gの14(幾何異性体の混合物)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
16mLのDMF中の14(0.75g、3.75mmol)の攪拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(0.50g、3.75mmol)を0℃でゆっくり添加した。反応混合物を50℃で1時間温めて、砕いた氷に注いだ。水で希釈し、沈殿固体を水で洗浄して乾燥させ、0.9gの実質的に純粋な15を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
0℃に冷却した4mLのエタノール中のエチルシアノ酢酸(0.11mL、1.1mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(0.07g、1.1mmol)を添加して反応混合物をこの温度で15分間攪拌した。上述の溶液に3mLのエタノール中の15(0.24g、1.00mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。粗製混合物を酢酸エチル(25mL)および水(20mL)に溶解した。有機層を分離して、水(2x20mL)、飽和NH4Cl(2x15mL)、ブライン(1x15mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、0.3gの実質的に純粋な16を得た。必要に応じて、固体は、15〜20%酢酸エチル:ヘキサン混合物を用いて粉砕してさらに精製することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して分析用試料を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (m, 4H), 6.10 (br s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (Es +ve) m/z 311 (Es -ve) m/z 309.
5について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、16(0.10g、0.323mmol)で開始して、上述の手順に従って90mgの純粋な17を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
6について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、17(0.06g、0.159mmol)から開始して、上述の手順に従って、25mgの純粋な18を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 2H).
7について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、18(0.022g)から開始して、上述の手順に従い、2-ヒドロキシビフェニルボロン酸の代わりに2-ヒドロキシベンゼンボロン酸を使用して、10mgの純粋な19を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16-7.2 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H).
5について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、20(0.30g、1.3mmol)から開始して、上述の手順に従って、313mgの純粋な21を得た。
6について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、21(0.313g、1.05mmol)から開始して、上述の手順に従って、106mgの純粋な22を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H); MS (Es +ve) m/z 267, (Es -ve) m/z 265.
7について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、22(0.106g、0.398mmol)から開始して、上述の手順に従って、56mgの純粋な23を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.02 (s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.95 (m, 2H); MS (Es +ve) m/z 356, (Es -ve) m/z 354.
16mLの水中の24(1.82g、10.0mmol)にジエチルジチオリン酸(2.24g、12.0mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下で15分間、80℃で加熱した。完了時に、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、次いで飽和NaHCO3(2x20mL)、ブライン(1x20mL0で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1.2gの25を白色固体として得た。
5について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、27(0.3g、0.97mmol)から開始して、160mgの純粋な28を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.25 (t, 3H). MS (Es +ve) m/z 377.
6について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、28(0.071g、0.189mmol)から開始して、上述の手順に従って、25mgの29を得た。MS (Es +ve) m/z 331.
7について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した、このように、2-ヒドロキシビフェニルボロン酸の代わりに2-ヒドロキシベンゼンボロン酸を使用して29(0.022g、0.066mmol)から開始して、上述の手順に従って、5mgの30を得た。MS (Es +ve) m/z 345, (Es -ve) 343.
30mLのジメトキシエタン:トルエン:エタノール:水(10:1:3:6)中の31(3.093g、10.93mmol)の溶液に、4-ブロモヨードベンゼン(1.60g、9.94mmol)、水酸化バリウム8水和物(6.312g、20.01mmol)および5mol%Pd(PPh3)4を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で3時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却して真空下で濃縮した。残渣を10mLの水に回収して、水層を酢酸エチル(2x25mL)で洗浄した。有機層を回収して、ブライン(2x15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して濃縮し、赤色油状の粗製物を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc 10%->35%)で物質をさらに精製して1.7gの32を白色固体として得た。
100mlの丸底フラスコに2.8mLのジメチルホルムアミド(2.74g、3.74mmol)を入れる。フラスコおよび内容物を氷塩浴中で約0.5時間冷却し、続いて0.86mL(1.44g、94mmol)の新たに蒸留したオキシ塩化リンを攪拌しながらジメチルホルムアミドに滴下する。次いで、1mLのジメチルホルムアミド中の1.0gの32(85mmol)の溶液を上述の溶液にゆっくり添加する。添加後、溶液の温度を40℃にして1時間攪拌する。このとき、反応混合物に1NのNaOH(10mL)を滴下した。得られた混合物を沸点まで急速に加熱して、室温まで冷却する。得られた沈殿物をフィルターで回収し、固体をさらに水で洗浄した。この手順で得られた化合物33は次の反応のために充分に純粋であった。MS (Es +ve) m/z 300, (Es -ve) m/z 298.
33(1.35g、4.50mmol)、リン酸水素二アンモニウム(3.19g、23.8mmol)、1-ニトロプロパン(13.61g、152.9mmol)および氷酢酸(10mL)の混合物を一晩還流する。還流期間中、薄黄色の混合物が暗赤色になる。減圧下で揮発性の反応体と溶媒を除去し、次いで暗色残渣に過剰の水を添加する。少し後に、粗製物34が急速に沈殿した。これをろ過して分離し、ヘキサンで洗浄して減圧下で乾燥させる。化合物34を薄黄色の固体として1.19g得た。MS (Es -ve) m/z 295.
7について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、33(1.6g、5.3mmol)、および2-ヒドロキシビフェニルボロン酸の代わりに2-ヒドロキシベンゼンボロン酸から開始して、上述の手順に従って1gの純粋な35を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.78 (m, 1H); MS (Es +ve) m/z 312, (Es -ve) m/z 314.
7について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、34(1.19g、4.00mmol)、および2-ヒドロキシビフェニルボロン酸の代わりに2-ヒドロキシベンゼンボロン酸から開始して、上述の手順に従って、710mgの純粋な36を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.57 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (m, 2H); MS (Es -ve) m/z 309.
3mLのメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン(0.014g、0.20mmol)に酢酸ナトリウム(0.016mg、0.20mmol)を添加して、反応混合物を室温で15分間攪拌した。この混合物に2mLのメタノール中の35(0.05g、0.16mmol)を添加して、反応混合物を一晩還流した。真空下で反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解して、水(2x15mL)、ブライン(1x15mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)30mgの37を薄黄色の固体として、幾何異性体の混合物(1:1)として得た。MS (Es +ve) m/z 329, MS (Es -ve) m/z 327.
30mLのジメトキシエタン:トルエン:エタノール:水(10:1:3:6)中の1(3.093g、10.93mmol)の溶液に、4-ブロモヨードベンゼン(1.60g、9.94mmol)、水酸化バリウム8水和物(6.312g、20.01mmol)および5mol%Pd(PPh3)4を、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で3時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を10mLの水に回収し、水層を酢酸エチル(2x25mL)で洗浄した。有機層を回収して、ブライン(2x15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過および濃縮し、赤色油状の粗製物を得た。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc 10%->35%)でさらに精製して、1.7gの2を白色固体として得た。
100mlの丸底フラスコに2.8mLのジメチルホルムアミド(2.74g、3.74mmol)を入れる。フラスコおよび内容物を氷塩浴中で約0.5時間冷却して、続いて0.86mL(1.44g、94mmol)の新たに蒸留したオキシ塩化リンを攪拌しながらジメチルホルムアミドに滴下する。次いで、1mLのジメチルホルムアミド中の1.0gの2(85mmol)の溶液を上述の溶液にゆっくりと添加する。添加後、溶液の温度を40℃にして、1時間攪拌する。このとき、反応混合物に1NのNaOH(10mL)を滴下した。得られた混合物を沸点まで急速に加熱して、室温まで冷却する。得られた沈殿物をフィルターで回収し、固体をさらに水で洗浄した。この手順で得られた化合物3は、次の反応について充分に純粋であった。MS (Es +ve) m/z 300, (Es -ve) m/z 298.
3(1.35g、4.50mmol)、リン酸水素二アンモニウム(3.19g、23.8mmol)、1-ニトロプロパン(13.61g、152.9mmol)および氷酢酸(10mL)の混合物を一晩還流する。還流中、薄黄色の混合物が暗赤色になる。揮発性の反応体と溶媒を減圧下で除去し、次いで暗色残渣に過剰な水を添加する。少し後に粗製物4が急速に沈殿した。これをろ過して分離し、ヘキサンで洗浄して減圧下で乾燥させる。薄黄色固体として化合物34を1.19g得た。MS (Es -ve) m/z 295.
10mLのジメトキシエタン:トルエン:エタノール:水(10:1:3:6)中の4(1.00g、3.38mmol)の溶液に、2,6-ジメトキシブロモベンゼン(1.14g、4.39mmol)、炭酸セシウム(2.75g、8.45mmol)および5mol%のPd(PPh3)4を、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で一晩加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却して真空下で濃縮した。残渣を10mLの水に回収し、水層を酢酸エチル(2x25mL)で洗浄した。有機層を回収して、ブライン(2x15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)ろ過および濃縮して、赤色油状の粗製物を得た。物質を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc 10%->35%)でさらに精製し、0.65gの5をベージュ色(biege)固体として得た。
CH2Cl2(20mL)中の4(1.3g、3.7mmol)の攪拌溶液に、0℃でBBr3(1.0mL、12.1mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。このとき、水(10mL)を添加して反応をクエンチした。混合物から固体が沈殿し、これをろ過して得て、クロマトグラフィー(30%→70%→100%酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、451mgの最終生成物6を得た。
30mLのジメトキシエタン:トルエン:エタノール:水(10:1:3:6)中の1(3.093g、10.93mmol)の溶液に、4-ブロモヨードベンゼン(1.60g、9.94mmol)、水酸化バリウム8水和物(6.312g、20.01mmol)および5mol%Pd(PPh3)4を、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で3時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却して真空下で濃縮した。残渣を10mLの水に回収し、水層を酢酸エチル(2x25mL)で洗浄した。有機層を回収し、ブライン(2x15mL)で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、ろ過および濃縮して赤色油状の粗製物を得た。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc 10%->35%)でさらに精製して、1.7gの2を白色固体として得た。
100mlの丸底フラスコに、2.8mLのジメチルホルムアミド(2.74g、3.74mmol)を入れる。フラスコおよび内容物を氷塩浴中で約0.5時間冷却し、続いて0.86mL(1.44g、94mmol)の新たに蒸留したオキシ塩化リンを攪拌しながらジメチルホルムアミドに滴下する。次いで、1mLのジメチルホルムアミド中の1.0gの2(85mmol)を、上記の溶液にゆっくり添加する。添加後、溶液の温度を40℃にし、1時間攪拌する。このとき、反応混合物に1NのNaOH(10mL)を滴下した。得られた混合物を沸点まで急速に加熱して、室温まで冷却する。得られた沈殿をフィルターで回収し、固体を水でさらに洗浄した。この手順で得られた化合物3は、次の反応について充分に純粋であった。MS (Es +ve) m/z 300, (Es -ve) m/z 298.
3(1.35g、4.50mmol)、リン酸水素二アンモニウム(3.19g、23.8mmol)、1-ニトロプロパン(13.61g、152.9mmol)および氷酢酸(10mL)の混合物を一晩還流する。還流期間中、薄黄色の混合物は暗赤色になる。減圧下で揮発性の試薬と溶媒を除去し、次いで暗色残渣に過剰な水を添加する。少し後に、粗製物4が急速に沈殿した。これをろ過して分離し、ヘキサンで洗浄して減圧下で乾燥させる。薄黄色固体として化合物34を1.19g得た。MS (Es -ve) m/z 295.
エタノール中の4(1.00g、3.38mmol)の溶液を過酸化水素(30%)および1NのNaOHで処理した。反応完了時に、溶媒を除去し、得られた固体を有機溶媒で洗浄し、ベージュ固体として純粋な5を得た。
10mLのジメトキシエタン:トルエン:エタノール:水(10:1:3:6)中の5(1.00g、3.18mmol)の溶液に2,6-ジメトキシブロモベンゼン(1.10g、4.14mmol)、炭酸セシウム(2.59g、7.95mmol)および5mol%Pd(PPh3)4を、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で一晩加熱した。完了後、反応混合物室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を10mLの水に回収し、水層を酢酸エチル(2x25mL)で洗浄した。有機層を回収し、ブライン(2x15mL)、で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、ろ過および濃縮し、赤色油状の粗製物を得た。物質を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc 10%->35%)でさらに精製し、0.60gの6をベージュ固体として得た。
CH2Cl2(20mL)中の6(1.0g、2.69mmol)の攪拌溶液に、0℃でBBr3(1.12mL、13.44mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。このとき、水(10mL)を添加して反応をクエンチした。混合物から固体が沈殿し、これをろ過して得て、クロマトグラフィー(30%→70%→100%酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、400mgの最終生成物7を得た。
30mLのジメトキシエタン:トルエン:エタノール:水(10:1:3:6)中の1(3.093g、10.93mmol)の溶液に、6-ブロモ-3-ヨードピリジン(3.10g、10.93mmol)、炭酸セシウム(8.90g、27.33mmol)および5mol%Pd(PPh3)4を、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で3時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却して、真空下で濃縮した。残渣を10mLの水に回収し、水層を酢酸エチル(2x25mL)で洗浄した。有機層を回収し、ブライン(2x15mL)で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、ろ過および濃縮して赤色油状の粗製物を得た。物質を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc 10%->35%)でさらに精製し、1.8gの2を白色固体として得た。
100mlの丸底フラスコに、2.8mLのジメチルホルムアミド(2.74g、3.74mmol)を入れる。フラスコおよび内容物を、氷塩浴中で約0.5時間冷却し、続いて、0.86mL(1.44g、94mmol)の新たに蒸留したオキシ塩化リンを攪拌しながらジメチルホルムアミドに滴下する。次いで、1mLのジメチルホルムアミド中の2(1.00g、3.66mmol)の溶液を上述の溶液にゆっくり添加する。添加後、溶液の温度を40℃にし、1時間攪拌する。このとき、反応混合物に1NのNaOH(10mL)を滴下した。得られた混合物を沸点まで急速に加熱して、室温に冷却させる。得られた沈殿をフィルターで回収し、固体をさらに水で洗浄した。この手順で得られた化合物3は、次の反応のために充分に純粋であった。
2について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、3(0.1g、0.33mmol)、および6-ブロモ-3-ヨードピリジンボロン酸の代わりに2-ヒドロキシベンゼンボロン酸から開始して、上述の手順に従って、50mgの純粋な4を得た。
30mLのジメトキシエタン:トルエン:エタノール:水(10:1:3:6)中の1(3.093g、10.93mmol)の溶液に、3,6-ジクロロピリダジン(1.63g、10.93mmol)、炭酸セシウム(8.90g、27.33mmol)および5mol% Pd(PPh3)4を、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で3時間加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を10mLの水に回収して水層を酢酸エチル(2x25mL)で洗浄した。有機層を回収してブライン(2x15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過および濃縮して赤色油状の粗製物を得た。物質を、さらにカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc 10%->35%)で精製し、1.8gの2を白色固体として得た。
100mlの丸底フラスコに2.8mLのジメチルホルムアミド(2.74g、3.74mmol)を入れる。フラスコおよび内容物を氷塩浴中で約0.5時間冷却し、続いて0.86mL(1.44g、94mmol)の新たに蒸留したオキシ塩化リンを攪拌しながらジメチルホルムアミドに滴下する。次いで、1mLのジメチルホルムアミド中の2(1.00g、3.65mmol)の溶液を上述の溶液にゆっくりと添加する。添加後、溶液の温度を40℃にし、1時間攪拌する。このとき、反応混合物に1NのNaOH(10mL)を滴下した。得られた混合物を沸点まで急速に加熱し、室温まで冷却させる。得られた沈殿をフィルターで回収し、固体をさらに水で洗浄した。この手順で得られた化合物3は、次の反応のために充分に純粋であった。
2について記載したものと類似の方法で表題の化合物を調製した。このように、3(0.1g、0.33mmol)、および6-ブロモ-3-ヨードピリジンボロン酸の代わりに2-ヒドロキシベンゼンボロン酸から開始して上述の手順に従って50mgの純粋な4を得た。
前述のように、本発明において規定される誘導体は抗増殖活性を有する。これらの特性は、例えば以下に記載の1つ以上の手法を用いて評価され得る:
AMPK活性は、ヒトアセチルCoAカルボキシラーゼI型のアミノ末端断片、アミノ酸1〜120のリン酸化により測定した。該断片は、ビオチン化融合タンパク質として大腸菌中で発現させた。60mM HEPES、pH7.0、50mM NaCL、1mM DTT、5mM MgCL2、0.05%Tween-20、100μM ATPおよび陽性対照として25μM AMPを含む5μlの反応混合物中で酵素アッセイを行った。反応は室温で60分間行ない、20mM EDTA、0.1%BSA、1%Triton-X-100、0.01%Tween-20、100mM Tris pH8.0、1:5,000希釈の内在産生抗pS79(アセチルCoAカルボキシラーゼ-1)精製ウサギポリクローナル抗体、40μg/mlのAlphaScreen(Perkin Elmer)アクセプタービーズおよび40μg/mlのAlphaScreen(Perkin Elmer)ドナービーズからなる5μlの停止溶液を添加して停止した。反応混合物をさらに室温で2時間インキュベートして、Fusion-Alphaマイクロプレート分析器で分析した。
AMPKアッセイは、AMPKアルファアッセイと同じ反応バッファで、25μl反応容量で、30℃で30分間行った。SDS-PAGEサンプルバッファで反応を停止した。抗リン-セリン79-ACC1抗体(Cell Signaling Technologies)を用いて、リン酸化GST-ACCをウエスタンブロット分析に供した。上述のアッセイに使用したAMPKは部分的に精製されたものであった(Blazquez, C. et.al)。
Claims (20)
- 式IまたはII:
(式中、X1〜X4は独立して、C、CR1、O、SまたはNからなる群より選択され、ここでR1は水素または電子供与基である;
Y1はO、S、NまたはNHである;
Y2〜Y3は独立してC、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される;
は独立して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここでZはO、NまたはNHである;ならびに
は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群より選択される)
で表される化合物およびその塩。 - R3が水素、-CN、-CHNOH、-CONH2または-CHOである、請求項2記載の化合物およびその塩。
- R1が水素または電子求引基である、請求項1記載の化合物およびその塩。
- Ar2が2-ヒドロキシフェニルまたは2,6-ジヒドロキシフェニルである、請求項1記載の化合物およびその塩。
- Ar2が2-ヒドロキシヘテロアリールまたはo,o-ジヒドロキシヘテロアリールである、請求項1記載の化合物およびその塩。
- 式IまたはII:
(式中、X1〜X4は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、CNOH、CO、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y1はO、NまたはNHである;
Y2〜Y3は独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される;
は独立して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここでZはO、NまたはNHである;ならびに
は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群より選択される)
で表される化合物およびその塩。 - Ar2が2-ヒドロキシフェニルまたは2,6-ジヒドロキシフェニルである、請求項7記載の化合物およびその塩。
- 式IまたはII:
(式中、X1〜X4は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y1はO、NまたはNHである;
Y2〜Y3は独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される;
は独立して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここでZはO、NまたはNHである;ならびに
は独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群より選択される)
で表される化合物およびその塩。 - 式(III):
(式中、X5〜X16は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;ならびに
は
、
および
からなる群より選択され、ここでX17〜X21は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、R1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y4はO、NまたはNHである;Y5〜Y6は独立してC、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される)
で表される、請求項9記載の化合物およびその塩。 - 式(V):
(式中、X5〜X16は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択され、
は
、
および
からなる群より選択され、ここでX17〜X21は独立して、C、CR1またはNからなる群より選択され、ここでR1は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルチオ、CF3、CN、NO2、N3、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される;
Y4はO、NまたはNHである;Y5〜Y6は独立して、C、CR1、O、S、NまたはNHからなる群より選択される)
で表される、請求項9記載の化合物およびその塩。 - 5-(2,6-ジヒドロキシビフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル、5-(2,6-ジヒドロキシビフェニル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、5-(6-(2-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド、および5-(6-(2-ヒドロキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒドから選択される化合物およびその塩。
- 薬学的に適切な担体とともに、治療有効量の請求項1記載の化合物およびその塩を含む医薬組成物。
- AMPKの調節を必要とする被験体に治療有効量の請求項1記載の化合物およびその塩を投与する工程を含む、該被験体におけるAMPKの調節方法。
- 真性糖尿病の治療を必要とする被験体に治療有効量の請求項1記載の化合物およびその塩を投与する工程を含む、該被験体における真性糖尿病の治療方法。
- 肥満の治療を必要とする被験体に治療有効量の請求項1記載の化合物およびその塩を投与する工程を含む、該被験体における肥満の治療方法。
- 癌の治療を必要とする被験体に治療有効量の請求項1記載の化合物およびその塩を投与する工程を含む、該被験体における癌の治療方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2600108P | 2008-02-04 | 2008-02-04 | |
US61/026,001 | 2008-02-04 | ||
US5120008P | 2008-05-07 | 2008-05-07 | |
US61/051,200 | 2008-05-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010545273A Division JP5525456B2 (ja) | 2008-02-04 | 2009-02-04 | Ampk調節因子 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014028828A true JP2014028828A (ja) | 2014-02-13 |
Family
ID=40952443
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010545273A Expired - Fee Related JP5525456B2 (ja) | 2008-02-04 | 2009-02-04 | Ampk調節因子 |
JP2013191655A Withdrawn JP2014028828A (ja) | 2008-02-04 | 2013-09-17 | Ampk調節因子 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010545273A Expired - Fee Related JP5525456B2 (ja) | 2008-02-04 | 2009-02-04 | Ampk調節因子 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8273744B2 (ja) |
EP (1) | EP2240016A4 (ja) |
JP (2) | JP5525456B2 (ja) |
KR (1) | KR20100115789A (ja) |
CN (1) | CN101959404B (ja) |
AU (1) | AU2009212462B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0905952A2 (ja) |
CA (1) | CA2714181C (ja) |
EA (1) | EA019309B1 (ja) |
IL (1) | IL207234A (ja) |
MX (1) | MX2010008376A (ja) |
MY (1) | MY158994A (ja) |
NZ (1) | NZ587165A (ja) |
UA (1) | UA106037C2 (ja) |
WO (1) | WO2009100130A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201005600B (ja) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070092577A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-26 | University Of Tennessee Research Foundation | Dietary calcium for reducing the production of reactive oxygen species |
EP2348023B9 (en) | 2005-12-13 | 2017-03-08 | Incyte Holdings Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
CN101932582B (zh) | 2007-06-13 | 2013-09-25 | 因塞特公司 | 詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐 |
MX2010008376A (es) * | 2008-02-04 | 2011-02-22 | Mercury Therapeutics Inc | Moduladores ampk. |
MX2010011047A (es) | 2008-04-11 | 2010-10-26 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tienopiridonas como activadores de proteina cinasa activada por amp (ampk). |
WO2010036613A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8410284B2 (en) | 2008-10-22 | 2013-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
JP2012507530A (ja) | 2008-10-29 | 2012-03-29 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有用な抗糖尿病剤である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体 |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
SG176111A1 (en) | 2009-05-22 | 2011-12-29 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
CN102458581B (zh) | 2009-05-22 | 2016-03-30 | 因塞特控股公司 | 作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物 |
US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
GB0915892D0 (en) * | 2009-09-10 | 2009-10-14 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
WO2011032320A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel alkene oxindole derivatives |
EP2501678B1 (en) | 2009-11-17 | 2015-09-23 | Novartis AG | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
EP2538784B1 (en) | 2010-02-25 | 2015-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
ME02386B (me) | 2010-03-10 | 2016-09-20 | Incyte Holdings Corp | Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1 |
KR102303885B1 (ko) | 2010-05-21 | 2021-09-24 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak 저해제에 대한 국소 제형 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2012020725A1 (ja) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | Npy y5受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体 |
KR101889993B1 (ko) * | 2010-09-10 | 2018-08-20 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | Ampk 활성화 작용을 갖는 헤테로환 축합 이미다졸 유도체 |
US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
EP2640723A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-09-25 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
US9005909B2 (en) | 2011-01-06 | 2015-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Whole blood assay for measuring AMPK activation |
CN103328449A (zh) * | 2011-01-26 | 2013-09-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新的四氢喹啉衍生物 |
US8809369B2 (en) * | 2011-01-26 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydroquinoline derivatives |
EP2677869B1 (en) * | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
CA2830706A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Glaxosmithkline Llc | Quinolinone derivatives |
JP2014507453A (ja) * | 2011-03-07 | 2014-03-27 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジンジオン誘導体 |
US8691807B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-04-08 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors |
AU2012284955A1 (en) * | 2011-07-15 | 2014-02-27 | Shionogi And Co., Ltd. | Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity |
EP3466418A1 (en) | 2011-07-15 | 2019-04-10 | NuSirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US9198454B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism |
US8889730B2 (en) * | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
TWI449702B (zh) * | 2012-07-11 | 2014-08-21 | Merck Sharp & Dohme | 作為抗糖尿病劑之新穎環氮雜苯并咪唑衍生物 |
WO2014078459A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
EA201590930A1 (ru) | 2012-11-15 | 2015-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением |
EP2769974A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-27 | Debiopharm S.A. | Novel AMPK activator |
JP6397831B2 (ja) | 2013-03-06 | 2018-09-26 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤の製造方法及びその中間体 |
WO2014139388A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2014152016A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Nusirt Sciences, Inc. | Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels |
EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
WO2014175330A1 (ja) * | 2013-04-24 | 2014-10-30 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-オキシベンズイミダゾールおよび5-オキシアザベンズイミダゾール誘導体 |
WO2014202528A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Olefin substituted oxindoles having ampk activity |
MY195091A (en) | 2013-08-07 | 2023-01-10 | Incyte Corp | Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor |
EP3110507B1 (en) | 2014-02-27 | 2020-11-18 | NuSirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
RU2017107543A (ru) * | 2014-08-27 | 2018-10-02 | Шионоги Энд Ко., Лтд. | Производное азаиндола с аmpk-активирующим действием |
MX2017005158A (es) | 2014-10-28 | 2017-07-27 | Shionogi & Co | Derivado heterociclico que tiene actividad de activacion de proteina cinasa activada por adenosina monofostato (ampk). |
CN104774172B (zh) * | 2015-04-08 | 2017-03-22 | 河南师范大学 | 一种3‑氰基吲哚类化合物的合成方法 |
JP6607962B2 (ja) * | 2015-05-26 | 2019-11-20 | カオシュン メディカル ユニバーシティー | β−グルクロニダーゼの阻害のためのピラゾロ[4,3−c]キノリン誘導体 |
CN109071536A (zh) | 2016-02-26 | 2018-12-21 | 盐野义制药株式会社 | 具有ampk活化作用的5-苯基氮杂吲哚衍生物 |
JPWO2017200068A1 (ja) | 2016-05-20 | 2019-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5−置換ベンズイミダゾールおよび5−置換アザベンズイミダゾール誘導体 |
WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
TW201811799A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 美商英塞特公司 | 吡唑并嘧啶化合物及其用途 |
IL292977A (en) | 2016-09-09 | 2022-07-01 | Incyte Corp | Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy |
US20180228786A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-16 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
US10722495B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-28 | Incyte Corporation | Cyanoindazole compounds and uses thereof |
CN107556309B (zh) * | 2017-09-11 | 2020-12-01 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 多取代四氢萘啶类化合物的药物用途及其制备方法 |
WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CR20200379A (es) | 2018-01-30 | 2021-03-05 | Incyte Corp | Procesos e intermedio para elaborar un inhibidor de jak campo técnico |
CN111683950B (zh) | 2018-02-06 | 2024-04-16 | 伊迪亚生物科学有限公司 | AhR调节剂 |
US10752635B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-25 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
JP2021515033A (ja) | 2018-02-20 | 2021-06-17 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | がんを治療するためのhpk1阻害剤としてのn−(フェニル)−2−(フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド誘導体及び関連化合物 |
PT3762368T (pt) | 2018-03-08 | 2022-05-06 | Incyte Corp | Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y |
UY38144A (es) | 2018-03-12 | 2019-10-31 | Abbvie Inc | Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa |
CA3095487A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
US11834469B2 (en) * | 2018-08-06 | 2023-12-05 | Skylark Bioscience Llc | AMP-activated protein kinase activating compounds and uses thereof |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
WO2020068729A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Incyte Corporation | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators |
US11078204B2 (en) | 2018-11-13 | 2021-08-03 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
US11161838B2 (en) | 2018-11-13 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
US11396502B2 (en) | 2018-11-13 | 2022-07-26 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
AU2020326703A1 (en) | 2019-08-06 | 2022-02-17 | Incyte Corporation | Solid forms of an HPK1 inhibitor |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
JP2023544026A (ja) | 2020-09-30 | 2023-10-19 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | Ampk活性化因子及びその使用方法 |
CN112342216B (zh) * | 2020-11-13 | 2021-07-23 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 用于提高CHO细胞的表达效率的CRISPR-Cas13d系统以及重组CHO细胞 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5245044A (en) * | 1991-10-30 | 1993-09-14 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Di(hydroxyphenyl)-benzimidazole monomers |
US20030203959A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-10-30 | 4Sc Ag | Novel modulators of potassium channels |
WO2004052893A2 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives and 3-oxoacetic acid substituted 2-hydroxymethylindole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
WO2005067923A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors in particular ikk2 inhibitors |
WO2006055760A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
US20060287356A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-12-21 | Iyengar Rajesh R | Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity |
WO2007021877A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate hsp90 activity |
WO2007089335A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-08-09 | Lexicon Pharmaceutical Inc. | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
WO2007139967A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
WO2008012326A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Novartis Ag | 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors |
JP5525456B2 (ja) * | 2008-02-04 | 2014-06-18 | マーキュリー セラピューティクス,インコーポレイテッド | Ampk調節因子 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL128190A0 (en) | 1996-07-31 | 1999-11-30 | Shionogi & Co | Novel p-terphenyl compounds |
US6232322B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-05-15 | American Home Products Corporation | Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
JP2000204091A (ja) | 1999-01-13 | 2000-07-25 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | 新規ベンゾジオキソ―ル誘導体 |
US6265403B1 (en) | 1999-01-20 | 2001-07-24 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JP2004509891A (ja) * | 2000-09-22 | 2004-04-02 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 抗糖尿病薬としてのピラゾロピリジンおよびピラゾロピリダジン |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
JP2006514043A (ja) | 2002-12-20 | 2006-04-27 | ファルマシア・コーポレーション | マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−2を阻害する化合物 |
CA2523743A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
AU2005268166B2 (en) | 2004-08-04 | 2011-10-20 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Quinoline derivative and insecticide containing same as active constituent |
GB0424308D0 (en) | 2004-11-03 | 2004-12-01 | Qinetiq Ltd | Compounds for use in liquid crystal devices |
WO2006055725A2 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors |
KR101099303B1 (ko) * | 2005-01-28 | 2011-12-26 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
WO2007019397A2 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Genelabs Technologies, Inc. | 6-membered aryl and heteroaryl derivatives for the treatment of hepatitis c virus |
WO2007056155A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators |
WO2007084667A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceutical, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
WO2007088978A1 (ja) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
US20070191371A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-16 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of ppar |
NZ574697A (en) | 2006-07-11 | 2011-12-22 | Dae Woong Pharma | Novel biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
-
2009
- 2009-02-04 MX MX2010008376A patent/MX2010008376A/es active IP Right Grant
- 2009-02-04 UA UAA201010653A patent/UA106037C2/uk unknown
- 2009-02-04 AU AU2009212462A patent/AU2009212462B2/en not_active Ceased
- 2009-02-04 EP EP09707948A patent/EP2240016A4/en not_active Withdrawn
- 2009-02-04 CA CA2714181A patent/CA2714181C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-04 MY MYPI2010003586A patent/MY158994A/en unknown
- 2009-02-04 KR KR1020107019375A patent/KR20100115789A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-02-04 EA EA201001257A patent/EA019309B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-04 BR BRPI0905952-0A patent/BRPI0905952A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-04 WO PCT/US2009/033077 patent/WO2009100130A1/en active Application Filing
- 2009-02-04 US US12/365,671 patent/US8273744B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-04 CN CN200980107550.0A patent/CN101959404B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-04 JP JP2010545273A patent/JP5525456B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-04 NZ NZ587165A patent/NZ587165A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-26 IL IL207234A patent/IL207234A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-08-05 ZA ZA2010/05600A patent/ZA201005600B/en unknown
-
2012
- 2012-08-09 US US13/571,218 patent/US8980895B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-17 JP JP2013191655A patent/JP2014028828A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-02-19 US US14/625,925 patent/US20150266892A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5245044A (en) * | 1991-10-30 | 1993-09-14 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Di(hydroxyphenyl)-benzimidazole monomers |
US20030203959A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-10-30 | 4Sc Ag | Novel modulators of potassium channels |
WO2004052893A2 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives and 3-oxoacetic acid substituted 2-hydroxymethylindole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
US20060287356A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-12-21 | Iyengar Rajesh R | Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity |
WO2005067923A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors in particular ikk2 inhibitors |
WO2006055760A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
WO2007021877A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate hsp90 activity |
WO2007089335A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-08-09 | Lexicon Pharmaceutical Inc. | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
WO2007139967A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
WO2008012326A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Novartis Ag | 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors |
JP5525456B2 (ja) * | 2008-02-04 | 2014-06-18 | マーキュリー セラピューティクス,インコーポレイテッド | Ampk調節因子 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6012055592; BATT,D.G. et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.5, No.14, 1995, p.1549-54 * |
JPN6012055595; 野崎正勝ら: 創薬化学 第1版, 1995, p.98-99, 化学同人 * |
JPN6013023490; KORSHAK,V.V. et al.: 'Modified poly(phenylquinoxalines)' Chemical Abstracts , 1988, AN 1988:590978 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA106037C2 (uk) | 2014-07-25 |
JP2011511008A (ja) | 2011-04-07 |
EP2240016A1 (en) | 2010-10-20 |
EP2240016A4 (en) | 2011-11-16 |
WO2009100130A1 (en) | 2009-08-13 |
AU2009212462B2 (en) | 2012-09-13 |
ZA201005600B (en) | 2016-09-28 |
MX2010008376A (es) | 2011-02-22 |
EA201001257A1 (ru) | 2011-04-29 |
IL207234A (en) | 2016-06-30 |
IL207234A0 (en) | 2010-12-30 |
CA2714181C (en) | 2013-12-24 |
CN101959404A (zh) | 2011-01-26 |
CA2714181A1 (en) | 2009-08-13 |
US8273744B2 (en) | 2012-09-25 |
CN101959404B (zh) | 2015-12-02 |
JP5525456B2 (ja) | 2014-06-18 |
US20120302576A1 (en) | 2012-11-29 |
BRPI0905952A2 (pt) | 2015-06-30 |
KR20100115789A (ko) | 2010-10-28 |
US20100009992A1 (en) | 2010-01-14 |
NZ587165A (en) | 2012-03-30 |
MY158994A (en) | 2016-11-30 |
US20150266892A1 (en) | 2015-09-24 |
AU2009212462A1 (en) | 2009-08-13 |
US8980895B2 (en) | 2015-03-17 |
EA019309B1 (ru) | 2014-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5525456B2 (ja) | Ampk調節因子 | |
CN102271682B (zh) | 用于治疗疼痛的p2x3受体拮抗剂 | |
AU2006233535B2 (en) | (LH-indol-7-YL)-( (pyrimidin-2 -YL-amino) methanone derivatives and related compounds as IGF-RL inhibitors for treating cancer | |
JP5210172B2 (ja) | 腫瘍治療用のピリジアジノン誘導体 | |
JP7426398B2 (ja) | Ras阻害剤としての新規イソインドリノン置換インドールおよび誘導体 | |
JP5576358B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
KR20080114711A (ko) | 17β HSD 타입 5 저해제 | |
JP2012521428A (ja) | 疼痛治療用のp2x3受容体アンタゴニスト | |
WO2010021381A1 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
JP2010524962A (ja) | オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法 | |
KR20080039992A (ko) | 1-아실디히드로피라졸 유도체 | |
CN102803246A (zh) | Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用 | |
EP2661425B1 (en) | Hedgehog antagonists having zinc binding moieties | |
JPWO2010007944A1 (ja) | 含窒素二環性複素環化合物 | |
KR20230012597A (ko) | Ampk 활성화제 | |
JP2012514613A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
EA035406B1 (ru) | Соединения пиридиния | |
EA037264B1 (ru) | Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство | |
SG181900A1 (en) | Crth2 modulators | |
JPWO2016098793A1 (ja) | 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体 | |
US20110028451A1 (en) | Dihydrobenzoindazoles | |
JP5683488B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150312 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150413 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150806 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20151201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151201 |