EA019309B1 - Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы) - Google Patents

Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы) Download PDF

Info

Publication number
EA019309B1
EA019309B1 EA201001257A EA201001257A EA019309B1 EA 019309 B1 EA019309 B1 EA 019309B1 EA 201001257 A EA201001257 A EA 201001257A EA 201001257 A EA201001257 A EA 201001257A EA 019309 B1 EA019309 B1 EA 019309B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
heteroaryl
alkyl
alkoxy
salt
Prior art date
Application number
EA201001257A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001257A1 (ru
Inventor
Нил С. Бернберг
Хун Лю
Цин Пин Вэн
Хайбо Шан
Пан Инь
Шаранаппа Б. Раджур
Хва-Ок Ким
Пареш Д. Салгаонкар
Нортон П. Пит
Original Assignee
Меркьюри Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Меркьюри Терапьютикс, Инк. filed Critical Меркьюри Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201001257A1 publication Critical patent/EA201001257A1/ru
Publication of EA019309B1 publication Critical patent/EA019309B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединениям и фармацевтически приемлемым солям, эфирам и пролекарствам формулы (I) или (II), которые полезны в качестве эффективных модуляторов АМРК при лечении диабета, ожирения и рака.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям и фармацевтически приемлемым солям, эфирам и пролекарствам формулы (I) или (II), которые полезны в качестве эффективных модуляторов АМРК при лечении диабета, ожирения и рака.
019309 Β1
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединениям и фармацевтически приемлемым солям, эфирам и пролекарствам формулы (I) или (II), которые полезны в качестве эффективных модуляторов АМРК при лечении диабета, ожирения и рака.
Предшествующий уровень техники
АМФ-активируемая протеинкиназа (АМРК) в разных клетках выполняет роль внутриклеточного метаболического сенсора, где она отслеживает соотношение АМФ и АТФ и реагирует на его изменения (Нагбк е! а1., Лили. Реу. Вюсйеш. 67:821-855, 1998). При активации АМРК этот фермент фосфорилирует большое число белковых субстратов для того, чтобы снизить дальнейшее использование АТФ клеткой. АМРК представляет собой гетеротримерный комплекс, состоящий из каталитической субъединицы (α) и двух вспомогательных субъединиц (β и γ). Обе субъединицы β и γ необходимы для оптимальной активности каталитической субъединицы α. Комплекс АМРК является эволюционно консервативным и также может быть найден в дрожжах и растениях. АМРК млекопитающих состоит из различных изоформ субъединиц: α1, α2, β1, β2, γ1, γ2 и γ3 (Нагб1е апб НаМеу, ВюЕвваув 23:1112 1119, 2001). Разные комбинации изоформ субъединиц по разному активируются ίη νίνο, и вероятнее всего различаются также в использовании субстратов. Активность АМРК обнаружена во всех тканях, включая печень, почки, мышцы, легкие и мозг (Сйеипд е! а1., Вюсйеш. 1. 346:659-669, 2000).
АМРК рассматривается как главный регулятор путей биосинтеза липидов из-за её роли в фосфорилировании и инактивации ключевых ферментов, таких как ацетил-КоА-карбоксилаза и синтаза жирных кислот (Нагб1е апб СагБпд, Еиг. 1. Вюсйеш. 246:259 273, 1997). Более недавняя работа позволяет предполагать, что АМРК играет более широкую роль в регуляции метаболизма (Ашбег апб Нагб1е, Ат. 1. РЬ.у8ю1. 277:Е1 10, 1999); это включает окисление жирных кислот, поглощение глюкозы мышцами, экспрессию цАМФ-стимулируемых генов глюконеогенеза, таких как РЕРСК (фосфоенолпируваткарбоксикиназа) и Г6Фаза (глюкозо-6-фосфатаза), и экспрессию стимулируемых глюкозой генов, ассоциированных с липогенезом в печени, включая синтазу жирных кислот, 8ρο!-14 и пируваткиназу Ь-типа. Хроническая активация АМРК может также индуцировать экспрессию мышечной гексокиназы и переносчиков глюкозы (О1и14), что напоминает эффекты интенсивной тренировки (Но1те§ е! а1. 1. Αρρ1. Р1иувю1. 87:1990 1995,1999).
АМРК фосфорилирует и модулирует активность ключевых ферментов метаболизма углеводов. Действительно, АМРК играет важную роль в липогенезе, поскольку она ингибирует синтез жирных кислот и холестерина за счет инактивации ацетил-КоА-карбоксилазы и НМО-коредуктазы. АМРК снижает экспрессию синтазы жирных кислот (ЕА8), которая контролирует синтез триглицеридов. Кроме того, АМРК снижает также экспрессию одного из ключевых ферментов глюконеогенеза (РЕРСК), что проявляется в ингибировании продукции глюкозы в печени. АМРК увеличивает клиренс глюкозы в крови за счет облегчения транспорта глюкозы в скелетные мышцы.
Все эти свойства в совокупности позволяют выбрать АМРК в качестве мишени при лечении диабета и ассоциированных с ним метаболических заболеваний, в соответствии с чем поиск фармакологических активаторов АМРК имеет фундаментальное значение для лечения таких патологий (Ашбег апб Нагбк, Ат. 1. РЬузю1, 277:Е1 10, 1999).
Было показано, что такие соединения, как 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1ф)-О-рибофуранозид (А1САИ) и метформин, активируют АМРК щ νίνο в высоких концентрациях (Вегдегоп, И. е!.а1. ЕГГес! οί 5-ат^ηο^т^баζο1е-4-са^Ьοxат^бе-1(β)-^-^^Ьοίи^аηοв^бе 1пГивюп оп т νίνο д1исо8е те1аЬо118т т 1еап апб оЬезе 2искег га!в. 0|аЬе1ев 50:1076 (2001); 8ο^, 8. М. е!.а1. 5-Αт^ηο^т^баζο1е-4-са^Ьοxат^бе ΓΦοπικΒοί^ !геа!теп1 ^тρ^ονев дкотве йοтеοвΐав^в т Шви1т-гев1в1ап1 б1аЬе!еб фЬкЬ) тке. ПхаЬеккдха 45:56 (2002); На1ве!й, А. Е. е!.а1. Аси!е апб скгопк 1геа!теп1 οί οЬ/οЬ апб бЬ/бЬ тке χνίΐΐι А1САИ бесгеавев Νοο6 дктове ^1^111171101^. Вюсйет. апб Вюрйув. Иев. Сотт. 294:798 (2002), ВиЫ, Е. 8. е! а1. Εο^-&™ А1САИ абт1шв!га1юп гебисев ιικΐ30ο1κ б1в!игЬапсев апб к\\егв Νοο6 ргеввиге т га!в б1вр1аутд ГеаЦие οί 111е твиБп гев1в!апсе вупбгате. 01аЬе1ев 51: 2199 (2002)). Метформин увеличивает активность АМФ-активируемой протеинкиназы в скелетных мышцах субъектов с диабетом 2 типа (О1аЬекв, 51: 2074 (2002), хотя необходимо выяснить, в какой степени его антидиабетическое действие связано с этой активацией. Как и в случае с лептином и адипонектином, стимулирующий эффект метформина является непрямым и реализуется через активацию расположенной выше в сигнальном пути киназы (ΖΙιοιγ О. е!.а1. Кцк οί АМРасйуакб рго1еш кшаве т тесйашвт οί ιικίΓοπηίπ ас!юп. Тке 1. οί С1ш. [пх-ев.к 108: 1167 (2001)).
Несмотря на последние достижения в этой области, все еще существует потребность в более эффективных модуляторах АМРК.
Сущность изобретения
В соответствии с этим настоящее изобретение предоставляет соединение, имеющее общую формулу I или II:
- 1 019309 или
или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически при емлемые соли, пролекарства и их сольваты, где
Х1-Х4 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1 или Ν, где Κι независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкилтио, СР3, 6Ν, ΝΟ2, Ν3, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, гетероарила и гетероцикла;
Υ1 представляет собой О, N или ΝΗ;
Υ2-Υ3 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1, О, 8, N или ΝΗ;
независимо выбирается из группы, состоящей из гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, где Ζ представляет собой О, Ν или ΝΗ; и
и
независимо выбираются из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гете роарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила и замещенного циклоалкенила.
Необходимо отметить, что все соединения всегда включают геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединений. Необходимо понимать, что формула содержит хиральные центры, и где хиральный центр не нарисован для указания на определенный изомер, подразумеваются активные изомеры и рацематы. Подобно этому, соли и сольваты определяются здесь как включенные в само соединение.
Осуществление изобретения
В первом воплощении соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, представленные формулой (I) или (II), как показано выше, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты.
В одном воплощении соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, представленные формулой (III), как показано ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты:
где Х5-Х16 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1 или Ν, где Κ1 представляет собой водород или электронодонорную группу, такую как электроноакцепторную группу, и предпочтительно независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкилтио, СР3, ίΝ, ΝΟ2, Ν3, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, гетероарила и гетероцикла; и
выбирается из группы, состоящей из
где Х17-Х21 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1 или Ν, где Κ1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкилтио, СР3, ίΝ, ΝΟ2, Ν3, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, гетероарила и гетероцикла; Υ4 представляет собой О, Ν или ΝΗ; Υ5-Υ6 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1, О, 8, Ν или ΝΗ; и Х1-Х4 являются такими, как опре делено в первом воплощении.
Κ1 также может выбираться из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкилтио, СР3, ΟΝ, ΝΟ2, Ν3, ί'ΉΝΟΗ. ί'ΌΝΗ2. СНО, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, гетероарила и гетероцикла.
- 2 019309
Соединения предпочтительно представляют собой биарилзамещенные индолы, такие как
и их соли, где Кь К2, К3, К4, К5 и Кб независимо представляют собой водород или одну или более электронодонорных групп, и каждый К выбирается из Н или гидроксила, где по меньшей мере один К представляет собой гидроксил. Центральная арильная группа может быть фенилом или она может быть замещена пиридином или пиридазином, например:
или
В одном воплощении соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, представленные формулой (IV), как показано ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты:
где
выбирается из группы, состоящей из
где Х17-Х21 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК! или Ν, где К! независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкилтио, СР3, СХ ΝΟ2, Ν3, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, гетероарила и гетероцикла; Υ4 представляет собой О, N или ΝΗ; Υ5-Υ6 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1, О, 8, N или ΝΗ; η равняется 1-3, предпочтительно 1 или 2, и Х1-Х4 являются такими, как определено в первом воплощении.
В одном воплощении соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, представленные формулой (V), как показано ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты:
где Х5-Х16 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1 или Ν, где К1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкилтио, СР3, СХ ΝΟ2, Ν3, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, гетероарила и гетероцикла; и
выбирается из группы, состоящей из
- 3 019309
и где Х17-Х21 независимо выбираются из группы, состоящей из С, Сй| или Ν, где Κι независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкилтио, СР3, С^ ΝΟ2, Ν3, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, гетероарила и гетероцикла; Υ4 представляет собой О, N или ΝΗ; Υ5-Υ6 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1, О, 8, N или ΝΗ; и Υ1-Υ3 являются такими, как опре делено в первом воплощении.
В одном воплощении соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, представленные формулой (VI), как показано ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты:
Где
выбирается из группы, состоящей из
>
Х«| и
где Х17-Х21 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1 или Ν, где Κ1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкилтио, СР3, С^ ΝΟ2, Ν3, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, гетероарила и гетероцикла; Υ4 представляет собой О, Ν или ΝΗ; Υ5-Υ6 независимо выбираются из группы, состоящей из С, СК1, О, 8, Ν или ΝΗ; η равняется 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2; и Υ1-Υ3 являются такими, как определено в первом воплощении.
Репрезентативными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, выбираемые из представленной ниже табл. А, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты:
Таблица А
- 4 019309
2] /Т4) он НО М'уГуЕ.ск
22 НО./Ч. он но см
Таким образом, соединения настоящего изобретения могут применяться для профилактики или лечения устойчивости к инсулину, связанной с ожирением, непереносимостью глюкозы, сахарным диабетом, гипертонией и ишемической болезнью больших и малых кровеносных сосудов. Соединения настоящего изобретения могут также применяться для лечения, профилактики или контроля множества состояний, которые сопровождают диабет 2 типа, включая гиперлипидемию, гипертириглицеридемию, атеросклероз, рестеноз кровеносных сосудов, синдром раздраженного кишечника (слизистый колит), панкреатит, опухоли жировых клеток и карциномы, такие как липосаркома, дислипидемию и другие заболевания, при которых наблюдается устойчивость к инсулину, а также метаболический синдром и входящие в него состояния (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию и низкий уровень ЛВП), и другие заболевания, такие как несердечная ишемия, инфекция и рак. Кроме того, соединения настоящего изобретения применимы в онкологии и в лечении раковых заболеваний.
Сообщалось, что снижение кровяного давления является следствием активации АМРК (ВиЫ, Е. 8. е!.а1. БопдДегт А1САК айтт181га1юп гейисе8 ше!аЬо11с ЛзЩгЬапсез апй 1о\\ег8 Ь1оой ргеззиге ίη га18 й18р1аутд 1еа1иге оГ 1Ее тзи1т ге8181апсе зупйготе. О1аЬе1е8, 51: 2199 (2002)), то есть активация АМРК может иметь положительные эффекты в случае гипертонии. Таким образом, комбинация некоторых или всех упомянутых выше эффектов стимуляции АМРК, как ожидается, будет снижать проявление сердечнососудистых заболеваний (например, М1, инфаркт). Увеличенный синтез жирных кислот является характерным для многих опухолевых клеток, следовательно, снижение синтеза жирных кислот посредством активации АМРК может быть полезно в терапии рака. Было показано, что стимуляция АМРК стимулирует продукцию кетоновых тел астроцитами (В1а2дис2, С. е!.а1. ТЕе АМР-ас11Уа1ей рго!ет ктазе 18 туо1уей т 1Ее геди1а!юп о£ ке1опе Ьойу ргойисйоп Ьу а81госу1ез. I. НеигосЕет., 73: 1674 (1999)), и, таким образом, может использоваться в качестве стратегии в лечении ишемических повреждений в мозге. Было показано, что стимуляция АМРК стимулирует экспрессию разобщающего белка 3 (ипсоирйпд рго!ет 3, иСРЗ) в скелетных мышцах (7Еои, М. еЕа1. ИСР-3 ехрге88юп т 8ке1е1а1 ти8с1е: ейес18 ок ехегс18е, Еурох1а, апй АМР-асЙуа1ей рго!ет кта8е. Ат. I. РЕу8ю1. ЕпйосгтоЕ Ме1аЬ., 279: Е622 (2000)), и, таким образом, может быть способом для профилактики повреждений, вызываемых активными формами кислорода. Было показано, что эндотелиальная ΝΟ-синтаза (еЫО8) активируется через опосредованное АМРК фосфорилирование (СЕеп, Ζ.-Р., е!.а1. АМР-ас6уа1ей рго!ет кта8е рЕо8рЕогу1а!юп ок епйо1Ее11а1 ΝΟ 8уп1Еа8е. РЕВ8 Ьейег8, 443: 285 (1999)), таким образом, активация АМРК может применяться для улучшения локальных систем циркуляции крови.
Настоящие соединения также являются пригодными при лечении рака в качестве антинеопластического агента. Раковые заболевания включают твердые раковые опухоли, включая рак прямой кишки, рак молочной железы, рак легких и рак простаты, опухолевую инвазию, опухолевый рост и метастазы опухоли, раки ротовой полости и глотки (губ, языка, рта и глотки), пищевода, желудка, тонкого кишечника, толстого кишечника, прямой кишки, печени и желчных протоков, поджелудочной железы, гортани, легких, костей, соединительной ткани, кожи, шейки матки, эндометрия, яичников, семенников, мочевого пузыря, почек и других мочевыводящих тканей, сетчатки (еуе Ьгат) и центральной нервной системы, щитовидной железы и других эндокринных желез, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), не связанные с болезнью Ходжкина лимфомы, множественную миеломную болезнь (болезнь РустицкогоКалера) и злокачественные заболевания кроветворных тканей, включая лейкемии и лимфомы, включая лимфоцитные, гранулоцитные и моноцитные.
Заболевания, которые могут регулироваться путем активации АМРК, лечатся или предотвращаются у пациента путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в таком количестве и в течение такого времени, которые необходимы для достижения желаемого результата. Термин терапевтически эффективное количество обозначает достаточное количество соединения для улучшения состояния при заболеваниях, регулируемых грелином (дЬге1т), при разумном соотношении выгода/риск, пригодном для любого медицинского лечения. Специфический терапевтически эффективный уровень дозировки для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая заболевание, лечение которого проводится, и тяжесть заболевания, активность применяемого соединения, применяемую специфическую композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, время введения, путь введения, скорость выведения, длительность лечения и применяемые в комбинации лекарства или одновременно применяемую терапию.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения как описано выше. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие гидраты соединений настоящего изобретения.
- 6 019309
Термин гидрат включает, но ими не ограничивается, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и тому подобное. Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтические композиции, включающие любые твердые или жидкие формы соединения настоящего изобретения. Например, соединения могут находиться в кристаллической форме, в аморфном состоянии и иметь любой размер частиц. Частицы могут быть микронизированы, или могут быть агломеризованы, быть в виде гранул, порошков, масел, масляных суспензий или в любой другой твердой или жидкой физической форме.
Соединения настоящего изобретения и производные, фрагменты, аналоги, гомологи, их фармацевтически приемлемые соли или гидраты могут быть включены в состав фармацевтических композиций, подходящих для введения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Такие композиции обычно включают терапевтически эффективное количество любого из упомянутых выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно эффективное количество при лечении диабета и/или ожирения представляет собой количество, эффективное для того, чтобы селективно индуцировать терминальную дифференцировку подходящих неопластических клеток, и более низкое, чем количество, которое оказывает токсическое действие на пациента.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться любым подходящим способом, включая, но ими не ограничиваясь, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, подкожный, в виде импланта, пероральный, подъязычный, буккальный, назальный, легочный, трансдермальный, топический (местный), вагинальный, ректальный и введение через слизистые или тому подобное. Топическое введение может также включать применение трансдермального введения, такого как трансдермальные повязки (пластыри) или устройства для ионофореза. Фармацевтические препараты включают твердые, полужидкие или жидкие препараты (таблетки, пилюли, пастилки, капсулы, суппозитории, кремы, мази, аэрозоли, порошки, жидкости, эмульсии, суспензии, сиропы, инъекции и т.д.), содержащие соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, которые являются пригодными для выбранного способа введения. В одном воплощении, фармацевтические композиции вводятся перорально, и они готовятся, соответственно, в форме, пригодной для перорального введения, то есть в виде твердого или жидкого препарата. Подходящие твердые формы для перорального применения включают таблетки, капсулы, шарики, гранулы, пилюли, саше и шипучие композиции, порошки и тому подобное. Подходящие жидкие формы для перорального применения включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и тому подобное. В одном воплощении настоящего изобретения композиция готовится в виде капсул. В соответствии с этим воплощением композиции настоящего изобретения включают в дополнение к активному соединению и инертному носителю или разжижителю, твердую желатиновую капсулу.
Любой инертный эксципиент, который обычно используется в качестве носителя или разбавителя, может применяться в композициях настоящего изобретения, например, такой как камедь, крахмал, сахар, целлюлозный материал, акрилат или их смеси. Предпочтительным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза. Композиции могут дополнительно включать диспергирующий агент (например, кроскармеллозу натрия) и любрикант (например, стеарат магния) и могут дополнительно включать одну или более добавок, выбираемых из связывающего вещества, буфера, ингибитора протеаз, сурфактанта, солюбилизирующего агента, пластификатора, эмульгирующего агента, стабилизирующего агента, увеличивающего вязкость агента, подсластителя, образующего пленку агента или любую их комбинацию. Кроме того, композиции настоящего изобретения могут готовиться в форме композиций с контролируемым высвобождением или с немедленным высвобождением.
Для жидких композиций фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии или масла. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, растворы спирт/вода, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и буферные среды. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб. Растворы или суспензии также могут включать следующие компоненты: стерильный растворитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для обеспечения тоничности растворов, такие как хлорид натрия или декстроза. Величину рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как соляная кислота или гидроксид натрия.
Кроме того, композиции могут дополнительно включать связывающие агенты (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), дезинтегрирующие агенты (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гуаровую камедь, гликолат натрия крахмала, Примогель (Рптодс1). буферы (например, трисНС1, ацетат, фосфат) с различным значением рН и ионной силы, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции к поверхностям, детергенты (например, Твин 20, Твин 80, Плюроник
- 7 019309
Е68, соли желчных кислот), ингибиторы протеаз, сурфактанты (например, лаурилсульфат натрия), усилители проницаемости, солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин, циклодекстрины), глидант (например, коллоидный диоксид кремния), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, гидроксианизолбутилат), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), увеличивающие вязкость агенты (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, гуаровую камедь), подсластители (например, сахарозу, аспартам, лимонную кислоту), ароматизирующие агенты (например, перечную мяту, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор), консерванты (например, тимеросал, бензиловый спирт, парабены), любриканты (например, стеариновую кислоту, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия), вещества, облегчающие сыпучесть (например, коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), покрывающие и образующие пленку агенты (например, этилцеллюлозу, акрилаты, полиметакрилаты) и/или адъюванты.
В одном воплощении активные соединения готовятся с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, такими как композиции для контролируемого высвобождения, включая импланты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут применяться биодеградируемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы для получения таких композиций хорошо известны специалистам в данной области техники. Материалы могут также быть получены коммерчески доступным путем от Лка СотротаДоп и Νονα Рйатшасеийсак, 1пс. Липосомальные суспензии (включая липосомы, направленные против инфицированных клеток за счет моноклональных антител к вирусным антигенам) также могут применяться в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области техники, например, как это описано в И.8. Ра1 Νο. 4522811.
Особенно предпочтительно готовить пероральные композиции в форме единиц дозирования для легкого введения и однородности дозировки. Единица дозирования в используемом здесь значении относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократной дозировки для проходящего лечения субъекта, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект, в комбинации с необходимым фармацевтическим носителем. Конкретная спецификация для форм единицы дозировки настоящего изобретения определяется и прямо зависит от уникальных характеристик активного соединения и от определенного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и тех ограничений, которые свойственны соединениям в данной области техники, таким как активное соединение для лечения индивидуумов.
Фармацевтические композиции могут быть помещены в контейнер, пакет или диспенсер (раздаточное устройство) вместе с инструкцией по применению.
Ежедневное введение может повторяться непрерывно в течение периода от нескольких дней до нескольких лет. Пероральное лечение может продолжаться в течение от одной недели до всей жизни пациента. Предпочтительно введение может длиться в течение пяти последовательных дней, после чего пациент может быть обследован для определения того, требуется ли дальнейшее введение. Введение может быть постоянным или периодическим, например, лечение в течение определенного количества последовательных дней с последующим периодом отдыха. Соединения настоящего изобретения могут вводиться внутривенно в первый день лечения, путем перорального введения во второй день и во все последующие дни.
Получение фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области техники и может проводиться, например, путем смешивания, гранулирования или формирования таблеток. Активный терапевтический ингредиент часто смешивается с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Для перорального введения активные агенты смешиваются с обычными для этой цели добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращаются обычными способами в пригодные для введения формы, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы и тому подобное, как детально описано выше.
Количество соединения, вводимое пациенту, меньше, чем количество, которое будет оказывать токсическое действие на пациента. В определенных воплощениях количество соединения, которое вводится пациенту, меньше, чем количество, которое обеспечивает концентрацию соединения в плазме крови пациента, равную или превышающую уровень токсичности данного соединения. Предпочтительно, чтобы концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживалась на уровне примерно 10 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживается на уровне примерно 25 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживается на уровне примерно 50 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживается на уровне примерно 100 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме
- 8 019309 крови пациента поддерживается на уровне примерно 500 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживается на уровне примерно 1000 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживается на уровне примерно 2500 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживается на уровне примерно 5000 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживается на уровне примерно 25000 нМ. В одном воплощении концентрация соединения в плазме крови пациента поддерживается на уровне между примерно 5000 нМ и примерно 25000 нМ. Оптимальное количество соединения, которое должно вводиться пациенту при практическом применении настоящего изобретения, будет зависеть от того, какое конкретное соединение применяется.
Определения
Ниже приводятся определения различных терминов, применяемых в описании настоящего изобретения. Эти определения относятся к терминам, применяемым во всем тексте настоящей заявки на изобретение и в формуле изобретения, если нет других ограничений в особых случаях, или в индивидуальном порядке, или в случае составной части более крупной группы.
Алифатическая группа или алифатический(кая) представляет собой неароматический остаток, который может быть насыщенным (например, с одинарными связями) или может содержать одну или более единиц ненасыщенности (например, двойные и/или тройные связи). Алифатическая группа может быть линейной, разветвленной или циклической, содержать углерод, водород или, не обязательно, один или более гетероатомов и может быть замещенной или незамещенной. Алифатическая группа предпочтительно содержит от примерно 1 до примерно 24 атомов, более предпочтительно от примерно 4 до примерно 24 атомов, более предпочтительно от примерно 4 до примерно 12 атомов, более обычно от примерно 4 до примерно 8 атомов.
Термин ацил обозначает водород, алкил, частично насыщенный или полностью насыщенный циклоалкил, частично насыщенный или полностью насыщенный гетероцикл, арил и гетероарил, замещенный карбонильными группами. Например, ацил включает группы, такие как (С1-С6)алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, капроил, ΐ-бутилацетил, и т.д.), (С3-С6)циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.), гетероциклический карбонил (например, пирролидинилкарбонил, пирролид-2-он-5-карбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и т.д.), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, тиофенил-2-карбонил, тиофенил-3-карбонил, фуранил-2-карбонил, фуранил-3-карбонил 1Н-пирроил-2-карбонил, 1Н-пирроил-3-карбонил, бензо[Ь]тиофенил-2-карбонил и т.д.). Кроме того, алкильная, циклоалкильная, гетероцикличекая, арильная и гетероарильная часть ацильной группы может быть любой одной из групп, описанных в соответствующих определениях. Когда указано, что группа является не обязательно замещенной, ацильная группа может быть незамещенной или не обязательно замещенной одним или более заместителями (обычно от одного до трех заместителей), независимо выбираемыми из группы заместителей, перечисленных ниже в определении термина замещенный, или алкильная, циклоалкильная, гетероцикличекая, арильная и гетероарильная часть ацильной группы может быть замещена, как описано выше в списке предпочтительных и более предпочтительных заместителей, соответственно.
Термин алкил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до примерно двадцати атомов углерода, или, предпочтительно, от одного до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительно алкильные радикалы представляют собой низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до примерно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительно они представляют собой низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до примерно восьми атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, и-пропил, изопропил, -бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и тому подобное.
Термин алкенил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащие от двух до примерно двадцати атомов углерода или, предпочтительно, от двух до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительно алкенильные радикалы представляют собой низшие алкенильные радикалы, содержащие от двух до примерно десяти атомов углерода и более предпочтительно от двух до примерно восьми атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины алкенил и низший алкенил включают радикалы, имеющие цис и транс ориентации, или альтернативно этому Е и Ζ ориентации.
Термин алкинил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащие от двух до примерно двадцати атомов углерода или, предпочтительно, от двух до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительно алкинильные радикалы представляют собой низшие алкинильные радикалы, содержащие от двух до примерно десяти атомов углерода и более предпочтительно от двух до примерно восьми атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают пропаргил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутин, 2-бутинил и 1пентинил.
Термин циклоалкил включает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до
- 9 019309 примерно двенадцати атомов углерода. Термин циклоалкил включает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительно циклоалкильные радикалы представляют собой низшие циклоалкильные радикалы, имеющие от трех до примерно восьми атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин циклоалкенил включает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до примерно двенадцати атомов углерода. Циклоалкенильные радикалы, которые представляют собой частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, которые содержат две двойные связи (которые могут быть или не быть сопряженными) могут называться циклоалкилдиенилы. Более предпочтительно циклоалкенильные радикалы представляют собой низшие циклоалкенильные радикалы, имеющие от четырех до примерно восьми атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин алкокси включает линейные или разветвленные содержащие окси-группу радикалы, каждый из которых имеет алкильную часть из от одного до примерно двадцати атомов углерода или, предпочтительно, от одного до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительно алкокси радикалы представляют собой низшие алкокси радикалы, имеющие от одного до примерно десяти атомов углерода и, более предпочтительно, имеющие от одного до примерно восьми атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси.
Термин алкоксиалкил включает алкильные радикалы, имеющие один или более алкокси радикалов, присоединенных к алкильному радикалу, образуя, таким образом, моноалкоксиалкильные и диалкоксиалкильные радикалы.
Термин арил сам по себе или в комбинации обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе углами или могут быть слиты. Термин арил включает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил.
Термин карбонил при использовании как сам по себе, так и в комбинации с другими терминами, такими как алкоксикарбонил, обозначает (С=О).
Термин карбамоил при использовании как сам по себе, так и в комбинации с другими терминами, такими как арилкарбамоилалкил, обозначает ϋ(Ο)ΝΗ.
Термины гетероциклил, гетероцикл гетероциклический или гетероцикло включают насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные содержащие гетероатомы циклические радикалы, которые также могут называться гетероциклил, гетероциклоалкенил и гетероарил соответственно, где гетероатомы могут выбираться из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенную от 3- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.д.); насыщенную от 3- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота (например, морфолинил); насыщенную от 3- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота (например, тиазолидинил и т.д.). Примеры частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Гетероциклические радикалы могут включать пятивалентный азот, такой как в радикалах тетразолия и пиридиния. Термин гетероцикл также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы являются конденсированными с арильными или циклоалкильными радикалами. Примеры таких конденсированных бициклических радикалов включают бензофуран, бензотиофен и тому подобное.
Термин гетероарил включает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примеры гетероарильных радикалов включают ненасыщенную от 3- до 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3триазолил и т.д.), татразолил (например, 1Н-татразолил, 2Н-татразолил, и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, мндазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например пиранил, фурил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например тиенил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.); ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота (например, бензотиа
- 10 019309 золил, бензотиадиазолил и т.д.) и тому подобное.
Термин гетероциклоалкил включает гетероциклозамещенные алкильные радикалы. Более предпочтительными гетероциклоалкильными радикалами являются низшие гетероциклоалкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода в гетероциклических радикалах.
Термин алкилтио включает радикалы, содержащие линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до примерно десяти атомов углерода, присоединенных к атому двухвалентной серы. Предпочтительные алкилтио радикалы имеют алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно двадцати атомов углерода или, предпочтительно, от одного до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкилтио радикалами, имеющими алкильные радикалы, являются низшие алкилтио радикалы, имеющие от одного до примерно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются алкилтио радикалы, имеющие низшие алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно восьми атомов углерода. Примерами таких низших алкилтио радикалов являются метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио.
Термины аралкил или арилалкил включают арилзамещенные алкильные радикалы, такие как бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил.
Термин арилокси включает арильные радикалы, присоединение через атом кислорода к другим радикалам.
Термины аралкокси или арилалкокси включают аралкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам.
Термин аминоалкил включает алкильные радикалы, замещенные амино радикалами. Предпочтительные аминоалкильные радикалы имеют алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно двадцати атомов углерода или, предпочтительно, от одного до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительно аминоалкильные радикалы представляют собой низшие аминоалкильные радикалы, которые имеют алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются аминоалкильные радикалы, имеющие низшие алкильные радикалы, содержащие от одного до восьми атомов углерода. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил и тому подобное.
Термин алкиламино обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя алкильными радикалами. Предпочтительные алкиламино радикалы имеют алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно двадцати атомов углерода или, предпочтительно, от одного до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительно алкиламино радикалы представляют собой низшие алкиламино радикалы, которые имеют алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются алкиламино радикалы, содержащие от одного до примерно восьми атомов углерода. Подходящими низшими алкиламинами могут быть однозамещенные Νалкиламино или двухзамещенные Ν,Ν-алкиламино, такие как Ν-метиламино, Ν-этиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν,Ν-диэтиламино или тому подобное.
Термин замещенный указывает на замену одного или более водородных радикалов в данной структуре на радикал специфического заместителя, включая, но ими не ограничиваясь: галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, тио, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, аминокарбонилциклоалкил, аминокарбонилгетероциклил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоалкил, амин, трифторметил, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ацил, аралкоксикарбонил, карбоновую кислоту, сульфокислоту, сульфонил, фосфоновую кислоту, арил, гетероарил, гетероциклические и алифатические радикалы. Необходимо понимать, что заместители могут быть дополнительно замещенными.
Для простоты химические компоненты, которые определены и упоминаются в тексте, могут быть унивалентными химическими компонентами (например, алкил, арил и т.д.) или мультивалентными компонентами в определенных структурных обстоятельствах, которые понятны специалисту в данной области техники. Например, алкильный компонент может обозначать моновалентный радикал (например, СН3-СН2-), или в других случаях бивалентный связующий компонент может быть алкилом, в таком случае специалист в данной области техники будет понимать, что алкил представляет собой дивалентный радикал (например, -СН2-СН2-), который эквивалентен термину алкилен. Подобным образом в условиях, когда требуются дивалентные компоненты, указанные как алкокси, алкиламино, арилокси, алкилтио, арил, гетероарил, гетероциклический, алкил, алкенил, алкинил, алифатический или циклоалкил, специалист в данной области техники будет понимать, что термины алкокси, алкиламино, арилокси, алкилтио, арил, гетероарил, гетероциклический, алкил, алкенил, алкинил, алифатический или циклоалкил относятся к соответствующему дивалентному компоненту.
Термины галоген или гало в используемом здесь значении относятся к атому, выбираемому из фтора, хлора, брома и йода.
Термин соединение в используемом здесь значении включает фармацевтически приемлемые соли,
- 11 019309 сольваты, гидраты, полиморфы, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и тому подобное соединений, имеющих указанную формулу.
Термин лечение относится к любому процессу, действию, применению, терапии или тому подобному, когда млекопитающее, включая человека, является объектом медицинской помощи с целью улучшения состояния данного млекопитающего, непосредственно или косвенно.
В используемом здесь значении термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые в рамках существующего в медицине мнения являются приемлемыми для применения в контакте с тканями человека и низших животных без повышенной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобного, и могут обеспечивать разумное соотношение выгода/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, 8. М. Вегде, е! а1. детально описывает фармацевтически приемлемые соли в 1. Рйагшасеийса1 8е1еисе8, 66: 1-19 (1977). Соли могут быть получены ίη кйи во время завершающего выделения и очистки соединений настоящего изобретения, или получены отдельно путем реакции свободного основания с подходящей органической кислотой или неорганической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых дополнительных солей нетоксичных кислот включают, но ими не ограничиваются, соли аминогрупп, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, лактобионовая кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, известных в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но ими не ограничиваются, адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензосульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бораты, бутираты, камфораты, камфоросульфонаты, цитраты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, форматы, фумараты, глюкогептонаты, глицерофосфаты, глюконаты, хемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты, лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, р-толуолсульфонаты, андеканоаты, валераты и тому подобное. Типичные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, когда это приемлемо, катионы нетоксичного аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с применением противоионов, таких как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.
В используемом здесь значении термин фармацевтически приемлемый эфир относится к сложным эфирам, которые гидролизуются ίη νίνο, и включают такие эфиры, которые быстро распадаются в организме человека с освобождением родительского соединения или его соли. Подходящие эфирные группы включают, например, такие группы, которые являются производными фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановой, алкеновой, циклоалкановой и алкандионовой кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный остаток предпочтительно имеет не более чем 6 атомов углерода. Примеры конкретных эфиров включают, но ими не ограничиваются, форматы, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин фармацевтически приемлемые пролекарства в используемом здесь значении относится к таким пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые в рамках существующего в медицине мнения, являются приемлемыми для применения в контакте с тканями человека и низших животных без повышенной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобное, могут обеспечивать разумное соотношение выгода/риск, являются эффективными при их направленном применении, а также к цвиттерионным формам соединений настоящего изобретения, где это возможно. В используемом здесь значении термин пролекарство означает соединение, которое может ίη νίνο превращаться метаболическим путем (например, путем гидролиза) в соединение настоящего изобретения. В данной области техники известны многие формы пролекарств, например, как это обсуждается в работах Випбдаагб, (еб.), ЭеЧдп οί Ртобгидк, Е1ке\аег (1985); А1ббет, е! а1., (еб.), Мебюбк ίη Еп7ушо1о§у, νο1. 4, Лсабешк Ргекк (1985); I<^οдкдаа^б-^а^кеη. е! а1., (еб). Эе^ди апб Αρρ1№·ιΙίοη οί Ргобтидк, ТеxΐЬοοк οί Эгид Эе^ди апб Эеνе1οртеηΐ, СЬар1ег 5, 113-191 (1991); Ви^дантб, е! а.1, •ФигшИ οί Эгид ОеНтег К^1етек, 8:1-38(1992); Виηбдаа^б. Т οί РЬагшасеи11са1 Боенсе^ 77:285 е! кед. (1988); ШдисЫ яп6 81е11а (ебк.) Ргобтидк ак Nονе1 Эгид ОеНуегу 8ук!етк, Атенсам СНеш1са1 8οс^еίу (1975); и Ветагб Тек!а & ФасЫт Мауег, Нубго1укк Ιη Эгид Ап6 Ргобгид Мек^Икт: Сйеткйу, ВюсЬетШгу Ап6 Еηζутο1οду, Ιοίιη АПеу яп6 8οηκ, Пб. (2002).
В используемом здесь значении термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой из всех растворителей, дисперсионных сред, покрытий, антибактериальных и противогрибковых агентов, изотонических и замедляющих абсорбцию агентов и тому подобное, совместимых с фармацевтическим введением, такой, как стерильная свободная от пирогенов вода. Подходящие носители описаны в последнем издании Κ.ет^ηдιοη'к РЬаттасеийса1 Боенсе/, стандартном справочнике в данной области техники, который включается в настоящее изобретение путем отсылки. Предпочтительные примеры таких носителей и разбавителей включают, но ими не ограничиваются, воду, физиологический раствор, рас
- 12 019309 творы Рингера, раствор декстрозы и 5% сывороточный альбумин человека. Липосомы и не-водные носители, такие как нелетучие масла, также могут применяться. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением тех случаев, когда какая-либо обычная среда или агент является несовместимым с активным соединением, предполагается их применение в композициях. В композиции также могут быть включены дополнительные активные соединения.
В используемом здесь значении, термин субъект означает животное. Предпочтительно животное является млекопитающим. Более предпочтительно млекопитающее представляет собой человека. Субъектом также являются, например, собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, морские свинки, рыбы, птицы и тому подобное.
Соединения настоящего изобретения могут быть модифицированы путем присоединения подходящих функциональных групп для усиления избирательных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области техники и могут включать такие модификации, которые усиливают биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, в кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают пероральную доступность, увеличивают растворимость для возможности введения путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость выведения.
Синтезированные соединения могут быть отделены от реакционной среды и дополнительно очищены методами, такими как колоночная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления или перекристаллизация. Как должно быть понятно специалисту в данной области техники, дополнительные методы синтеза соединений с приведенной здесь формулой будут очевидны специалисту среднего уровня в данной области техники. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть проведены в другой последовательности или в другом порядке для получения желаемых соединений. Трансформации при химическом синтезе и способы защиты групп (защиты и снятия защиты), применимые при синтезе описанных здесь соединений, известны в данной области техники и включают, например, такие способы, которые описаны в В. Ьагоск, СотргеНеикКе Отдашс ТгаикГогтайоик, УСН РиЬПкПсгк (1989); Т.А. Стееие аий Р.С.М. АнК РгсИесЦуе Сгоирк ίη Отдашс 8уШ11е818. 2й. Ей., 1о1т Айеу аий 8оик (1991); Ь. Е1екет аий М. Е1екег, Пекег аий Пекег'к ВеадеШк £от Отдашс 8уи1йе818, 1оки Айеу аий 8оик (1994); и Ь. Расщепе, ей., Еисус1орей1а о£ Веадеи!к £от Отдашс 8уи1йе818. 1о1т Айеу аий 8оик (1995), и в их последующих изданиях.
Описанные здесь соединения содержат один или более асимметрических центров, что следовательно приводит к возникновению энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (В)- или (8)-, или как (Ό)- или (Ь)- для аминокислот. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацематные и оптически чистые формы. Оптические изомеры могут быть получены из их соответствующих оптически активных предшественников способами, описанными выше, или путем разделения рацематных смесей. Разделение может быть проведено в присутствии разделяющего агента, путем хроматографии или путем повторной перекристаллизации, или с помощью определенных комбинаций этих способов, которые известны специалистам в данной области техники. Дополнительные детали относительно разделения можно найти в 1асдие8, е! а1., ЕиаШютетк, Васета1ек, аий ВекоЫюик (1о1т Айеу & 8оик, 1981). Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи, другие ненасыщенные компоненты или центры геометрической асимметрии, если это не указано по-другому, предполагается, что соединения включают оба Е и Ζ геометрических изомера и/или цис- и транс-изомеры. Аналогично этому в настоящее изобретение включены все таутомерные формы. Конфигурация любой двойной связи углерод-углерод, приведенная здесь, выбрана исключительно для удобства и не предназначена для обозначения какойлибо определенной конфигурации, если в тексте не указано по-другому, то есть двойная связь углеродуглерод или углерод-гетероатом показана здесь произвольно, так что транс может быть цис, транс или смесью этих двух форм в любом соотношении.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, смешанного с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
В используемом здесь значении термин фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательную смесь любого типа. Некоторые примеры материалов, которые могут выступать в роли фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; циклодекстрины, такие как альфа-(а), бета-(в) и гамма-(у) циклодекстрины; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и целлюлозоацетат; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как кокосовое масло и воска для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как полипропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; свободную от пирогенов воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этило
- 13 019309 вый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые любриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции согласно решению изготовителя данной композиции.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально, парентерально, в виде спрея для ингаляций, топически (местно), ректально, назально, буккально, вагинально или через устройство для имплантации, предпочтительно путем перорального введения или введения путем инъекции. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях значение рН композиции может быть доведено до нужного значения с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности соединения в композиции или его формы доставки. В используемом здесь значении термин парентерально включает подкожное, внутрикожное, внутривенное, внутримышечное, внутрисуставное, внутриартериальное, внутрисиновиальное, внутригрудинное, подоболочечное введение, введение в пораженный участок и внутричерепную инъекцию или способы инфузии.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизирующие агенты и отдушки.
Препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут готовиться согласно способам, известным в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих и смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы, суспензии или эмульсии для инъекций в нетоксичных пригодных для парентерального введения разбавителях или растворителях, например, такие как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди пригодных наполнителей и растворителей, которые могут применяться, присутствуют вода, раствор Рингера, И.8.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении препаратов для инъекций применяются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиции для инъекций могут стерилизоваться, например, путем фильтрации через бактериальные (задерживающие бактерии) фильтры или с помощью включения стерилизующих агентов в лекарственные формы стерильных твердых композиций, которые могут растворяться или диспергироваться в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
Для того чтобы пролонгировать эффект лекарства, часто желательным является замедление абсорбции лекарства после подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь при применении жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. В этом случае скорость абсорбции лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно этому, замедленная абсорбция лекарства при введении парентеральной лекарственной формы достигается путем растворения или суспендирования лекарства в масляном носителе. Лекарственные формы для инъекций с длительным высвобождением готовятся путем создания микроинкапсулированных матриц лекарства в биодеградируемых полимерах, таких как полиактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарства и полимера и природы конкретного применяемого полимера скорость высвобождения лекарства может контролироваться. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Лекарственные формы для инъекций с длительным высвобождением также готовятся путем включения лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений настоящего изобретения с подходящими не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре и соответственно расплавляются в прямой кишке или полости влагалища с высвобождением активного соединения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по
- 14 019309 меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или: а) с наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота, б) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, в) увлажнителями, такими как глицерин, г) дезинтегрирующими агентами, такими как агарагар, карбонат кальция, картофельный крахмал и крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, д) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, е) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, ж) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, з) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и) любрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых желатиновых капсулах с применением таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут изготавливаться с покрытиями и оболочками, такими как покрытия для растворения в кишечнике и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтическом производстве. Они не обязательно могут содержать придающие матовость агенты, а также могут быть композицией, которая высвобождает активный(ые) ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенном участке желудочно-кишечного тракта, не обязательно с замедленным высвобождением. Примеры таких связанных композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, препараты для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Глазные композиции, глазные капли, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются, как входящие в рамки настоящего изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели в дополнение к активному соединению настоящего изобретения могут содержать эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и окись цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать в дополнение к активному соединению настоящего изобретения эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроокись алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, поскольку обеспечивают контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Могут также применяться усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость поступления можно контролировать либо с помощью контролирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или в геле.
Для доставки через легкие терапевтическая композиция настоящего изобретения приготавливается и вводится пациенту в твердой или жидкой измельченной форме путем прямого введения, например, ингаляцией в дыхательную систему. Твердые или жидкие измельченные формы активного соединения, приготовляемые для практического применения настоящего изобретения, включают частицы пригодного для вдыхания размера: то есть частицы, размер которых достаточно мал для прохождения через рот и гортань в процессе ингаляции и поступления в бронхи и альвеолы легких. Доставка терапевтических веществ в виде аэрозолей, в частности антибиотиков в виде аэрозолей, известна в данной области техники (см., например, и.8. Ра1. Νο. 5767068, принадлежащий ναηΩοναηΙΟΓ с1 а1, и.8. Ра1. Νο. 5508269, принадлежащий 8шй11 с1 а1, и АО 98/43650, принадлежащий Мойдотегу, все эти Патенты включены в настоящее изобретение путем отсылки). Обсуждение доставки антибиотиков через легкие можно также найти в и.8. Ра1. Νο. 6014969, который включается в настоящее изобретение путем отсылки.
Под терапевтически эффективным количеством соединения настоящего изобретения понимается такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект у получающего лечение субъекта, при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому виду медицинского лечения. Терапевтический эффект может быть объективным (то есть измеряемым с помощью определенного теста или маркера), или субъективным (то есть объект лечения демонстрирует признаки или чувствует эффект лекарства). Эффективное количество соединения, описанное выше, может находиться в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг, предпочтительно от примерно 1 мг/кг до примерно 50 мг/кг. Эффективные дозировки будут также варьировать в зависимости от пути введения, а также от возможности совместного применения других агентов. Однако необходимо понимать, что общее суточное приме
- 15 019309 нение соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом в рамках существующей медицинской практики. Специфический терапевтически эффективный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая заболевание, которое лечится, и тяжесть этого заболевания, активность применяемого специфического соединения, специфическую композицию, которая применяется, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, время введение, путь введения и скорость выведения применяемого специфического соединения, длительность лечения, лекарства, применяемые в комбинации или в одно и то же время с применяемым специфическим соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицинской практике.
Общая суточная дозировка соединений настоящего изобретения, вводимая человеку или другому животному однократно или в виде нескольких доз, может составлять, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или более обычно от 0,1 до 30 мг/кг массы тела. Такие количества может содержать однократная доза композиций, или несколько более мелких доз могут составлять суточную дозу. Обычно схема лечения согласно настоящему изобретению включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг соединения(ий) настоящего изобретения в день в виде однократной дозы или в виде нескольких доз.
Соединения формулы, описанной здесь, могут, например, вводиться путем инъекции, внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно; или перорально, буккально, назально, через слизистые, местно (топически), в виде глазных препаратов или путем ингаляции в дозировке от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг массы тела, альтернативно этому в дозировках между 1 мг и 1000 мг/дозу, каждые 4-120 ч или в соответствии с требованиями для данного конкретного лекарства. Описанные здесь способы подразумевают введение эффективного количества соединения или содержащей соединение композиции для достижения желаемого или заданного эффекта. Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения будут вводиться от примерно 1 до примерно 6 раз в сутки или, альтернативно этому, в виде непрерывной инфузии. Такое введение может применяться в качестве хронической или острой терапии. Количество активного ингредиента, который может комбинироваться с фармацевтическими наполнителями или носителями для получения однократной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от объекта лечения и от определенного способа введения. Типичные препараты будут содержать от примерно 5 до примерно 95% активного соединения (по массе). Альтернативно этому, такие препараты могут содержать от примерно 20% до примерно 80% активного соединения.
Могут потребоваться более низкие или более высокие дозировки, чем те, которые указаны выше. Специфические дозировки и схемы лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность применяемого специфического соединения, возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств, тяжесть и течение болезни, состояния или симптомов, отношение пациента к болезни, состоянию или симптомам, и решение лечащего врача.
При улучшении состояния пациента, если это необходимо, может вводиться поддерживающая доза соединения настоящего изобретения, композиции настоящего изобретения или их комбинации. Впоследствии дозировка или частота введения или и то и другое, могут быть снижены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, когда симптомы снизились до желаемого уровня. Однако пациенты могут нуждаться в периодическом повторном лечении на долговременной основе при любом рецидиве симптомов болезни.
Способы синтеза и примеры
Соединения и способы настоящего изобретения будут лучше понятны при знакомстве со следующими примерами, которые предназначены исключительно для иллюстрации и не ограничивают рамок настоящего изобретения. Квалифицированному специалисту в данной области техники будут очевидны различные изменения и модификации, которые можно внести в раскрываемые воплощения, и такие изменения и модификации, включая, но ими не ограничиваясь, те, которые касаются химических структур, заместителей, производных, композиций и/или способов настоящего изобретения могут быть сделаны без отступления от духа настоящего изобретения и выхода из рамок прилагаемой формулы изобретения.
a. 2-метоксибифенилборная кислота, Рй(РРй3)4, Ва(ОН)2, ΏΜΕ: Η2Ο;
b. ВВг3, СН2С1.
5-(2-Метоксибифенил)-1Н-индол (2).
К раствору вещества 1 (0,052 мг, 0,26 ммоль) в 3,5 мл диметоксиэтана и воды (3:0,5) были добавлены 2-метоксибифенилборная кислота (0,09 г, 0,39 ммоль), гидроокись бария (0,12 г, 0,39 ммоль) и 2 мол.% Рй(РРй3)4 в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали при 85°С. Через 6 ч раствор был
- 16 019309 охлажден до комнатной температуры и профильтрован. Осадок промывали этилацетатом и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный осадок был очищен колоночной хроматографией на силикагеле с выходом 45 мг вещества 2: 1Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 8,19 (Ьг х, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,62 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 6,61 (х, 1Н), 3,84 (х, 3Н).
5-(2-Гидроксибифенил)-1Н-индол (3) [соединение 1].
К раствору вещества 2 (0,025 г, 0,084 ммоль) в 4 мл дихлорметана было добавлено 0,25 мл 1,0 М раствора трибромида бора в дихлорметане при 0°С. Реакционная смесь была оставлена для нагревания до комнатной температуры и оставалась при этой температуре при перемешивании в течение ночи. После завершения реакции реакционная смесь была разведена добавлением 20 мл дихлорметана и промыта насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл), водой (2x15 мл), солевым раствором (брином) (1x10 мл), высушена (На28О4) и сконцентрирована ίη уасио. Неочищенный осадок был очищен колоночной хроматографией на силикагеле с выходом 10 мг вещества 3. М8 (Е8 +уе) т/ζ 286.
Схема 2
5 6 ΒΙ = 2-пус(гохуЫрЬепу!
Βί = 2-гидроксибифенил.
a. СЫСН2СООН, оксалилхлорид, Εΐ3Ν, СН2С12 или СЫСН2СООН, НАТИ, ΌΙΡΕΑ, СН2С12;
b. КНМО8 (0,5 М), ТГФ;
c. 2-Гидроксибифенилборная кислота, тетракис-Рй, карбонат цезия, ΌΜΕ : Толуол : ЕЮН : Н2О (10:1:3:6)
Метил-2-(2-цианацетамидо)-5-бромбензоат (5).
Титульное соединение может быть получено двумя альтернативными способами.
А) К раствору вещества 4 (1,00 г, 4,35 ммоль) в 16 мл дихлорметана был добавлен триэтиламин (1,32 г, 13,05 ммоль), и реакционная смесь была охлаждена до 0°С. К вышеназванному раствору был добавлен цианацетилхлорид (10,87 ммоль) (свежеприготовленный из цианоуксусной кислоты (0,92 г, 10,87 ммоль) и оксалилхлорида (10,87 ммоль) в 16 мл дихлорметана и каталитических количеств ΌΜΕ). Реакционная смесь была оставлена нагреваться при комнатной температуре. После завершения реакции дихлорметан удаляли ίη уасио и неочищенный осадок экстрагировали этилацетатом (50 мл), далее органический слой был промыт насыщенным бикарбонатом натрия (2x25 мл), водой (2x25 мл), солевым раствором (1x15 мл), высушен (№-ь8О4) и сконцентрирован ίη уасио. Неочищенный осадок был очищен колоночной хроматографией на силикагеле с почти количественным выходом вещества 5. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,41 (й, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 8,08 (й, 1= 2,4 Гц, 1Н), 7,58 (йй, 1= 2,4 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 3,58 (х, 2Н).
Б) К раствору цианоуксусной кислоты (0,92 г, 10,87 ммоль) в 20 мл дихлорметана и диметилацетамида (4:1) был добавлен НАТИ (4,13 г, 10,87 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,75 г, 13,49 ммоль), после чего реакционная смесь перемешивалась в течение 15 мин. К вышеназванному раствору был добавлен 4 (1,00 г, 4,35 ммоль) в 10 мл дихлорметана и реакционная смесь нагревалась при 60°С. После завершения реакции реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и промыта насыщенным бикарбонатом натрия (2x25 мл), водой (2x25 мл), солевым раствором (1x15 мл), высушена (№28О4) и сконцентрирована ίη уасио. Неочищенный осадок был очищен колоночной хроматографией на силикагеле с получением почти количественного выхода вещества 5. 1Н ЯМР (СЭС13 + СЭ3ОП, 400 МГц) δ 8,41 (й, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 8,08 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,58 (йй, 1= 2,4 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 3,58 (х, 2Н).
6-Бром-2,4-дигидроксихинолин-3-карбонитрил (6).
Перемешиваемый раствор вещества 5 (0,15 г, 0,48 ммоль) в 7 мл ТНБ был охлажден до -78°С. К охлажденному раствору было добавлено 2,41 мл раствора КНМЭ8 (0,5 М). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции реакционная смесь была сконцентрирована ίη уасио. К осадку было добавлены 10 мл воды. Водный слой промывали диэтиловым эфиром (2x15 мл) и затем подкисляли 1М НС1. Твердый осадок отфильтровывали и промывали водой и эфиром с получением 60 мг вещества 6. 1Н ЯМР (СЭ3ОП, 400 МГц) δ 8,13 (й, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,71 (йй, 1 = 2,4 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,21 (й, 1 = 9,2 Гц, 1Н); М8 (Ех +уе) т/ζ 265, (Ех -уе) т/ζ 263.
6-(2-Гидроксибифенил)-2,4-дигидроксихинолин-3-карбонитрил (7) [соединение 2].
К раствору вещества 6 (0,037 г, 0,140 ммоль) в 4,3 мл смеси диметоксиэтан : толуол : этанол : вода (10:1:3:6) была добавлена 2-гидроксибифенилборная кислота (0,045 г, 0,210 ммоль), карбонат цезия (0,091 г, 0,28 ммоль) и 2 мол.% тетракиспалладия в инертной атмосфере. Реакционная смесь нагревалась при 100°С в течение ночи. После завершения реакции реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и была сконцентрирована ίη уасио. Полученный осадок растворяли в 10 мл воды, водный слой был промыт этилацетатом (2x15 мл) и водный слой был подкислен добавлением 1М НС1. Твердый осадок отфильтровывали и промывали водой и эфиром с получением 18 мг вещества 7. 1Н ЯМР (СЭ3ОП,
- 17 019309
400 МГц) δ 8,36 (б, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,05 (бб, 1 = 2,4 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, 4Н), 7,46 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,94 (т, 2Н); М8 (Εδ +уе) т/ζ 354; (Εδ -уе) т/ζ 353.
Схема 3
Βί = 2-гидроксибифенил.
a. 1,1'-Карбонилдиимидазол,ТГФ; ΝαΘΕΐ. Е1ОН;
b. С^Н2СООН, оксалилхлорид, Εΐ3Ν, СН2С12 или С^Н2СООН, НАТИ, ΌΙΡΕΑ, СН2С12;
c. КНМО8 (0.5 М), ТГФ;
б. 2-Гидроксибифенилборная кислота, Рб(ОАс)2, К3РО4, 8-ΡΕοδ, ΌΜΕ : толуол : ΕΐΟΚ Н2О (10:1:3:6).
Этил-2-амино-6-хлорбензоат (9).
К раствору вещества 8 (0,50 г, 2,91 ммоль) в 7 мл ТНГ был добавлен 1,1'-карбонилдиимидазол (0,52 г, 3,20 ммоль) и реакционная смесь перемешивалась 4 ч. После завершения реакционная смесь была сконцентрирована ίη уасио, и твердый осадок был растворен в 50 мл дихлорметана, промыт насыщенным бикарбонатом натрия (2x25 мл), водой (2x25 мл), солевым раствором (1x15 мл), высушен (№28О4) и сконцентрирован ίη уасио с получением 0,48 г твердого вещества. Твердое вещество растворяли в 1 мл этанола и 5 мл ТНГ, после чего был добавлен этоксид натрия (0,18 г) и реакционная смесь нагревалась при 70°С в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель удаляли ίη уасио, и осадок был растворен в этилацетате, промыт водой (2 х 15 мл), солевым раствором (1x15 мл), высушен (№28О4) и сконцентрирован ίη уасио с получением 0,29 г практически чистого вещества 9. Аналитический образец вещества 9 был приготовлен путем очистки с применением колоночной хроматографии на силикагеле 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,07 (т, 1Н), 6,74 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,57 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н).
Этил-2-(2-цианацетамидо)-4-хлорбензоат (10).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 5. Таким образом, начиная с вещества 9 (0,05 г, 0,35 ммоль) и следуя описанной выше процедуре, было получено 25 мг чистого вещества 10. Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 9,71 (Ьг 8, 1Н), 8,19 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 4,51 (д, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,54 (8,2Н), 1,45 (ΐ,Ι = 7,2 Гц, 3Н).
5-Хлор-2,4-дигидроксихинолин-3-карбонитрил (11).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 6. Таким образом, начиная с вещества 10 (0,30 г, 1,12 ммоль) и следуя описанной выше процедуре, было получено 125 мг чистого вещества 11. М8 (Εδ +уе) т/ζ 221, (Εδ -уе) т/ζ 219.
5-(2-Гидроксибифенил)-2,4-дигидроксихинолин-3-карбонитрил (12) [соединение 3].
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 7. Таким образом, начиная с вещества 11 (0,043 г, 0,195 ммол.%) и следуя описанной выше процедуре, 2 мол.% Рб(ОАс)2, 8-ρΕοδ (4 мол.%) и 1,0 М К3РО4 (3 эквивалента) применялись вместо Рб(РРй3)4 и карбоната цезия, было получено 10 мг чистого вещества 12. 1Н ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц) δ 10,01 (δ, 1Н), 9,49 (δ, 1Н), 7,41 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 7,13 (т, 4Н), 6,93 (т, 2Н), 6,61 (б, 1= 7,2 Гц, 1Н); М8 (Εδ +уе), т/ζ 354 (Εδ -уе) т/ζ 353.
a. Ν^ΚΉΟ, СН3СОО№, МеОН;
b. №8, ДМФА;
c. Этилцианоацетат, NаΟΕΐ, ΕΏ^
б. С^Н2СООН, (СОС1)2, Εΐ3Ν, СН2С12, ДМФА (Са1.);
е. КНМО8 (0,5 М), ТГФ;
Г 2-Гидроксибензолборная кислота, тетракис-Рб, карбонат цезия, ВМЕ : Толуол : ΕΐΟН : Н2О (10:1:3:6).
4-Бромбензальдегидоксим (14).
- 18 019309
К перемешиваемому раствору гидроксиламингидрохлорида (0,47 г, 6,76 ммоль) в 10 мл метанола был добавлен ацетат натрия (0,56 г, 6,76 ммоль), и реакционная смесь перемешивалась в течение 15 мин. После этого было добавлено вещество 13 (1,00 г, 5,41 ммоль) и реакционная смесь нагревалась при 70°С в течение 4 ч. После завершения реакционная смесь была сконцентрирована ίη уасио. Твердый осадок был растворен в дихлорметане (25 мл) и воде (20 мл). Органический слой отделяли и промывали последовательно водой (2x20 мл), солевым раствором (1x15 мл), высушивали (Να28Ο.·ι) и концентрировали с получением 0,75 г вещества 14 (смесь геометрических изомеров). 1Η ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,06 (5, 1Η), 7,51 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (ά, 1=8,4 Гц, 2Η).
4-Бромбензальдегид-2 -хлороксим (15).
К перемешиваемому раствору вещества 14 (0.75 г, 3,75 ммоль) в 16 мл ΌΜΡ был добавлен Νхлорсукцинимид (0,50 г, 3,75 ммоль) медленно при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч и выливали в размельченный лед. Разведенное водой выпавшее в осадок твердое вещество промывали водой и высушивали с получением 0,9 г практически чистого вещества 15. 1Н ЯМР (СОСР, 400 МГц) δ 7,56 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,37 (ά, 1=8,4 Гц, 2Η).
Этил-5-амино-3-(4-бромфенил)изоксазол-4-карбоксилат(16).
К раствору этилцианацетата (0,11 мл, 1,1 ммоль) в 4 мл этанола, охлажденному до 0°С, был добавлен этоксид натрия (0,07 г, 1,1 ммоль), и реакционная смесь перемешивалась при этой температуре в течение 15 мин. К вышеназванному раствору было добавлено вещество 15 (0,24 г, 1,00 ммоль) в 3 мл этанола при 0°С, и реакционная смесь была оставлена для нагревания до комнатной температуры. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи и была сконцентрирована ίη уасио. Неочищенная смесь была растворена в этилацетате (25 мл) и воде (20 мл). Органический слой был отделен и промыт водой (2x20 мл), насыщенным ΝΗ4Ο (2x15 мл), солевым раствором (1x15 мл), высушен (Να28Ο4) с получением 0,3 г практически чистого вещества 16. Если необходимо, твердое вещество может быть дополнительно очищено путем поршкования со смесью 15-20% этилацетатхексан. Аналитический образец был приготовлен путем очистки с применением колоночной хроматографии на силикагеле Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,55 (т, 4Η), 6,10 (Ьг 5, 2Η), 4,22 (φ 1 = 7,2 Гц, 2Н), 1,20 (1, 1 = 7,2 Гц, 3Η); Μ8 (Е5 +уе) т/ζ 311 (Е5 -уе) т/ζ 309.
Этил-5-(2-цианацетамидо)-3-(4-бромфенил)изоксазол-4-карбоксилат (17).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 5. Таким образом, начиная с вещества 16 (0,10 г, 0,323 ммоль) и следуя описанной выше процедуре, было получено 90 мг чистого вещества 17. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,35 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,31 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 4,05 (φ 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,39 (5, 1Н), 1,20(1, 1= 7,2 Гц, 3Η).
3-(4-Бромфенил)-4,6-дигидроксиизоксазоло[5,4-Ь]пиридин-5-карбонитрил (18).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 6. Таким образом, начиная с вещества 17 (0,06 г, 0,159 ммоль) и следуя описанной выше процедуре, было получено 25 мг чистого вещества 18. Ή ЯМР (ΙΊΡΟΙλ 400 МГц) δ 7,69 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,63 (ά, 1=7,2 Гц, 2Н).
3-(2-Гидроксибифенил)-4,6-дигидроксиизоксазоло[5,4-6]пиридин-5-карбонитрил (19) [соединение 9].
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 7. Таким образом, начиная с вещества 18 (0,022 г) и следуя описанной выше процедуре, 2-гидроксибензолборная кислота использовалась вместо 2-гидроксибифенилборной кислоты, было получено 10 мг чистого вещества 19. Ή ЯМР (С^зΟ^, 400 МГц) δ 7,84 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Η), 7,76 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Η), 7,30 (ά, 1= 9,2 Гц, 1Η), 7,16-7,2 (т, 1Η), 6,88-6,92 (т, 2Η).
Схема 5
Βί = 2-гидроксибифенил;
a. СNСΗ2СΟΟΗ, оксалилхлорид, Ε13Ν, СИ2С12 или СNСΗ2СΟΟΗ, ΗΑΤυ, Ό^ΕΑ, (¾¾
b. ΚΗΜΌ8 (0,5 Μ), ТГФ;
c. 2-Гидроксибифенилборная кислота, тетракис-Ρά, карбонат цезия, ΌΜΕ : Толуол : Ε1ΟΗ : Н2О (10:1:3:6).
Метил 2-амино-5-бромпиридин-3-карбоксилат (21).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 5. Таким образом, начиная с вещества 20 (0,30 г, 1,3 ммоль) и следуя описанной выше процедуре, было получено 313 мг чистого вещества 21.
6-Бром-2,4-дигидрокси-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (22).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 6. Таким образом, начиная с вещества 21 (0,313 г, 1,05 ммоль) и следуя описанной выше процедуре, было получено 106 мг чистого вещества 22. Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 8,51 (5, 1Η), 8,29 (5, 1Η); Μ8 (Ев +уе) т/ζ 267,
- 19 019309 (Εκ -уе) т/ζ 265.
6-(2-Гидроксибифенил)-2,4-дигидрокси-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (23) [соединение 8].
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 7. Таким образом, начиная с вещества 22 (0,106 г, 0,398 ммоль) и следуя описанной выше процедуре, было получено 56 мг чистого вещества 23. Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 11,02 (κ, 1Н), 9,62 (Ьг κ, 1Н), 8,92 (κ, 1Н), 8,75 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,95 (т, 2Н); М8 (Εκ +уе) т/ζ 356, (Εκ -уе) т/ζ 354.
Βί = 2-гидроксибифенил.
a. (ЕЮ)2Р82Н, Н2О, МЭД;
b. ВпВг;
c. Пиридин, ΝΉ3, МеОН;
б. СКОДСООН, (СОС1)2, Εΐ3Ν, СН2С12, ДМФА (Са!.);
е. КНМЭ8 (0,5 М), ТГФ;
£. 2-Гидроксибензолборная кислота, тетракис-Рб, карбонат цезия, ОМЕ : Толуол : ΕΐОН : Н2О (10:1:3:6).
Этил 5-амино-2-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (27).
К веществу 24 (1,82 г, 10,0 ммоль) в 16 мл воды была добавлена диэтилдитиофосфорная кислота (2,24 г, 12,0 ммоль), и смесь нагревалась при 80°С в микроволновой печи в течение 15 мин. После завершения реакционная смесь была проэкстрагирована диэтиловым эфиром и после этого промывалась насыщенным NаНСО3 (2x20 мл), солевым раствором (1x20 мл), высушивалась (№128О4). концентрировалась ίη уасио и очищалась колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,2 г 25 в виде белого твердого вещества.
К раствору тиоамида 25 (1,40 г, 6,5 ммоль) в 15 мл безводного хлороформа был добавлен бензилбромид (4,45 г, 26 ммоль), и реакционная смесь нагревалась при 80°С в микроволновой печи в течение 15 мин. Реакционная смесь была выпарена досуха, и затем в большом избытке был добавлен диэтиловый эфир, чтобы высадить 1,6 г гидробромида тиоиминоэфира 26. Этот продукт высушивали под вакуумом и использовали в следующей стадии.
К раствору вещества 26 (1,00 г, 2,6 ммоль) в 10 мл безводного дихлорметана был добавлен пиридин (0,205 мл, 2,6 ммоль). В другую колбу, содержащую вещество 26а (получено способом, описанным в литературе) (476 мг, 3,1 ммоль) в 10 мл безводного дихлорметана, был добавлен ΝΉ3 в метаноле (6,2 ммоль). Обе реакционные смеси были профильтрованы в сосуд для микроволновой печи, куда был добавлен безводный хлороформ (10 мл). Реакционная смесь нагревалась до 60°С в микроволновой печи. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТЬС), реакция заканчивалась через 10 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и добавляли диэтиловый эфир для осаждения 600 мг вещества 27. Продукт отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом. М8 (Εκ +уе) т/ζ 310.
Этил 5-(2-цианацетамидо)-2-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (28).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 5. Таким образом, начиная с вещества 27 (0,3 г, 0,97 ммоль) было получено 160 мг чистого вещества 28. 'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,98 (б, 1= 7,2 Гц, 2Н), 7,65 (б, 1= 7,2 Гц, 2Н), 4,21 (д, 2Н), 3,30 (κ, 2Н), 1,25 (ΐ, 3Н). М8 (Εκ +уе) т/ζ 377.
2- (4-Бромфенил)-5,7-дигидрокси-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрил (29).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 6. Таким образом, начиная с вещества 28 (0,071 г, 0,189 ммоль) и следуя описанной выше процедуре, было получено 25 мг вещества 29. М8 (Εκ +уе) т/ζ 331.
3- (2-Гидроксибифенил)-4,6-дигидроксиимидазо[5,4-Ь]пиридин-5-карбонитрил (30) [соединение 7].
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 7. Таким образом, начиная с вещества 29 (0,022 г, 0,066 ммоль), используя 2-гидроксибензолборную кислоту вместо 2-гидроксибифенилборной кислоты, и следуя описанной выше процедуре, было получено 5 мг вещества 30. М8 (Εκ +уе) т/ζ 345, (Εκ -уе) 343.
- 20 019309
Схема 7
35 3β
ΒΙ = 2-Ьу<1гСХуЬрЬеГ)у1
Βί = 2-гидроксибифенил;
a. 4-Бромйодбензол, тетракис-Рб, карбонат цезия, ΌΜΕ:Η2Θ;
b. ДМФА, РОС13;
c. ΝΗ4(ΝΟ3)2, СН3СООН;
б. 2-Гидроксибензолборная кислота, тетракис-Рб, карбонат цезия, ЭМЕ:Н2О;
е. гидроксиламингидрохлорид, СН3СОО№, МеОН.
5-(4-Бромфенил)-1Н-индол (32).
К раствору вещества 31 (3,093 г, 10,93 ммоль) в 30 мл смеси диметоксиэтан : толуол : этанол : вода (10:1:3:6) был добавлен 4-бромйодбензол (1,60 г, 9,94 ммоль), октагидрат гидроокиси бария (6,312 г, 20,01 ммоль) и 5 мол.% Рб(РРй3)4 в инертной атмосфере. Реакционная смесь нагревалась при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована ίη уасио. Осадок был проэкстрагирован 10 мл воды, и водный слой был промыт этилацетатом (2x25 мл). Органические слои были собраны, промыты солевым раствором (2x15 мл), высушены (№128О4), профильтрованы и сконцентрированы для получения неочищенного вещества в виде красного масла. Материал был дополнительно очищен колоночной хроматографией (10% -> 35% ЕЮАс в гексане) с получением 1,7 г 32 в виде твердого белого вещества.
-(4-Бромфенил) -1Н-индол-3 -карбальдегид (33).
В 100-мл круглодонную колбу поместили 2,8 мл диметилформамида (2,74 г, 3,74 ммоль). Колбу и её содержимое охлаждали в бане со льдом и солью в течение примерно 0,5 ч, после чего к диметилформамиду при перемешивании по каплям было добавлено 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоль) свеже перегнанного фосфороксихлорида. После этого к вышеназванному раствору медленно был добавлен раствор 1,0 г вещества 32 (85 ммоль) в 1 мл диметилформамида. После добавления температура раствора была поднята до 40°С, и раствор был оставлен при перемешивании на час. В это время к реакционной смеси по каплям был добавлен 1 N №ЮН (10 мл). Полученная смесь была быстро нагрета до точки кипения и оставлена остывать до комнатной температуры. Полученный осадок был собран на фильтре и дополнительно промыт водой. Вещество 33, полученное этим способом, было достаточно чистым для следующей реакции. Μ8 (Εδ +уе) т/ζ 300, (Εδ -уе) т/ζ 298.
-(4-Бромфенил) -1Н-индол-3 -карбонитрил (34).
Смесь вещества 33 (1,35 г 4,50 ммоль), двузамещенного фосфата аммония (3,19 г, 23,8 ммоль), 1нитропропана (13,61 г, 152,9 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (10 мл) нагревалась с дефлегматором в течение ночи. В процессе нагревания бледно-желтая смесь приобрела темно-красный цвет. Летучие реагенты и растворители были удалены при пониженном давлении, после чего к темному осадку был добавлен избыток воды. Через короткое время неочищенное вещество 34 быстро выпало в осадок. Его отделили фильтрацией, промыли гексаном и высушили при пониженном давлении. Вещество 34 было получено в виде бледно-желтого твердого вещества в количестве 1,19 г. Μ8 (Εδ -уе) т/ζ 295.
5-(2-Гидроксибифенил)-1Н-индол-3-карбальдегид (35) [соединение 4].
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 7. Таким образом, начиная с вещества 33 (1,6 г, 5,3 ммоль), используя 2-гидроксибензолборную кислоту вместо 2гидроксибифенилборной кислоты, и следуя описанной выше процедуре, был получен 1 г чистого вещества 35. '11 ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 9,80 (δ, 1Н), 8,39 (δ, 1Н), 7,79 (δ, 1Н), 7,61 (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н); Μ8 (Εδ +уе) т/ζ 312, (Εδ -уе) т/ζ 314.
5-(2-Гидроксибифенил)-1Н-индол-3-карбонитрил (36) [соединение 5].
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 7. Таким образом, начиная с вещества 34 (1,19 г, 4,00 ммоль), используя 2-гидроксибензолборную кислоту вместо 2-гидроксибифенилборной кислоты, и следуя описанной выше процедуре, было получено 710 мг чистого вещества 36. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,76 (Ьг δ, 1Н), 8,00 (δ, 1Н), 7,75 (т, 3Н), 7,57 (т, 4Н), 7,29 (т, 2Н), 7,05 (т, 2Н); Μ8 (Εδ -уе) т/ζ 309.
5-(2-Гидроксибифенил)-1Н-индол-3-карбальдегидоксим (37) [соединение 6].
К гидроксиламингидрохлориду (0,014 г, 0,20 ммоль) в 3 мл метанола был добавлен ацетат натрия (0,016 мг, 0,20 ммоль), и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой смеси было добавлено вещество 35 (0,05 г, 0,16 ммоль) в 2 мл метанола, и реакционная смесь
- 21 019309 нагревалась с дефлегматором в течение ночи. Реакционная смесь была сконцентрирована ίη уасио и осадок был растворен в дихлорметане, промыт водой (2x15 мл), солевым раствором (1x15 мл), высушен (На28О4) с получением 30 мг вещества 37 в виде бледно-желтого твердого вещества, состоящего из смеси геометрических изомеров (1:1) М8 (Ей +уе) т/ζ 329, М8 (Ей -уе) т/ζ 327.
Реагенты и условия:
a. 4-Бромйодбензол, тетракис-Рб, карбонат цезия, ΌΜΕ:Η2Ο;
b. ДМФА, РОС13;
c. ΝΗ4(ΝΟ3)2, СН3СООН;
б. 2,5-дигидроксибензолборная кислота, тетракис-Рб, карбонат цезия, ОМЕ:Н2О;
е. ВВг3, СН2С12.
5-(4-Бромфенил)-1Н-индол (2).
К раствору вещества 1 (3,093 г, 10,93 ммоль) в 30 мл смеси диметоксиэтан:толуол:этанол:вода (10:1:3:6) был добавлен 4-бромйодбензол (1,60 г, 9,94 ммоль), октагидрат гидроокиси бария (6,312 г, 20,01 ммоль) и 5 мол.% Рб(РРй3)4 в инертной атмосфере. Реакционная смесь нагревалась при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована ίη уасио. Осадок экстрагировали в 10 мл воды и водный слой промывали этилацетатом (2x25 мл). Органические слои были собраны, промыты солевым раствором (2x15 мл), высушены (№ь8О4). профильтрованы и сконцентрированы с получением неочищенного вещества в виде красного масла. Полученный материал был дополнительно очищен колоночной хроматографией (10% -> 35% ЕЮАс в гексане) с получением 1,7 г вещества 2 в виде белого твердого вещества.
-(4-Бромфенил) -1Н-индол-3 -карбальдегид (3).
В 100-мл круглодонную колбу поместили 2,8 мл диметилформамида (2,74 г, 3,74 ммоль). Колбу и её содержимое охлаждали в бане со льдом и солью в течение примерно 0,5 ч, после чего к диметилформамиду при перемешивании по каплям было добавлено 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоль) свежеперегнанного фосфороксихлорида. После этого к вышеназванному раствору медленно был добавлен раствор 1,0 г вещества 2 (85 ммоль) в 1 мл диметилформамида. После добавления температура раствора была поднята до 40°С, и раствор был оставлен при перемешивании на час. В это время к реакционной смеси по каплям был добавлен 1 N №ЮН (10 мл). Полученная смесь была быстро нагрета до точки кипения и оставлена остывать до комнатной температуры. Полученный осадок был собран на фильтре и дополнительно промыт водой. Вещество 3, полученное этим способом, было достаточно чистым для следующей реакции. М8 (Ей +уе) т/ζ 300, (Ей -уе) т/ζ 298.
-(4-Бромфенил) -1Н-индол-3 -карбонитрил (4).
Смесь вещества 3 (1,35 г 4,50 ммоль), двузамещенного фосфата аммония (3,19 г, 23,8 ммоль), 1нитропропана (13,61 г, 152,9 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (10 мл) нагревалась с дефлегматором в течение ночи. В процессе нагревания бледно-желтая смесь приобрела темно-красный цвет. Летучие реагенты и растворители были удалены при пониженном давлении, после чего к темному осадку был добавлен избыток воды. Через короткое время неочищенное вещество 4 быстро выпало в осадок. Его отделили фильтрацией, промыли гексаном и высушили при пониженном давлении. Вещество 4 было получено в виде бледно-желтого твердого вещества в количестве 1,19 г. М8 (Ей -уе) т/ζ 295.
5-(2,6-Диметоксибифенил)-1Н-индол-3-карбонитрил (5).
К раствору вещества 4 (1,00 г, 3,38 ммоль) в 10 мл смеси диметоксиэтан:толуол:этанол:вода (10:1:3:6) были добавлены 2,6-диметоксибромбензол (1,14 г, 4,39 ммоль), карбонат цезия (2,75 г, 8,45 ммоль) и 5 мол.% Рб(РРй3)4 в инертной атмосфере. Реакционная смесь нагревалась при 90°С в течение ночи. После завершения реакции реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована ίη уасио. Осадок экстрагировали в 10 мл воды и водный слой промывали этилацетатом (2x25 мл). Органические слои собирали, промывали солевым раствором (2x15 мл), высушивали (№ь8О4). фильтровали и концентрировали для получения неочищенного вещества в виде красного масла. Полученный материал был дополнительно очищен колоночной хроматографией (10% -> 35% ЕЮАс в гексане) с получением 0,65 г 5 в виде твердого вещества бежевого цвета.
5-(2,6-Дигидроксибифенил)-1Н-индол-3-карбонитрил (6).
К перемешиваемому раствору вещества 4 (1,3 г, 3,7 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С был добавлен
- 22 019309
ВВг3 (1,0 мл, 12,1 ммоль). Реакционная смесь была оставлена для нагревания до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 ч. После этого реакция была остановлена добавлением воды (10 мл). Из смеси выпал осадок, который собрали фильтрацией и очистили с помощью хроматографии (30% -> 70% > 100% этилацетат:гексан) с получением 451 мг конечного продукта 6.
Схема 9
a. 4-Бромйодбензол, тетракис-Рй, карбонат цезия, ИМЕ:Н2О;
b. ДМФА, РОС13;
c. ΝΗ4(ΝΟ3)2, СН3СООН;
й. Н2О2, 1 ΝΝιΟΙ I. МеОН;
е. 2,6-Диметоксибензолборная кислота, тетракис-Рй, карбонат цезия, ИМЕ:Н2О;
Г ВВг3, ИСМ.
5-(4-Бромфенил)-1Н-индол (2).
К раствору вещества 1 (3,093 г, 10,93 ммоль) в 30 мл смеси диметоксиэтан:толуол:этанол:вода (10:1:3:6) был добавлен 4-бромйодбензол (1,60 г, 9,94 ммоль), октагидрат гидроокиси бария (6,312 г, 20,01 ммоль) и 5 мол.% Рй(РРй3)4 в инертной атмосфере. Реакционная смесь нагревалась при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции, реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована ίη уасио. Осадок экстрагировали в 10 мл воды и водный слой промывали этилацетатом (2x25 мл). Органические слои собирали, промывали солевым раствором (2x15 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества в виде красного масла. Полученный материал был дополнительно очищен колоночной хроматографией (10% -> 35% ЕЮЛс в Гексане) с получением 1,7 г 2 в виде белого твердого вещества.
-(4-Бромфенил) -1Н-индол-3 -карбальдегид (3).
В 100-мл круглодонную колбу поместили 2,8 мл диметилформамида (2,74 г, 3,74 ммоль). Колбу и её содержимое охлаждали в бане со льдом и солью в течение примерно 0,5 ч, после чего к диметилформамиду при перемешивании по каплям было добавлено 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоль) свежеперегнанного фосфороксихлорида. После этого к вышеназванному раствору медленно был добавлен раствор 1,0 г вещества 2 (85 ммоль) в 1 мл диметилформамида. После добавления температура раствора была поднята до 40°С, и раствор был оставлен при перемешивании на час. В это время к реакционной смеси по каплям был добавлен 1 N №1ОН (10 мл). Полученная смесь была быстро нагрета до точки кипения и оставлена остывать до комнатной температуры. Полученный осадок был собран на фильтре и дополнительно промыт водой. Вещество 3, полученное этим способом, было достаточно чистым для следующей реакции. М8 (Ев +уе) т/ζ 300, (Ев -уе) т/ζ 298.
-(4-Бромфенил) -1Н-индол-3 -карбонитрил (4).
Смесь вещества 3 (1,35 г 4,50 ммоль), двузамещенного фосфата аммония (3,19 г, 23,8 ммоль), 1нитропропана (13,61 г, 152,9 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (10 мл) нагревалась с дефлегматором в течение ночи. В процессе нагревания бледно-желтая смесь приобрела темно-красный цвет. Летучие реагенты и растворители были удалены при пониженном давлении, после чего к темному осадку был добавлен избыток воды. Через короткое время неочищенное вещество 4 быстро выпало в осадок. Его отделили фильтрацией, промыли гексаном и высушили при пониженном давлении. Вещество 4 было получено в виде бледно-желтого твердого вещества в количестве 1,19 г. М8 (Ев -уе) т/ζ 295.
-(4-Бромфенил) -1Н-индол-3 -карбоксамид (5).
Раствор вещества 4 (1,00 г, 3,38 ммоль) в этаноле был обработан перекисью водорода (30%) и 1 N №1ОН. После завершения реакции растворитель был удален, и полученный осадок был промыт органическими растворителями для получения 5 в виде твердого вещества бежевого цвета.
5-(2,6-Диметоксибифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид (6).
К раствору вещества 5 (1,00 г, 3,18 ммоль) в 10 мл смеси диметоксиэтан:толуол:этанол:вода (10:1:3:6) были добавлены 2,6-диметоксибромбензол (1,10 г, 4,14 ммоль), карбонат цезия (2,59 г, 7,95 ммоль) и 5 мол.% Рй(РРй3)4 в инертной атмосфере. Реакционная смесь нагревалась при 90°С в течение ночи. После завершения реакции реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована ίη уасио. Осадок экстрагировали в 10 мл воды и водный слой промывали этилацетатом (2x25 мл). Органические слои были собраны, промыты солевым раствором (2x15 мл), высушены (№28О4), профильтрованы и сконцентрированы с получением неочищенного вещества в виде красного
- 23 019309 масла. Полученный материал был дополнительно очищен колоночной хроматографией (10% -> 35% ЕЮАс в гексане) с получением 0,60 г 6 в виде твердого вещества бежевого цвета.
5-(2,6-Дигидроксибифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид (7).
К перемешиваемому раствору вещества 6 (1,0 г, 2,69 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С был добавлен ВВг3 (1,12 мл, 13,44 ммоль). Реакционная смесь была оставлена для нагревания до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 ч. После этого реакция была остановлена добавлением воды (10 мл). Из смеси выпал осадок, который собрали фильтрацией и очистили с помощью хроматографии (30% -> 70% > 100% этилацетат : гексан) с получением 400 мг конечного продукта 7.
Схема 10
a. 6-Бром-3-йодпиридин, тетракис-Ρά, карбонат цезия, ИМЕ:Н2О;
b. ДМФА, РОС13;
c. 2-Гидроксибензолборная кислота, тетракис-Ρά, карбонат цезия, ИМЕ:Н2О. 5-(4-Бромпиридин-3-ил)-1Н-индол (2).
К раствору вещества 1 (3,093 г, 10,93 ммоль) в 30 мл смеси диметоксиэтан : толуол : этанол : вода (10:1:3:6) были добавлены 6-бром-3-йодпиридин (3,10 г, 10,93 ммоль), карбонат цезия (8,90 г, 27,33 ммоль) и 5 мол.% Ρά(ΡΡΗ3)4 в инертной атмосфере. Реакционная смесь нагревалась при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована ίη уасио. Осадок экстрагировали в 10 мл воды и водный слой промывали этилацетатом (2x25 мл). Органические слои были собраны, промыты солевым раствором (2x15 мл), высушены (Νο28Ο.·ι). профильтрованы и сконцентрированы с получением неочищенного вещества в виде красного масла. Полученный материал был дополнительно очищен колоночной хроматографией (10% -> 35% ЕЮАс в гексане) с получением 1,8 г 2 в виде белого твердого вещества.
5-(4-Бромпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбальдегид (3).
В 100-мл круглодонную колбу поместили 2,8 мл диметилформамида (2,74 г, 3,74 ммоль). Колбу и её содержимое охлаждали в бане со льдом и солью в течение примерно 0,5 ч, после чего к диметилформамиду при перемешивании по каплям было добавлено 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоль) свежеперегнанного фосфороксихлорида. После этого к вышеназванному раствору медленно был добавлен раствор вещества 2 (1,0 г, 3,66 ммоль) в 1 мл диметилформамида. После добавления температура раствора была поднята до 40°С, и раствор был оставлен при перемешивании на час. В это время к реакционной смеси по каплям был добавлен 1 Ν ΝαΟΗ (10 мл). Полученная смесь была быстро нагрета до точки кипения и оставлена остывать до комнатной температуры. Полученный осадок был собран на фильтре и дополнительно промыт водой. Вещество 3, полученное этим способом, было достаточно чистым для следующей реакции.
5-(6-(2-Гидроксифенил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбальдегид (4).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 2. Таким образом, начиная с вещества 3 (0,1 г, 0,33 ммоль), используя 2-гидроксибензолборную кислоту вместо 6бром-3-йодпиридинборной кислоты, и следуя описанной выше процедуре, было получено 50 мг чистого вещества 4.
a. 3,6-дихлорпиридазин, тетракис-Ρά, карбонат цезия, ИМЕ:Н2О;
b. ДМФА, ΡΟί'Ί3;
c. 2-Гидроксибензолборная кислота, тетракис-Ρά, карбонат цезия, □ΜΒ:Η;Ο.
-(6-Бромпиридазин-3 -ил)-1 Н-индол (2).
К раствору вещества 1 (3,093 г, 10,93 ммоль) в 30 мл смеси диметоксиэтан:толуол:этанол:вода (10:1:3:6) были добавлены 3,6-дихлорпиридазин (1,63 г, 10,93 ммоль), карбонат цезия (8,90 г, 27,33 ммоль) и 5 мол.% Ρά(ΡΡΗ3)4 в инертной атмосфере. Реакционная смесь нагревалась при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована ίη уасио. Осадок экстрагировали в 10 мл воды и водный слой промывали этилацетатом (2x25 мл). Органические слои были собраны, промыты солевым раствором (2x15 мл), высушены (Να28Ο4), профильтрованы и сконцентрированы с получением неочищенного вещества в виде красного масла. Полученный материал был дополнительно очищен колоночной хроматографией (10% -> 35% ЕЮАс в гексане) с получением 1,8 г 2 в виде белого твердого вещества.
-(4-Бромпиридазин-3 -ил)-1 Н-индол-3 -карбальдегид (3).
- 24 019309
В 100-мл круглодонную колбу поместили 2,8 мл диметилформамида (2,74 г, 3,74 ммоль). Колбу и её содержимое охлаждали в бане со льдом и солью в течение примерно 0,5 ч, после чего к диметилформамиду при перемешивании по каплям было добавлено 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоль) свежеперегнанного фосфороксихлорида. После этого к вышеназванному раствору медленно был добавлен раствор вещества 2 (1 г, 3,65 ммоль) в 1 мл диметилформамида. После добавления температура раствора была поднята до 40°С, и раствор был оставлен при перемешивании на час. В это время к реакционной смеси по каплям был добавлен 1 Ν ΝαΟΗ (10 мл). Полученная смесь была быстро нагрета до точки кипения и оставлена остывать до комнатной температуры. Полученный осадок был собран на фильтре и дополнительно промыт водой. Вещество 3, полученное этим способом, было достаточно чистым для следующей реакции.
5-(6-(2-Гидроксифенил)пиридазин-3-ил)-1Н-индол-3-карбальдегид (4).
Титульное соединение было получено аналогичным способом, как описано для вещества 2. Таким образом, начиная с вещества 3 (0,1 г, 0,33 ммоль), используя 2-гидроксибензолборную кислоту вместо 6бром-3-йодпиридинборной кислоты и следуя описанной выше процедуре, было получено 50 мг чистого вещества 4.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любым способом, который известен и применим для получения химически родственных соединений. Необходимые исходные материалы могут быть получены стандартными способами органической химии. Получение таких исходных материалов описано в прилагаемых нелимитирующих примерах. Альтернативно этому, необходимые исходные материалы могут быть получены способами, аналогичными показанным, которые доступны химику средней квалификации.
Биологические исследования.
Как говорилось выше, описанные в настоящем изобретении производные обладают антипролиферативной активностью. Эти свойства могут быть исследованы, например, с применением одного или более способов, описанных ниже.
Определение активности АМРК ίη тбго.
Активность АМРК была измерена по фосфорилированию амино-концевого фрагмента ацетил-КоАкарбоксилазы человека типа 1, аминокислоты 1-120. Фрагмент экспрессировали в виде биотинилированного слитого белка в Е.сок. Измерение ферментативной активности проводили в 5 мкл реакционной смеси, содержащей 60 мМ НЕРЕ8, рН 7,0, 50 мМ ИаС1, 1 мМ ДТТ, 5 мМ МдС12, 0,05% Твин-20, 100 мкМ АТФ и в присутствии 25 мкМ АМФ в качестве положительного контроля. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 60 мин и останавливали добавлением 5 мкл стоп-раствора, состоящего из 20 мМ ЭДТА, 0,1% БСА, 1% Тритона Х-100, 0,01% Твина 20, 100 мМ Трис рН 8,0, очищенных поликлональных антител кролика анти-р§79 (антифофсосерин 79) (ацетил-КоА-карбоксилазы 1), полученных в лаборатории, в разведении 1:5000, 40 мкг/мл А1рйа8сгееп (Регкш Е1тег) Ассер1от Ьеабв и 40 мкг/мл А1рйа8сгееп (Регкт Е1тег) бопог Ьеабв. Реакционная смесь дополнительно инкубировалась 2 ч при комнатной температуре и анализировалась на анализаторе Еи51оп-А1рйа писгоркИе апа1ухег.
Вестерн-блот анализ активности АМРК ίη тбго.
Измерение активности АМРК проводили в объеме 25 мкл того же реакционного буфера, как и для измерения альфа АМРК, при 30°С в течение 30 мин. Реакцию останавливали буфером для образцов для δΌδ-ПААГ электрофореза. Фосфорилированный ΟδΤ-АСС определяли Вестерн-блот анализом с антителами анти-фосфосерин 79-АСС1 (Се11 δί^ηη1ίη^ Тес1то1од1е5). Применяемая в описанных выше анализах АМРК была частично очищена (В1ахциех. С. е!.а1. Тке ЛМР-ас1ка1еб рто1еш ктаве ίβ икокеб ίη 1ке геди1а11оп оГ ке1опе Ьобу ргобисбоп Ьу аМгосуЗев. I. кеигоскет. 73: 1674 (1999)) из НЕКв (линия эмбриональных клеток почек человека), и если не указано иначе, используемые в описанных выше измерениях реактивы были получены от δίβΐηη.
В приведенной ниже табл. В показаны репрезентативные соединения настоящего изобретения и их активность при определении АМРК ίη νίΙΐΌ. В этих измерениях использовалась следующая шкала для значений ЕЭ50:1 > 50 мкМ, 50 мкМ > II > 10мкМ, и III < 10 мкМ.
Таблица В
Настоящая заявка на патент и указанная в нем научная литература предоставляет информацию, доступную специалисту в данной области техники. Все патенты Соединенных Штатов и опубликованные или неопубликованные заявки на патент Соединенных Штатов, цитируемые здесь, включены в на
- 25 019309 стоящее изобретение путем отсылки. Все опубликованные иностранные патенты и заявки на патент, цитируемые здесь, включены в настоящее изобретение путем отсылки. Все другие опубликованные ссылки, документы, рукописи и научная литература, цитируемые здесь, включены в настоящее изобретение путем отсылки.
Хотя настоящее изобретение раскрыто в деталях и описано со ссылками на его предпочтительные воплощения, специалист в данной области техники должен понимать, что могут быть сделаны различные изменения в форме и деталях без выхода за рамки настоящего изобретения, которые указаны в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль, в котором
    Х1-Х4 независимо один от другого представляют собой С, СК1 или Ν, где Κ1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино, С1-С10-алкокси, С1-С10-алкилтио, СБ3, ΟΝ, ΝΟ2, Ν3, ίΉΝΟΗ, С1-С10-алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, имеющей от 4 до 12 атомов, фенила, гетероарила или гетероцикла; и представляет собой гетероарил, где Ζ представляет собой О, Ν или ΝΗ; и >—' является фенилом;
    является фенилом, замещенным по меньшей мере одним гидроксилом; где каждый гетероарил представляет собой независимо ненасыщенную от 3- до 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 5 атомов азота; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота; ненасыщенную 3-6членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота; или ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота;
    каждый гетероцикл представляет собой независимо насыщенную от 3- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота; насыщенную от 3- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота; насыщенную от 3- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота; дигидротиофен; дигидропиран; дигидрофуран или дигидротиазол;
    каждый ацил представляет собой (С1-С6)алканоил, (С3-С6)циклоалкилкарбонил, гетероциклический карбонил, бензоил или гетероарилкарбонил; и каждый алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, ацил, алифатическая группа, амино, фенил, гетероарил и гетероциклическая группа является необязательно независимо замещенным одним или более заместителем, выбранным из галогена, С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, фенила, гетероциклила, тиола, С1-С10-алкилтио, фенилтио, С1-С10-алкилтио-С1-С10-алкила, фенилтио-С1-С10-алкила, С1-С10алкилсульфонила, С1-С10-алкилсульфонил-С1-С10-алкила, фенилсульфонил-С1-С10-алкила, С1-С10алкокси, фенилокси, фенил-С1-С10-алкокси, аминокарбонила, аминокарбонил-С3-С8-циклоалкила, аминокарбонилгетероциклила, С1-С10-алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила, С1-С10-алкоксикарбонила, фенилоксикарбонила, гало-С1-С10-алкила, амино, трифторметила, циано, нитро, С1-С10-алкиламино, фениламино, С1-С10-алкиламино-С1-С10-алкила, фениламино-С1-С10-алкила, амино-С1-С10-алкиламино, гидрокси, С1-С10-алкокси-С1-С10-алкила, карбокси-С1-С10-алкила, С1-С10-алкоксикарбонил С1-С10-алкила, аминокарбонил-С1-С10-алкила, ацила, фенил-С1-С10-алкоксикарбонила, карбоновой кислоты, сульфокислоты, сульфонила, фосфоновой кислоты, фенила, гетероарила, гетероциклила и алифатической группы, имеющей от 4 до 12 атомов.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы
    - 26 019309 или его соль, в котором К1, К2, К4 и К5 независимо представляют собой водород или одну или более электронодонорных групп; К3 представляет собой водород, -СН -ί'ΉΝΟΗ, -ί.ΌΝΗ; или -СНО; Кб независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, амино, С1-С10-алкокси, С1-С10-алкилтио, СР3, ίΝ, ΝΟ2, Ν3, ί'ΉΝΟΗ, С1-С10-алкилсульфонил, фенил, гетероарил или гетероцикл; и каждый К выбирают из Н или гидроксила, где по меньшей мере один К представляет собой гидроксил и где каждый алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, амино, фенил, гетероарил и гетероциклическая группа является необязательно независимо замещенным, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором Аг2 представляет собой 2-гидроксифенил или 2,6-дигидроксифенил или его соль.
  4. 4. Соединение по п.1 или его соль, в котором Х1-Х4 независимо представляют собой С, СК1 или Ν, где К1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино, С1-С10алкокси, С1-С10-алкилтио, СР3, ΟΝ, ΝΟ2, Ν3, С1-С10-алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, фенила, гетероарила или гетероцикла; и где каждый алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, ацил, алифатическая группа, амино, фенил, гетероарил и гетероциклическая группа является необязательно независимо замещенным, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по п.1 формулы (III) или его соль, в котором Х5-Х16 независимо представляют собой С или СК1, где каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино С1-С10-алкокси, С1-С10алкилтио, СР3, ΌΝ, ΝΟ2, Ν3, С1-С10-алкилсульфонила, ацила, алифатической группы, фенила, гетероарила или гетероцикла; при условии, что по меньшей мере один из Х11-Х16 представляет собой С-ОН; и выбирают из группы, состоящей из в котором Х17-Х21 независимо представляют собой С, СК1 или Ν; Υ4 представляет собой О, Ν или ΝΗ; Υ5-Υ6 независимо выбирают из группы, состоящей из С, СК1, О, 8, Ν и ΝΗ; Х1-Х4 являются такими, как определено в п. 1;
    и каждый алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, ацил, алифатическая группа, амино, фенил, гетероарил и гетероциклическая группа является необязательно независимо замещенным, как определено в п.1.
  6. 6. Соединение по п.1 формулы (IV) (ОН).
    или его соль, в котором выбирают из группы, состоящей из в котором Х17-Х21 независимо представляют собой С, СК1 или Ν, где каждый К1 представляет собой независимо водород, гидрокси, галоген, амино, С1-С10-алкокси, С1-С10-алкилтио, СР3, 6Ν, ΝΟ2, Ν3, С1-С10-алкилсульфонил, ацил, алифатическую группу, фенил, гетероарил или гетероцикл; Υ4 представляет собой О, Ν или ΝΗ; Υ5-Υ6 независимо выбирают из группы, состоящей из С, СК1, О, 8, Ν или ΝΗ; η равняется 1-3; Х1-Х4 являются такими, как определено в п.1;
    - 27 019309 и где каждый алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, ацил, алифатическая группа, амино, фенил, гетероарил и гетероциклическая группа является необязательно независимо замещенным, как определено в п.1.
  7. 7. Соединение по п.6 или его соль, в котором один из Х1-Х4 представляет собой С и остальные представляют собой СН.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из соединений, представленных в табл. А, или его соль
    Соединение № Структура 1 2 θγχ <>\г'С|Н 3 О~он Он%/ \ / Ν 4 ОН Н 5 н 6 ^-он г 1Г ?н Н 8 10 ггон он ^хх
    - 28 019309
    11 он N N ОН 12 но ι-ю н 13 ΥγΑ он но 14 ΗΟγ^ !} ΕΑγ^ΗσΑγΟΗ НО 15 но., Η 16 ηο._ ΗθΠ -Ν -А/ Η 17 Η°7Λ нб^ГЧ СгС0Н Ν Η
    19 ΗΟγ<^ τγ>ι он НО ΜγγίγδΝ ^Ν^Ν^ΟΗ 21 ΗΟ,λ. τγΑ он НО Μ^ΝγΕ-ΟΝ Αν%Η 22 ηούΑ /А он Η°
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(2,6-дигидроксибифенил)-1Н-индол-3карбонитрил, 5-(2,6-дигидроксибифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид, 5-(6-(2-гидроксифенил)пиридин-3ил)-1Н-индол-3-карбальдегид и 5-(6-(2-гидроксифенил)пиридазин-3-ил)-1Н-индол-3-карбальдегид или его соль.
    - 29 019309
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 или его соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
  11. 11. Способ регуляции АМРК у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его соли.
  12. 12. Способ лечения сахарного диабета у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его соли.
  13. 13. Способ лечения ожирения у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его соли.
  14. 14. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его соли.
EA201001257A 2008-02-04 2009-02-04 Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы) EA019309B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2600108P 2008-02-04 2008-02-04
US5120008P 2008-05-07 2008-05-07
PCT/US2009/033077 WO2009100130A1 (en) 2008-02-04 2009-02-04 Ampk modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001257A1 EA201001257A1 (ru) 2011-04-29
EA019309B1 true EA019309B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=40952443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001257A EA019309B1 (ru) 2008-02-04 2009-02-04 Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы)

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8273744B2 (ru)
EP (1) EP2240016A4 (ru)
JP (2) JP5525456B2 (ru)
KR (1) KR20100115789A (ru)
CN (1) CN101959404B (ru)
AU (1) AU2009212462B2 (ru)
BR (1) BRPI0905952A2 (ru)
CA (1) CA2714181C (ru)
EA (1) EA019309B1 (ru)
IL (1) IL207234A (ru)
MX (1) MX2010008376A (ru)
MY (1) MY158994A (ru)
NZ (1) NZ587165A (ru)
UA (1) UA106037C2 (ru)
WO (1) WO2009100130A1 (ru)
ZA (1) ZA201005600B (ru)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070092577A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-26 University Of Tennessee Research Foundation Dietary calcium for reducing the production of reactive oxygen species
EP2348023B9 (en) 2005-12-13 2017-03-08 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
CN101932582B (zh) 2007-06-13 2013-09-25 因塞特公司 詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐
MX2010008376A (es) * 2008-02-04 2011-02-22 Mercury Therapeutics Inc Moduladores ampk.
MX2010011047A (es) 2008-04-11 2010-10-26 Merck Patent Gmbh Derivados de tienopiridonas como activadores de proteina cinasa activada por amp (ampk).
WO2010036613A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2012507530A (ja) 2008-10-29 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病剤である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
SG176111A1 (en) 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
CN102458581B (zh) 2009-05-22 2016-03-30 因塞特控股公司 作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0915892D0 (en) * 2009-09-10 2009-10-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2011032320A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel alkene oxindole derivatives
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ME02386B (me) 2010-03-10 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1
KR102303885B1 (ko) 2010-05-21 2021-09-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ 저해제에 대한 국소 제형
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012020725A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
KR101889993B1 (ko) * 2010-09-10 2018-08-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ａｍｐｋ 활성화 작용을 갖는 헤테로환 축합 이미다졸 유도체
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
EP2640723A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
US9005909B2 (en) 2011-01-06 2015-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Whole blood assay for measuring AMPK activation
CN103328449A (zh) * 2011-01-26 2013-09-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
US8809369B2 (en) * 2011-01-26 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydroquinoline derivatives
EP2677869B1 (en) * 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2830706A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Quinolinone derivatives
JP2014507453A (ja) * 2011-03-07 2014-03-27 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンジオン誘導体
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
AU2012284955A1 (en) * 2011-07-15 2014-02-27 Shionogi And Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity
EP3466418A1 (en) 2011-07-15 2019-04-10 NuSirt Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
US8889730B2 (en) * 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
TWI449702B (zh) * 2012-07-11 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme 作為抗糖尿病劑之新穎環氮雜苯并咪唑衍生物
WO2014078459A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing energy metabolism
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
EP2769974A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-27 Debiopharm S.A. Novel AMPK activator
JP6397831B2 (ja) 2013-03-06 2018-09-26 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤の製造方法及びその中間体
WO2014139388A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014152016A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Nusirt Sciences, Inc. Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
EP2970177A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
WO2014175330A1 (ja) * 2013-04-24 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－オキシベンズイミダゾールおよび５－オキシアザベンズイミダゾール誘導体
WO2014202528A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Olefin substituted oxindoles having ampk activity
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
EP3110507B1 (en) 2014-02-27 2020-11-18 NuSirt Sciences, Inc. Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
RU2017107543A (ru) * 2014-08-27 2018-10-02 Шионоги Энд Ко., Лтд. Производное азаиндола с аmpk-активирующим действием
MX2017005158A (es) 2014-10-28 2017-07-27 Shionogi & Co Derivado heterociclico que tiene actividad de activacion de proteina cinasa activada por adenosina monofostato (ampk).
CN104774172B (zh) * 2015-04-08 2017-03-22 河南师范大学 一种3‑氰基吲哚类化合物的合成方法
JP6607962B2 (ja) * 2015-05-26 2019-11-20 カオシュン メディカル ユニバーシティー β−グルクロニダーゼの阻害のためのピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン誘導体
CN109071536A (zh) 2016-02-26 2018-12-21 盐野义制药株式会社 具有ampk活化作用的5-苯基氮杂吲哚衍生物
JPWO2017200068A1 (ja) 2016-05-20 2019-03-22 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−置換ベンズイミダゾールおよび５−置換アザベンズイミダゾール誘導体
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
CN107556309B (zh) * 2017-09-11 2020-12-01 浙江永宁药业股份有限公司 多取代四氢萘啶类化合物的药物用途及其制备方法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CR20200379A (es) 2018-01-30 2021-03-05 Incyte Corp Procesos e intermedio para elaborar un inhibidor de jak campo técnico
CN111683950B (zh) 2018-02-06 2024-04-16 伊迪亚生物科学有限公司 AhR调节剂
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
JP2021515033A (ja) 2018-02-20 2021-06-17 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ がんを治療するためのｈｐｋ１阻害剤としてのｎ−（フェニル）−２−（フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
UY38144A (es) 2018-03-12 2019-10-31 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa
CA3095487A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
US11834469B2 (en) * 2018-08-06 2023-12-05 Skylark Bioscience Llc AMP-activated protein kinase activating compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11396502B2 (en) 2018-11-13 2022-07-26 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP2023544026A (ja) 2020-09-30 2023-10-19 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド Ａｍｐｋ活性化因子及びその使用方法
CN112342216B (zh) * 2020-11-13 2021-07-23 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 用于提高CHO细胞的表达效率的CRISPR-Cas13d系统以及重组CHO细胞

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040209897A1 (en) * 2002-12-20 2004-10-21 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
US20060287356A1 (en) * 2003-05-16 2006-12-21 Iyengar Rajesh R Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245044A (en) * 1991-10-30 1993-09-14 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Di(hydroxyphenyl)-benzimidazole monomers
IL128190A0 (en) 1996-07-31 1999-11-30 Shionogi & Co Novel p-terphenyl compounds
US6232322B1 (en) 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
JP2000204091A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Nippon Suisan Kaisha Ltd 新規ベンゾジオキソ―ル誘導体
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JP2004509891A (ja) * 2000-09-22 2004-04-02 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー 抗糖尿病薬としてのピラゾロピリジンおよびピラゾロピリダジン
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20030203959A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-30 4Sc Ag Novel modulators of potassium channels
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2523743A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AU2005268166B2 (en) 2004-08-04 2011-10-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Quinoline derivative and insecticide containing same as active constituent
GB0424308D0 (en) 2004-11-03 2004-12-01 Qinetiq Ltd Compounds for use in liquid crystal devices
JP4954083B2 (ja) * 2004-11-18 2012-06-13 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
WO2006055725A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
KR101099303B1 (ko) * 2005-01-28 2011-12-26 주식회사 대웅제약 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2007019397A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Genelabs Technologies, Inc. 6-membered aryl and heteroaryl derivatives for the treatment of hepatitis c virus
EP1951679B1 (en) * 2005-08-18 2015-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
EA019879B1 (ru) * 2005-12-29 2014-07-30 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
WO2007088978A1 (ja) 2006-02-03 2007-08-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
EP2035396B1 (en) * 2006-05-25 2014-05-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
NZ574697A (en) 2006-07-11 2011-12-22 Dae Woong Pharma Novel biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
CA2657200A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Novartis Ag 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors
MX2010008376A (es) * 2008-02-04 2011-02-22 Mercury Therapeutics Inc Moduladores ampk.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040209897A1 (en) * 2002-12-20 2004-10-21 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
US20060287356A1 (en) * 2003-05-16 2006-12-21 Iyengar Rajesh R Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
UA106037C2 (ru) 2014-07-25
JP2011511008A (ja) 2011-04-07
EP2240016A1 (en) 2010-10-20
EP2240016A4 (en) 2011-11-16
WO2009100130A1 (en) 2009-08-13
AU2009212462B2 (en) 2012-09-13
ZA201005600B (en) 2016-09-28
MX2010008376A (es) 2011-02-22
EA201001257A1 (ru) 2011-04-29
IL207234A (en) 2016-06-30
IL207234A0 (en) 2010-12-30
JP2014028828A (ja) 2014-02-13
CA2714181C (en) 2013-12-24
CN101959404A (zh) 2011-01-26
CA2714181A1 (en) 2009-08-13
US8273744B2 (en) 2012-09-25
CN101959404B (zh) 2015-12-02
JP5525456B2 (ja) 2014-06-18
US20120302576A1 (en) 2012-11-29
BRPI0905952A2 (pt) 2015-06-30
KR20100115789A (ko) 2010-10-28
US20100009992A1 (en) 2010-01-14
NZ587165A (en) 2012-03-30
MY158994A (en) 2016-11-30
US20150266892A1 (en) 2015-09-24
AU2009212462A1 (en) 2009-08-13
US8980895B2 (en) 2015-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019309B1 (ru) Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы)
EP2380881B1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
CN109963844B (zh) 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
JP2021176911A (ja) エストロゲン受容体調節薬
KR20210143803A (ko) Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제
EA027120B1 (ru) Противофиброзные пиридиноны
EA026723B1 (ru) Терапевтически активные соединения и способы их применения
BR112021014180A2 (pt) Composto, medicamento, método para ativar um receptor de orexina tipo 2 em um mamífero, método para profilaxia ou tratamento de narcolepsia em um mamífero, e, uso de um composto
ZA200603181B (en) 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as MCH R1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety
WO2015104677A1 (en) Heterocyclic compounds as ezh2 inhibitors
EA020681B1 (ru) Циклические n,n&#39;-диарилтиомочевины и n,n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
EA021543B1 (ru) Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht
EP2686317A2 (en) Raf kinase inhibitors
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
US9724331B2 (en) Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
WO2012155339A1 (zh) 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
BR112021013348A2 (pt) Composto de fórmula geral, um isômero óptico, uma forma cristalina, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato do mesmo; composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composição farmacêutica de combinação e uso do composto
WO2011038261A1 (en) Heterocyclic kinase inhibitors
US9085539B2 (en) Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof
KR102640385B1 (ko) 고혈압 및/또는 폐 섬유증 치료용 조성물
WO2022242725A1 (zh) 一类新型蛋白降解剂及其应用
KR20100047495A (ko) 신규 갈바닉산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU